JP2004509154A - レゾルシノール誘導体 - Google Patents

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Abstract

本発明は、ある種のレゾルシノール誘導体、ならびに皮膚ライトニング剤としてのそれらの使用に関する。

Description

【０００１】
本発明の分野
本発明は、ある種のレゾルシノール誘導体、ならびに皮膚ライトニング剤としてのそれらの使用に関する。
【０００２】
発明の背景
「ライトニング剤」および「色素脱失剤」という用語は、本文書中で互換的に用いられる。
ヒトにおける皮膚の色は、メラノサイトと呼ばれる細胞の独特の集団内で実行される複雑な一連の細胞過程から生じる。メラノサイトは、表皮の下部に位置し、そしてそれらの機能は、紫外線の損傷作用から身体を防護する顆粒であるメラニンを合成することである。
【０００３】
皮膚が、日光に含有されるような紫外線に曝露されると、メラノサイトはそれらのメラニン合成を増大する。メラニンは、細胞内に見出される小胞であるメラノソーム中に沈着される。メラノソームは細胞から押し出され、そしてメラニン含有メラノソームをインターナライズする角化細胞により皮膚の表面に保有される。最終結果は、皮膚の可視層が、典型的には「黄褐色」として既知の褐色を示す。皮膚で観察される色の暗さは、メラノサイトにより合成され、角化細胞に移入されるメラニンの量に比例する。
【０００４】
皮膚色素沈着が生成されるメカニズム、即ちメラニン産生は特に複雑であり、図式的には、以下の主要過程を包含する：チロシン→Ｌ−ドパ→ドパキノン→ドパクロム→メラニン。この一連の流れにおける最初の２つの反応は、酵素チロシナーゼにより触媒される。チロシナーゼの活性は、α−メラノサイト刺激ホルモンまたはＵＶ線により促進される。ある物質は、それがメラニン産生が普通に起こる表皮メラノサイトの活力に直接作用する場合、および／またはそれがメラニン生合成における段階の１つを妨げる場合、色素脱失作用を有する、ということは十分に確定されている。
【０００５】
しみまたはそばかすのような後天性沈着部位を正常皮膚色に回復させる作用物質に対する強い要求が存在する。この目的のために、種々の作用物質および方法が開発され、市場に出されてきた。このような方法の例は、（ａ）良好な還元能力を有するビタミンＣ（Ｌ−アスコルビン酸）が経口的に大量に投与される方法；（ｂ）グルタチオンが非経口的に投与される方法；（ｃ）過酸化物、例えば過酸化水素、過酸化亜鉛、過酸化ナトリウム等が投与される方法、ならびに（ｄ）ビタミンＣまたはシステインが、軟膏、クリーム、ローション等の形態で局所的に投与される方法である。ビタミンＣは安定性に関する問題を有し、そして水含有系中で非常に不安定になるので、それらは匂いおよび色における変化を引き起こす。チオール化合物、例えばグルタチオンおよびシステインは、作用の発現が非常に遅いため、満足のいく色素脱失を示さない。
【０００６】
色素脱失剤として現時点でもっとも広範に用いられている物質は、特に、ヒドロキノンおよびその誘導体、特にそのエーテル、例えばヒドロキノンモノメチルエーテルである。これらの化合物は、有効ではあるが、しかし危険であり得る副作用を生じることが既知である。その使用が２％の濃度に制限されているヒドロキノンは、メラノサイトに対して刺激性且つ細胞傷害性である。
【０００７】
米国特許第４，５２６，１７９号は、良好な活性を有し、そしてヒドロキノンより低刺激性でより安定であるある種のヒドロキノン脂肪エステルに言及する。
【０００８】
日本国特許出願第２７９０９／８６号は、ヒドロキノンの欠点を有さないが、しかし効力が相対的に不十分である他のヒドロキノン誘導体に言及する。
【０００９】
米国特許第５，４４９，５１８号は、皮膚色素脱失剤としての２，５−ジヒドロキシフェニルカルボン酸誘導体に言及する。
【００１０】
欧州特許出願第ＥＰ ３４１，６６４Ａ１号は、チロシナーゼ阻害剤および皮膚色素脱失剤としてのある種のレゾルシノール誘導体に言及する。
【００１１】
ＰＣＴ国際公告ＷＯ ９９／１５１４８は、チロシナーゼ阻害剤および皮膚色素脱失剤としてのある種のレゾルシノール誘導体に言及する。
【００１２】
良好な効力を有し、そして無害である局所色素脱失剤の使用は、以下のものを治療するために特に望ましい：メラノサイト機能亢進により引き起こされる局所性色素過剰、例えば妊娠中に（妊娠顔貌または褐色斑）またはエストロゲン−プロゲステロン避妊薬に派生して起こる特発性黒皮症；良性メラノサイト機能亢進および増殖により引き起こされる局所色素過剰、例えば老年性黒子または肝斑；偶発性色素過剰、例えば外傷後光感作および瘢痕；ならびにある形態の白斑、例えば損傷皮膚が再色素沈着され得ない場合、正常皮膚の残りの領域が色素脱失されて、皮膚全体に均質白色を付与する白斑。
【００１３】
発明の要約
以下に記載される、そして本発明の種々の方法および組成物に用いられる式Ｉのレゾルシノール誘導体は、前記の皮膚科学的状態ならびにその他の皮膚科学的状態の治療に有用であって、それらのうちのいくつかは本文書中で後に言及されており、それらに対して治療される被験者が、医学的または美容的目的のために、その状態により影響を受けた皮膚の色素沈着を明るくするかまたは低減することを望む。
【００１４】
式（Ｉ）のレゾルシノール誘導体は、炎症性障害、例えば乾癬、皮膚炎およびざ瘡の治療のために、ならびにフケの治療のためにも有用である。
したがって本発明は、以下の式（Ｉ）：
【化２２】
Figure 2004509154
｛式中、Ｒは、−Ｎ（Ｒ１）ＣＯＮＲ２Ｒ３（ここで、Ｒ１およびＲ２は別々に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、そしてＲ３は水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはアリールである）；−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５（ここで、Ｒ４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＯＨであり、そしてＲ５は（Ｃ７〜Ｃ１０）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−アリール、ＣＦ３、ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルへテロシクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ７）アルケニルへテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルへテロアリール、−（Ｃ２〜Ｃ７）アルケニルへテロアリール、−（Ｃ２〜Ｃ７）アルケニルアリール、−（Ｃ２〜Ｃ７）アルケニルＣＯアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＮ（Ｒ４）ＣＯ−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣＯ−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルヒドロキシアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｘ−アリール、（Ｃ２〜Ｃ７）アルケニル、ベンジルヒドリル、５−ヒドロキシオキソインダニルまたはテトラヒドロナフタレニル（ここで、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ１である）である）；−Ｎ（Ｒ１）ＯＣＯアリール；＝ＣＨＣＯＲ１；＝ＣＨＣＯＮＲ１Ｒ２；＝ＣＨＣＮ；＝ＮＮＨＳＯ２Ｒ６（ここで、Ｒ６はアリールである）；−Ｎ（Ｏ）＝ＣＨＲ６；−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ７（ここでＲ７はアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２アリールまたは−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリールである）；アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリールＣＯ２−；または−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８（ここでＲ８は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはアリールである）により置換される（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル環であるが、但し、シクロアルケニル環は芳香族ではない。｝により表される化合物またはその製薬上許容可能な塩を提供する。
【００１５】
好ましい実施態様では、Ｒは−Ｎ（Ｒ１）ＣＯＮＲ２Ｒ３により置換される。
さらに好ましい実施態様では、Ｒは−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５により置換される。
さらに好ましい実施態様では、Ｒは−Ｎ（Ｒ１）ＯＣＯアリールにより置換される。
【００１６】
さらに好ましい実施態様では、Ｒは＝ＣＨＣＯ２Ｒ１により置換される。
さらに好ましい実施態様では、Ｒは＝ＣＨＣＯＮＲ１Ｒ２により置換される。
さらに好ましい実施態様では、Ｒは＝ＣＨＣＮにより置換される。
さらに好ましい実施態様では、Ｒは＝ＮＮＳＯ２Ｒ６により置換される。
さらに好ましい実施態様では、Ｒは−Ｎ（Ｏ）＝ＣＨＲ６により置換される。
さらに好ましい実施態様では、Ｒは−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ７により置換される。
さらに好ましい実施態様では、Ｒはアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリールＣＯ２−により置換される。
【００１７】
さらに好ましい実施態様では、Ｒは−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８により置換される。
【００１８】
本発明はさらに、式（Ｉ）｛式中、Ｒは＝ＣＨ２により置換される（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル環であるが、但し、シクロアルケニル環は芳香族ではない｝の化合物またはその製薬上許容可能な塩を提供する。
【００１９】
好ましい実施態様では、Ｒはシクロアルキル環、好ましくはシクロヘキシルまたはシクロペンチル環である。Ｒがシクロヘキシルまたはシクロヘキセニル環である場合、環は好ましくは３−または４−位置で、さらに好ましくは４−位置で置換される。Ｒがシクロペンチルまたはシクロペンテニル環である場合、環は好ましくは３−位置で置換される。
【００２０】
本発明はさらに、式（Ｉ）（式中、Ｒは３−シクロヘキセニルであり、これは好ましくは置換されない）の化合物またはその製薬上許容可能な塩を提供する。本発明はさらに、式（Ｉ）｛式中、Ｒは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル環であって、この場合、下記の２つの基がそれらが結合される炭素と一緒になって次式：
【化２３】
Figure 2004509154
（式中、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ１（ここでＲ１は前記と同様である）であり、ＺはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり、ｍは０〜３であるが、但し、ｍ＝０である場合には、ＺはＣＨ２であり；但しシクロアルケニル環は芳香族ではない）により表される環を形成するよう、前記シクロアルキルまたはシクロアルケニル環の炭素原子のうちの１つが２つの基により置換される｝の化合物またはその製薬上許容可能な塩を提供する。好ましい実施態様では、ｍは０である。さらに好ましい実施態様では、ｍは２である。好ましい実施態様では、ＸおよびＺはともにＯである。さらに好ましい実施態様では、ＸおよびＺはともにＳである。好ましい実施態様では、Ｒはシクロヘキシルまたはシクロヘキセニル環であり、２つの基により置換されるシクロヘキシルまたはシクロヘキセニル環の炭素は、シクロヘキシルまたはシクロヘキセニル環の３−または４−位置、好ましくは４−位置にある。さらに好ましい実施態様では、Ｒはシクロペンチルまたはシクロペンテニル環であり、２つの基により置換されるシクロペンチルまたはシクロペンテニル環の炭素は、シクロペンチルまたはシクロペンテニル環の３−位置にある。
【００２１】
本発明はさらに、式（Ｉ）｛式中、Ｒは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル環であって、この場合、下記の２つの基がそれらが結合される炭素と一緒になって次式：
【化２４】
Figure 2004509154
（式中、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ１（ここでＲ１は前記と同様である）であり、そしてｍは０〜３であるが、但し、シクロアルケニル環は芳香族ではない）の環を形成するよう、前記シクロアルキルまたはシクロアルケニル環の炭素原子のうちの１つが２つの基により置換される｝の化合物またはその製薬上許容可能な塩を提供する。好ましい実施態様では、ｍは２である。さらに好ましい実施態様では、ＸはＯである。好ましい実施態様では、Ｒはシクロヘキシルまたはシクロヘキセニル環であり、２つの基により置換されるシクロヘキシルまたはシクロヘキセニル環の炭素は、シクロヘキシルまたはシクロヘキセニル環の３−または４−位置、好ましくは４−位置にある。さらに好ましい実施態様では、Ｒはシクロペンチルまたはシクロペンテニル環であり、２つの基により置換されるシクロペンチルまたはシクロペンテニル環の炭素は、シクロペンチルまたはシクロペンテニル環の３−位置にある。
【００２２】
本発明はさらに、以下の：
４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル）−１，３−ベンゼンジオール；
（±）−｛４−［２，４−ジヒドロキシフェニル］シクロヘキシリデン｝酢酸；
（±）−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシリデン］アセトニトリル；
【００２３】
シス−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド；
シス−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］ベンズアミド；
トランス−４−｛４−［（Ｚ）−ベンジリデン（オキシド）アミノ］シクロヘキシル｝−１，３−ベンゼンジオール；
トランス−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド；
【００２４】
ｓｙｎ−８−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−オキサスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−Ｎ’−フェニルウレア；
トランス−フェニル−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシルカルバメート；
【００２５】
シス−Ｎ−ベンジル−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−Ｎ’−フェニルウレア；
シス−Ｎ−ベンジル−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］プロパンアミド；
トランス−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシルフェニルカルバメート；
【００２６】
トランス−エチル［（｛［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］オキシ｝カルボニル）アミノ］アセテート；
トランス−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシルベンジルカルバメート；
トランス−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシルエチルカルバメート；
【００２７】
トランス−メチル［（｛［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］オキシ｝カルボニル）アミノ］アセテート；
トランス−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシルメチルイミドジカルボネート；
【００２８】
シス／トランス−４−（１−オキサスピロ［２．５］オクト−６−イル）−１，３−ベンゼンジオール；
４−（４−メチレンシクロヘキシル）−１，３−ベンゼンジオール；
４−（３−シクロヘキセン−１−イル） −１，３−ベンゼンジオール；
トランス−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパノエート；
ベンジル［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシリデン］アセテート；
４−（１，４−ジチアスピロ［４．５］デク−８−イル）−１，３−ベンゼンジオール；
【００２９】
Ｎ’−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシリデン］−４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド；
トランス−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−３−ニトロベンズアミド；
トランス−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−Ｎ’−フェニルウレア；
トランス−Ｎ−［４−（ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド；
【００３０】
シス−３−シアノ−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド；
シス−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−Ｎ−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
シス−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−Ｎ−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアミド；
（±）−メチル［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシリデン］アセテート
からなる群から選択される化合物およびその製薬上許容可能な塩を提供する。
【００３１】
本発明はさらに、ヒトにおける皮膚を明るくし、あるいは皮膚の色素沈着を低減するための製剤組成物であって、製薬上許容可能な担体、ならびに皮膚ライトニングまたは色素沈着低減有効量の以下の式（Ｉ）：
【化２５】
Figure 2004509154
｛式中、Ｒは、−Ｎ（Ｒ１）ＣＯＮＲ２Ｒ３（ここで、Ｒ１およびＲ２は別々に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、そしてＲ３は水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはアリールである）；−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５（ここで、Ｒ４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＯＨであり、そしてＲ５は（Ｃ７〜Ｃ１０）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−アリール、ＣＦ３、ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルへテロシクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ７）アルケニルへテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルへテロアリール、−（Ｃ２〜Ｃ７）アルケニルへテロアリール、−（Ｃ２〜Ｃ７）アルケニルアリール、−（Ｃ２〜Ｃ７）アルケニルＣＯアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＮ（Ｒ４）ＣＯ−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣＯ−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルヒドロキシアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｘ−アリール、（Ｃ２〜Ｃ７）アルケニル、ベンジルヒドリル、５−ヒドロキシオキソインダニルまたはテトラヒドロナフタレニル（ここで、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ１である）である）；−Ｎ（Ｒ１）ＯＣＯアリール；＝ＣＨＣＯＲ１；＝ＣＨＣＯＮＲ１Ｒ２；＝ＣＨＣＮ；＝ＮＮＨＳＯ２Ｒ６（ここで、Ｒ６はアリールである）；−Ｎ（Ｏ）＝ＣＨＲ６；−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ７（ここでＲ７はアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２アリールまたは−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリールである）；アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリールＣＯ２−；または−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８（ここでＲ８は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはアリールである）により置換される（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル環であるが、但し、シクロアルケニル環は芳香族ではない。｝により表される化合物またはその製薬上許容可能な塩を含む製剤組成物を提供する。
【００３２】
好ましい実施態様では、Ｒは−Ｎ（Ｒ１）ＣＯＮＲ２Ｒ３により置換される。
さらに好ましい実施態様では、Ｒは−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５により置換される。
さらに好ましい実施態様では、Ｒは−Ｎ（Ｒ１）ＯＣＯアリールにより置換される。
さらに好ましい実施態様では、Ｒは＝ＣＨＣＯ２Ｒ１により置換される。
さらに好ましい実施態様では、Ｒは＝ＣＨＣＯＮＲ１Ｒ２により置換される。
さらに好ましい実施態様では、Ｒは＝ＣＨＣＮにより置換される。
さらに好ましい実施態様では、Ｒは＝ＮＮＳＯ２Ｒ６により置換される。
【００３３】
さらに好ましい実施態様では、Ｒは−Ｎ（Ｏ）＝ＣＨＲ６により置換される。
さらに好ましい実施態様では、Ｒは−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ７により置換される。
さらに好ましい実施態様では、Ｒはアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリールＣＯ２−により置換される。
さらに好ましい実施態様では、Ｒは−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８により置換される。
【００３４】
本発明はさらに、ヒトにおける皮膚を明るくし、あるいは皮膚の色素沈着を低減するための製剤組成物であって、製薬上許容可能な担体、ならびに皮膚ライトニングまたは色素沈着低減有効量の式（Ｉ）｛式中、Ｒは＝ＣＨ２により置換される（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル環であるが、但し、シクロアルケニル環は芳香族ではない｝の化合物またはその製薬上許容可能な塩を含む組成物を提供する。
【００３５】
好ましい実施態様では、Ｒはシクロアルキル環、好ましくはシクロヘキシルまたはシクロペンチル環である。Ｒがシクロヘキシルまたはシクロヘキセニル環である場合、環は好ましくは３−または４−位置で、さらに好ましくは４−位置で置換される。Ｒがシクロペンチルまたはシクロペンテニル環である場合、環は好ましくは３−位置で置換される。
【００３６】
本発明はさらに、ヒトにおける皮膚を明るくし、あるいは皮膚の色素沈着を低減するための製剤組成物であって、製薬上許容可能な担体、ならびに皮膚ライトニングまたは色素沈着低減有効量の式（Ｉ）｛式中、Ｒは３−シクロヘキシルであって、好ましくは置換されない｝の化合物またはその製薬上許容可能な塩を含む組成物を提供する。
【００３７】
本発明はさらに、ヒトにおける皮膚を明るくし、あるいは皮膚の色素沈着を低減するための製剤組成物であって、製薬上許容可能な担体、ならびに皮膚ライトニングまたは色素沈着低減有効量の式（Ｉ）｛式中、Ｒは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル環であって、この場合、下記の２つの基がそれらが結合される炭素と一緒になって次式：
【化２６】
Figure 2004509154
（式中、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ１（ここでＲ１は前記と同様である）であり、ＺはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり、ｍは０〜３であるが、但し、ｍ＝０である場合には、ＺはＣＨ２であり；そしてシクロアルケニル環は芳香族ではない）の環を形成するよう、前記シクロアルキルまたはシクロアルケニル環の炭素原子のうちの１つが２つの基により置換される。｝の化合物またはその製薬上許容可能な塩を含む製剤組成物を提供する。好ましい実施態様では、ｍは０である。さらに好ましい実施態様では、ｍは２である。好ましい実施態様では、ＸおよびＺはともにＯである。さらに好ましい実施態様では、ＸおよびＺはともにＳである。
【００３８】
本発明はさらに、ヒトにおいて皮膚を明るくし、あるいは皮膚の色素沈着を低減するための製剤組成物であって、製薬上許容可能な担体、ならびに皮膚ライトニングまたは色素沈着低減有効量の式（Ｉ）｛式中、Ｒは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル環であって、この場合、下記の２つの基がそれらが結合される炭素と一緒になって次式：
【化２７】
Figure 2004509154
（式中、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ１（ここでＲ１は前記と同様である）であり、そしてｍは０〜３であるが、但し、シクロアルケニル環は芳香族ではない）の環を形成するよう、前記シクロアルキルまたはシクロアルケニル環の炭素原子のうちの１つが２つの基により置換される｝の化合物またはその製薬上許容可能な塩を含む製剤組成物を提供する。好ましい実施態様では、ｍは２である。さらに好ましい実施態様では、ＸはＯである。
【００３９】
好ましい実施態様では、本発明の製剤組成物は局所適用のために適合される。
【００４０】
本発明はさらに、製薬上許容可能な担体、ならびに以下の：
４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル）−１，３−ベンゼンジオール；
（±）−｛４−［２，４−ジヒドロキシフェニル］シクロヘキシリデン｝酢酸；
（±）−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシリデン］アセトニトリル；
シス−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド；
シス−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］ベンズアミド；
【００４１】
トランス−４−｛４−［（Ｚ）−ベンジリデン（オキシド）アミノ］シクロヘキシル｝−１，３−ベンゼンジオール；
トランス−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド；
ｓｙｎ−８−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−オキサスピロ［４．５］デカン−２−オン；
シス−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−Ｎ’−フェニルウレア；
トランス−フェニル−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシルカルバメート；
【００４２】
シス−Ｎ−ベンジル−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−Ｎ’−フェニルウレア；
シス−Ｎ−ベンジル−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］プロパンアミド；
トランス−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシルフェニルカルバメート；
【００４３】
トランス−エチル［（｛［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］オキシ｝カルボニル）アミノ］アセテート；
トランス−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシルベンジルカルバメート；
トランス−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシルエチルカルバメート；
トランス−メチル［（｛［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］オキシ｝カルボニル）アミノ］アセテート；
トランス−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシルメチルイミドジカルボネート；
【００４４】
シス／トランス−４−（１−オキサスピロ［２．５］オクト−６−イル）−１，３−ベンゼンジオール；
４−（４−メチレンシクロヘキシル）−１，３−ベンゼンジオール；
４−（３−シクロヘキセン−１−イル） −１，３−ベンゼンジオール；
トランス−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパノエート；
ベンジル［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシリデン］アセテート；
【００４５】
４−（１，４−ジチアスピロ［４．５］デク−８−イル）−１，３−ベンゼンジオール；
Ｎ’−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシリデン］−４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド；
トランス−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−３−ニトロベンズアミド；
トランス−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−Ｎ’−フェニルウレア；
【００４６】
トランス−Ｎ−［４−（ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド；
シス−３−シアノ−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド；
シス−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−Ｎ−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
シス−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−Ｎ−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアミド；
（±）−メチル［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシリデン］アセテート
からなる群から選択される皮膚ライトニングまたは色素沈着低減有効量の化合物およびその製薬上許容可能な塩を含む製剤組成物を提供する。
【００４７】
本発明はさらに、化粧品的に許容可能な局所担体を式（Ｉ）の化合物のうちのいずれか１つまたはそれ以上あるいはその化粧品的許容可能な塩と組合せて含む化粧品組成物を提供する。
【００４８】
本発明はさらに、ヒトにおける皮膚のライトニング方法であって、皮膚ライトニングまたは色素沈着低減有効量の式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容可能な塩を前記ヒトに投与することを包含する方法を提供する。好ましい実施態様では、本発明は、前記治療を必要とするヒトにおける皮膚のライトニング方法であって、皮膚ライトニング有効量の式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容可能な塩を前記ヒトに投与することを包含する方法を提供する。
【００４９】
本発明はさらに、ヒトにおけるチロシナーゼの抑制方法であって、チロシナーゼ抑制有効量の式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容可能な塩を前記ヒトに投与することを包含する方法を提供する。好ましい実施態様では、本発明は、前記治療を必要とするヒトにおけるチロシナーゼの抑制方法であって、チロシナーゼ抑制有効量の式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容可能な塩を前記ヒトに投与することを包含する方法を提供する。
【００５０】
本発明は、下記の治療を必要とするヒトにおける炎症性障害または状態、例えば乾癬、皮膚炎またはざ瘡の治療のための、あるいはフケの治療のための局所または経皮製剤組成物であって、製薬上許容可能な担体、ならびにこのような障害または状態を治療するのに有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容可能な塩を含む組成物を提供する。
【００５１】
本発明はさらに、下記の治療を必要とするヒトにおける炎症性障害、例えば乾癬、皮膚炎またはざ瘡の治療方法、あるいはフケの治療方法であって、このような障害または状態を治療するのに有効な量の式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容可能な塩を前記ヒトに投与することを包含する方法を提供する。
【００５２】
本発明はさらに、ヒトにおける皮膚のライトニングまたは色素脱失の低減に有用な薬剤の調製における式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容可能な塩の使用を提供する。
【００５３】
本発明はさらに、ヒトにおけるチロシナーゼの抑制に有用な薬剤の調製における式（Ｉ）の化合物またはその製薬上許容可能な塩の使用を提供する。
本発明はさらに、ヒトにおける炎症性障害、例えば乾癬、皮膚炎またはざ瘡の治療に、あるいはフケの治療に有用な薬剤の調製における式Ｉの化合物またはその製薬上許容可能な塩の使用を提供する。
【００５４】
本明細書中で用いる場合、「治療する」または「治療している」等の用語は、このような用語が当てはまる障害または状態、あるいはこのような障害または状態の１つまたはそれ以上の症状の進行を逆転し、軽減し、抑制するか、あるいは障害または状態を防止することを指す。「治療」という用語は、本明細書中で用いる場合、「治療している」という用語がすぐ上で定義されたような治療している作用を指す。
【００５５】
「アルキル」という用語は、本明細書中で用いる場合、別記しない限り、直鎖、分枝鎖または環状部分あるいはそれらの組合せを有する飽和一価炭化水素基を包含する。アルキル基上の任意の置換基または官能基は、本明細書中で示す場合、アルキル基上のどこでもで置換され得る。
【００５６】
「アルケニル」という用語は、本明細書中で用いる場合、別記しない限り、直鎖、分枝鎖または環状部分あるいはそれらの組合せを有し、１つまたはそれ以上の、好ましくは１つまたは２つの二重結合を有する不飽和炭化水素基を包含する。アルキル基上の任意の置換基または官能基は、本明細書中に示されているように、アルケニル基上のどこでもで置換され得る。
【００５７】
「アリール」という用語は、本明細書中で用いる場合、ハロゲン、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、−ＮＲ１ＣＯＲ１（ここで、Ｒ１は各々、前記の基から別々に選択される）、ニトロ、シアノ、−Ｘ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｘ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリール、−Ｘ−アリール（ここで、Ｘは前記と同様である）、トリフルオロメチル、−ＯＣＦ３、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯアリール、−ＣＯＣＦ３、−ＣＯＮＲ１、（Ｃ２〜Ｃ７）アルケニル、アリール、（Ｃ３〜Ｃ９）へテロシクロアルキルおよび（Ｃ５〜Ｃ１０）へテロアリールから別々に選択される任意に１つまたはそれ以上の置換基で、好ましくは１つまたは２つの置換基で置換される（Ｃ５〜Ｃ１０）アリール、好ましくはフェニルまたはナフチルを指す。アリール基上の任意の置換基または官能基は、本明細書中に示されているように、アリール基上のどこででも置換され得る。
【００５８】
「１つまたはそれ以上の置換基」という用語は、本明細書中で用いる場合、利用可能な結合部位の数に可能な場合は基づいた１〜最大数の置換基である多数の置換基を指す。
「ハロゲン」という用語は、本明細書中で用いる場合、別記しない限り、塩素、フッ素、臭素およびヨウ素を指す。
【００５９】
「ヘテロアリール」という用語は、１〜５個のＮ、ＯまたはＳ原子を含有する（Ｃ２〜Ｃ１０）へテロアリール、さらに好ましくは（Ｃ５〜Ｃ１０）へテロアリール、さらに好ましくは５−または６員へテロアリールを指す。好ましい実施態様では、ヘテロアリールは、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、ピラゾロ［３，４−ｂ］ピリジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、シンノリニル、プテリジニル、プリニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリン−３−イル、６，７−ジヒドロ−５Ｈ−［１］ピリジニル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイミダゾリル、チアナフテニル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、インドリル、インドリジニル、インダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンズオキサジニル、４−オキソ−１，４−ジヒドロ［１，８］ナフチリジン−３−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルおよび４−オキソ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ベンゾルリルから選択される。前記の（Ｃ２〜Ｃ９）へテロアリール環の連結は炭素原子を介して、または可能な場合は窒素異種原子を介してであり得る、と当業者は理解する。
【００６０】
ヘテロアリールは、ハロゲン、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、アミノ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、−ＮＲ１ＣＯＲ１（ここで、Ｒ１は各々、前記の基から別々に選択される）、ニトロ、シアノ、−Ｘ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｘ−アリール（ここで、Ｘは前記と同様である）、トリフルオロメチル、−ＯＣＦ３、−Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここで、ｐは０、１または２である）、−ＣＯアリール、−ＣＯＣＦ３、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＯＨ、−ＣＯＯＲ１、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣＯＯＲ１、−ＣＯＮＲ１ ２、アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリール、（Ｃ３〜Ｃ９）へテロシクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ１０）へテロアリールおよび−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（Ｃ２〜Ｃ９）へテロアリールから別々に選択される１つまたはそれ以上の置換基で、好ましくは１つまたは２つの置換基で任意に置換され得る。ヘテロアリール基上の任意の置換基または官能基は、本明細書中に示されているように、ヘテロアリール基上のどこででも置換され得る。
【００６１】
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、本明細書中で用いる場合、１〜５個のＮ、ＯまたはＳ原子を含有する（Ｃ２〜Ｃ１０）へテロシクロアルキル、さらに好ましくは（Ｃ５〜Ｃ１０）へテロシクロアルキル、さらに好ましくは５−または６員へテロシクロアルキルを指す。好ましい実施態様では、ヘテロシクロアルキル基は、ピロリジニル、ジヒドロピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、チオピラニル、アジリジニル、オキシラニル、メチレンジオキシル、クロメニル、イソキサゾリジニル、オキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、チアゾリジニル、ピラゾリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロチアジニル、チアジアジニル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、テトラヒドロジアジニル、テトラヒドロアゼピニル、ピペラジニル、クロマニル、オキソピロリジニル、１，３−ジオキソ−１，３−ジヒドロイソインドリル、６−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピリダジン−４−イル、２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イル、２−オキソ−２Ｈ−クロメン−５−イル、ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−イルおよび３−オキソ−３Ｈ−イソベンゾフラン−１−イリジンメチルから選択される。前記のへテロシクロアルキル環の連結は炭素原子を介して、または可能な場合は窒素異種原子を介してであり得る、と当業者は理解する。
【００６２】
ヘテロシクロアルキルは、ハロゲン、ＯＨ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ、−Ｓ（Ｏ）ｐ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル（ここでｐは０、１または２である）、アミノ、＝Ｏ、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアミノ、ジ−（（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル）アミノ、−ＮＲ１ＣＯＲ１（ここで、Ｒ１は各々、前記の基から別々に選択される）、−ＣＯＯＲ１、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣＯＯＲ１、−ＣＯＮＨ（ＣＨＲ１）ｑＣＯ２Ｒ１（ここで、ｑは１または２である）、−ＣＯＮＲ１Ｎ（Ｒ１）２、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＯＨ、（Ｃ３〜Ｃ９）へテロシクロアルキル、（Ｃ５〜Ｃ１０）へテロアリールおよび−ＣＯ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、ニトロ、シアノ、−Ｘ−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｘ−アリール（ここで、Ｘは前記と同様である）、トリフルオロメチル、−ＯＣＦ３、−ＣＯアリール、−ＣＯＣＦ３、−ＣＯ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯＮＲ１ ２、（Ｃ２〜Ｃ７）アルケニル、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリール、アリール、（Ｃ３〜Ｃ９）へテロシクロアルキル、（Ｃ８〜Ｃ１０）へテロアリールおよび−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから別々に選択される１つまたはそれ以上の置換基で、好ましくは１つまたは２つの置換基で任意に置換され得る。アリール基上の任意の置換基または官能基は、本明細書中に示されているように、アリール基上のどこででも置換され得る。好ましい実施態様では、ヘテロシクロアルキル基は、ハロゲン、ＯＨ、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アミノおよびトリフルオロメチルから別々に選択される１つまたはそれ以上の置換基、好ましくは１つまたは２つの置換基で置換される。ヘテロシクロアルキル基上の任意の置換基または官能基は、本明細書中に示されているように、アリール基上のどこででも置換され得る。
【００６３】
式（Ｉ）の化合物はキラル中心を含有し、したがって異なるエナンチオマーおよびジアステレオマー形態で存在し得る。本発明は、式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物のすべての光学異性体、立体異性体および互変異性体ならびにそれらの混合物に、そしてそれぞれそれらを含有するかまたは用いる前記のすべての製剤組成物および治療方法に関する。
式（Ｉ）は、前記のように、しかし１つまたはそれ以上の水素、炭素またはその他の原子はその同位元素により置換されるという事実のために、図示されたものと同一の化合物も含む。このような化合物は、代謝薬物動態試験における、そして結合検定における研究および診断道具として有用であり得る。
【００６４】
本発明は、式（Ｉ）の前記の化合物のうちのいずれかの製薬上許容可能な酸付加および塩基塩にも関する。本発明の前記の塩基化合物の製薬上許容可能な酸付加塩を調整するために用いられる酸は、非毒性酸付加塩、即ち製薬上許容可能な陰イオンを含有する塩、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、重硫酸塩、リン酸塩、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩およびパモエート（即ち、１，１−メチレン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエート））塩を生成するものである。
【００６５】
本明細書中で用いる場合、「式（Ｉ）の化合物の皮膚ライトニングまたは色素脱失低減量」等とは、任意の標準検定により確定した場合、ヒトにおいて皮膚を検出可能的にライトニングし、または色素脱失を低減し得る化合物の量または濃度を意味する。活性化合物は典型的には、皮膚色素脱失の望ましい結果を生じる製剤組成物中で、そして治療の標準経過のために投与される。
【００６６】
本明細書中で用いる場合、「式（Ｉ）の化合物のチロシナーゼ抑制有効量」等とは、例えば下記のような、任意の標準検定により確定した場合、ヒトにおけるチロシナーゼ圧制を検出可能的に抑制しうる化合物の量または濃度を意味する。
【００６７】
本明細書中で用いる場合、「炎症性障害、例えば乾癬、皮膚炎またはざ瘡を治療し、またはフケを治療し得る式（Ｉ）の化合物の量」等とは、任意の標準検定により確定した場合、ヒトにおけるこのような障害または状態に関連したまたはそれにより引き起こされる任意の症状または状態の進行を検出可能的に緩和し、低減し、排除し、遅くし、または防止し得る化合物の量または濃度を意味する。
【００６８】
発明の詳細な説明
式（Ｉ）の化合物は、以下の反応スキームおよび考察に記載したように調製され得る。別記しない限り、下記の反応スキームおよび考察におけるｍ、Ｒ６、Ｘ、Ｚおよび構造式Ｉは前記と同様であり、そしてｎ＝０〜５である。
【００６９】
【化２８】
Figure 2004509154
【００７０】
【化２９】
Figure 2004509154
【００７１】
【化３０】
Figure 2004509154
【００７２】
前記のスキーム中に示されたＹ、ＹＩ、ＹＩＩは各々別々に、前記のようなＲ上の種々の置換基の構成成分のいずれか、または適切な場合は水素を表す。
【００７３】
スキーム１を参照すると、式（２）の化合物は、市販されている（Ａｌｄｒｉｃｈ， Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， ＷＩ， ＵＳＡ）化合物（１）を用いて出発して、調製され得る。式（２）の化合物への転化は、標準条件下で、例えば保護基がベンジルである条件下で起こり、化合物（１）とベンジルアルコールとの間で縮合が起こり、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を周知の方法とともに用いて水が除去される。式（２）の化合物と式（３）の化合物との縮合は、標準技法を用いて、例えばエーテル系溶媒中のリチウムジイソプロピルアミドのような塩基で式（２）の化合物を処理し、その後低温で式（３）の化合物を付加することにより起こり、式（４）の化合物を生成し得る。ｎ＝３である化合物（３）は、市販されている（Ａｌｄｒｉｃｈ， Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ， ＷＩ， ＵＳＡ）。適切なハロゲン化試薬、例えば塩素化溶媒中のＮ−ブロモスクシニミドによる式（４）の化合物のほぼ室温での処理は、式（５）の化合物を生じ得る。次に式（６）の化合物は、適切な条件下で式（５）の化合物から生成され得る。このような条件は、適切な溶媒、例えばＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中で約１４０℃で１，８−ジアゾビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エンのような塩基で式（５）の化合物を処理することを包含する。標準水素化条件、例えば水素ガスおよびエタノール中の炭素上パラジウムに応じた式（６）の化合物の処理は、保護基がベンジルである場合、一般式Ｉ（７）の化合物を生じる。次に、酸性条件に対して式（７）の化合物を処理することにより、式（８）の化合物が得られる。
【００７４】
式（Ｉ）の化合物への式（８）の化合物の転化は、当業者には明らかである保護基の使用の必要性を包含し得る。ＰＧが適切な保護基である式（９）の化合物は、数段階を経て操作されて、Ｒがアミド、尿素、ヒドロキシルアミンまたはヒドロキサム酸で置換される式Ｉの化合物を生じる。適切な保護基の一例は、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである。ほぼ室温での、適切な塩基、例えばイミダゾールの存在下での、適切な溶媒、例えばＤＭＦ中でのｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリドによる式（８）の化合物の処理は、式（９）の化合物を生じる。還元性アミノ化条件下での、例えば適切な溶媒、例えばジクロロエタン中でのナトリウムトリアセトキシボロヒドリド下でのベンジルアミンによる式（９）の化合物の処理は、式（１０）の化合物を生じる。ＹＩ＝Ｈである式（Ｉ）の化合物に関しては、標準条件下での水素化分解、例えば炭素上パラジウム、水素ガス、エタノール、その後の適切な塩基、例えばトリエチルアミンの存在下での、例えば酸塩化物を用いたアミド結合の形成は、適切な脱保護化後に、式（Ｉ）の化合物を提供する。ＰＧがｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルである場合、適切な脱保護化は、ほぼ室温での、適切な溶媒、例えばＴＨＦ中でのフッ化テトラブチルアンモニウムの使用を包含し得る。あるいはアミドは、当業者に周知の酸および適切なカップリング試薬を用いて、式（１０）の化合物から調製され得る。このような適切な一カップリング試薬は、ほぼ室温でジイソプロピルアミンのような塩基の存在下で用いられるＯ−（７−アザベンゾトリアゾール）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートである。Ｒが尿素で置換される化合物は、標準条件を用いて、例えば約４０℃でＤＣＭ中のイソシアネートおよび塩基例えばジイソプロピルアミンを用いて、式（１０）の化合物から生成され得る。Ｒがヒドロキシルアミンまたはヒドロキサム酸により置換される化合物は、ほぼ室温で、ＤＣＭのような適切な溶媒中のベンゾイルペルオキシドを用いた処理により、式（１０）の化合物から合成されて、式（１１）の化合物を生じ得る。ほぼ室温での適切な脱保護化および２ＭのＮａＯＨのような塩基による処理後の、塩素化溶媒中のトリエチルアミンのような塩基の存在下での酸塩化物を用いたＹＩ＝Ｈである式（１１）の化合物の処理は、Ｒがヒドロキサム酸で置換される式Ｉの化合物を生じる。適切な脱保護化への式（１１）の化合物の処理とその後のほぼ室温での２ＭのＮａＯＨのような塩基による処理は、Ｒがヒドロキシルアミンにより置換される式（Ｉ）の化合物を生じる。
【００７５】
スキーム２を参照すると、式（９）の化合物は、当業者に既知の標準ＷｉｔｔｉｇまたはＷａｄｗｏｒｔｈｓ−Ｅｍｍｏｎｓ化学を用いて、式（Ｉ）（１３）の化合物を生じるよう誘導され得る。例えばＹ＝ＣＮである場合、適切な溶媒、例えばジメトキシエタン中で水素化ナトリウムのような適切な塩基でジエチルシアノメチルホスホネートを処理すると、式（９）の化合物の後に、適切な脱保護化後、式（１３）の化合物を生じる。式（９）の化合物は、標準条件下で、例えばほぼ室温でエタノール中のホウ水素化ナトリウムで還元されて、式（１２）の化合物も生じ得る。次に式（１２）の化合物はさらに、慣用的カップリング方法を用いて、Ｙがアミノ酸である式Ｉの化合物を生じるよう誘導され得る。このような方法は、ジクロロメタンのような適切な溶媒中での酸塩化物、ならびに塩基、例えばトリエチルアミンの使用を包含し得る。水素化ナトリウムおよび適切なクロロホルメート試薬による式（１２）の化合物の処理は、Ｒがカルボネートで置換される式（Ｉ）の化合物を生じる。脱保護化後の、約５０℃での適切な溶媒中、例えばＤＭＦ中での、イソシアネートおよび塩基、例えばジイソプロピルアミンによる式（１２）の化合物の処理は、Ｒがカルバメートで置換される式（Ｉ）の化合物を生じる。Ｒ＝シクロヘキシルである式（Ｉ）の化合物は、脱水条件下で式（１２）の化合物から生成され得る。このような条件は、ほぼ室温でのＤＣＭのような溶媒中での（ジエチルアミノ）硫黄トリフルオリドによる式（１２）の化合物の処理を包含し得る。
【００７６】
Ｘ＝Ｏおよびｍ＝２である式（Ｉ）（１４）の化合物は、式（９）の化合物から調製され得る。ＴＨＦのような適切な溶媒中での二ヨウ化サマリウムおよびエチルアクリレートを用いた式（１４）の化合物の処理は、適切な脱保護化後に、式（Ｉ）（１４）の化合物を生じる。Ｒが＝ＮＮＨＳＯ２Ｒ６で置換される場合、エタノールのような溶媒中で式（９）の化合物を適切なスルホニルヒドラジドとともに加熱すると、適切な脱保護化後に、式（Ｉ）の化合物を生じる。式（Ｉ）（１５）の化合物は、標準条件下で、例えばＸおよびＺがＳであり、そしてｍが２である式（９）の化合物から、脱水条件下でプロパンジチオールおよび酸、例えばパラ−トルエンスルホン酸で式（９）の化合物を処理し、その後脱保護化することにより、合成され得る。
【００７７】
スキーム３を参照すると、市販の４−ブロモレゾルシノール（１６）（Ａｌｄｒｉｃｈ， Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）を保護化することにより、式（１７）の化合物が生成され得る。当業者に周知の慣用的方法により、適切な保護基、例えばメトキシメチル（ＭＯＭ）が導入され得る。例えば、４−ブロモレゾルシノールは、約０℃〜室温で、ハロゲン化溶媒中でジイソプロピルアミンの存在下で、２当量のメトキシメチルクロリドを用いて生じ得る。式（１８）の化合物は、市販されている（Ａｌｄｒｉｃｈ， Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍｐａｎｙ）。式（１９）の化合物は、エーテル系溶媒中でＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミンの存在下での、式（１７）の化合物とｎ−ブチルリチウムとの反応、ならびにその後の式（１８）の化合物の付加から得られる。標準条件下での、例えば適切な溶媒（例えばトルエン）中で樟脳スルホン酸の存在下でＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置中で約１１０℃で式（１９）の化合物を加熱すると、式（２０）の化合物を生じる。例えば水素ガスおよびエタノール中での炭素上パラジウムを用いた標準条件下での水素化は一般式（２１）の化合物を生じ、ほぼ室温での加水分解、例えば水性塩酸は、式（２２）の化合物を生じる。
【００７８】
前記の過程において、中間化合物の官能基は、保護基により保護される必要がある、と当業者には理解される。保護基の使用は当業界で周知であり、そして中でも：Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ， Ｊ．Ｗ．Ｆ． ＭｃＯｍｉｅ， （ｅｄ．）， １９７３， Ｐｌｅｎｕｍ Ｐｒｅｓｓ；および：Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ， ２ｎｄ ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｔ．Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｐ．Ｇ．Ｍ． Ｗｕｔｚ， １９９１， Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ（これらの記載内容は、参照により本明細書中に含まれる）に詳細に記載されている。
【００７９】
天然では事実上塩基性である式（Ｉ）の化合物は、種々の無機および有機酸と広範な種々の異なる塩を生成し得る。このような塩は動物への投与のために製薬上許容可能でなければならないが、しかし、最初に製薬上非許容可能塩として反応混合物から式（Ｉ）の化合物を単離し、次に、アルカリ性試薬で処理し、その後遊離塩基を製薬上許容可能な酸付加塩に転化することにより、許容可能塩を単に遊離塩基化合物に転化し戻すというのが実際上はしばしば望ましい。本発明の活性塩基化合物の酸付加塩は、水性溶媒中のまたは適切な有機溶媒、例えばメタノールまたはエタノール中の実質的等価量の選定無機または有機酸を用いて塩基性化合物を処理することにより、容易に調製される。
【００８０】
事実上酸性である式（Ｉ）の化合物は、種々の製薬上許容可能な陽イオンを有する塩基性塩を生成し得る。このような塩の例としては、アルカリ金属およびアルカリ土類金属塩、特にナトリウムおよびカリウム塩が挙げられる。これらの塩は、慣用的技法により調製され得る。本発明の製薬上許容可能な塩基性塩を調製するための試薬として用いられる化学塩基は、式（Ｉ）の酸性化合物とともに非毒性塩基性塩を生成するものである。このような非毒性塩基性塩としては、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウム等のような製薬上許容可能な陽イオンから得られるものが挙げられる。これらの塩は、所望の製薬上許容可能な陽イオンを含有する水性溶液で対応する酸性化合物を処理し、次にその結果生じた溶液を、好ましくは減圧下で蒸発乾燥することにより、容易に調製され得る。あるいはそれらは、酸性化合物および所望のアルカリ金属アルコキシドの低級アルカノール溶液を一緒に混合し、次にその結果生じた溶液を前記と同様に蒸発乾燥することにより、調製され得る。いずれかの場合に、反応の完了および所望の最終産物の最大収量を保証するために、化学量論量の試薬が好ましくは用いられる。
【００８１】
式（Ｉ）の化合物およびそれらの製薬上許容可能な塩（以後、「本発明で用いられる活性化合物））は、ヒト色素沈着の障害、例えば日光および単純黒子（例えば加齢斑／肝斑）、黒皮症／褐色斑および炎症後色素過剰の治療に有用である。本発明に用いられる活性化合物は、メラニンが継続的に産生されるか、ＵＶ照射（例えば日光曝露）に応答して産生するかにかかわらず、メラニンの産生を抑制することにより、皮膚メラニンレベルを低減する。したがって本発明に用いられる活性化合物は、使用者により所望される場合、より明るい皮膚色調を誘導するために非病理学的状態での皮膚メラニン含量を低減するために、あるいはＵＶ照射に曝露された皮膚におけるメラニン蓄積を防止するために用いられ得る。したがって、本発明に用いられる活性化合物は、病理学的または疾患状態が存在しない皮膚を単に明るくするために用いられ得る。本発明に用いられる活性化合物は、化粧目的にも用いられ得る。本発明の色素脱失局面に言及するために本明細書中で用いる場合、「前記治療を必要とするヒト」という用語は、医学的であるかまたは化粧的であるかにかかわらず、任意の理由のために、皮膚のメラニン含量を低減し、あるいは身体の任意の部分における皮膚のメラニン形成を防止したいヒトを指す。
【００８２】
本発明の化合物は、化粧品、準薬剤（適用可能な場合）または製剤として調製され得る。化粧品としては、本発明の化合物は、全体的皮膚色調および肌理を改善するのに有用である。
【００８３】
本発明の化合物は、他の構成成分と適切に組合され得る。このような構成成分の例としては、油状構成成分、例えば炭化水素、脂肪および油、例えば液体パラフィン、スクアレン、ワセリン、セチルアルコール、イソステアリルアルコール、セチル−２−エチルヘキサノエート、２−オクチルドデシルアルコール、グリセリントリイオステアレート、ナッツ油およびラノリン、ならびに蝋、シリコーン、界面活性剤、増粘剤、中和剤、防腐剤、殺菌剤、酸化防止剤、粉末構成成分、顔料、香料、紫外線吸収剤、薬剤、金属封鎖剤およびｐＨ変性剤が挙げられる。したがって、本発明の化粧品、準薬剤（適用可能な場合）および製剤は、適切な場合、そして当業界で既知のような、皮膚科学上、化粧品上または製薬上許容可能な担体を用いて調製され得る。
【００８４】
メラニン産生、過剰産生または低産生の結果としての注目に値するがしかし望ましくない色素沈着の皮膚または毛髪における発生は、本発明の方法を用いて処置され得る。本発明の方法に関する化粧品用途としては、皮膚または毛髪の視覚的概観を強化するか、そうでなければ変更するための、本発明の１つまたはそれ以上の化合物を含有する組成物の局所適用が挙げられる。本発明の化粧品組成物は、より平滑なまたはより柔軟な皮膚の概観または肌理を提供するためにも有用である。
【００８５】
本発明に用いられる活性化合物は、皮膚の色調を明るくし、そして再色素沈着を防止するために、皮膚ピーリング剤（例えばグリコール酸またはトリクロロ酢酸顔面皮膚剥皮術）と組合せても用いられ得る。適切な用量レジメン、投与される各投与用量および活性化合物の用量間の空間的間隔は、用いられる特定の活性化合物、治療される患者の状態、ならびに治療される障害または状態の性質および重症度によっている。好ましくは活性化合物は、所望の治療あるいは治療される障害または状態における改善を生じる量および間隔で投与される。
【００８６】
本発明に用いられる活性化後は、サンスクリーン（ＵＶＡまたはＵＶＢ遮断剤）と組合せて用いて、再色素沈着を防止し、日光またはＵＶ誘導性皮膚黒化に対して防護し、あるいは皮膚メラニンを低減するそれらの能力およびそれらの皮膚漂白作用を強化し得る。本発明に用いられる活性化合物は、レチン酸またはその誘導体あるいはレチン酸受容体と相互作用する任意の化合物と組合せて用いて、皮膚メラニンを低減する本発明の能力および皮膚漂白作用を促進または強化し、あるいは皮膚メラニンの蓄積を防止する本発明の能力を強化し得る。本発明に用いられる活性化合物は、４−ヒドロキシアニソールと組合せても用いられ得る。
【００８７】
本発明に用いられる活性化合物は、皮膚のメラニンを低減するそれらの能力およびそれらの皮膚漂白作用を促進または強化するアスコルビン酸、その誘導体およびアスコルビン酸ベースの生成物（例えばアスコルビン酸マグネシウム）または酸化防止メカニズムを有するその他の生成物（例えばレスベラトロール）と組合せても用いられ得る。
【００８８】
この開示を顧慮して当業者が知るように、本発明の方法に用いられる活性化合物は、単独で、またはメラニン合成に影響を及ぼすことが当業界で既知のその他の化合物、特にその他のメラニン合成阻害剤、例えばチロシナーゼ阻害剤と組合せて用いられ得る。このような阻害剤としては、当業界で一般に既知のもの、そして将来開発されるものが挙げられる。既知の阻害剤としては、種々のレゾルシノール誘導体、コウジ酸誘導体、ヒドロキノン、メラミンおよび種々の種類の植物抽出物等が挙げられる。例えば本発明の皮膚ライトニング方法にしたがって用いられる化合物のいずれかは、チロシナーゼ阻害剤またはその他の皮膚ホワイトニング剤、例えばそれらの作用物質のいずれか１つまたはそれ以上、例えば以下の特許出願に記載された化合物または抽出物と組合せて用いられ得る：米国特許第４，２７８，６５６号（Ｎａｇａｉ等、１９８１年７月１４日発行）（コウジ酸およびその誘導体の使用を記載）；米国特許第４，３６９，１７４号（Ｎａｇａｉ等、１９８３年１月１８日発行）（コウジ酸およびその誘導体を記載）；米国特許第４，９５９，３９３号（Ｔｏｒｉｈａｒａ等、１９９０年９月２５日発行）（４−ｎ−ブチルレゾルシノール、４−イソアミルレゾルシノールおよびその他のレゾルシノール誘導体の使用を記載）；
【００８９】
米国特許第５，５８０，５４９号（Ｆｕｋｕｄａ等、１９９６年１２月３日発行）（種々のヒドロキシ安息香酸の使用を記載）；米国特許第６，１２３，９５９号（Ｊｏｎｅｓ等、２０００年９月２６日発行）（メラニン合成の競合的阻害剤、例えばアルブチン、および非競合的阻害剤、例えばアロエシンの組合せを含有するリポソームの使用を記載）；米国特許第６，１３２，７４０号（Ｈｕ等、２０００年１０月１７日発行）（種々のレゾルシノール誘導体を記載）；米国特許第６，１５９，４８２号（Ｔｕｌｏｕｐ等、２０００年１２月１２日発行）（種々のヒドロキシフェニルオキサメート誘導体の使用を記載）；ＷＯ ９９／３２０７７（Ｌ’Ｏｒｅａｌ、１９９９年７月１日公開）（種々のフェノール系アミドの使用を記載）；ＷＯ ９９／６４０２５（Ｆｙｔｏｋｅｍ Ｐｒｏｄ． Ｉｎｃ．、１９９９年１２月１６日公開）（種々の双子葉植物抽出物の使用を記載）；ＷＯ ００／５６７０２（Ｐｆｉｚｅｒ Ｉｎｃ．、２０００年９月２８日公開）（種々のレゾルシノール誘導体を記載）；
【００９０】
ＷＯ ００／７６４７３（Ｓｈｉｓｅｉｄｏ Ｃｏ． Ｌｔｄ．、２０００年１２月１２日公開）（クワおよびタツナミソウ抽出物とサリチル酸誘導体の組合せの使用を記載）；日本国特許第５２２１８４６号（Ｋｕｎｉｍａｓａ Ｔｏｍｏｊｉ、１９９３年８月３１日公開）（コウジ酸誘導体の使用を記載）；日本国特許第７２４２６８７号（Ｓｈｉｓｅｉｄｏ Ｃｏ． Ｌｔｄ．、１９９５年９月１９日公開）（トリコデルマ抽出物の使用を記載）；日本国特許第７３２４０２３号（Ｉｔｏｇａｗａ Ｈ、１９９５年１２月１２日公開）（Ｐｓｅｕｄｏｓｔｅｌｌａｒｉａｅの根の抽出物の使用を記載）；日本国特許第８０１２５５２号（Ｓｈｉｓｅｉｄｏ Ｃｏ． Ｌｔｄ．、１９９６年１月１６日公開）（Ａｍｏｒ ｓｅｃｏ抽出物の使用を記載）；日本国特許第８０１２５５４号（Ｓｈｉｓｅｉｄｏ Ｃｏ． Ｌｔｄ．、１９９６年１月１６日公開）（Ｊａｂｏｎｃｉｉｌｏ抽出物の使用を記載）；日本国特許第８０１２５５７号（Ｓｈｉｓｅｉｄｏ Ｃｏ． Ｌｔｄ．、１９９６年１月１６日公開）（Ｈｕａｃａ抽出物の使用を記載）；日本国特許第８０１２５６０号（Ｓｈｉｓｅｉｄｏ Ｃｏ． Ｌｔｄ．、１９９６年１月１６日公開）（コパイバ抽出物の使用を記載）；日本国特許第８０１２５６０号（Ｓｈｉｓｅｉｄｏ Ｃｏ． Ｌｔｄ．、１９９６年１月１６日公開）（アルニカ抽出物の使用を記載）；
【００９１】
日本国特許第８１３４０９０号（Ｆｕｊｉｓａｗａ、１９９６年５月２８日公開）（ガラクトシル−コウジ酸誘導体の使用を記載）；日本国特許第８１６８３７８号（Ｋｉｒｉｎｊｏ ＫＫ、１９９６年７月２日公開）（日本酒製造からの酒粕の使用を記載）；日本国特許第８２７７２２５号（Ｋａｎｓａｉ Ｋｏｓｏ ＫＫ、１９９６年１０月２２日公開）（Ａｕｔｏｃａｒｐｕｓ ｉｎｃｉｓｕｓ抽出物の使用を記載）；日本国特許第９００２９６７号（Ｓａｎｋｉ Ｓｈｏｊｉ ＫＫ、１９９７年１月７日公開）（サクラ属のＰｒｕｎｕｓ ｄｏｍｅｓｔｉｃｕｓ抽出物の使用を記載）；日本国特許第９２９５９２７号（Ｙａｇｉ Ａｋｉｒａ、１９９７年１月７日公開）（アロエベラ抽出物の使用を記載）；日本国特許第１００７２３３０号（Ｋａｎｓａｉ Ｋｏｕｓｏ、１９９８年３月１７日公開）（オキシデスベラトロールの使用を記載）；日本国特許第１００８１６２６号（Ｋａｍｉｙａｍａ ＫＫ、１９９８年３月３１日公開）（４−置換安息香酸の使用を記載）；
【００９２】
日本国特許第１０１０１５４３号（Ｋａｎｓａｉ Ｋｏｕｓｏ ＫＫ、１９９８年４月２１日公開）（フラボノイドの使用を記載）；日本国特許第１１０７１２３１号（Ｍａｒｕｚｅｎ Ｐｈａｒｍ．、１９９９年３月１６日公開）（バクチオールの使用を記載）；日本国特許第１１０７９９３４号（Ｋｙｏｄｏ Ｎｙｕｇｙｏ、１９９９年３月１６日公開）（酒粕からの低分子量チオールの使用を記載）；日本国特許第１１２４６３４７号（Ｓｈｉｓｅｉｄｏ Ｃｏ． Ｌｔｄ．、１９９９年９月１４日公開）（ノコギリソウ属Ａｃｈｉｌｌｅａ ｍｉｌｌｅｆｏｌｉｕｍ抽出物の使用を記載）；日本国特許第１１２４６３４４号（Ｓｈｉｓｅｉｄｏ Ｃｏ． Ｌｔｄ．、１９９９年９月１４日公開）（Ｇｌｉｒｉｃｉｄｉａ抽出物の使用を記載）；日本国特許第２０００−０８００２３号（Ｋａｎｅｂｏ Ｌｔｄ．、２０００年３月２１日公開）（メタロチオネイン誘導物質の使用を記載）；日本国特許第２０００−０９５６６３号（Ｋｏｓｅ ＫＫ、２０００年４月４日公開）（種々の植物抽出物の使用を記載）；日本国特許第２０００−１５９６８１号（Ｈａｉ Ｔａｉ Ｃｏｎｆｅｃｔｉｏｎａｒｙ Ｃｏ． Ｌｔｄ．、２０００年６月１３日公開）（ブドウ種子抽出物の使用を記載）；
【００９３】
日本国特許第７２０６７５３号（Ｎｉｋｋｅｎ Ｆｏｏｄ ＫＫ、１９９５年８月８日公開）（ジヒドロキシクルクミン誘導体の使用を記載）；日本国特許第５３２００２５号（Ｋｕｎｉｍａｓａ Ｔ、１９９３年１２月３日公開）（コウジ酸誘導体の使用を記載）；ならびに日本国特許第５９１５７００９号（Ｙａｋｕｒｉｇａｋｕ Ｃｈｕｏｕ ＫＥ、１９８４年９月６日公開）（メラニン吸着剤と組合せたβ−ツジャプリシン、ヒドロキノンまたはピロン化合物の使用を記載）（これらの記載内容は、参照により本明細書中に含まれる）。
【００９４】
本発明は、本発明に用いられる活性化合物、ならびに１つまたはそれ以上のその他の活性成分、例えば前記のものが同一製剤の一部として一緒に投与される皮膚をライトニングしまたは皮膚の色素沈着を低減する方法、ならびにそれらが組合せ療法の利益を得るよう設計された適切な用量レジメンの一部として別々に投与される方法の両方に関する。適切な用量レジメン、投与される各用量の量および各活性作用物質の投与間の特定の間隔は、用いられる活性作用物質の特定の組合せ、治療されている患者の状態、そして治療されている障害または状態の性質および重症度によっている。このような付加的活性成分は一般に、それらが単一局所治療薬として有効である量より少ないかまたは等しい量で投与される。ヒトへの投与に関してＦＤＡ認可を受けたこのような活性作用物質に対するＦＤＡ認可投薬量判定は、公的に利用可能である。
【００９５】
本発明の活性化後は一般に、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を製薬上許容可能なビヒクルまたは希釈剤と一緒に含む製剤組成物の形態で投与される。あるいは本発明の活性化合物は、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を化粧品的に許容可能なビヒクルまたは希釈剤と一緒に含む製剤組成物の形態で投与され得る。このような組成物は一般に、溶液、ジェル、クリーム、ゼリー、ペースト、ローション、軟膏、膏薬、エーロゾル等の形態で、局所投与のために適切な場合は固体または液体ビヒクルまたは希釈剤を利用して、慣用的方法で処方される。
【００９６】
本発明の活性化後の適用のためのビヒクルの例としては、水性または水−アルコール溶液、水中油型または油中水型のエマルション、乳化ゲル、あるいは２相系が挙げられる。好ましくは、本発明の組成物は、ローション、クリーム、ミルク、ジェル、マスク、微小球またはナノ球、あるいは小胞性分散液の形態である。小胞性分散液の場合、小胞が作られる脂質は、イオン性または非イオン性またはその混合物であり得る。このようなビヒクルは、局所処方物の業界で既知のように、適切な粘度増強剤、ｐＨ調整剤、安定剤、芳香剤等を包含し得る。
【００９７】
有効投薬および治療プロトコールは、慣用的手段により確定され、実験室動物において低用量で開始され、次に作用を監視しながら投与量を増大し、同様に投薬レジメンを体系的に変更し得る。動物試験、好ましくは哺乳類試験は、体重１ ｋｇ当たりの生物活性作用物質の最大耐容可能用量またはＭＴＤを確定するために一般的に用いられる。当業者は、ヒトを含めた他の種に対する効力および毒性回避のための用量を推定し得る。
【００９８】
効力についてのヒト試験が着手される前に、正常被験者におけるＩ期臨床試験が、安全用量を確定するのに役立つ。投与される被験者に対して最適投薬用量を決定する場合、多数の因子が臨床医により考慮される。これらの中で最重要であるのは、選定化合物の毒性および半減期である。付加的因子としては、患者のサイズ、患者の年齢、患者の全身状態、治療されている特定の疾患、状態または障害、治療されている疾患、状態または障害の重症度、患者におけるその他の薬剤の存在、所望の作用等が挙げられる。動物試験の結果および臨床文献の考察後に、試験投薬量が選定される。
【００９９】
特定の場合に選択される治療の終点は、治療されている疾患、状態または障害、患者、被験者または治療医師が所望する結果、ならびにその他の因子によって変わる、と当業者は理解する。例えば炎症または黒皮症のような疾患により引き起こされた色素過剰を逆転するために皮膚の色を明るくするために、または毛髪の色を明るくするために組成物が用いられている場合、多数の終点のいずれかが選択され得る。例えば、被験者が治療の結果に単に「満足させられる」場合、終点は主観的に決定され得る。製剤に関しては、終点は、治療の結果に伴う患者または治療医の満足により確定され得る。あるいは終点は、客観的に決定され得る。例えば処置領域の患者または被験者の皮膚または毛髪は、カラーチャートと比較され得る。処置領域の皮膚または毛髪の色がチャート上の色と同様の外観に成った場合に、処置は終結される。あるいは処置された皮膚または毛髪の反射率が測定され、そして処置された皮膚または毛髪が特定反射率を達成した場合に、処置は終了される。あるいは処置された毛髪または皮膚のメラニン含量が測定され得る。処置された毛髪または皮膚のメラニン含量が特定値に達したら、処置は終了され得る。メラニン含量は、当業界で既知の任意の方法で、例えばメラニンに対する染色による増強を伴う場合も伴わない場合もある組織学的方法により、確定され得る。
【０１００】
本発明の色素脱失組成物において、本発明の活性化後の濃度は、組成物の総重量と比較して、一般に０．０１〜１０％、好ましくは０．１〜１０％である。
本発明の組成物は、任意に保湿剤、界面活性剤、角質溶解剤、抗炎症剤、錯生成剤、酸化防止剤、防腐剤、着色剤、芳香剤またはサンスクリーンも含有し得る。
【０１０１】
本発明の組成物は、皮膚に直接適用され得る。あるいはそれらは、当業界で既知のような種々の経皮薬剤送達系、例えば経皮パッチにより送達され得る。例えば局所投与のためには、活性成分は、当業界で周知の方法により、製薬的または化粧品的に許容可能な形態で、溶液、ジェル、ローション、軟膏、クリーム、懸濁液、ペースト、塗擦剤、粉末、チンキ、エーロゾル、パッチ等中に処方され得る。組成物は、動物またはヒトへの局所適用のために製剤または化粧品業界で一般的な種々の形態のいずれかであり、その例としては、下記のような溶液、ローション、スプレー、クリーム、軟膏、膏薬、ジェル等が挙げられる。好ましい作用物質は、処置領域に保持するのに十分粘性であるもの、容易に蒸発しないものおよび／または水による、任意に石鹸、クレンザーおよび／またはシャンプーの助けを借りたすすぎによって容易に除去されないものである。局所処方物を調製するための実際的方法は、当業者には既知であるかまたは明らかであり、そしてＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ， １９９０（上記）、およびＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ， ６ｔｈ ｅｄ．， Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ （１９９５）に詳細に記載されている。
【０１０２】
活性成分の経皮吸収を強化するために、多数の作用物質のうちの１つまたはそれ以上が局所処方物中に付加され、その例としては、ジメチルスルホキシド、ジメチルアセトアミド、ジメチルホルムアミド、界面活性剤、アゾン、アルコール、アセトン、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。さらに、イオン導入法または超音波導入法によるといったような物理的方法も、経皮浸透を強化するために用いられ得る。あるいは、またはさらに、リポソームが用いられ得る。
【０１０３】
本発明の局所適用組成物は、本明細書中に記載されているような皮膚を明るくする製薬的に有効な作用物質、例えばエマルション、クリーム、軟膏、水性溶液、ローションまたはエーロゾルのような担体として用いるために必要とされるような成分を含有する。このような担体の非限定例は以下により詳細に記載されており、そして国際特許公告ＷＯ ００／６２７４２（２０００年１０月２６日公開）；米国特許第５，６９１，３８０号（Ｍａｓｓｏｎ等、１９９７年１１月２５日発行）；米国特許第５，９６８，５２８号（Ｄｅｃｋｎｅｒ等、１９９９年１０月１９日発行）；米国特許第４，１３９，６１９号（Ｃｈｉｄｓｅｙ， ＩＩＩ、１９７９年２月１３日発行）；および米国特許第４，６８４，６３５号（Ｏｒｅｎｔｒｅｉｃｈ等、１９８７年８月４日発行）（これらの記載内容は、参照により本明細書中に含まれる）に見出され得る。適切な製剤担体はさらに、この分野における標準参照教科書であるＲｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ， １７ｔｈ ｅｄ．， Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ， Ｅａｓｔｏｎ， ＰＡ（１９９０）に記載されている。
【０１０４】
本発明の製剤組成物は、角質性組織への適用に適している構成成分を任意に含み得る。即ち、組成物中に混入された場合、それらは、健常医学判断の範囲内で、過度の毒性、非相溶性、不安定性、アレルギー応答等を伴わずにヒト角質性組織との接触に用いるのに適している。さらに、このような任意の構成成分は、それらが本発明の活性化後の利点を非許容可能的に変更しない場合には、有用である。ＣＴＦＡ Ｃｏｓｍｅｔｉｃ Ｉｎｇｒｅｄｉｅｎｔ Ｈａｎｄｂｏｏｋ， Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（１９９２）は、本発明の組成物中に用いるのに適したスキンケア産業に一般的に用いられる広範な種々の非限定的化粧品および製剤成分を記載する。これらの成分の種類の例としては、以下のものが挙げられる：研磨剤、吸収剤、審美的構成成分、例えば芳香剤、顔料、カラリング剤／着色剤、精油、皮膚知覚剤、収斂剤等（例えばクローブ油、メントール、樟脳、ユーカリ油、オイゲノール、メンチルラクテート、マンサク蒸留液）、抗−瘡剤、凝結防止剤、消泡剤、抗菌剤（例えばインドプロピルブチルカルバメート）、酸化防止剤、結合剤、生物学的添加剤、緩衝剤、増量剤、キレート化剤、化学添加剤、着色剤、化粧品用収斂剤、化粧品用殺生物剤、変性剤、薬剤収斂剤、外用鎮痛薬、組成物の皮膜形成特性および実体性を補助するための皮膜形成剤または材料、例えばポリマー（例えばエイコセンとビニルピロリドンのコポリマー）、不透明剤、ｐＨ調整剤、噴射剤、還元剤、金属イオン封鎖剤、皮膚状態調節剤（例えば保湿剤、例えば種々雑多なおよび吸蔵性の）、皮膚鎮静および／または治癒剤（例えばパンテノールおよび誘導体（例えばエチルパンテノール）、アロエベラ、パントテン酸およびその誘導体、アラントインおよびビサボロールおよびグリシルリジン酸二カリウム）、皮膚処置剤、増粘剤ならびにビタミンおよびその誘導体。
【０１０５】
本明細書中に開示された製薬的有効量の作用物質のほかに、本発明の局所組成物は、皮膚科学的に許容可能な担体も含む。「皮膚科学的に許容可能な担体」という語句は、本明細書中で用いる場合、担体が皮膚に対する局所適用に適しており、即ち、良好な審美特性を有する角質性組織が本発明の活性作用物質および任意のその他の構成成分と相溶性であり、そしていかなる安全性または毒性問題も生じない、ということを意味する。担体の安全且つ有効量は、組成物の約５０％〜９９．９９％、好ましくは約８０％〜約９９．９％、さらに好ましくは約９０％〜約９８％、もっとも好ましくは約９０％〜約９５％である。
【０１０６】
本発明の組成物中に用いられる単体は、広範な種々の形態であり得る。これらの例としては、エマルション担体、例えば水中油型、油中水型、水中油中水型およびシリコーン中水中油型エマルション（これらに限定されない）、クリーム、軟膏、水性溶液、ローションまたはエーロゾルが挙げられる。当業者に理解されるように、所定の構成成分は、組成物中の構成成分の水溶解度／分散度によって、主に水または油／シリコーン相中に分布される。
【０１０７】
本発明のエマルションは一般的に、本明細書中に開示された製薬的有効量の作用物質、および脂質または油を含有する。脂質および油は、動物、植物または石油に由来し、天然または合成（即ち人造）であり得る。好ましいエマルションは、保湿剤、例えばグリセリンも含有する。エマルションは、好ましくはさらに、担体の重量を基礎にして約１％〜約１０％、さらに好ましくは約２％〜約５％の乳化剤も含有する。乳化剤は、非イオン性、陰イオン性または陽イオン性であり得る。適切な乳化剤は、例えば米国特許第３，７５５，５６０号（Ｄｉｃｋｅｒｔ等、１９７３年８月２８日発行）；米国特許第４，４２１，７６９号（Ｄｉｘｏｎ等、１９８３年１２月２０日発行）；およびＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ’ｓ Ｄｅｔｅｒｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒｓ， Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｅｄｉｔｉｏｎ， ｐａｇｅｓ ３１７−３２４（１９８６）に記載されている。
【０１０８】
エマルションは、角質性組織への適用時に起泡を最小限にするために消泡剤も含有し得る。消泡剤としては、高分子量シリコーンおよびこのような使用のための当業界で周知の材料が挙げられる。
適切なエマルションは、所望の製品形態によって、広範囲の粘度を有し得る。好ましい例示的低粘度エマルションは、約５０センチストークまたはそれ未満、さらに好ましくは約１０センチストークまたはそれ未満、もっとも好ましくは約５センチストークスまたはそれ未満の粘度を有する。エマルションは、角質性組織への適用時に起泡を最小限にするために消泡剤も含有し得る。消泡剤としては、高分子量シリコーンおよびこのような使用のための当業界で周知の材料が挙げられる。
【０１０９】
エマルションの一型は、シリコーン中水型エマルションである。シリコーン中水型エマルションは、連続シリコーン相および分散水性相を含有する。本発明の好ましいシリコーン中水型エマルションは、約１重量％〜約６０重量％、好ましくは約５重量％〜約４０重量％、さらに好ましくは約１０重量％〜約２０重量％の連続シリコーン相を含む。連続シリコーン相は、本明細書で後述される不連続水性相を含有するかまたは取り囲む外部相として存在する。
【０１１０】
連続シリコーン相は、ポリオルガノシロキサン油を含有し得る。好ましいシリコーン中水型エマルション系は、本明細書中に開示された製薬的有効量の作用物質の送達のための酸化的安定ビヒクルを提供するために処方される。これらの好ましいエマルションの連続シリコーン相は、約５０重量％〜約９９．９重量％のオルガノポリシロキサン油、および約５０重量％未満の非シリコーン油を含む。特に好ましい実施態様では、連続シリコーン相は、連続シリコーン相の少なくとも約５０重量％、好ましくは約６０重量％〜約９９．９重量％、さらに好ましくは約７０重量％〜約９９．９重量％、さらに好ましくは約８０重量％〜約９９．９重量％のポリオルガノシロキサン油を含み、そして約５０重量％まで、好ましくは約４０重量％未満、さらに好ましくは約３０重量％未満、さらに好ましくは約１０重量％未満、最も好ましくは約２重量％未満の連続シリコーン相を含む。これらの有用なエマルション系は、低濃度のポリオルガノシロキサン油を含有する匹敵する油中水型エマルションより長期間にわたってより多くの酸化安定性を提供し得る。連続シリコーン相中の非シリコーン油の濃度は、おそらくはさらに組成物中の本発明の活性化合物の酸化安定性を強化するために、最小限にされるかまたは全く無効にされる。この種類のシリコーン中水型エマルションは、米国特許第５，６９１，３８０号（Ｍａｓｏｎ等、１９９７年１１月２５日発行）に記載されている。
【０１１１】
組成物中に用いるためのオルガノポリシロキサン油は、揮発性、不揮発性または揮発性および不揮発性シリコーンの混合物であり得る。「不揮発性」という用語は、この情況において用いる場合、周囲温度下で液体であり、そして約１００℃より高い引火点（１大気圧下）を有する。「揮発性」という用語は、この情況において用いる場合、すべてのその他のシリコーン油を指す。適切なオルガノポリシロキサンは、広範囲の揮発性および粘性に亘る広範な種々のシリコーンから選択され得る。適切なオルガノポリシロキサンの例としては、ポリアルキルシロキサン、環状ポリアルキルシロキサンおよびポリアルキルアリールシロキサンが挙げられ、これらは当業者に既知であり、そして市販されている。
【０１１２】
連続シリコーン相は、１つまたはそれ以上の非シリコーン油を含有し得る。連続シリコーン相中の非シリコーン油の濃度は、好ましくは、組成物中の製薬的有効作用物質の酸化安定性をさらに強化するために、最小限にされるかまたは全く無効にされる。適切な非シリコーン油は、約１大気圧下で約２５℃またはそれ未満の融点を有する。連続シリコーン相中に用いるのに適した非シリコーン油の例は、油中水型エマルションの形態で局所身体ケア製品における化学業界で周知のもの、例えば鉱油、植物油、合成油、半合成油等である。
【０１１３】
本発明の有用な局所組成物は、約３０％〜約９０％、さらに好ましくは約５０％〜約８５％、もっとも好ましくは約７０％〜約８０％の分散水性相を含む。エマルション技術において、「分散相」という用語は、連続相中に懸濁され、それにより取り囲まれる小粒子または小滴として相が存在することを意味する当業者に周知の用語である。分散相は、内部または不連続相としても既知である。分散水性相は、本明細書で前記の連続シリコーン相中に懸濁され、それに取り囲まれた小水性粒子または小滴の分散液である。水性相は、水または水と１つまたはそれ以上の水溶性または水分散性成分の組合せであり得る。このような任意の成分の例としては、増粘剤、酸、塩基、塩、キレート化剤、ゴム、水溶性または水分散性アルコールおよびポリオール、緩衝剤、防腐剤、サンスクリーン剤、着色剤等が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１１４】
本発明の局所組成物は、典型的には組成物の約２５重量％〜約９０重量％、好ましくは約４０重量％〜約８０重量％、さらに好ましくは約６０重量％〜約８０重量％の分散水性相中水を含む。
【０１１５】
本発明のシリコーン中水型エマルションは、好ましくは乳化剤を含む。好ましい実施態様では、組成物は、組成物の約０．１重量％〜約１０重量％の乳化剤、さらに好ましくは約０．５重量％〜約７．５重量％、もっとも好ましくは約１重量％〜約５重量％の乳化剤を含む。乳化剤は、連続シリコーン相内に水性相を分散および懸濁するのに役立つ。
【０１１６】
好ましいシリコーン中水型エマルションを生成するために、広範な種々の乳化剤が本明細書中に用いられ得る。既知のまたは慣用的乳化剤が組成物中に用いられ得るが、但し、選定乳化剤は、組成物の必須構成成分と化学的および物理的に相溶性であり、そして所望の分散特性を提供する。適切な乳化剤としては、シリコーン乳化剤、例えばシリコーン界面活性剤としても当業者に既知の有機的改質化オルガノポリシロキサン、非シリコン含有乳化剤、ならびに局所身体ケア製品中に用いるための当業者に既知のそれらの混合物が挙げられる。
【０１１７】
有用な乳化剤としては、広範な種々のシリコーン乳化剤が挙げられる。これらのシリコーン乳化剤は、典型的には、シリコーン界面活性剤としても当業者に既知の有機的改質化オルガノポリシロキサンである。適切な乳化剤は、例えばＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ’ｓ Ｄｅｔｅｒｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒｓ， Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｅｄｉｔｉｏｎ，（１９８６）（出版：Ａｌｌｕｒｅｄ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）；米国特許第５，０１１，６８１号（Ｃｉｏｔｔｉ等、１９９１年４月３０日発行）；米国特許第４，４２１，７６９号（Ｄｉｘｏｎ等、１９８３年１２月２０日発行）；および米国特許第３，７５５，５６０号（Ｄｉｃｋｅｒｔ等、１９７３年８月２８日発行）に記載されている。
【０１１８】
その他の好ましい局所担体としては、連続水性相およびそこに分散された疎水性水不溶性相（「油相」）を有する水中油型エマルションが挙げられる。水中油型エマルションを含む適切な担体の例は、米国特許第５，０７３，３７１号（Ｔｕｒｎｅｒ等、１９９１年１２月１７日発行）および米国特許第５，０７３，３７２号（Ｔｕｒｎｅｒ等、１９９１年１２月１７日発行）に記載されている。構造剤、親水性界面活性剤および水を含有する特に好ましい水中油型エマルションは、本明細書中で詳細に後述される。
【０１１９】
好ましい水中油型エマルションは、液晶ゲル網状構造の形成を助けるための構造剤を含む。理論に限定されずに考えると、構造剤は、組成物の安定性に寄与する流動学的特性を組成物に提供するのに役立つ。構造剤は、乳化剤または界面活性剤としても機能し得る。本発明の好ましい組成物は、組成物の約０．５重量％〜約２０重量％、さらに好ましくは約１重量％〜約１０重量％、もっとも好ましくは約１重量％〜約５重量％の構造剤を含む。本発明の好ましい構造剤は、ステアリン酸、パルミチン酸、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ベヘニルアルコール、ステアリン酸、パルミチン酸、平均約１〜２１のエチレンオキシド単位を有するステアリルアルコールのポリエチレングリコールエーテル、平均約１〜５のエチレンオキシド単位を有するセチルアルコールのポリエチレングリコールエーテル、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される。
【０１２０】
好ましい水中油型エマルションは、水相中に疎水性物質を分散し得る約０．０５％〜約１０％、好ましくは約１％〜約６％、さらに好ましくは約１％〜約３％の少なくとも１つの親水性界面活性剤を含む（局所担体の重量に換算した百分率）。界面活性剤は、最小限度で、水中に分散するのに十分に親水性でなければならない。適切な界面活性剤としては、広範な種々の既知の陽イオン性、陰イオン性、両イオン性および両性界面活性剤のいずれかが挙げられる（ＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ’ｓ Ｄｅｔｅｒｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒｓ （１９８６）（上記）；米国特許第５，０１１，６８１号（Ｃｉｏｔｔｉ等、１９９１年４月３０日発行）；米国特許第４，４２１，７６９号（Ｄｉｘｏｎ等、１９８３年１２月２０日発行）；および米国特許第３，７５５，５６０号（Ｄｉｃｋｅｒｔ等、１９７３年８月２８日発行）参照）。選択される正確な界面活性剤は、組成物のｐＨおよび存在するその他の構成成分によっている。
【０１２１】
好ましいのは、陽イオン性界面活性剤、特にジアルキル第四級アンモニウム化合物であって、それらの例は、米国特許第５，１５１，２０９号（ＭｃＣａｌｌ等、１９９２年９月２９日発行）；米国特許第５，１５１，２１０号（Ｓｔｅｕｒｉ等、１９９２年９月２９日発行）；米国特許第５，１２０，５３２号（Ｗｅｌｌｓ等、１９９２年６月９日発行）；米国特許第４，３８７，０９０号（Ｂｏｌｉｃｈ Ｊｒ．等、１９８３年６月７日発行）；米国特許第３，１５５，５９１号（Ｈｉｌｆｅｒ、１９６４年１１月３日発行）；米国特許第３，９２９，６７８号（Ｌａｕｇｈｌｉｎ等、１９７５年１２月３０日発行）；米国特許第３，９５９，４６１号（Ｂａｉｌｅｙ等、１９７６年５月２５日発行）；ＭｃＣｕｔｃｈｅｏｎ’ｓ Ｄｅｔｅｒｇｅｎｔｓ ＆ Ｅｍｕｌｓｉｆｉｅｒｓ （Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａｎ ｅｄｉｔｉｏｎ １９７９） Ｍ．Ｃ． Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．；およびＳｃｈｗａｒｔｚ， ｅｔ ａｌ．， Ｓｕｒｆａｃｅ Ａｃｔｉｖｅ Ａｇｅｎｔｓ， Ｔｈｅｉｒ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ： Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， １９４９に記載されている。
【０１２２】
あるいは、その他の有用な陽イオン性乳化剤としては、アミノ−アミドが挙げられる。これらの陽イオン性乳化剤の例としては、ステアラミドプロピルＰＧ−ジモニウムクロリドホスフェート、ベヘンアミドプロピルＰＧジモニウムクロリド、ステアラミドプロピルエチルジモニウムエトスルフェート、ステアラミドプロピルジメチル（ミリスチルアセテート）アンモニウムクロリド、ステアラミドプロピルジメチルセテアリールアンモニウムトシレート、ステアラミドプロピルジメチルアンモニウムクロリド、ステアラミドプロピルジメチルアンモニウムラクテートおよびそれらの混合物が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２３】
広範な種々の陰イオン性界面活性剤も本明細書中で有用である（例えば米国特許第３，９２９，６７８号（Ｌａｕｇｈｌｉｎ等、１９７５年１２月３０日発行）参照）。さらに、両性および両イオン性界面活性剤も、本明細書中で有用である。
【０１２４】
好ましい水中油型エマルションは、局所担体の約２５重量％〜約９８重量％、好ましくは約６５重量％〜約９５重量％、さらに好ましくは約７０重量％〜約９０重量％の水を含む。
疎水性相は、連続水性相中に分散される。疎水性相は、当業界で既知である水不溶性または部分的可溶性物質を含有し、その例としては、水中シリコーン型エマルションに関連して本明細書中に記載されたシリコーン、ならびにエマルションに関連して前記されたようなその他の油および脂質が挙げられるが、これらに限定されない。
【０１２５】
本発明の局所組成物、例えばローションおよびクリーム（これらに限定されない）は、皮膚科学的に許容可能なエモリエント剤を含み得る。このような組成物は、好ましくは約２％〜約５０％のエモリエント剤を含有する。本明細書中で用いる場合、「エモリエント剤」とは、乾燥の防止または軽減のために、ならびに皮膚の防御のために有用な物質を指す。広範な種々の適切なエモリエント剤は既知であり、本明細書中に用いられ得る（例えばＳａｇａｒｉｎ， Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ， Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｖｏｌ． １， ｐｐ．３２４３（１９７２）（エモリエント剤として適している物質の多数の例を含有する）参照）。好ましいエモリエント剤はグリセリンである。グリセリンは、好ましくは約０．００１〜または約２０％、さらに好ましくは約０．０１〜または約１０％、もっとも好ましくは約０．１〜または５％、例えば３％の量で用いられる。
【０１２６】
本発明のローションおよびクリームは一般的に、溶液担体系および１つまたはそれ以上のエモリエント剤を含む。ローションは、典型的には約１％〜約２０％、好ましくは約５％〜約１０％のエモリエント剤；約５０％〜約９０％、好ましくは約６０％〜約８０％の水；ならびに製薬的有効量の本明細書中に記載された作用物質を含む。クリームは、典型的には約５％〜約５０％、好ましくは約１０％〜約２０％のエモリエント剤；約４５％〜約８５％、好ましくは約５０％〜約７５％の水；ならびに製薬的有効量の本明細書中に記載された作用物質を含む。
【０１２７】
本発明の軟膏は、動物または植物油あるいは半固体炭化水素（油性）の単純担体基剤；水を吸収してエマルションを生成する吸収軟膏基剤；あるいは水溶性担体、例えば水溶性溶液担体を含み得る。軟膏は、例えばＳａｇａｒｉｎ， Ｃｏｓｍｅｔｉｃｓ， Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ， ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｖｏｌ． １， ｐｐ．７２−７３（１９７２）（この記載内容は、参照により本明細書中に含まれる）に記載されたような増粘剤、および／またはエモリエント剤をさらに含み得る。例えば軟膏は、約２％〜約１０％のエモリエント剤；約０．１％〜約２％の増粘剤；および製薬的有効量の本明細書中に記載された作用物質を含み得る。
【０１２８】
非限定例によれば、１０００ ｇの局所クリームは以下の種類および量の成分から調製される：製薬的有効量の本明細書中に開示された作用物質、、テガシドレギュラーｔｅｇａｃｉｄ ｒｅｇｕｌａｒ（１５０ ｇ）（自己乳化グリセリルモノステアレート（Ｇｏｌｄｓｃｈｍｉｄｔ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ， Ｎ．Ｙ．から））、ポリソルベート８０（５０ ｇ）、スペルマセチｓｐｅｒｍａｃｅｔｉ（１００ ｇ）、プロピレングリコール（５０ ｇ）、メチルパラベン（１ ｇ）および全量を１０００ ｇｍにするのに十分な量の脱イオン水。テガシドおよびスペルマセチは、７０〜８０℃の温度で一緒に融解される。メチルパラベンは、約５００ ｇの水中に溶解され、そしてプロピレングリコール、ポリソルベート８０および活性化合物が、７５〜８０℃の温度を維持しながら、順次付加される。メチルパラベン混合物は、絶えず攪拌しながらテガシドおよびスペルマセチ溶融液に徐々に付加される。付加は、温度が４０〜４５℃に下がるまで、さらに攪拌しながら少なくとも３０分間継続される。最後に、最終重量を１０００ ｇにするのに十分量の水が付加され、調製物は、冷却され、凝結されるまで、均質性を保持するよう攪拌される。
【０１２９】
非限定例によれば、１０００ ｇの局所軟膏が以下の種類および量の成分から調製される：製薬的有効量の本明細書中に開示された作用物質、酸化亜鉛（５０ ｇ）、カラミン（５０ ｇ）、液体ペトロラタム（重質）（２５０ ｇ）、羊毛脂（２００ ｇ）ならびに全量を１０００ ｇにするのに十分な白ペトロラタム。要するに、白ペトロラタムおよび羊毛脂が融解され、１００ ｇの液体ペトロラタムがそれに付加される。製薬的有効量の本明細書中に開示された作用物質、酸化亜鉛およびカラミンが残りの液体ペトロラタムに付加され、そして粉末が微粉砕され、均一に分散されるまで、混合物が粉砕される。混合物は白ペトロラタム中で攪拌され、融解されて、軟膏が凝結するまで、攪拌しながら冷却される。
【０１３０】
非限定例によれば、製薬的有効量の本明細書中に開示された作用物質を含有する１０００ ｇの軟膏が、以下の種類および量の成分から調製される：製薬的有効量の本明細書中に開示された作用物質、軽質液体ペトロラタム（２５０ ｇ）、羊毛脂（２００ ｇ）および全量を１０００ ｇにするのに十分量の白ペトロラタム。要するに、製薬的有効量の本明細書中に開示された作用物質が微粉砕され、軽質液体ペトロラタムに付加される。羊毛脂および白ペトロラタムが一緒に融解され、変形されて、温度が４５〜５０℃に調整される。液体ペトロラタムスラリーが付加され、そして軟膏が凝結するまで攪拌される。
【０１３１】
非限定例によれば、製薬的有効量の本明細書中に開示された作用物質を含有する１０００ ｍｌの水性溶液が、以下の種類および量の成分から調製される：製薬的有効量の本明細書中に開示された作用物質、ポリエチレングリコール４０００（１２０ ｇ）、ミリスチル−γ−ピコリニウムクロリド（０．２ ｇ）、ポリビニルピロリドン（１ ｇ）および全量を１０００ ｍｌにするのに十分量の脱イオン水。要するに、成分が水中に溶解され、その結果生じた溶液が濾過により滅菌される。
非限定例によれば、製薬的有効量の本明細書中に開示された作用物質を含有する１０００ ｇのローションが、以下の種類および量の成分から調製される：製薬的有効量の本明細書中に開示された作用物質、Ｎ−メチルピロリドン（４０ ｇ）および全量を１０００ ｇにするのに十分量のプロピレングリコール。
【０１３２】
非限定例によれば、製薬的有効量の本明細書中に開示された作用物質を含有するエーロゾルが、以下の種類および量の成分から調製される：製薬的有効量の本明細書中に開示された作用物質、無水アルコール（４．３７ ｇ）、ジクロロジフルオロエタン（１．４３ ｇ）およびジクロロテトラフルオロエタン（５．７０ ｇ）。要するに、製薬的有効量の本明細書中に開示された作用物質が無水アルコール中に溶解され、その結果生じた溶液は粒子および糸くずを除去するために濾過される。この溶液は約−３０℃に冷却される。次にこれに、ジクロロジフルオロメタンおよびジクロロテトラフルオロエタンの冷却混合物を付加する。
【０１３３】
経口投与のために、ゼラチンカプセルまたは液体充填軟質ゼラチンは、活性成分および粉末または液体担体、例えばラクトース、レシチンデンプン、セルロース誘導体、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸等を含有し得る。同様の希釈剤を用いて、圧縮錠剤を製造し得る。錠剤およびカプセルはともに持効性製品として製造され、長時間にわたって薬剤の連続放出を提供し得る。圧縮錠剤は、糖衣処理されるかまたは皮膜被覆されて、任意の不快な味を遮蔽しそして錠剤を大気から防護するか、あるいは消化管中での選択的標的化分解のために腸溶性被覆される。経口投与のための液体投薬形態は、患者の容認を増大するために着色剤および／または風味剤を含有し得る。
【０１３４】
概して、滅菌水、油、食塩水、水性デキストロース（グルコース）、ポリソルベートおよび関連糖溶液およびグリコール、例えばプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールは、非経口溶液のための適切な担体である。非経口投与のための溶液または乳濁液は、好ましくは約５〜１５％のポリソルベート８０またはレシチン、適切な安定剤、ならびに必要な場合には、緩衝物質を含有する。酸化防止剤、例えば重亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムまたはアスコルビン酸（これらに限定されない）（単独でまたは組合せて用いる）は、適切な安定剤である。クエン酸およびその塩、ならびにナトリウムＥＤＴＡも有用である。さらに非経口溶液は、防腐剤、例えばベンズアルコニウムクロリド、メチル−またはプロピル−パラベンおよびクロロブタノール（これらに限定されない）を含有し得る。
【０１３５】
本発明の活性化合物を含む特定の処方物の付加的例を以下に提示する。
局所ジェルの調製物の一例を以下に示す。
【０１３６】
【表１】
Figure 2004509154
【０１３７】
水酸化ナトリウム以外の構成成分を併合して均質分散液を産生する。水酸化ナトリウムの付加は、混合物をジェルにさせて、易使用性半固体を生じる。
【０１３８】
局所クリームの調製物の一例を以下に示す。
【表２】
Figure 2004509154
【０１３９】
最初の４つの成分を約７０℃に加熱して、均一溶融物を生成する。残りの成分を併合して、約７５℃に加熱し、混合しながら予め調製された溶融物に付加する。このように生成されたエマルションを次に均質化して、冷却し、平滑白色クリームを生成する。
【０１４０】
局所ローションの調製物の一例を以下に示す。
【表３】
Figure 2004509154
【０１４１】
最初の４つの成分を約７０℃に加熱し、次に撹拌しながらこれも７０℃で残りの成分の混合物に撹拌しながら付加する。エマルションを適切に均質化して、冷却し、平滑白色注流可能ローションを生成する。
【０１４２】
局所溶液の調製物の一例を以下に示す。
【表４】
Figure 2004509154
【０１４３】
水酸化ナトリウム以外の全成分を攪拌しながら併合し、その結果生じた溶液のｐＨを、１ Ｎ水酸化ナトリウムを用いてｐＨ６に調整して、易流動性速乾性局所溶液を生成する。
【０１４４】
本明細書中で提供された局所処方物は、皮膚のライトニングに用いるための活性化合物の局所ジェル、クリーム、ローションまたは溶液投与形態の例である。処方物の化粧品的許容可能性を強化するために、その他の任意の構成成分が付加され得るし、あるいは賦形剤比が調整され得る。さらに、例えば可溶化を保証し、あるいは化学的または物理的安定性を強化するために、特定の活性化合物に対して組成物をカスタマイズ化するためにこれらの変更がなされ得る。任意の構成成分としては、粘度調整剤、例えばセルロース、エモリエント油、例えば鉱油またはグリセリド、保湿剤、例えばポリオール、補助溶剤、例えばイソプロピルアルコールまたはアセトン、陰イオン性、陽イオン性および非イオン性型の乳化剤、防腐剤、酸化防止剤、不透明剤、着色剤および香料が挙げられる。
【０１４５】
経口錠剤処方物の調製物の一例をいかに示す。
【表５】
Figure 2004509154
【０１４６】
活性化合物、ラクトースおよびコーンスターチ（ミックス用）を配合して、均一にする。コーンスターチ（ペースト用）を水２００ ｍＬ中に懸濁して、攪拌しながら加熱して、ペーストを生成する。ペーストは、混合粉末を造粒するために用いられる。湿潤顆粒を第８番ハンドスクリーンに通して、８０℃で乾燥させる。乾燥顆粒を１％ステアリン酸マグネシウムで滑らかにして、錠剤に圧縮する。
【０１４７】
経口溶液の調製物の一例を以下に示す。
【表６】
Figure 2004509154
成分を併合して、混合し、均一溶液を生成する。
【０１４８】
当業者が理解するように、本発明の組成物および製剤組成物は、キットの一部として提供され得る。本発明のキットは、皮膚を明るくする１つまたはそれ以上の特定の化合物および／または本発明の製剤組成物を含入する容器を含む。容器は、汚染を防止し、組成物の蒸発または乾燥を最小限にするよう設計される。任意にキットはさらに、皮膚色素沈着を明るくするための封入化合物または組成物の使用を指図するラベルまたは包装挿入物として印刷文書を含む。化合物または組成物は、設定単位用量または使用量で提供され得るし、そうでないこともある。
【０１４９】
以下の手法のいずれかを用いて、チロシナーゼを抑制する式Ｉの化合物の能力を確定し得る。
１．細胞溶解物を用いたチロシナーゼ （ ＤＯＰＡオキシダーゼ ） 検定：
ヒト黒色腫細胞株ＳＫＭＥＬ１８８（Ｍｅｍｏｒｉａｌ Ｓｌｏａｎ−Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇからライセンス供与された）を、細胞溶解物検定およびスクリーニングに用いる。検定では、化合物およびＬ−ジヒドロキシフェニルアラニン（Ｌ−ＤＯＰＡ）（１００ μｇ／ｍｌ）を、ヒトチロシナーゼを含有する細胞溶解物とともに８時間インキュベートした後、プレートを４０５ ｎｍで読み取った。この検定で試験した式（Ｉ）の化合物のほとんどが、１０ μＭまたはそれ未満のＩＣ５０を示した。例えば下記の実施例２２の化合物、即ちトランス−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパノエートは、約２ μｍのこの検定におけるＩＣ５０を有した。
【０１５０】
２．ヒト一次メラノサイトにおけるメラニン検定：
α−メラノサイト刺激ホルモン（α−ＭＳＨ）の存在下でヒト一次メラノサイトとともに、化合物を２〜３日間インキュベートする。次に水酸化ナトリウムおよびドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）を用いて細胞を溶解し、４０５ ｎｍでメラニンシグナルを読み取る。あるいは１４Ｃ−ＤＯＰＡをチロシナーゼ阻害剤と組合せて細胞に付加し、シンチレーション計数器により酸不溶性１４Ｃ−メラニンを定量する。ＩＣ５０は、α−ＭＳＨにより刺激された新メラニン合成における化合物の阻害能力を反映する。
【０１５１】
３．チロシンキナーゼ検定 （ ＴＫ ） ：
ｃ−ｍｅｔ、ｅｒｂ−Ｂ２またはＩＧＦ−ｒの精製チロシンキナーゼドメインを用いて、ＴＫ検定を実施し得る。ホスホリル化チロシン残基に対する特異的抗体を、検定に用いる。抗体に接合されたホースラディッシュペルオキシダーゼにより、比色定量シグナルを生成する。
【０１５２】
４．ヒト皮膚等価物モデル：
空気液体中間相でヒトメラノサイトおよび角質細胞の混合物を増殖させる。この組織培養は、ヒト表皮に組織学的および顕微鏡的に類似する三次元構造を形成する。試験化合物を細胞の上に付加して局所薬剤適用を模倣する。化合物（１０ μＭ）とともに３日間インキュベーション後、細胞を広範に洗浄し、ＤＯＰＡオキシダーゼ検定用に溶解する。
【０１５３】
５．ＩＬ−検定 （ インターロイキン−１検定 ） ：
ＩＬ−１αＥＬＩＳＡ検定（Ｒ＆Ｄ ｓｙｓｔｅｍ）を用いて、ヒト皮膚等価物モデルにおけるＩＬ−１分泌に及ぼす化合物の作用を評価し得る。ＩＬ−１アルファは前炎症性サイトカインであり、ＵＶ誘導性皮膚炎症に一役を演じる。
【０１５４】
６．ｉｎ ｖｉｖｏ 試験：
この試験では、均質皮膚色を有する黒色または暗褐色モルモットを用い得る。式Ｉの試験化合物の溶液（エタノール：プロピレングリコール７０：３０中に５％）およびビヒクル対照を１日２回、５日／週で４〜８週間、動物に適用する。この検定を用いて、処置皮膚の光反射率から非処置皮膚の光反射率を差し引くことにより、色素脱失を確定し得る。
【０１５５】
以下の実施例により本発明を例証する。しかしながら、本発明はこれらの実施例の特定の詳細に限定されない、と理解される。融点は補正されていない。ｄ６−ＤＭＳＯ、ＣＤＣｌ３またはｄ４−ＭｅＯＨ中の溶液に関して陽子核磁気共鳴スペクトル（４００ ＭＨｚ、１Ｈ　ＮＭＲ）を測定し、ピーク位置を、テトラメチルシラン（ＴＭＳ）からのダウンフィールドで部／１００万（ｐｐｍ）で表す。ピーク形状は以下のように示される：ｓ、一重項；ｄ、二重項；ｔ、三重項；ｑ、四重項；ｍ、多重項；ｂ、広。
【０１５６】
ＳｉＯ２上でフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＦＣＣ）を実行した。ＲＰ−ＨＰＬＣとは、分取逆相高速液体クロマトグラフィーを指す。エレクトロスプレーイオン化を用いて、質量スペクトルを得た。下記の条件を用いて、Ｗａｔｅｒｓ ２６９０ＨＰＬＣに取り付けられたＷａｔｅｒｓ ２７００オートサンプラーを用いて、ＬＣＭＳ分析を実施した。陽性および陰性エレクトロスプレーイオン化を用いて、Ｍｉｃｒｏｍａｓｓ Ｐｌａｔｆｏｒｍ ＬＣ質量分析計で、質量スペクトルを得た。ＤＭＳＯ中に試料を溶解した。
【０１５７】
カラム：　　Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８、３．５ μｍ、２．１ｘ３０ ｍｍ
移動相Ａ：　９５％水、５％アセトニトリル、０．１％蟻酸
移動相Ｂ：　アセトニトリル、０．１％蟻酸
勾配：　　　０．０分　　　　０％Ｂ
０．２分　　　　０％Ｂ
３．０分　　　　９０％Ｂ
３．５分　　　　９０％Ｂ
３．６分　　　　０％Ｂ
４．５分　　　　０％Ｂ
流量：　　　１．０ ｍｌ／分
注入：　　　１０ μｌ
ＤＡＤ：　　２１０〜２３０ ｎｍ
【０１５８】
以下の実施例は例証のためだけのものであり、本発明の範囲を限定するよう意図されない。
実施例
調製１
３−ベンジルオキシ−２−シクロヘキセン−１−オン
Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を装備した丸底フラスコに、１，３−シクロヘキサンジオン（６０．０ ｇ）、トルエン（４５０ ｍｌ）、ｐ−トルエンスルホン酸一水和物（１．３５ ｇ）およびベンジルアルコール（５２．６ ｇ， ４８７）を付加した。その結果生じた溶液を灌流温度に１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、その後飽和水性炭酸ナトリウム溶液（２ｘ１００ ｍｌ）で洗浄した。次に有機層をブライン（１００ ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、濾過し、真空濃縮して、褐色油（９４．９ ｇ）を得て、これを１７時間放置して結晶化させた。粗製結晶物質をイソプロピルエーテル（２０ ｍｌ）中でスラリー化した。混合物を濾過し、結晶物質を冷イソプロピルエーテル（３ｘ３０ ｍｌ）で、次に冷石油エーテル（２ｘ２０ ｍｌ）で洗浄した。その結果生じた桃色結晶固体を減圧下で一夜乾燥させて、表題化合物を得た（７４．４ ｇ， ７６％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２０３（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１５９】
調製２
（ ± ） −３−ベンジルオキシ−６− （ ８−ヒドロキシ−１ ， ４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル ） −２−シクロヘキセン−１−オン
丸底フラスコに、無水テトラヒドロフラン（６００ ｍｌ）およびジイソプロピルアミン（３８．１ ｍｌ）を付加した。攪拌溶液を−７８℃に冷却し、２０ ｍｌずつ注射器によりｎ−ブチルリチウム（１１３．４ ｍｌ， シクロヘキサン中に２．４ Ｍ）を滴下した。その結果生じた黄色溶液を−７８℃で３５分間攪拌し、次に３−ベンジルオキシ−２−シクロヘキセン−１−オン（５０．０ ｇ）を無水テトラヒドロフラン（１００ ｍｌ）中の溶液として付加した。溶液を−７８℃で２時間攪拌し、次に１時間かけて徐々に室温に暖めた。飽和水性塩化アンモニウム（８０ ｍｌ）を付加し、その後ジクロロメタン（７００ ｍｌ）を付加して、固体が残存しなくなるまで混合物を攪拌した。層を分離させ、水性相をジクロロメタン（２ｘ１００ ｍｌ）で抽出した。併合有機層をブライン（５０ ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、真空濃縮した。その結果生じた固体をメタノールで粉砕して、表題化合物を得た（７８．４ ｇ， ８８％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３５９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６０】
調製３
（ ± ） −１−ベンジルオキシ−６−ブロモ−３− （ １，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル ） −２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−５−オン
丸底フラスコに、（±）−３−ベンジルオキシ−６−（８−ヒドロキシ−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル）−２−シクロヘキセン−１−オン（７８．４ ｇ）およびジクロロメタン（６００ ｍｌ）を投入した。攪拌溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４０．９ ｇ）を一部分ずつ付加し、その後、固体がもはや残存しなくなったら、水性臭化水素酸（３滴、４８％溶液）を付加した。その結果生じた溶液を室温で２時間攪拌し、次に、水性メタ重亜硫酸ナトリウム溶液（１５０ ｍｌ）およびジクロロメタン（２００ ｍｌ）を含有する分離漏斗中に注ぎ入れた後、漏斗を激しく振盪した。層を分離させ、有機相をブライン（２００ ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、濾過し、次に真空濃縮して、固体を得た。メタノール（５００ ｍｌ）で粉砕して、表題化合物を白色固体として得た（８２．８ ｇ， ８６％）。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４３７および４３９［（１：１）、Ｍ＋Ｈ＋］。
【０１６１】
調製４
５−ベンジルオキシ−２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル ） フェノール
丸底フラスコに、（±）−１−ベンジルオキシ−６−ブロモ−３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル）−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタン−５−オン（１３．８ ｇ）および無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１４０ ｍｌ）を投入した。攪拌溶液に、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン（９．９２ ｍｌ）を一部ずつ付加した。すぐに溶液が暗褐色に変色した。その後、激しく攪拌しながら１４０℃に１２時間加熱した。反応混合物を室温に冷却させて、減圧下で溶媒のほとんどを除去した。残りの油を酢酸エチル（２００ ｍｌ）および水（１００ ｍｌ）間に分配し、次に層を分離して、水性相を酢酸エチル（３ｘ５０ ｍｌ）で抽出した。併合有機層を水（３ｘ３０ ｍｌ）で抽出し戻して、あらゆる残留Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドを除去した。有機相をブライン（２０ ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、濾過し、真空濃縮して、褐色油を得て、これをシリカゲル上に吸着させた。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／石油エーテル、１：１， ｖ／ｖ）による精製で表題化合物（７．１ ｇ， ６６％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）３３９（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６２】
調製５
４−（２，４−ジヒドロキシフェニル ） シクロヘキサノン
丸底フラスコに、４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル）−１，３−ベンゼンジオール（１１．３ ｇ）、アセトン（２５０ ｍｌ）および水（５０ ｍｌ）を投入した。攪拌溶液に、ピリジニウムｐ−トルエンスルホネート（１．１４ ｇ）を一部ずつ付加し、次に反応混合物を８時間、灌流温度に加熱した。反応混合物を室温に冷却させた後、大半のアセトンを真空除去し、残りの混合物を酢酸エチル（２００ ｍｌ）および水（５０ ｍｌ）間に分配した。水性相を酢酸エチル（３ｘ５０ ｍｌ）で抽出し、併合有機層をブライン（３０ ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して、オフホワイト色粉末を得た。ジクロロメタン（１００ ｍｌ）で粉末を洗浄後、減圧下で余分量の溶媒を除去して、表題化合物（９．３０ ｇ， １００％）をオフホワイト色粉末として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）２０７（Ｍ＋Ｈ＋）。
【０１６３】
調製６
４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル （ ジメチル ） シリル］オキシ｝フェニル ） シクロヘキサノン
４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノン（４００ ｍｌ）を、攪拌しながらジメチルホルムアミド（３ ｍｌ）中に溶解した。ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルクロリド（７０４ ｍｇ）、イミダゾール（６６０ ｍｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（３ ｍｇ）を引き続いて付加した。４時間後、溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチル（２０ ｍｌ）および水（５ ｍｌ）間に分配した。水性相を酢酸エチル（２ｘ１０ ｍｌ）で抽出し、併合有機層をブライン（１０ ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、減圧下で濃縮して、褐色油を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／石油エーテル、１：９ ｖ／ｖで溶離）による精製で表題化合物（７５０ ｍｇ， ８９％）を得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４３５（Ｍ＋１＋）。
【０１６４】
調製７
シス−Ｎ−ベンジル−Ｎ−［４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル （ ジメチル ） シリル］オキシ｝フェニル ） シクロヘキシル］アミン
丸底フラスコに、４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキサノン（３．２０ ｇ）、１，２−ジクロロエタン（８５ ｍｌ）を投入し、攪拌溶液にベンジルアミン（０．９７ ｍｌ）を１，２−ジクロロエタン（２０ ｍｌ）中の溶液として付加し、その後、活性化粉末４Å分子篩（５．８０ ｇ）を一部ずつ付加して、反応混合物を２．５時間攪拌した。テトラメチルアンモニウムトリアセトキシボロヒドリド（２．９０ ｇ）を一部ずつ付加し、反応混合物を室温で６４時間攪拌した。水性水酸化ナトリウム溶液（３０ ｍｌ， ０．４ Ｍ）を付加し、０．５時間激しく攪拌し続けた。反応混合液をセライトに通して濾過し、ジクロロメタン（１００ ｍｌ）で洗浄した。層を分離して、水性相をジクロロメタン（２ｘ５０ ｍｌ）で抽出した。併合有機層をブライン（１０ ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、濾過し、真空濃縮して、粗製産物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／石油エーテル、１：９， １：４次に３：７ ｖ／ｖで用いた勾配溶離）による精製で表題化合物（２．６９ ｇ， ７０％）を薄黄色油として得た。
【０１６５】
【化３１】
Figure 2004509154
【０１６６】
調製８
Ｎ−ベンジル−Ｎ−［４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル （ ジメチル ） シリル］オキシ｝フェニル ） シクロヘキシリデン］アミン
丸底フラスコに、４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキサノン（８１７ ｍｇ）を付加した。ジクロロメタン（５０ ｍｌ）を、そして次にベンジルアミン（０．８２ ｍｌ， ７．５２ ｍｍｏｌ）および活性化４Å分子篩（１０．０ ｇ）を付加した。反応混合物を１５時間激しく攪拌し、次にジクロロメタン（５０ ｍｌ）を付加して、反応混合液をセライトに通して濾過し、ジクロロメタン（５０ ｍｌ）で洗浄した。濾液を真空濃縮して、表題化合物（１．００ ｇ， ８６％）を黄色油として得た。
【０１６７】
【化３２】
Figure 2004509154
【０１６８】
調製９
トランス−Ｎ−ベンジル−Ｎ−［４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル （ ジメチル ） シリル］オキシ｝フェニル ） シクロヘキシル］アミン
丸底フラスコに、Ｎ−ベンジル−Ｎ−［４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシリデン］アミン（４．００ ｇ）およびテトラヒドロフラン（４８０ ｍｌ）、その後メタノール（１２０ ｍｌ）を付加した。溶液に、ホウ水素化ナトリウム（１．１６ ｇ）を付加し、反応混合物を１７時間攪拌した。次に反応混合物をジエチルエーテル（６００ ｍｌ）で希釈し、水性水酸化ナトリウム（４００ ｍｌ， ０．４ Ｍ）を付加した。１０分間攪拌後、層を分離して、水性層をジクロロメタン（３ｘ１００ ｍｌ）で抽出した。併合有機層をブライン（５０ ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、真空濃縮し、黄色油を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／石油エーテル、１：９， １：４次に３：７ ｖ／ｖで用いた勾配溶離）による精製で表題化合物（２．０９ ｇ， ５４％）をクリーム色固体として得た。
【０１６９】
【化３３】
Figure 2004509154
【０１７０】
調製１０
トランス−４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル （ ジメチル ） シリル］オキシ｝フェニル ） シクロヘキシルアミン
丸底フラスコに、トランス−Ｎ−ベンジル−Ｎ−［４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシル］アミン（５００ ｍｇ， ０．９５ ｍｍｏｌ）およびエタノール（２０ ｍｌ）を付加した。攪拌溶液に、パラジウム（活性炭上１０％ｗ／ｗ， ２００ ｍｇ， ０．１９ ｍｍｏｌ）をエタノール（５ ｍｌ）中のスラリーとして付加した。反応容器を空にした後、水素（１０サイクル）下に置いた。反応混合物を水素雰囲気下で１８時間激しく攪拌し、次にセライトプラグに通して濾過し、メタノール（１００ ｍｌ）で洗浄した。溶媒を真空除去して、表題化合物（４０２ ｍｇ， ９７％）を無色油として得た。
【０１７１】
【化３４】
Figure 2004509154
【０１７２】
調製１１
シス−４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル （ ジメチル ） シリル］オキシ｝フェニル ） シクロヘキシルアミン
磁気攪拌器を装備した丸底フラスコに、シス−Ｎ−ベンジル−Ｎ−［４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシル］アミン（７００ ｍｇ）およびエタノール（３０ ｍｌ）を付加した。攪拌溶液に、パラジウム（活性炭上１０％ｗ／ｗ， ２８３ ｍｇ）をエタノール（５ ｍｌ）中のスラリーとして付加した。反応容器を空にした後、水素（１０サイクル）下に置いた。反応混合物を水素雰囲気下で１８時間激しく攪拌し、次にセライトプラグに通して濾過し、メタノール（１００ ｍｌ）で洗浄した。溶媒を真空除去して、表題化合物（５６１ ｍｇ， ９７％）を無色油として得た。
【０１７３】
【化３５】
Figure 2004509154
【０１７４】
調製１２
１−ブロモ−２，４−ビス （ メトキシメトキシ ） ベンゼン
丸底フラスコに、４−ブロモレゾルシノール（９．４５ ｇ）およびＣＨ２Ｃｌ２（５０ ｍｌ）を入れた。攪拌懸濁液を０℃に冷却し、ジイソプロピルアミン（１９．１ ｍｌ）を一部ずつ付加した。溶液の攪拌をさらに１０分間続けた後、メチルクロロメチルエーテル（１０．７ ｍｌ）を付加した。その結果生じた黄色溶液を次に、一夜温めて室温にした。水酸化アンモニウム溶液（５０ ｍＬ， ５０％）を反応容器に注ぎ入れて、攪拌を１時間継続した。混合物を分離漏斗に注ぎ入れて、相を分離させた。次に水性相をＣＨ２Ｃｌ２（３ｘ３０ ｍｌ）で抽出し、併合有機層をブライン（２０ ｍｌ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥して、濾過し、真空濃縮して、橙色油を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／石油エーテル、１：１， ｖ／ｖ）により精製して、表題生成物（１０．７ ｇ， ７７％）を薄黄色油として得た。
【０１７５】
【化３６】
Figure 2004509154
【０１７６】
調製１３
８−［２，４−ビス （ メトキシメトキシ ） フェニル］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール
丸底フラスコに、１−ブロモ−２，４−ビス（メトキシメトキシ）ベンゼン（２．００ ｇ）およびＴＨＦ（５０ ｍＬ）を入れた。Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（２．３ ｍｌ）を付加し、溶液を−７８℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（９．５ ｍｌ， ヘキサン中１．６ Ｍ）を付加した。その結果生じた溶液を−７８℃で１時間攪拌し、１，４−シクロヘキサンジオンモノエチレンケタール（１．３５ ｇ）をＴＨＦ（２５ ｍｌ）中の溶液として付加した。その結果生じた溶液を−７８℃で１時間攪拌し、次に一夜暖めて室温にした。塩酸（２０ ｍｌ， ２Ｍ）を付加し、反応混合物を１５分間激しく攪拌した。酢酸エチル（１００ ｍｌ）を付加し、混合物を分離漏斗に注ぎ入れた。相が分離し、水性相を酢酸エチル（３ｘ２０ ｍｌ）で抽出した。併合有機層をブライン（２０ ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、濾過し、真空濃縮して、橙色油を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／石油エーテル、４５：５５， ｖ／ｖ）により精製した。表題化合物（１．４２ ｇ， ５６％）を無色油として単離した。
【０１７７】
【化３７】
Figure 2004509154
【０１７８】
調製１４
８−［２，４−ビス （ メトキシメトキシ ） フェニル］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−７−エン
８−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オール（１．４０ ｇ）を、Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を装備した丸底フラスコに入れた。トルエン（３０ ｍｌ）を付加し、その後、樟脳スルホン酸（１０ ｍｇ）を付加した。次に攪拌溶液を灌流下で１時間過熱し、冷却して、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（１０ ｍｌ）を付加した。混合物を分離漏斗に注ぎ入れ、相が分離した。水性相を酢酸エチル（２ｘ１５ ｍｌ）で抽出し、併合有機層をブライン（１５ ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、濾過し、次に真空濃縮して、橙色油を得て、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／石油エーテル、４５：５５， ｖ／ｖ）により精製して、表題生成物（０．９４ ｇ）を無色油として得た。
【０１７９】
【化３８】
Figure 2004509154
【０１８０】
調製１５
８−［２，４−ビス （ メトキシメトキシ ） フェニル］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン
８−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−７−エン（０．９５０ ｇ）およびパラジウム（２００ ｍｇ， 炭素上１０％）を、水素雰囲気中で１５時間攪拌した。次に混合物をセライトのプラグを通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。次に濾液を蒸発、乾燥させて、所望の生成物（０．９５５ ｇ， １００％）を無色油として得た。
【０１８１】
【化３９】
Figure 2004509154
【０１８２】
調製１６
４−［２，４−ビス （ メトキシメトキシ ） フェニル］シクロヘキサノン
丸底フラスコに、８−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］−１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン（３．２０ ｇ）およびメタノール（５０ ｍｌ）を投入した。２０分間に亘って、水性塩酸（５０ ｍｌ， １Ｍ）を室温で攪拌溶液に付加し、反応混合物を１．５時間攪拌した。反応混合物が中和されるまで固体重炭酸ナトリウムを付加し、減圧下で溶媒を除去した。残渣を酢酸エチル（３０ ｍｌ）および水（１０ ｍｌ）間に分配し、水性層を酢酸エチル（３ｘ２０ ｍｌ）で抽出した。併合有機層をブライン（１０ ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、濾過し、真空濃縮した。粗製生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／石油エーテル、１：４ ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（２．２０ ｇ， ６０％）を白色粉末として得た。
【０１８３】
【化４０】
Figure 2004509154
【０１８４】
調製１７
（ ± ） −｛４−［２，４−ビス （ メトキシメトキシ ） フェニル］シクロヘキシリデン｝酢酸
丸底フラスコに、トリメチルシリルジエチルホスホノアセテート（１．０８ ｍｌ）およびテトラヒドロフラン（２５ ｍｌ）を入れた。溶液を０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１．８０ ｍｌ， シクロヘキサン中２．２ Ｍ）を滴下し、反応混合物を室温に暖めて、１７時間攪拌した。４−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］シクロヘキサノン（７５０ ｍｇ）をテトラヒドロフラン（２５ ｍｌ）中の溶液として付加した。室温で２時間後、水性水酸化ナトリウム溶液（１０ ｍｌ， １０％ｗ／ｖ）を含有する分離漏斗中に混合物を注ぎ入れた。ジエチルエーテル（１０ ｍｌ）で抽出後、濃塩酸（１０ ｍｌ）を付加することにより水性層を酸化し、ジエチルエーテル（３ｘ２０ ｍｌ）で抽出した。併合有機層を水（１０ ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、濾過し、真空濃縮して、表題化合物（４２２ ｍｇ， ５２％）を油として得た。
【０１８５】
【化４１】
Figure 2004509154
【０１８６】
調製１８
（ ± ） −｛４−［２，４−ビス （ メトキシメトキシ ） フェニル］シクロヘキシリデン｝アセトニトリル
装備丸底フラスコに、水素化ナトリウム（４０ ｍｇ， 鉱油中の６０％分散液）および１，２−ジメトキシエタン（１０ ｍｌ）を付加した。ジエチルシアノメチルホスホネート（１０２ μｌ， ０．９５ ｍｍｏｌ）を付加し、反応混合物を室温に暖めた。４−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］シクロヘキサノン（２００ ｍｇ）を１，２−ジメトキシエタン（１０ ｍｌ）中の溶液として付加し、反応混合物を室温で１７時間攪拌した。反応混合物を、水（５０ ｍｌ）およびジエチルエーテル（５０ ｍｌ）を含有する分離漏斗中に注ぎ入れた。層を分離し、水性相をジエチルエーテル（２ｘ２０ ｍｌ）で抽出した。併合有機層をブライン（２０ ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、濾過し、真空濃縮して、油を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／石油エーテル、１：４ ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（１４１ ｍｇ， ６６％）を薄黄色油として得た。
【０１８７】
【化４２】
Figure 2004509154
【０１８８】
調製１９および２０
トランス−４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル （ ジメチル ） シリル］オキシ｝フェニル ） シクロヘキサノール；シス−４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル （ ジメチル ） シリル］オキシ｝フェニル ） シクロヘキサノール
ホウ水素化ナトリウム（１６４ ｍｇ）を、０℃でエタノール（５０ ｍｌ）中の４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキサノン（１．５７ ｇ）の攪拌溶液に付加した。室温で１８時間後、混合物を２ ＭＨＣｌ（２０ ｍｌ）、水（４０ ｍｌ）および酢酸エチル（５０ ｍｌ）間に分配し、水性層を酢酸エチル（２ｘ５０ ｍｌ）で再抽出した。併合有機抽出物をブライン（４０ ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空蒸発した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ペトロール、３：１７ ｖ／ｖ）を用いて残渣を精製して、トランス−表題化合物を白色固体（５４６ ｍｇ， ３５％）として、そしてシス−表題化合物を白色固体（８３ ｍｇ， ５％）として得た。
【０１８９】
【化４３】
Figure 2004509154
【０１９０】
調製２１および２２
シス−Ｏ−ベンゾイル−Ｎ−［４−２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル （ ジメチル ） シリル］オキシ｝フェニル ） シクロヘキシル］ヒドロキシルアミン；シス−Ｎ−［４−２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル （ ジメチル ） シリル］オキシ｝フェニル ） シクロヘキシル］ベンズアミド
丸底フラスコに、シス−４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシルアミン（１．０ ｇ）、ジクロロメタン（１５ ｍｌ）および緩衝液（ｐＨ１０．５， ０．０５Ｍ ＮａＨＣＯ３／０．１ＮａＯＨ）（２０ ｍｌ）を投入した。ジクロロメタン（５ ｍｌ）中のジベンゾイルペルオキシド（１．１９ ｇ）を滴下し、その結果生じた混合物を１７時間攪拌した。混合物をジクロロメタン（２０ ｍｌ）で希釈し、有機層を分離して、ブライン（１０ ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／石油エーテル、１：７ ｖ／ｖ）による精製により調製物１９（１．２６ ｇ， ５３％）を無色固体として得た。δＨ （ＣＤＣｌ３） ０．２１ （６Ｈ， ｓ）， ０．２４ （６Ｈ， ｓ）， １．１０ （９Ｈ， ｓ）， １．１３ （９Ｈ， ｓ）， １．６２−１．９０ （８Ｈ， ｍ）， ２．９８ （１Ｈ， ｍ）， ３．４８ （１Ｈ， ｍ）， ６．３５ （１Ｈ， ｄ）， ６．４３ （１Ｈ， ｄｄ）， ７．１０ （１Ｈ， ｄ）， ７．４８ （２Ｈ， ｍ）， ７．６０ （１Ｈ， ｍ）， ８．０２ （１Ｈ， ｄ） ａｎｄ ８．０５ （１Ｈ， ｄ）。さらなる溶離（酢酸エチル／石油エーテル、１：２， ｖ／ｖ）により、調製物２０（０．４７ ｇ， ３５％）を無色固体として得た。
【化４４】
Figure 2004509154
【０１９１】
調製２３
シス−Ｏ−ベンゾイル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−［４−２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル （ ジメチル ） シリル］オキシ｝フェニル ） シクロヘキシル］ヒドロキシルアミン
丸底フラスコに、シス−Ｎ−ベンジル−Ｎ−［４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシル］アミン（０．１１５ ｇ）、ジクロロメタン（２ ｍｌ）および緩衝液（ｐＨ１０．５， ０．０５Ｍ ＮａＨＣＯ３／０．１ＮａＯＨ）（３ ｍｌ）を投入した。ジクロロメタン（１ ｍｌ）中のジベンゾイルペルオキシド（０．１０６ ｇ）を滴下し、その結果生じた混合物を１７時間迅速に攪拌した。混合物をジクロロメタン（１０ ｍｌ）で希釈し、有機層を分離して、ブライン（５ ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／石油エーテル、１：７ ｖ／ｖ）による精製により表題化合物（０．０８３ ｇ， ５９％）をゴムとして得た。
【０１９２】
【化４５】
Figure 2004509154
【０１９３】
調製２４
トランス−Ｏ−ベンゾイル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−［４−２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル （ ジメチル ） シリル］オキシ｝フェニル ） シクロヘキシル］ヒドロキシルアミン
装備丸底フラスコに、トランス−Ｎ−ベンジル−Ｎ−［４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシル］アミン（０．２５ ｇ）、ジクロロメタン（４ ｍｌ）および緩衝液（ｐＨ１０．５）（６ ｍｌ）を投入した。ジクロロメタン（２ ｍｌ）中のジベンゾイルペルオキシド（０．２３ ｇ）を滴下し、その結果生じた混合物を７２時間攪拌した。混合物をジクロロメタン（１５ ｍｌ）で希釈し、有機層を分離して、ブライン（５ ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／石油エーテル、１：７ ｖ／ｖ）による精製により表題化合物（０．１６６ ｇ， ５４％）を無色ゴムとして得た。
【０１９４】
【化４６】
Figure 2004509154
【０１９５】
調製２５
トランス−Ｏ−ベンゾイル−Ｎ−［４−２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル （ ジメチル ） シリル］オキシ｝フェニル ） シクロヘキシル］ヒドロキシルアミン
丸底フラスコに、トランス−４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシルアミン（０．１５６ ｇ）、ジクロロメタン（２ ｍｌ）および緩衝液（ｐＨ１０．５， ０．０５Ｍ ＮａＨＣＯ３／０．１ＮａＯＨ）（３ ｍｌ）を投入した。ジクロロメタン（１ ｍｌ）中のジベンゾイルペルオキシド（０．１８６ ｇ）を滴下し、その結果生じた混合物を４時間攪拌した。混合物をジクロロメタン（１０ ｍｌ）で希釈し、有機層を分離して、ブライン（５ ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／石油エーテル、１：７ ｖ／ｖ）による精製により表題化合物（０．１１６ ｇ， ５４％）を無色油として得た。
【０１９６】
【化４７】
Figure 2004509154
【０１９７】
調製２６
ｓｙｎ−８−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル （ ジメチル ） シリル］オキシ｝フェニル ） −１−オキサスピロ［４．５］デカン−２−オン
４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキサノン（０．１５ ｇ， ０．３４ ｍｍｏｌ）、酢酸エチル（０．０５ ｍｌ）、メタノール（２ ｍｌ）およびＴＨＦ（４ ｍｌ）を丸底フラスコに投入し、ＴＨＦ中の二ヨウ化サマリウム（０．１ Ｍ， ２５ ｍｌ）を付加した。１７時間攪拌後、反応混合物を元の容積の約２５％に真空濃縮した。混合物を水（１０ ｍｌ）および飽和水性チオ硫酸ナトリウム（１０ ｍｌ）の混合物で希釈し、ジエチルエーテル（３ｘ１０ ｍｌ）で抽出した。併合有機層をブライン（１０ ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／石油エーテル、１：３， ｖ／ｖ）により精製して、表題生成物（０．０４ ｇ， ２４％）を無色ゴムとして得た。
【０１９８】
【化４８】
Figure 2004509154
【０１９９】
調製２７
トランス−４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル （ ジメチル ） シリル］オキシ｝フェニル ） シクロヘキシルフェニルカルバメート
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（１００ μｌ）およびフェニルイソシアネート（５５ μｌ）を無水ジクロロメタン（２ ｍｌ）中のトランス−４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキサノール（５０ ｍｇ）の攪拌溶液に付加した。４０℃で９６時間後、反応混合物を酢酸エチル（５０ ｍｌ）および水（５０ ｍｌ）間に分配した。水性層を酢酸エチル（２ｘ５０ ｍｌ）で抽出した。併合有機抽出物をブライン（５０ ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空蒸発した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ペトロール、１：２ ｖ／ｖ）を用いて残渣を精製して、表題化合物（５０ ｍｇ， ７９％）を薄黄色ゴムとして得た。
【０２００】
【化４９】
Figure 2004509154
【０２０１】
調製２８
ｔｅｒｔ−ブチル［５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル （ ジメチル ） シリル］オキシ｝−２−（４−メチレンシクロヘキシル）フェノキシ］ジメチルシラン
丸底フラスコに、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（０．９９ ｇ）およびテトラヒドロフラン（３０ ｍｌ）を付加した。その結果生じた懸濁液を０℃に冷却し、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム（０．３１ ｇ）を一部ずつ付加した。その結果生じた溶液を０℃で０．５時間攪拌し、その後、４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキサノン（０．６０ ｇ）をテトラヒドロフラン（１０ ｍｌ）中の溶液として付加した。溶液を０℃で１時間攪拌後、室温に温めて、１５時間攪拌した。反応混合物を酢酸エチル（２０ ｍｌ）および飽和塩化アンモニウム溶液（２０ ｍｌ）間に分配した。層を分離して、水性層を酢酸エチル（２ｘ２０ ｍｌ）で抽出した。併合有機層をブライン（２０ ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／石油エーテル、１：９， ｖ／ｖ）により精製して、表題生成物（０．５６ ｇ， ９３％）を無色油として得た。
【０２０２】
【化５０】
Figure 2004509154
【０２０３】
調製２９
トランス−４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル （ ジメチル ） シリル］オキシ｝フェニル ） シクロヘキシル（２Ｒ）−２−［ （ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル ） アミノ］−３−フェニルプロパノエート
丸底フラスコに、Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−Ｌ−フェニルアラニン（１０９ ｍｇ）およびジクロロメタン（１０ ｍｌ）を付加した。溶液にジイソプロピルカルボジイミド（６４ μｌ）、トランス−４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキサノール（１５０ ｍｇ）および４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）を付加した。溶液を室温で１５時間攪拌した。反応混合物を水（２０ ｍｌ）およびジクロロメタン（３０ ｍｌ）間に分配し、層を分離して、水性層をジクロロメタン（２ｘ３０ ｍｌ）で抽出した。併合有機抽出物をブライン（２０ ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して、真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／石油エーテル、１：１９ ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（２３６ ｍｇ， １００％）を黄色油として得た。
【０２０４】
【化５１】
Figure 2004509154
【０２０５】
調製３０
ベンジル［４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル （ ジメチル ） シリル］オキシ｝フェニル ） シクロヘキシリデン］アセテート
丸底フラスコに、４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキサノン（１．０９ ｇ）、キシレン（６５ ｍｌ）およびベンジル（トリフェニルホスホルアニリデン）アセテート（４．２０ ｇ）を付加し、反応混合物を灌流下で１３時間加熱した。溶媒を真空除去し、残渣を石油エーテル（３ｘ１５０ ｍｌ）で粉砕し、併合有機層を真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル／酢酸エチル、１００，９９：１，７０：１その後５０：１ ｖ／ｖを用いて勾配溶離）による精製で表題化合物（０．７６ ｇ， ５４％）を白色固体として得た。ｍ／ｚ（ＥＳ＋）４６７（Ｍ＋Ｈ＋）。
調製３１
Ｎ’−［４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル （ ジメチル ） シリル］オキシ｝フェニル ） シクロヘキシリデン］−４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド
丸底フラスコに、４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキサノン（０．５ ｇ）およびエタノール（１０ ｍｌ）を付加し、溶液を加熱して溶解させた。攪拌溶液を３０℃に冷却し、ｐ−トルエンスルホニルヒドラジド（０．２４ ｇ）を付加し、反応混合物を室温で１．５時間攪拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／石油エーテル３：７ ｖ／ｖ）による精製で表題化合物（０．６０ ｇ， ８７％）を白色固体として得た。
【０２０６】
【化５２】
Figure 2004509154
【０２０７】
調製３２
トランス−Ｎ−［４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル （ ジメチル ） シリル］オキシ｝フェニル ） シクロヘキシル］−３−ニトロベンズアミド
丸底フラスコに、トランス−４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシルアミン（８０ ｍｇ）およびジクロロエタン（７ ｍｌ）を付加し、反応混合物を４０℃に加熱した。攪拌溶液に取りエチルアミン（１００ μｌ）、テトラヒドロフラン／ジクロロメタン（６ ｍｌ， １：１ ｖ／ｖ）中の３−ニトロベンゾイルクロリド（１０１ ｍｇ）の溶液、および４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）を付加した。反応混合物を４０℃で２４時間、次に室温で２４時間加熱した。反応混合物をジクロロメタン（２０ ｍｌ）で希釈し、水性水酸化ナトリウム（１６ ｍｌ， ０．５ Ｍ）を付加した。０．２時間攪拌後、層を分離して、水性層をジクロロメタン（２ｘ１０ ｍｌ）で抽出した。併合有機抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１５ ｍｌ）およびブライン（１６ ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して、真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／石油エーテル、１：１０， １：８，１：５次に１：４ ｖ／ｖを用いた勾配溶離）により精製して、表題化合物（５２ ｍｇ， ４９％）を無色ゴムとして得た。
【０２０８】
【化５３】
Figure 2004509154
【０２０９】
調製３３
シス−Ｎ−ベンゾイルオキシ−Ｎ−［２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル （ ジメチル ） シリル］オキシ｝フェニル ） シクロヘキシル］−３−シアノベンズアミド　一般手法Ａ
丸底フラスコに、シス−Ｏ−ベンゾイル−Ｎ−［４−２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシル］ヒドロキシアミン（０．０５ ｇ）、ジクロロメタン（２ ｍｌ）、トリエチルアミン（０．１ ｍｌ）および３−シアノベンゾイルクロリド（０．０４４ ｇ）を付加した。１時間攪拌後、混合物をジクロロメタン（１０ ｍｌ）で希釈し、２ ＭＨＣｌ（５ ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離して、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ ｍｌ）およびブライン（５ ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して、真空濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／石油エーテル、１：３ ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（２０ ｍｇ， ３２％）を無色油として得た。
【０２１０】
【化５４】
Figure 2004509154
【０２１１】
調製３４
シス−Ｎ−ベンゾイルオキシ−Ｎ−［２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル （ ジメチル ） シリル］オキシ｝フェニル ） シクロヘキシル］−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド
前記の一般手法Ａにしたがって、シス−Ｏ−ベンゾイル−Ｎ−［４−２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシル］ヒドロキシアミン（０．０７５ ｇ）および４−（トリフルオロメチル）ベンゾイルクロリド（０．０４ ｇ）から、調製物３４を調製して、表題化合物を無色油（５８ ｍｇ， ５９％）として得た。
【０２１２】
【化５５】
Figure 2004509154
【０２１３】
調製３５
シス−Ｎ−ベンゾイルオキシ−Ｎ−［２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル （ ジメチル ） シリル］オキシ｝フェニル ） シクロヘキシル］−４−メトキシベンズアミド
前記の一般手法Ａにしたがって、シス−Ｏ−ベンゾイル−Ｎ−［４−２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシル］ヒドロキシアミン（０．０７５ ｇ）およびｐ−アニソイルクロリド（０．０４６ ｇ）から、調製物３５を調製して、表題化合物（３３ ｍｇ， ３５％）を無色油として得た。
【０２１４】
【化５６】
Figure 2004509154
【０２１５】
調製３６
（±）メチル［４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル （ ジメチル ） シリル］オキシ｝フェニル ） シクロヘキシリデン］アセテート
フラスコに、水素化ナトリウム（鉱油中の６０％分散液）（８３ ｍｇ）およびＴＨＦ（７５ ｍｌ）を投入し、混合物を０℃に冷却した。トリメチルホスホノアセテート（０．２８ ｍｌ）を付加し、反応混合物を室温で１時間攪拌した後、ＴＨＦ（１５ ｍｌ）中の４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキサノン（０．７５ ｇ）の溶液を付加し、混合物を灌流下で４５分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム溶液（１００ ｍｌ）中に注ぎ入れて、酢酸エチル（３ｘ１００ ｍｌ）で抽出した。併合有機抽出物をブライン（５０ ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、石油エーテル）により精製して、表題化合物（０．５７ ｇ， ６７％）を無色固体として得た。
【０２１６】
【化５７】
Figure 2004509154
【０２１７】
実施例１
４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル）−１，３−ベンゼンジオール
丸底フラスコに、５−ベンジルオキシ−２−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−７−エン−８−イル）フェノール（６．９０ ｇ）、エタノール（３００ ｍｌ）およびパラジウム（２．００ ｇ， 活性炭上１０％）を投入した。次に反応容器を空にして、水素雰囲気下に置いた。この過程を１５回反復した後、水素雰囲気下で６４時間、激しく攪拌した。反応混合物をセライトプラグに通して濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空濃縮し、表題化合物（５．１０ ｇ， １００％）を固体として得た。
【０２１８】
【化５８】
Figure 2004509154
【０２１９】
実施例２
（±）−｛４−［２，４−ジヒドロキシフェニル］シクロヘキシリデン｝酢酸
丸底フラスコに、（±）−｛４−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］シクロヘキシリデン｝酢酸（２５ ｍｇ）、酸性Ｄｏｗｅｘ樹脂（７５ ｍｇ）およびメタノール（１５ ｍｌ）を投入し、次に、６０℃で３時間攪拌した。反応混合物をセライトプラグに通して濾過し、メタノールで洗浄した。減圧下で溶媒を除去して油を得て、これを分取ＴＬＣ（酢酸エチル／石油エーテル、３：１， ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（６．５ ｍｇ， ３５％）を油として得た。
【０２２０】
【化５９】
Figure 2004509154
【０２２１】
実施例３
（±）−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシリデン］アセトニトリル
丸底フラスコに、（±）−｛４−［２，４−ビス（メトキシメトキシ）フェニル］シクロヘキシリデン｝アセトニトリル（１４１ ｍｇ）およびメタノール（５ ｍｌ）を付加した。反応混合物を攪拌し、溶液を灌流温度で加熱して、水性塩酸（５ ｍｌ， １．０Ｍ）を徐々に付加した。加熱を１時間継続し、反応混合物を室温に冷却した後、飽和水性重炭酸ナトリウム溶液（１２ ｍｌ）を付加した。反応混合物を酢酸エチル（３０ ｍｌ）および水（１０ ｍｌ）間に分配した。水性層を酢酸エチル（３ｘ１５ ｍｌ）で抽出し、併合有機層をブライン（２０ ｍｌ）で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／石油エーテル、１：１ ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（９０ ｍｇ， ８８％）を白色固体として得た。
【０２２２】
【化６０】
Figure 2004509154
【０２２３】
実施例４
シス−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
丸底フラスコに、シス−Ｏ−ベンゾイル−Ｎ−［４−２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシル］ヒドロキシアミン（０．０４ ｇ）、ジクロロメタン（２ ｍｌ）、トリエチルアミン（０．０５ ｍｌ）およびベンゾイルクロリド（０．０２５ ｍｌ）を投入した。０．５時間攪拌後、混合物をジクロロメタン（１５ ｍｌ）で希釈し、２ＭＨＣｌ（５ ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、飽和水性炭酸水素ナトリウム（５ ｍｌ）、ブライン（５ ｍｌ）で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して、真空濃縮して、結晶固体を得た。この固体をエタノール（２ ｍｌ）中に溶解し、水酸化ナトリウム（２Ｍ， ０．２５ ｍｌ）を付加した。一夜攪拌後、溶液を真空濃縮し、水（２ ｍｌ）で希釈して、酢酸エチル（５ ｍｌ）で抽出した。水性層を分離し、２ ＭＨＣｌで酸性にして、酢酸エチル（３ｘ５ ｍｌ）で抽出した。併合有機相をブライン（５ ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／石油エーテル、２：１ ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（０．０１３ ｇ， ５５％）をオフホワイト色粉末として得た。
【０２２４】
【化６１】
Figure 2004509154
実施例５
シス−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］ベンズアミド
メタノール（２ ｍｌ）中のシス−Ｎ−［４−２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシル］ベンズアミド（０．０８ ｇ）の溶液をＡｍｂｅｒｌｙｓｔ Ａ−２６（フッ素樹脂）（０．２５ ｇ）とともに１７時間迅速に攪拌した。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／石油エーテル、３：１ ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（０．０２５ ｇ， ５４％）を無色固体として得た。
【０２２５】
【化６２】
Figure 2004509154
【０２２６】
実施例６
トランス−４−｛４−［（Ｚ）−ベンジリデン（オキシド）アミノ］シクロヘキシル｝−１，３−ベンゼンジオール
シス−Ｏ−ベンゾイル−Ｎ−ベンジル−Ｎ−［４−２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシル］ヒドロキシアミン（５０ ｍｇ）を、メタノール（１ ｍｌ）およびＴＨＦ（２ ｍｌ）の混合物中に溶解し、水酸化ナトリウム（２Ｍ， ０．４ ｍｌ）を攪拌しながら付加した。２時間後、２ ＭＨＣｌで酸性にして、酢酸エチル（３ｘ１０ ｍｌ）で抽出した。併合有機相を飽和炭酸水素ナトリウム（５ ｍｌ）、ブライン（５ ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／石油エーテル、３：１ ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（２ ｍｇ， ８％）を無色結晶として得た。
【０２２７】
【化６３】
Figure 2004509154
【０２２８】
実施例７
トランス−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
丸底フラスコに、トランス−Ｏ−ベンゾイル−Ｎ−［４−２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシル］ヒドロキシアミン（０．１６ ｇ）、ジクロロメタン（３ ｍｌ）、トリエチルアミン（０．０５ ｍｌ）およびベンゾイルクロリド（０．０５ ｍｌ）を投入した。１時間攪拌後、混合物をジクロロメタン（１５ ｍｌ）で希釈し、２ＭＨＣｌ（５ ｍｌ）で洗浄した。有機層を分離し、飽和水性炭酸水素ナトリウム（５ ｍｌ）、ブライン（５ ｍｌ）で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して、真空濃縮して、結晶固体を得た。この固体をメタノール（２ ｍｌ）中に溶解し、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ Ａ−２６（フッ素樹脂）（０．５ ｇ）とともに２４時間迅速に攪拌した。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、真空濃縮した。この残渣をエタノール（２ ｍｌ）中に溶解し、水酸化ナトリウム（２Ｍ， ０．５ ｍｌ）を攪拌しながら付加した。１０分間攪拌後、溶液を２ＭＨＣｌで酸性にして、水（２ ｍｌ）で希釈して、酢酸エチル（３ｘ１０ ｍｌ）で抽出した。併合有機相をブライン（５ ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／石油エーテル、３：１ ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（０．０２５ ｇ， ２０％）を黄色粉末として得た。
【０２２９】
【化６４】
Figure 2004509154
【０２３０】
実施例８
ｓｙｎ−８−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−オキサスピロ［４．５］デカン−２−オン
メタノール（４ ｍｌ）中のｓｙｎ−８−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）−１−オキサスピロ［４．５］デカン−２−オン（０．０４ ｇ）の溶液をＡｍｂｅｒｌｙｓｔ Ａ−２６（フッ素樹脂）（０．２ ｇ）とともに１７時間迅速に攪拌した。酢酸（０．５ ｍｌ）を付加し、さらに１時間攪拌を継続した。次に混合物をセライトのパッドに通して濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／石油エーテル、２：１ ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（０．００７ ｇ， ３３％）を無色油として得た。
【０２３１】
【化６５】
Figure 2004509154
【０２３２】
実施例９
シス−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−Ｎ’ −フェニルウレア
ジクロロエタン（４ ｍｌ）中のフェニルイソシアネート（０．０１５ ｍｌ， ０．１３ ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０３ ｍｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）およびシス−４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシルアミン（０．０４３ ｇ）の溶液を室温で１７時間攪拌した。混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウム（５ ｍｌ）およびジクロロメタン（５ ｍｌ）間に分配した。水性層をジクロロメタン（２ｘ５ ｍｌ）で抽出し、併合有機相をブライン（７ ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、濾過し、真空濃縮した。その結果生じた油をジクロロメタン（６ ｍｌ）中に溶解し、水（３ ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（３ ｍｌ）とともに６０時間迅速に攪拌した。トルエン（１５ ｍｌ）を付加し、溶液を真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、表題化合物（０．０１３ ｇ， ３０％）を無色固体として得た。
【０２３３】
【化６６】
Figure 2004509154
【０２３４】
実施例１０
トランス−フェニル−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシルカルバメート
ジクロロエタン（１１ ｍｌ）中のフェニルクロロホルメート（０．０４５ ｍｌ， ０．３６ ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０８５ ｍｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）およびトランス−４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシルアミン（０．０４３ ｇ）の溶液を室温で６０時間攪拌した。混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウム（１５ ｍｌ）およびジクロロメタン（１５ ｍｌ）間に分配した。水性層をジクロロメタン（２ｘ１５ ｍｌ）で抽出し、併合有機相をブライン（２０ ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、無色ゴムを得た。これをジクロロメタン（１５ ｍｌ）中に溶解し、水（７．５ ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（７．５ ｍｌ）の混合物とともに８０℃で１７時間暖めた。冷却時に、トルエン（２５ ｍｌ）を付加し、溶液を真空濃縮した。メタノール（２５ ｍｌ）を付加し、溶液を再び真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、表題化合物（０．０１３ ｇ， １３％）を無色固体として得た。
【０２３５】
【化６７】
Figure 2004509154
【０２３６】
実施例１１
シス−Ｎ−ベンジル−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−Ｎ’−フェニルウレア
ジクロロエタン（１０ ｍｌ）中のエチルイソシアネート（０．０３８ ｍｌ， ０．４８ ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０６５ ｍｌ）およびシス−Ｎ−ベンジル−Ｎ−［４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシル］アミン（０．１２２ ｇ）の溶液を室温で６０時間攪拌した。反応混合物を水（１０ ｍｌ）およびジクロロメタン（１０ ｍｌ）間に分配した。水性層を分離し、ジクロロメタン（２ｘ１０ ｍｌ）で抽出して、併合有機相をブライン（１０ ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、濾過し、真空蒸発した。その結果生じた残渣をジクロロメタン（１５ ｍｌ）中に溶解し、水（７．５ ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（７．５ ｍｌ）の混合物とともに８０℃で１７時間暖めた。次にトルエン（２５ ｍｌ）を付加し、混合物を真空濃縮した。次にメタノール（２５ ｍｌ）を付加し、混合物を再び真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、表題化合物（０．０１６ ｇ， １９％）を無色固体として得た。
【０２３７】
【化６８】
Figure 2004509154
【０２３８】
実施例１２
シス−Ｎ−ベンジル−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］プロパンアミド
シス−Ｎ−ベンジル−Ｎ−［４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシル］アミン（０．０８４ ｇ）を、ジクロロエタン（７ ｍｌ）中に溶解し、トリエチルアミン（０．０４５ ｍｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）を付加した。次にプロピオニルクロリド（０．０２８ ｍｌ）を付加し、混合物を室温で６０時間攪拌した。反応混合物をジクロロメタン（１０ ｍｌ）および飽和水性炭酸水素ナトリウム（１０ ｍｌ）間に分配した。水性層をジクロロメタン（２ｘ１０ ｍｌ）で抽出して、併合有機抽出物をブライン（１０ ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、濾過し、真空濃縮した。残渣をジクロロメタン（１６ ｍｌ）中に攪拌しながら溶解し、水（１０ ｍｌ）、メタノール（５ ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（１０ ｍｌ）の混合物とともに８０℃で１７時間加熱した。次にトルエン（２５ ｍｌ）を付加し、混合物を真空濃縮した。次にメタノール（２５ ｍｌ）を付加し、混合物を再び真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／石油エーテル）により精製して、表題化合物（０．０２１ ｇ， ３７％）を無色固体として得た。Ｒ１０．２０（酢酸エチル／石油エーテル、１：１， ｖ／ｖ）；ｍ／ｓ（ＥＳ＋）３５４．１７（Ｍ＋Ｈ）＋。
【０２３９】
実施例１３
トランス−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシルフェニルカルバメート
トランス−４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシルフェニルカルバメート（５５ ｍｇ）およびフッ素樹脂（３００ ｍｇ）を室温でメタノール（１０ ｍｌ）中で攪拌した。１６時間後、反応混合物をセライトのパッドに通して濾過し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ペトロール、１：１ ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（１７ ｍｇ， ６０％）を橙色固体として得た。
【０２４０】
【化６９】
Figure 2004509154
【０２４１】
実施例１４
トランス−エチル［（｛［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］オキシ｝カルボニル）アミノ］アセテート
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３９８ μｌ）およびエチルイソシアノアセテート（１５４ μｌ）を、無水ジメチルホルムアミド（１ ｍｌ）中のトランス−４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキサノール（２００ ｍｇ）の攪拌溶液に付加した。５０℃で１６時間後、反応混合物を酢酸エチル（５０ ｍｌ）および水（５０ ｍｌ）間に分配し、室温で１６時間攪拌した。水性層を酢酸エチル（２ｘ５０ ｍｌ）で抽出した。併合有機抽出物をブライン（５０ ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、真空蒸発した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／石油エーテル、１：１ ｖ／ｖ）を用いて精製して、表題化合物（７０ ｍｇ， ７０％）を薄黄色ゴムとして得た。
【０２４２】
【化７０】
Figure 2004509154
【０２４３】
実施例１５
トランス−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシルベンジルカルバメート
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（３９８ μｌ）およびベンジルイソシアノアセテート（１５４ μｌ）を、無水ジメチルホルムアミド（１ ｍｌ）中のトランス−４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキサノール（２００ ｍｇ）の攪拌溶液に付加した。５０℃で１６時間後、反応混合物を酢酸エチル（５０ ｍｌ）および水（５０ ｍｌ）間に分配し、室温で１６時間攪拌した。水性層を酢酸エチル（２ｘ５０ ｍｌ）で抽出した。併合有機抽出物をブライン（５０ ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、真空蒸発した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／石油エーテル、１：１ ｖ／ｖ）を用いて精製して、表題化合物（２０ ｍｇ， １３％）を薄黄色ゴムとして得た。
【０２４４】
【化７１】
Figure 2004509154
【０２４５】
実施例１６
トランス−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシルエチルカルバメート
トリエチルアミン（０．５ ｍｌ）、エチルクロロホルメート（０．５ ｍｌ）およびジメチルアミノピリジン（触媒量）を、無水ジクロロメタン（５ ｍｌ）中のトランス−４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキサノール（２５０ ｍｇ）の攪拌溶液に付加した。室温で７２時間後、反応混合物を酢酸エチル（５０ ｍｌ）および水（５０ ｍｌ）間に分配した。水性層を酢酸エチル（２ｘ５０ ｍｌ）で抽出した。併合有機抽出物をブライン（５０ ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、真空蒸発した。残渣をメタノール（５ ｍｌ）中に溶解し、フッ素樹脂（５００ ｍｇ）とともに室温で１６時間攪拌した。残渣をセライトのパッドに通して濾過し、これをメタノールで十分に洗浄した。併合濾液を真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／石油エーテル、１：２ ｖ／ｖ）を、次に分取ＨＰＬＣを用いて精製して、表題化合物（４ ｍｇ， ３％）をクリーム色固体として得た。
【０２４６】
【化７２】
Figure 2004509154
【０２４７】
実施例１７
トランス−メチル［（｛［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］オキシ｝カルボニル）アミノ］アセテート
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（６．０ ｍｌ）およびエチルイソシアノアセテート（３．６ ｍｌ）を、無水ジメチルホルムアミド（１０ ｍｌ）中のトランス−４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキサノール（３．０ ｇ）の攪拌溶液に付加した。５０℃で１６時間後、反応混合物を酢酸エチル（３００ ｍｌ）および水（３００ ｍｌ）間に分配した。水性層を酢酸エチル（２ｘ３００ ｍｌ）で抽出した。併合有機抽出物をブライン（１００ ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、真空蒸発した。残渣をメタノール（１００ ｍｌ）中に溶解し、フッ素樹脂（２ ｇ）とともに室温で１６時間攪拌した。懸濁液をセライトのパッドに通して濾過し、これをメタノールで十分に洗浄した。併合濾液を真空濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ペトロール、１：３ ｖ／ｖ）を用いて精製して、表題化合物（８１２ ｍｇ， ３７％）を薄黄色ゴムとして得た。
【０２４８】
【化７３】
Figure 2004509154
【０２４９】
実施例１８
トランス−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシルメチルイミドジカルボネート
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン（４９７ μｌ）およびエチルイソシアナトホルメート（１７７ μｌ）を、無水ジメチルホルムアミド（２ ｍｌ）中のトランス−４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキサノール（２５０ ｍｇ）の攪拌溶液に付加した。５０℃で１２０時間後、反応混合物を酢酸エチル（５０ ｍｌ）および水（５０ ｍｌ）間に分配した。水性層を酢酸エチル（２ｘ５０ ｍｌ）で抽出した。併合有機抽出物をブライン（５０ ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、真空蒸発した。残渣をメタノール（１０ ｍｌ）中に溶解し、フッ素樹脂（３００ ｍｇ）とともに室温で１６時間攪拌した。懸濁液をセライトのパッドに通して濾過し、これをメタノールで十分に洗浄した。併合濾液を真空濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／ペトロール、１：３ ｖ／ｖ）を、次に分取ＨＰＬＣを用いて精製して、表題化合物（４ ｍｇ， ２％）を薄黄色ゴムとして得た。
【０２５０】
【化７４】
Figure 2004509154
【０２５１】
実施例１９
シス／トランス−４− （ １−オキサスピロ［２．５］オクト−６−イル ） −１，３−ベンゼンジオール
ジメチルスルホキシド（１７ ｍｌ）および水素化ナトリウム（０．６９ ｇ， 鉱油中の６０％分散液）の攪拌懸濁液をアルゴン中で７０℃で加熱した。１時間後、溶液を室温に冷却し、ジメチルスルホキシド（８ ｍｌ）中のヨウ化トリメチルスルホニウム（１．５ ｇ）の溶液に０℃で付加した。無水テトラヒドロフラン（１５ ｍｌ）中の４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノン（１．０ ｇ）の溶液を０．１時間に亘って付加した。室温で１６時間攪拌後、反応混合物を飽和酢酸アンモニウム溶液（１５０ ｍｌ）および酢酸エチル（１５０ ｍｌ）間に分配した。層を分離し、水性層を酢酸エチル（４ｘ５０ ｍｌ）で抽出した。併合有機抽出物をブライン（５０ ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、真空濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物を白色固体（３１６ ｍｇ， ３０％）として得た。
【０２５２】
【化７５】
Figure 2004509154
【０２５３】
実施例２０
４− （ ４−メチレンシクロヘキシル ） −１，３−ベンゼンジオール
丸底フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチル［５−｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝−２−（４−メチレンクロロヘキシル）フェノキシ］ジメチルシラン（４０ ｍｇ）、テトラヒドロフラン（２ ｍｌ）およびテトラブチルアンモニウムフルオリド（２８１ μｌ， テトラヒドロフラン中０．１Ｍ）を付加し、混合物を室温で１５時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣を水（２０ ｍｌ）および酢酸エチル（２０ ｍｌ）間に分配した。水性層を酢酸エチル（２ｘ２０ ｍｌ）で抽出し、併合有機相をブライン（２０ ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／石油エーテル、２：３ ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（１７ ｍｇ， ９０％）を白色固体として得た。
【０２５４】
【化７６】
Figure 2004509154
【０２５５】
実施例２１
４− （ ３−シクロヘキセン−１−イル ） −１，３−ベンゼンジオール
丸底フラスコに、シス／トランス−４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキサノール（２０８ ｍｇ）およびジクロロメタン（３ ｍｌ）を付加した。その結果生じた溶液を−７８℃に冷却し、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（６９ μｌ）を一部ずつ付加した。反応混合物を室温に暖めて、１５時間攪拌した。反応混合物を水（１０ ｍｌ）およびジクロロメタン（２０ ｍｌ）間に分配し、層を分離して、水性層をジクロロメタン（３ｘ２０ ｍｌ）で抽出した。併合有機相をブライン（２０ ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、濾過し、真空濃縮した。粗製油をテトラヒドロフラン（３ ｍｌ）およびとトラブチルアンモニウムフルオリド（０．８１ ｍｌ， テトラヒドロフラン中１．０ Ｍ）中に溶解し、室温で１５時間攪拌した。反応混合物を水（１０ ｍｌ）および酢酸エチル（２０ ｍｌ）間に分配し、層を分離した。水性相を酢酸エチル（３ｘ２０ ｍｌ）で抽出し、併合有機相をブライン（１０ ｍｌ）で洗浄して、硫酸マグネシウム上で乾燥して、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／石油エーテル、３：７ ｖ／ｖ）により精製して、表題生成物（３４ ｍｇ， ３８％）をオフホワイト色固体として得た。
【０２５６】
【化７７】
Figure 2004509154
【０２５７】
実施例２２
トランス−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル （ ２Ｒ ） −２−アミノ−３−フェニルプロパノエート
丸底フラスコに、トランス−４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシル（２Ｒ）−２−［（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−３−フェニルプロパノエート（２５０ ｍｇ）、ジクロロメタン（１０ ｍｌ）、トリフルオロ酢酸（４ ｍｌ）および水（０．５ ｍｌ）を付加した。室温で１５時間攪拌後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（５ ｍｌ）を、その後、水（１０ ｍｌ）および酢酸エチル（３０ ｍｌ）を付加した。層を分離して、水性層を酢酸エチル（２ｘ３０ ｍｌ）で抽出し、併合有機相をブライン（１５ ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／アンモニア、９９：１ ｖ／ｖ）により精製して、表題生成物（９３ ｍｇ， ７２％）をオフホワイト色固体として得た。
【０２５８】
【化７８】
Figure 2004509154
実施例２３
ベンジル［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシリデン］アセテート
磁気攪拌器を装備した丸底フラスコに、ベンジル［４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシリデン］アセテート（２３２ ｍｇ）、テトラヒドロフラン（５ ｍｌ）、テトラブチルアンモニウムフルオリド水和物（４２９ ｍｇ）および氷酢酸（９４ μｌ）を付加した。室温で０．５時間攪拌後、溶媒を真空除去し、残渣を酢酸エチル（１００ ｍｌ）および水（２０ ｍｌ）間に分配した。層を分離して、水性層を酢酸エチル（５０ ｍｌ）で抽出した。併合有機相を水（５０ ｍｌ）、ブライン（２０ ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／石油エーテル、１：３ ｖ／ｖ）により精製して、表題生成物（１００ ｍｇ， ７２％）をクリーム色固体として得た。
【０２５９】
【化７９】
Figure 2004509154
【０２６０】
実施例２４
４− （ １，４−ジチアスピロ［４．５］デク−８−イル ） −１，３−ベンゼンジオール
磁気攪拌器を装備した丸底フラスコに、４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノン（１ ｇ）およびトルエン（４０ ｍｌ）を付加した。攪拌溶液に、エタン−１，２−ジチオール（０．４９ ｍｌ）およびｐ−トルエンスルホン酸一水和物の２〜３個の結晶を付加し、反応混合物を灌流下で３．５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液（２０ ｍｌ）を付加し、層を分離した。水性層を水（４０ ｍｌ）で希釈し、酢酸エチル（３ｘ３０ ｍｌ）中で抽出した。併合有機相をブライン（３０ ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／石油エーテル、２：３ ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（１．３４ ｇ， ９８％）を白色固体として得た。
【０２６１】
【化８０】
Figure 2004509154
【０２６２】
実施例２５
Ｎ’−［４− （ ２，４−ジヒドロキシフェニル ） シクロヘキシリデン］−４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド
丸底フラスコに、Ｎ’−［４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシリデン−４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド（１００ ｍｇ）、テトラヒドロフラン（５ ｍｌ）、氷酢酸（３滴）およびテトラブチルアンモニウムフルオリド水和物（１７４ ｍｇ）を付加し、その結果生じた溶液を室温で２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム溶液（１０ ｍｌ）を付加し、攪拌を１時間継続した。反応混合物を水（１０ ｍｌ）および酢酸エチル（２０ ｍｌ）間に分配し、層を分離して、水性層を酢酸エチル（２ｘ２０ ｍｌ）で抽出した。併合有機相をブライン（１０ ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／石油エーテル、７：３ ｖ／ｖ）により精製して、表題生成物（６２ ｍｇ， １００％）をクリーム色固体として得た。
【０２６３】
【化８１】
Figure 2004509154
【０２６４】
実施例２６
トランス−Ｎ−［４− （ ２，４−ジヒドロキシフェニル ） シクロヘキシル］−３−ニトロベンズアミド
丸底フラスコに、トランス−Ｎ−［４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシル］−３−ニトロベンズアミド（５２ ｍｇ）、ジクロロエタン（９ ｍｌ）、水（３ ｍｌ）およびトリフルオロ酢酸（３ ｍｌ）を付加した。反応混合物を灌流下で１５時間加熱後、室温に冷却し、トルエン（１５ ｍｌ）を付加した。反応混合物を真空濃縮し、メタノール（１５ ｍｌ）を付加して、さらに濃縮し、残留トリフルオロ酢酸を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／石油エーテル、１：３次に１：１ ｖ／ｖを用いた勾配溶離）により精製して、表題生成物（２０ ｍｇ， ６３％）を白色固体として得た。
【０２６５】
【化８２】
Figure 2004509154
【０２６６】
実施例２７
トランス−Ｎ−［４− （ ２，４−ジヒドロキシフェニル ） シクロヘキシル］−Ｎ’−フェニルウレア
丸底フラスコに、トランス−４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシルアミン（７５０ μｌ， ジクロロメタン中０．１１４ Ｍ）およびジクロロエタン（３．５ ｍｌ）を付加した。攪拌溶液に、フェニルイソシアネート（１５ μｌ）、トリエチルアミン（３０ μｌ）および４−ジメチルアミノピリジンの２〜３個の結晶を付加し、その結果生じた溶液を室温で１５時間攪拌した。混合物を水（５ ｍｌ）およびジクロロメタン（５ ｍｌ）間に分配し、層を分離して、水性相をジクロロメタン（２ｘ５ ｍｌ）で抽出した。併合有機相をブライン（７ ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、濾過し、真空濃縮して、褐色ゴム（５７ ｍｇ）を得た。残渣をジクロロメタン（６ ｍｌ）、メタノール（３ ｍｌ）、トリフルオロ酢酸（３ ｍｌ）および水（３ ｍｌ）中に溶解し、その結果生じた溶液を室温で９６時間攪拌した。トルエン（１５ ｍｌ）、次にメタノール（１５ ｍｌ）を用いて真空同時蒸発することにより残留トリフルオロ酢酸を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／石油エーテル、１：４，２：３次に３：２ ｖ／ｖを用いた勾配溶離）により精製して、表題生成物（１０ ｍｇ， ３１％）を白色固体として得た。
【０２６７】
【化８３】
Figure 2004509154
【０２６８】
実施例２８
トランス−Ｎ−［４− （ ジヒドロキシフェニル ） シクロヘキシル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド
装備丸底フラスコに、トランス−４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシルアミン（５６ ｍｇ）およびジクロロエタン（５ ｍｌ）を付加した。攪拌溶液に、無水トリフルオロ酢酸（６０ μｌ）、トリエチルアミン（４０ μｌ）および４−ジメチルアミノピリジン（触媒量）を付加し、その結果生じた溶液を５０℃で１５時間加熱した。反応混合物を水性水酸化ナトリウム（１０ ｍｌ， ０．５ Ｍ）およびジクロロメタン（１０ ｍｌ）間に分配し、層を分離して、水性相をジクロロメタン（２ｘ１０ ｍｌ）で抽出した。併合有機層をブライン（１０ ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、濾過し、真空濃縮して、ゴムを得た。残渣をジクロロエタン（９ ｍｌ）、トリフルオロ酢酸（３ ｍｌ）および水（３ ｍｌ）中に溶解し、その結果生じた溶液を灌流下で１５時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、トルエン（１０ ｍｌ）、次にメタノール（１０ ｍｌ）を用いて真空同時蒸発することにより残留トリフルオロ酢酸を除去した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／石油エーテル、２：１次に１：１ ｖ／ｖを用いた勾配溶離）により精製して、表題生成物（１２ ｍｇ， ３１％）を白色固体として得た。
【０２６９】
【化８４】
Figure 2004509154
【０２７０】
実施例２９
シス−３−シアノ−Ｎ−［４− （ ２，４−ジヒドロキシフェニル ） シクロヘキシル］−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド
シス−Ｎ−ベンゾイルオキシ−Ｎ−［２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシル］−３−シアノベンズアミド（２０ ｍｇ）をメタノール（２ ｍｌ）中に溶解し、Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ Ａ−２６（フッ素樹脂）（０．１ ｇ）とともに２４時間迅速に攪拌した。混合物をセライトのパッドに通して濾過し、真空濃縮した。この残渣をエタノール（２ ｍｌ）中に溶解し、水酸化ナトリウム（２Ｍ， ０．２ ｍｌ）を攪拌しながら付加した。１５分間攪拌後、溶液を２ＭＨＣｌで酸性にして、水（２ ｍｌ）で希釈して、酢酸エチル（３ｘ５ ｍｌ）で抽出した。併合有機抽出物をブライン（５ ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／石油エーテル、２：１ ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（０．００４ ｇ， ３９％）を無色固体として得た。
【０２７１】
【化８５】
Figure 2004509154
【０２７２】
実施例３０
シス−Ｎ−［４− （ ２，４−ジヒドロキシフェニル ） シクロヘキシル］−Ｎ−ヒドロキシ−４− （ トリフルオロメチル ） ベンズアミド
前記の一般手法Ｂにしたがって、シス−Ｎ−ベンゾイルオキシ−Ｎ−［２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシル］−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド（０．０５８ ｇ）から実施例３０を調製して、表題化合物（０．０１７ ｇ， ５４％）を無色固体として得た。
【０２７３】
【化８６】
Figure 2004509154
【０２７４】
実施例３１
シス−Ｎ−［４− （ ２，４−ジヒドロキシフェニル ） シクロヘキシル］−Ｎ−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアミド
前記の一般手法Ｂにしたがって、シス−Ｎ−ベンゾイルオキシ−Ｎ−［２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシル］−４−メトキシベンズアミド（０．０３３ ｇ）から実施例３１を調製して、表題化合物（１２ ｍｇ， ７０％）を無色固体として得た。
【０２７５】
【化８７】
Figure 2004509154
【０２７６】
実施例３２
（ ± ） −メチル［４− （ ２，４−ジヒドロキシフェニル ） シクロヘキシリデン］アセテート
ＴＨＦ（１０ ｍｌ）中のメチル［４−（２，４−ビス｛［ｔｅｒｔ−ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝フェニル）シクロヘキシリデン］アセテート（０．０３５ ｇ）の攪拌溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（０．１４ ｍｌ）を付加した。４５分後、混合物を飽和炭酸ナトリウム溶液（２０ ｍｌ）中に注ぎ入れ、酢酸エチル（３ｘ２０ ｍｌ）で抽出した。併合有機抽出物をブライン（１０ ｍｌ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥して、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（ＳｉＯ２、酢酸エチル／石油エーテル、１：１ ｖ／ｖ）により精製して、表題化合物（０．０１５ ｇ， ８０％）を白色固体として得た。
【０２７７】
【化８８】
Figure 2004509154
【０２７８】
さらに別の化合物（実施例３３〜６５）も調製されている（下記の表１）。これらの化合物は本発明の範囲内であり、本発明の製剤組成物および方法において有用であり、そして前記の合成方法を標準技法とともに用いて調製し得る。
【０２７９】
【表７】
Figure 2004509154
【０２８０】
【表８】
Figure 2004509154
【０２８１】
【表９】
Figure 2004509154
【０２８２】
【表１０】
Figure 2004509154
【０２８３】
【表１１】
Figure 2004509154
【０２８４】
【表１２】
Figure 2004509154
【０２８５】
【表１３】
Figure 2004509154
【０２８６】
【表１４】
Figure 2004509154
【０２８７】
【表１５】
Figure 2004509154
【０２８８】
先に引用した特許、特許出願、及び刊行物の全てを全体として本明細書中に援用する。
【０２８９】
本発明は、本明細書中に記載する特定の態様により範囲が限定されるべきではなく、上記特定の態様は、本発明の個々の局面の単なる説明として意図される。そして機能的に均等な方法及び成分も、本発明の範囲内にある。本明細書中に示され、そして記載されたものに加えて、本発明のさまざまな変更は、もちろん、上記説明から当業者にとって明らかになるであろう。このような変更も添付の請求の範囲内にあると意図される。

Claims (29)

  1. 以下の式（Ｉ）：
    Figure 2004509154
    ｛式中、Ｒは、−Ｎ（Ｒ１）ＣＯＮＲ２Ｒ３（ここで、Ｒ１およびＲ２は別々に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、そしてＲ３は水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはアリールである）；−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５（ここで、Ｒ４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＯＨであり、そしてＲ５は（Ｃ７〜Ｃ１０）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−アリール、ＣＦ３、ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルへテロシクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ７）アルケニルへテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルへテロアリール、−（Ｃ２〜Ｃ７）アルケニルへテロアリール、−（Ｃ２〜Ｃ７）アルケニルアリール、−（Ｃ２〜Ｃ７）アルケニルＣＯアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＮ（Ｒ４）ＣＯ−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣＯ−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルヒドロキシアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｘ−アリール、（Ｃ２〜Ｃ７）アルケニル、ベンジルヒドリル、５−ヒドロキシオキソインダニルまたはテトラヒドロナフタレニル（ここで、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ１である）である）；−Ｎ（Ｒ１）ＯＣＯアリール；＝ＣＨＣＯ２Ｒ１；＝ＣＨＣＯＮＲ１Ｒ２；＝ＣＨＣＮ；＝ＮＮＨＳＯ２Ｒ６（ここで、Ｒ６はアリールである）；−Ｎ（Ｏ）＝ＣＨＲ６；−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ７（ここでＲ７はアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２アリールまたは−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリールである）；アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリールＣＯ２−；または−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８（ここでＲ８は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはアリールである）により置換される（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル環であるが、但し、シクロアルケニル環は芳香族ではない。｝により表される化合物またはその製薬上許容可能な塩。
  2. Ｒが−Ｎ（Ｒ１）ＣＯＮＲ２Ｒ３により置換される、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒが−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５により置換される、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒが−Ｎ（Ｒ１）ＯＣＯアリールにより置換される、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒが＝ＣＨＣＯ２Ｒ１により置換される、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒが＝ＣＨＣＯＮＲ１Ｒ２により置換される、請求項１に記載の化合物。
  7. Ｒが＝ＣＨＣＮにより置換される、請求項１に記載の化合物。
  8. Ｒが＝ＮＮＳＯ２Ｒ６により置換される、請求項１に記載の化合物。
  9. Ｒが−Ｎ（Ｏ）＝ＣＨＲ６により置換される、請求項１に記載の化合物。
  10. Ｒが−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ７により置換される、請求項１に記載の化合物。
  11. Ｒがアミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリールＣＯ２−により置換される、請求項１に記載の化合物。
  12. Ｒが−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８により置換される、請求項１に記載の化合物。
  13. 以下の式（Ｉ）：
    Figure 2004509154
    ｛式中、Ｒは＝ＣＨ２により置換される（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル環であるが、但し、シクロアルケニル環は芳香族ではない。｝により表される化合物またはその製薬上許容可能な塩。
  14. 以下の式（Ｉ）：
    Figure 2004509154
    ｛式中、Ｒは３−シクロヘキセニルである。｝により表される化合物またはその製薬上許容可能な塩。
  15. 以下の式（Ｉ）：
    Figure 2004509154
    ｛式中、Ｒは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル環であって、この場合、下記の２つの基がそれらが結合される炭素と一緒になって次式：
    Figure 2004509154
    （式中、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ１（ここでＲ１は前記と同様である）であり、ＺはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり、ｍは０〜３であるが、但し、ｍ＝０である場合には、ＺはＣＨ２であり；そしてシクロアルケニル環は芳香族ではない）により表される環を形成するよう、前記シクロアルキルまたはシクロアルケニル環の炭素原子のうちの１つが２つの基により置換される。｝により表される化合物またはその製薬上許容可能な塩。
  16. 以下の式（Ｉ）：
    Figure 2004509154
    ｛式中、Ｒは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル環であって、この場合、下記の２つの基がそれらが結合される炭素と一緒になって次式：
    Figure 2004509154
    （式中、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ１（ここでＲ１は前記と同様である）であり、そしてｍは０〜３であるが、但し、シクロアルケニル環は芳香族ではない）により表される環を形成するよう、前記シクロアルキルまたはシクロアルケニル環の炭素原子のうちの１つが２つの基により置換される。｝により表される化合物またはその製薬上許容可能な塩。
  17. 以下の：
    ４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル）−１，３−ベンゼンジオール；
    （±）−｛４−［２，４−ジヒドロキシフェニル］シクロヘキシリデン｝酢酸；
    （±）−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシリデン］アセトニトリル；
    シス−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド；
    シス−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］ベンズアミド；
    トランス−４−｛４−［（Ｚ）−ベンジリデン（オキシド）アミノ］シクロヘキシル｝−１，３−ベンゼンジオール；
    トランス−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド；
    ｓｙｎ−８−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−オキサスピロ［４．５］デカン−２−オン；
    シス−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−Ｎ’−フェニルウレア；
    トランス−フェニル−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシルカルバメート；
    シス−Ｎ−ベンジル−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−Ｎ’−フェニルウレア；
    シス−Ｎ−ベンジル−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］プロパンアミド；
    トランス−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシルフェニルカルバメート；
    トランス−エチル［（｛［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］オキシ｝カルボニル）アミノ］アセテート；
    トランス−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシルベンジルカルバメート；
    トランス−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシルエチルカルバメート；
    トランス−メチル［（｛［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］オキシ｝カルボニル）アミノ］アセテート；
    トランス−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシルメチルイミドジカルボネート；
    シス／トランス−４−（１−オキサスピロ［２．５］オクト−６−イル）−１，３−ベンゼンジオール；
    ４−（４−メチレンシクロヘキシル）−１，３−ベンゼンジオール；
    ４−（３−シクロヘキセン−１−イル） −１，３−ベンゼンジオール；
    トランス−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパノエート；
    ベンジル［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシリデン］アセテート；
    ４−（１，４−ジチアスピロ［４．５］デク−８−イル）−１，３−ベンゼンジオール；
    Ｎ’−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシリデン］−４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド；
    トランス−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−３−ニトロベンズアミド；
    トランス−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−Ｎ’−フェニルウレア；
    トランス−Ｎ−［４−（ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド；
    シス−３−シアノ−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド；
    シス−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−Ｎ−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    シス−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−Ｎ−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアミド；
    （±）−メチル［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシリデン］アセテート
    からなる群から選択される化合物およびその製薬上許容可能な塩。
  18. ヒトにおける皮膚を明るくし、あるいは皮膚の色素沈着を低減するための製剤組成物であって、製薬上許容可能な担体、ならびに皮膚ライトニングまたは色素沈着低減有効量の以下の式（Ｉ）：
    Figure 2004509154
    ｛式中、Ｒは、−Ｎ（Ｒ１）ＣＯＮＲ２Ｒ３（ここで、Ｒ１およびＲ２は別々に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、そしてＲ３は水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはアリールである）；−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５（ここで、Ｒ４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＯＨであり、そしてＲ５は（Ｃ７〜Ｃ１０）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−アリール、ＣＦ３、ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルへテロシクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ７）アルケニルへテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルへテロアリール、−（Ｃ２〜Ｃ７）アルケニルへテロアリール、−（Ｃ２〜Ｃ７）アルケニルアリール、−（Ｃ２〜Ｃ７）アルケニルＣＯアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＮ（Ｒ４）ＣＯ−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣＯ−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルヒドロキシアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｘ−アリール、（Ｃ２〜Ｃ７）アルケニル、ベンジルヒドリル、５−ヒドロキシオキソインダニルまたはテトラヒドロナフタレニル（ここで、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ１である）である）；−Ｎ（Ｒ１）ＯＣＯアリール；＝ＣＨＣＯＲ１；＝ＣＨＣＯＮＲ１Ｒ２；＝ＣＨＣＮ；＝ＮＮＨＳＯ２Ｒ６（ここで、Ｒ６はアリールである）；−Ｎ（Ｏ）＝ＣＨＲ６；−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ７（ここでＲ７はアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２アリールまたは−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリールである）；アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリールＣＯ２−；または−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８（ここでＲ８は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはアリールである）により置換される（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル環であるが、但し、シクロアルケニル環は芳香族ではない。｝により表される化合物またはその製薬上許容可能な塩を含む前記製剤組成物。
  19. ヒトにおける皮膚を明るくし、あるいは皮膚の色素沈着を低減するための製剤組成物であって、製薬上許容可能な担体、ならびに皮膚ライトニングまたは色素沈着低減有効量の以下の式（Ｉ）：
    Figure 2004509154
    ｛式中、Ｒは＝ＣＨ２により置換される（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル環であるが、但し、シクロアルケニル環は芳香族ではない。｝により表される化合物またはその製薬上許容可能な塩を含む製剤組成物。
  20. ヒトにおける皮膚を明るくし、あるいは皮膚の色素沈着を低減するための製剤組成物であって、製薬上許容可能な担体、ならびに皮膚ライトニングまたは色素沈着低減有効量の以下の式（Ｉ）：
    Figure 2004509154
    ｛式中、Ｒは３−シクロヘキセニルである。｝により表される化合物またはその製薬上許容可能な塩を含む製剤組成物。
  21. ヒトにおける皮膚を明るくし、あるいは皮膚の色素沈着を低減するための製剤組成物であって、製薬上許容可能な担体、ならびに皮膚ライトニングまたは色素沈着低減有効量の以下の式（Ｉ）：
    Figure 2004509154
    ｛式中、Ｒは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル環であって、この場合、下記の２つの基がそれらが結合される炭素と一緒になって次式：
    Figure 2004509154
    （式中、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ１（ここでＲ１は前記と同様である）であり、ＺはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり、ｍは０〜３であるが、但し、ｍ＝０である場合には、ＺはＣＨ２であり；そしてシクロアルケニル環は芳香族ではない）により表される環を形成するよう、前記シクロアルキルまたはシクロアルケニル環の炭素原子のうちの１つが２つの基により置換される。｝により表される化合物またはその製薬上許容可能な塩を含む製剤組成物。
  22. ヒトにおいて皮膚を明るくし、あるいは皮膚の色素沈着を低減するための製剤組成物であって、製薬上許容可能な担体、ならびに皮膚ライトニングまたは色素沈着低減有効量の以下の式（Ｉ）：
    Figure 2004509154
    ｛式中、Ｒは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル環であって、この場合、下記の２つの基がそれらが結合される炭素と一緒になって次式：
    Figure 2004509154
    （式中、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ１（ここでＲ１は前記と同様である）であり、そしてｍは０〜３であるが、但し、シクロアルケニル環は芳香族ではない）により表される環を形成するよう、前記シクロアルキルまたはシクロアルケニル環の炭素原子のうちの１つが２つの基により置換される。｝により表される化合物またはその製薬上許容可能な塩を含む製剤組成物。
  23. 製薬上許容可能な担体、ならびに以下の：
    ４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル）−１，３−ベンゼンジオール；
    （±）−｛４−［２，４−ジヒドロキシフェニル］シクロヘキシリデン｝酢酸；
    （±）−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシリデン］アセトニトリル；
    シス−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド；
    シス−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］ベンズアミド；
    トランス−４−｛４−［（Ｚ）−ベンジリデン（オキシド）アミノ］シクロヘキシル｝−１，３−ベンゼンジオール；
    トランス−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド；
    ｓｙｎ−８−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−オキサスピロ［４．５］デカン−２−オン；
    シス−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−Ｎ’−フェニルウレア；
    トランス−フェニル−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシルカルバメート；
    シス−Ｎ−ベンジル−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−Ｎ’−フェニルウレア；
    シス−Ｎ−ベンジル−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］プロパンアミド；
    トランス−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシルフェニルカルバメート；
    トランス−エチル［（｛［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］オキシ｝カルボニル）アミノ］アセテート；
    トランス−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシルベンジルカルバメート；
    トランス−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシルエチルカルバメート；
    トランス−メチル［（｛［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］オキシ｝カルボニル）アミノ］アセテート；
    トランス−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシルメチルイミドジカルボネート；
    シス／トランス−４−（１−オキサスピロ［２．５］オクト−６−イル）−１，３−ベンゼンジオール；
    ４−（４−メチレンシクロヘキシル）−１，３−ベンゼンジオール；
    ４−（３−シクロヘキセン−１−イル） −１，３−ベンゼンジオール；
    トランス−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパノエート；
    ベンジル［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシリデン］アセテート；
    ４−（１，４−ジチアスピロ［４．５］デク−８−イル）−１，３−ベンゼンジオール；
    Ｎ’−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシリデン］−４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド；
    トランス−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−３−ニトロベンズアミド；
    トランス−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−Ｎ’−フェニルウレア；
    トランス−Ｎ−［４−（ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド；
    シス−３−シアノ−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド；
    シス−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−Ｎ−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    シス−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−Ｎ−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアミド；
    （±）−メチル［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシリデン］アセテート
    からなる群から選択される皮膚ライトニングまたは色素沈着低減有効量の化合物およびその製薬上許容可能な塩を含む製剤組成物。
  24. ヒトにおける皮膚のライトニング方法であって、皮膚ライトニングまたは色素沈着低減有効量の以下の式（Ｉ）：
    Figure 2004509154
    ｛式中、Ｒは、−Ｎ（Ｒ１）ＣＯＮＲ２Ｒ３（ここで、Ｒ１およびＲ２は別々に、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルおよびアリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルから選択され、そしてＲ３は水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはアリールである）；−Ｎ（Ｒ４）ＣＯＲ５（ここで、Ｒ４は、水素、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはＯＨであり、そしてＲ５は（Ｃ７〜Ｃ１０）アルキル、アリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−Ｏ−アリール、ＣＦ３、ヘテロシクロアルキル、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルへテロシクロアルキル、−（Ｃ２〜Ｃ７）アルケニルへテロシクロアルキル、ヘテロアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルへテロアリール、−（Ｃ２〜Ｃ７）アルケニルへテロアリール、−（Ｃ２〜Ｃ７）アルケニルアリール、−（Ｃ２〜Ｃ７）アルケニルＣＯアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＮ（Ｒ４）ＣＯ−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣＯ−アリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルヒドロキシアリール、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−Ｘ−アリール、（Ｃ２〜Ｃ７）アルケニル、ベンジルヒドリル、５−ヒドロキシオキソインダニルまたはテトラヒドロナフタレニル（ここで、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ１である）である）；−Ｎ（Ｒ１）ＯＣＯアリール；＝ＣＨＣＯＲ１；＝ＣＨＣＯＮＲ１Ｒ２；＝ＣＨＣＮ；＝ＮＮＨＳＯ２Ｒ６（ここで、Ｒ６はアリールである）；−Ｎ（Ｏ）＝ＣＨＲ６；−ＯＣ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ７（ここでＲ７はアリール、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル−、−（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、−ＣＯ２アリールまたは−ＣＯ２（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリールである）；アミノ（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルアリールＣＯ２−；または−ＯＣ（Ｏ）ＯＲ８（ここでＲ８は（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル、アリール（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルまたはアリールである）により置換される（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル環であるが、但し、シクロアルケニル環は芳香族ではない。｝により表される化合物またはその製薬上許容可能な塩を前記ヒトに投与することを包含する方法。
  25. ヒトにおける皮膚のライトニング方法であって、皮膚ライトニングまたは色素沈着低減有効量の以下の式（Ｉ）：
    Figure 2004509154
    ｛式中、Ｒは＝ＣＨ２により置換される（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル環であるが、但し、シクロアルケニル環は芳香族ではない。｝により表される化合物またはその製薬上許容可能な塩を前記ヒトに投与することを包含する方法。
  26. ヒトにおける皮膚のライトニング方法であって、皮膚ライトニングまたは色素沈着低減有効量の以下の式（Ｉ）：
    Figure 2004509154
    ｛式中、Ｒは３−シクロヘキセニルである。｝により表される化合物またはその製薬上許容可能な塩を前記ヒトに投与することを包含する方法。
  27. ヒトにおける皮膚のライトニング方法であって、皮膚ライトニングまたは色素沈着低減有効量の以下の式（Ｉ）：
    Figure 2004509154
    ｛式中、Ｒは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル環であって、この場合、下記の２つの基がそれらが結合される炭素と一緒になって次式：
    Figure 2004509154
    （式中、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ１（ここでＲ１は前記と同様である）であり、ＺはＣＨ２、Ｏ、Ｓ、ＳＯまたはＳＯ２であり、ｍは０〜３であるが、但し、ｍ＝０である場合には、ＺはＣＨ２であり；そしてシクロアルケニル環は芳香族ではない）により表される環を形成するよう、前記シクロアルキルまたはシクロアルケニル環の炭素原子のうちの１つが２つの基により置換される。｝により表される化合物またはその製薬上許容可能な塩を前記ヒトに投与することを包含する方法。
  28. ヒトにおける皮膚のライトニング方法であって、皮膚ライトニングまたは色素沈着低減有効量の以下の式（Ｉ）：
    Figure 2004509154
    ｛式中、Ｒは（Ｃ３〜Ｃ８）シクロアルキルまたは（Ｃ５〜Ｃ８）シクロアルケニル環であって、この場合、下記の２つの基がそれらが結合される炭素と一緒になって次式：
    Figure 2004509154
    （式中、ＸはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２またはＮＲ１（ここでＲ１は前記と同様である）であり、そしてｍは０〜３であるが、但し、シクロアルケニル環は芳香族ではない）により表される環を形成するよう、前記シクロアルキルまたはシクロアルケニル環の炭素原子のうちの１つが２つの基により置換される。｝により表される化合物またはその製薬上許容可能な塩を前記ヒトに投与することを包含する方法。
  29. ヒトにおける皮膚のライトニング方法であって、以下の：
    ４−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デク−８−イル）−１，３−ベンゼンジオール；
    （±）−｛４−［２，４−ジヒドロキシフェニル］シクロヘキシリデン｝酢酸；
    （±）−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシリデン］アセトニトリル；
    シス−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド；
    シス−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］ベンズアミド；
    トランス−４−｛４−［（Ｚ）−ベンジリデン（オキシド）アミノ］シクロヘキシル｝−１，３−ベンゼンジオール；
    トランス−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド；
    ｓｙｎ−８−（２，４−ジヒドロキシフェニル）−１−オキサスピロ［４．５］デカン−２−オン；
    シス−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−Ｎ’−フェニルウレア；
    トランス−フェニル−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシルカルバメート；
    シス−Ｎ−ベンジル−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−Ｎ’−フェニルウレア；
    シス−Ｎ−ベンジル−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］プロパンアミド；
    トランス−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシルフェニルカルバメート；
    トランス−エチル［（｛［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］オキシ｝カルボニル）アミノ］アセテート；
    トランス−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシルベンジルカルバメート；
    トランス−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシルエチルカルバメート；
    トランス−メチル［（｛［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］オキシ｝カルボニル）アミノ］アセテート；
    トランス−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシルメチルイミドジカルボネート；
    シス／トランス−４−（１−オキサスピロ［２．５］オクト−６−イル）−１，３−ベンゼンジオール；
    ４−（４−メチレンシクロヘキシル）−１，３−ベンゼンジオール；
    ４−（３−シクロヘキセン−１−イル） −１，３−ベンゼンジオール；
    トランス−４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル（２Ｒ）−２−アミノ−３−フェニルプロパノエート；
    ベンジル［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシリデン］アセテート；
    ４−（１，４−ジチアスピロ［４．５］デク−８−イル）−１，３−ベンゼンジオール；
    Ｎ’−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシリデン］−４−メチルベンゼンスルホノヒドラジド；
    トランス−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−３−ニトロベンズアミド；
    トランス−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−Ｎ’−フェニルウレア；
    トランス−Ｎ−［４−（ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−２，２，２−トリフルオロアセトアミド；
    シス−３−シアノ−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−Ｎ−ヒドロキシベンズアミド；
    シス−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−Ｎ−ヒドロキシ−４−（トリフルオロメチル）ベンズアミド；
    シス−Ｎ−［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシル］−Ｎ−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアミド；
    （±）−メチル［４−（２，４−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキシリデン］アセテート
    からなる群から選択される皮膚ライトニングまたは色素沈着低減有効量の化合物およびその製薬上許容可能な塩を前記ヒトに投与することを包含する方法。
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