CN103242198A - 一种来曲唑杂质的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种式来曲唑杂质C的制备方法。通过对来曲唑杂质C的合成，为来曲唑杂质检测定量及定性分析提供了对照品，从而提高了来曲唑的质量标准，为来曲唑安全用药提供了指导，同时为得到符合USP质量标准的来曲唑药品提供了有效检测依据。杂质C

Description

一种来曲唑杂质的制备方法

技术领域

    本发明属于药物化学领域，更具体地涉及一种来曲唑制备过程中杂质C的制备方法。 

                       

 背景技术：                    

   来曲唑，中文别名：1-[双(4-氰基苯基)甲基]-1,2,4-三氮唑;4,4'-(1 H-1,2,4-三唑-1-基亚甲基)-双苯腈。

来曲唑是新一代芳香化酶抑制剂，为人工合成的苄三唑类衍生物，来曲唑通过抑制芳香化酶，使雌激素水平下降，从而消除雌激素对肿瘤生长的刺激作用。体内外研究显示，来曲唑能有效抑制雄激素向雌激素转化，而绝经后妇女的雌激素主要来源于雄激素前体物质在外周组织的芳香化，故它特别适用于绝经后的乳腺癌患者。来曲唑的体内活性比第一代芳香化酶抑制剂氨鲁米特强150～250倍。由于其选择性较高，不影响糖皮质激素，盐皮质激素和甲状腺功能，大剂量使用对肾上腺皮质类固醇类物质分泌无抑制作用，因此具有较高的治疗指数。各项临床前研究表明，来曲唑对全身各系统及靶器官没有潜在的毒性，具有耐受性好、药理作用强的特点。与其他芳香化酶抑制剂和抗雌激素药物相比，来曲唑的抗肿瘤作用更强。 

 2005年12月英国药品和保健品监管机构批准瑞士诺华公司生产的来曲唑(弗隆)被用于治疗乳腺癌患者，允许其用于经手术治疗的、绝经后激素阳性的早期侵袭性乳腺癌患者。这是继2005年6月英国批准阿斯利康的瑞宁得后批准的第2个芳香酶抑制剂。在临床试验中两药均显示，与目前的标准三苯氧胺治疗相比可更好的预防乳腺癌复发的风险。

来曲唑(Letrozole)是瑞士诺华有限公司(Norvatis)开发的第三代芳香化酶抑制剂，目前国内已有多家获得注册批文，还有很多家正在申报当中。生产厂家的增多对来曲唑的质量提出了更高要求，国内生产质量要想完全替代进口还需要达到符合USP标准的来曲唑药物，如果达到USP标准就需要对化学合成过程中产生的杂质或药品降解后得到的物质进行定性定量研究，本发明就是对来曲唑合成过程中产生的降解产物，进行了定性后，进一步对其合成进行研究，得到了纯度较高的杂质对照品，从而为来曲唑达到USP标准建立了有效地指控标准。 

    目前国内还没有来曲唑杂质的制备方法报道。 

发明内容

发明内容：本发明旨在通过合成来曲唑降解产物得到较纯的来曲唑杂质，从而为来曲唑成品检测提供定性及定量分析的对照品，从而提高来曲唑质量标准，为来曲唑安全用药提供保证。 

本发明是在制备来曲唑的过程中发现了一种杂质，该杂质的化学名称4,4'-二氰基二苯酮，通过化学实验验证出该杂质大小与什么因素有关，并提供了有效制备该杂质的合成方法。本发明得到的来曲唑杂质C的结构式如下 

                  

    

  来曲唑杂质C的合成过程如下：

     

本发明经过分离得到该化合物，并测定了其化学结构和相关谱图。

说明书附图1：来曲唑杂质红外吸收图谱。 

说明书附图2：来曲唑杂质的核磁共振氢谱谱图。 

说明书附图3：来曲唑杂质的核磁共振碳谱谱图。 

本发明是通过如下步骤实现的： 

一种来曲唑杂质4,4'-二氰基二苯酮的制备包括如下步骤：

第一步：将来曲唑于丙酮溶液中溶解，加入水，加入30%碱溶液，调pH至强碱性，液相检测至主峰全部消失，杂质C峰面积百分比不低于50%；

第二步：减压蒸掉丙酮，将所得混悬液过滤，得杂质纯度不低于80%；

第三步：将所得粗品杂质在极性质子性有机溶剂中重结晶得杂质C，纯度99%以上。

具体实施方式： 

实施例1：第一步：将10g来曲唑溶于50ml丙酮中溶解，加入100ml水，加入30%NaOH溶液，调pH=10.5，液相检测至主峰全部消失，杂质C峰面积百分比58%；

第二步：减压蒸掉丙酮，将所得混悬液过滤，得杂质粗品纯度81%；

第三步：将所得杂质粗品在乙醇中重结晶得杂质C，约4.9g，收率49%，纯度99%以上。

实施例2：第一步：将20g来曲唑溶于100ml丙酮中溶解，加入200ml水，加入30%碳酸钠溶液，调pH=11.2，液相检测至主峰全部消失，杂质C峰面积百分比63%； 

第二步：减压蒸掉丙酮，将所得混悬液过滤，得杂质粗品纯度80%；

第三步：将所得杂质粗品在乙醇中重结晶得杂质C，约10g，收率50%，纯度99%以上。

Claims (6)

1.一种来曲唑杂质4,4'-二氰基二苯酮的制备包括如下步骤：

第一步：将来曲唑于丙酮溶液中溶解，加入水，加入30%碱溶液，调pH至强碱性，液相检测至主峰全部消失，杂质C峰面积百分比不低于50%；

第二步：减压蒸掉丙酮，将所得混悬液过滤，得杂质纯度不低于80%；

第三步：将所得粗品杂质在极性质子性有机溶剂中重结晶得杂质C，纯度99%以上。

2.如权利要求1所述的一种来曲唑杂质的制备方法所述步骤中的碱包括三乙胺、氢氧化钠、碳酸钠等。

3.如权利要求1所述的一种来曲唑杂质的制备方法所述的极性溶剂包括甲醇、乙醇、丙酮等。

4.如权利要求1所述的一种来曲唑杂质的制备方法所述pH≥10。

5..如权利要求1所述的一种来曲唑杂质的制备方法，其反应第一步中所示的杂质C峰面积比不得低于50%，且液相检测主峰面积全部消失。

6..如权利要求1所述的一种来曲唑杂质的制备方法，其优选如下步骤：

第一步：将10g来曲唑溶于50ml丙酮中溶解，加入100ml水，加入30%NaOH溶液，调pH=10.5，液相检测至主峰全部消失，杂质C峰面积百分比58%；

第二步：减压蒸掉丙酮，将所得混悬液过滤，得杂质粗品纯度81%；

第三步：将所得杂质粗品在乙醇中重结晶得杂质C，约4.9g，收率49%，纯度99%以上。

  

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