CN114031617B

CN114031617B - 一种邻苯二甲酰胺类化合物的制备方法

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Publication number: CN114031617B
Application number: CN202210019280.5A
Authority: CN
Inventors: 张学魏; 于凯; 李雪莲; 王慧莹; 李亚薇; 戴信敏
Original assignee: Beijing Xinkaiyuan Pharmaceuticals Co Ltd
Current assignee: Beijing Xinkaiyuan Pharmaceuticals Co Ltd
Priority date: 2022-01-10
Filing date: 2022-01-10
Publication date: 2022-06-03
Anticipated expiration: 2042-01-10
Also published as: CN114031617A

Abstract

本发明属于药物领域，具体涉及一种邻苯二甲酰胺类化合物的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：化合物Ⅱ与化合物Ⅲ于第一碱存在的第一反应溶剂中进行反应，得到中间体Ⅳ；中间体Ⅳ与化合物Ⅱ在缩合剂作用下，于第二碱存在的第二反应溶剂中进行反应，得到化合物Ⅰ。采用该方法制备得到的邻苯二甲酰胺类化合物的收率较高，可以为利伐沙班原料药或其制剂的质量研究提供邻苯二甲酰胺类化合物对照品，对有效控制利伐沙班原料药或其制剂的质量具有重要的意义。

Description

一种邻苯二甲酰胺类化合物的制备方法

技术领域

本发明属于药物领域，具体涉及一种邻苯二甲酰胺类化合物的制备方法。

背景技术

利伐沙班是全球第一个高选择性直接抑制因子Xa的口服抗凝药。通过抑制因子Xa可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。利伐沙班由德国拜耳制药公司开发，于2008年9月30日获得欧盟许可上市。首次批准其用于治疗选择性髋或膝关节置换手术的患者预防静脉血栓栓塞（VTE）。利伐沙班已在全球100多个国家获得批准，并由拜耳公司在超过75个国家成功上市，并于2009年6月在中国正式上市，商品名为拜瑞妥。

利伐沙班的合成路线如下：

。

在利伐沙班的合成过程中，会产生邻苯二甲酰胺类化合物，该化合物的结构如式Ⅰ所示：

Ⅰ。

对利伐沙班原料药或其制剂进行质量分析时需要合格的邻苯二甲酰胺类化合物作为对照品，因此，进行邻苯二甲酰胺类化合物杂质的制备方法研究具有重要意义。CN110357868A公开了一种邻苯二甲酰胺类化合物的制备方法，但采用该方法得到的邻苯二甲酰胺类化合物的收率较低。

发明内容

针对现有技术中存在的上述不足，本发明的目的在于提供一种邻苯二甲酰胺类化合物的制备方法，采用该方法制备得到的邻苯二甲酰胺类化合物的收率较高，可以为利伐沙班原料药或其制剂的质量研究提供邻苯二甲酰胺类化合物对照品，对有效控制利伐沙班原料药或其制剂的质量具有重要的意义。

为实现上述发明目的，本发明采用的技术方案如下：

第一方面，本发明提供了一种邻苯二甲酰胺类化合物的制备方法，包括如下步骤：

中间体Ⅳ的合成：

化合物Ⅱ与化合物Ⅲ于第一碱存在的第一反应溶剂中进行反应，得到中间体Ⅳ；

化合物Ⅰ的合成：

中间体Ⅳ与化合物Ⅱ在缩合剂作用下，于第二碱存在的第二反应溶剂中进行反应，得到化合物Ⅰ；

其中，所述第一碱与所述第二碱相同或不同，所述第一反应溶剂与所述第二反应溶剂相同或不同。

优选的是，在中间体Ⅳ的合成步骤中，所述第一碱为三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾中的至少一种。

上述任一方案中优选的是，在中间体Ⅳ的合成步骤中，所述第一反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、乙腈中的至少一种。

上述任一方案中优选的是，在中间体Ⅳ的合成步骤中，反应温度为10~80℃。

上述任一方案中优选的是，在中间体Ⅳ的合成步骤中，反应温度为20~30℃。

上述任一方案中优选的是，在中间体Ⅳ的合成步骤中，所述第一反应溶剂的体积与所述化合物Ⅱ的质量比为8~15mL/g。

上述任一方案中优选的是，在化合物Ⅰ的合成步骤中，所述缩合剂为HATU、HBTU、DCC中的至少一种。

上述任一方案中优选的是，在化合物Ⅰ的合成步骤中，所述第二碱为三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾中的至少一种。

上述任一方案中优选的是，在所述中间体Ⅳ与化合物Ⅱ在缩合剂作用下，于第二碱存在的第二反应溶剂中进行反应，得到化合物Ⅰ步骤中，所述第二反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、乙腈中的至少一种；所述第二反应溶剂的体积与所述化合物Ⅱ的质量比为15~25mL/g。

上述任一方案中优选的是，在所述中间体Ⅳ与化合物Ⅱ在缩合剂作用下，于第二碱存在的第二反应溶剂中进行反应，得到化合物Ⅰ步骤中，反应温度为10~80℃；所述中间体Ⅳ与所述化合物Ⅱ的摩尔比为1~3。

本发明提供的制备方法制备得到的邻苯二甲酰胺类化合物的收率较高，可以为利伐沙班原料药或其制剂的质量研究提供邻苯二甲酰胺类化合物对照品，对有效控制利伐沙班原料药或其制剂的质量具有重要的意义。

附图说明

图1为本发明实施例1制备的邻苯二甲酰胺类化合物的核磁共振氢谱图；

图2为本发明实施例1制备的邻苯二甲酰胺类化合物在负离子模式下的质谱图；

图3为本发明实施例1制备的邻苯二甲酰胺类化合物在正离子模式下的质谱图；

图4为本发明实施例1制备的邻苯二甲酰胺类化合物的高效液相色谱图；

图5为利伐沙班原料药的高效液相色谱图；

图6为对照品溶液的高效液相色谱图。

具体实施方式

为了使本发明要解决的技术问题、技术方案及有益效果更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。

除另有定义外，以下实施例中所用的技术术语具有与本发明所属领域技术人员普遍理解的相同含义。以下实施例中所用的实验试剂，如无特殊说明，均为常规生化试剂；所述实验试剂用量，如无特殊说明，均为常规实验操作中试剂用量；所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法。

第一方面，本发明实施例提供了一种邻苯二甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

S1、中间体Ⅳ的合成：

S2、化合物Ⅰ的合成：

本发明实施例提供的制备方法简单，常温即可进行，制备得到的邻苯二甲酰胺类化合物的收率较高，后处理方便，不需要经过复杂的柱层析纯化即可得到高纯度的邻苯二甲酰胺类化合物，可以为利伐沙班原料药或其制剂的质量研究提供邻苯二甲酰胺类化合物对照品，对有效控制利伐沙班原料药或其制剂的质量具有重要的意义。

利用本发明实施例制备得到的邻苯二甲酰胺类化合物可以对利伐沙班原料药生产中对该化合物的检测监控，降低利伐沙班的合成成本，对利伐沙班合成路线的改进具有重要的指导意义。

进一步地，在步骤S1中，所述第一碱为三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾中的至少一种。

进一步地，在步骤S1中，所述第一反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、乙腈中的至少一种，优选地，所述第一反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。

进一步地，在步骤S1中，反应温度为10~80℃，例如反应温度可以为10℃、20℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃或80℃等，优选地，反应温度为20~30℃，该反应常温下即可进行，不需要进行加热或降温至0℃，制备方法简单，对反应条件要求低。

进一步地，在步骤S1中，所述第一反应溶剂的体积与所述化合物Ⅱ的质量比为8~15mL/g，例如所述第一反应溶剂的体积与所述化合物Ⅱ的质量比可以为8mL/g、10mL/g、12mL/g、14mL/g或15mL/g等，优选为10mL/g。

进一步地，在步骤S2中，所述缩合剂为HATU、HBTU、DCC中的至少一种，优选地，所述缩合剂为HATU，HATU的副产物较少且更易被洗涤除去，采用HATU作缩合剂，可以提高产物的收率，使后处理更加简便，提高了工作效率。HATU为2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯，HBTU为O-苯并三氮唑-四甲基脲六氟磷酸盐，DCC为二环己基碳二亚胺。

进一步地，在步骤S2中，所述第二碱为三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾中的至少一种。

进一步地，在步骤S2中，所述第二反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、乙腈中的至少一种，优选地，所述第二反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。

进一步地，在步骤S2中，所述第二反应溶剂的体积与所述化合物Ⅱ的质量比为15~25mL/g，例如，所述第二反应溶剂的体积与所述化合物Ⅱ的质量比可以为15mL/g、20mL/g或25mL/g等。

进一步地，在步骤S2中，反应温度为10~80℃，例如所述反应温度可以为10℃、20℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃或80℃等，优选地，所述反应温度为20~30℃，该反应常温下即可进行，不需要进行加热或降温至0℃，制备方法简单，对反应条件要求低。

进一步地，在步骤S2中，所述中间体Ⅳ与所述化合物Ⅱ的摩尔比为1~3，例如摩尔比可以为1、1.2、1.4、1.6、1.8、2或3等，优选地，摩尔比为1~1.2。

本发明先后进行过多次试验，现举一部分试验结果作为参考，对发明进行进一步详细描述，下面结合具体实施例进行详细说明。

本发明实施例核磁氢谱分析及质谱分析条件如下：

核磁分析：测试仪器：Avance DRX600Bruker；测试溶剂：d6-DMSO。

质谱分析：测试仪器：Finnigan LCQ LS/MS；测试溶剂：甲醇和二氯甲烷。

实施例1

邻苯二甲酰胺类化合物的制备方法如下：

S1、中间体Ⅳ的合成：

将化合物Ⅱ（（S）-4-（4-（5-（5-甲基氨基）-2-氧杂恶唑烷-3-基）苯基）吗啉-3-酮盐酸盐，10.00g，30.51mmol）加入500mL三口瓶中，之后加入N,N-二甲基甲酰胺（100mL）、化合物Ⅲ（邻苯二甲酸酐，5.46g，36.61mmol）和三乙胺（7.78g，76.27mmol）。控制温度为20~30℃，反应1小时，TLC监控反应，反应完毕后，向反应液中加水（300mL），之后滴加1mol/L盐酸，调节PH值至2~3，搅拌析晶，过滤，滤饼干燥，得到13.40g中间体Ⅳ，中间体Ⅳ为白色固体，收率为99.92%，HPLC纯度为97.9%。

中间体Ⅳ的核磁表征数据：¹H-NMR（600MHz，DMSO-d₆）δ：3.590~ 3.604

(m,2H),3.715~3.731(t,2H),3.950~3.987(m,3H),4.164~4.203(m,3H),4.830~4.863(m,1H),7.361~7.375(m,1H),7.415~7.430(m,2H),7.503~7.530(m,1H),7.557~7.592(m,3H),7.790~7.805(m,1H),8.697~8.717(t, 1H),13.002(s,1H)。

S2、化合物Ⅰ的合成：

将中间体Ⅳ（7.31g，16.61mmol）和化合物Ⅱ（（S）-4-（4-（5-（5-甲基氨基）-2-氧杂恶唑烷-3-基）苯基）吗啉-3-酮盐酸盐，5.44g，16.61mmol）加入500mL三口瓶中，之后加入N,N-二甲基甲酰胺（120mL）、HATU（6.95g，18.27mmol）和三乙胺（5.09g，49.83mmol）。搅拌溶清，控制温度为20~30℃，反应6h，TLC监控反应，反应完毕后，向反应液中加水（500mL），室温搅拌，有固体析出，过滤，滤饼干燥，得到10.78g化合物Ⅰ，化合物Ⅰ为类白色固体，收率为91.12%。

对步骤S2得到的类白色固体（化合物Ⅰ）进行结构鉴定：

类白色固体产物（化合物Ⅰ）的核磁共振氢谱谱图如图1所示，核磁表征数据：¹H-NMR（600MHz，DMSO-d₆）δ：3.519~3.561(m,2H), 3.586~3.627(m,2H), 3.700~3.717(t,4H),3.960~3.995(m,6H),4.096~4.125(t,2H),4.194(s,4H),4.809~4.834(m,2H),7.390~7.405(d,4H),7.437~7.489(m,4H),7.581~7.596(d,4H),8.743(s,2H)。

类白色固体产物（化合物Ⅰ）的质谱谱图如图2和图3所示，图2为负离子模式下得到的质谱图，图3为正离子模式下得到的质谱图。得到的类白色固体产物（化合物Ⅰ）的质谱数据为：ESI-MS（m/z）：711.52[M-H]^-，ESI-MS（m/z）：713.60[M+H]⁺，该化合物的分子式为C₃₆H₃₆N₆O₁₀，分子量Mol.Wt=712.72，测试结果与理论值一致。

因此，可以确定上述类白色固体产物（化合物Ⅰ）为N¹,N²-双［［（S）-2-氧代-3-［4-（3-氧代-４-吗啉基）苯基］-１,3-噁唑烷-5-基］甲基］邻苯二甲酰胺，其化学结构式如下所述：

。

类白色固体产物（化合物Ⅰ）的纯度检测：

色谱条件如下：

色谱柱：Agilent ZORBAX XDB-C18，3.0mm×150mm，3.5μm；

流动相：称取1.36g磷酸二氢钾，加入1000ml水，200μL磷酸，1.0g己烷磺酸钠，搅拌溶解，量取上述配制好的溶液95体积与甲醇5体积，混匀，滤过脱气为流动相A，乙腈为流动相B；

流速：1.0mL/min；柱温：60℃；波长：244nm；进样量：5μL；

梯度洗脱顺序如表1所示：

表1

。

用二甲基亚砜（DMSO）溶解化合物Ⅰ，制成化合物Ⅰ浓度为1mg/mL的供试品溶液，按照上述色谱条件进行高效液相分析，化合物Ⅰ的高效液相谱图如图4所示，对应的数据如表2，从表2中可以看出其纯度为99.652%。

表2

实施例2

邻苯二甲酰胺类化合物的制备方法如下：

S1、中间体Ⅳ的合成：

将化合物Ⅱ（（S）-4-（4-（5-（5-甲基氨基）-2-氧杂恶唑烷-3-基）苯基）吗啉-3-酮盐酸盐，10.00g，30.51mmol）加入500mL三口瓶中，之后加入二氯甲烷（100mL）、化合物Ⅲ（邻苯二甲酸酐，5.46g，36.61mmol）和三乙胺（7.78g，76.27mmol）。控制温度为20~30℃，反应2小时，TLC监控反应，反应完毕后，向反应液中加水（300mL），之后滴加1mol/L盐酸，调节PH值至2~3，搅拌析晶，过滤，滤饼干燥，得到10.89g中间体Ⅳ，中间体Ⅳ为白色固体，收率为81.2%，HPLC纯度为98.1%。

S2、化合物Ⅰ的合成：

将中间体Ⅳ（7.31g，16.61mmol）和化合物Ⅱ（（S）-4-（4-（5-（5-甲基氨基）-2-氧杂恶唑烷-3-基）苯基）吗啉-3-酮盐酸盐，5.44g，16.61mmol）加入500mL三口瓶中，之后加入二氯甲烷（120mL）、HATU（6.95g，18.27mmol）和三乙胺（5.09g，49.83mmol）。搅拌溶清，控制温度为20~30℃，反应7h，TLC监控反应，反应完毕后，向反应液中加水（500mL），室温搅拌，有固体析出，过滤，滤饼干燥，得到9.03g化合物Ⅰ，化合物Ⅰ为类白色固体，收率为76.2%，HPLC纯度为99.51%。

实施例3

邻苯二甲酰胺类化合物的制备方法如下：

S1、中间体Ⅳ的合成：

将化合物Ⅱ（（S）-4-（4-（5-（5-甲基氨基）-2-氧杂恶唑烷-3-基）苯基）吗啉-3-酮盐酸盐，10.00g，30.51mmol）加入500mL三口瓶中，之后加入N,N-二甲基甲酰胺（120mL）、化合物Ⅲ（邻苯二甲酸酐，5.46g，36.61mmol）和三乙胺（7.78g，76.27mmol）。控制温度为20~30℃，反应2小时，TLC监控反应，反应完毕后，向反应液中加水（300mL），之后滴加1mol/L盐酸，调节PH值至2~3，搅拌析晶，过滤，滤饼干燥，得到13.27g中间体Ⅳ，中间体Ⅳ为白色固体，收率为98.96%，HPLC纯度为98.4%。

S2、化合物Ⅰ的合成：

将中间体Ⅳ（7.31g，16.61mmol）和化合物Ⅱ（（S）-4-（4-（5-（5-甲基氨基）-2-氧杂恶唑烷-3-基）苯基）吗啉-3-酮盐酸盐，5.44g，16.61mmol）加入500mL三口瓶中，之后加入N,N-二甲基甲酰胺（100mL）、HATU（6.95g，18.27mmol）和三乙胺（5.09g，49.83mmol）。搅拌溶清，控制温度为20~30℃，反应7h，TLC监控反应，反应完毕后，向反应液中加水（500mL），室温搅拌，有固体析出，过滤，滤饼干燥，得到10.93g化合物Ⅰ，化合物Ⅰ为类白色固体，收率为92.41%，HPLC纯度为99.48%。

实施例4

邻苯二甲酰胺类化合物的制备方法如下：

S1、中间体Ⅳ的合成：

将化合物Ⅱ（（S）-4-（4-（5-（5-甲基氨基）-2-氧杂恶唑烷-3-基）苯基）吗啉-3-酮盐酸盐，10.00g，30.51mmol）加入500mL三口瓶中，之后加入N,N-二甲基甲酰胺（100mL）、化合物Ⅲ（邻苯二甲酸酐，5.46g，36.61mmol）和二异丙基乙胺（9.86g，76.27mmol）。控制温度为20~30℃，反应1小时，TLC监控反应，反应完毕后，向反应液中加水（300mL），之后滴加1mol/L盐酸，调节PH值至2~3，搅拌析晶，过滤，滤饼干燥，得到13.13g中间体Ⅳ，中间体Ⅳ为白色固体，收率为97.94%，HPLC纯度为98.5%。

S2、化合物Ⅰ的合成：

将中间体Ⅳ（7.31g，16.61mmol）和化合物Ⅱ（（S）-4-（4-（5-（5-甲基氨基）-2-氧杂恶唑烷-3-基）苯基）吗啉-3-酮盐酸盐，5.44g，16.61mmol）加入500mL三口瓶中，之后加入N,N-二甲基甲酰胺（120mL）、HATU（6.95g，18.27mmol）和二异丙基乙胺（6.44g，49.83mmol）。搅拌溶清，控制温度为20~30℃，反应6h，TLC监控反应，反应完毕后，向反应液中加水（500mL），室温搅拌，有固体析出，过滤，滤饼干燥，得到10.4g化合物Ⅰ，化合物Ⅰ为类白色固体，收率为87.94%，HPLC纯度为99.39%。

实施例5

邻苯二甲酰胺类化合物的制备方法如下：

S1、中间体Ⅳ的合成：

与实施例1中步骤S1完全相同。

S2、化合物Ⅰ的合成：

将中间体Ⅳ（13.40g，30.49mmol）和化合物Ⅱ（（S）-4-（4-（5-（5-甲基氨基）-2-氧杂恶唑烷-3-基）苯基）吗啉-3-酮盐酸盐，10.00g，30.51mmol）加入500mL三口瓶中，之后加入N,N-二甲基甲酰胺（221mL）、HATU（12.78g，33.61mmol）和三乙胺（9.33g，92.20mmol）。搅拌溶清，控制温度为20~30℃，反应9h，TLC监控反应，反应完毕后，向反应液中加水（500mL），室温搅拌，有固体析出，过滤，滤饼干燥，得到19.97g化合物Ⅰ，化合物Ⅰ为类白色固体，收率为91.87%，HPLC纯度为99.49%。

对比例1

邻苯二甲酰胺类化合物的制备方法如下：

S1、中间体Ⅳ的合成：

与实施例1中步骤S1基本相同，不同的是，不加“三乙胺（7.78g，76.27mmol）”。

得到9.64g中间体Ⅳ，中间体Ⅳ为白色固体，收率为71.92%，HPLC纯度为98.1%。

S2、化合物Ⅰ的合成：

与实施例1中步骤S2完全相同。

对比例2

邻苯二甲酰胺类化合物的制备方法如下：

S1、中间体Ⅳ的合成：

与实施例1中步骤S1完全相同。

S2、化合物Ⅰ的合成：

与实施例1中步骤S2基本相同，不同的是，将“HATU（6.95g，18.27mmol）”替换为“氯甲酸异丁酯（4.56g，33.37mmol）”。

得到5.12g化合物Ⅰ，化合物Ⅰ为类白色固体，收率为43.27%，HPLC纯度为81.49%。

试验例1中间体3和利伐沙班原料药粗品中化合物Ⅰ的含量测定

按照该合成路线，合成中间体3和利伐沙班原料药，采用高效液相色谱法检测中间体3和利伐沙班原料药中邻苯二甲酰胺类化合物（化合物Ⅰ）的含量，色谱条件与实施例1中色谱条件基本相同，不同的是，检测波长为250nm。

中间体3中化合物Ⅰ的含量为0.32%，利伐沙班原料药粗品（未经柱层析纯化）中化合物Ⅰ含量为0.15%。

试验例2利伐沙班原料药精制品中化合物Ⅰ的含量测定

按照试验例1中的合成路线，合成利伐沙班原料药，经过冰乙酸精制后，得到利伐沙班原料药精制品。

采用高效液相色谱法检测利伐沙班原料药精制品中化合物Ⅰ的含量，色谱条件与试验例1中色谱条件完全相同，具体步骤如下：

（1）用DMSO溶解利伐沙班原料药精制品，制成利伐沙班原料药浓度为1mg/mL的供试品溶液。

（2）称取化合物Ⅰ、利伐沙班原料药精制品和与利伐沙班相关的其它杂质，用DMSO溶解，制成对照品溶液。

（3）取适量供试品溶液和对照品溶液，按照试验例1中色谱条件，分别注入高效液相色谱仪中，进行高效液相色谱分析。

结果：供试品溶液的高效液相色谱图如图5所示，对应的数据表如表3所示，对照品溶液的高效液相色谱图如图6所示，对应的数据表如表4所示。

表3

表4

表4中，化合物Ⅰ的保留时间为19.715min，利伐沙班的保留时间为26.342min。由表3可知，供试品溶液的高效液相色谱图中出现了保留时间为19.703min的色谱峰，与19.715min接近，该色谱峰为化合物Ⅰ的色谱峰，因此，利伐沙班原料药精制品中含有化合物Ⅰ，含量为0.019%。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1.一种邻苯二甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

中间体Ⅳ的合成：

化合物Ⅰ的合成：

其中，所述第一碱与所述第二碱相同或不同，所述第一反应溶剂与所述第二反应溶剂相同或不同，所述缩合剂为HATU，所述第二反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺，所述第二碱为三乙胺，所述第二反应溶剂的体积与所述化合物Ⅱ的质量比值为15~25mL/g；

在所述中间体Ⅳ与化合物Ⅱ在缩合剂作用下，于第二碱存在的第二反应溶剂中进行反应，得到化合物Ⅰ步骤中，反应温度为20~30℃；所述中间体Ⅳ与所述化合物Ⅱ的摩尔比值为1。

2.根据权利要求1所述的邻苯二甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，在中间体Ⅳ的合成步骤中，所述第一碱为三乙胺、二异丙基乙胺、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾中的至少一种。

3.根据权利要求1所述的邻苯二甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，在中间体Ⅳ的合成步骤中，所述第一反应溶剂为N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、乙腈中的至少一种。

4.根据权利要求1所述的邻苯二甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，在中间体Ⅳ的合成步骤中，反应温度为10~80℃。

5.根据权利要求1所述的邻苯二甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，在中间体Ⅳ的合成步骤中，反应温度为20~30℃。

6.根据权利要求1所述的邻苯二甲酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，在中间体Ⅳ的合成步骤中，所述第一反应溶剂的体积与所述化合物Ⅱ的质量比为8~15mL/g。