KR20110010751A

KR20110010751A - 멜라닌 생성 조절제로서의 스테로이드 화합물 및 그 용도

Info

Publication number: KR20110010751A
Application number: KR1020107026896A
Authority: KR
Inventors: 세트 제이 오를로; 리 니 코마츠
Original assignee: 뉴욕 유니버시티
Priority date: 2008-04-30
Filing date: 2009-04-30
Publication date: 2011-02-07
Also published as: EP2285382A4; CN102137673A; ZA201008553B; JP2011519376A; BRPI0911919A2; US20100093823A1; EP2285382A2; WO2009134404A3; WO2009134404A2; MX2010011853A; IL208853A0; CA2722270A1

Abstract

본원은 멜라닌 합성(멜라닌 생성)을 조절하는 화합물(들)의 동정 및 멜라닌 생성을 변경(예를 들어, 억제)하기 위한 상기 화합물 및 그 조성물 및 제제의 제조 및 용도를 개시한다. 본 발명의 대표적인 화합물은 하기 화학식 I로 정의된다.

상기 화합물은 약학 조성물 및 미용 조성물로서 제조될 수 있고, 일 실시형태에서, 서로의 조합으로, 또, 다른 멜라닌 생성 억제제와의 조합으로 제조될 수 있다. 본 발명의 화합물, 조성물 및 제제는, 예를 들어 과색소침착 등을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는 비정상적 멜라닌 생성 활성이 원인으로 관련되어 있는 병태의 예방 및 치료에 사용될 수 있다.

Description

멜라닌 생성 조절제로서의 스테로이드 화합물 및 그 용도{STEROIDAL COMPOUNDS AS MELANOGENESIS MODIFIERS AND USES THEREOF}

[정부 권리]

본 발명은 부분적으로 미국 국립 보건원에 의해 수여된 보조금 번호 AR41880 하에 정부 지원을 받아 이루어졌다. 따라서, 미국 정부는 본 발명에 대해 일정한 권리를 갖는다.

[발명의 분야]

본 발명은 멜라닌 합성(멜라닌 생성)을 조절하는 화합물의 동정 및 멜라닌 생성을 조절(예를 들어, 억제)하는 데 있어서의 이러한 화합물 및 그 조성물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 사용하여 색소형성 이상 및 과색소침착(이들에 한정되지 않음)을 포함하는 등의 그 원인이 비정상적 멜라닌 생성 활성과 관련이 있는 병태를 예방 및/또는 치료하는 방법에 관한 것이다. 이러한 화합물은 단독으로 사용될 수도 있고 본원에 기재된 활성을 갖는 다른 화합물과의 조합으로 사용될 수도 있는 것으로 이해되어야 한다.

본 발명이 속하는 기술 분야의 선행 기술을 보다 충분히 설명하기 위해 몇몇 간행물과 특허 문헌이 본원에 인용된다. 이들 간행물과 문헌 각각의 개시내용은 본원에 참조 인용된다.

멜라닌 세포는 멜라노솜이라 불리는 분화된 세포소기관 내에서 멜라닌을 합성한다(재검토 문헌: Orlow, 1998, in The Pigmentary System: Physiology and Pathophysiology 97, Oxford University Press, New York, Nordlund et al., eds). 멜라노솜은 2 종류의 소낭의 융합에 의해 형성된다. 멜라닌은 피부, 모발, 깃털, 비늘, 눈, 및 다수의 동물들의, 자외선으로부터의 보호 기능을 하는 일부 내막에 존재하는 암색의 생물학적 색소(생물색소)이다. 멜라니즘이란 살아있는 동물 조직에 멜라닌이 침착되는 현상을 말하는 것으로, 그 화학 작용은 아미노산 타이로신의 대사에 의존한다. 더 상세하게는, 멜라닌은 아미노산 타이로신이 대사되는 과정에서 최종 생성물로서 형성된다. 멜라닌 생성 및 멜라닌 침착(즉, 멜라니즘)의 결함은 백색증(알비니즘)과 같은 색소형성 결핍의 원인이 될 수 있다.

피부 색소침착을 변경하는 멜라닌 합성을 조절하는 능력은, 다양한 건강 관련 상태뿐만 아니라 미용적 목적에 대처하는 데 유익하게 이용될 수 있다. 색소침착을 저감하는 것은 기미, 갈색반, 염증후 과색소침착, 일광 흑자 등과 같은 질환의 치료에 있어서 바람직한 결과이다.

피부색을 바꿀 수 있는 능력은 많은 문화에서 큰 관심을 불러 일으켰다. 부적절한 멜라닌 생성 또는 멜라닌 과생성은 수많은 사람들이 미용상의 문제로 여긴다. 특히, 검버섯, 주근깨 또는 노화 피부에서 일반적으로 발생하는 과색소침착을 제거하는 능력은 매끄러운 얼굴 피부를 원하는 사람들에게 흥미로운 일이다. 게다가, 태양에 과다 노출된 후 나타나는 갈색반, 주근깨 및 색소침착은 대개 중년자와 고령자에게서 발생 또는 증가하는 경향이 있어, 이러한 근심은 가령자에게서 증폭되고 있다. 실제로, 나이가 들어감에 따라, 일반적으로 이러한 색소침착이 사라지는 데 더 긴 시간이 걸리고 영구적으로 되는 경향이 더 크다. 세계의 일부 지역에서는 전신 미백에 대한 요구도 있다.

피부 색소침착을 감소시키기 위해 수많은 제품이 개발되었다. 이러한 제품 중 하나는, 미국 특허 제6,139,854호에 기재된 것과 같이, 잘 알려진 피부 탈색소 활성 물질인 하이드로퀴논을 함유한다. 그러나 하이드로퀴논은 장기간 사용 시 심각한 부작용을 나타낼 수 있다. 하이드로퀴논의 피부 적용은, 예를 들어 영구 탈색소 현상을 초래하며, 이는 자외광에 노출될 때 피부의 감광성을 증가시키게 된다. 하이드로퀴논은, 하이드로퀴논의 효능을 증가시키기 위해 코티손(이것은 피부를 얇게 만들 수 있어 안면 투여 후 다른 문제를 야기할 수 있음), 레티노산(자극제) 또는 글리콜산(자극제)와 함께 투여될 수 있다.

피부 색소형성 조절제로서 사용하기 위한 다양한 다른 물질들도 제안되었다. 이들 물질 거의 모두는 기존의 색소를 표백하거나 타이로시나제(멜라닌 생성에 있어서의 주요 속도 제한 효소)의 활성을 억제함으로써 새로운 색소 합성을 방지하는 것에 의해 작용한다. 예를 들어, 미국 특허 제6,123,959호는 리포솜 및 멜라닌 합성에 관여하는 효소의 1종 이상의 경쟁적 억제제를 포함하는 수성 조성물의 용도를 개시한다. 미국 특허 제5,132,740호는 피부 라이트닝제로서의 특정 레조르시놀 유도체의 용도를 개시한다. WO 99/64025는 캐나다가 원산지인 쌍떡잎 식물종으로부터 얻은 타이로시나제 억제 추출물을 함유하는 피부 라이트닝 조성물을 개시한다. 미국 특허 제5,580,549호는 2-하이드록시벤조산 유도체 및 그 염을 타이로시나제의 억제제로서 포함하는 피부 라이트닝을 위한 외용 제제를 개시한다. WO 99/09011은, 1종 이상의 카보스티릴 유도체 및 그 염을 함유하는, 피부 홍반 및/또는 피부 색소침착을 억제하는 제제를 개시한다. 미국 특허 제5,214,028호 및 제5,389,611호는 타이로시나제 억제제로서 사용하기 위한 락토페린 가수분해물을 개시한다.

WO 02/98347에서, Manga는 멜라닌 생성 세포의 멜라닌 생성을 변경하는 화합물, 더 특히 P 단백질 기능을 억제 또는 증강시키는 화합물을 동정하는 방법을 기재한다. 이 방법은, 부분적으로, P 단백질 기능이 타이로시나제 및 다른 멜라노솜 단백질의 적절한 세포 내 위치 지정에 요구되고 멜라닌 생성 세포류에 있어서의 완전한 타이로시나제 활성과 멜라닌 생성 둘 다에 요구된다는 관찰에 기초한 것이다.

Orlow 등은 멜라닌 생성 세포에서 멜라닌 생성을 억제 또는 증가시키는 화합물을 동정하기 위한 스크리닝을 개시한다(WO 01/1131 참조). 이러한 연구는 멜라닌 생성을 억제하는 일부 화합물이 멜라닌 합성에 있어서의 주요 효소인 타이로시나제의 위치 지정 오류를 유발함으로써 멜라닌 생성을 억제한다는 발견에 기초하였다. 또한, WO 2007/110415는, 특정 디아세틸 삼량체의 제조 방법, 및 피부 라이트닝을 위해 멜라닌 합성 및 농축을 감소시키기 위한 미용적 또는 치료적 용도의 조성물에 있어서의 그 용도에 관한 것이다.

다른 연구는 멜라닌 생성을 증가시키기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다. 예를 들어, 미국 특허 제5,352,440호는, 특정 디아실글리세롤 화합물을 투여함으로써 멜라닌 세포의 멜라닌 합성을 증가시키고 색소형성을 증가시키는 것에 관한 것이다. 미국 특허 제5,532,001호는 특정 DNA 단편을 투여함으로써 포유동물 피부의 색소형성을 증가시키는 것에 관한 것이다. 미국 특허 제5,554,359호는 라이소솜 침투제를 투여함으로써 멜라닌 세포의 멜라닌 수준을 증가시키는 것에 관한 것이다. 미국 특허 제6,750,229호 및 제6,995,804호는 각각 프로테아제 활성화 수용체-2(PAR-2) 경로 및 산화질소 합성 조절제의 동정 및 색소형성 수준을 조절하는 데 있어서의 그 용도에 관한 것이다.

전술한 바와 같이, 원하는 피부 색소형성 수준을 얻기 위해 많은 방법들이 제안되었다. 이러한 방법은 탈색소를 위해 코지산, 하이드로퀴논, 레티노이드 및 다른 화학적 화합물을 포함하였다. 그러나 이들 화합물 및 그 조성물 중 다수의 유용성은 의심스러웠다. 종종 피부의 처치 부분과 비처치 부분 사이에 뚜렷한 경계선이 생기기 때문에, 원하는 결과를 얻기 위해서는 이들 화합물 모두 정확한 적용이 필요하다. 또한, 이들 화합물 중 다수는 피부 자극을 유발하기 때문에, 이러한 화합물의 사용은, 특히 장기간 사용 시 바람직하지 않은 부작용을 발생시킨다.

본원에 기재된 바와 같이, 본 발명은 멜라닌 생성을 조절할 수 있는 신규 제제에 대한 필요성에 대처한다.

제1 양태에서, 본 발명은, 세포 기반 분석에 의해 동정할 수 있는, 멜라닌 생성을 조절하는 화합물에 관한 것이다. 요약하면, 멜라닌 생성을 조절할 수 있는, 특히 억제할 수 있는 화합물을 동정하기 위해 세포 기반 분석으로 화합물들을 스크리닝하였다. 스크리닝 분석에 관한 상세한 사항은 하기 실시예에서 기술한다. 스크리닝 분석 결과, 멜라닌 생성을 조절하는(즉, 억제하는) 복수의 화합물을 동정하였으며, 이들 중 일부는 이러한 활성을 나타내는 것으로 종래에 알려지지 않았던 것이고, 나머지는 멜라닌 생성에 영향을 주는 것으로 알려졌었던 것이다. 특히, 본 발명 스크리닝으로 공지된 멜라닌 생성 조절제의 활성을 확인한 것은 기술 및 실험적 접근법의 유효성을 보강한다.

따라서, 본 발명은 종래에 동정되지 않았던 스테로이드성 멜라닌 생성 억제제의 동정, 및 시험관내 및 생체내 적용에서 색소형성(또는 색소침착)을 조절하는 데(예를 들어, 감소시키는 데) 있어서의 그 용도에 관한 것이다. 본 발명의 신규 멜라닌 생성 조절제는 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭, 및 이의 입체이성체, 호변이성체 및 동위원소 변이체이다:

시험관내 적용에 있어서는, 멜라닌 생성을 변경할 수 있는 변형된 형태 및/또는 스테로이드 화합물의 능력을 테스트하기 위해 시험관 기반 분석 및 추가적인 세포 기반 분석을 이용할 수 있다. 생체내 적용은, 예방적, 치료적 및/또는 미용적 목적으로 색소형성 수준을 조절하기 위해, 특히 감소시키기 위해 원하거나 필요로 하는 피험체에게 1종 이상의 신규 스테로이드성 멜라닌 생성 조절제 화합물을 투여하는 것에 관한 것이다.

따라서, 본 발명에 따르면, 포유동물의 피부에 1종 이상의 스테로이드 화합물 또는 그 조성물을 국소 적용하는 것을 포함하는 포유동물 피부 색소침착에 변화를 일으키는 방법을 제시한다. 본 발명의 조성물은 멜라닌 생성 조절제로서 동정된 1종 이상의 스테로이드 화합물을 함유할 수 있다.

보다 구체적으로, 멜라닌 생성을 저감하거나 억제할 수 있는 화합물에 대해서, 본 발명은, 본원에서 멜라닌 형성 조절제로서 기재된 1종 이상의 화합물의 유효량을 포유동물에게 국소 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 피부, 모발(hair) 또는 양모(wool)의 색소침착을 저감하고/하거나 그 브라이트닝을 증대시키는 방법을 포함한다.

본 발명의 또 다른 양태는, 멜라닌의 생성 및 그로 인한 멜라닌 수치의 비정상적 또는 원치않는 증가와 관련된 병태, 특히 비정상적 멜라닌 생성이 특징인 질환(이러한 질환 또는 병태로는 특히 과색소침착, 여드름, 지루성 각화증, 기미 및 갈색반을 포함함)의 치료에 유용한 본 발명 화합물의 치료 방법에 있어서의 용도, 이를 포함하는 약학 조성물 및 이 조성물의 제조에 관한 것이다.

특정 실시형태에서, 본 발명의 멜라닌 생성 조절제 또는 그 조성물은 검버섯, 주근깨, 약물 유발성 과색소침착, 여드름, 지루성 각화증, 기미 및 갈색반에서 관찰되는 염증후 과색소침착을 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는 과색소침착 부위에 적용될 수 있다. 일부 사람들의 경우, 더 넒은 피부 면적에 대한 바디 화이트닝을 원할 수 있고 이는 본 발명의 멜라닌 생성 억제제 또는 그 조성물의 보다 전신적인 적용으로 얻을 수 있다.

추가적인 양태에서, 본 발명은 본 발명의 1종 또는 복수종의 화합물, 및 적절한 생체적합성 또는 생체비활성 담체, 부형제 또는 희석제를 포함하는 미용 제제를 비롯한 조성물을 제공한다. 본 발명의 이러한 양태에 있어서, 상기 미용 또는 약학 조성물은 본원에 기재된 화합물 1종 이상을 포함할 수 있다. 또한, 본원에 개시된 미용 및 약학 조성물과 치료 방법에 유용한 본 발명 화합물은 제조된 상태와 사용되는 상태에서 모두 약학적으로 허용되는 것이다.

추가적인 양태에서, 본 발명은 본 발명의 화합물과 멜라닌 생성에 유사한 효과를 나타낼 수 있는 다양한 화합물 또는 제제, 예를 들어, 다른 피부 브라이트닝제, 또는 피부 라이트닝제의 조합을 포함하는 조성물을 제공한다. 본 발명의 이러한 양태에서, 상기 약학 조성물은 본원에 기재된 화합물 1종 이상을 개별적으로 또는 서로의 조합으로 포함할 수 있다.

이하의 도면 설명을 참조하여 기술되는 하기 상세한 설명을 고려할 때 당업자에게는 다른 목적 및 이점도 명백할 것이다.

도 1a는 본 발명 화합물로 처리한 멜라노덤(MelanoDerm) MEL-B 샘플을 촬영한 일련의 현미경 사진을 보여준다. 모든 사진은 동일한 조건 하에 촬영하였다.
도 1b는 도 1a에 제시된 이미지의 정량적 분석 결과를 보여주는 막대 그래프이다. 분석은 Adobe Photoshop CS2를 사용하여 수행하였다. 멜라닌 과립 영역을 선택하여, 멜라닌 함량을 다음과 같이 계산하였다:

최종 결과는 대조군에 대한 비율(%)로서 나타내었다.
도 2a 및 2b는 폰타나-마송(Fontana-Masson) 염색을 실시하여 얻은 샘플을 보여주는 현미경 사진이다. 정량적 분석은 도 1a 및 1b와 관련하여 나타낸 바와 같이 Adobe photoshop CS2를 이용하여 수행하였다. 이들 샘플의 염색 결과 본 발명 화합물로 처리한 후 미국 흑인 피부 등가물의 멜라닌 함량이 약 50∼60% 감소된 것으로 나타났다. 이러한 결과가 도 2c에 그래프로 도시되어 있다(여기서 C는 대조군; L201은 코네신; Arb는 알부틴임). 이 도면에는, 10일 처리에 대해서는 각 조건마다 1개 이미지가, 13일 처리에 대해서는 2개 이미지가 도시되었다(13일에 대한 정량적 데이터는 두 이미지의 평균임).
도 3은 미국 흑인 피부 등가물을 사용한 멜라닌 분석으로 본 발명 화합물을 테스트한 종합적 결과를 도시하는 그래프이다. 결과는 미국 흑인 피부 등가물의 멜라닌 함량이 본 발명 화합물을 사용한 처리 후 약 30∼40% 감소됨을 보여준다. 데이터는 각 조건 하에 처리된 2개 조직의 평균이며, 각 조직의 멜라닌 함량은 개별적으로 측정되었다.
도 4는 대조군 및 본 발명 화합물로 처리된 미국 흑인 피부 등가물(상이한 로트의 MEL-B 세포)을 10일 및 13일째 촬영한 2 세트의 현미경 사진(상면도)를 포함한다. 본 발명 조성물의 농도는 1.0 mM(356.6 ㎍/ml과 동일)이었다.
도 5는 대조군 및 본 발명 화합물로 처리된 미국 흑인 피부 등가물(도 4와 동일한 로트)의 이중 샘플에 대해 10일 및 13일째 폰타나-마송 염색을 실시한 결과를 보여주는 일련의 현미경 사진을 포함한다. 염색된 샘플은 명백한 멜라닌 함량 감소를 나타낸다.
도 6은 도 4 및 도 5에 도시된 연구의 결과를 제시하는 그래프로서, 미국 흑인 피부 등가물의 멜라닌 함량이 본 발명 화합물의 처리에 의해 약 30∼40% 감소함을 입증한다.
도 7은, 대조군 및 본 발명 화합물로 처리된, 13일 및 16일째의 아시아인 피부 등가물(MEL-A)을 촬영한 일련의 현미경 사진(상면도)이다. 샘플의 외관은 본 발명 화합물을 사용한 처리가 피부를 밝게 한다는 것을 입증한다.
도 8은, 1차 연구로부터 얻은, 대조군 및 본 발명 화합물로 처리된, 13일 및 16일째의 아시아인 피부 등가물의 이중 샘플의 폰타나-마송 염색 결과를 보여주는 일련의 현미경 사진이다. MEL-B 샘플의 경우, 본 연구의 염색된 MEL-A 샘플은 명백한 멜라닌 함량 감소를 나타낸다.
도 9는, 2차 연구로부터 얻은, 대조군 및 본 발명 화합물로 처리된, 13일 및 16일째의 아시아인 피부 등가물의 이중 샘플의 폰타나-마송 염색 결과를 보여주는 일련의 현미경 사진이다. 도 9에 도시된 1차 연구로부터 얻은 샘플과 마찬가지로, 본 연구의 염색된 MEL-A 샘플 역시 명백한 멜라닌 함량 감소를 나타낸다.
도 10a 및 10b는 도 8 및 9에 도시된 연구 결과를 보여주는 그래프로서, 아시아인 피부 등가물의 멜라닌 함량이 본 발명 화합물의 처리에 의해 약 40% 감소한다는 것을 입증한다.

정의

화합물, 이러한 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 이러한 화합물 및 조성물을 사용하는 방법을 설명할 때, 하기 용어는, 달리 나타내지 않는다면, 하기 의미를 갖는다. 또한, 이하에 정의된 임의의 부분(moiety)은 다양한 치환기로 치환될 수 있으며, 각각의 정의는 그러한 치환된 부분을 그 범위에 포함하려는 것임을 이해해야 한다.

본 명세서 및 첨부된 특허청구범위에서 사용될 때, 단수 형태의 표현은 내용상 명백히 다른 것을 나타내지 않는다면 복수 형태의 표현을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "방법"이라고 기재한 것은 하나 이상의 방법 및/또는 본원에 기재되어 있고/있거나 본 명세서를 읽으면 당업자에게 자명할 유형의 단계들을 포함한다.

"아실"은 -C(O)R²⁰ 기 또는 라디칼을 의미하며, 여기서 R²⁰은 본원에 정의된 바와 같은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬이다. 대표적인 예로는 포르밀, 아세틸, 사이클로헥실카보닐, 사이클로헥실메틸카보닐, 벤조일, 벤질카보닐 등을 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는다.

"아실아미노"는 -NR²¹C(O)R²² 기 또는 라디칼을 의미하며, 여기서, 본원에 정의된 바와 같이, R²¹은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬이고, R²²는 수소, 알킬, 알콕시, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다. 대표적인 예로는 포르밀아미노, 아세틸아미노, 사이클로헥실카보닐아미노, 사이클로헥실메틸-카보닐아미노, 벤조일아미노, 벤질카보닐아미노 등을 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는다.

"아실옥시"는 -OC(O)R²³ 기 또는 라디칼을 의미하며, 여기서 R²³은 수소, 알킬, 아릴 또는 사이클로알킬이다.

"치환된 알케닐"은 본원의 "치환된"의 정의에서 언급된 기들을 포함하며, 특히 아실, 아실아미노, 아실옥시, 알콕시, 치환된 알콕시, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐아미노, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카보닐, 아미노카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아릴, 아릴옥시, 아지도, 카복실, 시아노, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 할로겐, 하이드록실, 케토, 니트로, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 티오아릴옥시, 티오케토, 티올, 알킬-S(O)-, 아릴-S(O)-, 알킬-S(O)₂- 및 아릴-S(O)₂-로 구성된 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기, 예를 들어 1∼5개의 치환기, 특히 1∼3개의 치환기를 갖는 알케닐기를 의미한다.

"알콕시"는 -OR²⁴ 기를 의미하며, 여기서 R²⁴는 알킬이다. 특정 알콕시기는, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시 등을 포함한다.

"치환된 알콕시"는 본원의 "치환된"의 정의에서 언급된 기들을 포함하며, 특히 아실, 아실아미노, 아실옥시, 알콕시, 치환된 알콕시, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐아미노, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카보닐, 아미노카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아릴, 아릴옥시, 아지도, 카복실, 시아노, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 할로겐, 헤테로아릴, 하이드록실, 케토, 니트로, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 티오아릴옥시, 티오케토, 티올, 알킬-S(O)-, 아릴-S(O)-, 알킬-S(O)₂- 및 아릴-S(O)₂-로 구성된 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기, 예를 들어 1∼5개의 치환기, 특히 1∼3개의 치환기를 갖는 알콕시기를 의미한다.

"알콕시카보닐아미노"는 -NR²⁵C(O)R²⁶ 기를 의미하며, 여기서 R²⁵는 수소, 알킬, 아릴 또는 사이클로알킬이고, R²⁶는 알킬 또는 사이클로알킬이다.

"알킬"은 약 11개 이하의 탄소 원자를 갖는 1가 포화 알칸 라디칼기, 더 특히 1∼8개의 탄소 원자, 더욱 더 특히 1∼6개의 탄소 원자를 갖는 저급 알킬을 의미한다. 탄화수소쇄는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 이 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, iso-부틸, tert-부틸, n-헥실, n-옥틸, tert-옥틸 등과 같은 기로 예시된다. 용어 "저급 알킬"은 1∼6개의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 의미한다. 용어 "알킬"은 또한 이하에 정의된 "사이클로알킬"을 포함한다.

"치환된 알킬"은 본원의 "치환된"의 정의에서 언급된 기들을 포함하며, 특히 아실, 아실아미노, 아실옥시, 알콕시, 치환된 알콕시, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐아미노, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카보닐, 아미노카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아릴, 아릴옥시, 아지도, 카복실, 시아노, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 할로겐, 하이드록실, 헤테로아릴, 케토, 니트로, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 티오아릴옥시, 티오케토, 티올, 알킬-S(O)-, 아릴-S(O)-, 알킬-S(O)₂- 및 아릴-S(O)₂-로 구성된 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기, 예를 들어 1∼5개의 치환기, 특히 1∼3개의 치환기를 갖는 알킬기를 의미한다.

"알킬렌"은, 직쇄 또는 분지쇄일 수 있는, 1∼11개의 탄소 원자, 더 특히 1∼6개의 탄소 원자를 갖는 2가 포화 알켄 라디칼기를 의미한다. 이 용어는 메틸렌(-CH₂-), 에틸렌 (-CH₂CH₂-), 프로필렌 이성체(예를 들어, -CH₂CH₂CH₂- 및 -CH(CH₃)CH₂-) 등과 같은 기로 예시된다.

"치환된 알킬렌"은 본원의 "치환된"의 정의에서 언급된 기들을 포함하며, 특히 아실, 아실아미노, 아실옥시, 알콕시, 치환된 알콕시, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐아미노, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카보닐, 아미노카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아릴, 아릴옥시, 아지도, 카복실, 시아노, 할로겐, 하이드록실, 케토, 니트로, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 티오아릴옥시, 티오케토, 티올, 알킬-S(O)-, 아릴-S(O)-, 알킬-S(O)₂- 및 아릴-S(O)₂-로 구성된 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기, 예를 들어 1∼5개의 치환기, 특히 1∼3개의 치환기를 갖는 알킬렌기를 의미한다.

"알케닐"은, 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고 1개 이상, 특히 1∼2개의 올레핀성 불포화 결합 부위를 갖는, 바람직하게는 2∼11개의 탄소 원자, 특히 2∼8개의 탄소 원자, 더 특히 2∼6개의 탄소 원자를 갖는 1가의 올레핀성 불포화 하이드로카빌기를 의미한다. 특정 알케닐기는 에테닐(-CH=CH₂), n-프로페닐(-CH₂CH=CH₂), 이소프로페닐(-C(CH₃)=CH₂), 비닐 및 치환된 비닐 등을 포함한다.

"알케닐렌"은, 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 1개 이상, 특히 1∼2개의 올레핀성 불포화 결합 부위를 갖는, 특히 약 11개 이하의 탄소 원자, 더 특히 2∼6개의 탄소 원자를 갖는 2가의 올레핀성 불포화 하이드로카빌기를 의미한다. 이 용어는 에테닐렌(-CH=CH-), 프로페닐렌 이성체(예를 들어, -CH=CHCH₂- 및 -C(CH₃)=CH- 및 -CH=C(CH₃)-) 등과 같은 기로 예시된다.

"알키닐"은, 직쇄 또는 분지쇄일 수 있고, 1개 이상, 특히 1∼2개의 알키닐 불포화 결합 부위를 갖는, 특히 2∼11개의 탄소 원자, 더 특히 2∼6개의 탄소 원자를 갖는 아세틸렌성 또는 알킨성 불포화 하이드로카빌기를 의미한다. 알키닐기의 비한정적인 특정 예로는 아세틸레닉, 에티닐(-C≡CH), 프로파길(-CH₂C≡CH) 등을 들 수 있다.

"치환된 알키닐"은 본원의 "치환된"의 정의에서 언급된 기들을 포함하며, 특히, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 알콕시, 치환된 알콕시, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐아미노, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카보닐, 아미노카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아릴, 아릴옥시, 아지도, 카복실, 시아노, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 할로겐, 하이드록실, 케토, 니트로, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 티오아릴옥시, 티오케토, 티올, 알킬-S(O)-, 아릴-S(O)-, 알킬-S(O)₂- 및 아릴-S(O)₂-로 구성된 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기, 예를 들어 1∼5개의 치환기, 특히 1∼3개의 치환기를 갖는 알키닐기를 의미한다.

본원에서 사용되는 것과 같은 "알카노일" 또는 "아실"은 R²⁷-C(O)- 기를 의미하며, 여기서 R²⁷은 상기에 정의된 것과 같은 수소 또는 알킬을 의미한다.

"아릴"은 모 방향족 고리계의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거한 것에 의해 유도된 1가의 방향족 탄화수소기를 의미한다. 전형적인 아릴기로는 아세안트릴렌, 아세나프틸렌, 아세페난트릴렌, 안트라센, 아줄렌, 벤젠, 크리센, 코로넨, 플루오르안텐, 플루오렌, 헥사센, 헥사펜, 헥살렌, as-인다센, s-인다센, 인단, 인덴, 나프탈렌, 옥타센, 옥타펜, 옥탈렌, 오발렌, 펜타-2,4-디엔, 펜타센, 펜탈렌, 펜타펜, 퍼릴렌, 페날렌, 페난트렌, 피센, 플레이아덴, 피렌, 피란트렌, 루비센, 트리페닐렌, 트리나프탈렌 등으로부터 유도된 기를 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는다. 특히, 아릴기는 6∼14개의 탄소 원자를 포함한다.

"치환된 아릴"은 본원의 "치환된"의 정의에서 언급된 기들을 포함하며, 특히, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 알케닐, 치환된 알케닐, 알콕시, 치환된 알콕시, 알콕시카보닐, 알킬, 치환된 알킬, 알키닐, 치환된 알키닐, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카보닐, 아미노카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아릴, 아릴옥시, 아지도, 카복실, 시아노, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 티오아릴옥시, 티올, 알킬-S(O)-, 아릴-S(O)-, 알킬-S(O)₂- 및 아릴-S(O)₂-로 구성된 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기, 예를 들어 1∼5개의 치환기, 특히 1∼3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 아릴기를 의미한다.

"축합 아릴"은 그 고리 탄소 중 2개를 제2 아릴 고리 또는 지방족 고리와 공통으로 갖는 아릴을 의미한다.

"알카릴"은, 상기에 정의된 것과 같은 하나 이상의 알킬기로 치환된, 상기에 정의된 것과 같은 아릴기를 의미한다.

"아랄킬" 또는 "아릴알킬"은, 상기에 정의된 것과 같은 하나 이상의 아릴기로 치환된, 상기에 정의된 것과 같은 알킬기를 의미한다.

"아릴옥시"는 -O-아릴기를 의미하며, 여기서 "아릴"은 상기에 정의된 것과 같다.

"알킬아미노"는 알킬-NR²⁸R²⁹ 기를 의미하며, 여기서 R²⁸ 및 R²⁹는 각각 수소 및 알킬로부터 독립적으로 선택된다.

"아릴아미노"는 아릴-NR³⁰R³¹ 기를 의미하며, 여기서 R³⁰ 및 R³¹은 수소, 아릴 및 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.

"알콕시아미노"는 -N(H)OR³² 라디칼을 의미하며, 여기서 R³²는 본원에 정의된 것과 같은 알킬 또는 사이클로알킬 기를 나타낸다.

"알콕시카보닐"은 -C(O)-알콕시 라디칼을 의미하며, 여기서 알콕시는 본원에 정의된 것과 같다.

"알킬아릴아미노"는 -NR³³R³⁴ 라디칼을 의미하며, 여기서 R³³은 알킬 또는 사이클로알킬 기를 나타내고, R³⁴는 본원에 정의된 것과 같은 아릴이다.

"알킬설포닐"은 -S(O)₂R³⁵ 라디칼을 의미하며, 여기서 R³⁵는 본원에 정의된 것과 같은 알킬 또는 사이클로알킬 기이다. 대표적인 예로는 메틸설포닐, 에틸설포닐, 프로필설포닐, 부틸설포닐 등을 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는다.

"알킬설피닐"은 -S(O)R³⁵ 라디칼을 의미하며, 여기서 R³⁵는 본원에 정의된 것과 같은 알킬 또는 사이클로알킬 기이다. 대표적인 예로는 메틸설피닐, 에틸설피닐, 프로필설피닐, 부틸설피닐 등을 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는다.

"알킬티오"는 -SR³⁵ 라디칼을 의미하며, 여기서 R³⁵는 본원에 정의된 것과 같이 임의로 치환될 수 있는 본원에 정의된 것과 같은 알킬 또는 사이클로알킬 기이다. 대표적인 예로는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오 등을 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는다.

"아미노"는 -NH₂ 라디칼을 의미한다.

"치환된 아미노"는 본원의 "치환된"의 정의에서 언급된 기들을 포함하고, 특히, -N(R³⁶)₂ 기를 의미하며, 여기서 각각의 R³⁶은 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬로 구성된 군에서 독립적으로 선택되고, 여기서 두 개의 R 기는 연결되어 알킬렌기를 형성한다. 두 개의 R 기가 수소일 경우, -N(R³⁶)₂는 아미노기이다.

"아미노카보닐"은 -C(O)NR³⁷R³⁷ 기를 의미하며, 여기서 각각의 R³⁷은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 및 사이클로알킬이거나, 또는 R³⁷ 기는 연결되어 알킬렌기를 형성한다.

"아미노카보닐아미노"는 -NR³⁸C(O)NR³⁸R³⁸ 기를 의미하며, 여기서 각각의 R³⁸은 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 사이클로알킬이거나, 또는 2개의 R 기가 연결되어 알킬렌기를 형성한다.

"아미노카보닐옥시"는 -OC(O)NR³⁹R³⁹ 기를 의미하며, 여기서 각각의 R³⁹는 독립적으로 수소, 알킬, 아릴 또는 사이클로알킬이거나, 또는 R 기는 연결되어 알킬렌기를 형성한다.

"아릴알킬옥시"는 -O-아릴알킬 라디칼을 의미하며, 여기서 아릴알킬은 본원에 정의된 것과 같다.

"아릴아미노"는 -NHR⁴⁰ 라디칼을 의미하며, 여기서 R⁴⁰은 본원에 정의된 것과 같은 아릴기를 나타낸다.

"아릴옥시카보닐"은 -C(O)-O-아릴 라디칼을 의미하며, 여기서 아릴은 본원에 정의된 것과 같다.

"아릴설포닐"은 -S(O)₂R⁴¹ 라디칼을 의미하며, 여기서 R⁴¹은 본원에 정의된 것과 같은 아릴 또는 헤테로아릴 기이다.

"아지도"는 -N₃ 라디칼을 의미한다.

"이환 아릴"은 모 이환 방향족 고리계의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거한 것에 의해 유도된 1가의 방향족 탄화수소기를 의미한다. 전형적인 이환 아릴기로는 인단, 인덴, 나프탈렌, 테트라하이드로나프탈렌 등으로부터 유도된 기를 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는다. 특히, 아릴기는 8∼11개의 탄소 원자를 포함한다.

"이환 헤테로아릴"은 모 이환 헤테로방향족 고리계의 단일 탄소 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거한 것에 의해 유도된 1가의 방향족 탄화수소기를 의미한다. 전형적인 이환 헤테로아릴기로는 벤조푸란, 벤즈이미다졸, 벤즈인다졸, 벤즈디옥산, 크로멘, 크로만, 신놀린, 프탈라진, 인돌, 인돌린, 인돌리진, 이소벤조푸란, 이소크로멘, 이소인돌, 이소인돌린, 이소퀴놀린, 벤조티아졸, 벤즈옥사졸, 나프티리딘, 벤즈옥사디아졸, 프테리딘, 푸린, 벤조피란, 벤즈피라진, 피리도피리미딘, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴놀리진, 퀴녹살린, 벤조모르판, 테트라하이드로이소퀴놀린, 테트라하이드로퀴놀린 등으로부터 유도된 기를 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는다. 바람직하게는, 상기 이환 헤테로아릴기는 9∼11원 이환 헤테로아릴이며, 5∼10원 헤테로아릴이 특히 바람직하다. 특정 이환 헤테로아릴기는 벤조티오펜, 벤조푸란, 벤조티아졸, 인돌, 퀴놀린, 이소퀴놀린, 벤즈이미다졸, 벤즈옥사졸 및 벤즈디옥산으로부터 유도된 기들이다.

"카바모일"은 -C(O)N(R⁴²)₂ 라디칼을 의미하며, 여기서 각각의 R⁴² 기는 독립적으로, 본원에 정의된 것과 같이 임의로 치환될 수 있는, 본원에 정의된 것과 같은 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴이다.

"카복시"는 -C(O)OH 라디칼을 의미한다.

"카복시아미노"는 -N(H)C(O)OH 라디칼을 의미한다.

"사이클로알킬"은, 1∼3개의 알킬기로 임의로 치환될 수 있는, 3개∼약 10개의 탄소 원자를 가지며 축합 고리계 및 가교결합 고리계를 비롯한 단일 환형 고리 또는 복수의 축합 고리를 갖는 환형 하이드로카빌기를 의미한다. 이러한 사이클로알킬기는, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로옥틸, 1-메틸사이클로프로필, 2-메틸사이클로펜틸, 2-메틸사이클로옥틸 등과 같은 단일 고리 구조, 및 아다만틸 등과 같은 복수의 고리 구조를 포함한다.

"치환된 사이클로알킬"은 본원의 "치환된"의 정의에서 언급된 기들을 포함하며, 특히, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 알콕시, 치환된 알콕시, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐아미노, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카보닐, 아미노카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아릴, 아릴옥시, 아지도, 카복실, 시아노, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 할로겐, 하이드록실, 케토, 니트로, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 티오아릴옥시, 티오케토, 티올, 알킬-S(O)-, 아릴-S(O)-, 알킬-S(O)₂- 및 아릴-S(O)₂-로 구성된 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기, 예를 들어 1∼5개의 치환기, 특히 1∼3개의 치환기를 의미한다.

"사이클로알콕시"는 -OR⁴³ 기를 의미하며, 여기서 R⁴³은 사이클로알킬이다. 이러한 사이클로알콕시기는, 예를 들어 사이클로펜톡시, 사이클로헥속시 등을 포함한다.

"사이클로알케닐"은, 축합 고리계 및 가교결합 고리계를 비롯한 단일 환형 고리 또는 복수의 축합 고리를 가지고, 1개 이상, 특히 1∼2개의 올레핀성 불포화 결합 부위를 갖는, 3∼10개의 탄소 원자를 갖는 환형 하이드로카빌기를 의미한다. 이러한 사이클로알케닐기는, 예를 들어 사이클로헥세닐, 사이클로펜테닐, 사이클로프로페닐 등과 같은 단일 고리 구조를 포함한다.

"치환된 사이클로알케닐"은 본원의 "치환된"의 정의에서 언급된 기들을 포함하며, 특히, 아실, 아실아미노, 아실옥시, 알콕시, 치환된 알콕시, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐아미노, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카보닐, 아미노카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아릴, 아릴옥시, 아지도, 카복실, 시아노, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 할로겐, 하이드록실, 케토, 니트로, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 티오아릴옥시, 티오케토, 티올, 알킬-S(O)-, 아릴-S(O)-, 알킬-S(O)₂- 및 아릴-S(O)₂-로 구성된 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기, 예를 들어 1∼5개의 치환기, 특히 1∼3개의 치환기를 갖는 사이클로알케닐기를 의미한다.

"축합 사이클로알케닐"은 그 고리 탄소 원자 중 2개를 제2 지방족 또는 방향족 고리와 공통으로 가지며 사이클로알케닐 고리에 방향성을 부여하도록 위치한 그 올레핀성 불포화 결합을 갖는 사이클로알케닐을 의미한다.

"시아네이토"는 -OCN 라디칼을 의미한다.

"시아노"는 -CN 라디칼을 의미한다.

"디알킬아미노"는 -NR⁴⁴R⁴⁵ 라디칼을 의미하며, 여기서 R⁴⁴ 및 R⁴⁵는 독립적으로 본원에 정의된 것과 같은 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 아릴, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 치환된 사이클로헤테로알킬, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴 기를 나타낸다.

"에테닐"은 치환된 또는 비치환된 -(C=C)-를 의미한다.

"에틸렌"은 치환된 또는 비치환된 -(C-C)-를 의미한다.

"에티닐"은 -(C≡C)-를 의미한다.

"할로" 또는 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미한다. 바람직한 할로기는 플루오로 또는 클로로이다.

"하이드록시"는 -OH 라디칼을 의미한다.

"니트로"는 -NO₂ 라디칼을 의미한다.

"치환된"은 하나 이상의 수소 원자가 각각 독립적으로 동일한 또는 상이한 치환기(들)로 치환된 기를 의미한다. 전형적인 치환기로는 -X, -R⁴⁶, -O^-, =O, -OR⁴⁶, -SR⁴⁶, -S^-, =S, -NR⁴⁶R⁴⁷, =NR⁴⁶, -CX₃, -CF₃, -CN, -OCN, -SCN, -NO, -NO₂, =N₂, -N₃, -S(O)₂O^-, -S(O)₂OH, -S(O)₂R⁴⁶, -OS(O₂)O^-, -OS(O)₂R⁴⁶, -P(O)(O^-)₂, -P(O)(OR⁴⁶)(O^-), -OP(O)(OR⁴⁶)(OR⁴⁷), -C(O)R⁴⁶, -C(S)R⁴⁶, -C(O)OR⁴⁶, -C(O)NR⁴⁶R⁴⁷, -C(O)O^-, -C(S)OR⁴⁶, -NR⁴⁸C(O)NR⁴⁶R⁴⁷, -NR⁴⁸C(S)NR⁴⁶R⁴⁷, -NR⁴⁹C(NR⁴⁸)NR⁴⁶R⁴⁷ 및 -C(NR⁴⁸)NR⁴⁶R⁴⁷을 들 수 있으나 이들에 한정되지 않으며, 여기서 각각의 X는 독립적으로 할로겐이고, 각각의 R⁴⁶, R⁴⁷, R⁴⁸ 및 R⁴⁹는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 알킬, 아릴알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 알킬, 사이클로헤테로알킬, 치환된 사이클로헤테로알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 치환된 헤테로아릴알킬, -NR⁵⁰R⁵¹, -C(O)R⁵⁰ 또는 -S(O)₂R⁵⁰이거나, 또는 임의로 R⁵⁰과 R⁵¹이 이들이 둘 다 결합되어 있는 원자와 함께 사이클로헤테로알킬 또는 치환된 사이클로헤테로알킬 고리를 형성하며; R⁵⁰ 및 R⁵¹은 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아릴, 치환된 알킬, 아릴알킬, 치환된 알킬, 사이클로알킬, 치환된 알킬, 사이클로헤테로알킬, 치환된 사이클로헤테로알킬, 헤테로알킬, 치환된 헤테로알킬, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬 또는 치환된 헤테로아릴알킬이다.

대표적인 치환된 아릴의 예는 이하를 포함한다:

이들 화학식에서, R⁵² 및 R⁵³ 중 하나는 수소일 수 있고, R⁵²및 R⁵³ 중 하나 이상은 각각 독립적으로 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로헤테로알킬, 알카노일, 알콕시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알킬아미노, 아릴아미노, 헤테로아릴아미노, NR⁵⁴COR⁵⁵, NR⁵⁴SOR⁵⁵, NR⁵⁴SO₂R⁵⁷, COO알킬, COO아릴, CONR⁵⁴R⁵⁵, CONR⁵⁴OR⁵⁵, NR⁵⁴R⁵⁵, SO₂NR⁵⁴R⁵⁵, S-알킬, S-알킬, SO알킬, SO₂알킬, S아릴, SO아릴, SO₂아릴로부터 선택되거나; 또는 R⁵² 및 R⁵³은 연결되어, N, O 또는 S로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 임의로 포함하는, 5∼8원의 환형 고리(포화 또는 불포화)를 형성할 수 있다. R⁵⁴, R⁵⁵ 및 R⁵⁶은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 퍼플루오로알킬, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 또는 헤테로 알킬 등이다.

화합물 또는 화합물 상에 존재하는 기를 말할 때 사용되는 "헤테로"는 화합물 또는 기의 하나 이상의 탄소 원자가 질소, 산소 또는 황 헤테로 원자에 의해 치환되었음을 의미한다. 헤테로는, 1∼5개, 특히 1∼3개의 헤테로 원자를 갖는, 알킬, 예를 들어 헤테로알킬, 사이클로알킬, 예를 들어 사이클로헤테로알킬, 아릴, 예를 들어 헤테로아릴, 사이클로알케닐, 사이클로헤테로알케닐 등과 같은 상기에 기재된 하이드로카빌기 중 임의의 것에 적용될 수 있다.

"헤테로아릴"은 모 헤테로방향족 고리계의 단일 원자로부터 하나의 수소 원자를 제거한 것에 의해 유도된 1가의 헤테로방향족 기를 의미한다. 전형적인 헤테로아릴기는 아크리딘, 아신돌, 카바졸, β-카볼린, 크로만, 크로멘, 신놀린, 푸란, 이미다졸, 인다졸, 인돌, 인돌린, 인돌리진, 이소벤조푸란, 이소크로멘, 이소인돌, 이소인돌린, 이소퀴놀린, 이소티아졸, 이속사졸, 나프티리딘, 옥사디아졸, 옥사졸, 퍼이미딘, 페나트리딘, 페난트롤린, 페나진, 프탈라진, 프테리딘, 퓨린, 피란, 피라진, 피라졸, 피리다진, 피리딘, 피리미딘, 피롤, 피롤리진, 퀴나졸린, 퀴놀린, 퀴놀리진, 퀴녹살린, 테트라졸, 티아디아졸, 티아졸, 티오펜, 트리아졸, 크산텐 등으로부터 유도된 기를 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는다. 바람직하게는, 상기 헤테로아릴기는 5∼15원 헤테로아릴이고, 5∼10원 헤테로아릴이 특히 바람직하다. 특정 헤테로아릴기는 티오펜, 피롤, 벤조티오펜, 벤조푸란, 인돌, 피리딘, 퀴놀린, 이미다졸, 옥사졸 및 피라진으로부터 유도된 것들이다.

대표적인 헤테로아릴의 예로는 이하를 들 수 있다:

상기 식에서, 각각의 Y는 카보닐, N, NR⁵⁸, O 및 S로부터 선택되고; R⁵⁸은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알킬 등이다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "사이클로헤테로알킬"이란 용어는 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는 하나 이상의 헤테로 원자를 포함하는 안정한 복소환 비방향족 고리 및 축합 고리를 의미한다. 축합 복소환 고리계는 탄소환 고리를 포함할 수 있으며, 단지 하나의 복소환 고리만 포함하면 된다. 복소환 고리의 예로는 피페라지닐, 호모피페라지닐, 피페리디닐 및 모르폴리닐을 들 수 있으나 이들에 한정되지 않으며, 이하의 예시적인 예로 나타낸다:

여기서 각각의 X는 CR⁵⁸, CR⁵⁸ ₂, NR⁵⁸, O 및 S로부터 선택되고; 각각의 Y는 N, NR⁵⁸, O 및 S로부터 선택되며; R⁵⁸은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알킬 등이다. 이들 사이클로헤테로알킬 고리는 아실, 아실아미노, 아실옥시, 알콕시, 치환된 알콕시, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐아미노, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카보닐, 아미노카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아릴, 아릴옥시, 아지도, 카복실, 시아노, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 할로겐, 하이드록실, 케토, 니트로, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 티오아릴옥시, 티오케토, 티올, 알킬-S(O)-, 아릴-S(O)-, 알킬-S(O)₂- 및 아릴-S(O)₂-로 구성된 군에서 선택되는 하나 이상의 기로 임의로 치환될 수 있다. 치환기는, 예를 들어 락탐 및 우레아 유도체를 제공하는 카보닐 또는 티오카보닐을 포함한다.

대표적인 사이클로헤테로알케닐의 예로는 이하를 들 수 있다:

여기서, 각각의 X는 CR⁵⁸, CR⁵⁸ ₂, NR⁵⁸, O 및 S로부터 선택되고; 각각의 Y는 카보닐, N, NR⁵⁸, O 및 S로부터 선택되며; R⁵⁸은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알킬 등이다.

치환기를 갖는 헤테로 원자를 갖는 대표적인 아릴의 예로는 이하를 들 수 있다:

여기서, 각각의 X는 CR⁵⁸ ₂, NR⁵⁸, O 및 S로부터 선택되고; 각각의 Y는 카보닐, NR⁵⁸, O 및 S로부터 선택되며; R⁵⁸은 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로헤테로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로알킬 등이다.

"헤테로 치환기"는 본 발명 화합물의 고리 또는 고리들 상에 직접 치환기로서 존재하는 R⁴C 기 내의 R⁴로서 존재할 수 있거나 상기 화합물 내에 존재하는 임의의 "치환된" 아릴 및 지방족 기 내의 치환기로서 존재할 수 있는 할로, O, S 또는 N 원자 함유 작용기를 의미한다.

헤테로 치환기의 예로는 이하를 들 수 있다:

-할로,

-NO₂, -NH₂, -NHR⁵⁹, -N(R⁵⁹)₂,

-NRCOR, -NR⁵⁹SOR⁵⁹, -NR⁵⁹SO₂R⁵⁹, OH, CN,

-CO₂H,

-R⁵⁹-OH, -O-R⁵⁹, -COOR⁵⁹,

-CON(R⁵⁹)₂, -CONROR⁵⁹,

-SO₃H, -R⁵⁹-S, -SO₂N(R⁵⁹)₂,

-S(O)R⁵⁹, -S(O)₂R⁵⁹.

여기서, 각각의 R⁵⁹는 독립적으로 임의로 치환기를 갖는 아릴 또는 지방족 기이다. R⁵⁹ 기를 포함하는 헤테로 치환기 중에서, 본원에 정의된 것과 같은 아릴 및 알킬 R⁵⁹ 기를 갖는 물질이 바람직하다. 바람직한 헤테로 치환기는 상기에 열거된 것들이다.

"디하이드록시포스포릴"은 -PO(OH)₂ 라디칼을 의미한다.

"치환된 디하이드록시포스포릴"은 본원의 "치환된"의 정의에서 언급된 기들을 포함하고, 특히 디하이드록시포스포릴 라디칼을 의미하며, 이때 하이드록실기 중 하나 또는 둘 다가 치환된다. 적절한 치환기는 하기에 상세히 기재된다.

"아미노하이드록시포스포릴"은 -PO(OH)NH₂ 라디칼을 의미한다.

"치환된 아미노하이드록시포스포릴"은 본원의 "치환된"의 정의에서 언급된 기들을 포함하고, 특히 아미노하이드록시포스포릴을 의미하며, 이때 아미노기는 하나 또는 2개의 치환기로 치환된다. 적절한 치환기는 하기에 상세히 기재된다. 특정 실시형태에서, 상기 하이드록실기는 치환될 수도 있다.

"티오알콕시"는 -SR⁶⁰ 기를 의미하며, 여기서 R⁶⁰은 알킬이다.

"치환된 티오알콕시"는 본원의 "치환된"의 정의에서 언급된 기들을 포함하며, 특히 아실, 아실아미노, 아실옥시, 알콕시, 치환된 알콕시, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐아미노, 아미노, 치환된 아미노, 아미노카보닐, 아미노카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 아릴, 아릴옥시, 아지도, 카복실, 시아노, 사이클로알킬, 치환된 사이클로알킬, 할로겐, 하이드록실, 케토, 니트로, 티오알콕시, 치환된 티오알콕시, 티오아릴옥시, 티오케토, 티올, 알킬-S(O)-, 아릴-S(O)-, 알킬-S(O)₂- 및 아릴-S(O)₂-로 구성된 군에서 선택되는 1개 이상의 치환기, 예를 들어 1∼5개의 치환기, 특히 1∼3개의 치환기를 갖는 티오알콕시기를 의미한다.

"설파닐"은 HS- 라디칼을 의미한다. "치환된 설파닐"은 RS-와 같은 라디칼을 의미하며, 여기서 R은 본원에 기재된 임의의 치환기이다.

"설포닐"은 2가 라디칼 -S(O₂)-를 의미한다. "치환된 설포닐"은 R⁶¹-(O₂)S-와 같은 라디칼을 의미하며, 여기서 R⁶¹은 본원에 기재된 임의의 치환기이다. "아미노설포닐" 또는 "설폰아미드"는 H₂N(O₂)S- 라디칼을 의미하며, "치환된 아미노설포닐", "치환된 설폰아미드"는 R⁶² ₂N(O₂)S-와 같은 라디칼을 의미하며, 여기서 각각의 R⁶²는 독립적으로 본원에 기재된 임의의 치환기를 의미한다.

"설폰"은 -SO₂R⁶³ 기를 의미한다. 특정 실시형태에서, R⁶³은 H, 저급 알킬, 알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택된다.

"티오아릴옥시"는 -SR⁶⁴ 기를 의미하며, 여기서 R⁶⁴는 아릴이다.

"티오케토"는 =S 기를 의미한다.

"티올"은 -SH 기를 의미한다.

유기 합성 분야에서 통상의 기술을 가진 자라면 방향족이든 비방향족이든지 간에 안정하고 화학적으로 가능한 복소환 고리 내의 헤테로 원자의 최대 수가 고리의 크기, 불포화도 및 헤테로 원자의 원자가에 의해 결정된다는 것을 알 것이다. 일반적으로, 복소환 고리는 헤테로방향족 고리가 화학적으로 가능하고 안정하다면 1∼4개의 헤테로 원자를 가질 수 있다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "포유동물"은 인간을 들 수 있으나 이에 한정되지 않는 포유동물강을 포함하는 고등 척추동물의 임의의 구성원을 의미한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "멜라닌 생성 억제제"란 용어는, 멜라닌 세포의 멜라닌 생성을 억제하는 능력을 보유하는, 공지되어 있거나 본원에서 동정된 화합물 또는 제제, 천연물의 추출물 등을 지칭하는 데 사용된다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "유효량"은 색소형성 변화가 요망되는 피부, 모발(hair), 퍼(fur) 또는 양모(wool) 표면 영역을 커버하는 데 충분한 양을 의미한다.

"약학적으로 허용되는"은 미 연방 정부 또는 주 정부의 규제 당국에 의해 승인되었거나 미국 약전 또는 동물, 더 특히 인간에의 사용에 대한 널리 인정되는 다른 약전에 기재된 것을 의미한다.

"약학적으로 허용되는 염"은 약학적으로 허용되고 모 화합물의 원하는 약리 활성을 보유하는 본 발명 화합물의 염을 의미한다. 이러한 염에는 (1) 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산과 함께 형성되거나, 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 사이클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 3-(4-하이드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 1,2-에탄-디설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 벤젠설폰산, 4-클로로벤젠설폰산, 2-나프탈렌설폰산, 4-톨루엔설폰산, 캠포설폰산, 4-메틸비사이클로[2.2.2]-옥트-2-엔-1-카복실산, 글루코헵톤산, 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 3차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 하이드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등과 함께 형성된 산 부가염; 또는 (2) 모 화합물 내에 존재하는 산성 양성자가 금속 이온, 예를 들어 알칼리 금속 이온, 알칼리 토금속 이온, 또는 알루미늄 이온으로 치환되거나; 또는 유기 염기, 예컨대 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, N-메틸글루카민 등과 배위결합될 때 형성되는 염이 포함된다. 염은 예를 들어 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 등과; 화합물이 염기성 작용기를 포함할 경우, 비독성 유기산 또는 무기산의 염, 예컨대 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 타르트레이트, 메실레이트, 아세테이트, 말레에이트, 옥살레이트 등을 추가로 포함한다.

"약학적으로 허용되는 양이온"이란 용어는 비독성의 허용 가능한 산성 작용기의 양이온성 반대 이온을 의미한다. 이러한 양이온은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 암모늄, 테트라알킬암모늄 양이온 등으로 예시된다.

"약학적으로 허용되는 비이클"은 본 발명 화합물이 함께 투여되는 희석제, 보조제, 부형제 또는 담체를 의미한다.

"예방하는" 또는 "예방"은 질환 또는 장애에 걸릴 위험을 줄이는 것(즉, 질환의 임상적 증상 중 하나 이상이 질환에 아직 노출되지 않았거나 그 질환에 소인이 있는 피험체와 질환의 증상을 아직 경험하지 않았거나 나타내지 않은 피험체에서 발생하지 않도록 함)을 의미한다.

"프로드럭"은, 절단 가능한 기를 보유하고 가용매 분해에 의해 또는 생리학적 조건 하에 생체내에서 약학적 활성을 나타내는 본 발명 화합물이 되는, 본 발명 화합물의 유도체를 비롯한 화합물을 의미한다. 그 예로는 콜린 에스테르 유도체 등, N-알킬모르폴린 에스테르 등을 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는다.

"용매화물"은 일반적으로 가용매 분해 반응에 의해 용매와 회합되는 화합물의 형태를 의미한다. 통상적인 용매로는 물, 에탄올, 아세트산 등을 들 수 있다. 본 발명의 화합물은, 예를 들어 결정질 형태로 제조될 수 있고, 용매화 또는 수화될 수 있다. 적절한 용매화물로는 수화물 등의 약학적으로 허용되는 용매화물을 들 수 있으며, 화학량론적 용매화물과 비화학량론적 용매화물 둘 다를 추가로 포함한다.

"피험체"는 인간을 포함한다. 본원에서 "인간", "환자" 및 "피험체"는 상호 교환하여 사용될 수 있다.

"치료적으로 유효한 양(치료적 유효량)"은 질환 또는 병태를 치료하기 위해 피험체에 투여될 때 질환 또는 병태에 대해 그러한 치료 효과를 나타내기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. "치료적으로 유효한 양"은 화합물, 질환 또는 병태 및 그 중증도, 및 치료 대상 피험체의 나이, 체중 등에 따라 달라질 수 있다.

임의의 질환 또는 장애를(의) "치료하는" 또는 "치료"는, 일 실시형태에서, 질환 또는 장애를 개선시키는 것(즉, 질환 또는 그 임상적 증상 중 하나 이상의 발달을 저지하거나 감소시키는 것)을 의미한다. 또 다른 실시형태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 피험체가 인식하지 못할 수 있는 하나 이상의 물리적 파라미터를 개선하는 것을 의미한다. 또 다른 실시형태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애를, 물리적으로 조절하거나(예를 들어, 인식 가능한 증상의 안정화), 생리학적으로 조절하거나(예를 들어, 물리적 파라미터의 안정화), 둘 다에 의해 조절하는 것을 의미한다. 또 다른 실시형태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 장애의 개시를 지연시키는 것, 또는 심지어 이를 예방하는 것을 의미한다. 또 다른 실시형태에서, "치료하는" 또는 "치료"는 미용적 목적을 위해 본 발명의 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 의미한다.

본 발명 화합물의 다른 유도체는 그 산 형태와 산 유도체 형태 둘 다에서 활성을 보유하지만, 산 민감성 형태의 경우 대개 포유동물 유기체에서의 용해도, 조직 적합성 또는 지연 방출의 이점을 제공한다(참고 문헌: Bundgard, H., Design of Prodrugs, pp. 7-9, 21-24, Elsevier, Amsterdam 1985). 프로드럭으로는 당업자에게 주지되어 있는 산 유도체, 예를 들어, 모산과 적절한 알코올의 반응에 의해 제조된 에스테르, 또는 모산 화합물과 치환된 또는 비치환된 아민의 반응에 의해 제조된 아미드, 또는 산 무수물, 또는 혼합 무수물을 들 수 있다. 본 발명 화합물 상의 현수성 산성 기로부터 유도된 단순한 지방족 또는 방향족 에스테르, 아미드 및 무수물이 바람직한 프로드럭이다. 일부 경우, (아실옥시)알킬 에스테르 또는 ((알콕시카보닐)옥시)알킬에스테르와 같은 이중 에스테르형 프로드럭을 제조하는 것이 바람직하다. 본 발명 화합물의 C₁-C₈ 알킬, C₂-C₈ 알케닐, 아릴, 치환된 C₇-C₁₂ 아릴 및 C₇-C₁₂아릴알킬 에스테르가 바람직하다.

본원에서 사용되는 바와 같이, "동위원소 변이체"라는 용어는 화합물을 구성하는 원자 중 하나 이상에 비천연적 비율의 동위원소를 포함하는 화합물을 의미한다. 예를 들어, 화합물의 "동위원소 변이체"는 하나 이상의 비방사성 동위원소, 예를 들어 중수소(²H 또는 D), 탄소-13(¹³C), 질소-15(¹⁵N) 등을 포함할 수 있다. 이러한 동위원소 치환이 이루어진 화합물에서, 하기 원자(존재할 경우)는 다양할 수 있으며, 따라서, 예를 들어 임의의 수소가 ²H/D일 수 있거나, 임의의 탄소가 ¹³C일 수 있거나, 임의의 질소가 ¹⁵N일 수 있으며, 이러한 원자의 존재 및 위치는 당업계의 기술 범위 내에서 결정될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 본 발명은 또한 방사성 동위원소를 갖는 동위원소 변이체의 제조를 포함할 수 있으며, 이 경우 예를 들어 형성된 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에 사용될 수 있다. 방사성 동위원소 삼중수소, 즉 ³H 및 탄소-14, 즉 ¹⁴C는 그 도입의 용이성과 용이한 검출 수단의 관점에서 이 목적에 특히 유용하다. 또한, ¹¹C, ¹⁸F,¹⁵O 및 ¹³N과 같은 양전자 방출 동위원소로 치환되고 기질 수용체 점유를 조사하기 위한 양전자 방출 단층촬영술(PET) 연구에 유용한 화합물도 제조될 수 있다.

방사성이든 아니든 간에 본원에 제공된 화합물의 모든 동위원소 변이체가 본 발명의 범위에 포함된다.

또한, 동일한 분자식을 가지지만 그 원자의 결합 또는 그 원자의 공간에서의 배열의 성질 또는 순서가 상이한 화합물을 "이성체"라 칭한다는 것도 알 것이다. 그 원자의 공간에서의 배열이 상이한 이성체를 "입체이성체"라 칭한다.

서로 거울상 관계에 있지 않은 입체이성체를 "부분입체이성체"라 칭하고, 서로 중첩되지 않는 거울상 관계에 있는 입체이성체를 "거울상이성체"라 칭한다. 예를 들어, 화합물이 비대칭 중심을 가질 경우, 이것은 4개의 상이한 기에 결합되어 거울상이성체쌍이 가능하다. 거울상이성체는 그 비대칭 중심의 절대 입체배치를 특징으로 할 수 있으며, Cahn 및 Prelog의 R- 및 S-시퀀싱 규칙에 의해 표시되거나, 분자가 편광판을 회전시키는 방식에 의해 우회전성 또는 좌회전성으로서 표시된다(즉, 각각 (+) 또는 (-) 이성체로서 표시됨). 키랄 화합물은 개개의 거울상이성체로서 또는 그 혼합물로서 존재할 수 있다. 동일한 비율의 거울상이성체를 함유하는 화합물을 "라세미 혼합물"이라 칭한다.

"호변이성체"는 특정 화합물 구조의 상호 교환 가능한 형태로서 수소 원자 및 전자의 변위에 있어서 상이한 화합물을 의미한다. 따라서, 두 구조가 π 전자 및 원자(일반적으로 H)의 이동을 통해 평형 상태로 존재할 수 있다. 예를 들어, 케톤과 에놀은, 이들이 산 또는 염기 처리에 의해 신속하게 상호 전환될 수 있기 때문에 호변이성체이다. 호변이성의 또 다른 예로는 페닐니트로메탄의 애시(aci-) 및 니트로(nitro-) 형태가 있으며, 이 역시 산 또는 염기 처리에 의해 형성된다.

호변이성체 형태는 관심있는 화합물의 최적의 화학적 반응성 및 생물학적 활성의 달성에 적절할 수 있다.

본 발명 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 보유할 수 있으며, 따라서 이러한 화합물은 개개의 (R) 입체이성체 또는 (S) 입체이성체 또는 이들의 혼합물로서 제조될 수 있다. 달리 명시하지 않는다면, 명세서 및 특허청구범위에 있어서의 특정 화합물의 기재 또는 명명법은 개개의 입체이성체 및 그 혼합물, 라세미체 등을 모두 포함하고자 한 것이다. 입체화학의 결정 방법 및 입체이성체의 분리 방법은 당업계에 주지되어 있다.

화합물

본원에 기재된 바와 같이, 본 발명은 멜라닌 합성(멜라닌 생성)을 조절하는 화합물의 동정, 및 멜라닌 생성을 조절(예를 들어, 억제)하기 위한 이러한 화합물 및 그 조성물의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 본 발명의 화합물 및 조성물을 사용하여, 모든 병인의 과색소침착, 불균일한 색소침착 등을 비롯한 비정상적 색소형성을 포함하는(이에 한정되지 않음) 비정상적 멜라닌 생성 활성이 원인으로 관련되어 있는 병태를 예방 및/또는 치료하는 방법에 관한 것이다.

본 발명에 따라, 멜라닌 생성을 조절할 수 있는, 특히 억제할 수 있는 복수의 화합물이 동정되었다. 종래에 이러한 능력을 보유하는 것으로 확인되지 않았던 이들 화합물이 본원에 개시되며 신규한 멜라닌 생성 조절제라 칭한다. 따라서, 본 발명은 시험관내 및 생체내 적용에서 색소형성(또는 색소침착)을 조절하는 데 있어서의 그 용도에 관한 것이다. 시험관내 적용에 대해서는, 멜라닌 생성을 변경할 수 있는 본원에 기재된 화합물의 변형된 형태 및/또는 유도체의 능력을 테스트하기 위해 시험관 기반 분석 및 추가적인 세포 기반 분석을 이용할 수 있다. 생체내 적용은, 예방적, 치료적 및/또는 미용적 목적으로 색소침착 수준을 감소시키기 위해 필요로 하는 피험체에게 본원에 기재된 신규한 멜라닌 생성 억제 화합물 1종 이상을 투여하는 것에 관한 것이다.

따라서, 본 발명의 일 양태에서, 포유동물 세포에서 멜라닌 생성을 효과적이고 효율적으로 억제할 수 있는 화합물(본원에서 멜라닌 생성 억제제라 칭함)을 동정하였다. 이러한 화합물의 멜라닌 생성 감소 또는 억제 능력은 멜라닌 세포의 멜라닌 함량을 감소시켜, 피부, 모발, 양모 또는 퍼의 색소침착을 감소시키거나 그 색을 밝게 하는 데 유익하게 이용될 수 있다. 상기한 점에서, 본 발명의 신규한 멜라닌 생성 억제제는 피부, 모발, 양모 또는 퍼에 그 색을 밝게 하기 위해 국소적으로 적용될 수 있다.

본 발명의 일 실시형태에서, 하기 화학식 I로 표시되는 멜라닌 생성 조절제(예컨대 억제제)인 스테로이드 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭, 및 이의 입체이성체, 호변이성체 및 동위원소 변이체가 개시된다:

화학식 I과 관련한 본 발명의 특정한 일 실시형태에서, 상기 화합물은 코네신이다.

본 발명의 또 다른 실시형태에서, 하기 화학식 II로 표시되는 멜라닌 생성 조절제(예컨대 억제제)인 스테로이드 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭, 및 이의 입체이성체, 호변이성체 및 동위원소 변이체가 개시된다:

본 발명의 또 다른 실시형태에서, 하기 화학식 III으로 표시되는 멜라닌 생성 조절제(예컨대 억제제)인 스테로이드 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭, 및 이의 입체이성체, 호변이성체 및 동위원소 변이체가 개시된다:

화학식 I∼III과 관련한 본 발명의 특정한 일 실시형태에서, 상기 화합물은 유리 염기이다.

화학식 I∼III과 관련한 본 발명의 특정한 일 실시형태에서, 상기 화합물은 모노 HCl 염이다.

화학식 I∼III과 관련한 본 발명의 특정한 일 실시형태에서, 상기 화합물은 디 HCl 염이다.

화학식 I∼III과 관련한 본 발명의 특정한 일 실시형태에서, 상기 화합물은 수화된 염이다.

본 발명의 또 다른 양태는 화학식 I∼III의 화합물과 유사 작용 물질(유사 작용제)의 조합물을 포함하는 제제로 확장된다. 특정 실시형태에서, 상기 유사 작용 물질은 미용 성분 및 약리 활성 물질로부터 선택된다. 더 특히, 상기 미용 성분은 피부 라이트닝제이고, 상기 약리 활성 물질은 또 다른 멜라닌 생성 억제제로부터 선택된다.

바로 앞에서 언급한 조합물의 특정 실시형태에서, 치료적 유효량의 조합물을 포함하는, 멜라닌 생성 억제제가 지시된 질환을 치료하는 데 유용한 약학 조성물이 제조되며, 여기서 상기 유사 작용 물질은 약리 활성 물질이다. 더 특히, 상기 유사 작용 물질은 피부 라이트닝 화합물이다.

상기에 기재된 조합물의 추가적인 실시형태에서, 미용적 및/또는 피부과적 유효량의 상기에 기재된 조합물을 포함하는, 미용적 또는 피부과적 용도를 위한 조성물을 포함하는 국소용 제제가 제공되며, 여기서 상기 유사 작용 물질은 미용 활성 물질이다. 더 특히, 상기 유사 작용 물질은 피부 라이트닝 화합물이다.

본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명은 원치않는 또는 비정상적 멜라닌 생성과 관련된 질환 또는 병태를 예방, 치료, 개선 또는 관리하는 방법으로 확장되며, 이 방법은 이러한 예방, 치료, 개선 또는 관리를 필요로 하거나 원하는 환자에게 예방적 또는 치료적으로 유효한 멜라닌 생성 억제량의 상기에 기재 및 개시된 조합물을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 유사 작용 물질은 약리 활성 물질이다. 더 특히, 상기 유사 작용 물질은 피부 라이트닝 화합물이다.

또한, 포유동물의 피부, 모발, 양모 또는 퍼의 색소침착을 변경 또는 교정하는 방법으로서, 상기 포유동물의 피부, 모발, 양모 또는 퍼에 색소 교정 또는 변경에 유효한 양의 상기에 기재 및 개시된 조합물을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하며, 여기서 상기 유사 작용 물질은 미용 활성 물질인 방법이 제공된다. 더 특히, 상기 유사 작용 물질은 피부 라이트닝 화합물이다.

본 발명의 방법 및 조성물은 다양한 용도를 위해 활성 성분(들)으로서 본원에 기재된 화합물 중 1종 이상을 사용하는 용도를 고려한다. 특정 실시형태에서, 상기 활성 성분(들)은 허용되는 담체와 혼합되어, 예를 들어 미용적 및/또는 치료적 피부과적 용도를 위해 피부에 적용하기 위한 국소용 제제를 형성한다. 국소용 제제는 연고제, 로션제, 페이스트제, 크림제, 겔제, 점적제, 좌제, 스프레이제, 액제, 샴푸, 분말제 및 경피 패치제를 포함할 수 있다. 증점제, 희석제, 유화제, 분산 조제 또는 결합제도 필요에 따라 사용될 수 있다. 바람직하게는, 상기 담체의 기능 중 하나는 활성 성분(들)의 피부 침투를 증강시키는 것이며, 생체내 조건 하에 활성 성분(들)을 멜라닌 세포에 전달할 수 있어야 한다. 적절한 담체는 당업자에게 주지되어 있으며, 리포솜, 에탄올, 디메틸설폭시드(DMSO), 페트롤리움 젤리(바셀린), 미네랄 오일(유동 파라핀), 물, 디메틸포름아미드, 데카옥시에틸렌-올레일에테르, 올레산, 2-피롤리돈 및 상표명 Azone^®의 침투 증강제(Upjohn)를 포함한다. 특정 조성물은 하기 표 1에 기재된 활성 성분(들)을, 2-피롤리돈, 올레산 및/또는 침투를 증강시키기 위해 첨가되는 Azone^®과 함께 물, 에탄올, 프로판올 및/또는 프로필렌 글리콜 베이스에 가용화된 상태로 포함하도록 제제화될 수 있다.

상기에 나타낸 바와 같이, 리포솜을 포함하는 비이클이 본 발명의 조성물 중 일부를 국소 전달하는 데 사용될 수 있다. 조성물 및 숙련된 의사의 판단에 따라, 이러한 리포솜은 비이온성일 수 있고, a) 글리세롤 디라우레이트(바람직하게는 약 5 중량%∼약 70 중량%의 양으로); b) 콜레스테롤에 존재하는 스테로이드 골격을 갖는 화합물(바람직하게는 약 5 중량%∼약 45 중량%의 양으로); 및 c) 약 12개∼약 18개의 탄소 원자를 갖는 1종 이상의 지방산 에테르(바람직하게는 총 약 5 중량%∼약 70 중량%의 양으로)를 함유할 수 있으며, 여기서 리포솜의 구성 화합물들은 바람직하게는 약 37.5:12.5:33.3:16.7의 비로 포함된다. 일부 조성물의 경우, 글리세롤 디라우레이트/콜레스테롤/폴리옥시에틸렌-10-스테아릴 에테르/폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에테르로 이루어진 리포솜(GDL 리포솜)이 바람직하다. 리포솜은 조성물의 총 부피를 기준으로 약 10 mg/mL∼약 100 mg/mL, 더 바람직하게는 약 20 mg/mL∼약 50 mg/mL의 양으로 포함될 수 있다. 약 37.5:12.5:33.3:16.7의 비가 특정한 이익을 위해 사용될 수 있다. 적절한 리포솜은 당업계에서 통상적으로 이용되는 표준 방법에 따라 제조될 수 있다.

상기에 기재된 조성물은, 적절한 용기에서 원하는 성분들을 배합하여, 이들을 비이온성 리포솜 제조에 관해 당업계에 주지되어 있는 임의의 통상적인 고전단 혼합 수단(본원에 그 전체가 참조 인용되는 문헌[Niemiec et al., Pharm. Res. 12:1184-88 (1995)] 참조)을 이용하여 주위 조건 하에 혼합함으로써 제조할 수 있다. 이러한 리포솜의 존재는 일부 조성물의 탈색소 능력을 증강시킨다.

다른 제제는, 예를 들어, 콩과 식물 또는 다른 적절한 식물로부터 직접 유도된 대두유 또는 다른 액체 제제를 포함할 수 있다. 이러한 제제는, 예를 들어, 상당 비율의 대두유, 대두유의 물리적 안정성을 유지하는 유화제 및 경우에 따라 킬레이트제, 방부제, 연화제, 습윤제 및/또는 증점제 또는 겔화제를 포함할 수 있다.

당업자에게 공지된 수중유형 에멀션, 유중수형 에멀션, 용매계 제제 및 수성 겔 또한 본 발명 조성물의 전달을 위해 비이클로서 사용될 수 있다.

구체적인 용도에 따라, 본 발명의 조성물은 다른 활성 성분뿐만 아니라, 비활성 또는 불활성 성분도 포함할 수 있다. 이같은 대안적인 실시형태에서, 국소 활성 약학 또는 미용 조성물은 경우에 따라 다른 성분, 예컨대 보습제, 미용 보조제, 계면활성제, 발포제, 컨디셔너, 습윤제, 방향제, 점도 조절제, 완충제, 방부제, 자외선 차단제 등과 배합될 수 있다.

특정 제제는 1종 이상의 활성 성분(예를 들어, 본원에 기재된 또는 종래에 인정된 신규 멜라닌 생성 조절제) 및 특히, 당업자에게 공지된 유사 작용 물질(예컨대 피부 라이트닝제 및 피부 브라이트닝제)을 포함할 수 있다. 유사한 활성 및/또는 특성을 보유하는 것으로 공지된 물질로는 표백제; 타이로시나제 억제제; α-하이드록시산, 그 염 및 유도체; α-케토산, 그 염 및 유도체; β-하이드록시산, 그 염 및 유도체; 레티노이드, 그 염 및 유도체; 비타민 A 및 관련 화합물; 산; 페놀; 메톡시프로필-글루콘아미드; 코티코스테로이드; 대두 추출물에 존재할 수 있는 것과 같은, 각질 세포로의 멜라노솜의 전달을 차단하는 물질; 코지산; 감초 추출물 등을 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다.

피부 라이트닝제 및 브라이트닝제의 추가적인 비한정적 예로는 코지산(5-하이드록시-2-하이드록시메틸-4-피라논), 코지산 유도체, 예를 들어 코지산 디팔미테이트, 알부틴, 데옥시알부틴, 아스코르브산, 아스코르브산 유도체, 하이드로퀴논, 하이드로퀴논 유도체, 레조르시놀, 황 함유 분자, 예를 들어 글루타티온 또는 시스테인, 알파-하이드록시산(예를 들어, 시트르산, 락트산, 말산) 및 그 유도체, N-아세틸 타이로신 및 유도체, 운데세노일 페닐알라닌, 글루콘산, 4-알킬 레조르시놀, 4-(1-페닐에틸)-1,3-디하이드록시벤젠, 크로몬 유도체, 예컨대 알로에신, 플라보노이드, 티몰 유도체, 1-아미노에틸 포스핀산, 티오우레아 유도체, 엘라그산, 니코틴아미드(니아신아미드), 아연 염, 예를 들어 염화아연 또는 글루코네이트, 투자플리신(thujaplicin) 및 유도체, 트리터펜, 예컨대 마스린산, 스테롤, 예컨대 에르고스테롤, 벤조푸라논, 예컨대 센큐놀라이드, 비닐 및 에틸 구이아콜, 디온산, 예컨대 옥타데센 디온산 및 아젤라산, 산화질소 합성 억제제, 예를 들어 L-니트로아르기닌 및 그 유도체, 2,7-디니트로인다졸 또는 티오시트룰린, 금속 킬레이트제(예를 들어, 알파-하이드록시 지방산, 팔미트산, 피트산, 락토페린, 흄산, 담즙산, 담즙 추출물, 빌리루빈, 빌리베르딘, EDTA, EGTA 및 그 유도체), 레티노이드, 대두유 및 추출물, 세린 프로테아제 억제제 또는 리포산 또는 피부 및 모발 라이트닝을 위한 다른 합성 또는 천연 활성 성분(후자는, 예를 들어 월귤나무 추출물, 쌀 추출물, 파파야 추출물, 감초 뿌리 추출물과 같은 식물 추출물; 또는 이러한 추출물로부터 농축시킨 구성성분(예컨대 글라브리딘 또는 리코칼콘 A)의 형태로 사용되기도 함), 아토카르푸스(artocarpus) 추출물, 수영(rumex) 및 상지(ramulus) 종 추출물, 소나무 종(파이너스) 추출물 및 비티스 종 추출물 또는 그로부터 농축시킨 스틸벤 유도체, 범의귀(saxifrage), 뽕나무, 황금(scutelleria) 및/또는 포도 추출물을 들 수 있다.

본 발명에 따른 제제 중의 피부 및 모발 라이트닝 또는 브라이트닝을 위한, 상기에 기재한 예의 추가적인 활성 성분(1종 이상의 화합물)의 양은 제제의 총 중량을 기준으로 약 0.01 중량%∼약 30 중량%, 특히 약 0.01 중량%∼약 20 중량%, 더 특히 약 0.01 중량%∼약 5 중량%일 수 있다. 상기 범위는 예시를 위해 제시된 것으로 한정적인 것은 아니다.

투여 계획은 치료 대상 병태의 중증도 및 반응성과 같은 쉽게 결정할 수 있는 다수의 인자에 따라 달라지지만, 용도에 따라, 일반적으로 수일 내지 수개월에 걸친 치료 기간 동안, 또는 질병 상태가 치유 또는 완화될 때까지, 또는 미용상 원하는 정도의 멜라닌 생성 조절(예를 들어, 색소침착 감소)이 달성될 때까지, 1일 1회 이상의 용량으로 투여된다. 당업자라면 최적 투여량, 투여 방법 및 반복률을 쉽게 결정할 수 있다. 일반적으로, 국소용 제제(예컨대 크림제, 로션제, 용액제 등)는 활성 성분 농도가 약 0.01%∼약 50%, 바람직하게는 약 0.1%∼약 10%이다. 일반적으로, 본 발명에 따른 단위 제형 조성물은 약 0.01 mg∼약 100 mg의 활성 성분, 바람직하게는 약 0.1 mg∼약 10 mg의 활성 성분을 함유하는 것으로 고려된다.

일반적으로, 포유동물의 피부, 모발, 퍼 또는 양모의 멜라닌 생성 및 색소침착을 감소 또는 억제하는 멜라닌 생성 억제제 또는 화합물은, 미용적 목적을 위해, 또는 백반증, 주근깨, 흑자, 진피 멜라닌세포증, 밀크커피색 반점, 염증후 과색소침착 등과 같은 과색소침착 또는 불균일한 색소침착 질환의 치료를 위해 피부, 모발, 양모 또는 퍼를 라이트닝 및/또는 브라이트닝하는 데 유용하다. 이러한 탈색소 용도에 있어서, 제제 및 투여 방법은 상기에 기재된 것과 같다.

특정 양태에서, 본 발명은 본 발명 화합물의 프로드럭 및 유도체를 제공한다. 프로드럭은 대사에 의해 절단 가능한 기를 가지고 가용매 분해에 의해 또는 생리학적 조건 하에 (생체내에서 약학적으로 활성을 나타내는) 본 발명 화합물이 되는 본 발명 화합물의 유도체이다. 이러한 예로는 콜린 에스테르 유도체 등, N-알킬모르폴린 에스테르 등을 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는다.

본 발명은 또한 상기 화학식 I∼III의 화합물 어느 하나의 약학적으로 허용되는 산 부가염 및 염기 부가염에 관한 것이다. 본 발명의 상기 염기 화합물의 약학적으로 허용되는 산 부가염을 제조하는 데 이용되는 산은 비독성 산 부가염, 즉, 약학적으로 허용되는 음이온을 함유하는 염, 예컨대 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 니트레이트, 설페이트, 비설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 아세테이트, 락테이트, 시트레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 비타르트레이트, 숙시네이트, 말레에이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 사카레이트, 벤조에이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트(즉, 1,1-메틸렌-비스-(2-하이드록시-3-나프토에이트)) 염을 형성하는 것들이다.

성질이 염기성인 본 발명에 따른 유용한 화합물은 각종 무기산 및 유기산과 다종 다양한 염을 형성할 수 있다. 이러한 염은 동물에게 투여하는 데 있어서 약학적으로 허용되는 것이어야 하지만, 약학적으로 허용되지 않는 염으로서 반응 혼합물로부터 화학식 I의 화합물을 먼저 단리하고, 그 후 알칼리 시약 처리에 의해 이것을 유리 염기 화합물로 간단히 다시 전환시킨 뒤 이 유리 염기를 약학적으로 허용되는 산 부가염으로 전환시키는 것이 관행상 종종 바람직하다. 본 발명의 활성 염기 화합물의 산 부가염은 염기 화합물을, 수성 용매 매질 또는 적절한 유기 용매(예컨대 메탄올 또는 에탄올) 중의 실질적으로 등량의 선택된 광산 또는 유기산으로 처리함으로써 쉽게 제조할 수 있다. 용매를 조심스럽게 증발시키면, 원하는 고체 염이 쉽게 얻어진다.

성질이 산성이 본 발명에 따른 유용한 화합물은 각종 약학적으로 허용되는 양이온과 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예로는 알칼리 금속염 및 알칼리 토금속염, 특히 나트륨염 및 칼륨염을 들 수 있다. 이러한 염은 통상적인 기법에 의해 제조할 수 있다. 본 발명의 약학적으로 허용되는 염기염을 제조하기 위한 반응제로서 사용되는 화학적 염기는 화학식 I의 산성 화합물과 비독성 염기염을 형성하는 것들이다. 이러한 비독성 염기염으로는 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 마그네슘 등과 같은 약학적으로 허용되는 양이온으로부터 유도된 것들을 들 수 있다. 이들 염은 해당 산성 화합물을, 원하는 약학적으로 허용되는 양이온을 함유하는 수용액으로 처리한 후, 얻어진 용액을, 바람직하게는 감압 하에 증발 건조시킴으로써 쉽게 제조할 수 있다. 대안으로, 이들 염은 산성 화합물의 저급 알칸올 용액과 원하는 알칼리 금속 알콕시드를 함께 혼합한 후 얻어진 용액을 상기에 기재된 바와 같이 증발 건조시킴으로써 제조할 수도 있다. 어느 경우에나, 반응의 완결성과 원하는 최종 생성물의 최대 수율을 담보하기 위해 화학량론적 양의 반응제를 사용하는 것이 바람직하다.

본 발명에 따른 유용한 화합물 및 그 약학적으로 허용되는 염은 일광 흑자 및 단순 흑자(검버섯/간반을 포함함), 기미/갈색반 및 염증후 과색소침착을 비롯한 인간의 색소침착 질환의 치료에 유용하다. 이러한 화합물은 항상적으로 또는 UV 조사(예컨대 일광 노출)에 반응하여 생성되는 멜라닌 생성을 억제함으로써 피부 멜라닌 수준을 감소시킨다. 따라서, 본 발명에 사용되는 활성 화합물 중 일부는 사용자가 원하는 바와 같이 피부톤을 더 밝게 하기 위해 또는 UV 조사에 노출된 피부의 멜라닌 축적을 예방하기 위해 비병리적 상태의 피부 멜라닌 함량을 감소시키는 데 사용될 수 있다. 이들 화합물은 또한 피부톤을 밝게 하고 재색소침착을 예방하기 위해 피부 박리제(글리콜산 또는 트리클로로아세트산 안면 박피제를 포함함)와 함께 사용될 수 있다.

적절한 투여 계획, 각각의 투여 용량 및 활성 화합물의 특정 투여 간격은 이용되는 특정 활성 화합물, 치료 대상 환자의 상태, 및 치료 대상 질환 또는 병태의 성질 및 중증도에 따라 달라진다. 바람직하게는, 활성 화합물은 치료 대상 질환 또는 병태의 원하는 치료 또는 개선 효과를 얻을 수 있는 양과 간격으로 투여된다.

피부 라이트닝을 위해서는, 본 발명에서 사용되는 활성 화합물을, 재색소침착을 예방하거나, 태양 또는 UV에 의한 피부 흑화를 방지하거나, 피부 멜라닌 감소 능력 또는 그 피부 표백 작용을 증강시키기 위해 자외선 차단제(UVA 또는 UVB 차단제)와 함께 사용할 수도 있다. 피부 라이트닝을 위해서는, 본 발명에서 사용되는 활성 화합물을 레티노산 또는 그 유도체 또는 레티노산 수용체와 상호작용하여 본 발명 화합물의 피부 멜라닌 감소 능력 및 피부 표백 작용을 촉진 또는 증강시키거나 본 발명 화합물의 피부 멜라닌 축적 예방 능력을 증강시키는 임의의 화합물과 함께 사용할 수도 있다. 피부 라이트닝을 위해서는, 본 발명에서 사용되는 활성 화합물을 4-하이드록시아니솔과 함께 사용할 수도 있다. 피부 라이트닝을 위해서는, 본 발명에서 사용되는 활성 화합물을 아스코르브산, 그 유도체 및 아스코르브산에 기초한 생성물(예컨대 마그네슘 아스코르베이트) 또는 본 발명 화합물의 피부 멜라닌 감소 능력 및 그 피부 표백 작용을 촉진 또는 증강시키는 항산화제 메커니즘을 갖는 다른 생성물(예컨대 레스베라톨)과 함께 사용할 수도 있다.

본 발명은 또한, 화학식 I∼III의 화합물에 해당하는, 멜라닌 생성을 감소시키거나 피부 색소형성을 저감하는 데 유용한 화합물, 및 그 프로드럭 및 유사체, 및 이들의 임의의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물과, 이들을 함유하는 약학 조성물을 제공한다.

본원에 기재된 방법 및 재료와 유사하거나 동등한 방법 및 재료가 본 발명의 실시 또는 테스트에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 재료를 이하에 설명한다. 재료, 방법 및 실시예는 단지 예시를 위한 것이며 한정을 의도한 것이 아니다. 본 발명의 다른 특징 및 이점은 상세한 설명, 실시예 및 특허청구범위로부터 명백해질 것이다.

합리적 약물 디자인

본 발명의 방법에 의해 동정된 화합물 또는 본원에 개시된 화합물은 더 효과적인 화학적 유사체의 디자인을 위한 분자 모델링 기법의 기초로서 이용될 수 있다. 예를 들어, 본원에 기재된 임의의 화합물의 화학적 유사체는 이러한 또는 다른 모델링 기법을 이용하여 생성할 수 있다. 분자 모델링 시스템의 예로는 CHARM(미국 매사추세츠주 월섬 소재의 Polygen Corporation) 및 QUANTA(미국 캘리포니아주 샌 디에고 소재의 Molecular Simulations Inc.) 프로그램이 있다. CHARM은 에너지 최소화 및 분자 동력학 기능을 수행한다. QUANTA는 분자 구조의 구축, 그래픽 모델링 및 분석을 수행한다. QUANTA는 분자끼리의 거동의 상호적 구축, 변형, 시각화 및 분석을 가능하게 한다.

예를 들어, 본 발명의 화합물은 또한 Ludi, Insight II, C²-Minimizer 및 Affinity(미국 캘리포니아주 샌 디에고 소재의 Molecular Simulations Inc.)와 같은 모델링 패키지를 사용하여 더 효과적인 유사체를 디자인하는 데 사용될 수 있다. 특히 바람직한 모델링 패키지는 MacroModel(미국 뉴욕주 뉴욕 소재의 콜럼비아 유니버시티)이다.

본 발명의 화합물은 합리적 조합 라이브러리를 개발하기 위한 기초로서 추가로 이용될 수 있다. 이러한 라이브러리는 또한 더 효과적인 화합물을 동정하기 위해 스크리닝될 수 있다. 조합 라이브러리의 성질은 라이브러리의 기초를 형성하는 본 발명의 바람직한 화합물로부터 선택되는 특정 화합물과, 수지를 사용하여 라이브러리를 합성하고자 하는 요구 등의 다양한 요인에 따라 달라지지만, 본 발명 화합물이 C²-QSAR(미국 캘리포니아주 샌 디에고 소재의 Molecular Simulations Inc.)과 같은 조합 디자인 프로그램에 적합한 필수 데이터를 제공한다는 것이 이해될 것이다.

멜라닌 생성 억제 방법

상기에 기재한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 멜라닌 생성 또는 과생성에 의해 유발되는 질환, 병태 또는 장애를 가진 동물, 바람직하게는 인간을 치료하는 데 사용될 수 있다. 이러한 질환, 병태 또는 장애로는, 예를 들어 염증에 의해 유발되거나, 기미 또는 갈색 반점(예컨대 밀크커피색 반점)과 같은 질환으로부터 기인하는 과색소침착과 같은 피부 또는 모발의 변색을 특징으로 할 수 있는 것들을 포함한다. 또는, 피험체는 모발 또는 피부의 색을 밝게 하길 원할 수도 있다.

본 출원에 있어서, "치료", "치료적 용도" 및 "의학적 용도"란 용어는 질환 상태 또는 하나 이상의 증상을 치료하거나 질환의 진행 또는 하나 이상의 다른 바람직하지 않은 증상을 어떠한 방식으로든 예방, 저지, 지체 또는 역전시키는 본 발명 조성물의 임의의 모든 용도를 일컫는다.

본 발명은, 본 발명 화합물을 단독으로 또는 다른 유사 작용 물질과 함께 사용하는 것을 포함하는, 피부 색소침착을 억제하기 위한 방법 및 약학 조성물을 추가로 제공한다. 예를 들어, 이러한 추가적인 물질로는 P 단백질 기능을 모방하거나 증가시키고/시키거나 후기 엔도솜/라이소솜 물질 수송을 변경함으로써 기능하는 것으로 생각되는 물질들을 들 수 있다. 이러한 약학 조성물 및 이의 상응하는 방법은 멜라닌 생성을 감소 및/또는 억제하는 데 유용하며, 따라서 피부 색소침착을 저감하는 데 유용하다. 이들 물질은 단독으로 또는 서로의 조합으로 사용될 수도 있고, 색소침착을 억제하는 다른 약물과의 조합으로 사용될 수도 있다. 색소침착을 억제하는 다른 약물의 비한정적인 예로는 타이로시나제 억제제와 같은 물질을 들 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 방법 및 조성물은 척추동물, 더 특히 포유동물, 가장 바람직하게는 인간에게 적용하기 위한 것이다.

본원에서 "약"이란 용어는 대략, 개략적으로, 대충, 또는 범위를 의미하는 것으로 사용된다. "약"이란 용어를 수치 범위와 함께 사용할 경우, 이것은 기재된 수치 위아래의 경계를 확장시킴으로써 그 범위를 수식한다. 일반적으로, 본원에서 "약"이란 용어는 기재된 값 위아래의 수치를 20%의 분산으로 수식하는 것으로 사용된다.

"멜라닌 생성의 감소"란 어구는, 미처리의 대조군 멜라닌 세포에 의해 새로 합성된 멜라닌 양과 비교하여, 본 발명 화합물에 노출된 멜라닌 세포에 의해 새로 합성된 멜라닌 양이 검출 가능하게 저감한 것을 의미한다. 본원에서 사용되는 "저감하는"이란 용어는 새로 합성된 멜라닌 양이 제1 예에서 약 10% 이상 감소되는 것, 또 다른 예에서 약 25% 이상 감소되는 것, 또 다른 예에서 약 50% 이상 감소되는 것을 의미한다.

본원에서 "후기 엔도솜/라이소솜 물질 수송"이란 용어는 상이한 세포 내 구획 간의 단백질, 지질 또는 다른 화합물의 이동을 의미하는 것으로 사용된다. 이러한 위치 지정은 후기 엔도솜에서 라이소솜으로, 라이소솜에서 후기 엔도솜으로, 후기 엔도솜 또는 라이소솜에서 후기 골지망으로, 후기 골지망에서 후기 엔도솜 또는 라이소솜으로의 이러한 화합물의 이동을 포함한다.

후기 엔도솜/라이소솜 물질 수송에 있어서의 변화는 멜라닌 세포를 프로게스테론, 소수성 아민, 스핑고신, 후기 엔도솜/라이소솜 물질 수송의 길항제, 또는 본원에 개시된 화학식 I∼IV의 화합물 중 임의의 것과 같은 화합물과 접촉시킴으로써 일으킬 수 있다.

당업자라면 본 개시내용에 비추어 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 방법에 사용되는 화합물은 단독으로 또는 서로의 조합으로 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 방법은 타이로시나제 억제제와 같은 멜라닌 합성에 영향을 주는 것으로 당업계에 공지된 다른 화합물을 추가적으로 사용하는 것도 포함한다. 이러한 억제제는 당업자에게 공지되어 있으며, 특히, 레조르시놀, 하이드로퀴논, 코지산, 멜라민 및 각종 식물 추출물의 다양한 유도체를 포함한다.

따라서, 본 발명은, 본 발명에 따라 사용되는 활성 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 상기에 언급된 다른 1종 이상의 활성 성분이 함께 동일한 약학 조성물의 일부로서 투여되는, 피부 색소침착을 조절, 특히 억제하는 방법과, 병용 요법의 이익을 얻도록 디자인된 적절한 투여 계획의 일부로서 이들이 개별적으로 투여되는 방법 둘 다에 관한 것이다. 적절한 투여 계획, 투여되는 각각의 용량 및 각각의 활성 물질의 투여 간의 특정 시간 간격은 이용되는 활성 물질의 특정 조합, 치료 대상 환자의 상태, 치료 대상 질환 또는 병태의 성질 및 중증도에 따라 달라진다. 이러한 추가적인 활성 물질은 일반적으로 이들이 단일 국소용 치료제로서 효과를 나타내는 양과 같거나 그보다 적은 양으로 투여된다. FDA는 인체 투여에 대해 FDA 승인을 받은 그러한 활성 물질의 투여량이 공개적으로 이용될 수 있음을 승인하였다.

예를 들어, 본 발명의 피부 라이트닝 방법에 따라 사용되는 임의의 화합물은 타이로시나제 억제제 또는 특히 하기 특허 문헌에 기재된 제제 중 임의의 1종 이상을 비롯하여 당업계에 현재 알려져 있거나 장래에 개발될 수 있는 다른 피부 라이트닝제 및/또는 피부 브라이트닝제와 병용하여 사용될 수 있다: 미국 특허 제4,278,656호(Nagai et al, 1981년 7월 14일 등록); 미국 특허 제4,369,174호(Nagai et al., 1983년 1월 18일 등록); 미국 특허 제4,959,393호(Torihara et al., 1990년 9월 25일 등록); 미국 특허 제5,580,549호(Fukuda et al., 1996년 12월 3일 등록); 미국 특허 제6,123,959호(Jones et al., 2000년 9월 26일); 미국 특허 제6,132,740호(Hu, 2000년 10월 17일 등록); 미국 특허 제6,159,482호(Tuloup et al., 2000년 12월 12일 등록); WO 99/32077(L'Oreal, 1999년 7월 1일 공개); WO 99/64025(Fytokem Prod. Inc., 1999년 12월 16일 공개); WO 00/56702(Pfizer Inc., 2000년 9월 28일 공개); WO 00/76473(Shiseido Co. Ltd., 2000년 12월 12일 공개); EP 997140(L'Oreal SA, 2000년 5월 3일 공개); JP 5221846(Kunimasa Tomoji, 1993년 8월 31일 공개); JP 7242687(Shiseido Co. Ltd., 1995년 9월 19일 공개); JP 7324023(Itogawa H, 1995년 12월 12일 공개); JP 8012552(Shiseido Co. Ltd., 1996년 1월 16일 공개); JP 8012554(Shiseido Co. Ltd., 1996년 1월 16일 공개); JP 8012557(Shiseido Co. Ltd., 1996년 1월 16일 공개); JP 8012560(Shiseido Co. Ltd., 1996년 1월 16일 공개); JP 8012561(Shiseido Co. Ltd., 1996년 1월 16일 공개); JP 8134090(Fujisawa, 1996년 5월 28일 공개); JP 8168378(Kirinjo KK, 1996년 7월 2일 공개); JP 8277225(Kansai Koso KK, 1996년 10월 22일 공개); JP 9002967(Sanki Shoji KK, 1997년 1월 7일 공개); JP 9295927(Yagi Akira, 1997년 11월 18일 공개); JP 10072330(Kansai Kouso, 1998년 3월 17일 공개); JP 10081626(Kamiyama KK, 1998년 3월 31일 공개); JP 10101543(Kansai Kouso KK, 1998년 4월 21일 공개); JP 11071231(Maruzen Pharm., 1999년 3월 16일 공개); JP 11079934(Kyodo Nyugyo, 1999년 3월 23일 공개); JP 11246347(Shiseido Co. Ltd., 1999년 9월 14일 공개); JP 11246344(Shiseido Co. Ltd., 1999년 9월 14일 공개); JP 2000-080023(Kanebo Ltd., 2000년 3월 21일 공개); JP 2000-095663(Kose KK, 2000년 4월 4일 공개); JP 2000-159681(Hai Tai Confectionary Co. Ltd., 2000년 6월 3일 공개); JP 2000-247907(Kanebo Ltd., 2000년 9월 12일 공개); JP-9002967(Sanki Shoji KK, 1997년 1월 7일 공개); JP-7206753(Nikken Food KK, 1995년 8월 8일 공개); JP-5320025(Kunimasa T, 1993년 12월 3일 공개); JP-59157009(Yakurigaku Chuou KE, 1984년 9월 6일 공개) 및 WO 2007/110415(Symrise GmbH & Co., KG, 2007년 10월 4일 공개); 이들 특허 문헌은 본원에서 그 전체가 참조 인용된다.

후기 엔도솜/라이소솜 물질 수송을 변경하는 화합물의 비한정적인 예로는 단독으로 또는 서로의 조합으로 사용되는 본원의 화학식 I∼III의 화합물을 들 수 있다. 특정 유도체를 본원에 기재하였다.

또 다른 양태에서, 본 발명은 피부 색소침착을 저감하는 방법을 제공한다. 이 방법에서는, 피부를 후기 엔도솜/라이소솜 물질 수송을 변경하는 약학적 유효량의 화합물과 접촉시키며, 여기서 후기 엔도솜/라이소솜 물질 수송의 변경은 피부 색소침착의 저감으로 이어진다.

"피부 색소침착을 저감하는"이란 어구는, 바람직하게는 새로 합성된 멜라닌의 양을 줄인 결과로서 피부를 밝게 하는, 피부의 멜라닌 양의 검출 가능한 감소를 의미한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 "줄이는"이란 용어는 새로 합성된 멜라닌의 양을 제1 예로서 약 10% 이상 감소시키는 것, 또 다른 예로서 약 25% 이상 감소시키는 것, 또 다른 예로서 약 50% 이상 감소시키는 것을 의미한다. 이같이 새로 합성된 멜라닌을 줄이는 것은 육안으로 식별 가능한 것, 즉, 그 발생을 확인하기 위해 현미경이나 다른 수단을 사용할 필요가 없는 것이 바람직하다.

본 발명은 또한 피부의 후기 엔도솜/라이소솜 물질 수송을 변경하는 화합물의 유효량을 피부에 국소적으로 접촉시킴으로써 피부 색소침착을 저감하는 방법을 제공한다. 본 발명의 이러한 방법을 위한 유용한 화합물은 상기에 기재된 것들을 포함한다.

의학적 용도

의학적 용도를 위해서는, 본 발명의 화합물이 약학 조성물의 일부인 것이 바람직하다. 약학적으로 허용되는 담체 중에 유효량의 이러한 화합물을 포함하는 약학 조성물을 멜라닌을 생성하거나 과생성하는 유형의 질환, 장애 또는 병태를 가진 환자, 사람 또는 동물에게 투여할 수 있다.

특정 질환, 장애 또는 병태의 치료에 유효한 화합물의 양은 질환, 장애 또는 병태의 성질에 따라 달라지며, 표준 임상 기법에 의해 결정할 수 있다. 가능하다면, 치료 대상 조직 유형에 대한 화합물의 세포독성을 시험관내에서 측정한 후 인간에게 테스트 및 사용하기 전에 유용한 동물 모델 시스템에서 테스트 및 사용하는 것이 바람직하다.

이 화합물은, 포유동물 체내에서 활성 물질과 그 작용 부위의 접촉을 초래하는 임의의 수단에 의해 멜라닌 합성을 저감 또는 증가시키기 위해 투여될 수 있다. 이 화합물은 개개의 치료제로서 또는 치료제의 조합으로 약제와 함께 사용할 수 있는 임의의 통상적인 수단에 의해 투여될 수 있다. 각각은 단독으로 투여될 수 있으나, 선택된 투여 경로 및 표준 제약 관행에 기초하여 선택된 약학적 담체와 함께 투여되는 것이 바람직하다. 본 발명의 약학 조성물은 경구, 비경구, 직장내 투여, 바람직하게는 국소 투여에 적합화될 수 있으며, 제약 업계의 기술자에게 주지된 방식으로 단위 제형으로 제조될 수 있다. 비경구 투여로는 피하, 정맥내, 복강내 또는 근육내 주사를 들 수 있으나, 이들에 한정되지 않는다. 그러나, 국소 적용이 바람직하다.

미용적 용도

본 발명의 방법은 의학적 용도 이외에도 미용적 용도에 유용하다. 본 발명의 방법에 대한 미용적 용도로는 피부 또는 모발의 시각적 외관을 개선하거나 다른 방식으로 변경하는 1종 이상의 화합물을 함유하는 조성물의 국소적 적용을 포함한다. 멜라닌 생성, 과생성 또는 저생성으로 인한 피부 또는 모발에 있어서의 두드러지나 원치않는 색소형성의 발생을 본 발명의 방법을 이용하여 치료할 수 있다. 따라서, 상기에 기재한 바와 같이, 본 발명의 화합물 및 조성물은 피부 또는 모발을 밝게 하고 광택을 추가하거나 증강시키는 등에 의해 피부 또는 모발의 외관을 개선시키는 데 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위한 적절한 제제는 당업자가 제조할 수 있으며, 제법의 상세 사항은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 간주된다.

결과 변수(endpoint) 및 투여량

효과적인 투여량 및 치료 프로토콜은, 실험 동물에서 저용량으로 시작하고 그 후 효과를 모니터링하면서 투여량을 증가시키고 투여 계획 역시 체계적으로 변화시키는 통상적인 방식으로 결정할 수 있다. 체중 kg당 생물학적 활성 물질의 최대 허용 용량(maximal tolerable dose), 즉 MTD를 결정하기 위해 통상적으로 동물 실험, 바람직하게는 포유동물 실험이 이용된다. 당업자라면 인간을 비롯한 다른 종에 대한 효능 및 독성 방지를 위해 용량을 외삽 추정할 수 있다.

인체를 대상으로 한 효능 연구를 수행하기 전에, 정상 피험체를 대상으로 임상 I기 연구를 수행하는 것이 안전한 용량을 확립하는 데 도움이 될 수 있다. 특정 피험체에 대한 최적 투여량을 결정할 때 임상의는 다수의 인자를 고려할 수 있다. 그 중에서도 주요 인자는 P 단백질 기능에 영향을 주거나 이를 모방하거나 후기 엔도솜/라이소솜 물질 수송을 억제하는 선택된 화합물의 독성 및 반감기이다. 추가적인 인자로는 환자의 체격, 환자의 나이, 환자의 전반적인 상태, 치료되는 특정 질환, 병태 또는 장애, 치료 대상 질환, 병태 또는 장애의 중증도, 환자 체내의 다른 약물의 존재, 원하는 효과 등을 포함한다. 시험 투여량은 동물 실험의 결과 및 임상 문헌을 고려하여 선택한다.

당업자라면, 특정 사례에서 선택되는 결과 변수가 치료 대상 질환, 병태 또는 장애, 환자, 피험체 또는 치료의가 원하는 결과 및 기타 인자에 따라 달라진다는 것을 알 것이다. 미용 목적으로, 예컨대 피부색을 밝게 하기 위해, 예를 들어 염증에 의해 유발되는 과색소침착 또는 기미와 같은 질환을 역전시키거나, 모발색을 바꾸기 위해 상기 조성물을 사용할 경우, 복수의 결과 변수 중 어느 하나를 선택할 수 있다.

이러한 경우, 결과 변수는, 예를 들어 피험체가 단순히 치료 결과에 "만족"하는 경우와 같이 주관적으로 정의될 수 있다. 약리학적 용도에 있어서는, 결과 변수가 치료 결과에 대한 환자 또는 치료의의 만족도에 따라 결정될 수 있다. 대안으로, 결과 변수는 객관적으로 정의될 수 있다. 예를 들어, 환자 또는 피험체의 치료된 부위의 피부 또는 모발을 색 차트와 비교할 수 있다. 치료된 부위의 피부 또는 모발의 색이 차트 상의 색과 외관이 유사할 경우 치료를 종료한다. 대안으로, 치료된 피부 또는 모발의 반사율을 측정할 수 있으며, 치료된 피부 또는 모발이 지정된 반사율에 도달될 때 치료를 종료할 수 있다. 치료된 모발 또는 피부의 멜라닌 함량이 지정된 값에 도달할 경우 치료를 종료할 수 있다. 멜라닌 함량은 멜라닌 착색을 증강시키거나 증강시키지 않고서 조직학적 방법을 비롯하여 당업계에 공지된 임의의 방법으로 측정할 수 있다.

투여 방법

본 발명의 화합물은, 예를 들어 패치제, 연고제, 크림제, 겔제, 로션제, 용액제, 폼제, 마스크로서 또는 경피 투여에 의해 국소적으로 투여될 수 있다. 이 화합물은 또한 고체 또는 반고체 제형으로, 예컨대 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐제, 정제 또는 분말제로서, 또는 액체 제형으로, 예컨대 엘릭서제, 시럽제 또는 현탁제로서 경구 투여될 수 있다. 또한, 이 화합물은 멸균 액체 제형 또는 좌제 형태로 비경구 투여될 수도 있다.

생체내 사용이 고려되기 때문에, 이 조성물은 잠재적 유해 오염물을 실질적으로 포함할 가능성이 없는 고순도의 것, 예를 들어 적어도 국가 식품(National Food: NF) 등급, 일반적으로 적어도 분석 등급, 바람직하게는 적어도 약학 등급의 것이 바람직하다. 특정 화합물은 사용 전에 합성해야 하는 정도로, 이러한 합성 또는 후속 정제는 합성 또는 정제 과정에서 사용될 수 있는 임의의 잠재적 오염성 독성 물질을 실질적으로 포함하지 않는 생성물을 산출하는 것이 바람직하다.

본 발명 화합물의 투여를 위한 유용한 약학적 제형은 이하에 설명한다.

약학 조성물은 피부에 바로 적용될 수 있다. 대안으로, 약학 조성물은 당업계에 공지된 경피 패치와 같은 각종 경피 약물 전달 시스템에 의해 전달될 수 있다. 예를 들어, 국소 투여의 경우, 활성 성분은 당업계에 주지된 방법에 의해 약학적 또는 미용적으로 허용되는 형태로 용액제, 겔제, 로션제, 연고제, 크림제, 현탁제, 폼제, 마스크, 페이스트제, 도찰제, 분말제, 팅크제, 에어로졸제, 패치제 등으로 제제화될 수 있다. 이 조성물은 하기에 기재하는 바와 같이 용액제, 로션제, 스프레이제, 크림제, 연고제, 고약, 겔제 등을 비롯한 동물 또는 인간에의 국소적 적용을 위해 제약 업계 또는 미용 업계에서 통상적으로 사용되는 다양한 형태 중 임의의 형태일 수 있다. 바람직한 물질은 처리된 부위에 잔류하기에 충분한 정도의 점도가 있는 것, 쉽게 증발하지 않는 것 및/또는 경우에 따라 비누, 세정제 및/또는 샴푸를 사용하여 물로 씻어낼 때 쉽게 제거되지 않는 것이다. 국소용 제제의 실제적인 제조 방법은 당업계에 공지되어 있거나 당업자에게 명백하며, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 1990 (supra)]; 및 문헌[Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6th ed., Williams & Wilkins (1995)]에 상세히 기재되어 있다.

활성 성분의 경피 흡수를 증강시키기 위해, 디메틸설폭시드, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 계면활성제, 아존, 알코올, 아세톤, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜을 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는 다수의 물질 중 1종 이상을 국소용 제제에 첨가할 수 있다. 또한, 예를 들어 이온도입법 또는 초음파영동법 등을 이용함으로써 경피 침투를 증강시키기 위해 물리적 방법을 이용할 수도 있다. 대안으로 또는 부가적으로, 리포솜을 이용할 수 있다.

국소 적용되는 본 발명의 조성물은 본원에 기재된 것과 같은 본 발명의 화합물 1종 이상의 약학적 유효량과 필요에 따라 에멀션, 크림, 연고, 안연고, 수용액, 로션 또는 에어로졸과 같은 담체로서 사용하기 위한 성분들을 함유한다. 이러한 담체의 비한정적인 예는 이하에 더 상세히 기재하며, 국제 특허 출원 공개 공보 WO 00/62742(2000년 10월 26일 공개), 미국 특허 제5,691,380호(Mason et al., 1997년 11월 25일 등록) 및 미국 특허 제5,968,528호(Deckner et al., 1999년 10월 19일 등록), 미국 특허 제4,139,619호(Chidsey, III, 1979년 2월 13일 등록) 및 미국 특허 제4,684,635호(Orentreich et al., 1987년 8월 4일 등록)에서 찾아볼 수 있고, 상기 특허 문헌들은 모두 본원에서 참조 인용된다. 적절한 약학적 담체는 이 분야의 표준 참고 서적인 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa. (1990)]에 추가로 기재되어 있다.

본 발명의 약학 조성물은 또한 임의적 성분을 포함할 수 있다. 이러한 임의의 성분은 각질 조직에 적용하기에 적합해야 하며, 즉, 조성물로 혼입될 때, 이 성분이 타당한 의학적 판단 범위 내에서 부적절한 독성, 비상용성, 불안정성, 알레르기 반응 등을 나타내지 않고 인간의 각질 조직과 접촉 사용하기에 적합해야 한다. 또한, 이러한 임의적 성분은 본 발명의 활성 화합물의 이익을 허용할 수 없을 정도로 변경하지 않는 한 유용하게 사용된다. 문헌[CTFA Cosmetic Ingredient Handbook, Second Edition (1992)]은, 본 발명의 조성물에 사용하기에 적합한, 피부 관리 산업에서 통상적으로 사용되는 다종 다양한 비한정적인 미용 성분 및 약학 성분을 개시한다. 이들 성분 부류의 예로는 연마제, 흡수제, 심미적 성분, 예컨대 향수, 색소, 발색제/착색제, 에센셜 오일, 스킨 센세이트(skin sensate), 수렴제 등(예를 들어, 클로브유, 멘톨, 캠포, 유칼립투스유, 유게놀, 멘틸 락테이트, 위치 하젤 증류액), 여드름 방지제, 고결 방지제, 소포제, 항균제(예를 들어, 요오도프로필 부틸카바메이트), 항산화제, 결합제, 생물학적 첨가제, 완충제, 증량제, 킬레이트제, 화학적 첨가제, 착색제, 화장품용 수렴제, 화장품용 살생물제, 변성제, 의약품용 수렴제, 외용 진통제, 피막 형성제 또는 물질, 예를 들어, 조성물의 막 형성 특성 및 직접성을 보조하는 중합체(예를 들어, 에이코센과 비닐 피롤리돈의 공중합체), 투명화제, pH 조절제, 추진제, 환원제, 격리제, 피부 컨디셔닝제(예를 들어, 다종 다양한 유형과 밀폐제를 포함하는 보습제), 피부 진정제 및/또는 치유제(예를 들어, 판테놀 및 유도체(예를 들어, 에틸 판테놀), 알로에 베라, 판토텐산 및 그 유도체, 알란토인, 비스아볼롤 및 디칼륨 글리시프히지네이트), 피부 치료제, 증점제 및 비타민 및 그 유도체를 들 수 있다.

본 발명의 국소용 조성물은 약학적 유효량의 본원에 개시된 물질 이외에도 피부과적으로 허용되는 담체를 또한 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "피부과적으로 허용되는 담체"란 어구는, 담체가 피부, 즉 각질 조직에 국소 적용하기에 적합하고 우수한 심미적 특성을 지니며 본 발명의 활성 물질 및 임의의 다른 성분과 상용성이고 어떠한 안전성 또는 독성 문제도 야기하지 않는다는 것을 의미한다. 안전하고 유효한 양의 담체는 조성물의 약 50%∼약 99.99%, 바람직하게는 약 80%∼약 99.9%, 더 바람직하게는 약 90%∼약 98%, 가장 바람직하게는 약 90%∼약 95%이다.

본 발명의 조성물에 이용되는 담체는 다종 다양한 형태일 수 있다. 이들은 수중유형, 유중수형, 수중유중수형 및 실리콘중수중유형 에멀션을 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는 에멀션 담체, 크림, 연고, 안연고, 수용액, 로션 또는 에어로졸을 포함한다. 당업자가 이해하는 바와 같이, 특정 성분은 조성물 중에서의 그 성분의 수용해도/수분산성에 따라 수상 또는 오일/실리콘 상으로 주로 분배된다.

본 발명에 따른 에멀션은 일반적으로 약학적 유효량의 본원에 개시된 물질과 지질 또는 오일을 함유한다. 지질 및 오일은 동물, 식물 또는 석유로부터 유도될 수 있으며, 천연 또는 합성(즉, 인공)일 수 있다. 바람직한 에멀션은 또한 글리세린과 같은 보습제를 함유한다. 에멀션은 담체 중량을 기준으로 바람직하게는 약 1%∼약 10%, 더 바람직하게는 약 2%∼약 5%의 유화제를 추가로 함유한다. 유화제는 비이온성, 음이온성 또는 양이온성일 수 있다. 적절한 유화제는, 예를 들어, 미국 특허 제3,755,560호(Dickert et al., 1973년 8월 28일 등록); 미국 특허 제4,421,769호(Dixon et al., 1983년 12월 20일 등록); 및 문헌[McCutcheon's Detergents and Emulsifiers, North American Edition, 317-324면 (1986)]에 기재되어 있다.

에멀션은 또한 각질 조직으로 적용할 때의 발포를 최소화하기 위해 소포제를 함유할 수 있다. 소포제는 고분자량 실리콘 및 이러한 용도로 당업계에 잘 알려져 있는 다른 물질을 포함한다.

적절한 에멀션은 원하는 제품 형태에 따라 다양한 범위의 점도를 지닐 수 있다. 바람직한 예시적인 저점도 에멀션은, 점도가 약 50 센티스토크 이하, 더 바람직하게는 약 10 센티스토크 이하, 가장 바람직하게는 약 5 센티스토크 이하이다. 이 에멀션은 또한 각질 조직으로 적용할 때 발포를 최소화하기 위해 소포제를 함유할 수 있다. 소포제는 고분자량 실리콘 및 이러한 용도로 당업계에 잘 알려져 있는 다른 물질을 포함한다.

에멀션의 한 유형으로는 실리콘중수형 에멀션이 있다. 실리콘중수형 에멀션은 연속 실리콘상과 분산 수성상을 포함한다. 본 발명의 바람직한 실리콘중수형 에멀션은 연속 실리콘상을 중량 기준으로 약 1%∼약 60%, 바람직하게는 약 5%∼약 40%, 더 바람직하게는 약 10%∼약 20% 포함한다. 연속 실리콘상은 이하에 기재하는 불연속 수성상을 포함하거나 이를 둘러싸는 외상으로서 존재한다.

연속 실리콘상은 폴리유기실록산 오일을 함유할 수 있다. 바람직한 실리콘중수형 에멀션 시스템은 약학적으로 유효한 양의 본원에 개시된 물질을 전달하기 위한 산화에 안정한 비이클을 제공하도록 제제화된다. 이러한 바람직한 에멀션의 연속 실리콘상은 약 50 중량%∼약 99.9 중량%의 유기폴리실록산 오일 및 약 50 중량% 미만의 비실리콘 오일을 포함한다. 특히 바람직한 실시형태에서, 상기 연속 실리콘상은 연속 실리콘상의 중량 기준으로 약 50% 이상, 바람직하게는 약 60%∼약 99.9%, 더 바람직하게는 약 70%∼약 99.9%, 더욱 더 바람직하게는 약 80%∼약 99.9%의 폴리유기실록산 오일 및 연속 실리콘상의 중량 기준으로 약 50% 이하의 비실리콘 오일, 바람직하게는 약 40% 미만, 더 바람직하게는 약 30% 미만, 더욱 더 바람직하게는 약 10% 미만, 가장 바람직하게는 약 2% 미만의 비실리콘 오일을 포함한다. 이러한 유용한 에멀션 시스템은 저농도의 폴리유기실록산 오일을 함유하는 유사한 유중수형 에멀션보다 연장된 기간 동안 더 높은 산화 안정성을 제공할 수 있다. 조성물 중의 본 발명 활성 화합물의 산화 안정성을 추가로 증강시킬 수 있기 위해서는, 연속 실리콘상 중의 비실리콘 오일의 농도를 최소화하거나 완전히 없애야 한다. 이러한 유형의 실리콘중수형 에멀션은 미국 특허 제5,691,380호(Mason et al., 1997년 11월 25일 등록)에 기재되어 있다.

조성물에 사용하기 위한 유기폴리실록산 오일은 휘발성이거나 비휘발성이거나 휘발성 실리콘과 비휘발성 실리콘의 혼합물일 수 있다. 본원에서 사용되는 바와 같은 "비휘발성"이란 용어는 주위 조건 하에 액체이고 약 100℃보다 높은 인화점(1 기압 하)을 갖는 실리콘을 말한다. 본원에서 사용되는 바와 같은 "휘발성"이란 용어는 다른 모든 실리콘 오일을 말한다. 적절한 유기폴리실록산은 광범위한 휘발도 및 점도를 갖는 매우 다양한 실리콘으로부터 선택될 수 있다. 적절한 유기폴리실록산의 예로는 폴리알킬실록산, 환형 폴리알킬실록산 및 폴리알킬아릴실록산을 들 수 있으며, 이것들은 당업자에게 공지되어 있고 상업적으로 입수가 가능하다.

상기 연속 실리콘상은 하나 이상의 비실리콘을 포함할 수 있다. 조성물 중의 약학적 활성 물질의 산화 안정성을 추가로 증대시키기 위해, 상기 연속 실리콘상 중의 비실리콘 오일의 농도를 최소화하거나 완전히 없애는 것이 바람직하다. 적절한 비실리콘 오일은 1 기압 하에서 융점이 약 25℃ 이하이다. 연속 실리콘상에 사용하기에 적합한 비실리콘 오일의 예는 화학 분야에서 유중수형 에멀션, 예를 들어 미네랄 오일, 식물성 오일, 합성 오일, 반합성 오일 등의 형태로 국소용 개인 관리 제품에 사용하는 것으로 잘 알려진 것들이다.

본 발명의 유용한 국소용 조성물은 약 30%∼약 90%, 더 바람직하게는약 50%∼약 85%, 가장 바람직하게는 약 70%∼약 80%의 분산된 수성상을 포함한다. 유화 기술에서, "분산상"이란 용어는 당업자에게 주지되어 있는 용어로서, 상이 연속상에 현탁되어 이로 둘러싸인 작은 입자 또는 소적으로서 존재하는 것을 의미한다. 분산상은 내상 또는 불연속상으로도 알려져 있다. 분산 수성상은 이하에 기재하는 연속 실리콘상 내에 현탁되어 이로 둘러싸인 작은 수성 입자 또는 소적의 분산물이다. 수성상은 물, 또는 물과 1종 이상의 수용성 또는 수분산성 성분의 조합일 수 있다. 이러한 임의적인 성분의 비한정적인 예로는 증점제, 산, 염기, 염, 킬란트, 검, 수용성 또는 수분산성 알코올 및 폴리올, 완충제, 방부제, 자외선 차단제, 착색제 등을 들 수 있다.

본 발명의 국소용 조성물은 조성물의 중량을 기준으로 분산 수성상 내에 일반적으로 약 25%∼약 90%, 바람직하게는약 40%∼약 80%, 더 바람직하게는 약 60%∼약 80%의 물을 포함한다.

본 발명의 실리콘중수형 에멀션은 바람직하게는 유화제를 포함한다. 바람직한 실시형태에서, 이 조성물은 조성물의 중량을 기준으로 약 0.1%∼약 10%의 유화제, 더 바람직하게는 약 0.5%∼약 7.5%, 가장 바람직하게는 약 1%∼약 5%의 유화제를 포함한다. 유화제는 연속 실리콘상 내에서의 수성상의 분산 및 현탁을 돕는다.

바람직한 실리콘중수형 에멀션을 형성하기 위해 본원에서는 다종 다양한 유화제가 사용될 수 있다. 선택된 유화제가 조성물의 필수 성분과 화학적 및 물리적으로 상용성이고 원하는 분산 특성을 제공한다면, 조성물 중에 공지된 또는 통상적인 유화제가 사용될 수 있다. 적절한 유화제로는, 국소용 개인 관리 제품에 사용되는 것으로 당업자에게 알려진, 실리콘 유화제, 예를 들어, 유기 변성 유기폴리실록산(당업자에게 실리콘 계면활성제로도 알려짐), 비실리콘 함유 유화제 및 이들의 혼합물을 들 수 있다.

유용한 유화제는 다종 다양한 실리콘 유화제를 포함한다. 이들 실리콘 유화제는 일반적으로 유기 변성 유기폴리실록산(당업자에게 실리콘 계면활성제로도 알려짐)이다. 적절한 유화제는, 예를 들어 문헌[McCutcheon's, Detergents and Emulsifiers, North American Edition (1986), published by Allured Publishing Corporation]; 미국 특허 제5,011,681호(Ciotti et al., 1991년 4월 30일 등록); 미국 특허 제4,421,769호(Dixon et al., 1983년 12월 20일 등록); 및 미국 특허 제3,755,560호(Dickert et al., 1973년 8월 28일 등록)에 기재되어 있다.

다른 바람직한 국소용 담체로는 연속 수성상과 이 안에 분산된 소수성 수불용성상("오일상")을 포함하는 수중유형 에멀션을 들 수 있다. 수중유형 에멀션을 포함하는 적절한 담체의 예는 미국 특허 제5,073,371호(Turner, D. J. et al., 1991년 12월 17일 등록) 및 미국 특허 제5,073,372호(Turner, D. J. et al., 1991년 12월 17일 등록)에 기재되어 있다. 구조화제, 친수성 계면활성제 및 물을 포함하는 특히 바람직한 수중유형 에멀션을 이하에 상세히 설명한다.

바람직한 수중유형 에멀션은 액체 결정질 겔 망상구조의 형성을 보조하는 구조화제를 포함한다. 이론에 구속되는 것은 아니지만, 구조화제는 조성물의 안정성에 기여하는 레올로지 특성을 조성물에 제공하는 것을 보조하는 것으로 생각된다. 구조화제는 또한 유화제 또는 계면활성제로서의 역할을 할 수 있다. 본 발명의 바람직한 조성물은 조성물의 중량을 기준으로 약 0.5%∼약 20%, 더 바람직하게는 약 1%∼약 10%, 가장 바람직하게는 약 1%∼약 5%의 구조화제를 포함한다. 본 발명의 바람직한 구조화제는 스테아르산, 팔미트산, 스테아릴 알코올, 세틸 알코올, 베헤닐 알코올, 스테아르산, 팔미트산, 평균 약 1개∼약 21개의 에틸렌 옥시드 단위를 갖는 스테아릴 알코올의 폴리에틸렌 글리콜 에테르, 평균 약 1개∼약 5개의 에틸렌 옥시드 단위를 갖는 세틸 알코올의 폴리에틸렌 글리콜 에테르 및 이들의 혼합물로 구성된 군에서 선택된다.

바람직한 수중유형 에멀션은 수상 중에 소수성 물질을 분산시킬 수 있는 1종 이상의 친수성 계면활성제를 (국소용 담체의 중량% 기준으로) 약 0.05%∼약 10%, 바람직하게는 약 1%∼약 6%, 더 바람직하게는 약 1%∼약 3% 포함한다. 계면활성제는 최소한 물에 분산되기에 충분할 정도로 친수성을 지녀야 한다. 적절한 계면활성제로는 다종 다양한 공지된 양이온성 계면활성제, 음이온성 계면활성제, 양쪽이온성 계면활성제 및 양쪽성 계면활성제 중 임의의 것을 들 수 있다(문헌[McCutcheon's, Detergents and Emulsifiers, North American Edition (1986), published by Allured Publishing Corporation]; 미국 특허 제5,011,681호(Ciotti et al., 1991년 4월 30일 등록); 미국 특허 제4,421,769호(Dixon et al., 1983년 12월 20일 등록); 및 미국 특허 제3,755,560호 참조). 선택된 정확한 계면활성제는 조성물의 pH 및 포함된 다른 성분들에 따라 달라진다. 양이온성 계면활성제, 특히 디알킬 4차 암모늄 화합물이 바람직하며, 그 예는 미국 특허 제5,151,209호(McCall et al., 1992년 9월 29일 등록); 미국 특허 제5,151,210호(Steuri et al., 1992년 9월 29일 등록); 미국 특허 제5,120,532호; 미국 특허 제4,387,090호; 미국 특허 제3,155,591호; 미국 특허 제3,929,678호; 미국 특허 제3,959,461호; 문헌[McCutcheon's, Detergents & Emulsifiers (North American edition 1979) M.C. Publishing Co.]; 및 문헌[Schwartz, et al., Surface Active Agents, Their chemistry and Technology, New York: Interscience Publishers, 1949]에 기재되어 있다.

대안으로, 다른 유용한 양이온성 유화제로는 아미노-아미드를 들 수 있다. 이들 양이온성 유화제의 비한정적인 예로는 스테아르아미도프로필 PG-디모늄 클로라이드 포스페이트, 베헨아미도프로필 PG 디모늄 클로라이드, 스테아르아미도프로필 에틸디모늄 에토설페이트, 스테아르아미도프로필 디메틸(미리스틸 아세테이트) 암모늄 클로라이드, 스테아르아미도프로필 디메틸 세테아릴 암모늄 토실레이트, 스테아르아미도프로필 디메틸 암모늄 클로라이드, 스테아르아미도프로필 디메틸 암모늄 락테이트 및 이들의 혼합물을 들 수 있다.

또한, 다종 다양한 음이온성 계면활성제도 본 발명에 유용하다. 예를 들어, 미국 특허 제3,929,678호(Laughlin et al., 1975년 12월 30일 등록)를 참조할 수 있다. 그 밖에도, 양쪽성 계면활성제 및 양쪽이온성 계면활성제도 본 발명에 유용하다.

바람직한 수중유형 에멀션은 국소용 담체의 중량 기준으로 약 25%∼약 98%, 바람직하게는 약 65%∼약 95%, 더 바람직하게는 약 70%∼약 90%의 물을 포함한다.

소수성상은 연속 수성상 내에 분산된다. 소수성상은, 수중유실리콘형 에멀션과 관련하여 본원에 기재된 실리콘, 및 에멀션과 관련하여 상기에 기재된 것과 같은 다른 오일 및 지질을 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는, 당업계에 공지된 것과 같은 수불용성 또는 부분 수용성 물질을 포함할 수 있다.

로션제 및 크림제를 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는 본 발명의 국소용 조성물은 피부과적으로 허용되는 연화제를 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 바람직하게는 약 2%∼약 50%의 연화제를 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, "연화제"란 건조의 예방 또는 완화뿐만 아니라 피부 보호에 유용한 물질을 말한다. 다종 다양한 적절한 연화제가 공지되어 있고 본원에서 사용될 수 있다. 예를 들어, 연화제로서 적절한 물질의 예를 다수 포함하고 있는 문헌[Sagarin, Cosmetics, Science and Technology, 2nd Edition, Vol. 1, pp. 3243 (1972)]을 참조할 수 있다. 바람직한 연화제는 글리세린이다. 글리세린은 바람직하게는 약 0.001%∼약 20%, 더 바람직하게는 약 0.01%∼약 10%, 가장 바람직하게는 약 0.1%∼약 5%, 예를 들어, 3%의 양으로 사용된다.

본 발명에 따른 로션제 및 크림제는 일반적으로 용액 담체 시스템과 1종 이상의 연화제를 포함한다. 로션제는 일반적으로 약 1%∼약 20%, 바람직하게는 약 5%∼약 10%의 연화제; 약 50%∼약 90%, 바람직하게는 약 60%∼약 80%의 물; 및 약학적으로 유효한 양의 상기에 기재된 물질을 포함한다. 크림제는 일반적으로 약 5%∼약 50%, 바람직하게는 약 10%∼약 20%의 연화제; 약 45%∼약 85%, 바람직하게는 약 50%∼약 75%의 물; 및 약학적으로 유효한 양의 상기에 기재된 물질을 포함한다.

본 발명의 연고제는 동물성 또는 식물성 오일 또는 반고체 탄화수소(유성)로 된 단순 담체 베이스; 물을 흡수하여 에멀션을 형성하는 흡수 연고 베이스; 또는 수용성 담체, 예를 들어, 수용성 용액 담체를 포함할 수 있다. 연고제는 또한 본원에 참조 인용되는 문헌[Sagarin, Cosmetics, Science and Technology, 2nd Edition, Vol. 1, pp. 72-73 (1972)]에 기재된 것과 같은 증점제 및/또는 연화제를 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 연고제는 약 2%∼약 10%의 연화제; 약 0.1%∼약 2%의 증점제; 및 약학적으로 유효한 양의 본원에 기재된 물질을 포함할 수 있다.

비한정적인 예로서, 하기 종류 및 양의 성분들로부터 1,000 g의 국소용 크림제를 제조한다: 약학적으로 유효한 양의 본원에 개시된 물질, 테가시드 레귤러(tegacid regular)(150 g)(미국 뉴욕주 뉴욕 소재의 Goldschmidt Chemical Corporation로부터 입수한 자체 유화성 글리세릴 모노스테아레이트), 폴리솔베이트 80(50 g), 스퍼마세티(100 g), 프로필렌 글리콜(50 g), 메틸파라벤(1 g) 및 1,000 g으로 만들기에 충분한 양의 탈이온수. 테가시드와 스퍼마세티를 70∼80℃의 온도에서 함께 용융시킨다. 메틸파라벤을 약 500 g의 물에 용해시키고, 온도를 75∼80℃로 유지하면서 프로필렌 글리콜, 폴리솔베이트 80 및 6-아미노-1,2-디하이드로-1-하이드록시-2-이미노-4-피페리디노피리미딘 유리 염기를 첨가한다. 일정한 속도로 교반하면서 이 메틸파라벤 혼합물을 테가시드 및 스퍼마세티 용융물에 천천히 첨가한다. 첨가는, 온도가 40∼45℃로 떨어질 때까지 추가로 교반하면서 30분 이상 동안 지속한다. 마지막으로, 충분한 양의 물을 첨가하여 최종 중량을 1,000 g으로 맞추고, 냉각 및 응고될 때까지 균질성을 유지하면서 제조물을 교반한다.

비한정적인 예로서, 하기 종류 및 양의 성분들로부터 1,000 g의 국소용 연고제를 제조한다: 약학적으로 유효한 양의 본원에 개시된 물질, 산화아연(50 g), 칼아(50 g), 유동 파라핀(중질)(250 g), 양모지(200 g) 및 1,000 g으로 만들기에 충분한 양의 백색 바셀린. 요약하면, 백색 바셀린과 양모지를 용융시키고, 여기에 유동 파라핀 100 g을 첨가한다. 약학적으로 유효한 양의 본원에 개시된 물질, 산화아연 및 칼아민을 남아있는 유동 파라핀에 첨가하고, 분말이 미세 분할되어 균일하게 분산될 때까지 혼합물을 분쇄한다. 이 혼합물을 교반하면서 백색 바셀린에 첨가하고, 용융시키고, 연고가 응고될 때까지 교반하면서 냉각시킨다.

비한정적인 예로서, 약학적으로 유효한 양의 본원에 개시된 물질을 함유하는 연고제(예를 들어, 안연고제) 1,000 g을 하기 종류 및 양의 성분들로부터 제조한다: 약학적으로 유효한 양의 본원에 개시된 물질, 경질 유동 파라핀(250 g), 양모지(200 g) 및 1,000 g으로 만들기에 충분한 양의 백색 바셀린. 요약하면, 약학적으로 유효한 양의 본원에 개시된 물질을 미세 분할하여 경질 유동 파라핀에 첨가한다. 양모지와 백색 바셀린을 함께 용융시키고, 여과하고, 온도를 45∼50℃로 조절한다. 유동 파라핀 슬러리를 첨가하고, 응고될 때까지 연고를 교반한다.

비한정적인 예로서, 약학적으로 유효한 양의 본원에 개시된 물질을 함유하는 수용액 1,000 ml를 하기 종류 및 양의 성분들로부터 제조한다: 약학적으로 유효한 양의 본원에 개시된 물질, 폴리에틸렌 글리콜 4000(120 g), 미리스틸-감마-피콜리늄 클로라이드(0.2 g), 폴리비닐피롤리돈(1 g) 및 1,000 ml로 만들기에 충분한 양의 탈이온수. 요약하면, 성분들을 물에 용해시키고, 형성된 용액을 여과에 의해 멸균한다.

비한정적인 예로서, 약학적으로 유효한 양의 본원에 개시된 물질을 함유하는 로션제 1,000 g을 하기 종류 및 양의 성분들로부터 제조한다: 약학적으로 유효한 양의 본원에 개시된 물질, N-메틸 피롤리돈(40 g) 및 1,000 g으로 만들기에 충분한 양의 프로필렌 글리콜.

비한정적인 예로서, 약학적으로 유효한 양의 본원에 개시된 물질을 함유하는 에어로졸제를 하기 종류 및 양의 재료들로부터 제조한다: 약학적으로 유효한 양의 본원에 개시된 물질, 무수 알코올(4.37 g), 디클로로디플루오로에탄(1.43 g) 및 디클로로테트라플루오로에탄(5.70 g). 요약하면, 약학적으로 유효한 양의 본원에 개시된 물질을 무수 알코올에 용해시키고, 형성된 용액을 여과하여 입자 및 부스러기(lint)를 제거한다. 이 용액을 -30℃까지 냉각시킨다. 그 후, 여기에 디클로로디플루오로메탄과 디클로로테트라플루오로에탄의 냉각 혼합물을 첨가한다.

경구 투여의 경우, 젤라틴 캡슐제 또는 액체 충전 연질 젤라틴 캡슐제가 활성 성분과 분말 또는 액체 담체, 예컨대 락토스, 레시틴 전분, 셀룰로스 유도체, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 등을 함유할 수 있다. 압축정을 제조하기 위해 유사한 희석제를 사용할 수 있다. 정제와 캡슐제 모두 여러 시간 동안 약물을 지속 방출할 수 있도록 서방형 제품으로 제조될 수 있다. 압축정은 임의의 불쾌한 맛을 차폐하고 대기로부터 정제를 보호하기 위해 당 코팅 또는 필름 코팅될 수 있거나, 위장관에서의 선택적이고 표적화된 붕괴를 위해 장용 코팅될 수 있다. 경구 투여용 액체 제형은 환자의 수용성을 증가시키기 위해 착색제 및/또는 향미제를 함유할 수 있다.

일반적으로, 멸균수, 오일, 식염수, 덱스트로스(글루코스) 수용액, 폴리솔베이트 및 관련 당 용액 및 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜이 비경구 용액을 위한 적절한 담체이다. 비경구 투여용 용액 또는 에멀션은 바람직하게는 약 5∼15%의 폴리솔베이트 80 또는 레시틴, 적절한 안정화제, 및 필요에 따라 완충제를 함유한다. 비한정적인 예로서 단독으로 또는 조합으로 사용되는 중아황산나트륨, 아황산나트륨 또는 아스코르브산과 같은 항산화제가 적절한 안정화제이다. 시트르산 및 그 염, 및 나트륨 EDTA 역시 유용하다. 또한, 비경구 용액은 염화벤잘코늄, 메틸- 또는 프로필-파라벤 및 클로로부탄올을 들 수 있으나 이들에 한정되지 않는 방부제를 함유할 수 있다.

당업자가 이해하는 바와 같이, 본 발명의 조성물 및 약학 조성물은 키트 형태로 제공될 수 있다. 본 발명의 키트는 본 발명의 1종 이상의 특정 조성물 및/또는 약학 조성물을 포함한다. 경우에 따라, 이 키트는 포함된 특정 조성물에 따라 피부 색소침착을 조절하기 위해, 즉, 피부를 밝게 하기 위해 이러한 제제를 사용하는 것을 지시하는 라벨 또는 패키지 삽입물로서 인쇄된 설명서를 추가로 포함한다. 이들 화합물은 조성물의 오염을 방지하고 증발 또는 건조 등을 최소화하도록 디자인된 용기에 제공된다. 이 화합물은 미리 정한 단위 용량 또는 사용량으로 제공될 수도 있고 그렇지 않을 수도 있다.

이하의 제제예는 본 발명에 따라 제조될 수 있는 대표적인 약학 조성물을 예시한다. 그러나, 본 발명은 이하의 약학 조성물에 한정되지 않는다.

제제 1 - 정제

본 발명의 화합물을 건조 젤라틴 결합제와 약 1:2의 중량비로 건조 분말로서 혼합할 수 있다. 미량의 마그네슘 스테아레이트를 윤활제로서 첨가할 수 있다. 이 혼합물을 타정기에서 240∼270 mg 정제(정제당 활성 화합물 80∼90 mg)로 성형하였다.

제제 2 - 캡슐제

본 발명의 화합물을 전분 희석제와 약 1:1의 중량비로 건조 분말로서 혼합할 수 있다. 이 혼합물을 250 mg 캡슐(캡슐당 활성 화합물 125 mg)로 충전할 수 있다.

제제 3 - 액제

본 발명의 화합물(125 mg)을 수크로스(1.75 g) 및 크산탄 검(4 mg)과 혼합하고, 형성된 혼합물을 배합하여, No. 10 메쉬 U.S. 체에 통과시킨 후, 미리 제조한 미정질 셀룰로스와 나트륨 카복시메틸 셀룰로스(11:89, 50 mg)의 수용액과 혼합하였다. 나트륨 벤조에이트(10 mg), 항미제 및 착색제를 물로 희석하고 교반하면서 첨가할 수 있다. 그 후, 총 부피가 5 mL가 되도록 충분한 양의 물을 첨가할 수 있다.

제제 4 - 정제

본 발명의 화합물을 건조 젤라틴 결합제와 약 1:2의 중량비로 건조 분말로서 혼합할 수 있다. 미량의 마그네슘 스테아레이트를 윤활제로서 첨가할 수 있다. 이 혼합물을 타정기에서 450∼900 mg 정제(활성 화합물 150∼300 mg)로 성형하였다.

제제 5 - 주사제

본 발명의 화합물을 주사용 완충 멸균 식염수 매질에 약 5 mg/mL의 농도로 용해시키거나 현탁시킨다.

제제 6 - 국소용 제제

스테아릴 알코올(250 g) 및 백색 바셀린(250 g)을 약 75℃에서 용융시킨 후, 물에 용해된 본 발명 화합물(50 g), 메틸파라벤(0.25 g), 프로필파라벤(0.15 g), 나트륨 라우릴 설페이트(10 g) 및 프로필렌 글리콜(120 g)의 혼합물을 첨가하여, 형성된 혼합물을 응고될 때까지 교반하였다.

일반적 제조 방법

공지된 특정 약물 또는 약물 유사 분자를 포함하는 본 발명의 스테로이드 화합물은 시판 업체로부터 구입하여 그 활성을 테스트할 수 있다. 시판되지 않는 스테로이드 화합물은 당업계에 공지되어 있는 다양한 일반적 방법 및 절차를 이용하여 입수가 용이한 출발 물질로부터 제조할 수 있다. 예를 들어, 이 화합물은 통상적인 실험실 절차 및 프로토콜에 따라 공지된 출발 물질로부터 합성에 의해 제조할 수 있다. 또한, 기존의 천연물에 존재할 수 있는 화합물도 공지의 절차에 의해 단리 및/또는 정제하여, 본 발명에 따른 조성물로 배합될 경우 효능을 나타낼 수 있는 필요 농도 및 함량의 활성 물질을 얻을 수 있다. 이러한 제조물은 본 발명의 특정 화합물(들)에 대해 농축시킨 제제 또는 재료로서 기재될 수도 있으며, 본 발명은 이러한 제조물을 그 범위에 포함한다.

또한, 유기 합성을 포함하는 본 발명 화합물의 제조 방법과 관련하여 당업자에게 명백한 바와 같이, 특정 작용기가 원치않는 반응을 겪는 것을 방지하기 위해 통상적인 보호기가 필요할 수 있다. 특정 작용기에 대한 적절한 보호기의 선택뿐만 아니라 보호 및 탈보호를 위한 적절한 조건은 당업계에 잘 알려져 있다. 예를 들어, 다수의 보호기 및 그 도입 및 제거에 대해서는 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Second Edition, Wiley, New York, 1991] 및 여기에 인용된 참고 문헌에 기재되어 있다.

실시예 1

배양된 쥐과동물 멜라닌 세포에서의 화합물의 스크리닝

배양된 쥐과동물 멜라닌 세포(멜란-a)에서 신규 색소형성 억제제 또는 촉진제를 동정하기 위해, 2,000종의 약물 화합물 또는 천연 생성물로 이루어진 스펙트럼 콜렉션 라이브러리(Spectrum Collection library)를 스크리닝하였다. 화합물을 최종 농도가 10 mM이 되도록 디메틸설폭시드(DMSO)에 용해시켰다. 스크리닝은 24웰 플레이트에서 배양된 멜라닌 세포를 사용하여 수행하였고 그 후 멜라닌 분석을 수행하였다(하기 참조). 멜라닌 형성에 있어서 최소 50%의 변화율을 색소형성 억제제 또는 촉진제에 유의적인 것으로 정하였다. 모든 플레이트에서, DMSO를 음성 대조군으로 사용하였고 널리 사용되는 탈색소제인 하이드로퀴논을 양성 대조군으로서 사용하였다. 1차 스크리닝은 최종 농도 1 μM에서 수행하였고, 1차 스크리닝으로부터 얻은 잠재적 후보를 최종 농도 1 μM 및 5 μM에서 이중으로 재확인하였다.

멜란-a 세포를 배양 배지 1 ml 중에서 24웰 플레이트의 웰당 5×10⁴개 세포로 플레이팅하고, 그 다음날 라이브러리 화합물을 첨가하였다. 모든 화합물을 표시된 최종 농도로 첨가하였다. 인큐베이션 72 시간 후 세포를 수거하여 멜라닌 분석을 수행하였다.

추가적인 테스트 및 작용 연구 기전을 위해, 화합물을 Sigma 또는 Microsoure로부터 구입하였다. 이들 화합물을 디메틸설폭시드(DMSO)에 최종 농도가 10 mM이 되도록 용해시키고, 표시된 최종 농도에서 멜라닌 합성에 대한 그 효과를 테스트하였다.

실시예 2

멜라닌 분석

1차 및 2차 스크리닝을 위해, 세포를 수거하여 70℃에서 20% DMSO 중 2 N NaOH 200 ㎕에 용해시켰다. 얻어진 용액의 180 ㎕ 분액으로 490 nm에서의 흡광도를 측정하였다.

아세틸콜린 또는 세로토닌 경로에 관여하거나 항말라리아 활성을 보일 수 있는 테스트된 화합물의 경우, 세포를, 완전 프로테아제 억제제 칵테일(Roche)을 함유하는 추출 완충액(1% 트리톤 X-100, 50 mM Tris, 2 mM EDTA, 150 mM NaCl, pH 7.5)에 수거하였다. 용해물을 4℃에서 14,000 rpm으로 10분 동안 원심분리하였다. 상청액의 단백질 농도를 측정하기 위해 BCA 단백질 분석 키트(Pierce)를 사용하였고, 소 혈청 알부민을 표준 물질로 사용하였다. 남아있는 펠릿을 100 ㎕의 에탄올-에테르(1:1)와 함께 실온에서 10분 동안 인큐베이트하였다. 에탄올-에테르를 제거한 후, 펠릿을 70℃에서 20% DMSO 중 2 N NaOH 200 ㎕에 용해시켰다. 얻어진 용액의 180 ㎕ 분액으로 490 nm에서의 흡광도를 측정하였다. 멜라닌 함량을 단백질 총량에 대해 정규화하였다.

화합물, 그 구조, 남아있는 대조군에 대한 비율(%)로서 나타낸 억제 데이터를 하기 표 1에 제시한다.

실시예 3

멜라노덤(MelanoDerm) 색소형성 분석

생체내 조건을 모방한 셋팅에서 억제제로서의 그 활성을 확인하고 입증하기 위해 본 발명 화합물을 멜라노덤 색소형성 분석으로 테스트하였다. MatTek Corp.에 의해 제조된 멜라노덤은 미국 흑인(MEL-B), 아시아인(MEL-A) 또는 백인(MEL-C) 공여자로부터 얻은 정상 멜라닌 세포 및 각질 세포를 함유하는 생존 가능한 재구성된 3차원 인간 피부 등가물이다. MEL-A 조직과 MEL-B 조직 둘 다 이 분석에 사용하였고, 이들을 제조업자가 권장하는 대로 NMM-113 배지에서 유지하였다.

코네신(Sigma)을 30% 에탄올:70% 프로필렌 글리콜에 최종 농도 1.0 mM(356.6 ㎍/ml와 동일함)로 용해시키고, 이것을 일정하게 유지하고 테스트되는 모든 샘플에 사용하였다. 그 분액 25 ㎕를 제0일, 제1일, 제3일, 제6일, 제8일 및 제10일에 멜라노덤 조직(MEL-B)에 국소적으로 적용하였다. 멜라노덤 조직에 새로운 NMM-113 5 ml를 격일로 공급하였다. 매회 적용 전에, 조직을 1 ml의 PBS로 세척하여 임의의 잔류 테스트 화합물을 제거하였다. 현미경 분석 및 조직학적 평가를 위해 조직을 제10일 및 제13일에 고정하였다. 또한, 멜라닌 분석을 위해 제10일 및 제13일에 조직을 이중으로 준비하여 냉동시켰다.

제0일, 제1일, 제3일, 제6일, 제8일, 제10일 및 제13일에 처리를 실시한 것을 제외하고는 아시아인 피부 등가물(MEL-A)에 대해 유사한 실험을 수행하였다. 다양한 분석을 위해 제13일 및 제16일에 조직을 취하였다. 30% 에탄올:70% 프로필렌 글리콜을 음성 대조군으로서 사용하였고, 잘 알려진 색소형성 억제제, 즉 알부틴(3 mg/ml의 농도로)을 양성 대조군으로서 사용하였다.

결과의 재현성을 담보하기 위해 상이한 로트로부터 취한 MEL-A 조직 및 MEL-B 조직 둘 다에 대해 실험을 2회 반복하였다(연구 1 또는 2). 매회 실험에 대해, 6개의 조직은 코네신으로 처리하고, 6개의 조직은 소낭(30% 에탄올:70% PEG) 또는 사용된다면 알부틴으로 처리하였다. MEL-B의 경우, 제10일에, 각 처리 조건 하의 3개 조직을 선택하여, 하나는 조직학적 분석에 사용하였고, 나머지 2개 조직은 멜라닌 분석에 사용하였다. 13일 처리 후 MEL-B 샘플에, 13일 또는 16일 처리 후 MEL-A 샘플에 동일한 프로토콜을 적용하였다.

조직학적 연구:

절차 1: MEL-A 또는 B에서의 멜라닌 합성에 대한 코네신의 효과를 광학 현미경으로 평가하였다(조직의 상부 표면으로부터 관찰함).

절차 2: 처리된 MEL-A 또는 B에서의 멜라닌의 분포를 폰타나-마송 염색 조직 절편을 이용하여 이미지 분석으로 평가하였다(조직의 측면으로부터 관찰함).

멜라닌 조직의 경우, 각각의 개별 조직의 멜라닌 함량을 측정하였으며, 최종 데이터는 동일한 조건 하에 처리된 2개 조직의 평균 멜라닌 함량을 나타낸다.

두 피부 등가물의 분석 결과가 도 1a∼10b에 도시되어 있으며, 이는 본 발명 화합물이 테스트된 모든 샘플에서 피부 라이트닝 효과를 나타냄을 명백히 입증한다.

지금까지 본 발명의 바람직한 특정 실시형태를 기재하고 구체적으로 예시하였으나, 본 발명은 이러한 실시형태에 한정되는 것이 아니다. 본 발명의 범위 및 사상으로부터 벗어남이 없이 하기 특허청구범위에 기재된 바와 같은 다양한 수정이 상기 실시형태에 가해질 수 있다.

당업자라면, 전술한 설명으로부터, 본 발명의 조성물 및 방법에 대한 다양한 변경 및 수정을 알 수 있을 것이다. 첨부된 특허청구범위 내에 포함되는 이와 같은 모든 변경이 본 발명에 포함되는 것으로 본다.

특허 및 특허 출원을 포함하나 이들에 한정되지 않는 본 명세서에 인용된 모든 간행물은, 그 각각의 개별 간행물이 마치 전부 개시된 것처럼 본원에 참고 문헌으로 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 나타낸 것처럼 본원에 참고 문헌으로 포함된다.

본 출원에 개시된 화합물의 화학명은 MDL's ISIS Draw Autonom 소프트웨어 툴을 비롯하여 상업적으로 이용 가능한 다양한 화합물 명명 소프트웨어 툴을 이용하여 생성하였으며 검증하지 않았다. 특히, 모순이 발생하는 경우, 도시된 구조는 제한된다.

Claims

유효량의 하기 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 프로드럭, 및 이의 입체이성체, 호변이성체 및 동위원소 변이체를 멜라닌 세포에 투여하는 것을 포함하는, 멜라닌 세포에 의한 멜라닌 생성을 억제하는 방법:

.
제1항에 있어서, 상기 화합물이 코네신인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 멜라닌 세포가 포유동물의 멜라닌 세포인 방법.
제1항 또는 제2항의 화합물을 포함하는, 멜라닌 생성 억제제로서 사용하기 위한 화합물.
약학적으로 허용되는 담체 및 약학적으로 유효한 양의 제1항 또는 제2항의 화합물을 포함하는 조성물.
제5항에 있어서, 상기 담체가 비경구용 담체, 경구용 담체 또는 국소용 담체인 조성물.
미용적 또는 피부과적 용도를 위한 조성물을 포함하는 국소용 제제로서, 상기 조성물은 제1항 또는 제2항의 화합물 및 허용되는 담체를 포함하는 것인 국소용 제제.
원치않는 또는 비정상적 멜라닌 생성과 관련된 질환 또는 병태를 예방, 치료, 개선 또는 관리하는 방법으로서, 이러한 예방, 치료, 개선 또는 관리를 필요로 하거나 원하는 환자에게 제1항 또는 제2항의 화합물 또는 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항의 조성물을 예방적 또는 치료적으로 유효한 멜라닌 생성 억제량으로 투여하는 것을 포함하는 방법.
제8항에 있어서, 상기 화합물 또는 조성물을 색소침착 수준을 경감하거나 감소시키기 위해 투여하는 것인 방법.
제8항에 있어서, 상기 화합물 또는 조성물을 피부 상의 과색소침착 부위의 색소침착 수준을 경감하거거나 감소시키기 위해 투여하는 것인 방법.
포유동물의 피부, 모발, 양모 또는 퍼(fur)의 색소침착을 변경하거나 교정하는 방법으로서,
a) 포유동물의 피부, 모발, 양모 또는 퍼의 색소침착을 변경하거나 교정하기에 유효한 양의 1종 이상의 제1항 또는 제2항의 화합물 또는 제5항 내지 제7항 중 어느 한 항의 조성물; 및 b) 적절한 담체를 포함하는 조성물을, 포유동물의 피부, 모발, 양모 또는 퍼의 색소침착을 변경하거나 교정하기에 유효한 양으로 상기 포유동물의 피부, 모발, 양모 또는 퍼에 투여하는 것을 포함하는 방법.
제10항에 있어서, 상기 화합물이 멜라닌 생성 억제제인 방법.
제11항에 있어서, 상기 멜라닌 생성 억제제를 포유동물의 피부, 모발, 양모 또는 퍼의 색소침착 수준을 경감하거나 감소시키기 위해 투여하는 것인 방법.
약제 또는 의약으로서 사용하기 위한 제1항 또는 제2항의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
멜라닌 생성 억제제가 지시된 질환 또는 병태 치료용 의약의 제조를 위한, 제1항 또는 제2항에 정의된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 조성물의 용도.
제14항에 있어서, 상기 질환이 검버섯, 주근깨, 약물 유발성 과색소침착, 여드름에서 관찰되는 염증후 과색소침착, 지루성 각화증, 기미 및 갈색반과 같은 과색소침착 또는 불균일한 색소침착 질환으로부터 선택되는 것인 방법.
멜라닌 생성 억제제가 지시된 질환을 치료하기 위한 인간을 포함한 포유동물의 치료 방법으로서, 유효량의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 용매화물 또는 조성물로 상기 포유동물을 치료하는 것을 포함하는 방법.
제1항 또는 제2항에 정의된 화합물과 유사 작용 물질의 조합물.
제18항에 있어서, 상기 유사 작용 물질이 미용 성분 및 약리 활성 물질로부터 선택되는 것인 조합물.
제19항에 있어서, 상기 미용 성분이 피부 라이트닝제인 조합물.
제20항에 있어서, 상기 약리 활성 물질이 또 다른 멜라닌 생성 억제제로부터 선택되는 것인 조합물.
치료적 유효량의 제18항 내지 제21항 중 어느 한 항의 조합물을 포함하는, 멜라닌 생성 억제제가 지시된 질환을 치료하는 데 유용한 약학 조성물로서, 상기 유사 작용 물질은 약리 활성 물질인 약학 조성물.
제22항에 있어서, 상기 유사 작용 물질이 피부 라이트닝 화합물인 약학 조성물.
미용적 또는 피부과적 용도를 위한 조성물을 포함하는 국소용 제제로서, 상기 조성물은 미용적 및/또는 피부과적으로 유효한 양의 제18항 내지 제21항 중 어느 한 항의 조합물을 포함하며, 상기 유사 작용 물질은 미용 활성 물질인 국소용 제제.
제24항에 있어서, 상기 유사 작용 물질이 피부 라이트닝 화합물인 국소용 제제.
원치않는 또는 비정상적 멜라닌 생성과 관련된 질환 또는 병태를 예방, 치료, 개선 또는 관리하는 방법으로서, 예방적 또는 치료적으로 유효한 멜라닌 생성 억제량의 제18항 내지 제21항 중 어느 한 항의 조합물을 포함하는 약학 조성물을 상기 예방, 치료, 개선 또는 관리를 필요로 하거나 원하는 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 상기 유사 작용 물질은 약리 활성 물질인 방법.
제26항에 있어서, 상기 유사 작용 물질이 피부 라이트닝 화합물인 방법.
포유동물의 피부, 모발, 양모 또는 퍼의 색소침착을 변경하거나 교정하는 방법으로서, 색소 교정 또는 변경에 유효한 양의 제18항 내지 제21항 중 어느 한 항의 조합물을 포함하는 조성물의 양을 상기 포유동물의 피부, 모발, 양모 또는 퍼에 투여하는 것을 포함하며, 상기 유사 작용 물질은 미용 활성 물질인 방법.
제28항에 있어서, 상기 유사 작용 물질이 피부 라이트닝 화합물인 방법.