RU2818561C1 - СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (15α,16α,17β)-ЭСТРА-1,3,5(10)-ТРИЕН-3,15,16,17-ТЕТРОЛА (ЭСТЕТРОЛА) И ИНТЕРМЕДИАТЫ В ЭТОМ СПОСОБЕ - Google Patents
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (15α,16α,17β)-ЭСТРА-1,3,5(10)-ТРИЕН-3,15,16,17-ТЕТРОЛА (ЭСТЕТРОЛА) И ИНТЕРМЕДИАТЫ В ЭТОМ СПОСОБЕ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2818561C1 RU2818561C1 RU2022111255A RU2022111255A RU2818561C1 RU 2818561 C1 RU2818561 C1 RU 2818561C1 RU 2022111255 A RU2022111255 A RU 2022111255A RU 2022111255 A RU2022111255 A RU 2022111255A RU 2818561 C1 RU2818561 C1 RU 2818561C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- estetrol
- hours
- estra
- reaction
- temperature
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 53
- AJIPIJNNOJSSQC-NYLIRDPKSA-N estetrol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H]([C@H](O)[C@@H]4O)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AJIPIJNNOJSSQC-NYLIRDPKSA-N 0.000 title claims abstract description 42
- 229950009589 estetrol Drugs 0.000 title claims abstract description 42
- AJIPIJNNOJSSQC-UHFFFAOYSA-N (15alpha,16alpha,17beta)-Estra-1,3,5(10)-triene-3,15,16,17-tetrol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(C(O)C4O)O)C4C3CCC2=C1 AJIPIJNNOJSSQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title description 48
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 29
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 20
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 9
- ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N triacetic acid Chemical compound CC(=O)CC(=O)CC(O)=O ILJSQTXMGCGYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 claims abstract description 7
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims abstract description 6
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims abstract description 5
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- NLYGQTXAMALBBN-VSQQXGLHSA-N C1(=CC=CC=C1)COC1=CC=2CC[C@H]3[C@@H]4C(C([C@@H]([C@@]4(C)CC[C@@H]3C=2C=C1)O)O)O Chemical compound C1(=CC=CC=C1)COC1=CC=2CC[C@H]3[C@@H]4C(C([C@@H]([C@@]4(C)CC[C@@H]3C=2C=C1)O)O)O NLYGQTXAMALBBN-VSQQXGLHSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 75
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 20
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 19
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 9
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 9
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 9
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 claims description 7
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N isovaleric acid Chemical compound CC(C)CC(O)=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000003431 steroids Chemical group 0.000 claims description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims description 7
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 6
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 claims description 6
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 6
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000012285 osmium tetroxide Substances 0.000 claims description 4
- 229910000489 osmium tetroxide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic anhydride Chemical compound FC(F)(F)C(=O)OC(=O)C(F)(F)F QAEDZJGFFMLHHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- PGFPZGKEDZGJQZ-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine oxide;dihydrate Chemical compound O.O.C[N+](C)(C)[O-] PGFPZGKEDZGJQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 3
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002907 osmium Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229920000307 polymer substrate Polymers 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 239000003245 coal Substances 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 23
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 14
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 9
- XRJNAPXFAXBPAM-BVTDNVAGSA-N (8R,9S,13S,14S,15R,16R,17R)-13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,15,16,17-tetrol hydrate Chemical compound O.C[C@]12CC[C@H]3[C@@H](CCc4cc(O)ccc34)[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]2O XRJNAPXFAXBPAM-BVTDNVAGSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 8
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 6
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 229910052684 Cerium Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 5
- GWXLDORMOJMVQZ-UHFFFAOYSA-N cerium Chemical compound [Ce] GWXLDORMOJMVQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 150000004682 monohydrates Chemical group 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- VZDYWEUILIUIDF-UHFFFAOYSA-J cerium(4+);disulfate Chemical compound [Ce+4].[O-]S([O-])(=O)=O.[O-]S([O-])(=O)=O VZDYWEUILIUIDF-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229910000355 cerium(IV) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDYMFSUJUZBWLH-UHFFFAOYSA-N endosulfan Chemical compound C12COS(=O)OCC2C2(Cl)C(Cl)=C(Cl)C1(Cl)C2(Cl)Cl RDYMFSUJUZBWLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002159 estradiols Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052762 osmium Inorganic materials 0.000 description 1
- SYQBFIAQOQZEGI-UHFFFAOYSA-N osmium atom Chemical compound [Os] SYQBFIAQOQZEGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;trioxomolybdenum Chemical compound O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.O=[Mo](=O)=O.OP(O)(O)=O DHRLEVQXOMLTIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
Abstract
Изобретение относится к способу получения (15α,16α,17β)-эстра-1,3,5(10)-триен-3,15,16,17-тетрола (Эстетрол), где указанный способ включает окисление (17β)-3-(фенилметокси)-эстра-1,3,5(10),15-тетраен-17-ола (интермедиат 1) с получением (17β)-3-(фенилметокси)-эстра-1,3,5(10)-триен-15,16,17-триола (интермедиат 2), ацетилирование интермедиата 2 с получением (15α,16α,17β)-3-(фенилметокси)-эстра-1,3,5(10)-триен-15,16,17-триола триацетата (интермедиат 3) через интермедиат 3' и превращением интермедиата 3 через (15α,16α,17β)-3-гидрокси-эстра-1,3,5(10)-триен-15,16,17-триол триацетат (интермедиат 4) в эстетрол. Превращение интермедиата 3 в интермедиат 4 осуществляется в следующих условиях: использование палладия на угле (Pd/C) в количестве 5% или 10% по весу; давление водорода между 1 и 6 бар; линейный или разветвленный С1-6 алифатический спирт в качестве растворителя; время реакции по меньшей мере 16 часов; температура гидрирования между 30 и 60°С. Технический результат - получение эстетрола в промышленном масштабе. 8 з.п. ф-лы, 5 ил., 4 табл., 5 пр.
, , , , ,
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение касается области синтеза действующих веществ для фармацевтического применения, и в частности - способа получения в промышленном масштабе (15α,16α,17β)-эстра-1,3,5(10)-триен-3,15,16,17-тетрола, известного также как Эстетрол, как в безводной форме, так и в форме моногидрата. Настоящее изобретение касается также интермедиатов в данном способе.
Предшествующий уровень техники
Эстетрол представляет собой действующее вещество, обладающее фармакологической активностью, которая делает его подходящим для гормонозаместительной терапии (ГЗТ), женской контрацепции или для терапии аутоиммунных нарушений, связанных с нарушением баланса гормонов.
Структурная формула Эстетрола изображена ниже:
В положениях 15, 16 и 17 в стероидном скелете (обозначены в изображенной выше формуле) располагается по одному гидроксилу, которые, как показано на структурной формуле, имеют определенное пространственное расположение.
Эстетрол представляет собой природное вещество, выделенное из мочи человека, и оно известно много лет; оно было описано в статье “Synthesis of epimeric 15-hydroxyestriols, new and potential metabolites of estradiol”, J. Fishman et al., JOC Vol. 33, No. 8, August 1968, p. 3133-3135 (соединение Ia на рисунке на стр. 3133).
Что касается получения Эстетрола, то описанный в указанной статье способ не подходит для промышленного применения из-за низкого выхода.
Недавно было опубликовано несколько патентов, касающихся новых способов синтеза Эстетрола, но ни один из них не позволяет избежать образования изомера 15β,16β,17β, имеющего изображенную ниже формулу, от которого Эстетрол необходимо очистить перед применением в фармацевтических препаратах.
Например, в заявке WO 2004/041839 A2 (стр. 6, строки 5-10) описан способ получения Эстетрола, чистота которого достигает 99%, а сумма отдельных примесей не превышает 1%. В примере 11 на стр. 28 описан Эстетрол, имеющий ВЭЖХ-чистоту 99,1% (ВЭЖХ-МС), что, однако, не дает информации о содержании индивидуальных примесей; допустимый предел в международных руководствах по фармацевтическим субстанциям составляет 0,1% для неизвестных примесей и 0,15% для идентифицированных примесей.
Определение содержания примесей в действующем веществе (ДВ) является существенным и неотъемлемым требованием для разрешения использования в фармацевтических препаратах, а также это фундаментальная характеристика для определения промышленно применимого способа. Любой способ, вне зависимости от его выхода, дающий ДВ с содержанием примесей, не укладывающимся в указанные принятые на международном уровне пределы, не является промышленно применимым способом, поскольку ДВ, получаемое таким способом, нельзя использовать.
Другими заявками, касающимися получения Эстетрола, являются, например, WO 2012/164096 A1, WO 2013/050553 A1 и WO 2015/040051 A1.
В WO 2015/040051 A1 соотношение Эстетрол/изомер 15β,16β,17β составляет 99:1 в примерах 10 и 15, и оно составляет 98:2 в примерах 11 и 17. В этих примерах, однако, не дано никаких указаний на снижение содержания изомера 15β,16β,17β до уровня по меньшей мере 0,15%. Даже хроматографическая очистка (пример 15) не позволяет достичь такого результата. В этом документе отмечается (стр. 9, строки 5-15), что описанные в предшествующем уровне техники способы (представлены в случае данного документа заявками WO 2012/164096 A1 и WO 2013/050553 A1) дают еще большие и неприемлемые количества изомера 15β,16β,17β.
Таким образом, ни в одном из описанных способов нет решения задачи ограничения образования изомера 15β,16β,17β или способа очистки Эстетрола от этого изомера.
Краткое описание изобретения
Задачей настоящего изобретения является разработка способа синтеза Эстетрола с содержанием изомера 15β,16β,17β ниже 15%, без привлечения методик очистки, неприменимых в промышленном масштабе.
В первом аспекте, настоящее изобретение касается способа синтеза Эстетрола, включающего следующие стадии:
A) окисление (17β)-3-(фенилметокси)-эстра-1,3,5(10),15-тетраен-17-ола (интермедиат 1) с получением (17β)-3-(фенилметокси)-эстра-1,3,5(10)-триен-15,16,17-триола (интермедиат 2):
где Bn = бензил, и где конфигурация атомов углерода в положениях 15 и 16 стероидного скелета в интермедиате 2 не фиксирована;
B) ацетилирование интермедиата 2 с получением (15α,16α,17β)-3-(фенилметокси)-эстра-1,3,5(10)-триен-15,16,17-триола триацетата (интермедиат 3), проходящее через интермедиат 3', в котором конфигурация атомов углерода 15 и 16 стероидного скелета не фиксирована:
C) превращение интермедиата 3 через (15α,16α,17β)-3-гидрокси-эстра-1,3,5(10)-триен-15,16,17-триол триацетат (интермедиат 4), который предпочтительно не выделяют, в Эстетрол:
D) очистка Эстетрола, полученного на стадии C).
В альтернативном варианте осуществления, способ по настоящему изобретению дополнительно включает дополнительную стадию E), в которой Эстетрол, полученный на стадии D), превращают в Эстетрол моногидрат.
Во втором аспекте, настоящее изобретение касается интермедиата 3, (15α,16α,17β)-3-(фенилметокси)-эстра-1,3,5(10)-триен-15,16,17-триол триацетата:
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 изображена ВЭЖХ-хроматограмма Эстетрола, получаемого способом по настоящему изобретению.
На фиг. 2 изображена ВЭЖХ-хроматограмма Эстетрола моногидрата, получаемого способом по настоящему изобретению.
На фиг. 3 изображена рентгеновская дифрактограмма безводного Эстетрола и Эстетрола моногидрата, получаемых способом по настоящему изобретению.
На фиг. 4 изображена ДСК-хроматограмма безводного Эстетрола, получаемого способом по настоящему изобретению.
На фиг. 5 изображена ДСК-хроматограмма Эстетрола моногидрата, получаемого способом по настоящему изобретению.
Подробное описание изобретения
В первом аспекте, настоящее изобретение касается способа синтеза Эстетрола, который включает описанные выше стадии.
Стадия A) состоит в окислении (17β)-3-(фенилметокси)-эстра-1,3,5(10),15-тетраен-17-ола (интермедиата 1) с получением (17β)-3-(фенилметокси)-эстра-1,3,5(10)-триен-15,16,17-триола (интермедиата 2):
где Bn = бензил, и где конфигурация атомов углерода 15 и 16 стероидного скелета интермедиата 2 не фиксирована.
Исходный субстрат для данной стадии, интермедиат 1, можно получить как описано в заявке WO 2004/041839 A2.
В качестве окислителя на стадии A) можно применять тетраоксид осмия (OsO4) на полимерной подложке или, предпочтительно, как таковой. N-оксид органического амина, такой как триметиламина N-оксид дигидрат, применяется в качестве соокислителя.
Поскольку окисление с помощью OsO4 не является стереоселективным, интермедиат 2 получают в виде смеси изомеров с конфигурацией 15α,16α,17β и 15β,16β,17β; изомер 15α,16α,17β образуется в большем количестве, с минорным количеством изомера 15β,16β,17β.
Реакцию проводят в растворителе, инертном к производным осмия, таком как тетрагидрофуран (ТГФ), при температуре между 35 и 60°C, предпочтительно между 45 и 55°C, и в течение по меньшей мере 12 часов, предпочтительно по меньшей мере 16 часов.
Продукт реакции (интермедиат 2) после обработки реакционной смеси обрабатывают веществом, снижающим количество металлосодержащих примесей в растворе для снижения остаточного содержания осмия. Такие вещества, хорошо известные в химии, обычно имеют в своей основе функционализированный силикагель, и их называют термином «уловитель», который будет использоваться далее в тексте описания и в формуле изобретения. Уловителем предпочтительно является QuadraSil® MP.
Обработку уловителем можно проводить и повторять на каждой стадии процесса; предпочтительно такую обработку проводят на стадии А).
Стадия B) состоит в ацетилировании интермедиата 2 с получением (15α,16α,17β)-3-(фенилметокси)-эстра-1,3,5(10)-триен-15,16,17-триола триацетата (интермедиата 3), проходящем через интермедиат 3', в котором конфигурация атомов углерода 15 и 16 стероидного скелета не фиксирована:
Интермедиат 2, исходный субстрат для реакции ацетилирования, можно загружать в реакционную смесь в твердом виде или, предпочтительно, напрямую используют раствор, полученный на стадии А).
Непосредственным результатом реакции ацетилирования интермедиата 2 является интермедиат 3', состоящий из смеси изомеров 15α,16α,17β и 15β,16β,17β; эту смесь затем отделяют, применяя методику очистки, которая составляет вторую часть стадии В).
Полное ацетилирование на стадии В) проводят в растворителе, совместимом с условиями самой реакции, таком как, например, изопропилацетат, этилацетат, тетрагидрофуран, пиридин или толуол. Предпочтительным растворителем является пиридин.
Для данной реакции в качестве реагента используют уксусный ангидрид в присутствии неорганического или органического основания, катализатора и, опционально, каталитических количеств трифторуксусного ангидрида. В качестве органического основания предпочтительно применяют пиридин, а 4-диметиламинопиридин используют как катализатор.
Температура реакции составляет от 5 до 40°C, предпочтительно от 20 до 30°C; время реакции составляет по меньшей мере 3 часа, предпочтительно по меньшей мере 4 часа.
Очистку интермедиата 3’ с удалением изомера 15β,16β,17β проводят с помощью описанной ниже последовательности операций:
B.1) температурная обработка, которая состоит в кипячении интермедиата 3’, подвергающегося очистке, в линейном или разветвленном C1-C6 алифатическом спирте, в течение по меньшей мере 10 минут, предпочтительно по меньшей мере 15 минут;
B.2) перемешивание суспензии интермедиата 3’, подвергающегося очистке, в линейном или разветвленном C1-C6 алифатическом спирте, при температуре между 15 и 35°C, предпочтительно между 20 и 30°C, и еще более предпочтительно между 23 и 27°C в течение периода времени от 2 до 24 часов, предпочтительно в течение периода времени от 3 до 18 часов, еще более предпочтительно в течение периода времени от 4 до 16 часов;
B.3) выделение очищенного интермедиата 3 фильтрованием.
Спирт для тепловой обработки (операция B.1) и для обработки суспензии (операция B.2) может быть одним и тем же, или они могут быть разными; предпочтительно применяют один и тот же спирт, который предпочтительно представляет собой метанол.
Интермедиат 3, подвергающийся очистке, можно выделить после фильтрованием после операции B.1) и снова суспендировать в растворителе, получая суспензию для операции B.2), или можно применять один и тот же растворитель в том же контейнере.
Очистку интермедиата 3 можно повторить столько раз, сколько необходимо для получения целевого уровня чистоты, в соответствии с изначальным содержанием изомера 15β,16β,17β. Предпочтительно процесс очистки повторяют по меньшей мере два раза.
Авторы настоящего изобретения провели серию экспериментальных тестов, повторяя три раза последовательность операций B.1, B.2 и B.3 на образцах интермедиата 3’, содержащего 5% изомера 15β,16β,17β; в первом из этих тестов операцию B.2 - перемешивание суспензии - проводили три раза по 16 часов, во втором тесте - три раза по 8 часов, и в третьем тесте - три раза по 4 часа; эти тесты подтвердили, что методика по настоящему изобретению, включающая операции B.1 + B.2 + B.3, во всех случаях приводила к получению финального продукта, в котором содержание изомера 15β,16β,17β было ниже 0,10%, и в некоторых случаях - ниже 0,05%.
Стадия C) способа по настоящему изобретению состоит из двух последовательных реакций, первая - дебензилирование посредством каталитического гидрирования интермедиата 3 с образованием интермедиата 4, и затем - гидролиз ацетатов, присутствующих в интермедиате 4, согласно приведенной ниже схеме:
Порядок, в котором проводятся эти две реакции, указан выше. Сначала проводят каталитическое дебензилирование, и затем проводят гидролиз ацетатов; обратный порядок проведения реакций затрудняет полное осуществление дебензилирования.
Интермедиат 4, полученный после первой реакции, можно выделить и затем ввести в реакцию снова, но этот интермедиат предпочтительно оставляют растворенным в растворителе после первой реакции.
Условия проведения дебензилирования и гидролиза хорошо известны квалифицированным специалистам в области органической химии.
Первая реакция, дебензилирование, состоит в гидрировании газообразным водородом в присутствии подходящего катализатора. Предпочтительными условиями для данной реакции являются следующие:
- использование в качестве катализатора палладия на угле (Pd/C) в количестве 5% или предпочтительно 10% по весу;
- давление водорода между 1 и 6 бар, предпочтительно между 2 и 4 бар, еще более предпочтительно между 2,5 и 3,5 бар;
- линейный или разветвленный C1-C6 алифатический спирт, предпочтительно метанол, в качестве растворителя для проведения реакции;
- время реакции по меньшей мере 16 часов, предпочтительно по меньшей мере 20 часов;
- температура гидрирования между 30 и 60°C, предпочтительно между 35 и 55°C, еще более предпочтительно между 40 и 50°C.
Вторая реакция состоит в гидролизе ацетатов интермедиата 4 с применением оснований. Предпочтительными условиями проведения данной реакции являются следующие:
- применение карбоната натрия, карбоната калия или карбоната лития в качестве основания; предпочтительно применяют карбонат калия;
- время реакции по меньшей мере 2 часа, предпочтительно по меньшей мере 4 часа;
- температура реакции между 10 и 40°C, предпочтительно между 15 и 35°C, еще более предпочтительно между 20 и 30°C.
Раствор, содержащий продукт реакции (Эстетрол), можно обрабатывать уловителем на основе функционализированного силикагеля для удаления остаточного количества палладия. Уловитель предпочтительно представляет собой QuadraSil® MP.
Наконец, последняя стадия D) способа по настоящему изобретению представляет собой очистку Эстетрола, полученного на стадии C).
Данную стадию проводят методом кристаллизации из горячего раствора путем его охлаждения, по методикам, хорошо известным квалифицированным специалистам в области органической химии.
В качестве растворителей применяют тетрагидрофуран (ТГФ), метанол и ацетонитрил.
Также в ходе этой операции Эстетрол можно обрабатывать уловителем на основе функционализированного силикагеля, предпочтительно QuadraSil® MP, для удаления остаточного количества палладия. Растворитель, в котором применяют уловитель, выбирают из группы, состоящей из тетрагидрофурана (ТГФ), метанола и ацетонитрила; предпочтительно используют тетрагидрофуран.
По окончании данной операции получают чистый Эстетрол в «безводной» форме, т.е. с минимальным остаточным количеством воды, например, когда стехиометрическое соотношение вода/ДВ намного меньше 1.
В альтернативном варианте осуществления, настоящее изобретение касается получения Эстетрола в форме моногидрата. В данном варианте осуществления, способ по настоящему изобретению включает дополнительную стадию, E), которую проводят после стадии D) со следующей последовательностью операций:
E.1) растворение чистого Эстетрола в безводной форме в смешивающемся с водой органическом растворителе, таком как ацетон, метанол, этанол, изопропанол, тетрагидрофуран, диметилформамид или диметилацетамид, до полного растворения; предпочтительным растворителем является метанол;
E.2) смешивание раствора со стадии E.1) с водой, предпочтительно с чистой водой; предпочтительно данную операцию проводят путем прикапывания воды в органический раствор Эстетрола;
E.3) удаление органического растворителя отгонкой, предпочтительно при пониженном давлении;
E.4) перемешивание полученной суспензии, предпочтительно по меньшей мере 15 минут, при температуре от 5 до 20°C;
E.5) фильтрование и промывание твердого осадка; предпочтительно отфильтрованный твердый осадок промывают на фильтре водой;
E.6) сушка полученного твердого вещества в течение по меньшей мере 5 часов, при температуре по меньшей мере 40°C и при пониженном давлении, предпочтительно по меньшей мере 6 часов, при по меньшей мере 45°C и пониженном давлении.
Во втором аспекте, настоящее изобретение касается очищенного интермедиата 3, (15α,16α,17β)-3-(фенилметокси)-эстра-1,3,5(10)-триен-15,16,17-триола триацетата, полученного описанным выше способом:
Далее настоящее изобретение будет дополнительно проиллюстрировано описанными ниже примерами.
Экспериментальная часть: приборы, методы и условия
ЯМР:
ЯМР-спектрометр JEOL 400 YH (400 МГц); JEOL Delta software v5.1.1;
Спектры регистрировали в ДМСО-d6.
Масс-спектрометрия:
Прибор: DSQ-trace Thermofisher
Ввод образца - прямой ввод (dep)
Химическая ионизация (ХИ) метаном
Давление метана: 2,2 фунт/кв.дюйм
Температура источника: 200°C
ВЭЖХ:
Хроматографическая система Agilent Model 1260 Infinity; УФ-детектор MODEL G1315C DAD VL+
Метод ВЭЖХ 1:
Условия хроматографирования:
- Колонка: Supelco ascentis express C18 250×4,6 мм, 5 мкм
- Поток: 1 мл/мин
- Детектор: УФ 280 нм
- Объем ввода: 5 мкл
- Температура: 25°C
- Подвижная фаза A: вода
- Подвижная фаза B: ацетонитрил
| Время (мин) | Подвижная фаза A (об/об) | Подвижная фаза B (об/об) |
| 0 | 80 | 20 |
| 0-5 | 80 | 20 |
| 5-45 | 20 | 80 |
| 45-55 | 20 | 80 |
| 55-56 | 80 | 20 |
| 56-66 | 80 | 20 |
Метод ВЭЖХ 2:
Условия хроматографирования:
- Колонка: Supelco discovery C18 150x4,6 мм, 5 мкм
- Поток: 1 мл/мин
- Детектор: УФ 280 нм
- Объем ввода: 25 мкл
- Температура: 22°C
- Подвижная фаза A: 4,29 г/л раствор CH3COONH4 в смеси вода/ метанол/ ацетонитрил 90/6/4
- Подвижная фаза B: 38,6 г/л раствор CH3COONH4 в смеси вода/ метанол/ ацетонитрил 10/54/36
| Время (мин) | Подвижная фаза A (об/об) | Подвижная фаза B (об/об) |
| 0 | 70 | 30 |
| 0-5 | 70 | 30 |
| 5-15 | 10 | 90 |
| 15-30 | 10 | 90 |
| 30-31 | 70 | 30 |
| 31-40 | 70 | 30 |
ТСХ:
MERCK: Алюминиевые пластинки 20 x 20 см с ТСХ силикагелем 60 F254, код 1.0554.0001.
Проявление ТСХ пластин:
Фосфомолибдат церия: 25 г фосфомолибденовой кислоты и 10 г сульфата церия (IV) растворяли в 600 мл H2O. Добавляли 60 мл 98%-ной H2SO4 и доводили объем до 1 литра добавлением H2O. Пластинку опрыскивали полученным раствором и затем нагревали до проявления продуктов.
Рентгеноструктурный анализ:
Рентгеноструктурный анализ проводили с помощью порошкового дифрактометра Bruker D2 Phaser (2nd edition), работающего в геометрии Брэгга-Бентано, оснащенного вращающимся мультисэмпером и линейным детектором типа SSD (Lynxeye). Истоником рентгеновского излучения является рентгеновская трубка с медным анодом, работающая при 30 кВ и 10 мА. Для анализа применяли рентгеновское излучение с длиной волны, соответствующей средней Kα для меди (λ = 1,54184 Å). Kβ излучение фильтровали через специальный никелевый фильтр.
Использовали кремниевые держатели для образца, имеющие «нулевой бэкграунд» и плоскую поверхность, по которой распределяли образец в виде тонкого слоя. При проведении анализа держатель образца вращают со скоростью 60 об/мин.
Сканирование проводили в диапазоне значений 2θ от 4 до 0°С, с инкрементом 2θ 0,016° и временем накопления 1,0 с для каждого инкремента.
Дифрактограмму обрабатывали с использованием программы Bruker DIFFRAC.EVA.
ДСК (дифференциальная сканирующая калориметрия):
Анализ методом ДСК проводили в инертной атмосфере (азот) с использованием дифференциального сканирующего калориметра Perkin Elmer Diamond DSC. Образцы готовили, отвешивая порошок в алюминиевые тигли объемом 40 мкл, которые затем герметично закрывали перед проведением анализа. Анализ проводили в интервале температур 25-250°C при скорости нагрева 10°C/мин.
Примечания
Упоминающаяся в описании экспериментов вода представляет собой чистую воду, если не указано иное.
Упоминающиеся в описании экспериментов органические растворители имеют «техническую» степень чистоты, если не указано иное.
Упоминающиеся в описании экспериментов реагенты и катализаторы имеют коммерческую чистоту, если не указано иное.
Продукт QuadraSil® MP получен от Johnson Matthey.
Пример 1
Данный пример относится к стадии A) в способе по настоящему изобретению, превращение интермедиата 1 в интермедиат 2.
В заполненную азотом колбу помещали 32,4 г интермедиата 1 (89,87 ммоль, 1 экв.) и 356 мл тетрагидрофурана. Добавляли в раствор 0,324 г тетраоксида осмия (1,28 ммоль, 1% по весу) и 17,9 г триметиламина N-оксид дигидрата (161,26 ммоль, 1,8 экв.) в указанном порядке. Реакционную смесь нагревали до 50°C и перемешивали в течение 16 часов.
Прохождение реакции контролировали методом ТСХ в следующих условиях: ТСХ пластина: силикагель на алюминиевой подложке; исходный субстрат (интермедиат 1) растворенный в дихлорметане; реакционная смесь разбавлена дихлорметаном; элюент: этилацетат (EtOAc); детектирование: фосфомолибдат церия.
По окончании реакции раствор охлаждали до 25°C и прикапывали раствор метабисульфита натрия (18,3 г) в воде (162 мл). Растворитель упаривали при пониженном давлении и добавляли к остатку 193 мл изопропилацетата и 290 мл 1M соляной кислоты.
Добавляли в полученную двухфазную систему 1,6 г активированного угля и 1,6 г дикалита и перемешивали при 25°C в течение 15 минут. Полученную суспензию сначала фильтровали через слой дикалита и затем через фильтр Millipore (0,22 мкм). Фазы разделяли и водную фазу экстрагировали 160 мл изопропилацетата. Добавляли в органическую фазу 1,12 г QuadraSil® MP, и смесь перемешивали при 25°C в течение 16 часов. Полученную суспензию фильтровали через фильтр Millipore (0,22 мкм) и промывали 32 мл изопропилацетата.
Полученный таким образом раствор использовали в следующей реакции без очистки.
Пример 2
Данный пример относится к стадии B) в способе по настоящему изобретению.
Раствор интермедиата 2, полученный как описано в предыдущем примере, упаривали при пониженном давлении до объема остатка 50 мл.
Добавляли 228 мл пиридина, и остаточный изопропилацетат отгоняли при пониженном давлении. Добавляли в раствор 0,877 г 4-диметиламинопиридина (7,19 ммоль, 0,08 экв.) и затем прикапывали 29,45 мл уксусного ангидрида (312 ммоль, 3,47 экв.), поддерживая температуру ниже 30°C. Раствор перемешивали при 25°C в течение 4 часов.
Прохождение реакции контролировали методом ТСХ в следующих условиях: ТСХ пластина: силикагель на алюминиевой подложке; исходный субстрат (интермедиат 2) растворенный в дихлорметане; реакционная смесь, погашенная добавлением 1M HCl и проэкстрагированная этилацетатом, использовали органическую фазу; элюент: EtOAc; детектирование: фосфомолибдат церия.
Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении до объема остатка 85 мл и добавляли 250 мл изопропилацетата и 125 мл воды. Добавляли в полученную двухфазную систему 55 мл 37%-ной соляной кислоты, поддерживая температуру ниже 30°C (финальное значение pH водной фазы = 1).
Фазы разделяли, и органическую фазу промывали два раза насыщенным раствором бикарбоната натрия (2 x 90 мл) и затем насыщенным раствором хлорида натрия (90 мл).
Органическую фазу упаривали при пониженном давлении, получая маслянистый остаток. Добавляли 100 мл метанола, и смесь снова упаривали при пониженном давлении, получая пастообразный остаток. Добавляли 210 мл метанола, и смесь кипятили 15 минут. Полученную суспензию охлаждали до 25°C и перемешивали в течение 16 часов. Твердый осадок отфильтровывали на воронке Бюхнера, промывая 35 мл метанола. Полученное твердое вещество сушили при пониженном давлении при 45°C в течение 3 часов.
Получали 28,4 г твердого вещества, представляющего собой интермедиат 3'; ВЭЖХ анализ (метод 1) показал содержание изомера 15β,16β,17β = 1,6%.
Полученный твердый продукт (28 г) растворяли в 168 мл метанола, и смесь кипятили 15 минут. Полученную суспензию охлаждали до 25°C и перемешивали в течение 16 часов. Отфильтровывали твердый осадок на воронке Бюхнера, промывали 28 мл метанола и затем сушили при пониженном давлении при 45°C в течение 3 часов. Получали 24 г продукта (ВЭЖХ, метод 1): изомер 15β,16β,17β = 0,18%).
Полученный твердый продукт (23,5 г) растворяли в 140 мл метанола, и смесь кипятили 15 минут. Полученную суспензию охлаждали до 25°C и перемешивали в течение 16 часов. Отфильтровывали твердый осадок на воронке Бюхнера, промывали 23 мл метанола и сушили в вакууме при 45°C в течение 3 часов.
Получали 22,1 г интермедиата 3 (почти белое твердое вещество).
ВЭЖХ чистота (метод 1): 97,5%, изомер 15β,16β,17β = 0,07%.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 7,39-7,26 (м, 5H); 7,12 (д, 1H, J = 9,2 Гц); 6,72-6,67 (м, 2H); 5,22-5,18 (т, 1H, J = 7,4 Гц); 5,04-4,99 (м, 3H); 4,84 (д, 1H, J = 6,4 Гц); 2,74-2,70 (м, 2H); 2,25-2,20 (м, 2H); 1,99-1,97 (2s, 9H); 1,7-1,2 (м, 7H); 0,85 (с, 3H).
Масс-спектрометрия (ХИ): m/z = 521 [M++1].
Пример 3
Данный пример касается проведения стадии C) в способе по настоящему изобретению.
21,6 г интермедиата 3, полученного как описано в предыдущем примере, и 154 мл тетрагидрофурана помещали в колбу.
Добавляли в раствор 2,2 г QuadraSil® MP, и смесь перемешивали при 25°C в течение 16 часов. Полученную суспензию фильтровали через фильтр Millipore (0,22 мкм), промывая 22 мл тетрагидрофурана. Растворитель упаривали при пониженном давлении, получая пастообразный остаток.
Остаток от упаривания растворяли в 650 мл метанола и загружали в реактор для гидрирования. Добавляли в полученную суспензию 2,05 г 10% палладия на угле и гидрировали при 45°C и давлении 3 бара в течение 22 часов.
Прохождение реакции контролировали методом ТСХ в следующих условиях: ТСХ пластина: силикагель на алюминиевой подложке; исходный субстрат (интермедиат 3) растворенный в дихлорметане; реакционная смесь разбавлена метанолом; элюент: гептан/EtOAc 1/1; детектирование: фосфомолибдат церия. По окончании реакции смесь фильтровали через слой дикалита (30 г), промывая метанолом (120 мл).
Растворитель упаривали при пониженном давлении до объема остатка 430 мл и добавляли 5,16 г карбоната калия. Полученную смесь перемешивали при 25°C в течение 4 часов. Прохождение реакции контролировали методом ТСХ в следующих условиях: ТСХ пластина: силикагель на алюминиевой подложке; интермедиат 4 растворен в дихлорметане; реакционная смесь, погашенная добавлением 1M HCl и проэкстрагированная этилацетатом, использовали органическую фазу; элюент: гептан/EtOAc 1/1; детектирование: фосфомолибдат церия. Полученную суспензию фильтровали через фильтр Millipore (0,22 мкм), промывая метанолом (20 мл).
Раствор упаривали при пониженном давлении до объема остатка 54 мл, добавляли 162 мл воды и удаляли остаточный метанол при пониженном давлении.
Полученную суспензию нейтрализовывали добавлением 40 мл 1M соляной кислоты и охлаждали до 10°C при перемешивании в течение 30 минут. Твердый осадок отфильтровывали на воронке Бюхнера, промывали водой и сушили при пониженном давлении при 50°C в течение 6 часов.
Получали 13 г сырого Эстетрола (белое твердое вещество).
Пример 4
Данный пример касается проведения стадии D) в способе по настоящему изобретению.
Сырой Эстетрол, полученный как описано в предыдущем примере, растворяли в 91 мл тетрагидрофурана. Добавляли в раствор 0,4 г QuadraSil® MP, и смесь перемешивали при 25°C в течение 16 часов. Полученную суспензию фильтровали через фильтр Millipore (0,22 мкм), промывая 25 мл тетрагидрофурана. Растворитель удаляли при пониженном давлении и добавляли 130 мл ацетонитрила и 104 мл метанола. Смесь перемешивали при 25°C до полного растворения.
Раствор упаривали при пониженном давлении до объема остатка 130 мл и добавляли 104 мл ацетонитрила. Смесь упаривали снова при пониженном давлении до объема остатка 130 мл и добавляли 104 мл ацетонитрила.
Смесь упаривали при пониженном давлении до объема остатка 130 мл и перемешивали при 25°C в течение 3 часов. Полученную суспензию охлаждали до 5°C и перемешивали в течение 1 часа. Твердый осадок отфильтровывали на воронке Бюхнера, промывали холодным ацетонитрилом и сушили при пониженном давлении 3 часа при 45°C.
Получали 10,5 г продукта, который анализировали методом ВЭЖХ (метод ВЭЖХ 2). Полученные результаты представлены на фиг. 1: продукт представляет собой Эстетрол с ВЭЖХ чистотой = 99,91%, при этом изомер 15β,16β,17β не был обнаружен (пик с временем удерживания примерно 18’ относится не к продукту, а к применяемому для данной хроматографии элюенту).
Образец продукта исследовали методом рентгеноструктурного анализа; в результате получали дифрактограмму, изображенную в верхней части фиг. 3. Приведенная ниже таблица показывает положение (в виде значения углов 2θ ± 0,2°) и относительную интенсивность основных пиков в дифрактограмме:
| Дифракционный угол (2θ) | Относительная интенсивность (%) |
| 7,49 ± 0,2 | 6,9 |
| 12,177 ± 0,2 | 4,4 |
| 12,324 ± 0,2 | 16,8 |
| 12,819 ± 0,2 | 100,0 |
| 13,769 ± 0,2 | 8,4 |
| 14,919 ± 0,2 | 7,7 |
| 17,408 ± 0,2 | 9,5 |
| 19,357 ± 0,2 | 4,7 |
| 19,618 ± 0,2 | 12,1 |
| 19,976 ± 0,2 | 25,3 |
| 20,57 ± 0,2 | 26,8 |
| 20,911 ± 0,2 | 55,4 |
| 21,909 ± 0,2 | 18,6 |
| 23,487 ± 0,2 | 5,6 |
| 24,41 ± 0,2 | 4,3 |
Другой образец полученного продукта весом 8 мг исследовали методом ДСК; результат анализа показан на фиг. 4, где видно, что продукт имеет температуру плавления примерно 244,5°C.
Пример 5
Данный пример касается проведения стадии E) в способе по настоящему изобретению.
8 г Эстетрола, полученного в Примере 4, растворяли в 96 мл метанола, и в полученный раствор прикапывали 240 мл воды. Смесь упаривали при пониженном давлении до полного удаления метанола. Полученную суспензию перемешивали при 15°C в течение 30 минут, твердый осадок отфильтровывали на воронке Бюхнера и промывали 56 мл воды.
Полученное твердое вещество сушили при пониженном давлении при 45°C в течение 6 часа. Получали 8,3 г Эстетрола моногидрата (белое твердое вещество), проводили его анализ методом ВЭЖХ (метод 2). Полученные результаты представлены на фиг. 2: продукт представляет собой Эстетрол моногидрат, имеющий ВЭЖХ чистоту = 100% (пик с временем удерживания примерно 18’ относится не к продукту, а к применяемому для данной хроматографии элюенту).
Образец продукта исследовали методом рентгеноструктурного анализа; в результате получали дифрактограмму, изображенную в нижней части Фиг. 3. Приведенная ниже таблица показывает положение (в виде значения углов 2θ ± 0,2°) и относительную интенсивность основных пиков в дифрактограмме:
| Дифракционный угол (2θ) | Относительная интенсивность (%) |
| 6,846 ± 0,2 | 71,8 |
| 12,058 ± 0,2 | 8,3 |
| 12,533 ± 0,2 | 100,0 |
| 13,226 ± 0,2 | 4,9 |
| 13,586 ± 0,2 | 76,9 |
| 14,953 ± 0,2 | 6,1 |
| 17,501 ± 0,2 | 10,4 |
| 18,589 ± 0,2 | 6,8 |
| 20,845 ± 0,2 | 40,4 |
| 21,728 ± 0,2 | 5,0 |
| 23,109 ± 0,2 | 11,3 |
| 25,363 ± 0,2 | 6,7 |
| 30,698 ± 0,2 | 4,2 |
| 34,609 ± 0,2 | 7,6 |
| 38,320 ± 0,2 | 9,2 |
Другой образец полученного продукта весом 3,4 мг исследовали методом ДСК; результат анализа показан на фиг. 5, на которой видно первый уширенный пик с максимумом примерно при 107,4°C, относящийся к дегидратации Эстетрола моногидрата, и второй пик примерно при 244°C, т.е. при температуре, соответствующей температуре плавления Эстетрола, определенной в анализе на фиг. 4.
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ 9,0 (с, 1H); 7,05 (д, 1H, J = 8,4 Гц); 6,51-6,48 (м, 1H); 6,27 (д, 1H, J = 2,4 Гц); 4,86-4,85 (д, 1H, J = 4,8 Гц); 4,61-4,59 (д, 1H, J = 5,6 Гц); 4,27-4,26 (д, 1H, J = 6 Гц); 3,72-3,66 (м, 2H); 3,26-3,24 (т, 1H, J = 5,6 Гц); 2,72-2,68 (м, 2H); 2,22-2,18 (м, 2H); 2,1-2,05 (м, 1H); 1,76-1,73 (д, 1H, 12Hz); 1,4-1,03 (м, 5H); 0,66 (с, 3H).
Масс-спектрометрия (ХИ): m/z = 305 [M++1].
Claims (35)
1. Способ синтеза Эстетрола, (15α,16α,17β)-эстра-1,3,5(10)-триен-3,15,16,17-тетрола, включающий следующие стадии:
A) окисление (17β)-3-(фенилметокси)-эстра-1,3,5(10),15-тетраен-17-ола (интермедиат 1) с получением (17β)-3-(фенилметокси)-эстра-1,3,5(10)-триен-15,16,17-триола (интермедиат 2):
где Bn = бензил, и где конфигурация атомов углерода 15 и 16 стероидного скелета не фиксирована;
B) ацетилирование интермедиата 2 с получением (15α,16α,17β)-3-(фенилметокси)-эстра-1,3,5(10)-триен-15,16,17-триола триацетата (интермедиат 3), проходящее через интермедиат 3', в котором конфигурация атомов углерода 15 и 16 стероидного скелета не фиксирована:
C) превращение интермедиата 3, проходящее через (15α,16α,17β)-3-гидрокси-эстра-1,3,5(10)-триен-15,16,17-триол триацетат (интермедиат 4), который предпочтительно не выделяют, в Эстетрол:
D) очистка Эстетрола, полученного на стадии C),
характеризующийся тем, что реакцию дебензилирования на стадии C) интермедиата 3 в интермедиат 4 проводят посредством гидрирования газообразным водородом в присутствии катализатора в следующих условиях:
- использование в качестве катализатора палладия на угле (Pd/C) в количестве 5% или 10% по весу;
- давление водорода между 1 и 6 бар;
- линейный или разветвленный C1-C6 алифатический спирт в качестве растворителя для проведения реакции;
- время реакции по меньшей мере 16 часов;
- температура гидрирования между 30 и 60°C.
2. Способ по п. 1, в котором стадию A) проводят с применением тетраоксида осмия (OsO4) как такового или нанесенного на полимерную подложку в качестве окислителя и N-оксида органического амина в качестве соокислителя в растворителе, инертном к производным осмия, при температуре между 35 и 60°C, и в течение по меньшей мере 12 часов.
3. Способ по п. 2, в котором стадию A) проводят с применением тетраоксида осмия (OsO4) как такового в качестве окислителя и триметиламин N-оксида дигидрата в качестве соокислителя, используя как растворитель тетрагидрофуран (ТГФ), при температуре между 45 и 55°C, и в течение по меньшей мере 16 часов.
4. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором на стадии B) реакцию полного ацетилирования интермедиата 2 до интермедиата 3' проводят с применением уксусного ангидрида в качестве реагента в растворителе, выбранном из изопропилацетата, этилацетата, тетрагидрофурана, пиридина и толуола, в присутствии неорганического или органического основания, катализатора и, опционально, каталитического количества трифторуксусного ангидрида, при температуре между 5 и 40°C в течение по меньшей мере 3 часов.
5. Способ по п. 4, в котором реакцию полного ацетилирования интермедиата 2 до интермедиата 3' на стадии B) проводят, используя пиридин как растворитель, 4-диметиламинопиридин как катализатор, при температуре между 20 и 30°C в течение по меньшей мере 4 часов.
6. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором на стадии B) очистку интермедиата 3' с получением интермедиата 3 проводят со следующей последовательностью операций:
B.1) кипячение интермедиата 3', подвергающегося очистке, в линейном или разветвленном C1-C6 алифатическом спирте, в течение по меньшей мере 10 минут, предпочтительно по меньшей мере 15 минут;
B.2) перемешивание суспензии интермедиата 3', подвергающегося очистке, в линейном или разветвленном C1-C6 алифатическом спирте, при температуре между 15 и 35°C, предпочтительно между 20 и 30°C, и еще более предпочтительно между 23 и 27°C в течение периода времени от 2 до 24 часов, предпочтительно в течение периода времени от 3 до 18 часов, еще более предпочтительно в течение периода времени от 4 до 16 часов;
B.3) выделение очищенного интермедиата 3 фильтрованием.
7. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором реакцию гидролиза на стадии C), представляющей собой превращение 4 в Эстетрол, проводят в следующих условиях:
- применение карбоната натрия, карбоната калия или карбоната лития в качестве основания;
- время реакции по меньшей мере 2 часа;
- температура реакции между 10 и 40°C.
8. Способ по любому из предшествующих пунктов, в котором стадию D) проводят методом кристаллизации из горячего раствора путем его охлаждения, в растворителе, выбранном из тетрагидрофурана, метанола и ацетонитрила.
9. Способ по любому из предшествующих пунктов, дополнительно включающий дополнительную стадию E), на которой Эстетрол, полученный на стадии D), превращают в Эстетрол моногидрат согласно следующей последовательности операций:
E.1) растворение чистого Эстетрола в безводной форме в смешивающемся с водой органическом растворителе, таком как ацетон, метанол, этанол, изопропанол, тетрагидрофуран, диметилформамид или диметилацетамид, до полного растворения;
E.2) смешивание раствора со стадии E.1) с водой, предпочтительно с чистой водой;
E.3) удаление органического растворителя отгонкой, предпочтительно при пониженном давлении;
E.4) перемешивание полученной суспензии, предпочтительно по меньшей мере 15 минут, при температуре от 5 до 20°C;
E.5) фильтрование и промывание твердого осадка;
E.6) сушка полученного твердого вещества в течение по меньшей мере 5 часов, при температуре по меньшей мере 40°C и при пониженном давлении.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT102019000017414 | 2019-09-27 | ||
| IT102019000021879 | 2019-11-22 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2023109267A Division RU2023109267A (ru) | 2019-09-27 | 2020-09-25 | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (15α,16α,17β)-ЭСТРА-1,3,5(10)-ТРИЕН-3,15,16,17-ТЕТРОЛА МОНОГИДРАТА (ЭСТЕТРОЛА МОНОГИДРАТА) |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2818561C1 true RU2818561C1 (ru) | 2024-05-02 |
Family
ID=
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004041839A2 (en) * | 2002-11-08 | 2004-05-21 | Pantarhei Bioscience B.V. | Synthesis of estetrol via estrone derived steroids |
| WO2012164096A1 (en) * | 2011-06-01 | 2012-12-06 | Estetra S.A. | Process for the production of estetrol intermediates |
| WO2015040051A1 (en) * | 2013-09-18 | 2015-03-26 | Crystal Pharma, S.A.U. | Process for the preparation of estetrol |
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2004041839A2 (en) * | 2002-11-08 | 2004-05-21 | Pantarhei Bioscience B.V. | Synthesis of estetrol via estrone derived steroids |
| WO2012164096A1 (en) * | 2011-06-01 | 2012-12-06 | Estetra S.A. | Process for the production of estetrol intermediates |
| WO2015040051A1 (en) * | 2013-09-18 | 2015-03-26 | Crystal Pharma, S.A.U. | Process for the preparation of estetrol |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| FISHMAN, J. et al. Synthesis of Epimeric 15-Hydroxyestriols, New and Potential Metabolites of Estradiol. The Journal of Organic Chemistry, 1968, 33(8), p.3133-3135. NAMBARA, T. et al. SYNTRESES OF ESTETROL MONOCLUCURONIDES. Steroids, 1976, 27(1), p.111-122. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2107066A2 (en) | Processes for the synthesis of rocuronium bromide | |
| AU2023202251A1 (en) | Process for preparing (15α,16α,17β)-Estra-1,3,5(10)-Triene-3,15,16,17-Tetrol Monohydrate (Estetrol Monohydrate) | |
| RU2818561C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (15α,16α,17β)-ЭСТРА-1,3,5(10)-ТРИЕН-3,15,16,17-ТЕТРОЛА (ЭСТЕТРОЛА) И ИНТЕРМЕДИАТЫ В ЭТОМ СПОСОБЕ | |
| CN110305142B (zh) | 一种6β-羟基吗啡衍生物的立体选择性合成方法 | |
| Tian et al. | Catalytic transfer hydrogenation of 7-ketolithocholic acid to ursodeoxycholic acid with Raney nickel | |
| AU582789B2 (en) | Vitamin d derivatives and methods for preparing same | |
| KR101446825B1 (ko) | 아로마타제 억제제의 제조 방법 | |
| US20230287036A1 (en) | Process for preparing (15alpha,16alpha,17beta)-estra-1,3,5(10)-triene-3,15,16,17-tetrol monohydrate (estetrol monohydrate) | |
| US20230322844A1 (en) | PROCESS FOR PREPARING (3alpha,5alpha)-3-HYDROXY-3-METHYL-PREGNAN-20-ONE (GANAXOLONE) | |
| CN114989061A (zh) | 一种布瓦西坦的制备方法 | |
| Magyar et al. | Synthesis of novel steroid-tetrahydroquinoline hybrid molecules and D-homosteroids by intramolecular cyclization reactions | |
| WO2023051937A1 (en) | Process for preparing (15alpha,16alpha,17 eta)-estra-1,3,5(10)-triene-3,15,16,17-tetrol (estetrol) monohydrate | |
| CN111995653A (zh) | 一种植物甾醇/甾烷醇阿魏酸酯的制备方法 | |
| ES2948324A2 (es) | Proceso para preparar (15alfa,16alfa,17beta)-estra-1,3,5(10)-trieno-3,15,16,17-tetrol monohidrato (Estetrol monohidrato) | |
| US20240018181A1 (en) | Process for the production of 21-(acetyloxy)-17-(propionyloxy)-pregn-4-ene-3,20-dione | |
| Guthrie et al. | Water Soluble Steroids with Catalytic Substituents II. Synthesis of 3β-(4 (5)-Imidazolyl)-5α-androstane-11β, 17β,-diamine and Comparison of its Catalytic Properties with Those of 17β-(4 (5)-Imidazolyl)-5α-androstane-3β, 11β-diamine | |
| TR2023003649A2 (tr) | (15α,16α,17β)-ESTRA-1,3,5(10)-TRİEN-3,15,16,17-TETROL MONOHİDRAT (ESTETROL MONOHİDRAT) HAZIRLANMASINA YÖNELİK PROSES | |
| CN114940695A (zh) | 一种具有抗肿瘤活性的雄诺龙衍生物及其制备方法与应用 | |
| Baranovsky et al. | Synthesis of 16-Nitro-and 16-Amino-14, 17-ethanoestrane Derivatives | |
| CN116490512A (zh) | 21-(乙酰氧基)-17-(1-丙酰氧基)-孕甾-4-烯-3,20-二酮的制备方法 | |
| CN114107422A (zh) | 一种3β，7β（α）二羟基-5β-胆烷酸的合成方法 | |
| CN113912666A (zh) | 天然油菜素内酯的制备方法 | |
| CN117024412A (zh) | 一种托匹司他的制备方法 | |
| CN115947773A (zh) | 一种屈螺酮关键中间体的制备方法 | |
| WO2018134278A1 (en) | Process for the preparation of 9 beta,10 alpha-progesterone (retroprogesterone) |