HU231125B1 - Ipari eljárás Nomegesztrol-acetát előállítására - Google Patents
Ipari eljárás Nomegesztrol-acetát előállítására Download PDFInfo
- Publication number
- HU231125B1 HU231125B1 HU1600671A HUP1600671A HU231125B1 HU 231125 B1 HU231125 B1 HU 231125B1 HU 1600671 A HU1600671 A HU 1600671A HU P1600671 A HUP1600671 A HU P1600671A HU 231125 B1 HU231125 B1 HU 231125B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- catalyst
- weight
- steroid
- product
- water
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 10
- IIVBFTNIGYRNQY-YQLZSBIMSA-N nomegestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 IIVBFTNIGYRNQY-YQLZSBIMSA-N 0.000 title claims description 8
- 229960004190 nomegestrol acetate Drugs 0.000 title claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 21
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 17
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 4
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N phenanthrene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 150000003138 primary alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- JWMFYGXQPXQEEM-NUNROCCHSA-N 5β-pregnane Chemical compound C([C@H]1CC2)CCC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](CC)[C@@]2(C)CC1 JWMFYGXQPXQEEM-NUNROCCHSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- JWMFYGXQPXQEEM-WZBAXQLOSA-N pregnane group Chemical group [C@@H]12CC[C@H](CC)[C@@]1(C)CC[C@H]1[C@H]2CCC2CCCC[C@]12C JWMFYGXQPXQEEM-WZBAXQLOSA-N 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- ALSXNTIVNJBNQE-ZWONNITHSA-N (8r,9r,10s,13r,14s,17s)-17-ethyl-13-methyl-1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,14,15,16,17-hexadecahydrocyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C1CC2CCCC[C@@H]2[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](CC)[C@@]1(C)CC2 ALSXNTIVNJBNQE-ZWONNITHSA-N 0.000 description 1
- 238000005698 Diels-Alder reaction Methods 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027304 Menopausal symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000019255 Menstrual disease Diseases 0.000 description 1
- 206010036618 Premenstrual syndrome Diseases 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 1
- 208000016599 Uterine disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002054 antogonadotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002788 crimping Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N ethenoxyethane Chemical group CCOC=C FJKIXWOMBXYWOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960001902 gestonorone Drugs 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960000606 medrogestone Drugs 0.000 description 1
- HCFSGRMEEXUOSS-JXEXPEPMSA-N medrogestone Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(C)[C@@]1(C)CC2 HCFSGRMEEXUOSS-JXEXPEPMSA-N 0.000 description 1
- 230000002175 menstrual effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000013341 scale-up Methods 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 1
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
- C07J7/0005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21
- C07J7/001—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group
- C07J7/004—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa
- C07J7/0045—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms not substituted in position 21 substituted in position 20 by a keto group substituted in position 17 alfa not substituted in position 16
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J7/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J75/00—Processes for the preparation of steroids in general
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Ipari eljárás Nomegasztrol-acetát előállítására
A találmány tárgya
A találmány tárgya eljárás az (I) képlettel jelölt
0¾ (I)
17α~3θ©ίοχΕ6-ηι©ΙΙΙΊ·9-ηοφΓ©9πβ’4,6’<ϋόη’3,2δ-0ί0η (Nomegesztrokaceiát) előállítására a (II) képlettel jelölt
ch2 (íi)
17Q-acetóxí6~m®tilén1 Ö-norpregn-d-én-ö^O-díen vegyületből
A 17q»acetoxi^-metiM9mqrpregnaA^díén»3,20~dion (!) (Nomegesztrol-acetát) egy kiváló antigonadotróp tulajdonságokkal rendelkező, nagy hatékonyságú, orálisan aktív progesztogém amely specifikusan a prógészteron receptorhoz kötődik. Metabolízmusa és farmakológial jellemzői alkalmassá teszik orális fogamzásgátlásban, illetve számos nőgyógyászati terápiában (menstruációs zavarok, fájdalmas menstruáció, premenstruációs szindróma, HRT/hormonpótlő kezelés, menopauza szindróma, méh megbetegedései és fokozott havi vérzés) történő alkalmazásra.
A Nomegesztrol-acetát (I) 1 7a~acetoxí-6-metilén-1 9~norpregn-4-én-3,20-dion (H) vegyületből történő előállítására a szakirodalom jelen állása szerint egyetlen módszer ismert, mely szerint a 01) vegyületet primer alkoholokban, vagy primer alkoholt tartalmazó oldószer elegyben (előnyösen etand), palládlum/szén katalizálta reakcióval 50*C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, különböző segédanyagok (nátriüm-acetát, víz. ciklohexén) alkalmazásával alakítják (I) vegyüíetté.
A GB 1,615,284 szabadalom a .Nomegesztrol-acetát (1) 17o-acetoxí-6-metilén-ig~ norpragn-4”én-3,20’dionbóí (II) történő első előállítását írja lé. Az izomerizációs reakciót a szteroidra vonatkoztatott kétszázszoros térfogatú forró etanolos oldatban, 50 tömeg% nátríum-acetát ás 100 tömeg% Pd/C alkalmazásával 1,5 óra alatt hajtják végre. A reakcióelegy extrakciós feldolgozása után metanolos kristályosítással 60%~ os hozammal nyerik a terméket (op: 178eC). A termék tisztaságára vonatkozó egyéb adatot nem adnak meg.
Az Org, Process Res« Dev. 2014,18, 431-438, kínai szerzők által készített szakcikk szerint, a T7a’~acetcxM>motíién-H>rwpregnMten^^ (II) vegyület izomerizációs reakcióját a GB 1,515,284 szabadalomban leírtaktól eltérően, a szteroidra vonatkoztatott 7,1-Szeres térfogatú THE és 1,4*szeres etanolt tartalmazó oldószer elegyben végzik úgy, hogy 100 tömeg% mennyiségű, 54% vizet tartalmazó 5%-os Pd/C katalizátort használnak és a reakcíóeíegyet 45 percig forralják. A terméket petroléter/etíl-acetátból kristályosítva 77%-ös hozammal nyerik ki. A termék tisztasága HPLC módszerrel mérve>99,8%(187nm) ill, 99,4%(254nm), a kapott termék olvadáspontja 214-21 őX.
A Ph. Eur. gyógyszerkönyvben a Nomegesztrol-acetát tísztaságvizsgálatára leírt HPLC módszerben speciálisan, 245nm (fő szennyezőkre jellemző hullámhossz) és 290nm (NOMAC és nomegesztrolra jellemző hullámhossz) hullámhosszon, a két mérés összegzésével adják meg a termék tisztaságát. A kínai szakcikk azonban az általuk alkalmazott HPLC módszert nem részletezi, csak a vizsgálat két hullámhosszát közli, amelyek közül egyik sem egyezik a gyógyszerkönyvben megadott értékekkel Ezek alapján nem tudható, hogy az általuk előállított termék tisztasága megfelelte a Ph. Eur. gyógyszerkönyv követelményeinek.
Továbbá a kínai szakcikkben csak laboratóriumi méretben írják le az izomerizációs reakciót, az eljárás ipari méretnővelésre nem alkalmas. A nyerstermék tisztítására nem adnak meg részletes leírást, csak utalást tesznek egy petroléter/etíl-acetát oldószerelegyből végzett kristályosításra, ipari eljárások esetén a petroléter biztonságtechnikai veszély miatt nem alkalmazható.
A reakciót a leírás szerint reprodukálva azt tapasztaltuk, hogy a kapott termék lényegesen szennyezettebb és a hozam (58%) Is alacsonyabb.. A dímer-2 szennyezés mennyisége 4,2%, a dimer~1 szennyezés mennyisége 2,6% volt a nyerstermékben.
A WO2014/067127 (A1) szabadalmi bejelentés szerint az ízomerizációs reakciót úgy végzik, hogy a 17a-acetoxi-6-metilén~19~norpregn-4*én“3,20-dion (H) vegyületet megszárltás nélkül viszik az ízomerizációs reakcióba. Oldószerként a nedves anyagra vonatkoztatott kb. 3-szoros térfogatú etanöit 62,5 tömeg% 54% vizet tartalmazó 5%-ös Pd/C katalizátort és 0,625 tömeg% cíkiohexént használnak ügy, hogy a reakcióelegyet 25-80*0 hőmérsékleten 2-4 órán át keverietik, A terméket petroléter/etíl-acetátból kromatografálják. A leírásban az ízomerizációs lépésre nem adnak meg külön hozamot és tisztaságot.
A CN102982169 kínai szabadalmi bejelentésben az ízomerizációs reakciólépés példái azonosak a W02Ö14/067127 példáival.
A szabadalmi bejelentésben az izomerizáció kísérteti példáiban a 3*etoxÉ64netiíém 17a-acet0xy-19”norpregna-3,$«dién-2O“On szerepel kiinduló anyagként mind az öt példasorban és az igénypontokban. Bejelentésünkben ettől eltérően, mi 17o-acetoxi6-metíién-19-norpregn-4-én-3(20«diön (0) vegyütetböl kiindulva végezzük az izomerizációt Az ízomerizációs reakciót bejelentésünktől eltérően, ciklphexén hozzáadásával végzik.
A WO20Ö6/0772Ö9 (A1) szabadalmi bejelentésben medrogeszton előállítását írják le 17a-met|l«6-metílén-pregn“4én-3(20“dionból kiinduló palládium katalizált ízomerizációs reakcióban. A reakciót 30kg-ós sarzsméretban végzik el úgy, hogy az 5%-os Pd/C katalizátort (szteroid tömegére 0-,2-szeres) szuszpendálják a szteroid tömegére 10-szeres térfogatú etanolban. A forrásig melegített katalizátor szuszpenzlóhoz adagolják a szteroidot A reakció lejátszódása után (1,5 - 3 óra) a katalizátort kiszűrik, mossák etanollal, a kapott szteroid oldatot bepárolják a szteroid tömegére vonatkoztatott hatszoros 'térfogatra. Az elegyhez négyszeres mennyiségű vizet adagolnak, majd lehűtik szobahőmérsékletre. A kristályokat kiszűrik, vákuumban megszárítják, A nyersterméket etanolban forrásponton kevertétik, majd szobahőmérsékletre hütik, a kristályokat kiszűrik, és a terméket megszárítják. Hozam; 80,5%. Tisztaság nincs megadva.
A 19-norpregnán vázas szteroldok, a szteroid 10-es helyzetű metil csoportjának hiányára visszavezethetően, kémiai reakcióikban eltérően viselkednek a megfelelő pregnán vázas szteroidokhoz viszonyítva. Fizikai tulajdonságaik, stabilitásuk kedvezőtlenebb, kémiai reakcióikban azonos reakciókörülmények között jóval több méllékreakcló jelentkezik, mint a pregnán vázas rokon -szteroldok esetében. Különösen erősen érvényesül ez a hatás abban az esetben, ha a tervezett kémiai átalakulás a szteroid A- és B-gyűrűinek környezetében történik,
Tapasztalatunk szerint ezek a veszélyek fokozottan fennállnak a 6-metiléngasztonoron-acetát (II) esetében. A szakirodalomban található, Nomegesztrol-acetát előállítására szolgáló módszereket reprodukálva azt tapasztaltuk, hogy a (II) szteroid oldatban, főként magas hőmérsékleten jellegzetes termékprofilú bomlást szenved.A két fő bomlásterméket Izoláltuk, szerkezetük meghatározása után Diels-Alder reakcióban képződő dimer izomerekként azonosítottuk.
Sem a pregnánvázas, sem a W-nor- szteröidoknál ilyen típusú bomlást korábban nem tapasztaltunk és ennek leírását a szakirodalomban nem találtuk meg. Megvizsgáltuk a dimer vegyületek keletkezésének okait, illetve a szennyezések visszaszorításának lehetőségét. Kísérleteink szerint a Diéls-Alder típusú dimerizáció hasonló szerkezeti elemeket tartalmazó, de pregnánvázas vegyüíeteknél nem váltható ki, tehát a 19-es metil csoport megléte vagy hiánya felelős a kémiai viselkedésben megnyilvánuló nagymértékű eltérésért.
Kísérleteink során meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a fent említett hátrányok nem jelentkeztek akkor, ha a Pd/C katalizátor forró etanolos oldatába szilárd formában juttatjuk be a kiindulási szféráidét A kiinduló anyag ebben az esetben azonnal beoldódott és néhány perc alatt termékké alakult. A gyors reakció következményeként jelentősen visszaszorult a dimerizáció lehetősége. A gyors reakció kedvező hatású volt a Pd/C katalizátor hatására képződő egyéb melléktermékek (redukált, illetve dehidrogénezett (aromás) vegyületek és hidrolizáít melléktermékek) mennyiségére is. A gyors reakció előnyei továbbiakban akkor érvényesülnek, ha a katalizátor gyors kiszűrése is megvalósul, mert ellenkező esetben a redőzi és hidrolitikus mellékreakciók tovább zajlanak. Ez a jelenség főként a reakció méretnövelésénél okoz problémát, amennyiben a katalizátor aktivitásától függően nem látható előre a keletkező melléktermékek mennyisége. Azt. találtuk, hogy ez a probléma kiküszöbölhető, ha kis mennyiségű ecetsavat adunk a reakcióelegyhez. Az ecetsav hozzáadásával a reakció szempontjából kedvező pH értéket állítunk be, amivel a különböző aktivitású és lúgosságú katalizátorok tulajdonságait állítjuk be.
Munkánk során arra a meglepő eredményre jutottunk, hogy a szakirodalomban leírt szintézisekhez viszonyítva, egyszerűbb és gazdaságosabb módon tudunk előállítani magas minőségi követelményeket is kielégítő Nomegesztrohacetát gyógyszeripari hatóanyagét úgy, hogy inert atmoszférában, a (II) képletü sztereidra vonatkoztatott 0,05-0,2 tömegtört arányban, előnyösen 0,08-0,12 tömegtört arányban 10%-os Pd/C katalizátort, és 0,01-0,2 tömegtőrt arányban, előnyösen 0,03-0,07 tömegtört arányban ecetsavat tartalmazó forró, 10-100-szoros, előnyösen 20-40* szeres térfogatú etanolt tartalmazó oldatba, szilárd állapotban, 50-78*C-on, előnyösen 70-78^G*on adagoljuk be a 6-meti|én-gesztonoron-acetátot (II), majd 3-15 perc, előnyösen 5-10 perc elteltével a katalizátort forrón kíszűqük, a szűrtetet 10-szeres térfogatra bepároljuk, 20-30~szoros térfogatú vizet adagolunk hozzá, és a terméket kiszűrjük, vízzel semlegesre .mossuk, A nyersterméket 2,8-szeres térfogatú aceton 2.8-szeres térfogatú víz elegyben szuszpendálva tisztítjuk.
A találmány szerinti eljárás előnyei:
- az izomenzácíós reakció végrehajtását primer alkoholok (előnyösen etanol) jelenlétében, Pd/C katalizátorral lehet megoldani
- az ipari szintézisünkhöz nem szükséges biztonságtechnikai szempontból különösen veszélyes oldószerek használata, mint pl petroléter
- nincs oldószer keverék az eljárásban, környezetvédelmi és ipari technológiai szempontból kedvező
- a dimenzáciő jelenségének feltárása, a dimer szennyezések azonosítása, mennyiségük biztonságosan alacsony szinten tartása (összefüggésben a fordított adagolással), illetve
- a katalizátor aktivitásának ecetsavval történő beállítása, aminek eredményeképpen a katalizátor aktivitásából származó kritikus szennyezők mennyisége minimalizálható, méretnöveléskor a reakció robusztussága biztosítható, üzemi méretű reakcióban elért magas (90,2%) hozam, gyógyszerkönyvi minőség (már a nyerstermék szennyezettsége is olyan alacsony, hogy kromatográfiás tisztítás nélkül, egyszerű aceton/vizes kikevertetéssel, gyógyszer hatóanyaggá alakítható) az ismert eljárásokhoz képest kis mennyiségben használunk Pd/C katalizátort rövid reakcióidőt alkalmazunk, melynek hatására már a nyerstermék összes szennyezettsége is alacsony az előállítás technológiája egyszerű, biztonságos, gyors, gazdaságos és iparí méretben alkalmazható, jól méret-növelhető módszer
A kidolgozott eljárásunk fent felsorolt előnyei együttesen tették lehetővé, hogy a Nomegesztrol-acetát gyógyszerhatóanyag minőségben történő előállítása az általában alkalmazott, költséges kromatográfiás tisztítási lépés kiiktatásával egy viszonylag egyszerű, aceton-vizes kikevertetéssel kivitelezhető.
Példák wwwvmwnwnw „ példa <wvwAwwwxv«wm
17α-3€θίοχμ6-^ΜίΜ9~ηοΓρΓ@^Π3“4,6-όίόη-3,20^ (I) vegyület előállítása
Nitrogén atmoszférában 20~2500οπ bemérünk 1,0g 10%-os Pd/C katalizátort, 400cm3 etanolt és 0.5cm3 ecetsavat.. Az elegye! 72-75cC-íg melegítjük, majd beszórunk 10,0g 17α~acetoxí-6metilér^19-rtoφregna-4-éπ^^ (II) szteroidot A reakcióelegyet percen át 72-75*C-on keverjük, majd a katalizátort kiszűrjük. A szteroid oldatot vákuumban bepároljük 100cm3 térfogatra, majd 250cm3 vizet adunk hozzá. A kapott kristályszuszpénzíót 0-5*C-ra hűljük, ezen a hőmérsékleten egy órán át kevertetek, majd kiszűrjük, vízzel semlegesre mossuk, A nedves nyerstermék HPLC vizsgálat alapján 0,04% dimer-1 és 0,14% dimer-2 szennyezést tartalmaz. A nedves nyerstermékhez 28cm3 acetont adunk, a kapott szuszpenziót. 20-25X1 hőmérsékleten 2 percen át keverjük, majd hozzáadagdunk 28cm3 vizet. A kristály szuszpenziót 15 percen át keverjük, majd lehűtjük 0-5*0 hőmérsékletre és ezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük az elegyet. A kristályokat kiszűrjük, a szűrőn mossuk 47cm3 vízzel és a terméket vákuumban megszáritjuk.
Termék: 8<7g (87%), s0,3% összes szennyező:
Hl5 * -60,4Ó (c*2%, EtOH)
NMR (CDCI3, 799.7 MHz) ő: 6.04 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 3.00 (ddd, >15.9, 113, 2.2 Hz, 1H), 2.49-2,62 (m, 1H), 2.27-2.38 (m, 3H), 2.11-2.17 (m, 1H), 2.10 (s, 3H>, 2.06 (s, 3H), 2.02 (td, >13.0, 4.4 Hz, 1H), 1.87-1.97 (m, 3H), 1.86 (dd, >1.9.1.1 Hz, 3H), 1.79-1.85 (m, 1H), 1.53-1.62 (m, 2H), 1.38-1.48 (m, 1H), 1.34 (qd, >13.1,4.1 Hz, 1H), 1.15-1.24 (m, 1H), 0.65-0.76 (m, 3H) Í3C NMR (CDCÍ3, 201.1 MHz) Ő: 203.9, 200.4, 170.6, 159.3, 139.5, 132,3, 121.8, 96.5, 48.6, 47.4, 45.5,41.0, 41.0, 37.5, 30.9, 30.2, 26.9, 26.4. 24.9, 23.1, 21.2.19.3, 14.2
HRMS: 371.22170 (C23H3ÍO4; calc. 371.22169). ESl-MS-MS (rel. int %, dd^35%):
311 (100); 293(12): 275(3); 269(4); 267(2); 261(7); 235(2); 209(7)
A termék minősége megfelel a Ph.Eur gyógyszerkönyv követelményeinek
2. példa WWwAnkWWWWW (I) vegyület előállítása (félüzemi méret)
Nitrogén atmoszférában 20-25*C-on bemérünk 0,4 kg 10%-os Pd/C katalizátort, 160 liter etanolt és 0,2 liter ecetsavat. Az elegyet 72-75°C-ig melegítjük, majd poradagoló alkalmazásával beadunk a reaktorba 4 kg 17a-aoetoxí-6-metílén~19norpregna-4~én-3.20-dion (II) szteroidot A reakcióelegyet 10 percen át 72-75°C~on keverjük, majd a katalizátort kiszűrjük. A szteroid oldatot vákuumban bepároljuk 40 liter térfogatra, majd 100 liter vizet adagolunk hozzá. A kapott krístályszuszpenziót O-tTOra hütjük, ezen a hőmérsékleten egy órán át kevertetjük, majd kiszűrjük, vízzel semlegesre mossuk, A nedves nyerstermék HPLC vizsgálat alapján 0,02% dimer-1 és 0.08% dimer-2 szennyezést tartalmaz. A nedves nyerstermékhez 11.2 liter acetont adunk, a kapott szuszpenzíót 20-2FC hőmérsékleten 5 percen át keverjük, majd hozzáadagolunk 11,2 liter vizet. A kristály szuszpenzíót 15 percen át keverjük, majd lehűtjük 0~$°C hőmérsékletre és ezen a hőmérsékleten 1 órán át keverjük az elegyet. A kristályokat kiszűrjük, a szűrőn mossuk 18,8 liter vízzel és a terméket vákuumban megszárítjuk.
Termék: 3,81kg (90,2%), 0,3% Összes szennyezés (dímer-1:<DL, dimer-2: 0,02%)
3. példa (összehasonlító példa a dimer szennyezésekre vonatkozóan)
17ά$οΜαχΙ-6^ρίΙΜ9“ηοφΓΡ9ήύ“4,6“^όπ~3ί20~όΙοη (I) vegyület előállítása (a kiinduló anyagot 20-25*C-on elsőként adagoljuk a reakcióelegybe)
Nitrogén atmoszférában 20-25°C-öh bemérünk 1,0g 10%-osPd/C katalizátort, 400cm3 etanolt és 0,5cm3 ecetsavat. A reakcióelegybe 20-26°C-on beszórunk 10,Og T7a-acetoxí-6'mstílén~19-norpregna~4-én-3.20-díon (H) szteroidot A reakcióelegyet 7.2-75*C-ra melegítjük, és ezen a hőmérsékleten a reakció lejátszódásáig kevertetjük, majd a katalizátort kiszűrjük. A szteroid oldatot vákuumban bepároljuk 100cm2 térfogatra, majd 250cm3 vizet adunk hozzá. A kapott kristályszuszpenziót O-fj’O-ra hűtjük, ezen a hőmérsékleten egy érán át kevertetjük, majd kiszűrjük, vízzel semlegesre mossuk, a terméket megszárítjuk. A nyers termék HPLC vizsgálat alapján 1.7% dimer-1 és 8,7% dimer-2 szennyezést tartalmaz.
4. példa «WWwSwWAWWAW
Diels-Alder dimer termékek előállítása
5g 17a-aoetux>6-rm$tHérH9-norpm^ 80 ml toluoiban, nitrogén atmoszférában 12 órán átforralunk. Az oldatot csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, majd etikacetátbóí kristályosítva szárítást kővetően 2,5g terméket kapunk, amely szerkezetvizsgálat alapján (3RS 3aS,5aS, SbRXRSaR.SSXS, 1 Q’R, 12áR, 12b> 13’S, 14’3,17‘R)-3,17'-diacetyl3a, 13’-dímethyl-3’,8-dioxo-1 \2,2^3,3^^,4,5,58,66,6,7,778,8788,9’, 10,10’, 11,11 7 12,127 12a. 12b, 114‘, 15*, 16’, 17’-triacontahydro-1 H~splro[benzo[fg]cycíopenta[a] anthraeene^O Cycíopenta[a]phenanthrenej-3,17'-d iy I diacetate fedmw-X).
NMR (CDCÍ3. 799.7 MHz) δ: 5.93 (s. 1H1 3.63 (br s. 1Hl 2.89-3.01 (m. 2H), 2.55 (dd, >18.5, 5.5 Hz. 1H). 2.28-2.40 (m, 2H), 2.15-2.23 (m, ÍHk 2.11 (s. 3H), 2.11 (s. 3H), 2.06 (s, 3H). 2.05 (s. 3H). 1.92-2.08 (m, 6H). 1.81-1.92 (m, 8H). 1.61-1.80 (m, 9H). 1.54-160 (m, 3H). 1.46-1.54 (m, 1H), 1.26-135 (m, 5H)< 1.20-1.25 On. 1H1. 0.86 (dd. > 13.0, 11.4 Hz, 1H), 039 (s, 3H), 036 (s, 3H) «C NMR (CDCI3, 201.1 MHz) δ: 209.0, 204.1, 203.9, 199.3, 174.3, 170.7, 170.6, 130.1, 126.2, 1216, 96.8, 96.6, 54.7, 51.3, 50.8, 473, 47.1, 46.8, 433, 43.3, 43.2, 413, 40.9, 40.4, 38-.3, 37.1, 36.4, 33.7, 31.3, 31.1, 30.9, 30.5, 30.2, 26.5, 26..5, 26.2, 25.6, 24.0, 23,7, 23.7, 23,5, 212, 14.8, 14.4
HRMS: 741.43673 (C^HsiOs: caic. 741.436101 ESI-MS-MS (ml. int %. cíd^35%): 723(100); 681(9); 663(2); 639(1); 621(4); 603(1); 579(1); 371(14).
Nomegesztroí-aoetát-dimer-2 előállítása során a termék kiszűrése után kapott etilacetátos anyalúgot szárazra pároljuk, és 150g szilikagélen diklórmetán-aceton oldószereleggyeí kromatografáljuk. A terméket tartalmazó frakciókat bepároljuk szárazra és díetii-éterből kristályosítjuk. (VRK: djkíőrmetán-aceton~9:1, Rf értékek: dimer-1: 0,5; diów-2: 0,38; kiindulási anyag: 0,62) 0,41g terméket kapunk szárítást követően, amely a szerkezetvizsgálat szerint (3R,3aSf5aSj.5bR,8?R,8aR,9R19’S, 10H12aR, 12bS,13’8.14'S, 1772)-3,1 ZMiacetyl3a.13Mimethyl-3\8~dioxo~1\2X3.3\3a.4,5^
11,1T, 12,12’, 12a, 12b, 13’, 14’, 15’, 16', 17Mríacontahydro-1 Hspiro[benzo[fg]cyclopenta(a] anthracene~9,6~cyclopenta[a]phenanthrene]-3,17’-diyl diacetaté („dímeM)
NMR (CDCÍ3, 799.7 MHz) ö. 5.97 (s, 1H), 3.46 (br s, 1H), 2.93 (ddd. 5.9, 11.4, 2.3 Hz, 1H), 2.88 (ddd, >15,8,11.4,2.1 Hz, 1H). 2.74 (br d, >12.2 Hz, 1H), 2.44
2.51 (m, 1H), 2.27-2.43 (m, 5H), 2.03-2.19 (m, 3H), 2.11 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.05 (s,
3H), 2..04 (s, 3H), 1.95-2,03 (m, 5H), 1.88-1.94 (ni, 2H), 1.66-1.83 (m, 8H), 1.52-1.59 (m„ 3H), 1.38-1.45 (m, 1H), 1.26-1.37 (m, 5H), 1.13-1.26 (m, 2H), 0.89-0.95 (m, 1H),
0.87 (t, >12.8 Hz, 1H), 0,66 (s, 3H), 0.64 (s, 3H) nC NMR (CDCI3, 2011 MHz) δ: 209.3, 204.1, 204.0, 200.1, 170.7,170.6, 131.0,
128,2, 121.5, 96.8, 96.5, 50.7, 50.3, 48.6, 47.1,47.0, 45.7, 44.1,42.9, 42.8, 41.9,
39,7, 36,8, 36,2, 35.6, 33.8, 32.6, 31.0, 30.9, 30.4, 30.2, 27.7, 27.1,26.6, 26.5, 26.4,
24.6, 23,6, 23.5, 21.2, 21.2, 14.5, 14.4
HRMSi 371.22170 (Ο>Λι(Χ calc. 371.22109). ESEMS-MS (rek int %, dd-35%): 311(100); 293(12); 275(3); 269(4); 267(2); 231(7); 235(2); 209(7),
dimer-2 (OFUaS.SaS.SbR ^’R.SaR.SS.Ö’S, 10’R, 12aR, 12bS, 13’8,14'5, 1772)-3,17Mlacetyl· 3a, 13'd knethy l~3’, 8-d sexe- T,2.223,3’ ,3a ,4,5,5a ,5b,
6,7$7’,8,8’,8a,9’,10,1 O', 11,11 ’,12,12’, 12a, 12b, 13214215’, 1 β\ 17’4nacontahydro-1 HspírG[benzö[fgJ^^ anWrabene-9s6'cyclopenta[a]phenanthrene]3,17’-diyl diacetate
dimer-l (SR.SaS^aS.SbR.S’RSaRMS'S. 10’R, 12aR, T2bS, 13’3,14'5, 17'R)< 17Miacetyl· 3a. 13kHmethyl“328~dioxo~T.2,2^3,3^38,4.5,50,5b.
6.7,728,828^,9210,10211,11212,12’, 12a, 12b, 13214215M 6217Mriabontahydro-1 Hspiro[benzo[fg]cyclopenta[a] anthracen6-9<6’-oydopsnta[a]phensnthrene]-3,^^ diacetata
Claims (6)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1, Eljárás az (I) képletűNomegesztrol-acetátelőállitására, azzal jellemezve, hogy a (II) képletű vegyületetelőre elkészített - a kiindulási szteroid (íl) tömegére vonatkoztatott - 0,05-0,2 tömegtört arányban, 5-10% Pd/C katalizátort és 0.01-0,20 tömegtört arányban ecetsavat tartalmazó 50-78X hőmérsékletű etanolos elegybe szilárdan beadjuk, majd 3-15 perc reakcióidő elteltével a katalizátort kiszűrjük, a szteroid oldatot vákuumban negyedére pároljuk, vizet adunk hozzá és 0-25°C hőmérsékleten az (I) terméket kiszűrjük.
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a katalizátor mennyiségének tömegaránya 0,08-0,12.tó tó tó
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reakcióelegy 0,03-0,07 tömegarányban tartalmaz ecetsavat.
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reakcióidő 5-10 perc.
- 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy az alkalmazott etanol mennyisége a bemért szteroid lg tömegéhez viszonyítva 10-100 ml térfogatú, előnyösen 20-40 ml térfogatú.
- 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás azzal jellemezve, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 70-78’C.
Priority Applications (6)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU1600671A HU231125B1 (hu) | 2016-12-16 | 2016-12-16 | Ipari eljárás Nomegesztrol-acetát előállítására |
| EA201991396A EA037842B9 (ru) | 2016-12-16 | 2017-12-15 | Промышленный способ синтеза номегэстрола ацетата |
| PCT/HU2017/050057 WO2018109508A1 (en) | 2016-12-16 | 2017-12-15 | Industrial process for the synthesis of nomegestrol-acetate |
| US16/463,425 US11274119B2 (en) | 2016-12-16 | 2017-12-15 | Industrial process for the synthesis of nomegestrol-acetate |
| CN201780077446.6A CN110072873B (zh) | 2016-12-16 | 2017-12-15 | 用于合成醋酸诺美孕酮的工业化方法 |
| EP17881012.3A EP3555113A4 (en) | 2016-12-16 | 2017-12-15 | INDUSTRIAL PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF NOMEGESTROL-ACETATE |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU1600671A HU231125B1 (hu) | 2016-12-16 | 2016-12-16 | Ipari eljárás Nomegesztrol-acetát előállítására |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP1600671A2 HUP1600671A2 (en) | 2018-06-28 |
| HU231125B1 true HU231125B1 (hu) | 2020-12-28 |
Family
ID=89992329
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU1600671A HU231125B1 (hu) | 2016-12-16 | 2016-12-16 | Ipari eljárás Nomegesztrol-acetát előállítására |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11274119B2 (hu) |
| EP (1) | EP3555113A4 (hu) |
| CN (1) | CN110072873B (hu) |
| EA (1) | EA037842B9 (hu) |
| HU (1) | HU231125B1 (hu) |
| WO (1) | WO2018109508A1 (hu) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111187326B (zh) * | 2020-01-14 | 2022-04-19 | 上海灏翔生物科技有限公司 | 一种醋酸诺美孕酮的制备方法 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1515284A (en) | 1974-05-21 | 1978-06-21 | Gastaud J | Pharmaceutical compositions containing progestogens derived from the 17-alpha-hydroxy-19-nor-progesterone series |
| FR2645864B1 (fr) * | 1989-04-13 | 1991-07-12 | Theramex | Nouveaux derives alcoyles en 17/21 de la 19-nor progesterone, leurs procedes d'obtention et les compositions pharmaceutiques en renfermant |
| EP1841778B1 (en) * | 2005-01-18 | 2012-03-14 | Abbott Products GmbH | Method for preparing medrogestone |
| CN102134265B (zh) * | 2009-12-29 | 2013-04-03 | 黄云生 | 一种合成6-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的方法 |
| CN102952169B (zh) | 2011-08-16 | 2015-11-11 | 黄云生 | 6-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮合成方法 |
| WO2014067127A1 (zh) | 2012-11-02 | 2014-05-08 | Huang Yunsheng | 一种合成6-甲基-17α-乙酰氧基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的方法 |
| CN105017365B (zh) * | 2014-04-30 | 2017-01-04 | 丽江华映激素药物科技开发有限公司 | 一种合成6-甲基-17α-羟基-19-去甲孕甾-4,6-二烯-3,20-二酮的方法 |
-
2016
- 2016-12-16 HU HU1600671A patent/HU231125B1/hu unknown
-
2017
- 2017-12-15 EP EP17881012.3A patent/EP3555113A4/en not_active Withdrawn
- 2017-12-15 EA EA201991396A patent/EA037842B9/ru unknown
- 2017-12-15 CN CN201780077446.6A patent/CN110072873B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2017-12-15 US US16/463,425 patent/US11274119B2/en active Active
- 2017-12-15 WO PCT/HU2017/050057 patent/WO2018109508A1/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN110072873A (zh) | 2019-07-30 |
| EA037842B9 (ru) | 2021-06-22 |
| EP3555113A1 (en) | 2019-10-23 |
| CN110072873B (zh) | 2021-11-26 |
| US11274119B2 (en) | 2022-03-15 |
| HUP1600671A2 (en) | 2018-06-28 |
| EA201991396A1 (ru) | 2019-12-30 |
| WO2018109508A1 (en) | 2018-06-21 |
| EA037842B1 (ru) | 2021-05-26 |
| US20210115084A1 (en) | 2021-04-22 |
| EP3555113A4 (en) | 2020-05-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101863948B (zh) | 高纯度(2β,3α,5α,16β,17β)-2-(4-吗啉基)-16-(1-吡咯烷基)-雄甾烷-3,17-二醇或其组合物及其制备方法 | |
| JP2009518377A (ja) | 高純度な１７α−シアノメチル−１７β−ヒドロキシ−エストラ−４，９−ジエン−３−オン及びその合成方法 | |
| CN102964419A (zh) | 化合物地诺孕素的制备方法 | |
| HU231125B1 (hu) | Ipari eljárás Nomegesztrol-acetát előállítására | |
| EP3877395B1 (en) | Industrial process for the preparation of high purity estetrol | |
| CH718008B1 (it) | Processo per la preparazione di (15alpha,16alpha,17beta)-estra-1,3,5(10)-triene-3,15,16,17-tetrolo (estetrolo) ed intermedi di detto processo. | |
| EP2551275B1 (en) | Process for the preparation of drospirenone | |
| KR20100028543A (ko) | 아로마타제 억제제의 제조 방법 | |
| RU2663893C1 (ru) | Способ получения 6-дегидро-6-метилгидрокортизона или его эфиров из 21-ацетата гидрокортизона | |
| Fishman | Stereochemistry of enolization of 17-keto steroids | |
| RU2663484C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6α-МЕТИЛГИДРОКОРТИЗОНА ИЛИ ЕГО ЭФИРОВ ИЗ 21-АЦЕТАТА ГИДРОКОРТИЗОНА | |
| Zheng et al. | A convenient and efficient one-pot conversion of peimisine into cyclopamine | |
| RU2818561C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (15α,16α,17β)-ЭСТРА-1,3,5(10)-ТРИЕН-3,15,16,17-ТЕТРОЛА (ЭСТЕТРОЛА) И ИНТЕРМЕДИАТЫ В ЭТОМ СПОСОБЕ | |
| Romo et al. | Steroidal Sapogenins. XIV. 1 Δ4, 6-22-Isospirostadien-3β-Ol and Δ2, 4, 6-Isospirostatriene | |
| EP2984100B1 (en) | Process for the preparation of drospirenone | |
| US2339281A (en) | Derivatives of sapogenins and their preparation | |
| RU2663483C1 (ru) | Способ получения 6-(n-метил-n-фенил)аминометил-гидрокортизона или его эфиров из 21-ацетата гидрокортизона | |
| RU2566366C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6-МЕТИЛЕНО-16α,17α-ЦИКЛОГЕКСАНОПРЕГН-4-ЕН-3,20-ДИОНА | |
| US2289373A (en) | Hydrogenated sapogenin transformation product and preparation of same | |
| US3414564A (en) | Process for the production of 17-ethylidene steroids | |
| US3325519A (en) | Process for the preparation of equilin and intermediates obtained therefrom | |
| Tapolcsányi et al. | Neighboring group participation. Part 14. The preparation of the four stereoisomers of 16-hydroxymethyl-5α-androstane-3β, 17-diol☆ | |
| WO2014174338A1 (en) | Process for preparing an intermediate useful in the production of drospirenone | |
| EP2215104B1 (de) | 11.beta.-fluoro-3-acetoxyestra-3,5-dien-17-on und verfahren zu seiner herstellung | |
| DE4232521A1 (de) | Gestagen wirksame 4,5;11,12-Estradiene, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Estradiene enthaltende Arzneimittel sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln |