CN102137673A - 作为黑素生成调节剂的甾族化合物及其用途 - Google Patents

Abstract

公开了用于鉴定控制黑色素合成(黑素生成)的化合物的方法，以及调节(例如抑制)黑色素产生的这样的化合物及其组合物和制剂的制备和用途。式I定义了本发明的典型化合物。可以将所述化合物制备为药物组合物和美容组合物，并且在一实施方案中，可制备为互相组合的形式，以及与其它黑素生成抑制制剂组合的形式。本发明的化合物、组合物和制剂可以用于与异常的黑素生成活性有原因地相关的疾病状态的预防和治疗，所述疾病状态通过非限制性实例，包括色素沉着过度及其它疾病状态。

Description

作为黑素生成调节剂的甾族化合物及其用途

政府权利

本发明部分是在由美国国立卫生研究院授予的第AR41880号授权的政府支持下做出的。因此美国政府享有本发明中的某些权利。

发明领域

本发明涉及调节黑色素合成(黑素生成)化合物的鉴定，以及这样的化合物及其组合物在修饰(例如抑制)黑色素产生中的用途。本发明还涉及使用本发明的化合物预防和/或治疗与异常的黑素生成活性有原因地相关的疾病状态的方法，所述异常的黑素生成活性例如包括(但不限于)色素沉着异常和色素沉着过度。应当理解这样的化合物可以单独使用或与具有本文所述活性的其它化合物组合使用。

发明背景

本申请引用多个出版物和专利文件是为了更全面地描述本发明涉及领域的发展水平。每一这些出版物和文件的内容均以引用的方式并入本文中。

黑素细胞在称为黑素体的专门的细胞器内合成黑色素(Orlow的综述，1998，牛津大学出版社，纽约，The Pigmentary System：Physiology and Pathophysiology 97(色素系统：生理学和病理生理学97)Nordlund et al.，eds)。通过两种类型的囊的融合形成黑素体。黑色素是黑色的生物学色素(生物色素)，其存在于许多动物的赋予紫外线防护的皮肤、头发、羽毛、鳞片、眼睛和某些内膜中。黑变病是指活体动物组织中黑色素的沉积，所述黑变病的化学性质依赖于氨基酸酪氨酸的新陈代谢。更具体地，在氨基酸酪氨酸的新陈代谢期间黑色素作为终产物而形成。黑色素的产生和沉积(即黑变病)中的缺陷能够导致色素沉着缺乏，例如白化病。

反过来改变皮肤色素沉着的控制黑色素合成的能力可以有利地用于处理多种健康相关疾病状态以及美容目的。减少色素沉着是在处理病症中期望的结果，所述病症例如黑斑病、黄褐斑、炎症后色素沉着、日光痣等。

改变肤色的能力在许多文化中引起了相当大的兴趣。许多人认为黑色素的不适当的产生或过度产生是化妆品的问题。特别地，除去例如通常存在于老年斑、雀斑或老化皮肤中的色素沉着过度的能力对于需要均匀肤色的个人来说是感兴趣的。此外，因为在过度暴露于阳光后出现的黄褐斑、雀斑和色素沉积倾向于在中年人和老人中发生或频繁增加，所以在老龄个体中放大了这种关注。事实上，随着岁月的流逝，这些色素沉积一般花费很长时间才消失并更可能变为永久性的。在世界的某些地区，还期望整个身体变白。

已经开发了许多产品来实现降低皮肤色素沉着。如第6,139,854号美国专利中所述，一种这样的产品包含用于皮肤脱色的熟知的活性物质对苯二酚。然而，如果长时间使用，对苯二酚能够具有严重的副作用。例如，将对苯二酚用于皮肤例如可以导致永久性脱色，这导致皮肤暴露于紫外光时的光敏性增加。能够将对苯二酚与可的松(其能够使皮肤变薄并导致面部给予后的其它问题)、视黄酸(刺激剂)或乙醇酸(glycolic acid)(刺激剂)组合给予以增加对苯二酚的效果。

已经提议将多种其它物质用作皮肤色素沉着的调节剂。几乎所有这些物质都通过漂白现有色素或通过抑制酪氨酸酶的活性来限制黑素产生中酶的主要速率来防止新色素合成而产生效果。例如，第6,123,959号美国专利描述了水性组合物的用途，所述水性组合物包含脂质体和与黑色素合成有关的酶的至少一种竞争性抑制剂。第5,132,740号美国专利描述了作为皮肤提亮剂(lightening agent)的某些间苯二酚的衍生物。WO 99/64025描述了用于皮肤提亮的组合物，其包含来自加拿大本土的双子叶植物种类的酪氨酸酶抑制提取物。第5,580,549号美国专利描述了用于皮肤提亮的外部制剂，其包含作为酪蛋白酶抑制剂的2-羟基苯甲酸衍生物及其盐。WO 99/09011描述了抑制皮肤红斑和/或皮肤色素沉着的药剂，其包含至少一种喹诺酮衍生物及其盐。第5,214,028号和第5,389,611号美国专利描述了用作酪蛋白酶抑制剂的乳铁蛋白水解产物。

在WO 0298347中，Manga描述了用于鉴定修饰黑素原细胞中黑素生成的化合物的方法，更特别地，其描述了用于鉴定抑制或增强P蛋白功能的化合物的方法。该方法部分的基于下述观察，P蛋白功能是酪蛋白酶和其它黑素体蛋白质(melanosomal protein)的适当的细胞定位所必需的，并且是在黑素原细胞种类中充分的酪蛋白酶活性和黑素生成的二者所必需的。

Orlow等人描述了用于鉴定抑制或增加黑素原细胞中黑素生成的化合物的筛选物。参见WO 01 1131。这些研究是基于发现通过引起酪蛋白酶的错误定位来抑制黑素生成的某些化合物，所述酪蛋白酶是引起黑色素合成中的关键酶。同样地，WO 2007/110415涉及特定的二乙酰基三聚体的制备，以及它们在用于美容或治疗用途，用于降低黑色素合成和浓度，用于提亮皮肤的组合物中的用途。

其它研究涉及用于增加黑素生成的方法和组合物。例如，第5,352,440号美国专利涉及通过给予某些甘油二酯化合物来增加黑素细胞中的黑色素合成并增加色素沉着。第5,532,001号美国专利涉及通过给予某些DNA片段来增加哺乳动物皮肤中的色素沉着。第5,554,359号美国专利涉及通过给予向溶酶体剂来增加黑素细胞中的黑色素水平。第6,750,229号和第6,995,804号美国专利分别涉及蛋白酶激活受体-2(PAR-2)通路和氧化氮合成调节剂的鉴定，以及它们在调节色素沉着水平中的用途。

如上所述，已经证实了达到皮肤期望的色素沉着水平的许多方法。这样的方法包括用于脱色目的的曲酸、对苯二酚、类视黄醇(retinoid)以及其它化合物。然而，许多这些化合物及其组合物的价值已经是有疑问的。因为皮肤的处理区域与未处理区域的分界线通常是明显的，所以需要所有这些化合物的精确应用以达到期望的结果。此外，许多这些化合物导致皮肤刺激并由此这种化合物的使用具有不期望的副作用，特别是长期使用时。

如本文所述，本发明处理了对于能够调节黑素生成的新颖药剂的需要。

发明概述

在第一方面，本发明涉及可以通过基于细胞的试验来鉴定控制黑素生成的化合物。简言之，在基于细胞的试验中筛选化合物来鉴定能够控制，特别是抑制黑素生成的化合物。在下面的实例中描述了筛选试验的细节。筛选试验的结果鉴定了修饰(即抑制)黑素生成的多个化合物，以前未知所述化合物中的某些化合物表现出这样的活性，并且已知其它化合物影响黑素生成。显著地，在本筛选中黑素生成的已知调节剂活性的确定证实了所述技术和实验方法的有效性。

由此，本发明涉及前面未鉴定的类固醇黑素生成抑制剂的鉴定，以及它们在体外和体内应用中控制(例如降低)色素沉着中的用途。本发明的新颖的黑素生成调节剂由式I或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药及其同分异构体、互变异构体和同位素变体(isotopic variant)表示：

对于体外应用，基于试管的试验和另外的基于细胞的试验可以用于测试修饰的形式和/或甾族化合物改变黑素生成的能力。体内应用涉及将至少一种新颖的类固醇黑素生成调节剂化合物给予需要其的个体或需要其的个体以控制并特别地降低色素沉着水平以用于预防、治疗和/或美容目的。

因此，根据本发明，给出了用于影响哺乳动物皮肤色素沉着改变的方法，所述方法包括将至少一种甾族化合物或其组合物局部应用于哺乳动物皮肤。本发明的组合物可以包含已经被鉴定为黑素生成调节剂的一种或多种甾族化合物。

更具体地，对于能够降低或抑制黑素生成的那些化合物，本发明包括用于降低哺乳动物皮肤、头发或毛的色素沉着和/或增强其光泽的方法，所述方法包括局部给予哺乳动物有效量的本文所述的作为黑素生成调节剂的一种或多种化合物。

本发明的另一方面涉及本发明的化合物在用于治疗包括黑素生成的产生和所得水平的异常或不必要的增长的疾病状态并且特别是用于治疗有异常黑素生成特性的疾病的治疗方法、药物组合物以及这样的组合物的制备中的用途，其中色素沉着过度、痤疮、脂溢性角化病、黑斑病和黄褐斑是特别的这样的疾病或疾病状态。本发明还涉及用于制备本发明的化合物的方法。

在具体的实施方案中，本发明的黑素生成调节剂或其组合物无需限制可以用于色素沉着过度位点，其包括老年斑、雀斑、药物诱导的色素沉着过度、如在痤疮、脂溢性角化病、黑斑病和黄褐斑中所见的炎症后色素沉着过度。对于某些个体，期望在皮肤较大区域上使身体变白，并且这可以用本发明的黑素生成抑制剂或其组合物的更全面的应用来实现。

在其它方面，本发明提供了组合物，其包含美容制剂，所述美容制剂包含一种或多种本发明的化合物以及适当的生物相容的或生物惰性的载体、赋形剂或稀释剂。在本发明的这一方面，美容组合物或药物组合物能够包含一种或多种本文所述的化合物。此外，在本文所公开的美容组合物和药物组合物以及治疗方法中使用的本发明的化合物都是以药物可接受的形式来制备和使用的。

在其它方面，本发明提供了组合物，其包含本发明的化合物与诸如其它皮肤增白剂或皮肤提亮剂的可对黑素生成具有相似作用的多种化合物或药剂的组合。在本发明的这一方面，所述药物组合物能够包含独立地或互相组合的一种或多种本文所述的化合物。

从对随后的详述的思考以及参考以下示例性附图，其它目的和优势对本领域技术人员将变得显而易见。

附图简述

图1A表示用本发明的化合物处理的取自MelanoDerm MEL-B的样本的一系列显微照片。所有的图片都在相同条件下取得。

图1B是表示图1A中所示的图片的定量分析结果的柱形图。使用Adobe Photoshop CS2进行分析。选择黑色素颗粒的区域，并且按下式计算黑色素含量：

以控制百分数的形式显示最终结果。

图2A和2B是描绘在Fontana-Masson染色后所得样品的显微照片。根据图1A和1B所示，使用Adobe photoshop CS2进行定量分析。这些样品的染色结果表明在用本发明的化合物处理后相等的非洲裔美国人皮肤的黑色素含量降低～50％至60％。在图2C中通过图解描绘了该结果，其中C＝对照；L201＝康丝碱；Arb＝熊果苷。在该图中，图片1显示在每一条件下，第10日处理，并且图片2显示第13日处理(第13日的定量数据是两个图片的平均值)。

图3是描绘在黑色素试验中测试本发明的化合物对相等的非洲裔美国人皮肤的总结果的图表。结果显示用本发明的化合物处理的相等的非洲裔美国人皮肤的黑色素含量降低～30％至40％。数据是在每一条件下处理的2个组织的平均值，并且每个组织的黑色素含量是单独测量的。

图4包括在第10日和第13日取得的用对照和本发明处理的相等的非洲裔美国人皮肤(不同位置的MEL-B细胞)的两组显微照片(俯视图)。本发明的组合物的浓度是1.0mM(等于356.6μg/ml)。

图5包括描绘在第10日和第13日用对照和本发明处理的相等的非洲裔美国人皮肤(与图4位置相同)的相同样品的Fontana-Masson染色结果的一系列显微照片。染色样品描绘了黑色素含量的显著降低。

图6是表示在图4和图5中描绘的研究结果的图表，并且证明了用本发明的化合物处理的相等的非洲裔美国人皮肤的黑色素含量降低～30％至40％。

图7是在第13日和第16日取得的用对照和本发明处理的相等的亚洲人皮肤(MEL-A)的一系列显微照片(俯视图)。样品的外表证明了用本发明的处理提亮了皮肤。

图8是描绘在第13日和第16日来自用对照和本发明处理的相等的亚洲人皮肤的第一项研究的相同样品的Fontana-Masson染色结果的一系列显微照片。与MEL-B样品相同，本研究的染色的MEL-A样品描绘了黑色素含量的显著降低。

图9是描绘在第13日和第16日来自用对照和本发明处理的相等的亚洲人皮肤的第二项研究的相同样品的Fontana-Masson染色结果的一系列显微照片。如图9中所示，与来自第一项研究的样品相同，本研究的染色MEL-A样品描绘了黑色素含量的显著降低。

图10A和10B是表示在图8和图9中描绘的研究结果的图表，并证明了由本发明的化合物处理的相等的亚洲人皮肤的黑色素含量降低～40％。

发明详述

定义

当描述化合物，包含这样的化合物的药物组合物和使用这样的化合物和组合物的方法时，除非另有说明，下列术语具有下述含义。也应该理解以下定义的任何部分可被多种取代物取代，并且各个定义旨在包括其范围内的这样的取代部分。

除非本文另有明确说明，如在本说明书和附加的权利要求中使用的单数形式“一(a)”、“一(an)”和“所述(the)”包括复数引用。因此，例如，提及“所述方法”包括一种或多种方法，和/或本文所述的类型的步骤和/或当本领域技术人员阅读该公开内容时它们将变得显而易见。

“酰基”是指-C(O)R²⁰基，其中R²⁰是如本文所定义的氢、烷基、环烷基、环杂烷基(cycloheteroalkyl)、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基。典型实例包括但不限于，甲酰基、乙酰基、环己基羰基、环己基甲基羰基、苯甲酰基、苄基羰基等。

“酰氨基”是指-NR²¹C(O)R²²基团或基，其中R²¹是如本文所定义的氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基，并且R²²是如本文所定义的氢、烷基、烷氧基、环烷基、环杂烷基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基或杂芳基烷基。典型实例包括但不限于，甲酰氨基、乙酰氨基、环己基羰基氨基、环己基甲基羰基氨基、苯甲酰氨基、苄基羰基氨基等。

“酰氧基”是指-OC(O)R²³基团或基，其中R²³是氢、烷基、芳基或环烷基。

“取代的烯基”包括在本文“取代的”的定义中列举的那些基团，并且特别是指具有1个或多个取代基的烯基，例如1个至5个取代基，并且特别是1个至3个取代基，所述取代基选自酰基、酰氨基、酰氧基、烷氧基、取代的烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、芳氧基、叠氮基、羧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、卤素、羟基、酮基、硝基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代酮基(thioketo)、巯基、烷基-S(O)-、芳基-S(O)-、烷基-S(O)₂-和芳基-S(O)₂-。

“烷氧基”是指-OR²⁴基团，其中R²⁴是烷基。特定的烷氧基包括，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1，2-二甲基丁氧基等。

“取代的烷氧基”包括在本文“取代的”的定义中列举的那些基团，并且特别是指具有一种或多种取代基的烷氧基，例如1个至5个取代基，并且特别是1个至3个取代基，所述取代基选自酰基、酰氨基、酰氧基、烷氧基、取代的烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、芳氧基、叠氮基、羧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、卤素、杂芳基、羟基、酮基、硝基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代酮基、巯基、烷基-S(O)-、芳基-S(O)-、烷基-S(O)₂-和芳基-S(O)₂-。

“烷氧基羰基氨基”是指-NR²⁵C(O)R²⁶基团，其中R²⁵是氢、烷基、芳基或环烷基，并且R²⁶是烷基或环烷基。

“烷基”是指单价的饱和烷基基团，特别是具有高达约11个碳原子，更特别地为1至8个碳原子的低级烷基，并且仍然更特别地为1至6个碳原子的烷基基团。烃链可以为直链或支链。由基团例示该术语，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正己基、正辛基、叔辛基等。术语“低级烷基”是指具有1至6个碳原子的烷基。术语“烷基”还包括如下所定义的“环烷基”。

“取代的烷基”包括在本文“取代的”的定义中列举的那些基团，并且特别是指具有1个或多个取代基的烷氧基，例如1个至5个取代基，并且特别是1个至3个取代基，所述取代基选自酰基、酰氨基、酰氧基、烷氧基、取代的烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、芳氧基、叠氮基、羧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、卤素、羟基、杂芳基、酮基、硝基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代酮基、巯基、烷基-S(O)-、芳基-S(O)-、烷基-S(O)₂-和芳基-S(O)₂-。

“亚烷基”是指能够为直链或支链的二价饱和亚烷基基团，特别是具有1至11个碳原子，更特别地为1至6个碳原子的亚烷基。以基团例示该术语，例如亚甲基(-CH₂-)、亚乙基(-CH₂CH₂-)、亚丙基异构体(例如-CH₂CH₂CH₂-和-CH(CH₃)CH₂-)等。

“取代的亚烷基”包括在本文“取代的”的定义中列举的那些基团，并且特别是指具有1个或多个取代基的亚烷基，例如1个至5个取代基，并且特别是1个至3个取代基，所述取代基选自酰基、酰氨基、酰氧基、烷氧基、取代的烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、芳氧基、叠氮基、羧基、氰基、卤素、羟基、酮基、硝基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代酮基、巯基、烷基-S(O)-、芳基-S(O)-、烷基-S(O)₂-和芳基-S(O)₂-。

“烯基”是指能够为直链的或支链的并具有至少1个并特别是1至2个烯属不饱和位点的单价烯属地不饱和的烃基，优选具有2至11个碳原子，特别地，具有2至8个碳原子，并且更特别地，具有2至6个碳原子。特别的烯基包括乙烯基(-CH＝CH₂)、正丙烯基(-CH₂CH＝CH₂)、异丙烯基(-C(CH₃)＝CH₂)、乙烯基(vinyl)和取代的乙烯基等。

“亚烯基”是指能够为直链的或支链的并具有至少1个并特别是1至2个烯属不饱和位点的二价烯属地不饱和的烃基，特别是具有高达约11个碳原子，并且更特别地具有2至6个碳原子。由基团例示该术语，例如亚乙烯基(-CH＝CH-)、亚丙烯基异构体(例如-CH＝CHCH₂-和-C(CH₃)＝CH-和-CH＝C(CH₃)-)等。

“炔基”是指能够为直链的或支链的并具有至少1个并特别是1至2个炔基不饱和位点的炔属地(acetylenically)或炔属地(alkynically)不饱和烃基，并且更特别地具有2至6个碳原子。炔基的特别非限制性实例包括炔属的(acetylenic)，乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH₂C≡CH)等。

“取代的炔基”包括在本文“取代的”的定义中列举的那些基团，并且特别是指具有1个或多个取代基的炔基，例如1个至5个取代基，并且特别是1个至3个取代基，所述取代基选自酰基、酰氨基、酰氧基、烷氧基、取代的烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、芳氧基、叠氮基、羧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、卤素、羟基、酮基、硝基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代酮基、巯基、烷基-S(O)-、芳基-S(O)-、烷基-S(O)₂-和芳基-S(O)₂-。

如本文所用的“烷酰基”或“酰基”是指R²⁷-C(O)-基团，其中R²⁷是指如上所定义的氢或烷基。

“芳基”是指通过除去来自母体芳香环体系的单个碳原子的一个氢原子得到的单价芳香烃基。典型的芳基包括但不限于，来自醋蒽烯、苊烯、萤蒽(acephenanthrylene)、蒽、薁、苯、1，2-苯并菲、蔻、荧蒽、芴、并六苯、己芬(hexaphene)、己烯(hexalene)、不对称引达省(αs-indacene)、对称引达省(s-indacene)、茚满、茚、萘、并八苯(octacene)、八芬(octaphene)、艾氏剂(Octalene)、卵苯、五-2，4-二烯、并五苯、并环戊二烯、戊芬、苝、萉、菲、苉、七曜烯(pleiadene)、芘、皮蒽、玉红省、三亚苯、三萘等的基团。特别地，芳基包括6至14个碳原子。

“取代的芳基”包括在本文“取代的”的定义中列举的那些基团，并且特别是指可被1个或多个取代基任选取代的芳基，例如1个至5个取代基，并且特别是1个至3个取代基，所述取代基选自酰基、酰氨基、酰氧基、烯基、取代的烯基、烷氧基、取代的烷氧基、烷氧基羰基、烷基、取代的烷基、炔基、取代的炔基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、芳氧基、叠氮基、羧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、卤素、羟基、硝基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、硫代芳氧基、巯基、烷基-S(O)-、芳基-S(O)-、烷基-S(O)₂-和芳基-S(O)₂-。

“稠和的芳基”是指与第二个芳香环或脂肪环具有一样的两个环碳的芳基。

“烷芳基”是指由如上所定义的一种或多种烷基取代的如上所定义的芳基。

“芳烷基”或“芳基烷基”是指由如上所定义的一种或多种芳基取代的如上所定义的烷基。

“芳氧基”是指-O-芳基，其中“芳基”是如上所定义的。

“烷基氨基”是指烷基-NR²⁸R²⁹基团，其中每个R²⁸和R²⁹独立地选自氢和烷基。

“芳基氨基”是指芳基-NR³⁰R³¹基团，其中每个R³⁰和R³¹独立地选自氢、芳基和杂芳基。

“烷氧基氨基”是指-N(H)OR³²基，其中R³²表示如本文所定义的烷基或环烷基。

“烷氧基羰基”是指-C(O)-烷氧基，其中烷氧基是如本文所定义的。

“烷基芳基氨基”是指-NR³³R³⁴基，其中R³³表示烷基和环烷基，并且R³⁴是如本文所定义的芳基。

“烷基磺酰基”是指-S(O)₂R³⁵基，其中R³⁵是如上所定义的烷基或环烷基。典型实例包括但不限于，甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、丁磺酰基等。

“烷基亚硫酰基”是指-S(O)R³⁵基，其中R³⁵是如本文所定义的烷基或环烷基。典型实例包括但不限于，甲亚硫酰基、乙亚硫酰基、丙亚硫酰基、丁亚硫酰基等。

“硫代烷基”是指-SR³⁵基，其中R³⁵是可以由如本文所定义的任选取代的如本文所定义的烷基或环烷基。典型实例包括但不限于，甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基等。

“氨基”是指-NH₂基。

“取代的氨基”包括在本文“取代的”的定义中列举的那些基团，并且特别是指-N(R³⁶)₂基团，其中每个R³⁶独立地选自氢、烷基、任选的烷基、烯基、任选取代的烯基、炔基、取代的炔基、芳基、环烷基、取代的环烷基、并且其中连接两个R基团以形成亚烷基。当两个R基团都是氢时，-N(R³⁶)₂是氨基。

“氨基羰基”是指-C(O)NR³⁷R³⁷基团，其中每个R³⁷独立地为氢、烷基、芳基和环烷基，或者其中连接R³⁷基团以形成亚烷基。

“氨基羰基氨基”是指-NR³⁸C(O)NR³⁸R³⁸基团，其中每个R³⁸独立地为氢、烷基、芳基或环烷基，或者其中连接两个R基团以形成亚烷基。

“氨基羰基氧基”是指-OC(O)NR³⁹R³⁹基团，其中每个R³⁹独立地为氢、烷基、芳基或环烷基，或者其中连接R基团以形成亚烷基。

“芳基烷氧基”是指-O-芳基烷基，其中芳基烷基是如本文所定义的。

“芳基氨基”是指-NHR⁴⁰，其中R⁴⁰表示如本文所定义的芳基。

“芳氧基羰基”是指-C(O)-O-芳基，其中芳基是如本文所定义的。

“芳基磺酰基”是指-S(O)₂R⁴¹基，其中R⁴¹是如本文所定义的芳基或杂芳基。

“叠氮基”是指-N₃基。

“双环芳基”是指通过除去来自母体双环芳香环体系的单个碳原子的一个氢原子得到的单价芳香烃基。典型的双环芳基包括但不限于，来自茚满、茚、萘、四氢化萘等的基团。特别地，芳基包括8至11个碳原子。

“双环杂芳基”是指通过除去来自母体双环杂芳香环体系的单个碳原子的一个氢原子得到的单价芳香烃基。典型的双环杂芳基包括但不限于，来自苯并呋喃、苯并咪唑、苯并吲唑、苯并二噁烷、色烯、色烷、噌啉、2，3-二氮杂萘、吲哚、二氢吲哚、中氮茚、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异二氢吲哚、异喹啉、苯并噻唑、苯并噁唑、1，5-二氮杂萘、苯并噁二唑(benzoxadiazole)、蝶啶、嘌呤、苯并吡喃、苯并吡嗪、吡啶并嘧啶、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、苯并吗啡(benzomorphan)、四氢异喹啉、四氢喹啉等的基团。优选地，双环杂芳基是9元至11元的双环杂芳基，具有5元至10元杂芳基是特别优选的。特别的双环杂芳基是来自苯并噻吩、苯并呋喃、苯并噻唑、吲哚、喹啉、异喹啉、苯并咪唑、苯并噁唑和苯并二噁烷的那些。

“氨基甲酰基”是指-C(O)N(R⁴²)₂基，其中每个R⁴²基团独立地为可被如本文所定义的任选取代的如本文所定义的氢、烷基、环烷基或芳基。

“羧基”是指-C(O)OH基。

“羧基氨基”是指-N(H)C(O)OH基。

“环烷基”是指能够被1至3个烷基任选取代的具有3个至约10个碳原子并具有单个圆环或多个稠环的环烃基，所述环包括稠和和桥联环体系。这样的环烷基包括例如单个环结构，例如环丙基、环丁基、环戊基、环辛基、1-甲基环丙基、2-甲基环戊基、2-甲基环辛基等，和多环结构例如金刚烷基(adamantanyl)等。

“取代的环烷基”包括在本文“取代的”的定义中列举的那些基团，并且特别是指具有1个或多个取代基的环烷基，例如1个至5个取代基，并且特别是1个至3个取代基，所述取代基选自酰基、酰氨基、酰氧基、烷氧基、取代的烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、芳氧基、叠氮基、羧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、卤素、羟基、酮基、硝基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代酮基、巯基、烷基-S(O)-、芳基-S(O)-、烷基-S(O)₂-和芳基-S(O)₂-。

“环烷氧基”是指-OR⁴³基团，其中R⁴³是环烷基。这样的环烷氧基例如包括环戊氧基、环己氧基等。

“环烯基”是指具有3至10个碳原子并具有包括稠和和桥联环体系的单个圆环或多个稠环的环烃基，并具有至少一个或特别是1至2个烯属不饱和位点。这样的环烯基例如包括单环结构，例如环己烯基、环戊烯基、环丙烯基等。

“取代的环烯基”包括在本文“取代的”的定义中列举的那些基团，并且特别是指具有1个或多个取代基的环烯基，例如1个至5个取代基，并且特别是1个至3个取代基，所述取代基选自酰基、酰氨基、酰氧基、烷氧基、取代的烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、芳氧基、叠氮基、羧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、卤素、羟基、酮基、硝基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代酮基、巯基、烷基-S(O)-、芳基-S(O)-、烷基-S(O)₂-和芳基-S(O)₂-。

“稠和的环烯基”是指与第二个脂肪环或芳香环具有一样的两个环碳并具有定位给予环烯基环芳香性的烯属不饱和性的环烯基。

“氰氧基”是指-OCN基。

“氰基”是指-CN基。

“二烷基氨基”的意思是-NR⁴⁴R⁴⁵基，其中R⁴⁴和R⁴⁵独立地表示如本文所定义的烷基、取代的烷基、芳基、取代的芳基、环烷基、取代的环烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂芳基或取代的杂芳基。

“乙烯基”是指取代的或未取代的-(C＝C)-。

“亚乙基”是指取代的或未取代的-(C-C)-。

“乙炔基”是指-(C≡C)-。

“卤代”或“卤素”是指氟代、氯代、溴代和碘代。优选的卤代基团是氟代或氯代。

“羟基”是指-OH基。

“硝基”是指-NO₂基。

“取代的”是指其中一个或多个氢原子各自独立地被相同或不同的取代基代替的基团。典型的取代基包括，但不限于-X、-R⁴⁶、-O^-、＝O、-OR⁴⁶、-SR⁴⁶、-S^-、＝S、-NR⁴⁶R⁴⁷、＝NR⁴⁶、-CX₃、-CF₃、-CN、-OCN、-SCN、-NO、-NO₂、＝N₂、-N₃、-S(O)₂O^-、-S(O)₂OH、-S(O)₂R⁴⁶、-OS(O₂)O^-、-OS(O)₂R⁴⁶、-P(O)(O^-)₂、-P(O)(OR⁴⁶)(O^-)、-OP(O)(OR⁴⁶)(OR⁴⁷)、-C(O)R⁴⁶、-C(S)R⁴⁶、-C(O)OR⁴⁶、-C(O)NR⁴⁶R⁴⁷、-C(O)O^-、-C(S)OR⁴⁶、-NR⁴⁸C(O)NR⁴⁶R⁴⁷、-NR⁴⁸C(S)NR⁴⁶R⁴⁷、-NR⁴⁹C(NR⁴⁸)NR⁴⁶R⁴⁷和-C(NR⁴⁸)NR⁴⁶R⁴⁷，其中每个X独立地为氢；每个R⁴⁶、R⁴⁷、R⁴⁸和R⁴⁹独立地为氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的烷基、芳基烷基、取代的烷基、环烷基、取代的烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基、取代的杂芳基烷基、-NR⁵⁰R⁵¹、-C(O)R⁵⁰或-S(O)₂R⁵⁰或者任选的R⁵⁰和R⁵¹与和它们都相连的原子一起形成环杂烷基或取代的环杂烷基环；并且R⁵⁰和R⁵¹独立地为氢、烷基、取代的烷基、芳基、取代的烷基、芳基烷基、取代的烷基、环烷基、取代的烷基、环杂烷基、取代的环杂烷基、杂烷基、取代的杂烷基、杂芳基、取代的杂芳基、杂芳基烷基或取代的杂芳基烷基。

典型的取代的芳基的实例包括以下所列：

在这些通式中，R⁵²和R⁵³中一个可以为氢并且R⁵²和R⁵³中的至少一个各自独立地选自烷基、烯基、炔基、环杂烷基、烷酰基、烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨基、NR⁵⁴COR⁵⁵、NR⁵⁴SOR⁵⁵、NR⁵⁴SO₂R⁵⁷、COO烷基、COO芳基、CONR⁵⁴R⁵⁵、CONR⁵⁴OR⁵⁵、NR⁵⁴R⁵⁵、SO₂NR⁵⁴R⁵⁵、S-烷基、S-烷基、SO烷基、SO₂烷基、S芳基、SO芳基、SO₂芳基；或者R⁵²和R⁵³可以连接以形成5至8个原子的圆环(饱和的或不饱和的)，其任选地包含一个或多个选自N、O或S的杂原子。R⁵⁴、R⁵⁵和R⁵⁶独立地为氢、烷基、烯基、炔基、全氟烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、取代的芳基、杂芳基、取代的或杂烷基等。

当用于描述存在于化合物中的化合物或基团时，“杂”是指化合物或基团中的一个或多个碳原子已经被氮、氧或硫杂原子代替。杂可以用于任何上述烃基，例如具有1至5个杂原子并且尤其是具有1至3个杂原子的诸如杂烷基的烷基、诸如环杂烷基的环烷基、诸如杂芳基的芳基、环烯基、环杂基烯基等。

“杂芳基”是指通过除去来自母体杂芳香环体系的单个原子的一个氢原子得到的单价杂芳香基。典型的杂芳基包括但不限于，来自氮蒽、砷杂茚、咔唑、β-咔啉、色烷、色烯、噌啉、呋喃、咪唑、吲唑、吲哚、1，2-二氢吲哚、中氮茚、异苯并呋喃、异色烯、异吲哚、异二氢吲哚、异喹啉、异噻唑、异噁唑、萘啶、噁二唑、噁唑、伯啶、菲啶、菲咯啉、吩嗪、酞嗪、蝶啶、嘌呤、吡喃、吡嗪、吡唑、哒嗪、吡啶、嘧啶、吡咯、吡咯里嗪(pyrrolizine)、喹唑啉、喹啉、喹嗪、喹喔啉、四唑、噻二唑、噻唑、噻吩、三唑、呫吨等的基团。优选地，杂芳基是5元至15元的杂芳基，并且5元至10元的杂芳基是特别优选的。特别的杂芳基是来自噻吩、吡咯、苯并噻吩、苯并呋喃、吲哚、吡啶、喹啉、咪唑、噁唑和吡嗪的那些。

典型的杂芳基的实例包括以下所列：

其中每个Y选自羰基、N、NR⁵⁸、O和S；并且R⁵⁸独立地为氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、杂烷基等。

如本文所用的术语“环杂烷基”是指包含一个或多个独立地选自N、O和S的杂原子的稳定的杂环基非芳香环和稠合环。稠合的杂环体系可以包括碳环并且仅需包括一个杂环。杂环的实例包括但不限于，哌嗪基、高哌嗪基、哌啶基和吗啉基，以及在下面的例示性实例中所示的基团：

其中每个X选自CR⁵⁸、CR⁵⁸ ₂、NR⁵⁸、O和S；并且每个Y选自NR⁵⁸、O和S；并且R⁵⁸独立地为氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、杂烷基等。这些环杂烷基环可以被一个或多个基团任选取代，所述基团选自酰基、酰氨基、酰氧基、烷氧基、取代的烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、芳氧基、叠氮基、羧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、卤素、羟基、酮基、硝基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代酮基、巯基、烷基-S(O)-、芳基-S(O)-、烷基-S(O)₂-和芳基-S(O)₂-。取代基包括羰基或硫代羰基，其提供了例如内酰胺和尿素衍生物。

典型的环杂基烯基的实例包括以下所列：

其中每个X选自CR⁵⁸、CR⁵⁸ ₂、NR⁵⁸、O和S；并且每个Y选自羰基、N、NR⁵⁸、O和S；并且R⁵⁸独立地为氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、杂烷基等。

典型的包含取代基的具有杂原子的芳基的实例包括以下所列：

其中每个X选自CR⁵⁸ ₂、NR⁵⁸、O和S；并且每个Y选自羰基、NR⁵⁸、O和S；并且R⁵⁸独立地为氢、烷基、环烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基、杂烷基等。

“杂取代基”是指可以作为R⁴存在于直接位于本发明的化合物的一个或多个环上的R⁴C基团中或者可以作为取代基存在于化合物中的任何“取代的”芳基和脂肪族基团中的含有卤原子、O原子、S原子或N原子的官能团。

杂取代基的实例包括：

-卤代、

-NO₂、-NH₂、-NHR⁵⁹、-N(R⁵⁹)₂、

-NRCOR、-NR⁵⁹SOR⁵⁹、-NR⁵⁹SO₂R⁵⁹、OH、CN、

-CO₂H、

-R⁵⁹-OH、-O-R⁵⁹、-COOR⁵⁹、

-CON(R⁵⁹)₂、-CONROR⁵⁹、

-SO₃H、-R⁵⁹-S、-SO₂N(R⁵⁹)₂、

-S(O)R⁵⁹、-S(O)₂R⁵⁹，

其中每个R⁵⁹独立地为任选取代的芳基或脂肪族。在含R⁵⁹基团的杂取代基中，优选提供具有如本文所定义的芳基和烷基R⁵⁹基团的那些材料。优选的杂取代基是上面所列的那些。

“二羟基磷酰基”是指-PO(OH)₂基。

“取代的二羟基磷酰基”包括在本文“取代的”的定义中列举的那些基团，并且特别是指二羟基磷酰基，其中一个或两个羟基是取代的。在下面详细描述了适当的取代基。

“氨基羟基磷酰基”是指-PO(OH)NH₂基。

“取代的氨基羟基磷酰基”包括在本文“取代的”的定义中列举的那些基团，并且特别是指氨基羟基磷酰基，其中氨基被一个或两个取代基取代。在下面详细描述了适当的取代基。在某些实施方案中，羟基也能够被取代。

“硫代烷氧基”是指-SR⁶⁰基团，其中R⁶⁰是烷基。

“取代的硫代烷氧基”包括在本文“取代的”的定义中列举的那些基团，并且特别是指具有1个或多个取代基的硫代烷氧基，例如1个至5个取代基，并且特别是1个至3个取代基，所述取代基选自酰基、酰氨基、酰氧基、烷氧基、取代的烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基氨基、氨基、取代的氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、氨基羰基氧基、芳基、芳氧基、叠氮基、羧基、氰基、环烷基、取代的环烷基、卤素、羟基、酮基、硝基、硫代烷氧基、取代的硫代烷氧基、硫代芳氧基、硫代酮基、巯基、烷基-S(O)-、芳基-S(O)-、烷基-S(O)₂-和芳基-S(O)₂-。

“硫烷基”是指HS-基。“取代的硫烷基”是指诸如RS-的基，其中R是本文所述的任何取代基。

“磺酰基”是指二价-S(O₂)-基。“取代的磺酰基”是指诸如R⁶¹-(O₂)S-的基，其中R⁶¹是本文所述的任何取代基。“氨基磺酰基”或“磺酰氨基”是指H₂N(O₂)S-基，并且“取代的氨基磺酰基”、“取代的磺酰氨基”是指诸如R⁶² ₂N(O₂)S-的基，其中每个R⁶²独立地为本文所述的任何取代基。

“砜”是指-SO₂R⁶³基团。在特别的实施方案中，R⁶³选自H、低级烷基、烷基、芳基和杂芳基。

“硫代芳氧基”是指-SR⁶⁴，其中R⁶⁴是芳基。

“硫代酮基”是指＝S基团。

“巯基”是指-SH基团。

有机合成领域的技术人员将意思到杂原子在稳定的，化学可行的芳香性或非芳香性杂环中的最大数目是由环的大小，不饱和度和杂原子的化合价来决定的。通常，只要杂芳香环是化学可行的和稳定的，杂环可以具有一个至四个杂原子。

如本文所使用的“哺乳动物”是指任何高等脊椎动物，其包括哺乳动物纲，其包括但不限于人类。

如本文所使用的“黑素生成抑制剂”用于描述已知的或本文所鉴定的具有抑制黑素细胞中黑素生成能力的化合物或药剂、天然材料的提取物。

如本文所使用的“有效量”的意思是足以覆盖其中期望色素沉着改变的皮肤、头发、皮或毛表面区域的量。

“药物可接受的”的意思是被联邦或国家政府的管理机构批准的，或在用于动物并特别是人类的美国药典或其它公认药典中列出的。

“药物可接受的盐”是指药物可接受的并具有母体化合物的期望药理活性的本发明的化合物的盐。这样的盐包括：(1)酸加成盐，与无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或与有机酸形成的酸加成盐，所述有机酸例如乙酸、丙酸、己酸、环戊基丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙基-二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基二环[2.2.2]-辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸(lauryl sulfuric acid)、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或(2)当酸质子存在于母体化合物中时通过金属离子代替形成的盐，所述金属离子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子；或与有机碱配合形成的盐，所述有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基葡糖胺等。盐还仅以实例的方式包括，钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐、四烷基铵盐等；并且当化合物包括碱官能团时，所述盐包括无毒性有机酸或无机酸的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。

术语“药物可接受的阳离子”是指酸性官能团的无毒的，可接受的阳离子的反荷离子。这样的阳离子的实例为钠阳离子、钾阳离子、钙阳离子、镁阳离子、铵阳离子、四烷基铵阳离子等。

“药物可接受的介质”是指与本发明的化合物一起给予的稀释剂、佐剂、赋形剂或载体。

“预防(preventing)”或“预防(prevention)”是指降低获得疾病或病症(即导致而不是发展尚未遭受或易感染所述疾病的个体以及尚未体验或显示所述疾病症状的个体的疾病的至少一种临床症状)的风险。

“前药”是指具有可分解的基团并由溶剂分解作用或在药理学条件下变为在体内具有药物活性的本发明的化合物的化合物，其包括本发明化合物的衍生物。这样的实例包括但不限于，胆碱酯衍生物等，N-烷基吗啉酯等。

“溶剂化物”是指通常通过溶剂分解反应与溶剂结合的化合物的形态。常规的溶剂包括水、乙醇、乙酸等。本发明的化合物可例如以结晶形式制备并且可以为溶剂化的或水合的。适当的溶剂包括药物可接受的溶剂化物，例如水合物，并且还包括化学计量的溶剂化物和非化学计量的溶剂化物二者。

“个体”包括人类。在本文中术语“人类”、“患者”和“个体”可交换使用。

“治疗有效量”的意思是当用于治疗疾病或疾病状态而对个体给药时，化合物的量足以实现对疾病或疾病状态进行这样的治疗。“治疗有效量”能够根据化合物、疾病或疾病状态及其严重性，和要治疗的个体的年龄、体重等的变化而变化。

在一个实施方案中，任何疾病或病症的“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指改善疾病或病症(即阻止或减少疾病的发展或其至少一种临床症状)。在另一实施方案中，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指改善不可以被个体辨别的至少一种身体参数。在又一实施方案中，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指在身体上(例如稳定可辨别的症状)或在生理学上(例如稳定身体参数)或在两个方面调节疾病或病症。在又一实施方案中，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指延缓疾病或病症的发作或甚至阻止疾病或病症的发作。在又一其它的实施方案中，“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”是指用于美容目的给予本发明的化合物或组合物。

本发明的化合物的其它衍生物以其酸和酸衍生物的形式存在时是有活性的，但以酸敏感形式通常提供在哺乳动物机体内溶解性、组织相容性或延时释放的优势(参见Bundgard，H.，Design of Prodrugs(前药设计)，pp.7-9，21-24，Elsevier，Amsterdam 1985)。前药包括本领域技术人员熟知的酸衍生物，例如通过母体酸与适当的醇的反应而制备的酯，或者通过母体酸化合物与取代的或未取代的胺、或酸酐或混合酸酐的反应而制备的酰胺。来自悬挂于(pendant)本发明的化合物的酸性基团的简单的脂肪族酯或芳香酯、酰胺和酸酐是优选的前药。在某些情况下，期望制备双重酯类型的前药，例如(酰氧基)烷基酯或((烷氧基羰基)氧基)烷基酯。优选的是本发明化合物的C₁至C₈烷基、C₂至C₈烯基、芳基、C₇至C₁₂取代的芳基和C₇至C₁₂芳基烷基酯。

如本文所用的术语“同位素变体”是指在构成这样的化合物的一个或多个原子上包含同位素的非天然部分的化合物。例如，化合物的“同位素变体”能够包含一种或多种非放射性同位素，例如氘(²H或D)、碳-13(¹³C)、氮-15(¹⁵N)等。将理解在其中存在这样的同位素取代的化合物中，当存在下列原子时，其可以变化，以便例如任何氢可以为²H/D，任何碳可以为¹³C，或任何氮可以为¹⁵N，并且本领域技术人员可以确定这样的原子的存在和替换。同样地，本发明可以包括用放射性同位素进行同位素变体的制备，例如所得化合物可以用于药物和/或物质组织分布研究。由于放射性同位素氚即³H和碳-14即¹⁴C容易并入并且检测方法简便，所以它们特别用于该目的。进一步地，可以制备被发射诸如¹¹C、¹⁸F、¹⁵O和¹³N同位素的正电子取代的化合物，并且所述化合物可用于检测物质受体占有率的正电子发射断层扫描(PET)研究。

本发明的范围旨在涵盖本文所提供的化合物的所有的放射性的或非放射性的同位素变体。

也理解将具有相同分子式但性质或其原子的结合顺序不同或其原子的空间排列不同的化合物称为“同分异构体”。将其原子的空间排列不同的同分异构体称为“立体异构体”。

将互相不为镜像的立体异构体称为“非对映异构体”并且将互相为不能重叠的镜像的那些立体异构体称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心时，例如与四个不同的基团连接的一对对映异构体是可能的。对映异构体的特征在于其不对称中心的绝对构型，并由Cahn和Prelog的R-和S-顺序规则描述，或者以其中分子随偏振光平面旋转的方式描述，并称为右旋的或左旋的(即分别称为(+)或(-)-同分异构体)。手性化合物能够以独立的对映异构体或其混合物的形式存在。包含对映异构体的相同部分的混合物称为“外消旋混合物”。

“互变异构体”是指为特定化合物结构的可互换形式以及在氢原子和电子的置换作用中变化的化合物。因此，通过π电子和原子(通常为H)的移动两个结构可以保持平衡状态。例如，烯醇和酮是互变异构体，因为通过用酸或碱处理它们是迅速互变的。互变异构的另一实例是同样通过用酸或碱处理形成的苯基硝基甲烷的酸-和硝基-形式。

互变异构形式可以与获得受到关注的化合物的最佳的化学反应性和生物活性有关。

本发明的化合物可以具有一个或多个不对称中心；由此能够将这样的化合物制成单独的(R)-或(S)-立体异构体或其混合物。除非另有说明，本说明书和权利要求中的特定化合物的描述和命名旨在包括单独的对映异构体和混合物，或其外消旋混合物。用于确定立体化学和分离立体异构体的方法是本领域熟知的。

化合物

如本文所述，本发明涉及控制黑色素合成(黑素生成)的化合物的鉴定，以及这样的化合物及其组合物在调节(例如抑制)黑色素产生中的用途。本发明还涉及使用本发明的化合物和组合物预防和/或治疗与异常黑素生成活性有原因地相关的疾病状态的方法，所述疾病状态包括(但不限于)异常色素沉着，所述异常色素沉着包括所有病因的色素沉着过度，不均匀色素沉着等。

根据本发明，已鉴定多种化合物能够控制，并且特别是抑制黑素生成。本文列出了以前没有鉴定出具有这种能力的这些化合物，并将其称为新的黑素生成调节剂。因此，本发明涉及所述化合物在体内和体外应用时调节色素沉着中的用途。关于体外的应用，基于试管和另外的基于细胞的试验可用于检测本文所列的化合物的修饰形式和/或衍生物改变黑素生成的能力。体内应用涉及将至少一种本文所列的新的抑制黑素生成化合物给予有需要的个体以为了预防、治疗和/或美容目的的降低色素沉着水平。

因此，在本发明的一方面，已鉴定了化合物，其能够在哺乳动物的细胞内有效地和高效地抑制黑素生成(本文称为黑素生成抑制剂)。这样的化合物降低或抑制黑素生成的能力可有利于减少黑素细胞的黑色素含量，其反过来引起减少的色素沉着或提亮皮肤、头发、毛或皮颜色。鉴于上述观点，本发明的新的黑素生成抑制剂可以局部用于皮肤、头发、毛或皮毛以提亮它们的颜色。

在本发明的一个实施方案中，公开了为诸如黑素生成抑制剂的黑素生成调节剂的甾族化合物，或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药及其立体异构体、互变异构体和同位素变体，所述化合物具有式(I)：

在本发明的一具体实施方案中，对于式I，所述化合物是康丝碱。

在本发明另一实施方案中，公开了为诸如黑素生成抑制剂的黑素生成调节剂的甾族化合物，或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药及其立体异构体、互变异构体和同位素变体，所述化合物具有式(II)：

在本发明的进一步的实施方案中，公开了为诸如黑素生成抑制剂的黑素生成调节剂的甾族化合物，或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药及其立体异构体、互变异构体和同位素变体，所述化合物具有式(III)：

在本发明的一具体实施方案中，对于式I-III，所述化合物是游离碱。

在本发明的一具体实施方案中，对于式I-III，所述化合物是单盐酸盐。

在本发明的一具体实施方案中，对于式I-III，所述化合物是二盐酸盐。

在本发明的一具体实施方案中，对于式I-III，所述化合物是水合盐。

本发明的进一步的方面涉及制剂，其包含式I-III的化合物与类作用剂(like-acting agent)的组合。在特定的实施方案中，所述类作用剂选自化妆品成分和药理活性剂。更特别地，所述化妆品成分是皮肤提亮剂，并且所述药理活性剂选自其它黑素生成抑制剂。

在刚才描述的组合的特别实施方案中，制备用于治疗需要黑素生成抑制剂的疾病的药物组合物，其包括治疗有效量的所述组合，其中所述类作用剂是药理活性剂。更特别地，所述类作用剂是皮肤提亮化合物。

在上述组合的进一步的实施方案中，制备包含用于美容或皮肤病学用途的组合物的局部用制剂，所述组合物包含美容和/或皮肤病学有效量的上述组合，其中所述类作用剂是美容活性剂。更特别地，所述类作用剂是皮肤提亮化合物。

在本发明的进一步的方面，本发明涉及用于预防、治疗、改善或处理涉及不期望的或异常黑素生成的疾病或疾病状态的方法，所述方法包括将包含预防或治疗有效的抑制黑素生成的量的上面规定和给出的组合的药物组合物给予需要或渴望这样的预防、治疗、改善或处理的患者，其中所述类作用剂是药理活性剂。更特别地，所述类作用剂是皮肤提亮化合物。

用于改变或恢复哺乳动物皮肤、头发、毛或皮毛中色素沉着的方法，所述方法包括将一定量的组合物给予哺乳动物皮肤、头发、毛或皮毛，所述组合物包含色素恢复或改变有效量的上面规定和给出的组合，其中所述类作用剂是美容活性剂。更特别地，所述类作用剂是皮肤提亮化合物。

本发明的方法和组合物关注一种或多种本文所列的化合物作为用于多种用途的活性成分的用途。在特别的实施方案中，将所述活性成分与可接受的载体组合以形成用于皮肤的局部用制剂，例如，用于美容和/或治疗皮肤病学用途。所述局部用制剂可以包括软膏剂、洗剂、糊剂、乳膏剂、凝胶剂、滴剂、栓剂、喷雾剂、液体剂、洗发剂、粉剂和透皮贴剂。如果需要可以使用增稠剂、稀释剂、乳化剂、分散助剂或粘合剂。优选地，所述载体的一个功能是增加活性成分的皮肤渗透，并且在体内环境中应该能够将活性成分传送至黑素细胞。合适的载体是本领域技术人员熟知的，并且所述载体包括脂质体、乙醇、二甲基亚砜(DMSO)、矿脂(petroleum jelly)(矿脂(petrolatum))、矿物油(液态矿脂)、水、二甲基甲酰胺、十氧乙烯-油基醚(dekaoxyethylene-oleylether)、油酸、2-吡咯烷酮和商标为Azone的渗透促进剂(Upjohn)。可以通过添加2-吡咯烷酮、油酸和/或Azone

之一促进渗透来将特定的组合物配制为包含溶于基于水、乙醇、丙醇和/或丙二醇的如表1所述的活性成分。

如上所述，包含脂质体的介质可用于本发明某些组合物的局部传递。根据所述组合物和技术人员的意见，这样的脂质体可以是非离子的并且包含a)二月桂酸甘油酯(以重量计优选量为约5％至约70％)；b)具有存在于胆固醇中的甾族骨架的化合物(以重量计优选量为约5％至约45％)；以及c)一种或多种具有约12至约18个碳原子的脂肪酸醚(以重量计优选共同量为约5％至约70％)，其中构成脂质体的化合物的优选比例为约37.5∶12.5∶33.3∶16.7。对于某些组合物，脂质体优选包含二月桂酸甘油酯/胆固醇/聚氧乙烯-10-十八烷基醚/聚氧乙烯-9-十二烷基醚(GDL脂质体)。基于所述组合物的总体积，脂质体的量可以为约10mg/mL至约100mg/mL，并且更优选为约20mg/mL至约50mg/mL。约37.5∶12.5∶33.3∶16.7的比例可以用于特殊的优势。可以根据本领域经常使用的标准方法制备合适的脂质体。

通过在合适容器内将所需组分组合并在室温条件下在本领域熟知的用于非离子型脂质体制剂的任何常规高剪切混合装置中将其混合来制备上述组合物，所述高剪切混合装置例如在Niemiec等人(Pharm.Res.12：1184-88(1995))中公开的那些，其以引用的方式以其整体并入本文中。这种脂质体的存在增加了某些组合物的脱色能力。

其它制剂可以含有，例如，豆浆或其它直接采自豆科植物或其它适当的植物的液体制剂。这种制剂可以，例如，包含大部分的豆浆，维持豆浆物理稳定性的乳化剂和任选的螯合剂、防腐剂、润肤剂、保湿剂和/或增稠剂或胶凝剂。

也可以将本领域技术人员已知的水包油乳剂、油包水乳剂、基于溶剂的制剂和水性凝胶用作用于传递本发明的组合物的介质。

根据具体应用，本发明的组合物也可以包含其它活性成分，以及惰性或非活性成分。在这种可替代的实施方案中，局部活性药物组合物或美容组合物可以任选地与其它成分组合，所述其它成分例如增湿剂、美容佐剂、表面活性剂、发泡剂、护发剂、保湿剂、芳香剂、增粘剂、缓冲剂、防腐剂、防晒剂等。

特定制剂可以包含至少一种活性成分(例如，本文所述的新的黑素生成调节剂)或以前公认的，并且特别是可为本领域技术人员可已知的类作用剂，例如皮肤提亮剂和皮肤增白剂。已知具有相似的活性和/或性质的药剂，包括但不限于：漂白剂；酪氨酸酶抑制剂；α-羟基酸，其盐及衍生物；α-酮酸，其盐及衍生物；β-羟基酸，其盐及衍生物；类视黄醇，其盐及衍生物；维生素A及其相关的化合物；酸；苯酚；甲氧基丙烷-葡糖酰胺(gluconamide)；皮质甾类；阻碍黑色素体至角化细胞的传递的药剂，例如存在于大豆提取物中的药剂；曲酸；甘草提取物等。

皮肤提亮剂和增白剂的另外非限制性实例包括曲酸(5-羟基-2羟甲基-4-吡喃酮)、诸如曲酸二棕榈酸酯的曲酸衍生物、熊果苷、脱氧熊果苷、抗坏血酸、抗坏血酸衍生物、对苯二酚、对苯二酚衍生物、间苯二酚、诸如谷胱甘肽或半胱氨酸的含硫分子、α-羟基酸(例如，柠檬酸、乳酸、苹果酸)及其衍生物、N-乙酰基酪氨酸及衍生物、十一碳烯基苯基丙氨酸(undecenoyl phenylalanine)、葡萄糖酸、4-烷基间苯二酚、4-(1-苯乙基)-1，3二羟基苯、诸如芦荟苦素的色酮衍生物、类黄酮、麝香草酚衍生物、1-氨基乙基次膦酸、硫脲衍生物、鞣花酸、烟碱(烟酰胺)、诸如氯化锌或葡葡萄糖酸锌的锌盐、苧侧素及衍生物、例如山楂酸的三萜烯、诸如麦角固醇的甾醇、诸如川芎内酯的苯并呋喃、乙烯基愈创木酚和乙基愈创木酚、诸如十八烯二酮酸和壬二酸的二酮酸(dionic acid)、诸如L-硝基精氨酸及其衍生物、2，7二硝基吲唑或硫代瓜氨酸的氮氧化物合成抑制剂、金属螯合剂(例如，α-羟基脂肪酸、棕榈酸、植酸、乳铁传递蛋白、黑腐酸、胆汁酸、胆汁提取物、胆红素、胆绿素、EDTA、EGTA及其衍生物)、类视黄醇、豆浆及提取物、丝氨酸蛋白酶抑制剂或硫辛酸或用于皮肤或头发提亮的其它合成或天然活性成分，所述天然活性成分也是以来自植物的提取物的形式使用，例如熊果提取物、稻米提取物、番木瓜提取物和甘草根提取物；或者来自这样的提取物的浓缩成分，例如光甘草定提取物或甘草查耳酮A提取物、木菠萝提取物、酸模属和桂枝(ramulus)物种的提取物，松木物种(松属)的提取物和葡萄属物种提取物或浓缩的芪衍生物，虎耳草属植物、桑树、黄芩或/和葡萄的提取物。

基于制剂的总重，用于皮肤和头发提亮或增白(一种或多种化合物)的另外活性成分的前述实例在本发明的制剂中的量可以为约0.01wt.％至约30wt.％，特别地是约0.01wt.％至约20wt.％，并且更特别地是约0.01wt.％至约5wt.％。以示例性说明而不是限制的方式给出前面所述范围。

根据本申请，剂量方案将依赖于容易被确定的许多因素，例如要治疗的疾病状态的严重性和响应性，但是所述剂量方案通常为每日一个或多个剂量，疗程持续几天至几个月，或直到完成治愈或实现疾病状况的减轻，或实现美容所需的黑素生成调节(例如，减少色素沉着)程度为止。普通技术人员可以容易地确定最优剂量、给药方法和重复速率。通常，预期局部用制剂(例如，乳膏剂、液剂、溶液剂等)的活性成分的浓度为约0.01％至约50％，优选为约0.1％至约10％。通常，预期本发明的组合物的单位制剂将含有约0.01mg至约100mg的活性成分，优选约0.1mg至约10mg的活性成分。

通常，将降低或抑制哺乳动物皮肤、头发、皮或毛的黑色素产生和色素沉着的黑素生成抑制剂或化合物用于，例如，出于美容目的的皮肤、头发、毛或皮的提亮和/或增白，或用于色素沉着过度或不均匀色素沉着病症的治疗，所述病症例如白癜风、雀斑、痣、皮肤黑素细胞增多病、咖啡牛奶斑、炎症后色素沉着过度等。对于这样的脱色应用，制剂和剂量如上所述。

在某些方面，本发明提供了本发明的化合物的前药和衍生物。前药是本发明化合物的衍生物，其具有代谢分解基团并且通过溶剂分解作用或在生理环境下变为在体内为药物活性的本发明的化合物。这样的实例包括，但不限于，胆碱酯衍生物等、N-烷基吗啉酯等。

本发明化合物的其它衍生物在其酸及酸衍生物形式中均具有活性，但是酸敏感形式通常提供在哺乳动物有机体内的溶解性、组织相容性或延迟释放的优势(参见，Bundgard，H.，Design of Prodrugs(前药设计)，pp.7-9，21-24，Elsevier，Amsterdam 1985)。前药包括本领域技术人员熟知的酸衍生物，例如通过母体酸和适当的醇的反应制备的酯，或通过母体酸化合物与取代的或未取代的胺反应制备的酰胺，或酸酐，或混合酸酐。来自挂接在本发明化合物上的酸性基的简单脂肪族酯或芳香族酯、酰胺和酸酐是优选的前药。在某些情况中需要制备双重酯类型的前药，例如(酰氧基)烷基酯或((烷氧羧基)氧)烷基酯。优选的是本发明的化合物的C₁至C₈烷基酯、C₂-C₈烯基酯、芳基酯、C₇-C₁₂取代芳基酯和C₇-C₁₂芳基烷基酯。

本发明还涉及任何上述式I-III的化合物的药物可接受的酸加成盐和碱盐。用于制备本发明的上述碱性化合物的药物可接受的酸加成盐的酸是形成无毒酸加成盐的那些酸，即，含有药物可接受的阴离子的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、琥珀酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、葡萄糖酸盐、糖酸盐、安息香酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和巴莫酸盐(例如，1，1-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸))。

碱性性质的本发明的有用的化合物能够形成具有多种无机或有机酸的各种不同的盐。虽然这样的盐为了给予动物必须是药物可接受的，但是通常期望在实践中开始以药物不可接受的盐的形式将式I的化合物从反应混合物中分出，然后通过用碱性试剂处理简单地将药物不可接受的盐转变回游离碱化合物，随后将后者的游离碱转变为药物可接受的酸加成盐。通过在水性溶剂介质中或在诸如甲醇或乙醇的适当的有机溶剂中用基本上等量的精选矿物质或有机酸处理碱性化合物容易地制备本发明的活性碱化合物的酸加成盐。仔细地蒸发溶剂后，容易获得所需固体盐。

酸性性质的本发明的有用的那些化合物能够形成具有多种药物可接受的阳离子的碱盐。这种盐的实例包括碱金属盐和碱土金属盐，并且特别是钠盐和钾盐。能够通过常规技术制备这些盐。为用作制备本发明的药物可接受的碱盐的反应物的化学碱是形成式I的酸性化合物的无毒碱盐的那些化学碱。这种无毒碱盐包括来自诸如钠、钾、钙和镁等的这种药物可接受的阳离子的那些盐。能够通过用含有所需药物可接受的阳离子的水溶液处理相应酸性化合物，然后蒸发所得溶液至干燥容易地制备这些盐，所述蒸发优选在减压下进行。或者，也能够通过将酸性化合物的低级烷溶液和所需碱金属醇盐混合在一起，然后如上所述蒸发所得溶液至干燥容易地制备所述碱盐。在这两种情况下，优选使用化学当量的反应物以便确保完全反应和所需最终产品的最大产率。

将本发明的有用的化合物及其药物可接受的盐用于人体色素沉着病症的治疗，所述病症包括日光性雀斑样痣和单纯性雀斑样痣(包括老年斑/肝斑)、黑斑病/黄褐斑和炎症后色素沉着过度。这样的化合物通过抑制黑色素的生成来减少皮肤黑色素水平，不论所述黑色素的生成是组成性生成或对紫外线照射(例如日晒)作出的反应。因此，在本发明中使用的某些活性化合物能够用于减少在非病理状态下的皮肤黑色素含量，以便导致使用者所需的提亮肤色，或防止黑色素在已经暴露于紫外线照射的皮肤中聚集。所述活性化合物也能够与脱皮剂(skin peeling agent)(包括羟基酸或三氯乙酸面部脱皮剂)组合以提亮肤色和防止色素沉着复发(repigmentation)。

合适的剂量方案，给予的每一剂量的量，以及活性化合物剂量间的具体间隔时间将依赖于特定的所用活性化合物，正在治疗的患者的疾病状态，和正在治疗的病症或疾病状态的性质和严重性。优选地，以导致正在治疗的病症或疾病状态的期望治疗或改进的量和间隔时间给予所述活性化合物。

对于皮肤提亮，在本发明中使用的活性化合物也能够与防晒剂(UVA或UVB阻滞剂)组合使用来防止色素沉着复发，防止阳光或紫外线引起的皮肤变黑或增强其减少皮肤黑色素的能力和增强其皮肤漂白功能。对于皮肤提亮，本发明中使用的活性化合物也能够与视黄酸或其衍生物或与视黄酸受体反应并加速或增强本发明的减少皮肤黑色素的能力和加速或增强其皮肤漂白功能，或增强本发明的防止皮肤黑色素聚集的能力的任何化合物组合使用。对于皮肤提亮，本发明中使用的活性化合物也能够与4-羟基苯甲醚组合使用。对于皮肤提亮，本发明中使用的活性化合物也能够与加速或增强其减少皮肤黑色素的能力和加速或增强其皮肤漂白功能的抗坏血酸、其衍生物和基于抗坏血酸的产品(例如抗坏血酸镁)或其它具有抗氧化机制的产品(例如白藜芦醇)组合使用。

本发明还提供了用于降低黑色素产生或减少皮肤色素沉着的化合物，所述化合物相当于式I-III的化合物及其前药和类似物，相当于含有它们的药物组合物，以及包含其药物上接受的盐或溶剂化物的药物组合物。

尽管能够将类似或等于本文所述的那些方法和材料用于本发明的实践或测试，但是在下面描述了优选的方法和材料。所述材料、方法和实例仅是示例性说明并不旨在限制。从详细的描述、实施例和权利要求书中本发明的其它特征和优点将是显而易见的。

合理的药物设计

通过本发明的方法鉴定的化合物或本文所公开的化合物可以作为用于更有效的化学类似物设计的分子模拟技术的基础。例如，能够使用这些或其它模拟技术建立任何本文所列化合物的化学类似物。分子模拟系统的实例是CHARM(Polygen Corporation，Waltham，Mass.)和QUANTA(Molecular Simulations Inc.，San Diego，Calif.)程序。CHARM运行能量最小化和分子动力学功能。QUANTA进行构建、图形模拟和分子结构分析。QUANTA允许交互构建、修改、可视化、和分子间行为的分析。

例如，能够使用诸如Ludi、Insight II、C²-Minimizer和Affinity(Molecular Simulations Inc.，San Diego，Calif.)的模拟包，将本发明的化合物进一步用于设计更有效的类似物。特别优选的模拟包是MacroModel(哥伦比亚大学，纽约，纽约州)。

能够将本发明的化合物进一步用作开发合理组合库的基础。也能够筛选这样的库来鉴定更有效的化合物。尽管组合库的类型依赖于多种因素，例如选自本发明的优选化合物以形成库的基础的特定化合物，以及需要使用树脂合成库，但将认识到本发明的化合物提供了适用于组合设计程序的必要的数据，所述组合设计程序例如C²-QSAR(Molecular Simulations Inc.，San Diego，Calif.)。

抑制黑素生成的方法

如上所述，本发明的化合物能够用于治疗具有由黑色素的产生或过度产生引起的疾病、疾病状态或病症的动物或优选人类。这样的疾病、疾病状态或病症包括能够以皮肤或头发的褪色为特征的那些疾病、疾病状态或病症，例如，由炎症引起的或来自诸如黑斑病或褐斑病的疾病的色素沉着过度，所述褐斑病例如咖啡牛奶斑。或者，个体可以希望提亮他或她的头发或皮肤的颜色。

对于本申请的目的，术语“治疗”、“治疗用途”和“医药应用”是指本发明的组合物的任何和所有用途，所述组合物以任何方式改进疾病状况或一种或多种症状，或阻止、阻碍、减缓，或逆转疾病或一种或多种其它不期望症状的发展。

本发明进一步提供了抑制皮肤色素沉着的方法和药物组合物，其包括单独使用或与其它类作用剂组合使用本化合物。例如，这样的另外的药剂可以包括被认为通过模拟或增加P-蛋白功能，和/或通过调节晚期胞内体/溶酶体运输而起作用的作用剂。这种药物组合物及其相应的方法用于减少和/或抑制黑色素产生以及由此用于减少皮肤色素沉着。这些作用剂可以单独使用，相互组合使用或与抑制色素沉着的其它药物组合使用。以非限制性实例的方式，抑制色素沉着的其它药物包括诸如酪氨酸酶抑制剂的作用剂。优选地，将本发明的方法和组合物用于脊椎动物，更特别地是哺乳动物，并且最优选地是人类。

本文所用的术语“约”是指大概、大体上、大约或在一定范围内。当术语“约”与数值范围结合使用时，其通过向上和向下延伸所列出数值的界线来修饰该范围。通常，本文所用术语“约”以规定值20％的差异来向上和向下修改数值。

短语“减少黑色素的产生”是指与由对照，未处理的黑素细胞重新合成的黑色素的量相比，由暴露于本发明的化合物的黑素细胞重新合成的黑色素的量的可测定的减少。如本文所用的术语“减少”，在第一个实例中，其是指重新合成的黑色素的量降低至少约10％，在进一步的实例中，其是指重新合成的黑色素的量降低至少约25％，并且在更进一步的实例中，其是指重新合成的黑色素的量降低至少约50％。

本文所用的术语“晚期胞内体/溶酶体运输”是指蛋白质、脂质或其它化合物在不同细胞区室间的移动。这些位置包括这种化合物从晚期胞内体到溶酶体、从溶酶体到晚胞内体、从晚胞内体或溶酶体到反式高尔基体网络、以及从反式高尔基体网络到晚胞内体或溶酶体的移动。

可以通过黑素细胞与化合物接触来实现在晚期胞内体/溶酶体运输中的改变，所述化合物例如孕酮、疏水胺、鞘氨醇、晚期胞内体/溶酶体运输的拮抗剂，或任何本文所述的式(I)-式(IV)的化合物。

对于本公开内容，本领域技术人员应当知道，在本发明的方法中使用的化合物可以单独使用或相互组合使用。此外，本发明的方法也包括另外使用本领域已知的其它化合物来影响黑色素合成，所述其它化合物例如酪氨酸酶抑制剂。这种抑制剂是本领域技术人员已知的并且包括间苯二酚、对苯二酚、曲酸、三聚氰胺、和各种类型的植物提取物等的多种衍生物。

因此，本发明涉及调节并特别是抑制皮肤色素沉着的方法，其中将根据本发明使用的活性化合物，或其药物可接受的盐，和上述的一种或多种其它活性成分作为相同药物组合物的部分共同给予，本发明也涉及其中将它们作为设计的合适剂量方案的部分分别给予以获得联合治疗的益处。合适的剂量方案，给予的每一剂量的量和每个活性剂的剂量间的具体间隔时间将依赖于所用活性剂的具体组合，正在治疗的患者的疾病状态，和正在治疗的病症或疾病状态的性质和严重性。通常将以小于或等于这样的另外的活性成分作为单独局部治疗剂时的那些有效量的量给予这样的另外的活性成分。已经受到FDA批准用于给予人类的这种活性剂的FDA批准剂量是公开可得的。

例如，根据本发明的皮肤提亮方法使用的任何化合物，可以与在本领域目前已知的或在未来要发展的酪氨酸酶抑制剂或其它皮肤提亮剂和/或皮肤增白剂组合使用，所述酪氨酸酶抑制剂或其它皮肤提亮剂和/或皮肤增白剂包括任何一种或多种在下面专利申请中描述的那些药剂：1981年7月14日授权的Nagai等人的第4,278,656号美国专利；1983年1月18日授权的Nagai等人的第4,369,174号美国专利；1990年9月25日授权的Torihara等人的第4,959,393号美国专利；1996年12月3日授权的Fukuda等人的第5,580,549号美国专利；2000年9月26日授权的Jones等人的第6,123,959号美国专利；2000年10月18日授权的Hu的第6,132,740号美国专利；2000年12月12日授权的Tuloup等人的第6,159,482号美国专利；1999年7月1日公开的L′Oreal的WO 99/32077；1999年12月16日的Fytokem Prod.公司公开的WO 99/64025；2000年9月28日公开的Pfizer公司的WO 00/56702；2000年12月12日公开的Shiseido有限公司的WO 00/76473；2000年5月3日公开的L′Oreal SA的EP997140；1993年8月31日的Kunimasa Tomoji公开的JP 5221846；1995年9月19日公开的Shiseido有限公司的JP 7242687；1995年12月12日的Itogawa H公开的JP 7324023；1996年1月16日公开的Shiseido有限公司的JP 8012552；1996年1月16日公开的Shiseido有限公司的JP 8012554；1996年1月16日公开的Shiseido有限公司的JP 8012557；1996年1月16日公开的Shiseido有限公司的JP 8012560；1996年1月16日公开的Shiseido有限公司的JP 8012561；1996年5月28日公开的Fujisawa的JP 8134090；1996年7月2日公开的Kirinjo KK的JP 8168378；1996年10月22日公开的Kansai Koso KK的JP 8277225；1997年1月7日公开的Sanki Shoji KK的JP 9002967；1997年11月18日公开的Yagi Akira的JP 9295927；1998年3月17日公开的Kansai Kouso的JP 10072330；1998年3月31日公开的Kamiyama KK的JP 10081626；1998年4月21日公开的Kansai Kouso KK的JP 10101543；1999年3月16日公开的Maruzen Pharm.的JP 11071231；1999年3月23日公开的Kyodo Nyugyo的JP 11079934；1999年9月14日公开的Shiseido有限公司的JP 11246347；1999年9月14日公开的Shiseido有限公司的JP 11246344；2000年3月21日公开的Kanebo有限公司的JP 2000-080023；2000年4月4日公开的Kose KK的JP 2000-095663；2000年7月13日公开的Hai Tai Confectionary有限公司的JP 2000-159681；2000年9月12日公开的Kanebo有限公司的JP2000-247907；1997年1月7日公开的Sanki Shoji KK的JP-9002967；1995年8月8日公开的Nikken Food KK的JP-7206753；1993年12月3日公开的Kunimasa T的JP-5320025；1984年9月6日公开的Yakurigaku Chuou KE的JP-59157009和2007年10月4日公开的Symrise GmbH & Co.，KG的WO 2007/110415等；所述专利申请以引用的方式以其整体并入本文中。

导致晚期胞内体/溶酶体运输改变的化合物的非限制性实例包括单独的或相互组合的本文所述的式I-III的化合物。本文已经描述了特别的衍生物。

在另一方面，本发明提供了减少皮肤色素沉着的方法。在所述方法中皮肤与对晚期胞内体/溶酶体运输中的改变起作用的药物有效量的化合物接触，其中晚期胞内体/溶酶体运输的改变引起皮肤色素沉着的减少。

短语“减少皮肤色素沉着”是指在皮肤中黑色素的量的可测定的减少，作为重新合成的黑色素的量减少的结果，优选引起皮肤提亮。本文所用的术语“减少”，在第一个实例中，是指重新合成的黑色素的量减少至少约10％，在进一步的实例中，是指重新合成的黑色素的量减少至少约25％，在更进一步的实例中，是指重新合成的黑色素的量减少至少约50％。所述重新合成的黑色素的减少，优选是肉眼在视觉上可分辨的，即测定其发生不需要显微镜或其它这种工具的帮助。

本发明还提供了通过将改变皮肤中的晚期胞内体/溶酶体运输的有效量的化合物与皮肤局部接触来减少皮肤色素沉着。用于本发明的这些方法的有用的化合物包括上面公开的那些化合物。

药物应用

对于药物用途，优选地，本发明的化合物是药物组合物的一部分。能够将包含存在于药物可接受的载体中的有效量的这种化合物的药物组合物给予具有属于产生或过度产生黑色素类型的疾病、病症或疾病状态的患者、人或动物。

治疗特定疾病、病症或疾病状态有效的化合物的量依赖于所述疾病、病症或疾病状态的性质并且能够通过标准临床技术确定。在可能的情况下，期望在体外确定化合物对要治疗的组织类型的细胞毒性，然后在测试和用于人体之前，在有用的动物模型系统内确定细胞毒性。

为了黑色素合成的减少或增加，能够通过导致活性剂与其在哺乳动物体内的活动位点相接触的任何方法给予所述化合物。能够通过任何常规的可与药物结合使用的方法以单独的治疗剂或与治疗剂组合的形式给予所述化合物。能够单独给予每个化合物，但是优选用在选择的给药路线和标准药物实践的基础上选择的药物载体给予。以药物领域技术人员熟知的方法，本发明的药物组合物能够用于口服、肠外、直肠给药并优选局部给药，并且能够为单位制剂。肠胃外给药包括但不限于，皮下注射、静脉注射、腹腔注射或肌肉注射。然而，优选局部应用。

美容应用

除了药物用途之外，本发明的方法对于美容用途是有用的。本发明的方法的美容应用包括含有一种或多种化合物的组合物的局部应用以增强或相反改变皮肤或头发的外观。能够使用本发明的方法治疗作为黑色素产生、产生过度或产生不足的结果的在皮肤或头发中发生的显著的但不期望的色素沉着。因此，如上所述，能够使用本发明的化合物和组合物来实现皮肤或头发外表的改进，如使皮肤或头发外表增白，添加或增加光泽等。本领域技术人员能够制备用于这些用途的适当的制剂，并且制剂的这种细节被认为是在本发明的范围内。

终点和剂量

能够通过常规方法确定有效剂量和治疗方案，以实验室动物中的低剂量为开始然后在监测效果的同时增加剂量，并系统地改变剂量方案。动物研究，优选哺乳动物研究通常用于确定每千克体重的生物活性剂的最大耐受剂量或MTD。本领域技术人员能够推断有效的和避免对包括人类的其它物种的毒性的剂量。

在进行效力的人类研究之前，在正常个体中的I期临床研究能够有利于建立安全剂量。当确定用于给定个体的最优剂量时临床医生能够考虑到很多因素。这些因素中的首要因素是所选化合物的毒性和半衰期，所述化合物影响或模拟P蛋白质功能或抑制晚期胞内体/溶酶体运输。另外的因素包括患者的大小，患者的年龄，患者的一般疾病状态，正在治疗的特殊的疾病、疾病状态或病症，正在治疗的疾病、疾病状态或病症的严重性，患者中其它药物的存在，所需的作用等。在考虑了动物研究的结果和临床文献之后，选择试验剂量。

本领域的普通技术人员将认识到在特定情况下选择的终点将根据正在治疗的疾病、疾病状态或病症，患者、个体或主治医生期望的结果，和其它因素变化。当将所述组合物用于诸如提亮肤色或改变头发颜色的美容用途时，能够选择大量终点的任何一个，所述提亮肤色例如逆转由诸如黑斑病的炎症或疾病引起的色素沉着过度。

在这种实例中，能够主观地规定终点，例如当个体简单地“满意”治疗的结果时。对于药理应用，能够由满意治疗结果的患者或主治医生来确定终点。或者，能够客观地规定终点。例如，能够将治疗区域中的患者或个体的皮肤或头发与比色图表进行比较。当治疗区域中的皮肤或头发的颜色与图表上的颜色在外表上相似时治疗结束。或者，能够测量已治疗的皮肤或头发的反射系数，并且当已治疗皮肤或头发达到给定反射系数时治疗能够结束。或者，能够测量已治疗的头发或皮肤的黑色素含量。当已治疗的头发或皮肤的黑色素含量达到给定值时治疗能够结束。能够以本领域已知的任何方法确定黑色素含量，所述方法包括具有或没有增强黑色素染色的组织学方法。

给药方法

能够局部给予本发明的化合物，例如作为贴剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、洗剂、溶液剂、泡沫剂、面膜剂给药或经皮给药。所述化合物也能够以诸如硬质胶囊剂或者软质胶囊剂、片剂或者粉剂的固体或者半固体制剂进行口服给药，或者以诸如酏剂、糖浆剂或者悬浮剂的液体制剂的形式进行口服给药。另外，所述化合物也能够以无菌液体制剂或者以栓剂的形式进行肠道外给药。

因为在体内使用所述组合物是期望的，所以所述组合物优选地为高纯度的并且基本上没有潜在的有害污染物，例如该组合物至少为国家食品(NF)等级(National Food grade)，通常至少为分析等级，并且优选地至少为制药等级。就必须在使用之前合成的给定化合物来说，这样的合成或者随后的纯化将优选产生可以在合成或者纯化步骤期间使用的基本上没有任何潜在污染有毒试剂的产品。

下文描述了用于给予本发明的化合物的有用的药物制剂。

所述药物组合物能够直接用于皮肤。或者，该药物组合物能够通过诸如本领域已知的透皮贴剂的多种透皮药物传递体系进行传递。例如，对于局部给药，能够通过本领域熟知的方法以药物或美容可接受的形式将所述活性成分配制成溶液剂、凝胶剂、洗剂、软膏剂、乳膏剂、悬浮剂、泡沫剂、面膜剂、糊剂、擦剂、粉剂、酊剂、气雾剂、贴剂等。所述组合物能够是在药物或者美容领域常见的用于动物或人类局部应用的任何不同的形式，其包括如下所述的溶液剂、洗剂、喷雾剂、乳膏剂、软膏剂、油膏剂、凝胶剂等。优选的作用剂是具有足以保留在治疗区域上的粘性的那些药剂，不易挥发的那些药剂，和/或任选地在借助肥皂、清洁剂和/或洗发剂的情况下容易用水除去的那些药剂。用于制备局部制剂的实际方法为本领域的技术员已知的或对其是显而易见的，并且在Remington’s Pharmaceutical Sciences(雷氏药学大全)，1990(supra)；和Pharmaceutical Dosage Form and Drug  Delivery System(制药剂量窗与药物转运系统)，第六版，William & Wilkin(1995)中进行了详述。

为了加强活性成分的经皮吸收，能够向该局部用制剂中加入一种或者多种大量药剂，所述药剂包括但不局限于二甲基亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、表面活性剂、氮酮、醇、丙酮、丙二醇和聚乙二醇。另外，也能够使用诸如离子电渗疗法或者超声促渗的物理方法加强透皮吸收。或者或另外，可以使用脂质体。

本发明的局部使用的组合物包含如本文所述的至少一种药物有效量的本发明的化合物的和用作载体所必需的那些成分，所述成分例如乳剂、乳膏剂、软膏剂、眼膏剂、水溶液剂、洗剂或者气雾剂。这样的载体的非限制性实例在下文进行了更详细的描述并且可以在以引用的方式并入本文的2000年10月26号公开的国际专利公开WO 00/62742、1997年11月25日授权的Mason et al的第5,691,380号美国专利和1999年10月19日授权的Deckner et al的第5,968,528号美国专利，1979年2月13日授权的Chidsey III的第4,139,619号美国专利和1987年8月4日授权的Orentreich et al的第4,684,635号美国专利中找到。适宜的药物载体在该领域的标准参考文献，Remington’s Pharmaceutical Sciences(雷氏药学大全)，第17版，Mack Publishing Company，Easton，Pa(1990)中进行了进一步描述。

本发明的药物组合物也可以包含任选组分。当将这样的任选组分并入组合物时，其应该适合用于角质组织，即所述组分适于与人体的角质组织接触并且在合理的医学判断范围内没有不适当的毒性、不相容性、不稳定性、变态反应等。另外，如果这样的任选组分对本发明的活性化合物的优势没有不可接收的改变，则这样的任选组分就是有用的。The CTAF cosmetic ingredient handbook(CTAF化妆品成分手册)，第二版(1992)描述了皮肤护理工业常用的品种繁多的非限制性化妆品成分和药物成分，所述美容和药物成分适合在本发明的组合物中使用。这些成分类别的实例包括：研磨剂、吸收剂、诸如香料、色素、染色剂/着色剂、精油、皮肤感觉剂(skin sensate)、收敛剂等的化妆品成分(例如丁香油、薄荷醇、樟脑、桉树油、丁子香酚、乳酸薄荷酯、金镂梅馏出物)、抗痘剂、抗结块剂、防泡剂、抗菌剂(例如丁基氨基甲酸碘代丙酯)、抗氧化剂、粘合剂、生物添加剂、缓冲剂、填充剂、螯合剂、化学添加剂、着色剂、美容收敛剂、美容杀菌剂、变性剂、药物收敛剂、外用镇痛剂、诸如用于辅助组合物的成膜性能和亲合力的聚合物(例如二十烯和乙烯基吡咯烷酮的共聚物)的成膜剂或者成膜材料、乳浊剂、pH调节剂、挥发剂、还原剂、多价螯合剂、皮肤调节剂(例如包括多种的和闭合的保湿剂)、润肤剂和/或皮肤愈合剂(例如泛醇和泛醇衍生物(例如乙基泛醇)、芦荟、泛酸和泛酸衍生物、尿囊素、红没药醇和甘草酸二钾)、皮肤护理剂、增稠剂和维生素和维生素衍生物。

除本文公开的药物有效量的药剂之外，本发明的局部组合物也包含皮肤病学可接受的载体。本文所使用的短语“皮肤病学可接受的载体”是指适合局部用于皮肤的载体，即其具有良好的美学性质，角质组织与本发明的活性剂和任何其它的组分相容，并且所述载体不会导致任何安全或者毒性顾虑。载体的安全量和有效量为组合物的约50％至约99.99％，优选为组合物的约80％至约99.9％，更优选为组合物的约90％至约98％，并且最优选为组合物的约90％至约95％。

本发明的组合物中使用的载体能够为多种形式。这些载体包括乳剂载体，包括但不限于水包油乳剂、油包水乳剂、水包油包水乳剂和硅氧烷包水包油乳剂、乳膏剂、软膏剂、眼膏剂、水溶液剂、洗剂或者气雾剂。技术人员将理解，根据组合物中的组分的水溶性/分散性，给定组分将主要分布在水相或者油/硅氧烷相。

本发明的乳剂通常包含本文公开的药物有效量的药剂和脂质或油。脂质和油可以从动物、植物或者石油中取得并且可以是天然的或合成的(即人造的)。优选的乳剂也包含诸如丙三醇的保湿剂。优选地，基于载体重量，乳剂将进一步包含约1％至10％的乳化剂，更优选约2％至5％的乳化剂。乳化剂可以为非离子型的乳化剂、阴离子型的乳化剂或者阳离子型的乳化剂。适宜的乳化剂在例如1973年8月28日授权的Dickert等人的第3,755,560号美国专利、1983年12月20日授权的Dixon等人的第4,421,769号美国专利和Mc Cutcheon’s Detergents and Emulsifiers(麦克卡森的消毒剂和乳化剂)，北美版，第317-324页(1986)中进行了描述。

所述乳剂也可以包含防泡剂以当将其用于角质组织时将泡沫最小化。用于这种用途的防泡剂包括本领域熟知的高分子量的硅氧烷和其它材料。

根据期望的产品形式，适宜的乳剂可具有广泛的粘度。优选的低粘性乳剂的实例的粘度为约50厘司或者更小，更优选为约10厘司或者更小，最优选为约5厘司或者更小。该乳剂也可以包含防泡剂以当将其用于角质组织时将泡沫最小化。用于这种用途的防泡剂包括本领域熟知的高分子量的硅氧烷和其它材料。

一种类型的乳剂为硅氧烷包水乳剂。硅氧烷包水乳剂包含连续的硅氧烷相和分散的水相。以重量计，本发明的优选的硅氧烷包水乳剂包含约1％至约60％的连续的硅氧烷相，优选为约5％至约40％的连续的硅氧烷相，更优选为约10％至约20％的连续的硅氧烷相。连续的硅氧烷相以包含或者包围下述的不连续的水相的外相形式存在。

所述连续的硅氧烷相可以包含聚硅氧烷油。配制优选的硅氧烷包水乳剂体系以提供用于本文公开的药物有效量的药剂的传递的氧化稳定介质。这些优选的乳剂的连续的硅氧烷相包含以重量计的约50％至约99.9％的有机多分子硅醚油和以重量计的小于约50％的非硅氧烷油。在特别优选的实施方案中，所述连续的硅氧烷相包含以连续的硅氧烷相重量计，至少约50％的聚硅氧烷油，优选为约60％至约99.9％的聚硅氧烷油，更优选为约70％至约99.9％的聚硅氧烷油，并且甚至更优选为约80％至约99.9％的聚硅氧烷油，以及以连续的硅氧烷相的重量计，多达约50％的非硅氧烷油，优选小于约40％的非硅氧烷油，更优选小于约30％的非硅氧烷油，甚至更优选小于约10％的非硅氧烷油，并且最优选小于约2％的非硅氧烷油。这些有用的乳剂体系可以提供在长时间内比包含较低浓度的聚硅氧烷油的相当的油包水乳剂更高的氧化稳定性。在连续的硅氧烷相中非硅氧烷油的浓度被最小化或者全部避免以便尽可能地进一步增强本发明的活性化合物在组合物中的氧化稳定性。该类型的硅氧烷包水乳剂在1997年11月25日授权的Mason等人的第5,691,380号美国专利中进行了描述。

用于在组合物中使用的有机多分子硅醚油可以为挥发性的、非挥发性的或者挥发性的和非挥发性的硅氧烷的混合物。如在该背景下所用的术语“非挥发性”是指在环境条件下为液体并且闪点(在一个大气压下)大于约100℃的那些硅氧烷。如在该背景下所用的术语“挥发性”是指所有其它的硅氧烷油。适宜的有机多分子硅醚能够选自跨越宽范围的挥发性和粘度的多种硅氧烷。适宜的有机多分子硅醚油的实例包括本领域技术人员已知的和可商购的聚烷基硅氧烷、环状聚烷基硅氧烷(cyclic polyalkylsiloxane)和聚烷基芳基硅氧烷。

所述连续的硅氧烷相可以包含一种或者多种非硅氧烷油。优选地，在连续的硅氧烷相中非硅氧烷油的浓度被最小化或者全部避免以便进一步增强组合物中的药物有效药剂的氧化稳定性。在约一个大气压下，适宜的非硅氧烷油的熔点为约25℃或者更小。适于在连续的硅氧烷相中使用的非硅氧烷油的实例为化学领域熟知的以油包水乳剂形式存在于局部个人护理产品中的那些非硅氧烷油，例如矿物油、植物油、合成油、半合成油等。

本发明的有用的局部组合物包含约30％至约90％的分散水相，更优选约50％至约85％的分散水相，并且最优选约70％至约80％的分散水相。在乳剂技术中，术语“分散相”是本领域技术人员熟知的，其是指该相以悬浮在连续相中或者被连续相包围的小颗粒或者小滴的形式存在。分散相也称为内相或者非连续相。分散的水相为上述的悬浮在连续硅氧烷相中或者被连续硅氧烷相包围的小水颗粒或者小水滴的分散体。水相能够为水或者水与一种或者多种可溶于水的成分或者可分散于水中的成分的混合物。这样的任选成分的非限制性实例包括增稠剂、酸、碱、盐、螯合剂、树胶、可溶于水的或者可分散于水中的醇和多羟基化合物、缓冲剂、防腐剂、防晒剂、染色剂等。

以组合物的重量计，本发明的局部组合物通常包含约25％至约90％的在分散水相中的水，优选约40％至约80％的在分散水相中的水，更优选约60％至约80％的在分散水相中的水。

本发明的硅氧烷包水乳剂优选地包含乳化剂。在优选的实施方案中，以组合物的重量计，所述组合物包含约0.1％至约10％的乳化剂，更优选约0.5％至约7.5％的乳化剂，最优选约1％至约5％的乳化剂。所述乳化剂有助于水相在连续的硅氧烷相内的分散和悬浮。

本文能够使用多种的乳化剂以形成优选的硅氧烷包水乳剂。在组合物中能够使用已知的或者常规的乳化剂，只要所选择的乳化剂与组合物的必需组分在化学上和物理上兼容，并且提供期望的分散特性。适宜的乳化剂包括也是本领域技术人员已知的作为硅氧烷表面活性剂的诸如有机修饰的有机多分子硅醚的硅氧烷乳化剂，本领域技术人员已知的用于局部个人护理产品的含非硅氧烷的乳化剂及其混合物。

有用的乳化剂包括多种硅氧烷乳化剂。这些硅氧烷乳化剂通常为也是本领域技术人员已知的作为硅氧烷表面活性剂的有机修饰的有机多分子硅醚。适宜的乳化剂在例如由Allured Publishing Corporation出版的Mc Cutcheon’s Detergents and Emulsifiers(麦克卡森的消毒剂和乳化剂)，北美版，(1986)；1991年4月30日授权的Ciotti et al的第5,011,681号美国专利；1983年12月20日授权的Dixon et al的第4,421,769号美国专利和1973年8月28日授权的Dickert et al的第3,755,560号美国专利中进行了描述。

其它优选的局部用载体包括具有分散在其中的连续水相和疏水性的水不溶相(“油相”)的水包油乳剂。包含水包油乳剂的适宜的载体的实例在1991年12月17日授权的Turner，D.J.et al的第5,073,371号美国专利和1991年12月17日授权的Turner，D.J.et al的第5,073,372号美国专利中进行了描述。在下文详细描述了尤其优选的包含结构化剂(structuring agent)、亲水表面活性剂和水的水包油乳剂。

优选的水包油乳剂包含结构化剂以帮助形成液态结晶凝胶网状结构。不受理论限制，认为所述结构化剂帮助向组合物提供有助于组合物稳定性的流变特性。所述结构化剂也可以起到乳化剂或者表面活性剂的作用。以组合物的重量计，本发明优选的组合物包含约0.5％至约20％的结构化剂，更优选约1％至约10％的结构化剂，最优选约1％至约5％的结构化剂。本发明优选的结构化剂选自硬脂酸、棕榈酸、十八烷醇、十六烷醇、二十二醇、十六烷酸、十八烷酸、具有平均约1个至约21个环氧乙烷单元的十八烷醇的聚乙二醇醚，具有平均约1个至约5个环氧乙烷单元的十六烷醇的聚乙二醇醚及其混合物。

优选的水包油乳剂包含约0.05％至约10％，优选约1％至约6％，并且更优选约1％至约3％的至少一种能够将疏水材料分散水相中的亲水表面活性剂(百分数以局部用载体的重量计)。所述表面活性剂至少必须具有足够的亲水性以在水中分散。适宜的表面活性剂包括任意的多种已知的阳离子表面活性剂、阴离子表面活性剂、两性离子表面活性剂和两性表面活性剂。参见Allured Publishing Corporation出版的Mc Cutcheon’s Detergents and Emulsifiers(麦克卡森的消毒剂和乳剂)，北美版，(1986)；1991年4月30日授权的Ciotti et al的第5,011,681号美国专利；1983年12月20日授权的Dixon et al的第4,421,769号美国专利和第3,755,560号美国专利。准确的表面活性剂的选择取决于组合物和其它存在的组分的pH。优选的表面活性剂为阳离子表面活性剂，特别是双烷基季铵盐化合物，所述双烷基季铵盐化合物的实例在1992年9月29日授权的McCall et al的第5,151,209号美国专利；1992年9月29日授权的Steuri et al的第5,151,210号美国专利；第5,120,532号美国专利；第4,387,090号美国专利；第3,155,591号美国专利；第3,929,678号美国专利；第3,959,461号美国专利；M.C.Publishing Co.出版的Mc Cutcheon’s的Detergents and Emulsifiers(麦克卡森的消毒剂和乳化剂)，(北美版1979)和Schwartz等人的Surface Active Agent，Their Chemistry and Technology(表面活性剂，它们的化学和技术)，纽约：Interscience Publishers，1949中进行了描述。

或者，其它有用的阳离子乳化剂包括氨基酰胺。这些阳离子乳化剂的非限制性实例包括硬脂酰胺丙基PG-二甲基氯化铵磷酸酯、山嵛酰胺丙基PG-二甲基氯化铵、硬脂酰胺丙基乙基二甲胺乙基硫酸盐、硬脂酰胺丙基二甲基(肉豆蔻醇乙酸酯)氯化铵、硬脂酰胺丙基二甲基鲸蜡硬脂醇对甲苯磺铵(stearamidopropyl dimethyl cetearyl ammonium tosylate)、硬脂酰胺丙基二甲基氯化铵、硬脂酰胺丙基二甲基乳酸铵及其混合物。

多种阴离子表面活性剂在本文中也是有用的。参见例如1975年12月30日授权的Laughlin et al的第3,929,678号美国专利。另外，两性表面活性剂和两性离子表面活性剂在本文中也是有用的。

以局部用载体的重量计，优选的水包油乳剂包含约25％至约98％的水，优选约65％至约95％的水，更优选约70％至约90％的水。

疏水相在连续的水相中分散。所述疏水相可以包含诸如本领域已知的不溶于水的或者部分溶于水的材料，其包括但不限于参考水包硅氧烷乳剂的本文所述的硅氧烷以及诸如参考上述乳剂的其它油和的脂质。

本发明的局部组合物包括但不限于洗剂和乳膏剂，其可以包含皮肤病学可接受的润肤剂。这样的组合物优选包含约2％至约50％的润肤剂。如本文所用的“润肤剂”是指用于防止或缓解皮肤干燥以及用于保护皮肤的材料。多种适宜的润肤剂是已知的并可以在本文使用。参见例如Sagarin的Cosmetics，Science and Technology(美容、科学和技术)，第二版，Vol.1，pp 3243(1972)，其包含了适合用作润肤剂的材料的大量实例。优选的润肤剂为丙三醇。丙三醇优选的使用量为约0.001％至约20％，更优选为约0.01％至约10％，最优选为约0.1％至约5％，例如3％。

本发明的洗剂和乳膏剂通常包含溶液载体体系和一种或者多种润肤剂。通常，洗剂包含约1％至约20％的润肤剂，优选约5％至约10％的润肤剂；包含约50％至约90％的水，优选约60％至约80％的水；以及本文描述的药物有效量的药剂。通常，乳膏剂包含约5％至约50％的润肤剂，优选约10％至20％的润肤剂；约45％至约85％的水，优选约50％至约75％的水以及本文描述的药物有效量的药剂。

本发明的软膏剂可以包含动物油或者植物油或者半固态的碳氢化合物(油质的)的简单载体基质；吸收水以形成乳剂的吸收型软膏基质；或者诸如可溶于水的溶液载体的可溶于水的载体。软膏剂可以进一步包含诸如以引入的方式并入本文中的Sagarin的Cosmetics，Science and Technology(美容、科学和技术)，第二版，Vol.1，pp 72-73(1972)中描述的增稠剂，和/或润肤剂。例如，软膏剂可以包含约2％至约10％的润肤剂；约0.1％至约2％的增稠剂；和本文描述的药物有效量的药剂。

以非限制性实例的方式，以下列类型和量的成分制备1000g的局部乳膏剂：本文公开的药物有效量的药剂、常规替加氟(tegacid regular)(150g)(购自Coldschmidt Chemical Corporation，纽约，N.Y.的自乳化的单硬脂酸甘油酯)、多乙氧基醚(50g)、鲸蜡(100g)、丙二醇(50g)、对羟基苯甲酸甲酯(1g)和具有足以达到1000gm的量的去离子水。在70℃-80℃的温度下，将替加氟和鲸蜡熔融在一起。使温度保持在75℃-80℃，将对羟基苯甲酸甲酯溶于约500g的水中，并且依次加入丙二醇、多乙氧基醚和6-氨基-1，2-二氢-1-羟基-2-亚氨基-4-哌啶基嘧啶游离碱。在持续搅拌条件下，向替加氟和鲸蜡的熔融物内缓慢加入对羟基苯甲酸甲酯的混合物。在额外的搅拌下，使对羟基苯甲酸甲酯的混合物的添加过程持续至少30分钟直到温度降至40℃-45℃。最后，加入足量的水使最终的重量达到1000g并且搅拌该制剂以维持均相状态直到冷却和凝固。

以非限制性实例的方式，以下列类型和量的成分制备1000g的局部软膏剂：本文公开的药物有效量的药剂、氧化锌(50g)、菱锌矿(50g)、液体矿脂(重质)(250g)、毛脂(200g)和达到1000g的足量的白矿脂。简言之，将所述白矿脂和毛脂熔融并且向其中加入100g的液体矿脂。向剩余的液体矿脂中加入本文公开的药物有效量的药剂、氧化锌和菱锌矿并且研磨该混合物直到粉末被细致地分开并均匀地分散。将该混合物搅拌入白矿脂中，在搅拌条件下，熔融并冷却直到软膏剂凝固。

以非限制性实例的方式，以下列类型和量的成分制备1000g的软膏剂，例如包含本文公开的药物有效量的药剂的眼膏剂：本文公开的药物有效量的药剂、轻质液体矿脂(250g)、毛脂(200g)和足够达到1000g的白矿脂。简言之，将本文公开的药物有效量的药剂细致地分开并将其加入到轻质液体矿脂内。将毛脂和白矿脂熔融在一起，过滤并将温度调整至45℃-50℃。向上述毛脂和白矿脂的熔融物中加入液体矿脂浆并且搅拌软膏直到凝固。

以非限制性实例的方式，以下列类型和量的成分制备包含本文公开的药物有效量的药剂的1000ml水溶液：本文公开的药物有效量的药剂、聚乙二醇4000(120g)、十四烷基-γ-甲基氯化吡啶嗡(myristyl-gamma-picolinium chloride)(0.2g)、聚乙烯吡咯烷酮(1g)和足够达到1000毫升的去离子水。简言之，将所述成分溶解在水中并且通过过滤对所得溶液进行消毒。

以非限制性实例的方式，以下列类型和量的成分制备包含本文公开的药物有效量的药剂的1000g洗剂：本文公开的药物有效量的药剂、N-甲基-吡咯烷酮(40g)和足够达到1000g的丙二醇。

以非限制性实例的方式，以下列类型和量的材料制备包含本文公开的药物有效量的药剂的气雾剂：本文公开的药物有效量的药剂、无水酒精(4.37g)、二氯二氟乙烷(1.43g)和二氯四氟乙烷(5.70g)。简言之，将本文公开的药物有效量的药剂溶解在无水乙醇中并且过滤所得溶液以去除颗粒和棉绒。将所述溶液冷冻到约-30℃。然后，向上述冷冻的溶液中加入二氯二氟乙烷和二氯四氟乙烷的冷冻混合物。

对于口服给药，胶囊剂或者充液软胶囊剂能够包含活性成分和粉状载体或者液体载体，例如乳糖、卵磷脂淀粉、纤维素衍化物、硬脂酸镁、硬脂酸等。类似的稀释剂能够用于制作压缩片剂。片剂和胶囊剂都能够制造成缓释产品以提供一段时间内药物的持续释放。压缩片剂能够为糖衣片剂或薄膜包衣片剂以掩盖任何不合意的味道并防止片剂与空气接触或者为用于在胃肠道内选择性的靶向分解的肠溶片剂。用于口服给药的液体制剂能够包含染色剂和/或调味剂以增加患者的接受度。

通常，无菌水、油、盐溶液、右旋糖(葡萄糖)水溶液、聚山梨醇酯和相关的糖溶液以及诸如丙二醇或者聚乙二醇的二元醇类是用于肠胃外溶液剂的适宜载体。用于肠胃外给药的溶液剂或者乳剂优选包含约5％-15％的多乙氧基醚或者卵磷脂、适宜的稳定剂，如果需要还包含缓冲物质。抗氧化剂是适宜的稳定剂，其例如但不限于单独使用或者混合使用的亚硫酸氢钠、亚硫酸钠或者抗坏血酸。柠檬酸及其盐和EDTA钠也是有用的。另外，肠胃外的溶液剂能够包含防腐剂，其包括但不限于苯扎氯铵、对羟基苯甲酸甲酯或者对羟基苯甲酸丙酯和氯代丁醇。

本领域技术人员将理解，可以以试剂盒的形式提供本发明的组合物和药物组合物。本发明的试剂盒包含一种或多种本发明的具体组合物和/或药物组合物。任选地，所述试剂盒进一步包含作为标签或者药品说明书的印刷版操作指南，其指导了以适合特定的被包含的组合物的形式使用这样的试剂来调节皮肤色素沉着，即提亮皮肤。在为防止污染，最小化组合物的蒸发或干燥等而设计的容器中提供这些化合物。可以以或可以不以预设的单位剂量或者使用量的形式进行提供所述化合物。

下列制剂的实施例例示了可以根据本发明制备的代表性的药物组合物。然而，本发明不局限于下列药物组合物。

制剂1-片剂

可以将本发明的化合物以干粉形式与干燥明胶粘合剂按照约1∶2的重量比进行混合。可以添加少量的硬脂酸镁作为润滑剂。在压片机中，该混合物将形成240mg-270mg的片剂(每片含有80mg-90mg的活性化合物)。

制剂2-胶囊剂

可以将本发明的化合物以干粉形式与淀粉稀释剂按照约1∶1的重量比进行混合。可以将混合物装入250mg的胶囊(每粒胶囊含有125mg的活性化合物)。

制剂3-液体剂

可以将本发明的化合物(125mg)与蔗糖(1.75g)与黄原胶(4mg)混合并可将所得混合物混杂，使其穿过第10目美国筛然后与预制的溶于水的微晶纤维素和羧甲基纤维素钠(11∶89，50mg)混合。可以用水稀释苯甲酸钠(10mg)、调味剂和染色剂并在搅拌条件下添加。然后可以添加足量的水以达到5mL的总体积。

制剂4-片剂

可以将本发明的化合物以干粉形式与干燥明胶粘合剂按照约1∶2的质量比混合。可以添加少量的硬脂酸镁作为润滑剂。在压片机中，该混合物将形成450mg-900mg的片剂(每片含有150mg-300mg的活性化合物)。

制剂5-注射剂

将本发明的化合物溶解或者悬浮在缓冲的无菌盐的注射用水介质中以达到约5mg/mL的浓度.

制剂6-局部用制剂

在约75℃下，可以将硬脂醇(250g)和白矿脂(250g)熔融，然后可以向上述熔融化物中加入溶于水(约370g)的本发明的化合物(50g)、对羟基苯甲酸甲酯(0.25g)、对羟基苯甲酸丙酯(0.15g)、十二烷基硫酸钠(10g)和丙二醇(120g)的混合物并且搅拌所得混合物直到其凝固。

制备的一般方法

包括某些已知药物或者类药物分子的本发明的甾族化合物能够从商业来源购买并且能够用于它们的活性试验。能够使用本领域已知的各种常规方法和步骤从易得的起始材料制备不可商购的甾族化合物。例如，可以通过常规实验步骤和规程从已知的起始材料以合成方法制备所述化合物。同样地，可以通过已知的步骤分离和/或纯化可在现有的天然材料中发现的那些化合物以达到活性化合物必需的浓度和含量，以使其根据本发明配制成组合物时是有效的。也可以将这样的制剂描述为富含本发明的特定化合物的制剂或材料，并且本发明在其范围内包括这样的制剂。

另外，正如对本领域的技术人员显而易见的，关于涉及有机合成、常规保护基的本发明的化合物的制备方法可以是防止某些官能团发生不期望的反应所必需的。对于特殊的官能团的适宜保护基的选择以及用于保护和脱保护的适宜条件的选择是本领域熟知的。例如，大量的保护基以及它们的引入和去除在T.W.Greene和P.G.M.Wuts的Protecting Groups in Organic Synthesis(有机合成中的保护基)，第二版，Wiley，纽约，1991和本文引用的参考文献中进行了描述。

实施例1

在人工培养的鼠黑素细胞中筛选化合物

在人工培养的鼠黑素细胞(Melan-a)中筛选由2000种药物化合物或者天然产物组成的光谱采集库(Spectrum Collection library)以鉴定新的色素沉着抑制剂或者刺激物。将化合物溶解在二甲基亚砜(DMSO)中使终浓度为10mM。在24孔板中使用人工培养的黑素细胞进行筛选随后进行黑色素试验(参见下文)。将在黑色素形成中的50％的最小变化确定为对色素沉着抑制剂或刺激物显著的变化。在每块板上将DMSO用作阴性对照并将广泛使用的脱色剂，对苯二酚用作阳性对照。在1μM的终浓度下进行初级筛选，并在1μM和5μM的终浓度下以完全相同的方法对来自初级筛选的潜在候选者进行重新确认。

在添加库化合物的前一天，以每孔5×10⁴细胞将Melan-a细胞置于24孔板的1mL的培养液中。全部化合物都在标明的终浓度下添加。在孵育72小时之后获取细胞并进行黑色素试验。

为了进一步的试验和作用机理研究，从Sigma或者Microsoure购买所述化合物。将这些化合物溶于二甲基亚砜(DMSO)中以使终浓度为10mM，并在标明的终浓度下测试它们对黑色素合成的影响。

实施例2

黑色素试验

对于初级和二级筛选，在70℃下获取所述细胞并将其溶于200μl含2N NaOH的20％DMSO中。在490nm下，检测180μl的所得溶液的吸光率。

对于涉及乙酰胆碱或血清素通路或者可能显示出抗疟疾活性的测试化合物，在包含完全蛋白酶抑制剂混合物(Roche)的提取缓冲液(1％Triton X-100、50mM Tris、2mM EDTA、150mM NaCl、pH 7.5)中获取细胞。在4℃下，在转速为14,000rpm下离心该细胞裂解物10分钟。使用BCA蛋白质检测试剂盒(Pierce)来检测上清液的蛋白浓度，并将牛血清白蛋白用作标准物。在室温下用100μl的乙醇-乙醚(1∶1)孵育剩余的沉淀10分钟。在除去乙醇-乙醚之后，在70℃下，将该沉淀溶于200μl含2N NaOH的20％DMSO中。在490nm下，检测180μl的所得溶液的吸光率。将黑色素含量规范至蛋白质的总量。

下面的表1显示了以剩余的对照百分数的形式表示的所述化合物、其结构、抑制数据。

表1：用作黑素生成调节剂的化合物的活性数据

实施例3

MelanoDerm色素沉着试验

在MelanoDerm色素沉着试验中测试本发明的化合物以确定并证明它们在复制体内条件的环境中作为抑制剂的活性。由MatTek Corp制造的MelanoDerm为包含源自非洲裔美国人(MEL-B)供体、亚洲人(MEL-A)或白种人(MEL-C)供体的正常的黑素细胞和角化细胞的相等的活可再生的三维人类皮肤。MEL-A和MEL-B二者的组织都在现行的研究中使用，并且根据制造者的建议，将它们保存在NMM-113培养基中。

将康丝碱(购自Sigma)溶解在30％乙醇∶70％丙二醇中以达到1.0mM(等于356.6μg/ml)的终浓度，并将该浓度维持恒定并且将其用于全部测试样品。在第0日、第1日、第3日、第6日、第8日和第10日，将25μl的上述溶液局部用于MelanoDerm组织(MEL-B)。每隔一天将5ml的新鲜NMM-113供给该MelanoDerm组织。在每次使用之前，用1ml的PBS洗涤所述组织以去除任何残留的测试化合物。在第10日和第13日固定组织以进行显微镜分析和组织学评价。另外，在第10日和第13日冷冻完全相同的组织以用于黑色素试验。

除了在第0日、第1日、第3日、第6日、第8日、第10日和第13日进行处理外，在相等的亚洲人皮肤(MEL-A)上进行类似的试验。在第13天和第16天取得组织以用于多种试验。将30％乙醇∶70％丙二醇用作阴性对照并将熟知的色素沉着抑制剂，熊果苷(浓度为3mg/ml)用作阳性对照。

在来自不同位置的MEL-A和MEL-B组织上都重复两次实验以确定结果是可复制的(第1项研究或者第2项研究)。对于每次实验，如果可以操作，用康丝碱处理六块组织，并且用小囊(30％乙醇∶70％PEG)或者熊果苷处理六块组织。对于MEL-B，在第10日，在每个处理条件下取得三块组织并且将一块组织用于组织学研究而另外两块组织用于黑色素试验。在13天的处理后的MEL-B样品和在13天或16天的处理后的MEL-A样品遵循相同的规程。

对于组织学研究：

步骤1：通过光学显微镜评价康丝碱对MEL-A或者MEL-B中的黑色素合成的影响(从组织的顶面观察)。

步骤2：使用Fontana-Masson染色的组织切片通过影像分析获取黑色素在处理过的MEL-A或者MEL-B中的分布(从组织的侧面观察)。

对于黑色素组织，测定每块单独组织的黑色素含量，并且最终数据显示在相同条件下处理的两块组织的平均黑色素含量。

在图1A-图10B中列出了两种相当皮肤的试验结果，并且清楚地证明了本发明的化合物在全部测试样品中均能够实现皮肤提亮。

尽管已经描述了并在上文具体地例示了本发明的某些优选实施方案，但是并不意味本发明局限于这样的实施方案。在不脱离本发明的范围和精神的前提下可以对其进行各种修饰，如下列权利要求中列出的各种修饰。

从前述描述中可以看出，本领域的技术人员将想到本发明的组合物和方法中的各种修饰和变化。意图将附属的权利要求书的范围内的全部这样的修饰都包括在附加的权利要求范围内。

在本说明书中引用的包括但不限于专利和专利申请的全部出版物都以引用的方式并入本文中，好像每个单独的出版物都被具体地和单独地指出以被以引用的方式好像以其整体并入本文中。

使用包括MDL的ISIS智能绘图软件工具的各种可商购的化学品命名软件工具产生本申请给出的化合物的化学名称并且不需进行核对。特别地，倘若化合物的化学名称与结构不一致则以描绘的结构决定化合物的名称。

Claims (29)

1.用于抑制黑素细胞的黑素生成的方法，其包括将有效量的式I的化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物或前药及其立体异构体、互变异构体和同位素变体给予所述黑素细胞：

2.如权利要求1所述的方法，其中所述化合物为康丝碱。

3.如前述权利要求中任一权利要求所述的方法，其中所述黑素细胞为哺乳动物的黑素细胞。

4.用作黑素生成抑制剂的化合物，其包括权利要求1或2中任一权利要求所述的化合物。

5.组合物，其包含药物可接受的载体和药物有效量的权利要求1或2中任一权利要求所述的化合物。

6.如权利要求5所述的组合物，其中所述载体为肠胃外载体、口服载体或局部用载体。

7.局部用制剂，其包含用于美容或皮肤病学用途的组合物，所述组合物包含权利要求1或2中任一权利要求所述的化合物和可接受的载体。

8.用于预防、治疗、改善或处理涉及不期望的或异常的黑素生成的疾病或疾病状态的方法，其包括将预防或治疗有效的抑制黑素生成的量的权利要求1或2所述的化合物或者权利要求3至7中任一权利要求所述的组合物给予需要或渴望这样的预防、治疗、改善或处理的患者。

9.如权利要求8所述的方法，其中给予所述化合物或组合物以减轻或降低色素沉着水平。

10.如权利要求8所述的方法，其中给予所述化合物或组合物以减轻或降低皮肤上的色素沉着过度位点的色素沉着水平。

11.用于改变或恢复哺乳动物皮肤、头发、毛或皮色素沉着的方法，其包括将一定量的组合物给予哺乳动物皮肤、头发、毛或皮，所述组合物包含：

a)有效地改变或恢复哺乳动物皮肤、头发、毛或皮的色素沉着的量的权利要求1或2中任一权利要求所述的一种或多种化合物或者权利要求5至7所述的组合物；和b)适当的载体，其中所述量有效地改变或恢复哺乳动物皮肤、头发、毛或皮的色素沉着。

12.如权利要求10所述的方法，其中所述化合物为黑素生成抑制剂。

13.如权利要求11所述的方法，其中给予所述黑素生成抑制剂以减轻或降低哺乳动物皮肤、头发、毛或皮的色素沉着水平。

14.用作药品或药物的权利要求1或2中任一权利要求所述的化合物，或其药物可接受的盐或溶剂化物。

15.权利要求1或2中任一权利要求所定义的化合物或其药物可接受的盐、溶剂化物或组合物在制备治疗黑素生成抑制剂对其有疗效的疾病或疾病状态的药物中的用途。

16.如权利要求14所述的用途，其中所述疾病选自色素沉着过度或不均匀的色素沉着病症，例如老年斑、雀斑、药物诱导的色素沉着过度，如痤疮、脂溢性角化病、黑斑病和黄褐斑中所见的炎症后色素沉着过度。

17.治疗包括人类在内的哺乳动物的黑素生成抑制剂对其有疗效的疾病的方法，其包括用有效量的权利要求1至4中任一权利要求所定义的化合物或用其药物可接受的盐、溶剂化物或组合物治疗所述哺乳动物。

18.权利要求1或2中任一权利要求所定义的化合物与类作用剂的组合。

19.如权利要求18所述的组合，其中所述类作用剂选自化妆品成分和药理活性剂。

20.如权利要求19所述的组合，其中所述化妆品成分为皮肤提亮剂。

21.如权利要求20所述的组合，其中所述药理活性剂选自另一种黑素生成抑制剂。

22.用于治疗黑素生成抑制剂对其有疗效的疾病的药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求18至21中任一权利要求所述的组合，其中所述类作用剂为药理活性剂。

23.如权利要求22所述的药物组合物，其中所述类作用剂为皮肤提亮化合物。

24.局部用制剂，其包含用于美容或皮肤病学用途的组合物，所述组合物包含美容有效量和/或皮肤病学有效量的权利要求18至21中任一权利要求所述的组合，其中所述类作用剂为美容活性剂。

25.如权利要求24所述的局部用制剂，其中所述类作用剂为皮肤提亮化合物。

26.用于预防、治疗、改善或处理涉及不期望的或异常的黑素生成的疾病或疾病状态的方法，其包括将包含预防或治疗有效的抑制黑素生成的量的权利要求18至21中任一权利要求所述的组合的药物组合物给予需要或渴望这样的预防、治疗、改善或处理的患者，其中所述类作用剂为药理活性剂。

27.如权利要求26所述的方法，其中所述类作用剂为皮肤提亮化合物。

28.用于改变或恢复哺乳动物皮肤、头发、毛或皮色素沉着的方法，其包括将一定量的组合物给予所述哺乳动物皮肤、头发、毛或皮，所述组合物包含有效地恢复或改变色素的量的权利要求18至21中任一权利要求所述的组合，其中所述类作用剂为美容活性剂。

29.如权利要求28所述的方法，其中所述类作用剂为皮肤提亮化合物。

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