CN117024412A - 一种托匹司他的制备方法 - Google Patents
一种托匹司他的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117024412A CN117024412A CN202310988381.8A CN202310988381A CN117024412A CN 117024412 A CN117024412 A CN 117024412A CN 202310988381 A CN202310988381 A CN 202310988381A CN 117024412 A CN117024412 A CN 117024412A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- reaction
- tps
- crystallization
- solvent
- preparation
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- UBVZQGOVTLIHLH-UHFFFAOYSA-N 4-[5-pyridin-4-yl-1h-[1,2,4]triazol-3-yl]-pyridine-2-carbonitrile Chemical compound C1=NC(C#N)=CC(C=2N=C(NN=2)C=2C=CN=CC=2)=C1 UBVZQGOVTLIHLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 43
- 229950004176 topiroxostat Drugs 0.000 title claims abstract description 43
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 47
- 101710194092 Thiamine-phosphate synthase 1 Proteins 0.000 claims abstract description 30
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims abstract description 28
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims abstract description 28
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 25
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims abstract description 23
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 21
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims abstract description 21
- GPHQHTOMRSGBNZ-UHFFFAOYSA-N pyridine-4-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CC=NC=C1 GPHQHTOMRSGBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 19
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims abstract description 17
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- ORVHMLCJEKDDAX-UHFFFAOYSA-N methyl 2-cyanopyridine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=NC(C#N)=C1 ORVHMLCJEKDDAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 claims abstract description 14
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 9
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 5
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 22
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 12
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 8
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 abstract description 2
- 230000036632 reaction speed Effects 0.000 abstract description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 13
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 8
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 5
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108010093894 Xanthine oxidase Proteins 0.000 description 3
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000024 genotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- NAFSTSRULRIERK-UHFFFAOYSA-M monosodium urate Chemical group [Na+].N1C([O-])=NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 NAFSTSRULRIERK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- FFNVQNRYTPFDDP-UHFFFAOYSA-N 2-cyanopyridine Chemical compound N#CC1=CC=CC=N1 FFNVQNRYTPFDDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZCHAAALJVJBJR-UHFFFAOYSA-N 2-cyanopyridine-4-carboxylic acid;hydrazine Chemical compound NN.OC(=O)C1=CC=NC(C#N)=C1 LZCHAAALJVJBJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004611 Abdominal Obesity Diseases 0.000 description 1
- 208000036487 Arthropathies Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010065941 Central obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 201000001431 Hyperuricemia Diseases 0.000 description 1
- 208000012659 Joint disease Diseases 0.000 description 1
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101150077059 TPS1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010046337 Urate nephropathy Diseases 0.000 description 1
- 102000005773 Xanthine dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108010091383 Xanthine dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102100033220 Xanthine oxidase Human genes 0.000 description 1
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002708 antigout preparations Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 1
- 238000007344 nucleophilic reaction Methods 0.000 description 1
- YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N octadecylsilane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC[SiH3] YTJSFYQNRXLOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001314 paroxysmal effect Effects 0.000 description 1
- HNXQXTQTPAJEJL-UHFFFAOYSA-N pterin lactim Natural products C1=CN=C2NC(N)=NC(=O)C2=N1 HNXQXTQTPAJEJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011003 system suitability test Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
Abstract
本发明提供了一种托匹司他的制备方法，涉及医药技术领域。本发明提供的制备方法，包括以下步骤：(1)2‑氰基异烟酸甲酯与水合肼反应，析晶，得中间体TPS‑1；(2)4‑氰基吡啶与碱反应，然后与TPS‑1反应完全，过滤洗涤干燥得TPS‑2a；(3)TPS‑2a与反应溶剂关环反应，反应完全后与析晶溶剂混合，得产物TPS。本工艺得到的产品收率较高，总收率最高在62％左右，纯度高，纯度大于99.9％；制备方法简洁，在本制备方法条件下，原料反应速度快，同时避免萃取浓缩等耗时操作，反应完后直接过滤得到产品，生产周期短；反应条件易于实现工业化操作。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种托匹司他的制备方法。
背景技术
痛风是由单钠尿酸盐(MSU)沉积所致的晶体相关性关节病，与嘌呤代谢紊乱或尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关，特指急性特征性关节炎和慢性痛风石疾病，主要包括急性发作性关节炎、痛风石形成、痛风石性慢性关节炎、尿酸盐肾病和尿酸性尿路结石，重者可出现关节残疾和肾功能不全。痛风常伴腹型肥胖、高脂血症、高血压、2型糖尿病及心血管病等表现。
托匹司他片是一种非嘌呤类黄嘌呤氧化酶选择性抑制剂，可选择性、可逆地抑制黄嘌呤氧化还原酶，降低血清尿酸水平。托匹司他属混合型抑制剂，呈现出基于结构和机制(是XOR的自杀底物)的双重抑制作用。在结合模式上与非布司他相同的是结合于酶的同一个疏水空腔，不同的是它又能与酶的钼蝶呤中心形成Mo-O-C共价键，抑制酶与底物结合，从而发挥抗痛风作用。正是由于托匹司他-XOR复合物分解的半衰期较长，使其表现出长效的降尿酸作用。托匹司他的结构式如下所示：
专利CN106045979A公开了一锅法合成托匹司他的方法，2-氰基异烟酸甲酯溶于溶剂中，与水合肼反应生成中间体2-氰基异烟肼，然后在同一反应器中加入碱反应，再加入4-氰基吡啶成环，最后纯化，得到托匹司他。一锅法合成托匹司他的方法，虽然工艺较简洁，但中间体不分离，杂质不能有效去除，终产品杂质含量偏高的风险较大。
专利CN114315800A提供了一种托匹司他的制备方法。该发明将2-氰基吡啶和水合肼混合进行亲核反应，得到具有式II所示结构的化合物，然后以具有式I所示结构的化合物和具有式II所示结构的化合物为原料，通过酰胺化反应和环合反应得到托匹司他(式Ⅲ)。
该合成工艺得到的产品纯度较高，但工艺过于复杂，生产成本较高，不利于大规模推广。
专利CN1826335A公开了一种托匹司他的合成路线，如下所示：
该路线反应时间长，用到昂贵、剧毒的三甲基氰硅烷，操作危险性高；且在成盐步骤中，用到了对甲苯磺酸成盐，产生遗传基因毒性杂质对甲苯磺酸酯，对患者造成一定的危害，不利于工业化生产。
因此，开发一种工艺简单、杂质少、纯度高的托匹司他的制备方法是本领域研究人员的研究重点。在研究过程中还发现，制备高纯度尤其是纯度为99.9％以上的托匹司他需要克服多阶困难，从95％的纯度提升至99％，从99％的纯度提升至99.5％，再从99.5％的纯度提升至99.9％，每一次纯度的提高都是困难的。
发明内容
本发明针对上述问题，提供了一种托匹司他的制备方法，具体提供了一种高纯度的托匹司他工业化的制备方法，工艺简洁，托匹司他的收率高、纯度高，适宜大规模推广。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明提供了一种托匹司他的制备方法，合成路线如下所示：
包括步骤：
(1)2-氰基异烟酸甲酯与水合肼反应，析晶，得中间体TPS-1；；所述2-氰基异烟酸甲酯与水合肼的摩尔比为1：0.8-1.5；
(2)4-氰基吡啶与碱反应，然后与TPS-1反应，过滤洗涤干燥得TPS-2a；所述TPS-1、碱和4-氰基吡啶的摩尔比为1：0.05-0..2：0.8-1.5；
(3)TPS-2a与反应溶剂进行关环反应，反应完全后与析晶溶剂混合进行析晶，得产物TPS。
优选地，步骤(1)所述的2-氰基异烟酸甲酯与水合肼的摩尔比为1：0.8-1.2。
优选地，步骤(1)所述的2-氰基异烟酸甲酯与水合肼反应，需要有反应溶剂，反应溶剂选自二氯甲烷、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的至少一种；进一步优选地，所述溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
优选地，步骤(1)所述的析晶，需要加入析晶溶剂，析晶溶剂选自甲醇、异丙醇、叔丁醇和仲丁醇中的至少一种；进一步优选地，所述的析晶溶剂为异丙醇。
优选地，步骤(1)所述的2-氰基异烟酸甲酯与水合肼反应，具体条件为：20℃-25℃反应0.5-1h；进一步优选地，20℃反应0.5h。
优选地，步骤(1)所述的析晶，具体条件为：反应后与析晶溶剂混合，降温至-5℃-0℃，搅拌5-15min，过滤，洗涤，50℃干燥4-8h。
进一步优选地，所述的析晶，具体条件为：与析晶溶剂混合，降温至0℃，搅拌10min，过滤，洗涤，50℃干燥5-7h。
优选地，步骤(2)所述的碱选自叔丁醇钠、甲醇钠、叔丁醇钾、甲醇钾和氢化钠中的至少一种；进一步优选地，步骤(2)所述的碱为甲醇钠。
优选地，步骤(2)所述的TPS-1、碱和4-氰基吡啶的摩尔比为1:0.05-0.2:0.9-1.2。
进一步优选地，所述的TPS-1、碱和4-氰基吡啶的摩尔比为1:0.1:1。
优选地，步骤(2)所述的4-氰基吡啶与碱反应，具体条件为：20℃-25℃反应1.5-3h。
优选地，步骤(2)所述的与TPS-1反应，具体反应条件为：20℃-25℃反应1.5-3h。
优选地，步骤(3)所述的反应溶剂选自二氯甲烷、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的至少一种；进一步优选地，所述的反应溶剂为二甲基亚砜。
优选地，步骤(3)所述的反应溶剂的添加量为2-3vq。
进一步优选地，所述的反应溶剂的添加量为2.5vq。
本发明中，所述vq是指体积质量比的含义，即在投料1kg原料时溶剂用量为2.5L。
优选地，步骤(3)所述的析晶溶剂选自甲醇、异丙醇、叔丁醇和仲丁醇中的至少一种；进一步优选地，所述的析晶溶剂为甲醇。
优选地，步骤(3)所述的关环反应，具体条件为：升温至105℃-115℃搅拌反应至HPLC显示原料残留小于0.50％。
优选地，步骤(3)所述的析晶，具体操作为：加入8-12vq的析晶溶剂，降温至5℃-10℃，过滤，洗涤，50℃干燥5-7h。
进一步优选地，所述的析晶，具体操作为：加入10vq的析晶溶剂，降温至5℃-10℃，过滤，洗涤，50℃干燥5-7h。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
(1)本工艺得到的产品收率较高，为62％左右，纯度高，纯度大于99.9％；
(2)工艺简洁，在本制备方法条件下，原料反应速度快，同时避免萃取浓缩等耗时操作，反应完后直接过滤得到产品，生产周期短；
(3)反应条件易于实现工业化操作。
附图说明
图1为中间体TPS-1的HPLC纯度图谱；
图2为中间体TPS-2a的HPLC纯度图谱；
图3为实施例1所制备的托匹司他的HPLC纯度图谱；
图4为实施例1所制备的托匹司他的HNMR图谱。
具体实施方式
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例，进一步阐明本发明，但下述实施例仅为本发明的优选实施例，并非全部。基于实施方式中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得其它实施例，都属于本发明的保护范围。值得说明的是，本发明中使用的原料均为普通市售产品，对其来源不做具体限定。实施例中的所用的技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的含义。
本发明中，TPS(托匹司他)最终收率的计算为：TPS-1收率×TPS-2a收率×TPS收率。
本发明中，所述产品的纯度的检测方法为：HPLC法；
托匹司他有关物质检测方法：参照高效液相色谱法(中国药典2010年版二部附录VD)测定；纯度检测色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶(C18-AQ 250mm×4.6mm，5μm)为填充剂；以0.05mol/L的磷酸二氢钾(用磷酸调节pH值至5.0)为流动相A，以乙腈为流动相B；按下表程序进行梯度洗脱；检测波长为220nm(274nm)，流速为1.0ml/min，柱温30℃。理论塔板数按托匹司他峰计算应不低于30000。取本品，用稀释剂(0.05mol/L磷酸二氢钾溶液(用磷酸调pH值至3.0)-乙腈(50:50))溶解并稀释制成每1ml中含0.15mg的溶液作为供试品溶液。另精密量取供试品溶液1ml，置200ml的量瓶中，用稀释剂(0.05mol/L磷酸二氢钾溶液(用磷酸调pH值至3.0)-乙腈(50:50))稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。取对照溶液10μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分峰的峰高约为满量程的20％，精密量取供试品溶液与对照溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，除去溶剂峰，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.3倍(0.15％)，各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2倍(1.0％)。HPLC的梯度检测具体为：
| 时间(min) | 流动相A(％) | 流动相B(％) |
| 0 | 95 | 5 |
| 3 | 95 | 5 |
| 15 | 70 | 30 |
| 20 | 50 | 50 |
| 35 | 50 | 50 |
| 45 | 95 | 5 |
| 50 | 95 | 5 |
实施例1
(1)TPS-1合成
称取1.18kg 2-氰基异烟酸甲酯(1.0eq)至50L反应釜，加入2.36L DMF(2.0vq)，降温至20℃，恒压滴液漏斗滴加546.0g水合肼(1.0eq)。20℃反应0.5h后，有较多固体析出，TLC点板监测反应，原料点消失即为反应完全。加入异丙醇10vq，降温至0℃，搅拌10min，过滤，900ml异丙醇洗涤，50℃干燥6h，制得TPS-1，收率76％，纯度89.63％。
(2)TPS-2a合成
称取577.80g 4-氰基吡啶(1.0eq)至50L反应釜，加入7.2L甲醇(8vq)和30.00g甲醇钠(0.1eq)，室温(24℃)搅拌2h。TLC监测4-氰基吡啶大部分反应完后(约90％转化)，20℃加入900.00g TPS-1(1.0eq)，20℃搅拌2h。TLC监测TPS-1反应完后，降温至0℃，过滤，1L异丙醇洗涤，50℃干燥6h，制得TPS-2a，收率87％，纯度95.07％。
(3)TPS合成
称取1.00kg TPS-2a(1.0eq)至20L反应釜，加入2.5L DMSO(2.5vq)，开启搅拌升温至110℃反应至HPLC显示原料残留小于0.50％。降温至70℃，加入10L甲醇(10vq)，降温至10℃。过滤，0.7L甲醇洗涤，50℃干燥6h，制得TPS，收率94％，纯度99.93％。
TPS最终收率为62％。
实施例2
(1)TPS-1合成
称取1.18kg 2-氰基异烟酸甲酯(1.0eq)至50L反应釜，加入2.36L二甲基亚砜(2.0vq)，降温至20℃，恒压滴液漏斗滴加600.6g水合肼(1.1eq)。20℃反应0.5h后，有较多固体析出，TLC点板监测反应，原料点消失即为反应完全。加入甲醇10vq，降温至0℃，搅拌15min，过滤，900ml甲醇洗涤，50℃干燥7h，制得TPS-1，收率80％，纯度82.50％。
(2)TPS-2a合成
称取866.70g 4-氰基吡啶(1.2eq)至50L反应釜，加入7.2L甲醇(8vq)和106.78g叔丁醇钠(0.2eq)，20℃搅拌3h。TLC监测4-氰基吡啶大部分反应完后(约90％转化)，20℃加入900.00g TPS-1(1.0eq)，20℃搅拌2h。TLC监测TPS-1反应完后，降温至0℃，过滤，1L异丙醇洗涤，50℃干燥6h，制得TPS-2a，收率82％，纯度92.35％。
(3)TPS合成
称取1.00kg TPS-2a(1.0eq)至20L反应釜，加入2.5L N,N-二甲基甲酰胺(2.5vq)，开启搅拌升温至105℃反应至HPLC显示原料残留小于0.50％。降温至70℃，加入10L异丙醇(10vq)，降温至5℃。过滤，0.7L异丙醇洗涤，50℃干燥7h，制得TPS，收率90％，纯度99.75％。TPS最终收率为59％。
实施例3
(1)TPS-1合成
称取1.18kg 2-氰基异烟酸甲酯(1.0eq)至50L反应釜，加入2.36L DMF(2.0vq)，降温至25℃，恒压滴液漏斗滴加436.8g水合肼(0.9eq)。25℃反应1h后，有较多固体析出，TLC点板监测反应，仅剩余少料原料剩余，1h后再次TLC监测原料不再转化即为反应完全。加入叔丁醇10vq，降温至0℃，搅拌5min，过滤，900ml叔丁醇洗涤，50℃干燥5h，制得TPS-1，收率69％，纯度92.50％。
(2)TPS-2a合成
称取520.02g 4-氰基吡啶(0.9q)至50L反应釜，加入7.2L甲醇(8vq)和19.44g甲醇钾(0.05eq)，25℃搅拌1.5h。TLC监测4-氰基吡啶大部分反应完后(约90％转化)，25℃加入900.00gTPS-1(1.0eq)，25℃搅拌2h。TLC监测TPS-1反应完后，降温至0℃，过滤，1L异丙醇洗涤，50℃干燥6h，制得TPS-2a，收率78％，纯度95.76％。
(3)TPS合成
称取1.00kg TPS-2a(1.0eq)至20L反应釜，加入2.5L二甲基亚砜(2.5vq)，开启搅拌升温至115℃反应至HPLC显示原料残留小于0.50％。降温至70℃，加入10L叔丁醇(10vq)，降温至5℃。过滤，0.7L叔丁醇洗涤，50℃干燥6h，制得TPS，收率92％，纯度99.85％。
TPS最终收率为50％。
对比例1
(1)TPS-1合成
称取1.18kg 2-氰基异烟酸甲酯(1.0eq)至50L反应釜，加入2.36L DMF(2.0vq)，降温至20℃，恒压滴液漏斗滴加982.8g水合肼(1.8eq)。20℃反应0.5h后，有较多固体析出，TLC点板监测反应，原料点消失即为反应完全。加入异丙醇10vq，降温至0℃，搅拌10min，过滤，900ml异丙醇洗涤，50℃干燥6h，制得TPS-1，收率92％，纯度75.80％。
(2)TPS-2a合成
称取577.80g 4-氰基吡啶(1.0eq)至50L反应釜，加入7.2L甲醇(8vq)和90.00g甲醇钠(0.3eq)，室温(24℃)搅拌2h。TLC监测4-氰基吡啶大部分反应完后(约90％转化)，20℃加入450.00g TPS-1(0.5eq)，20℃搅拌2h。TLC监测TPS-1反应完后，降温至0℃，过滤，1L异丙醇洗涤，50℃干燥6h，制得TPS-2a，收率74％，纯度55.32％。
(3)TPS合成
称取1.00kg TPS-2a(1.0eq)至20L反应釜，加入3.5L DMSO(3.5vq)，开启搅拌升温至110℃反应至HPLC显示原料残留小于0.50％。降温至70℃，加入10L甲醇(10vq)，降温至10℃。过滤，0.7L甲醇洗涤，50℃干燥6h，制得TPS，收率82％，纯度99.90％。
TPS总收率为34％。
对比例2
步骤(1)-(2)与实施例1相同，步骤(3)使用乙醇作为反应溶剂，收率78％，纯度95.60％。TPS总收率为52％。
对比例3
步骤(1)-(2)与实施例1相同，步骤(3)使用正丁醇作为反应溶剂，收率93％，纯度95.08％。TPS总收率为57％。
对比例4
与实施例1不同的是，步骤(2)中，所述4-氰基吡啶的用量为1.8eq，制得TPS-2a，在步骤(2)中的收率55％，纯度87.50％。TPS总收率为39％。
最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (10)
1.一种托匹司他的制备方法，其特征在于，合成路线如下所示：
包括步骤：
(1)2-氰基异烟酸甲酯与水合肼反应，析晶，得中间体TPS-1；所述2-氰基异烟酸甲酯与水合肼的摩尔比为1：0.8-1.5；
(2)4-氰基吡啶与碱反应，然后与TPS-1反应，过滤洗涤干燥得TPS-2a；所述TPS-1、碱和4-氰基吡啶的摩尔比为1：0.05-0.2：0.8-1.5；
(3)TPS-2a与反应溶剂进行关环反应，反应完全后与析晶溶剂混合进行析晶，得产物TPS。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的2-氰基异烟酸甲酯与水合肼的摩尔比为1：0.8-1.2。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的2-氰基异烟酸甲酯与水合肼反应，需要有反应溶剂，反应溶剂选自二氯甲烷、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的至少一种；优选为N,N-二甲基甲酰胺。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的析晶，需要加入析晶溶剂，析晶溶剂选自甲醇、异丙醇、叔丁醇和仲丁醇中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的2-氰基异烟酸甲酯与水合肼反应，具体条件为：20℃-25℃反应0.5-1h；所述的析晶，具体条件为：反应后与析晶溶剂，降温至-5℃-0℃，搅拌5-15min，过滤，洗涤，50℃干燥4-8h。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的碱选自叔丁醇钠、甲醇钠、叔丁醇钾、甲醇钾和氢化钠中的至少一种。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的TPS-1、碱和4-氰基吡啶的摩尔比为1:0.05-0.2:0.9-1.2；优选为1:0.1:1。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的4-氰基吡啶与碱反应，具体条件为：20℃-25℃反应1.5-3h；所述的与TPS-1反应，具体反应条件为：20℃-25℃反应1.5-3h。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述的反应溶剂选自二氯甲烷、异丙醇、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的至少一种；所述的析晶溶剂选自甲醇、异丙醇、叔丁醇和仲丁醇中的至少一种。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述的关环反应，具体条件为：升温至105℃-115℃搅拌反应至HPLC显示原料残留小于0.50％；所述的析晶，具体操作为：加入8-12vq的析晶溶剂，降温至5℃-10℃，过滤，洗涤，50℃干燥5-7h。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310988381.8A CN117024412A (zh) | 2023-08-07 | 2023-08-07 | 一种托匹司他的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202310988381.8A CN117024412A (zh) | 2023-08-07 | 2023-08-07 | 一种托匹司他的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117024412A true CN117024412A (zh) | 2023-11-10 |
Family
ID=88644119
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202310988381.8A Pending CN117024412A (zh) | 2023-08-07 | 2023-08-07 | 一种托匹司他的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN117024412A (zh) |
-
2023
- 2023-08-07 CN CN202310988381.8A patent/CN117024412A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN107365275B (zh) | 高纯度的赛乐西帕 | |
| CN114315929B (zh) | 一种具有黄嘌呤氧化酶抑制活性的京尼平苷衍生物及制备方法、应用 | |
| CN106608876A (zh) | 一种高纯度帕博西尼的制备方法 | |
| CN111704573B (zh) | 一种雷贝拉唑氯化物及其中间体的制备方法 | |
| CN109608468B (zh) | 一种枸橼酸托法替布杂质及其合成方法和用途 | |
| EP2669293B1 (en) | Preparation method of rocuronium | |
| JPH04210946A (ja) | 新規なアリールビニルアミド誘導体およびその製造方法 | |
| CN117024412A (zh) | 一种托匹司他的制备方法 | |
| CN112778303A (zh) | Cdk4/6激酶抑制剂shr6390的制备方法 | |
| CN115820762B (zh) | 合成(s)-烟碱及其中间体的方法 | |
| CN110655506B (zh) | 一种替加氟的制备方法 | |
| CN113252800B (zh) | 一种hplc检测法匹拉韦及其有关物质的方法和其应用 | |
| CN113549075A (zh) | 一种枸橼酸托法替布非对映异构体杂质的合成方法 | |
| CN111892533A (zh) | 一种瑞戈非尼有关物质及其制备方法和应用 | |
| CN115057822B (zh) | 一种普拉替尼中间体2097133-31-6的新合成方法 | |
| RU2818561C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ (15α,16α,17β)-ЭСТРА-1,3,5(10)-ТРИЕН-3,15,16,17-ТЕТРОЛА (ЭСТЕТРОЛА) И ИНТЕРМЕДИАТЫ В ЭТОМ СПОСОБЕ | |
| CN110467571A (zh) | 一种制备环烷基甲酸类衍生物或其可药用盐的方法 | |
| CN115057846B (zh) | 一种曲格列汀二聚体的制备方法 | |
| CN117756782A (zh) | 一种阿贝西利中间体5-[(4-乙基哌嗪-1-基)甲基]吡啶-2-胺制备方法 | |
| CN114478465B (zh) | 一种肝外胆道毒素的制备方法 | |
| CN115124464B (zh) | 一种喹啉二酮磺酰哌嗪杂合体及其制备方法和应用 | |
| CN115433169B (zh) | 一种甲磺酸奥希替尼二聚体的制备方法 | |
| CN114105836B (zh) | 一种乙二醇的衍生化合物 | |
| CN112110910B (zh) | 制备利伐沙班中间体的方法及由其制备利伐沙班的方法 | |
| CN114907300B (zh) | 他泽司他关键中间体的制备方法及其中间体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |