CN115433169B

CN115433169B - 一种甲磺酸奥希替尼二聚体的制备方法

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Publication number: CN115433169B
Application number: CN202211381640.2A
Authority: CN
Inventors: 袁兵占; 高思全; 杨亮; 蒋兴凯; 戴信敏
Original assignee: Beijing Xinkaiyuan Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Beijing Xinkaiyuan Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 2022-11-07
Filing date: 2022-11-07
Publication date: 2023-04-18
Anticipated expiration: 2042-11-07
Also published as: CN115433169A

Abstract

本发明涉及药物技术领域，提供了一种甲磺酸奥希替尼二聚体的制备方法。该方法包括如下步骤：

；具有结构式Ⅱ的化合物Ⅱ与3‑溴丙酸在第一碱存在的第一反应溶剂中进行反应，得到具有结构式Ⅲ的化合物Ⅲ；具有结构式Ⅲ的化合物Ⅲ与具有结构式Ⅱ的化合物Ⅱ在缩合剂的作用下，在第二反应溶剂中进行缩合反应，得到具有结构式Ⅳ的化合物Ⅳ；具有结构式Ⅳ的化合物Ⅳ与丙烯酰氯在第二碱存在的第三反应溶剂中进行反应，得到具有结构式Ⅰ的化合物Ⅰ。本发明制得的甲磺酸奥希替尼二聚体收率较高、纯度较好，可为甲磺酸奥希替尼的质量研究提供大量的杂质对照品，应用于甲磺酸奥希替尼杂质的定性、定量研究和检测，对提高甲磺酸奥希替尼的质量具有重要意义。

Description

一种甲磺酸奥希替尼二聚体的制备方法

技术领域

本发明涉及药物技术领域，尤其涉及一种甲磺酸奥希替尼二聚体的制备方法。

背景技术

甲磺酸奥希替尼（Osimeitinib Mesylate，研究代码：AZD9291），化学名称为N-(2-((2-(二甲基氨基)乙基)(甲基)氨基)-4-甲氧基-5-((4-(1-甲基-1H-吲哚-3-基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺甲磺酸盐，结构式为：。商品名为Tagrisso，是阿斯利康有限公司开发的第三代EGFR-TKI靶向药物，于2015年11月13日获美国食品药品管理局（FDA）批准用于既往经表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌（NSCLC）成人患者的治疗。

在甲磺酸奥希替尼的制备过程中，会产生如结构式Ⅰ所示的甲磺酸奥希替尼二聚体，该二聚体的化学名称为N-[2-[2-二甲基氨乙基（甲基）氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基]苯基]-3-[2-[2-二甲基氨乙基（甲基）氨基]-4-甲氧基-5-[[4-(1-甲基吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基]-N-丙-2-烯酰胺基]丙酰胺。该二聚体在国家食品药品监督管理总局进口药品注册标准（标准号为：JX20160397）中的被定义为二聚体A（AZD9291），且该标准中规定了二聚体A在制剂中的限度不超过0.5%。该二聚体A的存在不仅影响甲磺酸奥希替尼的纯度，还影响药品的安全性、有效性及质量可控性，可能会带来非治疗性的毒副作用，尚需进一步研究。然而，目前，针对该二聚体及其制备方法的研究尚未见报道。因此，提供一种甲磺酸奥希替尼二聚体的制备方法，将制备得到的二聚体在甲磺酸奥希替尼的质量标准控制中作为杂质对照对于提高甲磺酸奥希替尼的质量有着非常重要的意义。

发明内容

杂质研究是药品研发的重要内容，贯穿于药品研发的始终，直接影响药品的安全性、有效性和质量可控性。为了给甲磺酸奥希替尼的质量研究提供有关物质对照品，提高甲磺酸奥希替尼的质量标准，为其安全用药提供重要指导，本发明提供了一种甲磺酸奥希替尼二聚体的制备方法，该制备方法制备得到的甲磺酸奥希替尼二聚体的收率较高、纯度较好，可为甲磺酸奥希替尼的质量研究提供大量的杂质对照品，应用于甲磺酸奥希替尼杂质的定性、定量研究和检测，对提高甲磺酸奥希替尼的质量具有重要的意义。

本发明实施例提供了一种甲磺酸奥希替尼二聚体的制备方法，包括如下步骤：

S1、化合物Ⅲ的合成：

具有结构式Ⅱ的化合物Ⅱ与3-溴丙酸在第一碱存在的第一反应溶剂中进行反应，得到具有结构式Ⅲ的化合物Ⅲ；

S2、化合物Ⅳ的合成：

具有结构式Ⅲ的化合物Ⅲ与具有结构式Ⅱ的化合物Ⅱ在缩合剂的作用下，在第二反应溶剂中进行缩合反应，得到具有结构式Ⅳ的化合物Ⅳ；

S3、化合物Ⅰ的合成：

具有结构式Ⅳ的化合物Ⅳ与丙烯酰氯在第二碱存在的第三反应溶剂中进行反应，得到具有结构式Ⅰ的化合物Ⅰ。

优选的是，在步骤S1中，所述第一碱为碳酸钾。

在上述方案中优选的是，在步骤S1中，所述第一反应溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的至少一种。

在上述任一方案中优选的是，在步骤S1中，反应温度为90~140℃，反应时间为3~5小时。

在上述任一方案中优选的是，在步骤S1中，反应温度为130~140℃，反应时间为5小时。

在上述任一方案中优选的是，在步骤S1中，所述化合物Ⅱ、3-溴丙酸和第一碱之间的摩尔比为1:1:1~1:2:2。

在上述任一方案中优选的是，在步骤S2中，所述缩合剂为二异丙基碳二亚胺。

在上述任一方案中优选的是，在步骤S2中，所述第二反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。

在上述任一方案中优选的是，在步骤S2中，反应温度为50~60℃。

在上述任一方案中优选的是，所述化合物Ⅲ和所述缩合剂的摩尔比为1:1.5。

在上述任一方案中优选的是，在步骤S3中，所述第二碱为N,N-二异丙基乙胺。

在上述任一方案中优选的是，在步骤S3中，所述第三反应溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷中的至少一种。

在上述任一方案中优选的是，在步骤S3中，反应温度为0~10℃，反应时间为2~3小时。

本发明实施例提供的甲磺酸奥希替尼二聚体的制备方法，操作简单，制备得到的甲磺酸奥希替尼二聚体的收率较高、纯度较好，可为甲磺酸奥希替尼的质量研究提供大量的杂质对照品，应用于甲磺酸奥希替尼杂质的定性、定量研究和检测，对提高甲磺酸奥希替尼的质量具有重要的意义。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其它的附图。

图1是本发明实施例1制得的甲磺酸奥希替尼二聚体的核磁共振氢谱图；

图2是本发明实施例1制得的甲磺酸奥希替尼二聚体的质谱图；

图3是本发明实施例1制得的甲磺酸奥希替尼二聚体的高效液相色谱谱图；图4是本发明实施例1制得的甲磺酸奥希替尼二聚体的高效液相色谱图的峰表。

具体实施方式

为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明作出进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，但本发明的实施方式不限于此。

除另有定义外，以下实施例中所用的技术术语具有与本发明所属领域技术人员普遍理解的相同含义。以下实施例中所用的实验试剂，如无特殊说明，均为常规生化试剂；所述实验试剂用量，如无特殊说明，均为常规实验操作中试剂用量；所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。

以下实施例中使用到的具有结构式Ⅱ的化合物Ⅱ（甲磺酸奥希替尼中间体）购自深圳市恒丰万达医药科技有限公司。

S1、化合物Ⅲ的合成：

S2、化合物Ⅳ的合成：

S3、化合物Ⅰ的合成：

本发明实施例提供的甲磺酸奥希替尼二聚体的制备方法，操作简单，对设备条件要求不高，极易实现，且后处理简单，同时，该制备方法制备得到的甲磺酸奥希替尼二聚体的收率较高、纯度较好，可为甲磺酸奥希替尼的质量研究提供大量的杂质对照品，应用于甲磺酸奥希替尼杂质的定性、定量研究和检测，对提高甲磺酸奥希替尼的质量具有重要的意义。

在制备甲磺酸奥希替尼的过程中，可以根据本发明实施例提供的方法获得具有上述结构式Ⅰ的甲磺酸奥希替尼二聚体，并将该甲磺酸奥希替尼二聚体作为杂质对照品，用于甲磺酸奥希替尼生产中对具有上述结构式Ⅰ的甲磺酸奥希替尼二聚体（即二聚体A（AZD9291））的检测监控，当甲磺酸奥希替尼二聚体含量升高时，可以及时采取有效的控制措施，改变反应条件或者反应过程中物料的比例或种类以减少该二聚体的生成，从而增加甲磺酸奥希替尼的收率，提高甲磺酸奥希替尼的纯度，降低甲磺酸奥希替尼的生产成本，减少甲磺酸奥希替尼生产过程中的杂质的产生，对提高甲磺酸奥希替尼的质量具有重要的意义。

进一步的，在步骤S1中，所述第一碱为碳酸钾。

进一步的，在步骤S1中，所述第一反应溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的至少一种。当第一反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺时，得到的化合物Ⅲ的收率最高且纯度最优。

进一步的，在步骤S1中，反应温度为90~140℃，例如，反应温度可以是90℃、100℃、110℃、120℃、130℃或140℃等，反应时间为3~5小时，例如，反应时间可以是3小时、3.5小时、4小时、4.5小时或5小时等。优选的，在步骤S1中，反应温度为130~140℃，例如，反应温度可以为130℃、135℃、138℃或140℃等，反应时间为5小时。如果反应温度过低，则底物反应不完全，收率偏低，如果反应温度过高，则反应收率会大幅度下降，且产物纯度也有所下降。

进一步的，在步骤S1中，所述化合物Ⅱ、3-溴丙酸和第一碱之间的摩尔比为1:1:1~1:2:2，例如，化合物Ⅱ、3-溴丙酸和第一碱之间的摩尔比可以为1:1:1、1:1.5:1.5、1:1.8:1.8或1:2:2等。

其中，化合物Ⅱ是在合成甲磺酸奥希替尼过程中产生的中间体。

进一步的，在步骤S2中，所述缩合剂为二异丙基碳二亚胺（DIC）。

进一步的，在步骤S2中，所述第二反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。

进一步的，在步骤S2中，所述化合物Ⅲ和所述缩合剂的摩尔比为1:1.2~1.5，例如，化合物Ⅲ和所述缩合剂的摩尔比为可为1:1.2、1:1.3、1:1.4或1:1.5等。当所述化合物Ⅲ和所述缩合剂的摩尔比为1:1.5时，得到的化合物Ⅳ的收率最高且纯度最好。

进一步的，在步骤S2中，反应温度为50~60℃，例如，可以是50℃、52℃、54℃、56℃、58℃或60℃等。

进一步的，在步骤S3中，所述第二碱为N,N-二异丙基乙胺（DIPEA）。

进一步的，在步骤S3中，所述第三反应溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷中的至少一种。当第三反应溶剂为二氯甲烷时，得到的化合物Ⅰ的收率最高且纯度较好；当第三反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺时，得到的化合物Ⅰ的纯度最高，且收率较好。

进一步的，在步骤S3中，反应温度为0~10℃，例如，反应温度可以是0℃、1℃、2℃、3℃、4℃、5℃、6℃、7℃、8℃、9℃或10℃，反应时间为2~3小时，例如，反应时间可以是2小时、2.5小时或3小时等。如果反应温度过低，则得到的终产物的纯度偏低，如果反应温度过高，虽然终产物的纯度有所提升，但是收率偏低。

本发明先后进行过多次试验，现举一部分试验结果作为参考对发明进行进一步详细描述，下面结合具体实施例进行详细说明。

甲磺酸奥希替尼二聚体的合成路线如下：

。

实施例1

S1、化合物Ⅲ的合成：

在反应瓶中加入化合物Ⅱ（1.0g，2.25mmol）、碳酸钾（0.46g，3.37mmol）、3-溴丙酸（0.51g，3.37mmol）、N，N-二甲基甲酰胺（10mL），搅拌升温至140℃反应5小时，TLC检测（展开剂DCM（二氯甲烷）：MeOH（甲醇）=10:1）原料反应完全后，向反应体系中加入水20mL、二氯甲烷20mL搅拌10分钟，后静置分层，分出有机层，水层再用20mL二氯甲烷提取一次，合并有机层浓缩至干，残留物经柱纯化提纯，洗脱剂为二氯甲烷：甲醇（30：1），收集洗脱液，在40℃温度条件下减压浓缩至干，得0.75g化合物Ⅲ，收率为64.7%，HPLC纯度为95.2%。

S2、化合物Ⅳ的合成：

反应瓶中加入依次加入N，N-二甲基甲酰胺（10mL）、化合物Ⅲ（500mg，0.96mmol）、化合物Ⅱ（646.8mg，1.45mmol）、DIC（181.7mg，1.45mmol）搅拌升温至50℃反应3小时，TLC检测（展开剂DCM：MeOH=10:1）原料反应完全后，降温至10℃，加入水20mL、二氯甲烷20mL搅拌10分钟后静置分层，水层再用20mL二氯甲烷提取一次，合并有机层浓缩至干，残留物经柱纯化提纯，洗涤剂为二氯甲烷：甲醇（20：1），收集洗脱液，在40℃温度条件下减压浓缩至干，得330mg化合物Ⅳ，收率为36.4%，HPLC纯度为85.9%。

S3、化合物Ⅰ的合成：

向反应瓶中加入化合物Ⅳ（300mg，0.32mmol）、DIPEA（61.4mg，0.71mmol）、二氯甲烷（10mL）搅拌降温至5℃，缓慢滴加丙烯酰氯（42.8mg，0.47mmol），后升温至室温反应搅拌反应2小时，TLC检测（展开剂DCM：MeOH=10:1）原料反应完全后，将反应液减压浓缩至干，所得残留物经柱纯化提纯，洗涤剂为二氯甲烷：甲醇20：1，收集洗脱液，在40℃温度下减压浓缩至干，得95mg化合物Ⅰ，收率为29.7%，HPLC纯度为98.98%。

对上述实施例1所制得的化合物Ⅰ进行鉴定：

化合物Ⅰ的核磁共振氢谱（¹H-NMR）图如图1所示，氢谱谱图的详细数据如下所示，测试仪器为（AVANCE NEO600M），测试溶剂为DMSO-d6。

¹HNMR（600MHz，DMSO-d₆）δ：10.06（S，1H），9.04（S，1H），8.70（S，1H），8.32（d，2H），8.26（d，1H），8.20（d，2H），8.12（S，1H），7.87（S，1H），7.79（S，1H），7.50（t，2H），7.17~7.23（m，6H），6.93（S，1H），6.86（S，1H），6.31~6.36（m，1H），6.24~6.27（dd，1H），5.56~5.58（dd，1H），4.54（m，1H），3.91（S，3H），3.90（S，3H），3.85（S，3H），3.79（S，3H），3.57（m，1H），3.00（m，2H），2.74（m，2H），2.73（S，3H），2.69（m，1H），2.58（s，3H），2.45（m，1H），2.38（m，2H），2.14（S，2H），2.09（S，6H），1.96（S，6H）。

化合物Ⅰ的质谱图如图2所示，测试仪器为岛津LC-MS-2020，测试溶剂为甲醇。在质谱图中，可观察到该化合物Ⅰ的ESI-MS（m/z）：999.50的[M+H]⁺分子离子峰，本品的分子量为998.54，丰度为100%的分子量为998.54，与本化合物分子量相符。

因此，可以确定上述实施例1制得的化合物Ⅰ为C₅₆H₆₆N₁₄O₄，其化学结构式如下所示：

。

对上述实施例1制得的化合物Ⅰ的纯度进行检测：

称取20mg化合物Ⅰ加入50mL容量瓶中，用DMSO溶解定量至50mL，摇匀，即得测试样品。HPLC定量进样5μL，高效液相色谱谱图及其峰表如图3和图4所示，由检测结果可知类白色固体产物（即化合物Ⅰ）的纯度为98.98%(2020版中国药典方法，按HPLC峰面积归一法计)。

色谱条件如下：

shimadzu LC-20A，所用试剂均为色谱纯，Agilent Polaris C18-A ，4.6mm×150mm，3µm或效能相当的色谱柱十八烷基键合硅胶为填充剂；以0.1%磷酸水溶液为流动相A，甲醇为流动相B，按下表进行梯度洗脱；流速为每分钟1.0mL；检测波长为254nm；柱温为35℃；进样体积5μL。

梯度洗脱顺序：

化合物Ⅰ的高效液相色谱图及其峰表如图3和图4所示，由检测结果可知，化合物Ⅰ的纯度为98.98%。

实施例2

S1、化合物Ⅲ的合成：

在反应瓶中加入化合物Ⅱ（1.0g，2.25mmol）、碳酸钾（0.46g，3.37mmol）、3-溴丙酸（0.51g，3.37mmol）、二甲基亚砜（10mL），搅拌升温至140℃反应5小时，TLC检测（展开剂DCM（二氯甲烷）：MeOH（甲醇）=10:1）原料反应完全后，向反应体系中加入水20mL、二氯甲烷20mL搅拌10分钟，后静置分层，分出有机层，水层再用20mL二氯甲烷提取一次，合并有机层浓缩至干，残留物经柱纯化提纯，洗脱剂为二氯甲烷：甲醇（30：1），收集洗脱液，在40℃温度条件下减压浓缩至干，得452.7mg化合物Ⅲ，收率为38.9%，HPLC纯度为92.7%。

S2、化合物Ⅳ的合成：

称取N，N-二甲基甲酰胺（10mL）、化合物Ⅲ（500mg，0.96mmol）、化合物Ⅱ（646.8mg，1.45mmol）、DIC（181.7mg，1.45mmol），参照实施例1中的步骤S2合成化合物Ⅳ，得324.6mg化合物Ⅳ，收率为35.8%，HPLC纯度为82.4%。

S3、化合物Ⅰ的合成：

称取化合物Ⅳ（300mg，0.32mmol）、DIPEA（61.4mg，0.71mmol）、二氯甲烷（10mL）搅拌降温至5℃，缓慢滴加丙烯酰氯（42.8mg，0.47mmol），参照实施例1的步骤S3合成化合物Ⅰ，得到80.8mg化合物Ⅰ，收率为25.3%，HPLC纯度为98.03%。

实施例3

S1、化合物Ⅲ的合成：

在反应瓶中加入化合物Ⅱ（1.0g，2.25mmol）、碳酸钾（0.46g，3.37mmol）、3-溴丙酸（0.51g，3.37mmol）、N，N-二甲基甲酰胺（10mL），搅拌升温至110℃反应5小时，TLC检测（展开剂DCM（二氯甲烷）：MeOH（甲醇）=10:1）原料反应完全后，向反应体系中加入水20mL、二氯甲烷20mL搅拌10分钟，后静置分层，分出有机层，水层再用20mL二氯甲烷提取一次，合并有机层浓缩至干，残留物经柱纯化提纯，洗脱剂为二氯甲烷：甲醇（30：1），收集洗脱液，在40℃温度条件下减压浓缩至干，得676.2mg化合物Ⅲ，收率为58.1%，HPLC纯度为78%。

S2、化合物Ⅳ的合成：

称取N，N-二甲基甲酰胺（10mL）、化合物Ⅲ（500mg，0.96mmol）、化合物Ⅱ（646.8mg，1.45mmol）、DIC（181.7mg，1.45mmol），参照实施例1中的步骤S2合成化合物Ⅳ，得312.8mg化合物Ⅳ，收率为34.8%，HPLC纯度为83.1%。

S3、化合物Ⅰ的合成：

称取化合物Ⅳ（300mg，0.32mmol）、DIPEA（61.4mg，0.71mmol）、二氯甲烷（10mL）、（42.8mg，0.47mmol），参照实施例1的步骤S3合成化合物Ⅰ，得到78.9mg化合物Ⅰ，收率为24.7%，HPLC纯度为98.34%。

实施例4

S1、化合物Ⅲ的合成：

在反应瓶中加入化合物Ⅱ（1.0g，2.25mmol）、碳酸钾（0.46g，3.37mmol）、3-溴丙酸（0.51g，3.37mmol）、N，N-二甲基甲酰胺（10mL），搅拌升温至90℃反应5小时，TLC检测（展开剂DCM（二氯甲烷）：MeOH（甲醇）=10:1）原料反应完全后，向反应体系中加入水20mL、二氯甲烷20mL搅拌10分钟，后静置分层，分出有机层，水层再用20mL二氯甲烷提取一次，合并有机层浓缩至干，残留物经柱纯化提纯，洗脱剂为二氯甲烷：甲醇（30：1），收集洗脱液，在40℃温度条件下减压浓缩至干，得520.3mg化合物Ⅲ，收率为44.7%，HPLC纯度为55.4%。

S2、化合物Ⅳ的合成：

称取N，N-二甲基甲酰胺（10mL）、化合物Ⅲ（500mg，0.96mmol）、化合物Ⅱ（646.8mg，1.45mmol）、DIC（181.7mg，1.45mmol），参照实施例1中的步骤S2合成化合物Ⅳ，得317.4mg化合物Ⅳ，收率为35.0%，HPLC纯度为81.1%。

S3、化合物Ⅰ的合成：

称取化合物Ⅳ（300mg，0.32mmol）、DIPEA（61.4mg，0.71mmol）、二氯甲烷（10mL）、（42.8mg，0.47mmol），参照实施例1的步骤S3合成化合物Ⅰ，得到80.5mg化合物Ⅰ，收率为25.2%，HPLC纯度为98.59%。

实施例5

S1、化合物Ⅲ的合成：

与实施例1的步骤S1相同。

S2、化合物Ⅳ的合成：

与实施例1的步骤S2相同。

S3、化合物Ⅰ的合成：

向反应瓶中加入化合物Ⅳ（300mg，0.32mmol）、DIPEA（61.4mg，0.71mmol）、N，N-二甲基甲酰胺（10mL）搅拌降温至5℃，缓慢滴加丙烯酰氯（42.8mg，0.47mmol），后升温至室温反应搅拌反应2小时，TLC检测（展开剂DCM：MeOH=10:1）原料反应完全后，将反应液减压浓缩至干，所得残留物经柱纯化提纯，洗涤剂为二氯甲烷：甲醇20：1，收集洗脱液，在40℃温度下减压浓缩至干，得72.9mg化合物Ⅰ，收率为22.8%，HPLC纯度为98.2%。

发明人对化合物Ⅰ的制备方法进行了大量的探索，发现制备方法中的各步骤的溶剂种类、碱种类、反应温度、反应时间等工艺条件对化合物的收率和纯度具有较为显著的影响，具体见下述对比例。

一、步骤S1中的第一溶剂的类型、第一碱的类型、反应温度以及反应时间对化合物Ⅲ的收率和纯度的影响

对比例1

本对比例提供的制备化合物Ⅲ的方法与实施例1中的步骤S1提供的制备化合物Ⅲ的方法相比，除了将步骤S1中的溶剂N，N-二甲基甲酰胺等量替换为四氢呋喃之外，其余的原料及工艺条件与实施例1的步骤S1相同。

对比例2

本对比例提供的制备化合物Ⅲ的方法与实施例1中的步骤S1提供的制备化合物Ⅲ的方法相比，除了将步骤S1中的溶剂N，N-二甲基甲酰胺等量替换为二氯甲烷之外，其余的原料及工艺条件与实施例1的步骤S1相同。

对比例3

本对比例提供的制备化合物Ⅲ的方法与实施例1中的步骤S1提供的制备化合物Ⅲ的方法相比，除了将步骤S1中的碳酸钾等量替换为氢氧化钠之外，其余的原料及工艺条件与实施例1的步骤S1相同。

对比例4

本对比例提供的制备化合物Ⅲ的方法与实施例1中的步骤S1提供的制备化合物Ⅲ的方法相比，除了将步骤S1中的碳酸钾等量替换为碳酸铯之外，其余的原料及工艺条件与实施例1的步骤S1相同。

对比例5

本对比例提供的制备化合物Ⅲ的方法与实施例1中的步骤S1提供的制备化合物Ⅲ的方法相比，除了将步骤S1中的碳酸钾等量替换为碳酸钠之外，其余的原料及工艺条件与实施例1的步骤S1相同。

对比例6

本对比例提供的制备化合物Ⅲ的方法与实施例1中的步骤S1提供的制备化合物Ⅲ的方法相比，除了将步骤S1中的反应温度调整为80℃之外，其余的原料及工艺条件与实施例1的步骤S1相同。

对比例7

本对比例提供的制备化合物Ⅲ的方法与实施例1中的步骤S1提供的制备化合物Ⅲ的方法相比，除了将步骤S1中的反应温度调整为150℃之外，其余的原料及工艺条件与实施例1的步骤S1相同。

通过对上述对比例1~7制得的化合物Ⅲ的收率和纯度进行测试和统计，统计结果如下表1所示。

表1 化合物Ⅲ的收率和纯度

结合上表1，由实施例1与对比例1~2的对比结果可知，在制备化合物Ⅲ的过程中，实施例1中的第一反应溶剂采用N，N-二甲基甲酰胺，制得的化合物Ⅲ的收率可达到64.7%，HPLC纯度为95.2%；而对比例1中的第一反应溶剂采用四氢呋喃制得的化合物Ⅲ的收率仅为16.5%，HPLC纯度为40.3%；对比例2中的第一反应溶剂采用二氯甲烷制得的化合物Ⅲ的收率仅为8.4%，HPLC纯度为16.9%。可见，第一反应溶剂采用N，N-二甲基甲酰胺，相较于采用四氢呋喃或二氯甲烷，有利于提高化合物Ⅲ的收率和纯度。

由实施例1与对比例3~5的比对结果可知，实施例1中的第一碱采用碳酸钾，制得的化合物Ⅲ的收率可达到64.7%，HPLC纯度为95.2%，而对比例3中的第一碱采用氢氧化钠，制得的化合物Ⅲ的收率为49.7%，HPLC纯度为66.4%；对比例4中的第一碱采用碳酸铯，制得的化合物Ⅲ的收率为22.4%，HPLC纯度为45.4%；对比例5中的第一碱采用碳酸钠，制得的化合物Ⅲ的收率仅为18.9%，HPLC纯度仅为12.7%。因此，本发明在制备化合物Ⅲ的过程中，第一碱优选采用碳酸钾。

由实施例1、3、4与对比例6~7的比对结果可知，通过限制反应温度为90℃~140℃，有利于提高化合物Ⅲ的收率和纯度。

在制备化合物Ⅲ的过程中，固定实施例1中的步骤S1中的其他原料及工艺条件不变，仅改变该步骤的反应时间分别为2、3、4、5、6小时，制得化合物Ⅲ，并测试和统计制得的化合物Ⅲ的收率和纯度，统计结果见下表2所示。

表2 反应时间对化合物Ⅲ的收率和纯度的影响

结合上表2和实施例1，随着反应时间的不断增加，化合物Ⅲ的收率和纯度均随之逐渐提升，当反应时间为5小时，化合物Ⅲ的收率和纯度达到峰值，收率可达到64.7%，纯度为95.2%，继续增加反应时间，化合物Ⅲ的收率和纯度呈下降趋势，且考虑到增加反应时间会相应增加反应成本，本发明在制备化合物Ⅲ的过程中，优选反应时间为3~5小时。

二、步骤S2中的第二溶剂的类型、缩合剂的类型、化合物Ⅲ与缩合剂的摩尔比对化合物Ⅳ的收率和纯度的影响

对比例8

本对比例提供的制备化合物Ⅳ的方法与实施例1中的步骤S2提供的制备化合物Ⅳ的方法相比，除了将步骤S2中的N，N-二甲基甲酰胺（第二反应溶剂）等量替换为二甲基亚砜之外，其余的原料及工艺条件与实施例1的步骤S2相同。

对比例9

本对比例提供的制备化合物Ⅳ的方法与实施例1中的步骤S2提供的制备化合物Ⅳ的方法相比，除了将步骤S2中的N，N-二甲基甲酰胺（第二反应溶剂）等量替换为二氧六环之外，其余的原料及工艺条件与实施例1的步骤S2相同。

对比例10

本对比例提供的制备化合物Ⅳ的方法与实施例1中的步骤S2提供的制备化合物Ⅳ的方法相比，除了将步骤S2中的二异丙基碳二亚胺（缩合剂）等量替换为1-羟基苯并三唑（HOBT）之外，其余的原料及工艺条件与实施例1的步骤S2相同。

对比例11

本对比例提供的制备化合物Ⅳ的方法与实施例1中的步骤S2提供的制备化合物Ⅳ的方法相比，除了将步骤S2中的二异丙基碳二亚胺（缩合剂）等量替换为1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺（EDCI）之外，其余的原料及工艺条件与实施例1的步骤S2相同。

通过对上述对比例8~11制得的化合物Ⅳ的收率和纯度进行测试和统计，统计结果如下表3所示。

表3 化合物Ⅳ的收率和纯度

结合上表3，由实施例1与对比例8~9的比对结果可知，在制备化合物Ⅳ的过程中，实施例1中的第二反应溶剂采用N，N-二甲基甲酰胺，制得的化合物Ⅳ的收率可达到36.4%，纯度为85.9%；而对比例8中的第二反应溶剂采用二甲基亚砜，制得的化合物Ⅳ的收率仅为18.1%，纯度为44.3%；对比例9中的第二反应溶剂采用二氧六环，制得的化合物Ⅳ的收率仅为4.3%，纯度为31.1%。可见，第二反应溶剂采用N，N-二甲基甲酰胺，相较于采用二甲基亚砜或二氧六环，有利于提高化合物Ⅲ的收率和纯度。

由实施例1与对比例10~11的比对结果可知，在制备化合物Ⅳ的过程中，实施例1中的缩合剂采用二异丙基碳二亚胺，制得的化合物Ⅳ的收率可达到36.4%，纯度为85.9%；而对比例10中的缩合剂采用1-羟基苯并三唑，制得的化合物Ⅳ的收率仅为29.6%，纯度为62.0%；对比例11中的缩合剂采用1-乙基-3(3-二甲基丙胺)碳二亚胺，制得的化合物Ⅳ的收率仅为16.3%，纯度为55.9%。因此，本发明在制备化合物Ⅳ时，缩合剂优选采用二异丙基碳二亚胺。

在制备化合物Ⅳ的过程中，固定实施例1中的步骤S2中的其他原料及工艺条件不变，仅改变该步骤的化合物Ⅲ与缩合剂的摩尔比为1:1.2、1:1.5、1:2，制备得到化合物Ⅳ，并测试和统计制得的化合物Ⅳ的收率和纯度，统计结果见下表4所示。

表4 化合物Ⅲ与缩合剂的摩尔比对化合物Ⅳ的收率和纯度的影响

由上表4可知，在制备化合物Ⅳ的过程中，通过限制化合物Ⅲ与缩合剂的摩尔比在1:1.2~1:1.5的范围内，制得的化合物Ⅳ的收率和纯度均较高。因此，本发明通过限制化合物Ⅲ与缩合剂的摩尔比在1:1.2~1:1.5的范围内，可提高化合物Ⅳ的收率和纯度。

三、步骤S3中的第三溶剂的类型、第二碱的类型、反应温度和反应时间对化合物Ⅰ的收率和纯度的影响

对比例12

本对比例提供的制备化合物Ⅰ的方法与实施例1中的步骤S3提供的制备化合物Ⅰ的方法相比，除了将步骤S3中的二氯甲烷（第三反应溶剂）等量替换为二甲基亚砜之外，其余的原料及工艺条件与实施例1的步骤S3相同。

对比例13

本对比例提供的制备化合物Ⅰ的方法与实施例1中的步骤S3提供的制备化合物Ⅰ的方法相比，除了将步骤S3中的二氯甲烷（第三反应溶剂）等量替换为二氧六环之外，其余的原料及工艺条件与实施例1的步骤S3相同。

对比例14

本对比例提供的制备化合物Ⅰ的方法与实施例1中的步骤S3提供的制备化合物Ⅰ的方法相比，除了将步骤S3中的N,N-二异丙基乙胺（第二碱）等量替换为碳酸钾之外，其余的原料及工艺条件与实施例1的步骤S3相同。

对比例15

本对比例提供的制备化合物Ⅰ的方法与实施例1中的步骤S3提供的制备化合物Ⅰ的方法相比，除了将步骤S3中的N,N-二异丙基乙胺（第二碱）等量替换为碳酸铯之外，其余的原料及工艺条件与实施例1的步骤S3相同。

对比例16

本对比例提供的制备化合物Ⅰ的方法与实施例1中的步骤S3提供的制备化合物Ⅰ的方法相比，除了将步骤S3中的N,N-二异丙基乙胺（第二碱）等量替换为三乙胺之外，其余的原料及工艺条件与实施例1的步骤S3相同。

通过对上述对比例12~16制得的化合物Ⅰ的收率和纯度进行测试和统计，统计结果如下表5所示。

表5 化合物Ⅰ的收率和纯度

结合上表5，由实施例1、5与对比例12~13的比对结果可知，实施例1中的第三反应溶剂采用二氯甲烷，制得的化合物Ⅰ的收率可达到29.7%，纯度为98.98%；实施例5中的第三反应溶剂采用二氯甲烷，制得的化合物Ⅰ的收率可达到22.8%，纯度为98.2%；而对比例12中的第三反应溶剂采用二甲基亚砜，制得的化合物Ⅰ的纯度虽然较实施例1的纯度高，但是化合物Ⅰ的收率偏低，仅有10.7%；对比例13中的第三溶剂采用二氧六环，制得的化合物Ⅰ的收率和纯度均低于实施例1和5的收率和纯度。可见，采用二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺作为第三反应溶剂，可以获得收率和纯度均较高的化合物Ⅰ。

由实施例1与对比例14~16的比对结果可知，对比例14~16中的第二碱分别采用碳酸钾、碳酸铯和三乙胺，它们制得的化合物Ⅰ的收率分别为74.1%、75.4%和65.8%，相较于实施例1中的第二碱采用N,N-二异丙基乙胺制得的化合物Ⅰ的收率29.7%要高，但是对比例14~16制得的化合物Ⅰ的纯度较差，说明其杂质较多，质量较差，而实施例1制得的化合物Ⅰ的纯度可达到98.98%，纯度高，终产物的杂质含量少，质量较好。

在制备化合物Ⅰ的过程中，固定实施例1中的步骤S3中的其他原料及工艺条件不变，仅改变该步骤的化合物Ⅰ的反应温度分别为-5℃、0℃、5℃、10℃、20℃，制备得到化合物Ⅰ，并测试和统计制得的化合物Ⅰ的收率和纯度，统计结果见下表6所示。

表6 反应温度对化合物Ⅰ的收率和纯度的影响

由上表6可知，当步骤S3的反应温度低于0℃时，化合物Ⅰ的收率虽然较高，但是纯度偏低，仅为30.3%，说明反应温度太低，反应产生的其他杂质较多，终产物的质量较差；当反应温度在0℃~10℃的范围内，化合物Ⅰ的纯度大幅度提升，且收率较好；当反应温度高于10℃时，对化合物Ⅰ的收率影响不大，但是纯度下降较明显。因此，本发明在制备化合物Ⅰ的过程中，反应温度优选在0℃~10℃的范围内。

在制备化合物Ⅰ的过程中，固定实施例1中的步骤S3中的其他原料及工艺条件不变，仅改变该步骤的化合物Ⅰ的反应时间分别为1、2、3、4小时，制备得到化合物Ⅰ，并测试和统计制得的化合物Ⅰ的收率和纯度，统计结果见下表7所示。

表7 反应时间对化合物Ⅰ的收率和纯度的影响

由上表7可知，当步骤S3的反应时间小于2h时，化合物Ⅰ的收率虽然较高，但是纯度偏低，仅为32.7%，终产物的质量较差；当反应时间在2~3小时范围内时，化合物Ⅰ的纯度可大幅度提升，且收率较高；当反应时间大于3小时，虽然化合物Ⅰ的收率较高，但纯度下降较为明显。因此，为了兼顾终产品的收率和纯度，本发明在制备化合物Ⅰ的过程中，优选反应时间为2~3小时。

以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种甲磺酸奥希替尼二聚体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

S1、化合物Ⅲ的合成：

具有结构式Ⅱ的化合物Ⅱ与3-溴丙酸在第一碱存在的第一反应溶剂中进行反应，得到具有结构式Ⅲ的化合物Ⅲ，所述第一碱为碳酸钾，所述第一反应溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的至少一种；

S2、化合物Ⅳ的合成：

具有结构式Ⅲ的化合物Ⅲ与具有结构式Ⅱ的化合物Ⅱ在缩合剂的作用下，在第二反应溶剂中进行缩合反应，得到具有结构式Ⅳ的化合物Ⅳ，所述缩合剂为二异丙基碳二亚胺，所述第二反应溶剂为N，N-二甲基甲酰胺；

S3、化合物Ⅰ的合成：

具有结构式Ⅳ的化合物Ⅳ与丙烯酰氯在第二碱存在的第三反应溶剂中进行反应，得到具有结构式Ⅰ的化合物Ⅰ，所述第二碱为N,N-二异丙基乙胺，所述第三反应溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷中的至少一种。

2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤S1中：

反应温度为90~140℃，反应时间为3~5小时。

3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，在步骤S1中：

反应温度为130~140℃，反应时间为5小时。

4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤S1中：

所述化合物Ⅱ、3-溴丙酸和第一碱之间的摩尔比为1:1:1~1:2:2。

5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤S2中：

所述化合物Ⅲ和所述缩合剂的摩尔比为1:1.2~1.5。

6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤S2中：

反应温度为50~60℃。

7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，在步骤S3中：

反应温度为0~10℃，反应时间为2~3小时。