TW202246219A - ＦＸＩａ抑制劑化合物雜質、其製備方法及其用途 - Google Patents

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fxia
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連小磊
許文傑
華懷傑
陳淑君
李親澤
陳相孟
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Abstract

本發明揭露FXIa抑制劑化合物雜質及其製備方法和用途，包括FXIa抑制劑化合物雜質1、雜質2、雜質4，還揭露前述雜質的製備方法和用途。本發明提供的FXIa抑制劑化合物相關雜質及其製備方法為FXIa抑制劑化合物原料藥及其藥物組合物的品質研究提供了基礎。

Description

FXIa抑制劑化合物雜質、其製備方法及其用途
本發明屬於化學藥物技術領域，關於FXIa抑制劑化合物雜質及其製備方法和用途。
FXIa作為目前抑制血栓的重點靶點，公開具有FXIa抑制活性的化合物的專利申請案有WO9630396、WO9941276、WO2013093484、WO2004002405、WO2013056060、WO2017005725、WO2017/023992、WO2018041122等。
本案申請人在前期申請案PCT/CN2020/117257中申請了包括下式所示的化合物A（本發明所述FXIa抑制劑化合物）的一系列FXIa抑制劑化合物：
Figure 02_image007
。
本發明預藉由定向目標雜質製備，建立目標雜質的檢測方法，對FXIa抑制劑化合物原料藥及藥物組合物的品質進行有效控制。
鑒於先前技術的需求，本發明提供了FXIa抑制劑化合物雜質及其製備方法和用途。具體地，首先本發明提供了FXIa抑制劑化合物雜質，包括雜質1和雜質2。
本發明提供一種FXIa抑制劑化合物雜質1，其結構如下：
Figure 02_image001
。
本發明還提供一種FXIa抑制劑化合物雜質2，其結構如下：
Figure 02_image003
，其旋亮度為-90.8±5°。
本發明還提供一種FXIa抑制劑化合物雜質4，其結構如下：
Figure 02_image005
，其旋亮度為+81.1±5°；其中，abs代表絕對構型，雜質2和雜質4為一對非對映異構體，具體選自：
Figure 02_image011
和
Figure 02_image013
。 註：±5°為旋亮度的測定誤差。
本發明進一步提供一種所述FXIa抑制劑化合物雜質1的製備方法，包括以下步驟：藉由化合物A的合成製程合成得到，或者藉由化合物A原料進行液相分離得到較佳藉由實施例的製備方法獲得。
本發明進一步提供一種所述FXIa抑制劑化合物雜質2的製備方法，包括以下步驟：藉由化合物A的合成製程合成得到，或者藉由化合物A原料進行液相分離得到較佳藉由實施例的製備方法獲得。
本發明進一步提供一種所述FXIa抑制劑化合物雜質4的製備方法，包括以下步驟：藉由化合物A的合成製程合成得到，或者藉由化合物A原料進行液相分離得到較佳藉由實施例的製備方法獲得。
本發明另一方面提供一種所述FXIa抑制劑化合物雜質（包括雜質1和雜質2、雜質4）作為FXIa抑制劑化合物原料藥及其藥物組合物的品質研究的對照品的用途。為FXIa抑制劑化合物原料藥和藥物組合物的品質進行有效控制提供了基礎。
本發明的有益結果包括： （1）首次獲得了FXIa抑制劑化合物雜質1、雜質2、雜質4，並且高純度的雜質1、雜質2、雜質4的製備具有相當難度，本發明藉由多級分離方法，不斷調整分離手段，才最終獲得高純度的雜質1、雜質2、雜質4； （2）首次製備得到了新物質FXIa抑制劑化合物雜質1、雜質2、雜質4，雜質的純度符合品質研究的要求，對化合物A的有關物質進行了準確定量控制，可以作為對照品用於的原料藥及含有該藥物的藥物組合物的品質研究。
下面藉由本發明實施例和圖式進行具體描述本發明的實施方案，但本發明不局限於此。
實施例1
合成 (S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6 H)-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸
Figure 02_image015
化合物A
具體合成路線如下。
步驟A：合成5-溴-6-羥基-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2 H)-酮
Figure 02_image017
室溫下，將溴馬來酸酐（2.00克，11.3毫莫耳）和4-甲氧基苄基肼鹽酸鹽（2.13克，11.3毫莫耳）加入冰醋酸（50.0毫升）中，100℃反應3小時。
反應結束，冷卻至室溫，將反應液倒入水中，析出大量固體，攪拌一段時間後抽濾，濾餅用水洗，濾餅烘乾得1.50克淡黃色固體5-溴-6-羥基-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2 H)-酮，無需純化，直接用於下步反應。LCMS: RT = 3.44 min, [M+H] += 311.03。
步驟B：合成5-溴-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2 H)-酮
Figure 02_image019
室溫下，將5-溴-6-羥基-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2 H)-酮（1.50克，4.82毫莫耳）和碳酸鉀（2.66克，19.29毫莫耳）加入 N,N-二甲基甲醯胺（15.0毫升）中，80℃攪拌15 分鐘，在該溫度下，加入碘甲烷（1.2毫升），繼續反應30分鐘。
反應結束，加水淬滅，混合液用乙酸乙酯（50毫升×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（50毫升×2次），然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙酯/正己烷=1/3)。得到1.10克白色固體5-溴-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2 H)-酮(收率：70.3%)。LCMS: RT = 3.87 min, [M+H] += 325.01。
步驟C：合成6-乙醯基-3-氯苯硼酸頻哪醇酯
Figure 02_image021
室溫下，將2-溴-4-氯苯乙酮（5.00克，21.41毫莫耳）、聯硼酸頻哪醇酯（8.16克，32.12 毫莫耳）和醋酸鉀（4.20克，42.82毫莫耳）加入三頸瓶中，置換氮氣，加入1,4-二氧六環（60.0毫升），置換氮氣，加入1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀（1.75克，2.14毫莫耳），置換氮氣，升溫至80℃反應3小時。
反應結束，加水淬滅，墊矽藻土抽濾，乙酸乙酯洗滌濾餅，濾液用乙酸乙酯（80毫升×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（50毫升×2次），然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙酯/正己烷=1/50)。得到2.1克黃色固體6-乙醯基-3-氯苯硼酸頻哪醇酯 (收率：35.0%)。LCMS: RT = 4.26 min, [M-H] -= 279.08。
步驟D：合成5-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2 H)-酮
Figure 02_image023
室溫下，將5-溴-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2 H)-酮（1.10克，3.39毫莫耳）、6-乙醯基-3-氯苯硼酸頻哪醇酯（949毫克，3.39毫莫耳）和碳酸鈉（718毫克，6.78毫莫耳）加入三頸瓶中，置換氮氣，加入混合溶劑（10毫升，1,2-二甲氧基乙烷:乙醇:水=8:1:1），置換氮氣，加入1,1'-雙二苯基膦二茂鐵二氯化鈀（249毫克，0.34毫莫耳），置換氮氣，升溫至90℃反應1小時。
反應結束，加水淬滅，混合液用乙酸乙酯（50毫升×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（50毫升×2次），然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙酯/正己烷=1/2)。得到676毫克黃色固體5-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2 H)-酮 (收率：50.2%)。LCMS: RT = 3.99 min, [M+H] += 399.07。
步驟E：合成5-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-甲氧基噠嗪-3(2 H)-酮
Figure 02_image025
0℃下，將5-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)噠嗪-3(2 H)-酮（676毫克，1.70毫莫耳）加入混合溶劑（4毫升，乙腈: 水=3:1）中，再緩慢加入硝酸鈰銨（7.46克，13.60毫莫耳），加畢，室溫下反應30分鐘。
反應結束，加水淬滅，混合液用乙酸乙酯（30毫升×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（30毫升×2次），然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙酯/正己烷=1/1)。得到238毫克黃色固體5-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-甲氧基噠嗪-3(2 H)-酮(收率：50.0%)。LCMS: RT = 3.23 min, [M+H] += 279.08。
步驟F：合成 (S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6 H)-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯
Figure 02_image027
室溫下，將5-(2-乙醯基-5-氯苯基)-6-甲氧基噠嗪-3(2 H)-酮（50毫克，0.18毫莫耳）、(R)-4-(2-(((4-硝基苯基)磺醯基)氧基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯（113毫克，0.22毫莫耳）和碳酸鉀（50毫克，0.36毫莫耳）加入 N,N-二甲基甲醯胺（2.0毫升）中，室溫反應過夜。
反應結束，加水淬滅，混合液用乙酸乙酯（10毫升×3次）萃取，合併有機相，有機相先用飽和食鹽水（10毫升×2次），然後用無水硫酸鈉乾燥，最後減壓濃縮。所得殘餘物用矽膠柱層析純化(洗脫劑：乙酸乙酯/正己烷=1/2)。得到75毫克淡黃色固體(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6 H)-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯(收率：66.7%)。LCMS: RT = 4.53 min, [M+H] += 602.13。
步驟G：合成 (S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6 H)-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸
Figure 02_image029
室溫下，將(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6 H)-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸叔丁酯（75毫克，0.12毫莫耳）加入二氯甲烷（2.0毫升）中，滴加三氟乙酸（0.25毫升），室溫反應3小時。
反應結束，蒸乾二氯甲烷並用油泵抽乾三氟乙酸，所得殘餘物用溶於二氯甲烷（1.0毫升）中，將其滴加入正己烷（10.0毫升）中，析出白色固體，抽濾，濾餅用正己烷洗滌，乾燥得到50毫克白色固體(S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-3-甲氧基-6-氧代噠嗪-1(6 H)-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸 (收率：76.5%，化合物A)。
LCMS: RT = 3.98 min, [M-H] -= 544.10。
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 12.79 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 7.99 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.72 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 7.69 (dd, J= 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 2.1 Hz, 1H), 7.37–7.23 (m, 4H), 7.19 (t, J= 7.1 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.74 (dd, J= 10.2, 4.9 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.52 (dd, J= 14.1, 10.3 Hz, 1H), 3.41 (dd, J= 14.1, 4.7 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H)。
化合物A的生物活性考察：
（A）：吸收光法檢測化合物A對人凝血因子XIa抑制的生物活性
1、實驗材料 酶：Human Factor XIa（ENZYME RESEARCH，貨號HFXIa 1111a） 受質：S-2366 TM：（CHROMOGENIX，貨號82109039） 緩衝液：145mM NaCl，5 mM KCl，1mg/mL PEG 8000,，30 mM HEPES ，pH7.4
2、實驗步驟
將溶於100%DMSO的10mM受試化合物用100%DMSO稀釋至1000、200、40、8、1.6、0.32、0.064、0.0128、0.00256、0.00128μM；在96孔板中每孔加入98μL（77.7ng/mL）的FXIa酶溶液，空白孔加入98μL緩衝液代替，再加入2μL不同濃度的化合物，空白和對照孔用DMSO代替， 用振盪器混勻，37℃培養20min。
最後每孔加入800μM的受質100μL，在405nm處測其吸亮度。
3、資料處理
用GraphPad Prism軟體進行曲線擬合，計算IC 50值，見表一。
[表一] 化合物A的對人FXIa抑制的IC 50
  hFXIa IC 50(nM)
化合物A 7.61
結論：化合物A的對人FXIa具有明顯的抑制活性。
(B)：化合物A對人血漿體外抗凝血作用的測定
1、實驗材料 血漿：人血收集於含3.2%檸檬酸鈉（體積比1:9）的真空採血管中，室溫3000rpm離心10min，收集血漿，分裝在EP管中，-80℃保存。 試劑：APTT測定試劑盒（活化部分凝血活酶時間檢測定劑盒，mindray）、氯化鈣溶液。 儀器：凝血儀（mindray，C2000-A）
2、實驗方法
取分裝的凍存人血漿室溫融化後，混合均勻。將溶於100%DMSO的10mM受試化合物用100%DMSO稀釋至1500、750、375、187.5、93.75、46.88、23.44、11.72μM；在1.5mL EP管中加入98μL人血漿，再加入2μL不同濃度的化合物，空白組加入2μL 100%DMSO，37℃水浴培養10min，將樣品放入凝血儀中對應的位置，進行化合物的APTT測定。
3、資料處理
用GraphPad Prism軟體進行曲線擬合，分別計算EC1.5×和EC2×值，即1.5倍和2倍空白對照組的APTT所對應的化合物的濃度，結果見表二。
[表二]  化合物A的對人血漿體外抗凝血作用
  aPTT EC1.5×(μM) aPTT EC2×(μM)
化合物A 0.641 2.817
結論：從表二中可以看出化合物A的對人血漿具有明顯的抗凝血作用。
(C)：化合物A對凝血因子選擇性考察
1、實驗材料 酶：hFXa：Human Factor Xa：71nkat。hFIIa：HT5146L。hFVIIa：Human Factor VIIa：hFVIIa 4591L。kallikrein：LOT180223。 受質：S-2222 TM：CHROMOGENIX，NO864682。S-2238 TM：CHROMOGENIX，NO770996。S-2288 TM：CHROMOGENIX，NO378902。ADG302。 緩衝液： hFXa 緩衝液：100 mM NaCl, 5 mM CaCl2, 33% ethylene glycol, 50 mM Tris (pH 7.5)。 hFIIa 緩衝液：0.145M NaCl, 0.005M KCl, 1 mg/ml PEG-8000, 0.030M HEPES (pH 7.4)。 hFVIIa 緩衝液：0.145M NaCl, 0.005M KCl, 1 mg/ml PEG-8000, 0.030M HEPES (pH 7.4)。 kallikrein 緩衝液：50 mM Tris, 50 mMimidazole and 150 mM NaCl (pH 8.2)。
2、實驗步驟
將溶於100%DMSO的10mM受試化合物用100%DMSO稀釋至1000、200、40、8、1.6μM；在96孔板中每孔加入98μL的酶溶液，空白孔加入98μL緩衝液代替，再加入2μL不同濃度的化合物，空白和對照孔用DMSO代替， 用振盪器混勻，37℃培養20min。
hFXa和 S-2222 TM的濃度分別為FXa（1：28）和800μmol/L。hFIIa和 S-2238 TM的濃度分別為hFIIa（0.06U/ml）和500μmol/L。hFVIIa和 S-2288 TM的濃度分別為hFVIIa（80nM）和1600μmol/L。kallikrein和受質的濃度分別為kallikrein（20nM）和1600μmol/L。
最後每孔加入受質100μL，在405nm處測其吸亮度。
3、資料處理
用GraphPad Prism軟體進行曲線擬合，計算IC 50值，見表三。
[表三] 化合物A的對凝血因子選擇性考察
  hFXa IC50(μM) hFIIa IC50(μM) hFVIIa IC50(μM) hKallikrein IC50(nM)
化合物A ＞100 ＞100 ＞100 523.9±60.2
結論：化合物A的對其它凝血因子選擇性較好。
(D)：化合物A的藥代動力學特徵考察
實驗材料 SD大鼠：雄性，180-250g，購於廣東省醫學實驗動物中心。食蟹猴：雄性，4-6kg，購於廣州春盛生物研究院有限公司。比格犬：雄性，8-12kg，在康龍化成（寧波）新藥技術股份有限公司開展。 試劑：DMSO（二甲亞碸），PEG-400（聚乙二醇400），生理鹽水，肝素，乙腈，甲酸，普萘洛爾（內標）均為市售可得。 儀器：賽默飛LC-MS（U300 UPLC，TSQ QUANTUMN ULTRA三重四級桿質譜）。
2、實驗方法
稱取化合物溶於DMSO-PEG-400-生理鹽水（5：60：35，v/v/v）體系中，大鼠/猴靜脈或灌胃給藥後，於5min（灌胃不採）、15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、24h採集靜脈血200μL於肝素化EP管中，12000rpm離心2min，取血漿-80℃凍存待測。精密稱取一定量供試品用DMSO溶解至1mg/mL，作為儲備液。準確吸取適量的化合物儲備液，加入乙腈稀釋製成標準系列溶液。準確吸取上述標準系列溶液各20μL，加入空白血漿180μL，渦旋混勻，配製成相當於血漿濃度為1、3、10、30、100、300、1000、3000和5000 ng/mL的血漿樣品，每一濃度進行雙樣本分析，建立標準曲線。取20μL血漿，加入內標普萘洛爾（5ng/mL）的乙腈溶液200μL，渦旋混勻後4000rpm離心5min，取上清LC-MS分析。LC-MS檢測條件如下： 色譜柱：賽默飛HYPERSIL GOLD C-18 UPLC柱，100*2.1mm，1.9μm。 流動相：水（0.1%甲酸）-乙腈按下表進行梯度洗脫
時間（min） 水 （含0.1%甲酸） 乙腈
0 90% 10%
0.6 90% 10%
1 10% 90%
2.6 10% 90%
2.61 90% 10%
4 90% 10%
3、資料處理
LC-MS檢測血藥濃度後，採用WinNonlin 6.1軟體，非房室模型法計算藥動學參數。結果見表四、表五、表六。
[表四]  化合物A的的大鼠藥代動力學參數
實施例 給藥方式/劑量(mg/kg) Tmax (h) Cmax (ng/mL) AUC (h*ng/mL) T 1/2(h) CL (mL/min/kg) Vss (L/kg) F (%)
化合物A iv/1 0.083 2500 1020 0.181 16.4 0.269 /
ig/10 1.25 768 2510 2.52 / / 24.6
化合物A1 iv/1 0.083 4600 1410 0.589 11.9 0.124 /
ig/5 0.5 180 576 1.26 / / 8.2
實施例143 （CN201680058331） iv/1 0.083 4900 2780 2.4 6.0 0.341 /
ig/5 2.0 18.1 105 7.88 / / 0.8
[表五]  化合物A的的食蟹猴藥代動力學參數
實施例 給藥 方式/劑量(mg/kg) Tmax (h) Cmax (ng/mL) AUC (h*ng/mL) T 1/2(h) CL (mL/min/kg) Vss (L/kg) F (%)
化合物A iv/1 0.083 2690 1430 2.83 12 0.65 /
ig/10 2.5 198 2480 7.07 / / 17.3
化合物B iv/1 0.083 8759 4220 1.2 4.1 0.2 /
ig/10 2.00 108 1486 8.0 / / 4.1
[表六]  化合物A的的比格犬藥代動力學參數
實施例 給藥 Tmax Cmax AUC T 1/2 CL Vss F
方式/劑量(mg/kg) (h) (ng/mL) (h*ng/mL) (h) (mL/min/kg) (L/kg) (%)
化合物A iv/1 0.083 2579.7 1405.1 4.2 11.8 0.8 /
ig/10 1.25 2320 9232.2 3.6 / / 65.5
結論：化合物A的在大鼠和猴口服均有一定的吸收，犬口服吸收較好，體內清除速率中等偏慢，多數化合物口服半衰期較長，具有良好的藥代動力學特徵。
(E)：化合物A的caco-2資料考察
實驗材料： 培養基：DMEM（Corning）,FBS（Corning），雙抗（Solarbio），96-well HTS transwell plate（Corning），Caco-2細胞。
實驗方法：Caco-2細胞在96-well HTS transwell plate培養14-18天後，檢測每孔TEER值確保每孔細胞形成完整單層，加藥物培養2h，檢測A-B和B-A藥物濃度。
資料處理：計算PappA-B和PappB-A值，Papp = (VA×[drug]acceptor)/(Area×Time×[drug]initial,donor)，計算Efflux Ratio，Efflux Ratio=Papp(B-A)/Papp(A-B)。
[表七]  化合物A的caco-2數據
實施例 Papp (A-B) (10 -6, cm/s) Papp (B-A) (10 -6, cm/s) Efflux Ratio
1 1.54 25.15 16.31
化合物B 1.55 13.56 8.75
結論：化合物A的膜通透性良好。
(F)：化合物A的CYP酶抑制考察
實驗材料： 肝微粒體（150-donor, Corning  ，Cat. 452117; Lot. 38292）,NADPH.
實驗方法： 先配製0.2mg/mL微粒體體系，加入各測試物及受質，測試物終濃度為50μM，預孵8min後，加入10mM NADPH啟動反應，NADPH最終濃度為1mM，培養一段時間後加如甲醇內標終止反應。檢測各反應孔中受質代謝物生成量。
資料處理：以空白孔代謝物生成量為100%，計算每個測試物孔中代謝物生成減少量，並計算抑制率。
[表八]  化合物A的CYP酶抑制資料
實施例 CYP Inhibition IC50 (μM）
CYP1A2 CYP2B6 CYP2C8 CYP2C9 CYP2C19 CYP2D6 CYP3A4 CYP3A5
1 ＞50 ＞50 ~50 ＞50 ＞50 ＞50 ＞50 ＞50
結論：化合物A的對主要CYP酶無抑制，DDI風險較小。
(G)：化合物A的hERG考察
實驗材料： HEK293-hERG穩轉細胞系（invitrogen）。DMEM培養基（Gibco）,HEPES（invitrogen）, Blasticidin（invitrogen）
實驗方法： HEK293-hERG穩轉細胞培養至40%-80%聚合度時用於實驗，首先用空白溶媒應用到細胞中，建立基線。一旦發現hERG電流穩定5分鐘後，開始測試化合物。在測試化合物存在下，記錄大約5分鐘的hERG電流以達到穩定狀態，然後捕獲5個掃頻。為了保證培養細胞和操作的良好性能，同樣使用陽性對照多非利酮對同一批次細胞進行檢測。
資料處理： Peak current inhibition = (1-Peak tail current compound/Peak tail current vehicle)*100
[表九]  化合物A的hERG實驗資料
實施例 hERG IC50 [μM] Comment
1 ＞ 10 10 μM下抑制率為1.17%
結論：化合物A對hERG電流IC50較高，心臟安全性較好。
註：化合物A1: (S)-4-(2-(4-(5-氯-2-(4-氯-1 H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-氧嘧啶-1 (6 H)-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸
Figure 02_image031
化合物A1
化合物B: (S)-4-(2-(4-(2-乙醯基-5-氯苯基)-5-甲氧基-2-氧吡啶鎓-1(2H)-基)-3-苯基丙醯胺基)苯甲酸
Figure 02_image033
化合物B
CN201680058331實施例143化合物：參照CN201680058331實施例143的製備方法獲得相應目標化合物。
Figure 02_image035
實施例2
使用反相HPLC製備分離實施例1得到粗品，根據保留時間分別得到化合物A雜質1_1stS和化合物A雜質2_1stS兩部分富集物。
其中，保留時間RT 20.947min為目標物化合物A雜質1，RT 25.355min為目標物化合物A雜質2。 儀器：Gilson GX-281製備收集器，Gilson 322液相泵，Gilson 156紫外檢測器 色譜柱：YMC-Actus Triart C18, 150×30.0 mmI.D. S-5μm 流動相： A：水(0.225%甲酸(v/v))， B：乙腈 流速：25 mL/min 柱溫：25℃ 波長：254nm & 220nm 梯度：
時間(min) B%
0 45
2.0 45
20.0 63
20.2 95
24.2 100
24.4 45
樣品溶解：將化合物A粗品用DMF溶解 進樣體積：0.5mL/每針 後處理：分離後收集得到的餾份經旋轉蒸發儀除去乙腈，再冷凍乾燥後得到富集物化合物A雜質1_1stS和富集物化合物A雜質2_1stS。
實施例3 FXIa抑制劑化合物雜質1 的進一步製備
使用反相HPLC進一步純化實施例2富集物化合物A雜質1_1stS，最終獲得純度合格的化合物A雜質1目標物。
儀器：Gilson GX-281製備收集器，Gilson 322液相泵，Gilson 156紫外檢測器 色譜柱：YMC-Actus Triart C18, 150×30.0 mmI.D. S-5μm 流動相： A：水(0.225%甲酸(v/v))，B：乙腈 流速：25mL/min 柱溫：25℃ 波長：254nm & 220nm 梯度：
時間(min) B%
0 45
2.0 45
20.0 63
20.2 95
24.2 100
24.4 45
樣品溶解：將富集物化合物A雜質1_1stS用DMF溶解 進樣體積：1.0mL/每針 後處理：分離後收集得到的餾份經冷凍乾燥後，得到目標物化合物A雜質1。
對於供試樣品化合物A雜質1的分子結構確證，採用了高分辨質譜、核磁共振氫譜、核磁共振碳譜等分析方法鑒別。
樣品結構式：
Figure 02_image037
分子式：C 28H 22ClN 3O 6分子量：531.95
a)質譜
質譜解析： 供試樣品化合物A雜質1+ESI高分辨質譜圖，如圖1所示，所顯示的m/z=554.1264元素組成為C 28H 22ClN 3O 6Na與供試樣品的相對分子量理論值554.1095（M+Na）相符。
b)核磁共振波譜
溶劑：DMSO-d 6
送檢樣品化合物A雜質1的核磁共振氫譜、核磁共振碳譜分別如圖2和圖3所示。
實施例4  FXIa抑制劑化合物雜質2 的進一步製備
4.1使用SFC方法進一步純化實施例2化合物A雜質2_1stS，得到化合物A雜質2_2ndS富集物。 儀器：Thar 350 preparative SFC (SFC-7) 色譜柱：ChiralCel OJ, 300×50mm I.D., 10 μm 流動相：A：二氧化碳，B：乙醇 流速：200mL/min 柱溫：38℃ 波長：220nm 梯度：40%乙醇等度 樣品溶解：將富集物化合物A雜質2_1stS用TEE/DCM溶解 進樣體積：5.0mL/每針 後處理：分離後收集得到的餾份經旋轉蒸發儀後，得到化合物A雜質2_2ndS富集物。
4.2雜質2的進一步製備分離
使用SFC方法進一步純化化合物A雜質2_2ndS，得到化合物A雜質2_3rdS富集物。 儀器：Thar 350 preparative SFC (SFC-7) 色譜柱：ChiralCel OJ, 300×50mm I.D., 10 μm 流動相：A：二氧化碳，B：乙醇 流速：200mL/min 柱溫：38℃ 波長：220nm 梯度：40%乙醇等度 樣品溶解：將富集物化合物A雜質2_2ndS用TEE/DCM溶解 進樣體積：5.0mL/每針 後處理：分離後收集得到的餾份經旋轉蒸發儀後，得到化合物A雜質2_3rdS富集物。
4.3雜質2的進一步製備分離
使用反相HPLC進一步純化化合物A雜質2_3rdS富集物，最終獲得純度合格的化合物A雜質2目標物。 儀器：Gilson GX-281製備收集器，Gilson 322液相泵，Gilson 156紫外檢測器 色譜柱：YMC-Actus Triart C18, 150×30.0 mmI.D. S-5μm 流動相： A：水(0.225%甲酸(v/v))，B：乙腈 流速：25mL/min 柱溫：25℃ 波長：254nm & 220nm 梯度：
時間(min) B%
0 45
2.0 45
20.0 63
20.2 95
24.2 100
24.4 45
樣品溶解：將富集物化合物A雜質2_3rdS用DMF溶解 進樣體積：1.0mL/每針 後處理：分離後收集得到的餾份經冷凍乾燥後，得到化合物A雜質2目標物。
對於供試樣品化合物A雜質2的分子結構確證，採用了高分辨質譜、核磁共振氫譜、核磁共振碳譜等分析方法鑒別。
樣品結構式：
Figure 02_image039
分子式：C 29H 24ClN 3O 6分子量：545.98
a)質譜
質譜解析： 供試樣品化合物A雜質2+ESI高分辨質譜圖，譜圖如圖4所示，所顯示的m/z=568.1202元素組成為C 29H 24ClN 3O 6Na與供試樣品的相對分子量理論值568.1251（M+Na）相符。
b)核磁共振波譜 溶劑：DMSO-d 6
送檢樣品化合物A雜質1的核磁共振氫譜、核磁共振碳譜分別如圖5和圖6所示。
方法內容Method 測試溫度Temp.[℃] 測試波長 WL[nm] 測定管管長 l[dm] 溶劑Solvent
20 589 1 DMSO
實驗資料Data 測試編號 稱樣量[mg] 稀釋倍數[ml] 樣品濃度 Conc.[g/100ml] 讀取值Arc [°] 平均值 Arc [°] 比旋度 OROT [°]
雜質2 10.402 1 1.0402 -0.947 -0.945 -90.8
-0.946
-0.943
實施例5雜質4的分離製備
合成方法：取100g 原料藥至於烘箱中，加熱至100℃，48h後藉由液相進行分離純化。
5.1 粗品的製備分離
使用反相HPLC製備分離粗品，獲得rt0.98_1stS和rt1.15_1stS富集物。 儀器：吉爾森215系列，322溶劑泵，156檢測器 色譜柱：Xtimate C18, 150×25.0 mm, 5μm 流動相： A：水(0.05%氨水，v/v)， B：乙腈 流速：25mL/min 柱溫：25℃ 波長：220nm & 254nm 梯度：
時間(min) B%
0 5
2 5
22 35
22.2 95
25.2 100
25.4 5
26.4 5
樣品溶解：將粗品用純水溶解 進樣體積：5.0mL/每針 後處理：分離後分別收集得到的兩部分目標餾份，經冷凍乾燥後得到rt0.98_1stS和rt1.15_1stS富集物。
5.2第二遍製備分離
5.2.1 rt0.98的第二遍製備分離
使用反相HPLC進一步純化富集物rt0.98_1stS，最終獲得純度合格的目標雜質rt0.98。 儀器：吉爾森215系列，322溶劑泵，156檢測器 色譜柱：Xtimate C18, 150×25.0 mm, 5μm 流動相：A：水(0.05%氨水，v/v)， B：乙腈 流速：25mL/min 柱溫：25℃ 波長：220nm & 254nm 梯度：
時間(min) B%
0 5
2 5
18 29
18.2 95
20.2 100
20.4 5
21.1 5
樣品溶解：將富集物rt0.98_1stS用10%乙腈-水（0.5%氨水，v/v）溶解 進樣體積：5.0mL/每針 後處理：分離後收集得到的餾份經冷凍乾燥處理後，最終得到目標雜質rt0.98。
5.2.2 rt1.15的第二遍製備分離
使用反相HPLC進一步純化富集物rt1.15_1stS，最終獲得純度合格的目標雜質rt1.15。 儀器：吉爾森215系列，322溶劑泵，156檢測器 色譜柱：Gemini NX-C18 C18, 150×30.0 mm, 5μm 流動相：A：水(0.075%三氟乙酸，v/v)， B：乙腈 流速：25mL/min 柱溫：25℃ 波長：220nm & 254nm 梯度：
時間(min) B%
0 53
2 53
12 77
12.2 95
14.2 100
14.4 5
15.4 5
樣品溶解：將富集物rt1.15_1stS用10%乙腈-水（0.5%氨水，v/v）溶解 進樣體積：1.5mL/每針 後處理：分離後收集得到的餾份經冷凍乾燥處理後，最終得到目標雜質rt1.15。
5.3 結構鑒定
對於供試樣品雜質4的分子結構確證，採用了高分辨質譜、核磁共振氫譜、核磁共振碳譜等分析方法鑒別。
樣品結構式：
Figure 02_image041
分子式：C 29H 24ClN 3O 6分子量：545.98
a)質譜
質譜解析： 供試樣品雜質4-ESI高分辨質譜圖（圖10）所顯示的m/z=544.2341元素組成為C 29H 23ClN 3O 6與供試樣品的相對分子量理論值544.1275（M-H）相符。
b)核磁共振波譜 溶劑：DMSO-d 6
核磁共振譜圖解析： 送檢樣品化合物A雜質4的核磁共振氫譜、核磁共振碳譜分別如圖8和圖9所示。
方法內容Method 測試溫度 Temp.[℃] 測試波長WL[nm] 測定管管長l[dm] 溶劑Solvent
20 589 1 DMSO
實驗資料Data 測試編號 稱樣量[mg] 稀釋倍數[ml] 樣品濃度Conc.[g/100ml] 讀取值Arc [°] 平均值Arc [°] 比旋度 OROT [°]
雜質4 10.436 1 1.0436 +0.845 +0.846 +81.1
+0.847
+0.845
雜質2和雜質4為一對非對映異構體，具體選自以下結構之一：
Figure 02_image011
和
Figure 02_image013
。
實施例6，本發明獲得的雜質在原料藥品質研究中的應用
操作方法：按照《中國藥典》2020年版，通則0512高效液相色譜法測定。
供試品溶液配置：精密稱取化合物A 250mg，置20ml頂空瓶，加入DMSO 2mL，溶解，搖勻，壓蓋密封。
色譜條件： 檢測波長254nm，柱溫：30℃，流速0.4ml/min，進樣量10μl。 流動相：流動相A：甲酸-乙腈-水體積比=1：50：950，流動相B：四氫呋喃：乙腈體積比=1：4，梯度洗脫條件：
時間（min） 流動相A（%） 流動相B（%）
0 75 25
3 75 25
15 55 45
30 30 70
35 20 80
55 20 80
55.01 75 25
75 75 25
按外標法以FXIa抑制劑化合物峰面積計算雜質含量。
按上述色譜條件，FXIa抑制劑化合物與雜質之間分離度好，各雜質理論板數和拖尾因子符合要求，分析時間短，效率高，節約成本，滿足《中國藥典》的要求，可以有效確定FXIa抑制劑化合物原料和藥物組合物的品質。
實施例7 原料藥穩定性考察
採用實施例6的分析方法，將實施例1方法獲得的化合物A在40℃和60℃放置10天和30天後進行雜質1和雜質2含量測定，HPLC譜圖如圖10所示，結果如下：
考察專案 0天 40℃ 60℃
10天 30天 10天 30天
雜質1 未檢出 0.11% 0.40% 1.07% 2.74%
雜質2 未檢出 未檢出 未檢出 0.28% 0.59%
藉由本實施例考察發現，化合物A的原料藥在保存過程中，雜質1和雜質2受高溫影響，含量存在一定量的增加，所以，對於該兩雜質進行分析檢測，對於控制化合物A原料藥的品質至關重要。
實施例8 原料藥穩定性考察
採用實施例6的分析方法，將實施例1方法獲得的化合物A在40℃和60℃放置15天和30天後進行雜質4含量測定，結果如下：
考察專案 0天 40℃ 60℃
15天 30天 10天 30天
雜質4 未檢出 0.04 0.04 0.05 0.06
藉由本實施例考察發現，化合物A的原料藥在保存過程中，雜質4受高溫影響，含量存在一定量的增加，所以，對於該兩雜質進行分析檢測，對於控制化合物A原料藥的品質至關重要。
最後說明的是，以上實施例僅用以說明本發明的技術方案而非限制，儘管藉由參照本發明的較佳實施例已經對本發明進行了描述，但本領域的普通技術人員應當理解，可以在形式上和細節上對其作為各種各樣的改變，而不偏離所附申請專利範圍所限定的本發明的精神和範圍。
無
圖1表示的是FXIa抑制劑化合物雜質1的質譜圖。
圖2表示的是FXIa抑制劑化合物雜質1的氫譜圖。
圖3表示的是FXIa抑制劑化合物雜質1的碳譜圖。
圖4表示的是FXIa抑制劑化合物雜質2的質譜圖。
圖5表示的是FXIa抑制劑化合物雜質2的氫譜圖。
圖6表示的是FXIa抑制劑化合物雜質2的碳譜圖。
圖7表示的是FXIa抑制劑化合物雜質4的質譜圖。
圖8表示的是FXIa抑制劑化合物雜質4的氫譜圖。
圖9表示的是FXIa抑制劑化合物雜質4的碳譜圖。
圖10表示的是FXIa抑制劑化合物雜質1、雜質2和雜質4用於化合物A原料藥高溫降解後品質評估的HPLC譜圖。
Figure 111109747-A0101-11-0002-1

Claims (10)

  1. 一種FXIa抑制劑化合物雜質1，其結構如下：
    Figure 03_image043
    。
  2. 一種FXIa抑制劑化合物雜質2，其結構如下：
    Figure 03_image045
    ，其中，abs代表絕對構型。
  3. 一種FXIa抑制劑化合物雜質4，其結構如下：
    Figure 03_image047
    ，其中，abs代表絕對構型，所述FXIa抑制劑化合物雜質4和如請求項2所述之FXIa抑制劑化合物雜質2為一對非對映異構體。
  4. 如請求項2所述之FXIa抑制劑化合物雜質2，或如請求項3所述之FXIa抑制劑化合物雜質4，其中，所述FXIa抑制劑化合物雜質2和所述FXIa抑制劑化合物雜質4選自：
    Figure 03_image011
    和
    Figure 03_image013
    。
  5. 一種如請求項1所述之FXIa抑制劑化合物雜質1的製備方法，其包括以下步驟： 藉由化合物A的合成製程合成得到，或者藉由化合物A原料進行液相分離得到， 其中所述化合物A為：
    Figure 03_image051
    。
  6. 一種如請求項2所述之FXIa抑制劑化合物雜質2的製備方法，其包括以下步驟： 藉由化合物A的合成製程合成得到，或者藉由化合物A原料進行液相分離得到， 其中所述化合物A為：
    Figure 03_image053
    。
  7. 一種如請求項3所述之FXIa抑制劑化合物雜質4的製備方法，其包括以下步驟： 藉由化合物A的合成製程合成得到，或者藉由化合物A原料進行液相分離得到， 其中所述化合物A為：
    Figure 03_image055
    。
  8. 一種如請求項1所述之FXIa抑制劑化合物雜質1作為FXIa抑制劑化合物原料藥及其藥物組合物的品質研究的對照品的用途，其中所述FXIa抑制劑化合物為
    Figure 03_image057
    。
  9. 一種如請求項2所述之FXIa抑制劑化合物雜質2作為FXIa抑制劑化合物原料藥及其藥物組合物的品質研究的對照品的用途，其中所述FXIa抑制劑化合物為
    Figure 03_image057
    。
  10. 一種如請求項3所述之FXIa抑制劑化合物雜質4作為FXIa抑制劑化合物原料藥及其藥物組合物的品質研究的對照品的用途，其中所述FXIa抑制劑化合物為
    Figure 03_image057
    。
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