MX2010011853A - Compuestos esteroidales como modificadores de melanogenesis y usos de los mismos. - Google Patents

Abstract

Se describe un método para la identificación de compuestos que controlan la síntesis de melanina (melanogénesis), y la preparación y uso de dichos compuestos, y composiciones y formulaciones de éstos para modificar (por ejemplo, inhibir) la producción de melanina. Un compuesto representativo de la invención está definido por la Fórmula I: Mel. Los compuestos pueden ser preparados como composiciones farmacéuticas y cosméticas, y en una modalidad pueden ser preparados en combinación uno con otro y con otras formulaciones inhibidoras de la melanogénesis. Los compuestos, composiciones y formulaciones de la invención pueden ser usados para la prevención y tratamiento de condiciones que están causalmente relacionadas con actividad de melanogénesis aberrante incluyendo, a manera de ejemplo no limitante, hiperpigmentación y otras.

Description

UESTOS ESTEROIDALES COMO MODIFICADORES DE MELANOG USOS DE LOS MISMOS CAMPO DE LA INVENCION La presente invención concierne a la identi compuestos que modulan la síntesis de anogénesis ) , y al uso de dichos compuestos y osiciones para modificar {por ejemplo, inhi ucción de melanina. Esta invención también con dos para prevenir y/o tratar condiciones que ca relacionadas con actividad de melanogénesis a odo que comprende (pero no se limita a) anormali igmentación e hiperpigmentación, usando los comp nvención. Se comprenderá que dichos compuestos p os ya sea solos o bien en combinación c uestos que tengan la actividad expuesta en la pre rior de organelos especializados llamados mel siderados en Orlow, 1998, en The Pigmentary iology and Pathophysiology 97, Oxford Universit York, Nordlund y colaboradores, Eds . ) . Los mel formados por la fusión de dos tipos de vesíc ina es un pigmento biológico oscuro ( ntrado en la piel, cabello, plumas, escamas, as membranas internas de muchos animales que ección contra la radiación ultravioleta. El mela ere a la deposición de melanina en los te ales vivientes, cuya química depende del metabol oácido tirosina. Defectos en la producción de me a deposición de melanina (es decir melanismo) p resultados deficiencias en la pigmentación, ismo . ha generado considerable interés en muchas cult ucción inapropiada o sobre-producción de mel iderada un problema cosmético por muchos indivi icular, la habilidad para remover la hiperpigm como la encontrada en manchas de la edad, pecas jecida generalmente, es de interés para indivi an una complexión uniforme. Además, puesto sma, pecas, y depósitos pigmentarios que aparece sobre-exposición al sol tienden a ocurri ementarse en frecuencia en individuos de edad m r edad, dichas consideraciones son amplifi viduos de edad avanzada, Realmente, conforme av , estos depósitos de pigmentos típicamente t po para desaparecer y más probablemente se anentes . En ciertas áreas del mundo, es deseabl ñente, lo cual da como resultado foto sens iente de la piel después de exposición a l violeta. La hidroquinona puede ser administ nación con cortisona (la cual puede adelgazar l r otros problemas después de admini al), ácido retinoico (un irritante), o ácido glicó tante) para incrementar la eficiencia de la hidro Se han propuesto una variedad de otras s uso como reguladores de la pigmentación de la pi S estas sustancias trabajan ya sea blanque ento existente o bien previniendo la síntesis d entos inhibiendo la actividad de tirosinasa, la a limitante de la velocidad en la produc ina. La Patente U.S. No. 6,123,959, por ribe el uso de composiciones acuosas que c s de éste como inhibidores de tirosinasa. WO ribe un agente para inhibir eritema cutá entación cutánea, que contiene al menos un oestirilo y sales de éstos. Las Patentes U. 4, 028 y 5, 389, 611, describe hidrolizados de lac uso como agentes inhibidores de tirosinasa.

En WO 02/98347, Manga describe métod tificar compuestos que alteran la melanogén ias melanogénicas , más particularmente, compue ben o mejoran la función de la proteina P. Est basado, en parte, en la observación de que se unción de la proteina P para la localización piada de tirosinasa y de otras proteínas melanos equerida tanto para la actividad tirosinasa prof la melanogénesis en tipos celulares melanogénico lanina, para el aclaramiento de la piel.

Otros estudios se han dirigido hacia m siciones para incrementar la melanogénesis , la No. 5,352,440, por ejemplo, se dirige hacia in íntesis de melanina en melanocitos e increm ntación por administración de ciertos compues ilglicerol. La Patente U.S. No. 5,532,001 se diri ncremento de la pigmentación en la piel de mamíf dministración de ciertos fragmentos de AD . La No. 5,554,359 se dirige hacia el incremento les de melanina en melanocitos por administr tes lisosomotrópicos . Las Patentes U.S. Nos. 6,7 5,804 se dirigen hacia la identificación ectoria de receptores activados por proteasa-2 ( a moduladores de la síntesis de óxido estos es necesaria a fin de lograr los r dos ya que una linea diferente de demarcaci S tratadas versus no tratadas de la piel frecu obvia. Además, muchos de estos compuestos tación de la piel y, por consiguiente, el uso d uestos tiene efectos secundarios ind icularmente para uso a largo plazo.

Como se describió en la presente, esta inv ge hacia la necesidad de nuevos agentes ca lar la melanogénesis .

SUMARIO DE LA INVENCION En un primer aspecto, la presente inve ge hacia compuestos que pueden ser identific yos basados en células, dichos compuestos cont conocidos por afectar la melanogénesis. De le, la confirmación de la actividad de modifica elanogénesis conocidos en la presente clasi bora la validez de las técnicas y proce imentales .

Por consiguiente, la presente invención s la identificación de inhibidores de la mela roidales no identificados previamente, y a su rolar (por ejemplo, reducir) la pigmenta caciones o in vitro e in vivo. Los nuevos modi la melanogénesis de la presente invenció esentados por la Fórmula I : iones modificadas y/o de compuestos esferoida rar la melanogénesis . Las aplicaciones in vivo se administración de al menos uno de los nuevos c roidales modificadores de la melanogénesis a u OSO de éste o en necesidad de éste para cont icularmente, para reducir los niveles de pig propósitos profilácticos, terapéuticos y/o cosmé De conformidad con la presente invenci iguiente, se presenta un método para efectuar ca igmentación de la piel de mamíferos que compr cación tópica de al menos un compuesto esteroid osición de éste a la piel de un mamífe osiciones de esta invención pueden contener uno compuestos esferoidales que han sido identifica ficadores de melanogénesis . ompuesto de la invención en un método terapéut sición farmacéutica, y a la fabricación terapé composición, útil para el tratamiento de con involucran incrementos indeseables o aberrante cción y niveles consecuentes de melanina, icular, enfermedades características de mela al, de las cuales la hiperpigmentación, acné, q rreica, melasma y cloasma son particulares d iciones o enfermedades. Esta invención también ocesos para la preparación de los compuesto ción .

En una modalidad particular, un modifi nogénesis de la invención o una composición de és aplicado a sitios de hiperpigmentación, incluye tación, manchas de la edad, pecas, hiperpig ción , y un portador, excipiente o d patible o bioinerte adecuado. En este aspect ción, la composición cosmética o farmacéuti ender uno o más de los compuestos descrito nte. Además, los compuestos de la presente i s en las composiciones cosméticas y farmacé os de tratamiento descritos en la presente, s rados y usados, de manera aceptable farmacéutica m aspecto adicional, la presente invención pr osiciones que comprenden una combinación de un a invención con varios compuestos o agentes qu r un efecto similar sobre la melanogénesis, tal lo, otros agentes abrillantadores de la piel, radores de la piel. En este aspecto de la inven osición farmacéutica puede comprender uno o má icrográficas tomadas de muestras de MelanoDer das con un compuesto de la invención. To rafías fueron tomadas bajo condiciones idénticas La FIGURA IB es una gráfica de barras que resultados de análisis cuantitativo de las ntadas en la Figura 1A. El análisis fue efectuad Photoshop CS2. El área de los gránulos de mela cionada, y el contenido de melanina fue calculad Contenido de melanina = [(Pixeles Negro dad media] /Pixeles de la imagen total Los resultados finales fueron mostrad ntaje de control.

Las FIGURAS 2A y 2B son fotomicrográf en las muestras que resultan después de la ti na-Masson. El análisis cuantitativo fue efectua cuantitativos para el día 13 es el promedio nes .

La FIGURA 3, es una gráfica que exp tados generales e la prueba de un compuest ción en el ensayo de melanina con una piel equi ana-Americana equivalente. Los resultados mostr ontenido de melanina de piel equivalente a cana disminuye ~ 30 - 40 % con el tratamien esto de la invención. Los datos son el prome os tratados bajo cada una de las condicione nido de melanina de cada tejido fue de idualmente .

La FIGURA 4 comprende dos gru icrográficas (vistas de la parte superior) to equivalente a Africana-Americana (un lote dife ntenido de melanina.

La FIGURA 6 es una gráfica que prese tados de los estudios expuestos en las Figuras demuestran que el contenido de melanina alente a Africana-Americana . Disminuye 30 - 40 miento con un compuesto de la invención La FIGURA 7 es una serie de microfot as de la parte superior) tomadas de piel equiv ica (MEL-A) , en los Dias 13 y 16, tratada con c a invención. La apariencia de las muestras demue atamiento con la invención aclaró la piel.

La FIGURA 8 es una serie de fotomicrográf en los resultados de la tinción de Fontana-M ras por duplicado a partir de un primer estudio alente a Asiática, en los Dias 13 y 16, tra as del presente estudio exponen también una trable en el contenido de melanina.

Las FIGURAS 10A y 10B son gráficas que resultados de los estudios presentados en las Fig que demuestran que el contenido de melanina alente a la Asiática disminuye ~ 40 % con tr edio de un compuesto de la presente invención.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION Cuando se describen los compuestos, comp acéuticas que contienen dichos compuestos y mé dichos compuestos y composiciones, los s inos tienen los significados siguientes a meno que de otra manera. También deberá comprend quiera de las porciones definidas expu os, y/o etapas del tipo descrito en la presente s serán obvios para los expertos en el arte a p ctura de esta descripción.

"Acilo", se refiere a un grupo o radical donde R20 es hidrógeno, alquilo, ciclo heteroalquilo, arilo, arilalquilo, hetero oarilo, heteroarilalquilo como se definieron nte. Ejemplos representativos incluyen, pero an a, formilo, acetilo, ciclohexilca hexilmetilcarbonilo, benzoilo, bencilcarbonilo lares .

"Acilamino", se refiere a un grupo o r (O)R22, donde R21 es hidrógeno, alquilo, cicl oheteroalquilo, arilo, arilalquilo, het roarilalquilo y R22 es hidrógeno, alquilo, os en la definición de sustituido" en la presen re particularmente a un grupo alquenilo que t sustituyentes , por ejemplo, 1 a 5 sustituy icularmente desde 1 a 3 sustituyentes, sele grupo que consiste de acilo, acilamino, aciloxi, i sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbo , amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbo carboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo alquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, h , nitro, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tí eto, tiol, alquil-S (0) aril-S(O)-, alquil--S(0)2-.

"Alcoxi", se refiere al grupo -OR24 dond ÜO. Grupos alcoxi particulares incluyen, a m plo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n- , amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbon carboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carbonilo, alquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, hete xilo, ceto, nitro, tioalcoxi, tioalcoxi sus iloxi, tioceto, tiol, alquil-S (0) - , aril-S(O)-, y aril-S (0) 2.

"Alcoxicarbonilamino" , se refiere al (O)R26 donde R25 es hidrógeno, alquilo, alquilo, y R26 es alquilo o cicloalquilo.

"Alquilo", se refiere a grupos radicale ados monovalentes particularmente que tenga imadamente 11 átomos de carbono, más particu un alquilo inferior, desde 1 a 8 átomos de carbo articularmente, desde 1 a 6 átomos de carbono. L hidrocarburo puede ser ya sea cadena recta o ra sustituyentes , por ejemplo desde 1 a 5 sustituy cularmente desde 1 a 3 sustituyentes, seleccion o que consiste de acilo, acilamino, aciloxi, xi sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbo 0, amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbo ocarboniloxi , arilo, ariloxi, azido, carbonilo oalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, h roarilo, ceto, nitro, tioalcoxi, tioalcoxi su riloxi, tioceto, tiol, alquil-S (0) - , aril-S(O)-, 2-, aril-S(0)2-.

"Alquileno" se refiere a grupos radicales rados divalentes que tengan 1 a 11 átomos de C particularmente 1 a 6 átomos de carbono, lo en estar en cadena recta o ramificada. Este té plificado por grupos como metileno (-CH2)-, et , amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbon carboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, eno, hidroxilo, ceto, nitro, tioalcoxi, t ituido, tioariloxi, tioceto, tiol, alquil-S(O) -, alquil-S (O) 2- y aril-S(0)2-.

"Alquenilo" se refiere a grupos hidr turados olefinicamente monovalentes, preferiblem an 2 a 11 átomos de carbono, particularmente, des os de carbono, y mas particularmente desde 2 a arbono, los cuales pueden estar en cadena ficada y tener al menos 1 y particularmente 1 a insaturación olefinica. Grupos alquenilo part uyen etenilo (-CH=CH2) , n- propenilo (-CH ropenilo (-C (CH3) =CH2) , vinilo y vinilo sustituid lares .

"Alquinilo" se refiere a grupos hicir urados alquinilicamente o acetilén icularmente que tengan 2 a 11 átomos de carbon icu1ármente 2 a 6 átomos de carbono los cuale r en cadena recta o ramificada y tener al me cularmente de 1 a 2 sitios de insaturación al los particulares no limitantes de grupos a uyen acetilénico, etinilo (-C=CH) , propar CH) , y los similares.

"Alquinilo sustituido" incluye aquellos dos en la definición de "sustituido en la pre cularmente se refiere a un grupo alquinilo que t sustituyentes , por ejemplo desde 1 a 5 sustituy cularmente 1 a 3 sustituyentes, seleccionados d consiste de acilo, acilamino, aciloxi, alcoxi, se definieron anteriormente.

"Arilo" se refiere a un grupo hidr ático monovalente derivado por la remoción de un ógeno de un átomo de carbono individual de un ar aromático precursor. Grupos arilo típicos i no se limitan a, grupos derivados de acean aftileno, acefenatrileno, antraceno, azuleno, eno, coroneno, fluoranteno, fluoreno, hexaceno, h leno, as-indaceno, s-indaceno, indano, indeno, na ceno, octafeno, octaleno, ovaleno, penta-2, 4 aceno, pentaleno, pentafeno, perileno, f ntreno, piceno, pleiadeno, pireno, pirantreno, r enileno, trinaftaleno y los similares. Particul rupo arilo comprende desde 6 a 14 átomos de carbó "Arilo sustituido" incluye aquellos grupos ocarboniloxi, arilo, ariloxi, azido, carboxilo, oalquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, hi o, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, tioariloxi il-S(O)-, aril-S(O)-, alquil-S (0) 2- y aril-S(0)2-.

"Arilo fusionado" se refiere a una rilo q de sus carbonos del anillo en común con un segund o o con un anillo alifático.

Alcarilo" se refiere a un grupo arilo, nió anteriormente, sustituido con uno o más ilo, como se definieron anteriormente.

"Aralquilo" o "arilalquilo" se refiere a ilo, como se definió anteriormente, sustituido c grupos arilo, como se definieron anteriormente.

Ariloxi" se refiere a grupos -0-arilo lo" es como se definió anteriormente.

"Alcoxicarbonilo" se refiere a un radica xi donde alcoxi es como se definió en la presente "Alquilarilamino" se refiere a un radical e R33 representa un grupo alquilo o cicloalqui arilo como se definió en la presente.

"Alquilsulfonilo" se refiere a un radical e R35 es un grupo alquilo o cicloalquilo como se a presente. Ejemplos representativos incluyen, pe tan a, metilsulfonilo, etilsulfonilo, propils lsulfonilo y los similares.

"Alquilsulfinilo" se refiere a un radical e R35 es un grupo alquilo o cicloalquilo como s a presente. Ejemplos representativos incluyen, pe tan a, metilsulfinilo, etilsulfinilo, propils lsulfinilo y los similares. cularmente se refiere al grupo -N(R36)2 donde ca ccionado independientemente del grupo que con ógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, a ituido, alquinilo, alquinilo sustituido, oalquilo, cicloalquilo sustituido, y donde ambos untan para formar un grupo alquileno. Cuando ambo n hidrógeno, -N(R36)2 es un grupo amino.

"Aminocarbonilo" se refiere al grupo -C e cada R37 es independientemente hidrógeno, alquil cloalquilo, o donde los grupos R37 se unen para f 0 alquileno.

"Aminocarbonilamino" se refiere al g (0)NR38R38 donde cada R38 es independientemente hi ilo, arilo o cicloalquilo, o donde dos grupos R formar un grupo alquileno. o donde arilo es como se definió en la presente.

"Arilsulfonilo" se refiere a un radical -S ( rupo arilo o heteroarilo como se definió en la pr "Azido" se refiere al radical -N3.

Bicicloarilo" se refiere a un grupo hidr ático monovalente derivado de la remoción de un ógeno desde un átomo de carbono individual de un ar bicicloaromático precursor. Los grupos bici eos incluyen, pero no se limitan a, grupos deri o, indeno, naftaleno, tetrahidronaftaleno, lares. Particularmente, un grupo arilo comprende átomos de carbono.

"Bicicloheteroarilo" se refiere a un grupo roaromático monovalente derivado por la remoci 0 de hidrógeno desde un átomo individual de un uinolina, tetrahidroquinolina , y los si eriblemente, el grupo bicicloheteroarilo es d cloheteroarilos de 9 a 11 elementos, prefirié ra particular heteroarilo de 5 a 10 elementos cloheteroarilo particulares son aquellos deri otiofeno, benzofurano, benzotiazol, indol, qu uinolina, bencimidazol, benzoxazol y benzodioxano "Carbamoilo" se refiere al radical -C( e cada grupo R42 es independientemente hidrógeno, oalquilo o arilo, como se definieron en la prese es pueden ser opcionalmente sustituidos nieron en la presente.

"Carboxi" se refiere al radical -C(0)OH.

"Carboxiamino" se refiere al radical -N(H)C "Cicloalquilo" se refiere a grupos hid ucturas anulares múltiples como adamantilo, lares .

"Cicloalquilo sustituido" incluye aquello dos en la definición de "sustituido" en la pre cularmente se refiere a un grupo cicloalquilo q mas sustituyentes , por ejemplo, desde ituyentes, y particularmente desde 1 a 3 sustit ccionados del grupo que consiste de acilo, ac oxi, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxica xicarbonilamino, amino, amino sustituido, aminoca ocarbonilamino, aminocarboniloxi , arilo, ariloxi oxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sus geno, hidroxilo, ceto, nitro, tioalcoxi, t ituido, tioariloxi, tioceto, tiol, alquil-S (0) alquil-S (0) -, aril-S(O)-, alquil-S(0)2 y aril- alquenilo incluyen, a manera de ejemplo, est ares individuales como ciclohexenilo, ciclope opropenilo, y los similares.

"Cicloalquenilo sustituido" incluye aquello dos en la definición de "sustituidos" en la pre cularmente se refiere a un grupo cicloalque a 1 o mas sustituyentes , por ejemplo desde ituyentes, y particularmente desde 1 a 3 sustit ccionados del grupo que consiste de acilo, ac oxi, alcoxi, alcoxi sustituido, alcoxica xicarbonilamino, amino, amino sustituido, aminoca ocarbonilamino, aminocarboniloxi , arilo, ariloxi oxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilo sus geno, hidroxilo, ceto, nitro, tioalcoxi, t ituido, tioariloxi, tioceto, tiol, alquil-S (0) y R45 representan independientemente un grupo ilo sustituido, arilo, arilo sustituido, ciclo oalquilo sustituido, ciclohetero oheteroalquilo sustituido, heteroarilo, o het ituido como se definieron en la presente.

"Etenilo" se refiere a -(C=C)- sustitui ituido .

"Etileno" se refiere a -(C-C)- sustitui ituido .

"Etinilo" se refiere a -C=C-.

"Halo" o "halógeno" se refiere a flúor, 0 y iodo. Los grupos halo preferidos son ya sea o .

"Hidroxi" se refiere al radical -OH.

"Nitro" se refiere al radical -N02.

(NR48)NR46R47 y -C (NR48 ) NR6R47 , donde cada endientemente un halógeno, cada R46, R47, endientemente hidrógeno, alquilo, alquilo sus o, arilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sus alquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheteroa oheteroalquilo sustituido, heteroalquilo, heter ituido, heteroarilo, heteroarilo sus roarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, -N R50 o -S(0)2R5° u opcionalmente R50 y R51 junto con cual están ambos fijados forman un oheteroalquilo o cicloheteroalquilo sustituido; son independientemente hidrógeno, alquilo, ituido, arilalquilo, arilalquilo sus oalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloheter oheteroalquilo sustituido, heteroalquilo, hete e sí seleccionado de alquilo, alquenilo, al oheteroalquilo, alcanoilo, alcoxi, roariloxi, alquilamino, arilamino, heteroa 0R55, NR54SOR55, NR54S02R57, COO-alquilo, C 54R55, CONR54R55, CONR54OR55, NR54R55, S02NR64R55, S lquilo, S02-alquilo, S-arilo, SO-arilo, S02-arilo ueden unirse para formar un anillo cíclico (sa turado de 5 a 8 átomos, opcionalmente que conten heteroátomos seleccionados del grupo N, 0 o S. R son independientemente hidrógeno, alquilo, a inilo, perfluoroalquilo, cicl oheteroalquilo, arilo, arilo sustituido, het roarilo sustituido o heteroalquilo o los similare "Hetero" cuando se usa para describir un grupo presente sobre un compuesto significa q alente derivado de la remoción de un átomo de h e un átomo individual de un sistema roaromático precursor. Grupos heteroarilo uyen, pero no se limitan a, grupos derivados de a ndol, carbazol, ß-carbolina, cromano, cromeno, no, imidazolf indazol, indol, indolina, in enzofurano, isocromeno, isoindol, isoi uinolina, isotiazol, isoxazol, naftiridina, o ol, pirimidina, fenantridina, fenantrolina , azina, pteridina, purina, pirano, pirazina, dazina, piridina, pirimidina, pirrol, pir azolina, quinolina, quinolizina, quinoxalina, iazol, tiazol, tiofeno, triazol, xanteno, lares. Preferiblemente, el grupo heteroa roarilo de entre 5 y 15 elementos que son partic en donde cada Y es seleccionada de carbo 0, y S; y R58 es independientemente hidrógeno, oalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, het roalquilo o los similares.

Como se usa en la presente el loheteroalquilo" se refiere a un anillo no rocíclico estable y a anillos fusionados que o mas heteroátomos seleccionados independienteme S. Un sistema anular heterociclico fusiona en donde cada X es seleccionado de CR58, CR S; y cada Y es seleccionada de NR58, 0 y S, pendientemente hidrógeno, alquilo, cicl oheteroalquilo, arilo, heteroarilo, heteroalquil lares. Estos anillos cicloheteroalquilos pue onalmente sustituidos con uno o mas grupos sele grupo que consiste de acilo, acilamino, aciloxi, xi sustituido, alcoxicarbonilo, alcoxicarbo O, amino sustituido, aminocarbonilo, aminocarbo ocarboniloxi , arilo, ariloxi, azido, carboxilo en donde cada X es seleccionada de CR , 0 y S y cada Y es seleccionada de carbonilo, N ; y R es independientemente hidrógeno, oalquilo, cicloheteroalquilo, arilo, het roalquilo o los similares.

Ejemplos de arilo representativos que roátomos que contengan sustitución ínclu ientes : sustituyentes directamente sobre el anillo o an compuestos de esta invención, o que pueda estar un sustituyente en cualquiera de los grup tituido" y alifático presentes en los compuestos.

Ejemplos de sustituyentes hetero incluyen: -halo, -N02, -NH2, -NHR59, -N(R59)2, -NRCOR, -NR59S0R59, -NR59S02R59, OH, CN, -C02H, -R59-OH, -O-R59, -COOR59, -CON (R59) 2, -CONROR59, -SO3H, -R59-S, -S02N(R59)2, -S(0)R59, -S(0)2R59 en donde cada R59 es independientemente un ático, opcionalmente con sustitución. Ent nte, y particularmente se refiere a un roxifosforilo en donde uno o ambos grupos hidro tuidos. Sustituyentes adecuados se riormente con detalle.

"Aminohidroxifosforilo" se refiere al r )NH2.

"Aminohidroxifosforilo sustituido" incluye s citados en la definición de "sustituido nte, y particularmente se refiere hidroxifosforilo en donde el grupo amino es s uno o dos sustituyentes. Sustituyentes adec riben detalladamente posteriormente. En lidades, el grupo hidroxilo puede también ser sus "Tioalcoxi" se refiere al grupo -SR60 don ilo . alquilo, cicloalquilo sustituido, halógeno, hi , nitro, tioalcoxi, tioalcoxi sustituido, ti to, tiol, alquil-S (0) aril-S(O)-, alquil--S(0)2-.

"Sulfanilo" se refiere al radical HS-. " ituido" se refiere a un radical como RS- en do quier sustituyente descrito en la presente.

"Sulfonilo" se refiere al radical divalent ulfonilo sustituido" se refiere a un radical - en donde R es cualquier sustituyente descri ente. "Aminosulfonilo" o "Sulfonamida" se re cal H2N(02)S- y "aminosulfonilo sustituido" o su ituida" se refiere a un radical como (R62)2N{ e cada R es independientemente cualquier sus rito en la presente. ocíclico factible químicamente, estable, si es a aromático, es determinado por el tamaño del an de insaturación y la valencia de los heteroát al, una anillo heterociclico puede tener uno oátomos siempre que el anillo heteraoaromá camente factible y estable.

Como se usa en la presente, "mamífero" se r uier elemento de los animales vertebrados superi enda la clase Ma malia , la cual incluye, per a a, humanos.

Como se usa en la presente, el término "i elanogénesis" es usado para describir un compue e, extracto de un material natural, o los simila conocidos o identificados en la presente como qu bilidad para inhibir la melanogénesis en un mela "Sal aceptable farmacéuticamente" se refie de un compuesto de la invención que sea a céuticamente y que posea la actividad farma da del compuesto precursor. Dichas sales inclu s de adición de ácido, formada con ácidos in ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido s o nítrico, ácido fosfórico, y los similares, o ácidos orgánicos como ácido acético, ácido pr o hexanoico, ácido ciclopentanpropiónico, ólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido o succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido o tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácid xibenzoil) benzoico, ácido cinámico, ácido m o metansulfónico, ácido etansulfónico, ácido 1, lfónico, ácido 2- hidroxietansulfónico , lazado por un ión metálico, por ejemplo, un ión ino, u ión alcalino térreo, o un ión de alu inado con una base orgánica como etan nolamina, trietanolamina, N- metilglucamina ares. Sales adicionales incluyen, solamente a m ío, sodio, potasio, calcio, magnesio, alquilamonio, y los similares; y cuando el c ene una funcionalidad básica, sales de ácidos o orgánicos no tóxicos, como clorhídrico, bro ato, mesilato, acetato, maleato, oxalato ares .

El término "catión aceptable farmacéuticam re a un contra-ión catiónico aceptable no tóxi funcional ácido. Dichos cationes son ejemplific cationes sodio, potasio, calcio, magnesio, nte síntomas de la enfermedad) .

"Profármacos" se refiere a compuestos, i ados de los compuestos de la invención, lo n grupos fraccionables y se conviertan por solv condiciones fisiológicas en los compuestos ción, los cuales son farmacéuticamente activos s ejemplos incluyen, pero no se limitan a, deri r de colina y los similares, ésteres N-alquilmor s similares.

"Solvato" se refiere a formas del compu asociada con un solvente, usualmente por una olvólisis. Los solventes convencionales incluy ol, ácido acético, y los similares. Los compuest nción pueden ser preparados por ejemplo, talina y pueden ser solvatados o hidratados. Los íente para efectuar dicho tratamiento para la e ndición. La "cantidad efectiva terapéuticament r dependiendo del compuesto, la enfermedad o co veridad, y la edad, peso, etc. Del sujeto a ser "Tratar" o "tratamiento" de cualquier enfe orno se refiere , en una modalidad, a mej rmedad o trastorno (es decir, detener o re rrollo de la enfermedad o al menos uno de los icos de ésta) . En otra modalidad "tratar" o "tra efiere a mejorar al menos un parámetro físico, el e ser discernible por el sujeto. En aún otra m tar" o "tratamiento" se refiere a modular la enf torno, ya sea físicamente, (por ejemplo, estáb n síntoma discernible) , fisiológicamente, (por bilización de un parámetro físico), o ambos. En ación retardada en el organismo del mamífero ard, H., Design of Prodrugs, pags . 7-9, 21-24, E rdam 1985) . Los profármacos incluyen derivados d conocidos por los practicantes del arte, c lo, ásteres preparados por reacción del ácido n alcohol adecuado, o amidas preparadas por reac esto del ácido precursor con una amina sustitu tuida, o anhídridos de ácidos, o anhídridos me es aromáticos o alifáticos simples, amidas y a ados de grupos ácidos suspendidos sobre los c sta invención son profármacos preferidos. En es deseable preparar profármacos del tipo doble ésteres (aciloxi) alquílicos o ásteres ( (alcoxi alquílicos. Se prefieren los ésteres alquílicos s de carbono, alquenílicos de 2 a 8 átomos de arbono-13 (13C) , nitrógeno-15 (15N) , o los simil enderá que, en un compuesto donde se hiz tución isotópica, donde estén presentes puede siguientes átomos, de modo que, por ejemplo, c geno puede ser H/D, cualquier carbono puede se uier nitrógeno puede ser 15N, y que la pre ación de dichos átomos puede ser determinada to en el arte. De manera similar, la invenci ir la preparación de variantes isotópi isótopos, en el caso por ejemplo, donde los co tantes pueden ser usados para fármacos y/o est ibución de tejidos de sustratos y/o fármacos. El activo tritio, es decir 3H, y carbono-14, es d articularmente útiles para este propósito en vis idad de incorporación y fáciles medios de de fórmula molecular pero difieren en la natu ncía de enlace de sus átomos o la disposició s en el espacio son denominados "isómeros".

Isómeros que difieren en la disposición S en el espacio son denominados "estereoisórnero Estereoisómeros que no son imágenes en es ro son denominados "diastereoisómeros" y aquello imágenes en espejo no superponibles uno de inados "enantiómeros" . Cuando un compuesto t o de asimetría, por ejemplo, está enlazado s diferentes, es posible un par de enantióm iómero puede caracterizarse por la confi luta de su centro asimétrico y es descrito por la rmación de secuencias R- y S- de Cahn y Prelog, ra en la cual la molécula rota el plano de rones. Por consiguiente, dos estructuras pued quilibrio mediante el movimiento de electrones (usualmente H) . Por ejemplo, enoles y cet meros porque son rápidamente interconvertidos p ratamiento ya sea con un ácido o una base. Otro tautomerismo es las formas aci- y nit nitrometano, que son formadas de manera sim del tratamiento con ácido o base.

Las formas tautoméricas pueden ser relevant ogro de la reactividad quimica y la actividad b as de un compuesto de interés.

Los compuestos de esta invención pueden po ás centros de asimetría; por consiguiente, estos pueden ser producidos como estereoisómero individuales o como mezclas de los mismos. A m ipción concierne a la identificación de compue rolan la síntesis de melanina (melanogénesis ) , ichos compuestos y composiciones de los mis ficar (por ejemplo, inhibir) la producción de invención también concierne a métodos para prev ar condiciones que están causalmente relacio idad aberrante de melanogénesis, que comprende limita a) pigmentación aberrante, i rpigmentación de todas las etiologías, pig gular, y los similares, usando los compu osiciones de la invención.

De conformidad con la presente invención tificado una pluralidad de compuestos que son ca rolar y particularmente, de inhibir la melan s compuestos, los cuales no habían sido ident ar la melanogénesis. Las aplicaciones in vivo se la administración de al menos uno de lo estos inhibidores de la melanogénesis enlistad nte a un sujeto en necesidad de éste para red les de pigmentación para propósitos profil éuticos y/o cosméticos.

Por consiguiente, en un aspecto de la ción se han identificado compuestos que son ca ir efectiva y eficientemente la melan cionados en la presente como inhibido nogénesis) en células de mamíferos. La hábi os compuestos para disminuir o inhibir la mela e ser usada ventajosamente para disminuir el cont ina de melanocitos, la cual, a su vez, da como r igmentación decreciente o aclaración de la piel, o una sal, solvato o profármaco d tables farmacéuticamente, y esteroisómeros, taut antes isotópicas de éstos.

En una modalidad particular de la invenc ecto a la Fórmula I, el compuesto es conesina.

En otra modalidad de la invención, se uestos esteroidales que son modificado nogénesis, como inhibidores, que tienen una Fórmu Me I En una modalidad adicional de la inven iben compuestos esteroidales que son modifica ogénesis, como inhibidores, que tienen una III o una sal, solvato o profármaco de roisómeros, tautómeros o variantes isotópicas de En una modalidad particular de la invenc ecto a las Fórmulas I a III, el compuesto es e .

En una modalidad particular de la invenc ecto a las Fórmulas I a III, el compuesto es respecto a las Fórmulas I a III, y un agente que ra similar. En una modalidad particular, el ag a de manera similar es seleccionado de un ing ético y un agente farmacológicamente acti icularmente el ingrediente cosmético es un acla iel, y el agente activo farmacéuticamente es sele tro inhibidor de la melanogénesis .

En una modalidad particular de la com rita, se preparó una composición farmacéutica que tratar una enfermedad para la cual es ind bidor de la melanogénesis, la cual comprende una tiva terapéuticamente de la combinación, en te que actúa de manera similar es un agent acológicamente . Más particularmente, el agente q anera similar es un compuesto aclarador de la pie En un aspecto adicional de la invenc ción se extiende a un método para prevenir, rar o manejar una enfermedad o condición que i ogénesis aberrante o indeseable, el cual c istrar a un paciente en necesidad o deseoso ención, tratamiento, mejoramiento o manej osición farmacéutica que comprende una idora de la melanogénesis efectiva terapé ilácticamente de la combinación como se estable so anteriormente, en donde el agente que actúa d lar es un agente activo farmacológicamen icularmente, el agente que actúa de manera simil uesto aclarador de la piel.

Un método para alterar o restaurar la pigrti a piel, cabello, lana o pelambre de un mami ción contemplan el uso de uno o mas de los co stados en la presente como un ingrediente act os usos. En una modalidad particular, el ing vo es combinado con un portador aceptable para fo ilación tópica para aplicación a la piel, por uso dermatológico terapéutico y/o cosméti laciones tópicas pueden incluir ungüentos, l as, cremas, geles, gotas, supositorios, roclos, 1 pús, polvos y parches transdérmicos . Pueden usar necesario espesantes, diluyentes, emulsif liares de la dispersión o aglutinantes. Preferib función del portador es mejorar la penetración en ingrediente activo, y deberá ser capaz de li ediente activo en melanocitos bajo condiciones portadores adecuados son bien conocidos anol y/o propilenglicol.

Como se indicó anteriormente, vehicu renden liposomas pueden ser usados para liberació lgunas de las composiciones de la invención. Dep a composición, y a la discreción del practicante os liposomas pueden ser no iónicos y cont reato de glicerol (preferiblemente en una can e aproximadamente 5 % y aproximadamente 70 % en ompuestos que tengan la estructura principal e ntrada en colesterol (preferiblemente en una can e aproximadamente 5 % y aproximadamente 45 % en o o mas éteres de ácidos grasos que tenga imadamente 12 a aproximadamente 18 átomos de eriblemente en una cantidad de entre aproximadam roximadamente 70 % en peso colectivamente) , en d eriblemente desde aproximadamente 20 m imadamente 50 mg/mL. Una proporción de aproxim : 12.5 : 33.3 : 16.7 puede ser usada de manera particu a osa. Liposomas adecuados pueden ser prepar ormidad con métodos estándares comúnmente usado La composición descrita anteriormente p arada combinando los componentes deseados enedor adecuado y mezclándolos bajo con entales en cualquiera de los medios de mezclado erzo cortante convencionales bien conocidos en preparaciones de liposomas no iónicos., tal ritas en Niemiec y colaboradores (Pharm. Res. 12: 5) ) , el cual es incorporado integramente a la referencia. La presencia de dichos liposomas me Pueden también ser utilizados como V siones de aceite en agua, emulsiones de agua en laciones basadas en solventes y geles acuosos c los expertos en el arte para la liberación osiciones de esta invención.

Dependiendo de la aplicación especifi osiciones de la presente invención pueden incluir S ingredientes activos, asi como también ingr tivos o inertes. En dichas modalidades alternat osición cosmética o farmacéutica activa tópicamen opcionalmente combinada con otros ingredientes ta etantes, adyuvantes cosméticos, tenso activos, mantes, acondicionadores, humectantes, fr rtido res de viscosidad, agentes reg ervadores, protectores solares y los similares.

S y derivados de éstos; a'-ceto ácidos, sales y d stos; ß- hidroxi ácidos, sales y derivados d noides, sales y derivados de éstos; Vitami uestos relacionados; ácidos, fenol; metox onamida; corticoesteroides; agentes que bloq sferencia de melanosomas a queratinocitos , t en encontrarse en extractos de soya; ácido acto de orozus; y los similares.

Ejemplos adicionales no limitantes de radores y abrillantadores de la piel incluye co (5- hidroxi- 2- hidroximetil- 4- piranona) , cido kó ico por ejemplo dipalmitato de ácido tin, desoxiarbutin, ácido ascórbico, derivados rbico, hidroquinona, derivados de hidro rcinol, moléculas que contengan azufre como por o maslinico, esteróles como ergoesterol, benzof senkiunoluro, vinil y vinil guayacol, ácidos ácido octodecen diónico, y ácido azelaico, inh a síntesis de óxido de nitrógeno como por ej oarginina y derivados de éste, 2, 7- dinitroim itrulina, secuestrantes metálicos (por ejemplo, os alfa-hidroxi , ácido palmítico, ácido oferrina, ácido húmico, ácidos biliares, ares, bilirubina, biliverdina, EDTA, EGTA y deri s) , retinoides, leche y extracto de soya inhibi na proteasa o ácido lipoico u otros ingredientes rales o sintéticos para la piel y abrillantad ilo, éstos últimos que sean también usados en extracto de vegetales como por ejemplo, extract , extracto de arroz, extracto de papaya, y ext llantar o aclarar el cabello y la piel (un uestos) en las formulaciones de conformidad nción pueden ser desde aproximadamente ximadamente 30 % en peso, particularment imadamente 0.01 a aproximadamente 20 % en pes cularmente desde aproximadamente 0.01 a aproxi en peso, con base en el peso total de la preparac rvalos anteriores son presentados a manera de il de limitación.

El régimen de dosis dependerá de numerosos cuales pueden ser fácilmente determinados, ridad y capacidad de respuesta de la condició ada, pero normalmente será de una o más dosis una tanda de tratamiento que dure desde vario os meses, o hasta que se efectúe una curación o eriblemente desde aproximadamente 0.1 % a aproxi . En general, se contempló que composiciones en ficación unitaria de conformidad con la ción contendrán desde aproximadamente 0.01 ximadamente 100 mg de ingrediente activo, preferí imadamente 0.1 mg a aproximadamente 10 mg de in vo .

En general, inhibidores de melanogé uestos que disminuyen o suprimen la produc ina y la pigmentación en piel cabello, recubrim o lana de mamíferos son útiles en, por eje ración y/o abrillantamiento de la piel, cabello brimiento de pelo para propósitos cosméticos amiento de hiperpigmentación o trastornos de pig gual como vitíligo, efélides, lentiginas, melar iciones fisiológicas en los compuestos de la in cuales son farmacéuticamente activos, in vivo los incluye, pero no se limitan a, derivaos de olina y los similares, ésteres de N-alquilmorfoli lares .

Otros derivados de los compuestos de esta i en actividad tanto en su forma ácida como e vados ácidos, pero la forma sensible al ácido ce ventajas de solubilidad, compatibilidad de t ración retardada en el organismo del mamífero gard, H., Design of Prodrugs, pags. 7-9, 21-24, erdam 1985) . Los profármacos incluyen derivado conocidos por los expertos en el arte, como por res preparados por reacción del ácido precurso hol adecuado, o amidas preparadas por reacc os de carbono, arílico, arilico de 7 a 12 á ono sustituido, y arilalquilico de 7 a 12 á ono de los compuestos de la invención.

La presente invención también concierne a 1 dición de ácido y de base aceptables farmacéutica quiera de los compuestos anteriormente menció ulas I a III. Los ácidos que son usados para pre s de adición de ácido aceptables farmacéuticament uestos básicos anteriormente mencionados nción son aquellos que forman sales de adición óxicas, es decir, sales que contienen aniones a acológicamente, como clorhidrato, bro idrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, b ato, lactato, citrato, bicitrato, tartrato bi inato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, esto de Fórmula I a partir de la mezcla de reacc sal inaceptable farmacéuticamente y luego si rtir la última estructura al compuesto de la ba medio del tratamiento con un reactivo alc cuentemente convertir ésta última base libre a dición de ácido aceptable farmacéuticamente. Las ión de ácido de los compuestos de base activa nción son fácilmente preparadas por tratamie uesto de base con una cantidad sustan valente del ácido orgánico o mineral selecciona o solvente acuoso o en un solvente orgánico adec metanol o etanol. Después de evaporación cuida ente, la sal sólida deseada es obtenida fácilment Aquellos compuestos útiles de conformidad nción que son de naturaleza ácida son capaces d ase no tóxicas incluyen aquellas derivadas d ones aceptables f rmacéuticamente como sodio, io y magnesio. , etc. Estas sales pueden ser p lmente por tratamiento de los compuestos espondientes con una solución acuosa que cont ones aceptables farmacéuticamente deseados, y e o la solución resultante a sequedad, preferiblem ión reducida. Alternativamente, pueden tamb aradas mezclando soluciones alcanólicas inferiore uestos ácidos y el alcóxido del metal alcalino os, y evaporando luego la solución resultante a se describió anteriormente. En uno u otr idades estequiometrias de reactivos son eriblemente a fin de asegurar la terminació ción y máximos rendimientos de los productos itutivamente o en respuesta a irradiación UV ( exposición solar) . Por consiguiente, algunos estos activos usados en esta invención pueden se reducir el contenido de melanina de la piel en atológicos para inducir asi un tono de piel ma desee el usuario, o para prevenir la acumul ina en piel que ha sido expuesta a irradia en también ser usados en combinación con ag liación de la piel (incluyendo los exfoliadores o glicólico o ácido tricloroacético) para tono y prevenir la repigmentación.

El régimen de dosis apropiado, la cantidad s administrada, e intervalos específicos entre d uesto activo dependerá del compuesto activo p eado, la condición del paciente que es tratad oscurecimiento ele la piel inducido por rayos U ar su habilidad para reducir la melanina de la p n blanqueadora de laJ piel. Para aclarar la esto activo usado en la presente invención p también en combinación con ácido retinoic ados o cualquiera de los compuestos que interac tores de ácido retinoico y aceleran o mej lidad de la invención para reducir la melani y la acción blanqueadora de la piel, o me lidad de la invención para prevenir la acumul ina cutánea. Para aclarar la piel, un compuest o en presente invención puede también ser inación con 4- hidroxianisol . Para aclarar la p uestos activos usados en esta invención pueden s ién en combinación con ácido ascórbico, sus der siciones farmacéuticas que los contienen, e uiera de las sales o solvatos de los mismos a céuticamente .

Aunque pueden usarse métodos y materiales s ivalentes a los descritos en la presente, en la obando la invención, se describen a continuación teríales preferidos. Los materiales, métodos y solamente ilustrativos y no están previstos tantes. Otras características y ventajas de la n obvias a partir de la descripción detallada, s reivindicaciones.

Diseño del Fármaco Racional Compuestos identificados por los método nción o compuestos descritos en la presente pued la base para técnicas de modelaje molecular aje de gráficas. QUANTA permite la const icación, visualización y análisis interact rtamiento de moléculas entre si.

Por ejemplo, compuestos de la presente i n ser usados adicionalmente para diseñar anál ivos usando paquetes de modelaje como Ludi, Ins nimizer y Affinity (Molecular Simulations I , Calif.) . Un paquete de modelaje partic rido es Macromodel (Columbia University, ne ) .

Los compuestos de la presente invención pu s adicionalmente como la base para desarro ioteca combinatoria racional. Una biblioteca t ién ser cribad apara identificar mas c tivos. Siempre que la naturaleza de la b Métodos de Inhibir la Melanogenesis Como se estableció anteriormente, los compu nvención pueden ser usados para tratar ani riblemente, humanos que tengan enfer ciones, o trastornos causados por la produc producción de melanina. Dichas enfermedades, tr diciones incluyen aquellas que pueden caracteriz ecoloración de la piel o el cabello como, por pigmentación causada por inflamación o a p medades como melasma, o manchas marrones como con leche". Alternativamente, un sujeto pued rar el color de su cabello o piel.

Para los propósitos de esta solicitud, los amiento", "uso terapéutico", y "uso medici rirán a cualquiera de todos los usos de las comp n incluir agentes que se cree que funcio ción o aumentando la función de la proteina ficando último tránsito endosó mico/ribosómico siciones farmacéuticas y sus métodos corresp útiles para disminuir y/o inhibir la produ ina y, por consiguiente, para reducir la pigment iel. Estos agentes pueden ser usados individual nación de uno con otro, o en combinación c acos que inhiben la pigmentación. A manera de un imitante, otros fármacos que inhiben la pig uyen agentes como inhibidores de ti eriblemente , los métodos y composiciones de la para aplicación a un vertebrado, más particularm fero, y más preferiblemente a un humano.

El término "aproximadamente" es usado ina" se quiere decir un abatimiento detectabl dad de melanina sintetizada de novo por un me sto a un compuesto de la invención, en compara antidad de melanina sintetizada de novo por un ocito sin tratar. El término "abatimiento" com a presente se refiere, en un primer caso, nución de al menos 10 %, en un caso adiciona nución del 25 %, y en aún un caso adicional nución de al menos aproximadamente 50 %, en la lanina sintetizada de novo.

El término "último tránsito endosómico/lis sado en la presente para referirse al movim inas, lipidos u otros compuestos entre di artimentos celulares. Estas localizaciones inc iento de dichos compuestos desde el último end e en la presente.

Un experto en el arte conocerá, en vist ipción, los compuestos usados en los método nte invención para ser usados solos o en co si. Además, los métodos de la invención yen el uso adicional de otros compuestos conoci por afectar la síntesis de melanina como inhibi inasa. Dichos inhibidores son conocidos tos en el arte e incluyen varios deriv rcinol, hidroquinona, ácido kójico, melanina, s de extractos vegetales, entre otros.

Por consiguiente, la invención concierne os de modificación, y particularmente de in entación de la piel en el cual el compuesto a ormidad con la invención, o una sal gentes activos empleados, la condición del paci ratado, y la naturaleza y severidad del tra ción que es tratado. Dichos ingredientes ónales generalmente serán administrados en ca iores o iguales a aquellas para las cuale ivos como agentes terapéuticos tópicos indi dosificaciones aprobadas por la FDA para dichos os que han recibido aprobación de la F istración a humanos están disponibles públicamen Por ejemplo, cualquiera de los compuestos u rmidad con un método de aclaración de la pie ción puede ser usado en combinación con un inhi inasa u otro agente abrillantador de la ador de la piel como es sabido corrientemente en r desarrollados en el futuro, incluyendo cualq te U.S. No. 6,132,740 de Hu y colaboradores em Octubre de 2000; Patente U.S. No. 6,159,482 de oradores emitida el 12 de Diciembre de 2000; WO L'Oreal, publicada el 1 de Julio de 1999; WO 9 ytokem Prod. Inc., publicada el 16 de Diciembre /56702 por Pfizer Inc., publicada el 28 de Septi WO 00/76473 por Shiseido Co. Ltd., publicada mbre de 2000; EP997140 por L'Oreal SA, publicada de 2000; JP 5221846 por Kuminasa Tomoji, publica osto de 1993; JP 7242687 por Shiseido Co . LTd, p 9 de Septiembre de 1995; JP 7324023 por It cada el 12 de Diciembre de 1995; JP 8012552 por Ltd., publicada el 16 de enero de 1996; JP 801 ido Co. Ltd., publicada el 16 de Enero de 57 por Shiseido Co . Ltd., publicada el 16 de ublicada el 31 de Marzo de 1998; JP 10101543 po KK, publicada el 21 de abril de 1998; JP 1107 en Pharm. , publicada el 16 de Marzo de 1999; JP Kyodo Nyugyo, publicada el 23 de Marzo de 347 por Shiseido Co . Ltd., publicada el 14 de Se 999; JP 11246344 por Shiseiddo Co. Ltd., publica eptiembre de 1999; JP 2000-080023 por Kane cada el 21 de Marzo de 2000; JP 2000-095663 por cada el 4 de Abril de 2000; JP 2000- 159681 por ctionary Co. Ltd., Publicada el 13 de Junio de 247907 por Kanebo Ltd., publicada el 12 de Se 000; J-9002967 por Sanki Shoji KK, publicada de 1997; JP-7206753 por Nikken Food KK, public gosto de 1995; JP-5320025 por Kunimasa T, public iciembre de 1993; JP-59157009 por Yakurigaku C En otro a aspecto, la invención propor o de reducir la pigmentación de la piel. En est iel es puesta en contacto con una cantidad céuticamente de un compuesto que efectúa una al l último tránsito endosómico/lisosómico, en d ación en el último tránsito endosómico/lisos resultado una reducción en la pigmentación de la Por la frase "reducir la pigmentación de uiere decir una disminución detectable en la can ina en la piel, preferiblemente que causa una ac piel como un resultado de un abatimiento de la elanina sintetizada de novo. El término "abat se usa actualmente se refiere en un primer cas inución de al menos aproximadamente 10 %, en ional, a una disminución de al menos 25 %, y en a el último tránsito endosómico/lisosómico en estos útiles para estos métodos de la invención líos descritos anteriormente.

Aplicaciones Farmacéuticas Para usos farmacéuticos, se prefiere estos de la invención sean parte de una co céutica. Composiciones farmacéuticas que compre idad efectiva de un compuesto tal en un able farmacéuticamente, pueden ser administrad ente, persona, o animal que tenga una en torno, o condición que sea de un tipo que produce uce melanina.

La cantidad de compuesto que será efecti amiento de una enfermedad, trastorno o icular dependerá de la naturaleza de la en ero. Los compuestos pueden ser administra uier medio convencional disponible pa ntamente con productos farmacéuticos, ya s es terapéuticos individuales o en una combin es terapéuticos. Cada uno puede ser administra es preferiblemente administrado con un céutico seleccionado con base en la r istración seleccionada y la práctica farm dar. Las composiciones farmacéuticas de la i n ser adaptadas para administración oral, par l, y preferiblemente tópica, y puede ser en ficación unitaria, en una manera bien conocida tos en el arte farmacéutico. La admini teral incluye peor no se limita a, inyección sub venosa, intraperitoneal o intramuscularmen resultado de la producción, sub-producción o cción de melanina puede ser tratada usando los la presente invención. Por consiguiente, y tió anteriormente, los compuestos y composición ción pueden ser usados para lograr mejoramien iencia de piel o cabello, como abrillantamie 0, añadiendo o mejorando el lustre, y los si laciones adecuadas para estos propósitos pu aradas por los expertos en el arte, y los detall aración se consideran en el alcance de la ción .

Puntos Finales y Dosificaciones Una dosificación y un protocolo de tra tivos pueden ser determinados por medios convenc iando con una dosis baja en animales de labor ios clínicos en Fase I en sujetos normale r a establecer dosis seguras. Numerosos factore omados en consideración por un medio cuando se d dosis óptima para un sujeto dado. El primero ent la toxicidad y la vida media de los co cionados que afectan o imitan la función de la que inhibe el último tránsito endosómico/lis res adicionales se incluyen el tamaño del paci del paciente, la condición general del paci rmedad, condición o trastorno particular que es everidad de esta enfermedad, condición, o trast ratado, la presencia de otros fármacos en el paci to deseado, y los similares. Las dosificaciones d rán ser seleccionadas después de la consideració itados de estudios animales y de la literatura cl lio, puede seleccionarse cualquiera de numeroso les .

En dicho caso, los puntos finales pue nidos sub etivamente como, por ejemplo, cuando e simplemente "satisfecho" con los resulta amiento. Para aplicaciones farmacológicas, el pun e ser determinado por la satisfacción del pacient co tratante, con los resultados del trat rnativamente, los puntos finales pueden ser d ivamente. Por ejemplo el cabello o la piel del l sujeto en el área tratada puede compararse a de colores. El tratamiento es terminado cuando a piel o cabello en el área tratada es simi iencia a un color sobre la carta. Alternativam ejancia de la piel o cabello tratado puede ser m Métodos de Administración Los compuestos de la invención pue nistrados tópicamente, por ejemplo, como entos, cremas, geles, lociones, soluciones, arillas o administración transdérmica . Los co en también ser administrados oralmente en fo ficación sólidas o semi-sólidas, tales como en elatina dura o blanda, tabletas, o polvos, o en f ficación liquida, tales como elixires, jar ensiones. Adicionalmente, los compuestos pueden administrados parenteralmente, en formas de dosi ida estériles o en forma de supositorios.

Porque se contempló el uso in vivo, la com referiblemente de alta pureza y sustancialmente aminantes potencialmente perjudiciales, por eje nistración de los compuestos de la presente se d tinuación . composiciones farmacéuticas pueden ser a etamente en la piel. Alternativamente, pue radas por medio de varios sistemas de liber acos transdérmicos, tal como parches transdérmieo cen en el arte. Por ejemplo, para administración ngrediente activo puede ser formulado en una S loción, ungüento, crema, suspensión, espuma, mas a, linimento, polvo, tintura, aerosol, parche lares en una forma aceptable cosmé acéuticamente por métodos bien conocidos en el osición puede ser de cualquier variedad de formas as artes farmacéutica y cosmética para aplicació animales o humanos, incluyendo soluciones, l aceutical Sciences, 1 90 (supra) ; y Pharma e Forms and Drug Delivery Systems, 6a. Ed. , i ins (1995) .

A fin de mejorar la absorción percutánea edientes activos, uno o mas de numerosos agente añadidos en las formulaciones tópicas incluyendo, tándose a, dimetilsulfoxida , dimetilac tilformamida, tensoactivos, azona, alcohol, ilenglicol y polietilenglicol . Además, pueden ién métodos físicos para mejorar la pen sdérmica tal como, por ejemplo, por iontofo foresis. Alternativamente, o además, pueden e sornas .

Una composición de la invención camente contiene una cantidad efectiva farmacéut ida el 25 de Noviembre de 1997 y la Patente 8,528 de Deckner y colaboradores, emitida el bre de 1999, Patente U.S. No. 4,139,619 de Chids ida el 13 de Febrero de 1979 y la Patente 4,635 de Orentreich y colaboradores, emitida to de 1987 las cuales se incorporan a la prese rencia. Adicionalmente, se describen po acéuticos adecuados en Remington' s Pharma ees, 17ava ed., Mack Publishing Company, Eas 0) un texto de referencia estándar en este campo.

Las composiciones farmacéuticas de la i en también incluir componentes opcionales. onentes opcionales deberán ser adecuados para a jido queratinico, esto es, cuando se incorpor osición, son adecuados para uso en contacto con s son adecuados para uso en las composicione nte invención. Ejemplos de estas clases de ingr yen: abrasivos, absorbentes, componentes estétic fragancias, pigmentos, colorantes, aceites ese ibilizadores cutáneos, astringentes, etc. (por e de clavo, mentol, alcanfor, aceite de eu ol, lactato de mentilo, con destilado de av tes anti-acné, agentes anti- formación de torta, -espumantes, agentes anti-microbianos (por lcarbamato de iodopropilo) , antioxidantes, aglut ivos biológicos, agentes reguladores, rtidores de volumen, agentes secuestrantes, ieos, colorantes, astringentes cosméticos, éticos, desnaturalizantes, astringentes farmac gésicos externos, materiales o formadores de p derivados, alantoina, bisabolol, y glicil ásico) , agentes tratantes de la piel, espes inas y derivados de éstas.

Además de la cantidad efectiva farmacéut n agente descrito en la presente, las compo cas de la presente invención también compre ador aceptable dermatológicamente. La frase " table dermatológicamente" , como se usa en la p ifica que el portador es adecuado para aplicació a piel, es decir, tejido queratinico, tenga iedades estéticas, sea compatible con los agentes la presente invención y cualquiera de lo onentes y no causará cualquier implicación de tox ridad. Una cantidad efectiva y segura de por e aproximadamente 50 % a aproximadamente 9 e, de agua en aceite en agua. Y de aceite en ona, una crema, un ungüento, un ungüento oftálm ción acuosa, una loción o un aerosol. Como comp expertos en la materia, un componente da ribuido primeramente en uno u otro, fase acuos aceite/silicona, dependiendo de ilidad/dispersabilidad del componente en la comp Elusiones de conformidad con la presente i ienen generalmente una cantidad acéuticamente de un agente descrito en la presen do o aceite. Los lipidos y aceites pueden deri ales, vegetales o petróleo y pueden ser nat éticos (es decir, hechos por el hombre) . Las e eridas también contienen un humectante, t erina. Las emulsiones preferiblemente co ión Norteamericana, págs . 317-324 (1986).

La emulsión puede contener un agente antie minimizar la formación de espuma después cación al tejido queratinico. Los agentes anties uyen siliconas de alto peso molecular.

Las emulsiones adecuadas pueden tener u rvalo de viscosidades, dependiendo de la f ucto deseada. Emulsiones de baja viscosidad eje son preferidas, tienen una viscosidad de aproxir centistokes o menos, más preferibleme ximadamente 10 centistokes o menos, mas preferí proximadamente 5 centistokes o menos. La emulsi ener también un agente antiespumante para minii ación de espuma después de la aplicación a atínico. Los agentes antiespumantes incluyen sili imadamente 10 % a aproximadamente 20 %, en pes continua de silicona. La fase continua de e como una fase externa que contiene o circunda sa discontinua descrita posteriormente.

La fase continua de silicona puede con te de poliorganosiloxano . Un sistema de emulsión ona preferido es formulado para proporcionar un le oxidativamente para liberación de una tiva farmacéuticamente de un agente descrito ente . La fase de silicona continua de estas e eridas comprenden entre aproximadamente 5 imadamente 99.9 % en peso del ace opolisiloxano y menos de aproximadamente 50 % en aceite de una no-silicona. En una modalidad espe erida, la fase continua de silicona comprende riblemente menos de aproximadamente 2 %, en pe continua de silicona. Estos sistemas de emulsió n proporcionar mas estabilidad oxidativa dos prolongados de tiempo que emulsiones de e comparables que contienen concentraciones m poliorganosiloxano oleoso. Concentraciones de ac iliconas en la fase continua de silicona son mi vitados del todo para asi posiblemente ionalmente la estabilidad oxidativa del compuest a invención en las composiciones. Emulsiones de cona de este tipo se describen en la Patente 1,380 de Masón y colaboradores emitida el 25 de 997.

El organopolisiloxano oleoso para uso osición puede ser volátil, no volátil, o una m sidades. Ejemplos de organopolisiloxanos ados incluyen polialquilsiloxanos , polialquils icos, y polialquilarilsiloxanos, los cuales son c los expertos en el arte y están corrier onibles .

La fase continua de silicona puede conten óleos de no siliconas. Las concentraciones de óle conas en la fase continua de silicona son prefer izadas o evitadas del todo, para mejorar bilidad oxidativa del agente efectivo farmacéu as composiciones. Los óleos de no silicona en un punto de fusión de aproximadamente 25°C aproximadamente una atmósfera de presión. Eje s de no silicona adecuados para uso en la fase ilicona son aquellos bien conocidos en las artes % de una fase acuosa dispersa. En tecnol siones, el término "fase dispersa" es un térm cido por un experto en el arte, el cual signific existe como pequeñas partículas o gotículas q endidas en y circundadas por una fase continua. ersa es también conocida como la fase in ontinua. La fase acuosa dispersa es una disper eñas partículas o gotículas acuosas suspendi undadas por la fase continua de silicona riormente. La fase acuosa puede ser agua, inación de agua y uno o más ingredientes disper bles en agua. Ejemplos no limitantes de edientes opcionales incluyen espesantes, ácidos s, secuestrantes, gomas, polioles alcoholes dis olubles en agua, reguladores, conservadores, modalidad preferida, la composición contien imadamente 0.1 % a aproximadamente 10 sificante, más preferiblemente desde aproximadam aproximadamente 7.5 %, más preferiblement ximadamente 1 % a aproximadamente 5 % de emul eso de la composición. El emulsificante ayuda a spender la fase acuosa en la fase continua de sil Una amplia variedad de agentes emuls en ser empleados en la presente para formar la agua en silicona preferida. Agentes emuls cidos o convencionales pueden ser usados osición, a condición de que el agente emul ccionado sea química y físicamente compati entes esenciales de la composición, y propor cterísticas de dispersión deseadas. Los emuls icamente, también conocidos por los expertos en tensoactivos de silicona. Los emulsificantes a escriben por ejemplo, en McCutcheon' s , Deterg sifiers, Edición Norteamericana (1986), publi red Publishing Corporation; Patente U.S. No. 5,01 ti y colaboradores, emitida el 30 de Abril te U.S. No. 4,421,769 de Dixon y colaboradores, 0 de Diciembre de 1983; y la Patente U.S. No. ickert y colaboradores, emitida el 28 de Agosto d Otros portadores tópicos preferidos siones de aceite en agua, que tengan una fas inua y una fase hidrofóbica insoluble en agu sa") dispersa en ella. Ejemplos de portadores comprenden emulsiones de aceite en agua se desc Patente U.S. No. 5,073,371 de Turner, do. Sin limitarse a teoría alguna, se cree que e dor de estructura auxilia al pro terísticas reológicas a la composición que co estabilidad de la composición. El agente for ctura puede también funcionar como un emulsif oactivo. Composiciones de esta invención p renden desde aproximadamente 0.5 % a aproximada más preferiblemente desde aproximadamente ximadamente 10 %, más preferiblemente imadamente 1 % a aproximadamente 5 % en pes osición de un agente formador de estructura. Loa adores de estructura preferidos de la presente seleccionados del grupo que consiste de ácido e o palmítico, alcohol estearílico, alcohol hol behenílico, ácido esteárico, ácido palmíti imadamente 6 %, y mas preferiblemente imadamente 1 % a aproximadamente 3 % de al i activo hidrofilico que pueda dispersar los ma fóbicos en la fase acuosa (porcentajes en dor tópico) . El tensoactivo, a lo mínimo, ientemente hidrofilico para dispersarse en a activos adecuados incluyen cualquiera de un dad de tensoactivos catiónicos, an eriónicos, y anfoteros conocidos. Véase, McCu gents and Emulsifiers, Edición Norteamericana cada por Allured Publishing Corporation, Pate ,011,681 de Ciotti y colaboradores, emitida e de 1991; Patente U.S. No. 4,421,769 de oradores emitida el 20 de Diciembre de 198 te U.S. No. 3,755,560. El tensoactivo ,461; McCutcheon' s Detergents & Emulsifiers americana 1979) M.C. Publishing Co . ; y Sch oradores, Surface Active Agents, Their Chemi ology, New York; Interscience Publishers, 1949.

Alternativamente, otros emulsificantes ca s incluyen amino-amidas . Ejemplos no limitantes ificantes catiónicos incluyen fosfat ramidopropil PG- cloruro de diamonio, clo amidopropil PG diamonio, etosulfato de estearam iamonio, cloruro de estearamidopropil dimetil iristil) amonio, tosilato de estearamidopropil aril amonio, cloruro de estearamidopropil dimetil ato de estearamidopropil dimetil amonio, y mezcla os .

Una amplia variedad de tensoactivos anión La fase hidrofóbica está dispersa en la fas nua. La fase hidrofóbica puede contener ma almente solubles o insolubles en agua tales idos en el arte, incluyendo pero no limitándo onas descritas en la presente con refer iones de silicona en agua, y otros aceites y lip los descritos anteriormente con referencia a emu Las composiciones tópicas objeto de la i incluyen pero no se limitan a lociones y cremas render un emoliente aceptable dermatológicamente osiciones contienen preferiblemente desde aproxi a aproximadamente 50 % del emoliente. Como se u ente, emoliente" se refiere a un material útil ención o alivio de sequedad, asi como también ección de la piel. Una amplia variedad de e imadamente 0.1 a o aproximadamente 5 %, por ej Lociones y cremas de conformidad con la ción comprenden generalmente un sistema por ión y uno o mas emolientes. Las lociones co amente desde aproximadamente 1 % a aproximadamen riblemente desde aproximadamente 5 % a aproxi % de emoliente; desde aproximadamente 5 imadamente 90 %, preferiblemente desde aproxi a aproximadamente 80 % de agua; y una cantidad céut icamente de un agente descrito en la prese contiene típicamente desde aproximadamente imadamente 50 %, preferiblemente desde aproxi % a aproximadamente 20 % de emoliente; imadamente 45 % a aproximadamente 85 %, preferí ender adicionalmente un agente espesante, t ibió Sagarin, Cosmetics, Science and Technol ón, Vol.l, págs. 72-73 (1972), incorporado a la referencia, y/o un emoliente. Por ejemplo, un comprender desde aproximadamente 2 % a aproxi % de un emoliente; desde aproximadamente 0 imadamente 2 % de un agente espesante; y una iva farmacéuticamente de un agente descrito nte .

A manera de ejemplo no limitante, se p g de crema tópica a partir de los siguientes idades de ingredientes: una cantidad acéutreamente de un agente descrito en la eid regular (150 g) (un auto-emulsificante, mono licerilo de Goldschmidt Chemical Corporation, menté la mezcla de metilparabeno al fundido de t maceti, con agitación constante. Se continúa la al menos 30 minutos con agitación adicional hast ratura ha caido a 40-45°C. Finalmente, s íente agua para llevar el peso final a 1000 ración es agitada para mantener la homogeneid amiento y congelación.

A manera de ejemplo no limitante, se p g un ungüento tópico a partir de los siguientes idades de ingredientes. Una cantidad céuticamente de un agente descrito en la present inc (50 g) , calamina (50 g) , petrolato líquido g) , grasa de lana (200 g) , y suficiente petrolat alcanzar 1000 g. Resumiendo, el petrolato bla a de lana son fundidos y se añade a éstos 1 de un ungüento, por ejemplo, un ungüento oftálm nia una cantidad efectiva farmacéuticament e descrito en la presente a partir de los si y cantidades de ingredientes: una cantidad céuticamente de un agente descrito en la lato líquido ligero (250 g) , grasa de lana (2 íente petrolato blanco para alcanzar 1000 g. res antidad efectiva farmacéuticamente de un agente a presente es finamente dividido y añadido al do ligero. La grasa de lana y el petrolato bl dos juntos, pasados a través de un cedazo ratura es ajustada a 45-50°C. Se añade la susp lato líquido, y el ungüento es agitad lación .

A manera de ejemplo no limitante, se p iltración .

A manera de ejemplo no limitante, se pr g de loción que contenia una cantidad céuticamente de un agente descrito en la pr r de los siguientes tipos y cantidades de ingre antidad efectiva farmacéuticamente de un agente a presente, N-metil pirrolidona (40 g) , y s lenglicol para alcanzar 1000 g.

A manera de ejemplo no limitante, se pr ol que contenia una cantidad efectiva farmacéut n agente descrito en la presente a partir entes tipos y cantidades de materiales: una iva farmacéuticamente de un agente descrito nte, alcohol absoluto (4.37 g) , diclorodifl g) y diclorotetrafluoroetano (5.70 g) . Resumi como lactosa, almidón, lecitina, derivados de rato de magnesio, ácido esteárico, y los si n usarse diluyentes similares para hacer imidas. Tanto las tabletas como las cápsulas pu cadas como productos de liberación sosteni rcionar una liberación continua del medicamento eriodo de tiempo de horas. Las tabletas co n estar recubiertas de azúcar o recubiertas de encubrir cualquier sabor desagradable y pro ta de la atmósfera, o recubierta entéricame tegración objetiva, selectiva en el ointestinal . Las formas de dosificación liqui istración oral pueden contener colorant rizantes para incrementar la aceptación del pacie En general, agua estéril, aceite, solución nados, son agentes estabilizantes adecuados. Ta s, ácido cítrico y sus sales, y ?0?? sódica. Ade iones parenterales pueden contener conse yendo, pero no limitándose a, cloruro de benz - o propil- parabeno, y clorobutanol .

Como comprenderán los expertos en el a siciones y composiciones farmacéuticas de la i n ser proporcionadas en la forma de un equ os de la invención comprenden una o más comp íficas y/o composiciones farmacéuticas de la i nalmente, el equipo contiene adicio rucciones impresas como una etiqueta o inserto de dirige el uso de dichos reactivos para modi entación de la piel, es decir, para piel aclar apropiado para la composición particular incluid Formulación 1 - Tabletas Un compuesto de la invención puede ser un polvo seco con un aglutinante de gelatina proporción en peso aproximada de 1:2. Una cantid estearato de magnesio puede ser añadida icante. La mezcla deberá conformarse en tabletas mg (80 - 90 mg de compuesto activo por tableta eteadora por compresión.

Formulación 2 - Cápsulas ompuesto de la invención puede ser mezclado como con un diluyente de almidón en una proporción ximada de 1:1. La mezcla puede ser llenada en cá mg (125 mg de compuesto activo por cápsula) .

Formulación 3 - Liquido Un compuesto de la invención {125 mg) p mpuesto de la invención puede ser mezclado como con un aglutinante de gelatina seca en una propo aproximada de 1:2. Una cantidad menor de este sio puede ser añadida como un lubricante. L á ser conformada en tabletas de 450 - 900 mg (l compuesto activo) en una tableteadora por compr Formulación 5 - Inyección Un compuesto de la invención es dis ndido en un medio acuoso inyectable de solució il regulada a una concentración de aproximad .

Formulación 6 - Tópica Alcohol estearilico (250 g) y un petrolat g) pueden ser fundidos a aproximadamente 75°C mezcla de un compuesto de la invención stán comercialmente disponibles pueden ser prep r de materiales iniciales disponibles fácilment s métodos y procedimientos generales conocido . Por ejemplo, los compuestos pueden ser pr ticamente a partir de materiales iniciales por dimientos y protocolos de laboratorio convenc ismo, estos compuestos que pueden ser encontra riales naturales existentes pueden ser aisla ficados por procedimientos conocidos, para alc entración y contenido de ingrediente activo req ser eficientes cuando son formulados en composic ormidad con la presente invención. Dichas prepa en también ser descritas como formulaciones o ma son enriquecidos por los compuestos particular ción, y la presente invención abarca iclos en el arte. Por ejemplo, numerosos ctores, y su introducción y remoción, son desc . Greene y P.G. M. Wuts, Protecting Groups in esis, Segunda Edición, Wiley, New York, 1991 rencias citadas en el mismo.

Ejemplo 1 Cribado de compuestos en melanoci os de vados La biblioteca de Spectrum Collection que 000 compuestos de fármacos o productos natur ada para identificar nuevos inhibidores o estir igmentación en melanocitos de roedor cultivados Los compuestos fueron disueltos en dimetils 0) a una concentración final de 10 mM. Se ef ado con melanocitos cultivados en placas de 24 Células melan-a fueron plaqueadas a 5 x 104 pocilio en 1 mi de medio de cultivo en placa líos el dia antes de añadir los compuestos ioteca. Todos los compuestos fueron añadidos ntraciones finales indicadas. Las células chadas después de 72 horas de incubación, y se ef yo de melanina.

Para pruebas adicionales y mecanismo de est ón, los compuestos fueron adquiridos ya sea de de Microsource. Estos compuestos fueron disu tilsulfoxida (DMSO) a una concentración final de on probados por su efecto sobre la síntesis de me concentraciones finales indicadas.

Ejemplo 2 i de EDTA, 150 mM de NaCl, pH de 7.5) que con l inhibidor de proteasa completo (Roche) . Los n centrifugados a 14,000 rpm por 10 minutos a el equipo para ensayo de proteina BCA (Pierce) pa concentraciones de proteina de los sobrenadant como estándar albúmina de suero bovino. Los com entes fueron incubados con 100 µ? de etanol-ét 10 minutos a temperatura ambiente. Después de re ol-éter, los compactados fueron disueltos en 20 2N en DMSO al 20 % a 70°C. Se midió la absorbanc e una alícuota de 180 µ? de la solución result alizaron los contenidos de melan-a a la cantidad eína .

Los compuestos, sus estructuras, da bición expresados como % de control remane abla 1:Datos de Actividad para Compuestos Utiles Modificadores de Melanogénesis cano-Americano (MEL-B) , Asiático (MEL-A) o C -C) . Ambos tejidos MEL-A y MEL-B fueron usado dio corriente, y fueron mantenidos en el medio lo recomendado por el fabricante.

Se disolvió conesina (de Sigma en etanol ilenglicol al 70 % a una concentración final d al a 356.6 pg/ml) , y ésta fue mantenida constan a sobre todas las muestras probadas. Una de sus a 5 µ? fue aplicada tópicamente al tejido MelanoDe los Dias 0, 1, 3, 6, 8 y 10. Los tejidos de Me on alimentados un dia si y un día no con 5 mi de entemente preparado. Antes de cada aplicaci dos fueron lavados con 1 mi de PBS para remover c esto de prueba residual. Los tejidos fueron fi Dias 10 y 13 para análisis microscópico y ev rol positivo.

Los experimentos se repitieron dos vece s tejidos MEL-A y MEL-B de diferentes lot urarse de que los resultados sean reproducibles 2). Para cada experimento, se trataron seis tej sina, y seis fueron tratados con vehículo (etan G al 70 %) o arbutina si era aplicable. Para MEL- 10, tres tejidos bajo cada condición de tra on captados, y uno fue usado para estudios histol otros dos fueron usados para el ensayo de mela ió el mismo protocolo con las muestras de MEL-B 3 días de tratamiento y MEL-A después de 13 o de ratamientos .

Para los estudios histológicos: Procedimiento 1: se evaluaron los efe es mostraron el contenido promedio de melani os tratados bajo condiciones idénticas.

Los resultados de los ensayos de ambos equi ieles se exponen en las Figuras 1A-10B, y de mente que los compuestos de la invención logran iel en todas las muestras probadas.

Aunque ciertas modalidades preferidas ente invención han sido descritas y ejempl cificamente anteriormente, no está previsto nción se limite a dichas modalidades, ficaciones pueden hacerse a ésta sin aleja ee y del espíritu de la presente invención, e en las reivindicaciones siguientes.

A partir de la descripción anteriormente e as modificaciones y cambios en las composic referencia a la presente como si se e letamente .

Los nombres químicos de compuestos dados itud fueron generados usando varias herramie ramas de denominación química disponibles comerc yendo las herramientas de MDL' s ISIS Draw are, y no fueron verificados. Particularmente de inconsistencia la estructura expuesta predomi

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION Habiendo descrito la presente invenc idera como novedad y por lo tanto se recla iedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES 1.- Un método para inhibir la melanogé ocitos, caracterizado porque comprende adminis melanocitos una cantidad efectiva de un comp ula I: indicaciones precedentes, caracterizado p r ocitos son melanocitos de mamífero. 4. - Un compuesto para uso como un inhi ogénesis caracterizado porque comprende un comp ormidad con la reivindicación 1 o 2. 5. - Una composición caracterizada porque portador aceptable farmacéuticamente y una tiva farmacéuticamente de un compuesto de confor reivindicaciones 1 o 2. 6. - La composición de conformidad indicación 5, caracterizada porque el portado ador parenteral, portador oral o tópico. 7. - Una formulación tópica caracterizad rende una composición para uso cosmético o derma a composición que comprende un compuesto de co quiera de las reivindicaciones 3 a 7. 9. - El método de conformidad con la reivin caracterizado porque el compuesto o composi nistrado para aclarar o reducir los niv entación . 10. - El método de conformidad con la reivi caracterizado porque el compuesto o composi nistrado para aclarar o reducir los niv entación de sitios hiperpigmentados sobre la piel 11. - Un método para alterar o resta entación en piel, cabello, lana o pelambre fero, caracterizado porque comprende administr cabello, lana o pelambre del mamífero una can composición que comprende: A ) una cantidad, la cual es efectiva para ogénesis . 13. - El método de conformidad con la reivin caracterizado porque el inhibidor de melanogé istrado para aclarar o reducir los niv entación de la piel, cabello, lana o pela fero . 14. - Un compuesto de conformidad indicación 1 o 2, o una sal o solvato de tables farmacéuticamente para uso como un acéutico o un medicamento. 15. - El uso de un compuesto o de una sal, omposición de éste, aceptable farmacéuticame ormidad con las reivindicaciones 1 o 2, icación de un medicamento para tratar una enfe ición para la cual está indicado un inhibido está indicado un inhibidor de melano terizado porque incluye tratar a dicho mamífero idad efectiva de un compuesto o con una sal, s sición del mismo aceptable farmacéuticame rmidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 18. - Una combinación caracterizada porque uesto de conformidad con las reivindicaciones 1 o te que actúa de manera similar 19. - La combinación de conformidad ndicación 18, caracterizada porque dicho ag a de manera similar es seleccionado de un in ético y un agente activo farmacológicamente. 20. - La combinación de conformidad indicación 19, caracterizada porque el in ético es un aclarador de la piel. - a similar es un agente activo farmacológicament 23. - La composición farmacéutica de confor eivindicación 22, caracterizada porque el ag a de manera similar es un compuesto aclarador de 24. - Una formulación tópica caracterizad rende una composición para uso cosmético o derma a composición comprende una cantidad efectiva dermatológicamente de una combinación de confor quiera de las reivindicaciones 18 a 21, en te que actúa de manera similar es un agent éticamente . 25. - La formulación tópica de conformida indicación 24, caracterizada porque el agente q anera similar es un compuesto aclarador de la pie 26. - Un método para prevenir, tratar, m cológicamente . 27. - El método de conformidad con la reivin caracterizado porque el agente que actúa de ar es un compuesto aclarador de la piel. 28. - Un método para alterar o resta ntación en la piel, cabello, lana o pelambr fero caracterizado porque comprende administr , cabello, lana o pelambre del mamífero una cant composición que comprende una cantidad efect ar o restaurar la pigmentación de una combin rmidad con cualquiera de las reivindicaciones onde el agente que actúa de manera similar es u o cosméticamente. 29. - El método de conformidad con la reivin caracterizado porque el agente que actúa d