JP2022164564A

JP2022164564A - 皮膚美白用組成物およびこれを利用した皮膚美白方法

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Publication number: JP2022164564A
Application number: JP2022022439A
Authority: JP
Inventors: ヒョンジョンチェ，; Hyunjung Choi; テジンミン，; Daejin Min; ヒョンジュンキム，; Hyoung June Kim; ウンソクパク，; Wonseok Park
Original assignee: Amorepacific Corp
Current assignee: Amorepacific Corp
Priority date: 2021-04-16
Filing date: 2022-02-16
Publication date: 2022-10-27
Also published as: CN115212121A; KR20220143509A

Abstract

【課題】メラニン生成を抑制することによって皮膚に優れた美白効果を付与することができる美白用組成物を提供する。また、該組成物を個体に投与する段階を含む、個体の皮膚美白方法を提供する。【解決手段】下記化学式１で表される化合物を有効性分として含む美白用組成物とする。TIFF2022164564000008.tif52147（前記化学式中、Ｒ１～Ｒ４はそれぞれ独立して水素原子または置換もしくは非置換のＣ１～Ｃ１０のアルキル基であり、Ｘは水素原子、ヒドロキシ基またはカルボキシル基であり、Ｒ１～Ｒ３のうちの少なくとも一つはメチル基である。）【選択図】図１

Description

本記載は、美白用組成物およびこれを利用した皮膚美白方法に関する。

皮膚は人体が生存するに当たり必須の多様な機能を遂行している。環境変化に対応して人体内部の恒常性を維持するための障壁機能、外部変化を認知するための感覚機能、体温調節機能などが代表的な皮膚の機能に属する。前記多様な皮膚の機能のうち、特に皮膚の障壁機能は、主に皮膚の最も外側に位置する角質層により現れるようになる。角質層は、単純な障壁機能だけでなく、内部の生きている細胞層、つまり、表皮層や真皮層の機能および役割、構造などにも影響を与えると報告されたことがあり、その重要性が持続的に増加している。このような角質層は、死んだ角質細胞と細胞間脂質から構成されており、外部刺激から皮膚を保護し、内部で水分が蒸発することを防止する皮膚保護膜として核心的な機能を担当する。また、角質層の角質形成細胞は、分化および角質化過程を通じて皮膚障壁を作る。

角質層を含む表皮は、角質層、透明層、顆粒層、有棘層、基底層に区分することができる。表皮の最も下にある基底層にメラニンが存在する。メラニンは、皮膚や目などの組織に含まれている茶色の色素をいい、メラニン形成細胞により生成される。

人によってメラニン発現遺伝子が異なり、そのためにメラニンの量が調節されて皮膚色が決定される。つまり、メラニンの量が多いほど、皮膚色などがより暗い。具体的には、メラニン形成細胞内のメラノゾームの数、濃度、メラニン分泌能力などによりメラニンの量が決定され、このような要因により皮膚色が決定される。

メラニンは、一定量以上の紫外線を遮断する機能があり、皮膚の体温を維持させ、紫外線から皮膚を保護する。メラニンが皮膚に浸透する紫外線を遮断することもできるが、皮膚が紫外線に長時間晒される場合、メラニン形成細胞が刺激を受けてメラニンの生成量が増加する。このように生成されたメラニンが皮膚の角質層に移動して角質層に積もると色素沈着現象が現れる。皮膚に現れる色素沈着現象としてはシミ、ソバカス、斑点などがある。

メラニンは、チロシン蛋白質がチロシナーゼ酵素による酸化過程を経て形成された高分子である。したがって、チロシナーゼ酵素の活性を防止したり、チロシンが酸化されることを防止したりすればメラニンが生成されることを防止することができる。また、生成されたメラニンを角質層に積もらないようにして色素沈着を防止することができる。皮膚の色素沈着を抑制することは、直ちに皮膚色を明るくして皮膚美白にもつながるものであって、これまで色素沈着の予防と改善に対する関心が増大し、美白機能製品の開発に多くの努力がなされてきた。

特開第２００８－５３４６１９号公報

Briganti S, Camera E, Picardo M, Pigment Cell Res, 2003, 16(2):101-10 DS Kim, ES Whang, JE Lee, SY Kim, SB Kwon, and KC Park, J Cell Sci. 2003; 116: 1699-706

一実施形態の目的は、メラニン生成酵素である蛋白質発現を抑制してメラニン生成を抑制することによって皮膚に優れた美白効果を付与することができる美白用組成物を提供することにある。

他の一実施形態の目的は、前記化粧料組成物を個体に投与する段階を含む、個体の皮膚美白方法を提供することにある。

一実施形態によれば、下記化学式１で表される化合物を有効性分として含む美白用組成物を提供する。

前記化学式１中、
Ｒ_１～Ｒ_４はそれぞれ独立して水素原子または置換もしくは非置換のＣ１～Ｃ１０のアルキル基であり、Ｘは水素原子、ヒドロキシ基またはカルボキシル基であり、Ｒ_１～Ｒ_３のうちの少なくとも一つはメチル基である。

前記Ｒ_１～Ｒ_３はそれぞれ独立してメチル基であり、前記Ｒ_４はイソペンチル基であり、前記Ｘはヒドロキシ基であり得る。

前記化学式１で表される化合物は、前記美白用組成物総量に対して０．１μＭ～１ｍＭの濃度で含まれ得る。

前記化学式１で表される化合物は、前記美白用組成物総量に対して１μＭ～５０μＭの濃度で含まれ得る。

前記美白用組成物は、化粧料組成物または食品用組成物であり得る。

他の一実施形態によれば、前記化学式１で表される化合物を有効性分として含む化粧料組成物を個体に投与する段階を含む、個体の皮膚美白方法を提供する。

また他の一実施形態によれば、美白用組成物の製造のための前記化学式１で表される化合物の用途を提供する。

また他の一実施形態によれば、有効量の前記化学式１で表される化合物を含む組成物を皮膚に塗布して、皮膚を美白させる方法を提供する。

前記化学式１で表される化合物および濃度については前述したとおりである。

一実施形態に係る組成物は、メラニン生成酵素である蛋白質発現を抑制してメラニン生成を抑制することによって、前記組成物が塗布された皮膚に優れた美白効果を付与することができる。

化学式１－１で表される化合物の濃度および紫外線有無によるメラニン生成量を示すグラフである。化学式１－１で表される化合物の濃度によるメラニン生成細胞の浮遊液を示す写真である。化学式１－１で表される化合物の濃度および紫外線有無によるメラニン生成細胞の量を示すグラフである。化学式１－１で表される化合物の濃度および紫外線有無によるメラニン生成酵素であるチロシナーゼの発現量を示すグラフである。化学式１－１で表される化合物の有無および濃度による相対的ｄｅｌｔａＬ値を示すグラフである。

以下、本発明の実施形態について本発明が属する技術分野における通常の知識を有する者が容易に実施することができるように詳細に説明する。しかし、本発明は、多様な異なる形態に実現することができ、ここで説明する実施形態に限定されない。

本明細書で皮膚美白機能改善とは、皮膚の外側に位置する角質層の色が明るくかつ白く変化することを意味する。皮膚の１次防御膜である角質層は、外部環境により簡単に損傷され得る。このような皮膚に美白力を付与するために一般に皮膚外用剤を塗る処方を通じて一時的な問題を解決することはできるが、根本的な問題までは解決し難く、さらには、皮膚外用剤の大部分は問題を解決するものではない、皮膚内の黒い跡を単純に遮蔽する程度の効果を奏することに過ぎないものであるため、まだ単純に皮膚外用剤を塗る処方だけを通じて皮膚の色素沈着の問題を根本的に改善することはできなかった。そこで、本発明者らは、一実施形態に係る組成物を構成する特定の化学式で表される化合物が前記のような根本的な問題を解決して皮膚美白効能を根本的に改善させ得ることを確認して本発明を完成するに至った。

より具体的に、一実施形態に係る組成物は、メラニン合成に関与するメラニン生成酵素（ｔｙｒｏｓｉｎａｓｅ）の発現と関連して信号伝達機転を調節することによって皮膚美白効果を期待できるようにする。

これと関連してｃ－ＡＭＰの細胞内濃度が増加する場合、メラニン生成が増加し、細胞外信号調節キナーゼ（ｅｘｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒｓｉｇｎａｌｒｅｇｕｌａｔｅｄｋｉｎａｓｅ、ＥＲＫ）経路が活性化される場合、メラニン生成が減少するという事実は明らかになっている。しかし、前記細胞外信号調節キナーゼ経路を活性化させる方法としては、細胞外信号調節キナーゼをリン酸化させる信号伝達経路を刺激する方法がよく知られており、最近では、細胞外信号調節キナーゼを脱リン酸化させる酵素である蛋白質リン酸分解酵素２Ａ（ｐｒｏｔｅｉｎｐｈｏｓｐｈａｔａｓｅ２Ａ、ＰＰ２Ａ）を抑制する場合、細胞外信号調節キナーゼが活性化されるが、結局、Ｍｉｃｒｏｐｈｔｈａｌｍｉａ－ａｓｓоｃｉａｔｅｄｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒ（ＭＩＴＦ）の分解による皮膚美白効果を得られることがわかってきたが、前記蛋白質リン酸分解酵素２Ａを抑制する効果的な方法は明らかになっていない。

これと関連して本発明者らは、メラニン細胞に特定の濃度範囲の特定の化合物を有効性分として含む組成物を処理する場合、メラニン生成酵素（ｔｙｒｏｓｉｎａｓｅ）の合成阻害効果があることを確認して本発明を完成した。

一方、従来の方法のようにメラニン生成酵素（ｔｙｒｏｓｉｎａｓｅ）を直接抑制する物質は高濃度に使用しなければならないため、皮膚刺激などの副作用があり得るだけでなく、コウジ酸（ｋｏｊｉｃａｃｉｄ）は皮膚癌を誘発する可能性のため、使用が禁止された状態である。しかし、一実施形態に係る組成物は、メラニン生成酵素（ｔｙｒｏｓｉｎａｓｅ）を直接抑制する物質ではないため、皮膚を刺激せず副作用が殆どないながらも、メラニン生成酵素（ｔｙｒｏｓｉｎａｓｅ）の生成抑制を通じて遥かに強力な美白効果を示すことができる。

本明細書で層、膜、領域、板などの部分が他の部分の「上」にあるという時、これは他の部分の「直上」にある場合だけでなく、その中間にまた他の部分がある場合も含む。反対に、ある部分が他の部分の「直上」にあるという時には中間にまた他の部分がないことを意味する。

本明細書で別途の定義がない限り、「組み合わせ」とは、混合または共重合を意味する。また「共重合」とは、ブロック共重合ないしランダム共重合を意味し、「共重合体」とは、ブロック共重合体ないしランダム共重合体を意味する。

以下、一実施形態に係る皮膚美白用組成物について説明する。

一実施形態に係る皮膚美白用組成物は、下記化学式１で表される化合物を有効成分として含む。

例えば、前記化学式１中、Ｒ_１～Ｒ_３はそれぞれ独立してメチル基であり、Ｒ_４はイソペンチル基であり、Ｘはヒドロキシ基であり得る。

前記化学式１で表される化合物は、メラニン生成酵素であるチロシナーゼ（ｔｙｒｏｓｉｎａｓｅ）の発現を増加させることを阻害することによって皮膚に美白効果を付与することができる。

皮膚への過色素沈着は、皮膚の炎症反応以降の体内ホルモン異常、遺伝疾患、および紫外線照射などの色々な要因により発生することがあり、主な要因としてメラニン色素合成異常および分布異常などをその原因として挙げられる。

メラニンの主な機能は、酸素ラジカルを除去してこれによる損傷から皮膚を保護することにある。したがって、メラニンが多いということは、物理的、化学的毒性物質から皮膚を保護するための効果的な対応体系を有していることを意味する。このようなメラニンの生成は、メラニン細胞でチロシン（Ｔｙｒｏｓｉｎｅ）がメラニン生成酵素（Ｔｙｒｏｓｉｎａｓｅ）によりドーパキノン（Ｄａｐａｑｕｉｎｏｎｅ）に転換された後、酵素の作用および自発的な酸化反応により行われる。

現在まで知られたメラニン生成の抑制方法は大きく次のとおりである。

まず、紫外線を遮断してメラニン生成の主原因を除去する方法がある。この方法は化粧品組成物が光散乱剤または光遮断剤を含有するようにして良い結果を期待できる。

次に、メラニン生成酵素（Ｔｙｒｏｓｉｎａｓｅ）の活性に必要なコア炭水化物、例えばグルコサミン（Ｇｌｕｃｏｓａｍｉｎｅ）の合成を阻害してメラニン生成を抑制することができる。

また、コウジ酸（Ｋｏｊｉｃａｃｉｄ）またはアルブチンによりメラニン生成に関与する酵素であるメラニン生成酵素（Ｔｙｒｏｓｉｎａｓｅ）の機能を妨害することができる。

なお、ハイドロキノン（ｈｙｄｒｏｑｕｉｎｏｎｅ）のようにメラニンを生成するメラニン細胞に対して特異的毒性を有する物質を利用してメラニン細胞の分裂を妨害することもできる。

その他に、生成されたメラニンを還元させて脱色させる方法も紹介されている。

現在美白組成物を発見するための研究の大部分は、メラニン合成に関与するメラニン生成酵素（Ｔｙｒｏｓｉｎａｓｅ）を直接抑制する物質に集中している。しかし、メラニン生成酵素（Ｔｙｒｏｓｉｎａｓｅ）の直接抑制以外にも、メラニン生成酵素（Ｔｙｒｏｓｉｎａｓｅ）の発現に関与する信号伝達機転（ｓｉｇｎａｌｔｒａｎｓｄｕｃｔｉｏｎ）を調節することによって美白効果を期待できることが提示されている。（非特許文献１）

またメラニン生成酵素（Ｔｙｒｏｓｉｎａｓｅ）は、外部の刺激またはホルモンなどの影響を受けると、転写因子であるＭＩＴＦ（ｍｉｃｒｏｐｈｔｈａｌｍｉａ－ａｓｓ℃ｉａｔｅｄｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎｆａｃｔｏｒ）の調節により生産されると知られているが（非特許文献２）、前記ＭＩＴＦの発現を抑制することによってメラニン生成を減少させる方法についてはまだ紹介されていない。

一実施形態に係る組成物は、メラニン生成を減少させるが、具体的にメラニン生成細胞（ｍｅｌａｎоｃｙｔｅ）でメラニン生成酵素であるチロシナーゼ（ｔｙｒｏｓｉｎａｓｅ）の蛋白質発現増加を阻害する効果に優れている。したがって、色素過沈着が発生した皮膚に適用時、皮膚美白効果が非常に優れている。例えば、色素沈着が発生した皮膚に一実施形態に係る組成物を塗布時、非常に優れた皮膚美白効果を期待することができる。

前記化学式１中、母体に連結された置換基や一部の水素原子の立体配列構造（ｃｏｎｆｉｇｕｒａｔｉｏｎ）が特定されているが、このような立体配列構造を有してこそ皮膚美白効果を極大化することができる。

一実施形態は、前記化学式１で表される化合物を有効性分として含む皮膚美白用組成物を提供し、薬学的に有効な量の前記化学式１で表される化合物を単独で含むか、または一つ以上の薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含むことができる。

前記組成物内の前記化学式１で表される化合物は、前記美白用組成物総量に対して０．１μＭ～１ｍＭの濃度、例えば１μＭ～５０μＭの濃度で含まれ得る。前記化学式１で表される化合物を０．１μＭ未満の濃度で使用する場合には、メラニン生成細胞（ｍｅｌａｎоｃｙｔｅ）でメラニン生成酵素（Ｔｙｒｏｓｉｎａｓｅ）の蛋白質発現を増加させる現象を抑制する程度が微小で皮膚美白機能改善効果を奏することができず、１μＭ未満の濃度でも皮膚美白機能改善効果が微小な程度に過ぎないこともある。

また、前記化学式１で表される化合物を１ｍＭ超過の濃度で使用する場合には前記化学式１で表される化合物が０．１μＭ～１ｍＭの濃度で含まれる場合と比較して皮膚美白効果上の大差はなく、むしろ不必要に前記化学式１で表される化合物が過量含まれることによって、組成物内の他の機能性成分の役割などを制限することがあり得るため、好ましくないこともある。

前記で「薬学的に有効な量」とは、前記生理活性成分が動物または人間に投与されて目的とする生理学的または薬理学的活性を示すのに十分な量をいう。しかし、前記薬学的に有効な量は、症状の程度、患者の年齢、体重、健康状態、性別、投与経路および治療期間などにより適切に変化され得る。

また、前記で「薬学的に許容される」とは、生理学的に許容され、人間に投与される時、通常胃腸障害、めまいのようなアレルギー反応またはこれと類似する反応を起こさないことをいう。前記担体、賦形剤および希釈剤の例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトル、キシリトール、エリスリトール、マルチトール、デンプン、アカシアゴム、アルギネート、ゼラチン、カルシウムホスフェート、カルシウムシリケート、セルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、水、メチルヒドロキシベンゾエート、プロピルヒドロキシベンゾエート、タルク、マグネシウムステアレートおよび鉱物油が挙げられる。また、充填剤、抗凝集剤、潤滑剤、湿潤剤、香料、乳化剤および防腐剤などを追加的に含むことができる。

例えば、前記組成物は、化粧料組成物であり得る。

本明細書で「化粧料」とは、美容機能だけでなく、美容機能以外に追加的に医学的機能を有することができる全ての物質を意味し得る。

前記化粧料組成物の剤形は、特に制限されず、目的とするところによって適切に選択することができる。

例えば、前記化粧料組成物は、溶液、懸濁液、乳濁液、ペースト、ゲル、クリーム、ローション、パウダー、石鹸、界面活性剤－含有クレンジング、オイル、粉末ファンデーション、乳濁液ファンデーション、ワックスファンデーションおよびスプレーなどに剤形化され得るが、これに限定されるのではない。

より詳しくは、洗浄剤、トニック、整髪剤、栄養化粧水、エッセンス、セラム、トリートメント、コンディショナー、シャンプー、ローション、養毛剤または染毛剤などの化粧料組成物、水中油（Ｏ／Ｗ）型、油中水（Ｗ／Ｏ）型などの基礎化粧料に剤形化され得る。例えば、前記組成物は、スキンローション、スキントナー、アストリンゼント、ローション、ミルクローション、モイスチャーローション、栄養ローション、マッサージクリーム、栄養クリーム、モイスチャークリーム、ハンドクリーム、軟膏、ファンデーション、エッセンス、栄養エセンス、パック、石鹸、クレンジングフォーム、クレジングローション、クレンジングクリーム、ボディーローション、ボディークレンザー、ローション、軟膏、ゲル、クリーム、パッチおよび噴霧剤から構成された群より選択された一つの剤形を有することができる。

また、前記組成物は、それぞれの剤形において前記必須成分以外の他の成分はその他外用剤の種類または使用目的などにより当業者が困難なしに適宜に選定して配合することができる。例えば、紫外線遮断剤、ヘアーコンディショニング剤、香料などをさらに含むことができる。

前記化粧料組成物は、化粧品学的に許容可能な媒質または基剤を含有することができる。これは局所適用に適した全ての剤形として、例えば溶液、ゲル、固体または練り無水生成物、水相に油相を分散させて得たエマルジョン、懸濁液、マイクロエマルジョン、マイクロカプセル、微細顆粒球またはイオン型（リポゾーム）および／または非イオン型の小嚢分散剤の形態で、またはクリーム、スキン、ローション、パウダー、軟膏、スプレーまたはコンシールスティックの形態で提供され得る。これら組成物は当該分野の通常的方法により製造され得る。

本発明の剤形が溶液または乳濁液である場合には、担体成分として、溶媒、溶解化剤または乳濁化剤を用いることができ、例えば、水、エタノール、イソプロパノール、エチルカーボネート、エチルアセテート、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエート、プロピレングリコール、１，３－ブチルグリコールオイル、グリセロール脂肪族エステル、ポリエチレングリコールまたはソルビタンの脂肪酸エステルがある。

本発明の剤形が懸濁液である場合には、担体成分として、水、エタノールまたはプロピレングリコールのような液状の希釈剤、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールエステルおよびポリオキシエチレンソルビタンエステルのような懸濁剤、微細結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、アガまたはトラガントなどを用いることができる。

本発明の剤形がペースト、クリームまたはゲルである場合には、担体成分として、動物性油、植物性油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、シリカ、タルクまたは酸化亜鉛などを用いることができる。

本発明の剤形がパウダーまたはスプレーである場合には、担体成分として、ラクトース、タルク、シリカ、アルミニウムヒドロキシド、カルシウムシリケートまたはポリアミドパウダーを用いることができ、特にスプレーである場合には、追加的にクロロフルオロハイドロカーボン、プロパン／ブタンまたはジメチルエーテルのような推進剤を含むことができる。

本発明の一実施態様において、前記化粧料組成物に追加的に増粘剤を含有することができる。本発明の化粧料組成物に含まれる増粘剤は、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシグアニン、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ポリクオタニウム、セテアリルアルコール、ステアリン酸、カラギーナンなどを用いることができ、好ましくは、カルボキシメチルセルロース、カルボキシビニルポリマー、ポリクオタニウムのうちの１種以上を用いることができ、最も好ましくは、カルボキシビニルポリマーになることができる。

本発明の一実施態様において、前記化粧料組成物は、必要に応じて適切な各種の基剤と添加剤を含有することができ、これら成分の種類と量は発明者により容易に選定され得る。必要に応じて許容可能な添加剤を含有することができ、例えば、当業界に通常の防腐剤、色素、添加剤などの成分を追加的に含むことができる。

防腐剤は、具体的にフェノキシエタノール（Ｐｈｅｎｏｘｙｅｔｈａｎｏｌ）または１，２－ヘキサンジオール（１，２－Ｈｅｘａｎｅｄｉｏｌ）などになることができ、香料は、人工香料などになることができる。

添加剤は、具体的にナイアシンアミド、ハイドロキノン、楮抽出物、アルブチン、エチルアスコルビルエーテル、アスコビルグルコサイド、α－ビサボロール、アスコルビルテトライソパルミテートなど美白機能を有する他の物質になることができる。ナイアシンアミドは、既に生成されたメラニンがメラニン生成細胞から角質形成細胞に変わる段階を抑制して前記組成物の美白効能を補完および増進させることができる。ハイドロキノンは、皮膚細胞を破壊して新たな皮膚細胞が育つようにして（ｔｕｒｎｏｖｅｒ）前記組成物の美白効能を補完および増進させることができる。ナイアシンアミドまたはハイドロキノンのように前記羅列された添加剤は、前記組成物と共に使用して組成物の美白効能を補完および増進させることができる。

そして、本願発明の一実施態様において化粧料組成物は、水溶性ビタミン、油溶性ビタミン、高分子ペプチド、高分子多糖、スフィンゴ脂質および海草エキスからなる群より選択された組成物を含むことができる。これら以外に添加してもよい配合成分としては、油脂成分、保湿剤、エモリエント剤、界面活性剤、有機および無機顔料、有機粉体、紫外線吸収剤、防腐剤、殺菌剤、酸化防止剤、植物抽出物、ｐＨ調整剤、アルコール、色素、香料、血行促進剤、冷感剤、制汗剤、精製水などが挙げられる。

また、これら以外に添加してもよい配合成分は、これに限定されるのではなく、また、前記いずれの成分も本発明の目的および効果を損傷させない範囲内で配合可能である。

なお、一実施形態に係る化粧料組成物は、前述したとおり薬学的組成物として使用することができるだけでなく、または食品用組成物としても使用することができる。例えば、食品の主原料、副原料、食品添加剤、機能性食品または飲料として容易に活用することができる。

前記「食品」とは、栄養素を一つまたはそれ以上含有している天然物または加工品を意味し、好ましくは、ある程度の加工工程を経て直接食べられる状態になったものを意味し、通常の意味として、食品、食品添加剤、機能性食品および飲料を全て含むものをいう。

前記食品用組成物を添加できる食品としては、例えば、各種食品類、飲料、ガム、お茶、ビタミン複合体、機能性食品などがある。追加的に、特殊栄養食品（例：調製乳類、乳幼児食など）、食肉加工品、魚肉製品、豆腐類、ムク類、麺類（例：ラーメン類、ヌードル類など）、パン類、健康補助食品、調味食品（例：カンジャン(醤油)、テンジャン(味噌)、コチュジャン（唐辛子味噌）、混合ジャン（醤）など）、ソース類、菓子類（例：スナック類）、キャンディ類、チョコレート類、ガム類、アイスクリーム類、乳加工品（例：醗酵乳、チーズなど）、その他加工食品、キムチ、塩漬け食品（各種キムチ類、ジャンアチなど）、飲料（例：果実飲料、野菜類飲料、豆乳類、発酵飲料類など）、天然調味料（例：ラーメンスープなど）を含むが、これに限定されない。前記食品、飲料または食品添加剤は通常の製造方法により製造され得る。

また、前記「機能性食品」とは、食品に物理的、生化学的、生物工学的手法などを利用して当該食品の機能を特定の目的に作用、発現するように付加価値を付与した食品群や食品組成が有する生体防御リズム調節、疾病防止と回復などに関する体内調節機能を生体に対して十分に発現するように設計して加工した食品を意味し、具体的には健康機能性食品であり得る。前記機能性食品には、食品学的に許容可能な食品補助添加剤を含むことができ、機能性食品の製造に通常使用される適切な担体、賦形剤および希釈剤をさらに含むことができる。

前記健康補助食品の種類としては、これに制限されないが、粉末、顆粒、錠剤、カプセルまたは飲料形態であり得る。

他の一実施形態は、前記組成物を個体に投与する段階を含む個体の皮膚美白方法を提供する。他の一実施形態に係る皮膚美白方法において下記化学式１で表される化合物は、皮膚美白の用途を有する。前記美白方法で含む前記組成物については前述したとおりである。

前記化学式１中の各置換基は、前記で定義したとおりである。

前記投与は、当業界に知られた方法により投与され得る。前記投与は、例えば、静脈内、筋肉内、経口、経皮（ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ）、粘膜、鼻腔内（ｉｎｔｒａｎａｓａｌ）、気管内（ｉｎｔｒａｔｒａｃｈｅａｌ）または皮下投与のような経路で、任意の手段により個体に直接的に投与され得る。前記投与は、全身的にまたは局部的に投与され得る。前記投与は、皮膚老化が存在する部位に局所的に投与するものであり得る。前記投与は、例えば、塗布によるものであり得る。前記塗布は、適切な方法により個体の皮膚に前記組成物を接触させる全ての方法を意味し、これを通じて前記組成物を皮膚内部に吸収させることができる。

前記個体は、哺乳動物、例えば、ヒト、牛、馬、豚、犬、羊、ヤギ、または猫であり得る。前記個体は、皮膚色素過沈着を改善、遅延、または抑制させることを必要とする個体であり得る。前記個体は、細胞死滅を抑制させること、メラニン生成酵素（Ｔｙｒｏｓｉｎａｓｅ）の蛋白質発現を抑制させること、または坑酸化活性を増加させることを必要とする個体であり得る。

前記投与は、一実施形態に係る組成物を１個体当たり１日に０．０１ｍｇ～１０，０００ｍｇ、０．１ｍｇ～１，０００ｍｇ、例えば、０．１ｍｇ～５００ｍｇ、０．１ｍｇ～１００ｍｇ、０．１ｍｇ～５０ｍｇ、０．１ｍｇ～２５ｍｇ、１ｍｇ～１，０００ｍｇ、１ｍｇ～５００ｍｇ、１ｍｇ～１００ｍｇ、１ｍｇ～５０ｍｇ、１ｍｇ～２５ｍｇ、５ｍｇ～１，０００ｍｇ、５ｍｇ～５００ｍｇ、５ｍｇ～１００ｍｇ、５ｍｇ～５０ｍｇ、５ｍｇ～２５ｍｇ、１０ｍｇ～１，０００ｍｇ、１０ｍｇ～５００ｍｇ、１０ｍｇ～１００ｍｇ、１０ｍｇ～５０ｍｇ、または１０ｍｇ～２５ｍｇを投与するものであり得る。または前記投与は、一実施形態に係る組成物を０．０１～２５μＭ、０．０５～５μＭ、０．０７５～３．７５μＭ、０．１～２．５μＭ、０．１５～２μＭ、０．２５～１．５μＭ、０．４～１．２５μＭ、０．５～１．２μＭ、または０．７５～１．１５μＭの濃度（ｗｏｒｋｉｎｇｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ）で作用するように投与するものであり得る。

本願発明の利点および特徴、そしてそれらを達成する方法は、詳細に後述する実施例を参照すれば明確になるだろう。以下、本願発明を実施例により詳しく説明する。しかし、これら実施例は本発明を具体的に説明するためのものであって、本発明の範囲がこれら実施例に限定されるのではない。

（実施例）
試験例１：メラニン生成細胞を利用した美白効能実験
人間の正常皮膚から分離したメラニン生成細胞（ｍｅｌａｎоｃｙｔｅ）を下記化学式１－１で表される化合物をＤＭＳＯに１０００Ｘに溶かして最終濃度が０．１μＭ、１μＭ、１０μＭ、５０μＭである培養培地に入れて処理する。細胞は前記化合物が入っている培養培地を２日に１回ずつ取り替えながら最大６日まで３７℃、５％ＣＯ_２インキュベータの中で育てる。実験が終わった後に細胞を１ＮＮａＯＨに溶かして４７５ｎｍで吸光度を測定して相対的なメラニン量を比較する。また細胞から蛋白質を分離してウエスタンブロッティング（ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔｔｉｎｇ）方法によりチロシナーゼ（ｔｙｒｏｓｉｎａｓｅ）の発現量を確認する。そして細胞の量（ｃｅｌｌｖｉａｂｉｌｉｔｙ）は蛋白質を定量して比較する。

試験例１による結果を図１～図４に示した。

図１は前記化学式１－１で表される化合物の濃度および紫外線有無によるメラニン生成量を示す。これによって、前記化学式１－１で表される化合物をメラニン生成細胞に処理すれば、紫外線のない条件と紫外線のある条件の全てにおいて統計的に有意にメラニン生成を抑制することを確認することができる。

図２は前記試験例１で培養したメラニン生成細胞が同じ数だけ入っているｅ－ｔｕｂｅを示す（紫外線未処理）。これは前記化学式１－１で表される化合物の濃度による同じ数のメラニン生成細胞が含まれている細胞浮遊液（ｃｅｌｌｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ）を示す。これはメラニン生成細胞の色が前記化学式１－１で表される化合物の濃度が増加するほど明るくなることを確認できる。メラニン生成細胞の色が明るいほどメラニン生成量が少ないことを意味するため、前記化学式１－１で表される化合物をメラニン生成細胞に処理すればメラニン生成を抑制することを確認できる。

図３は前記化学式１－１で表される化合物の濃度および紫外線有無によるメラニン生成細胞の量を示す。図３は対照群の場合、メラニン生成細胞を紫外線で処理すればメラニン生成細胞の数が半分程度減少することを確認できるが、これと共に図１で紫外線有無にだけ差があり、他の条件が全て同一な場合、メラニン生成量がほぼ類似していることを考慮すれば、紫外線処理時にメラニン生成細胞当たりメラニン生成量が２倍程度増加したことが分かる。

反面、前記化学式１－１で表される化合物で処理したメラニン生成細胞を紫外線で処理すればメラニン生成細胞の数がほぼ一定であり、これと共に図１で紫外線有無にだけ差があり、他の条件が全て同一な場合、メラニン生成量がほぼ類似していることを考慮すれば、紫外線処理時にメラニン生成細胞当たりメラニン生成量がそのままであることが分かる。

これによって、前記化学式１－１で表される化合物は、紫外線処理時にメラニン生成細胞当たりメラニン生成量が増加することを抑制させることを確認できる。

図４は前記化学式１－１で表される化合物の濃度および紫外線有無によるメラニン生成酵素であるチロシナーゼの発現量を示す。対照群としてＧＡＰＤＨの発現量を確認した。図４を通じて前記化学式１－１で表される化合物が処理された場合、紫外線有無に関係なしにチロシナーゼの発現が減少することを確認できる。

図１～図４の結果を総合すれば、前記化学式１－１で表される化合物は、メラニン生成酵素であるチロシナーゼの発現を抑制し、紫外線有無に関係なしにメラニン生成を抑制して美白効能を有していることが分かる。

試験例２：人工皮膚を利用した美白効能実験
ＭＥＬ－３００－Ｂ（ＭａｔＴｅｋ、ＵＳＡ）を利用して実験する。前記化学式１－１で表される化合物をＤＭＳＯに１０００Ｘで溶かして最終濃度が０．１、１、５０μＭになるように培養培地に入れて処理する。人工皮膚は実験物質が入っている培養培地を２日に１回ずつ取り替えながら２週間３７℃、５％ＣＯ_２インキュベータの中で培養する。最後に人工皮膚の写真を撮り、Ｌ値を求める。相対的なｄｅｌｔａＬ値（ｒｅｌａｔｉｖｅ ΔＬｖａｌｕｅ）は以下の式で求める。相対的なｄｅｌｔａＬ値が大きいほど皮膚色が明るいことを示す。
Ｒｅｌａｔｉｖｅ ΔＬｖａｌｕｅ＝（ｃｏｎｔｒｏｌ０ｄａｙ，Ｌｖａｌｕｅ－ｃｏｎｔｒｏｌ１４ｄａｙ，Ｌｖａｌｕｅ）－（７ＤＨＣ０ｄａｙ，Ｌｖａｌｕｅ－７ＤＨＣ１４ｄａｙ，Ｌｖａｌｕｅ）

試験例２による結果を図５に示した。

図５は前記化学式１－１で表される化合物の有無および濃度による相対的なｄｅｌｔａＬ値を示す。コウジ酸１％（Ｋｏｊｉｃａｃｉｄ１％）を陽性対照群として使用する。図５を通じて前記化学式１－１で表される化合物で処理すれば対照群（ＮＴ）に比べて皮膚色が明るくなることを確認できる。

以上で本発明の好ましい実施例について詳細に説明したが、本発明の権利範囲はこれに限定されるのではなく、特許請求の範囲で定義している本発明の基本概念を利用した当業者の多様な変形および改良形態も本発明の権利範囲に属する。

Claims

下記化学式１で表される化合物を有効性分として含む美白用組成物。

（前記化学式１中、
Ｒ_１～Ｒ_４はそれぞれ独立して水素原子または置換もしくは非置換のＣ１～Ｃ１０のアルキル基であり、
Ｘは水素原子、ヒドロキシ基またはカルボキシル基であり、
Ｒ_１～Ｒ_３のうちの少なくとも一つはメチル基である。）
前記Ｒ_１～Ｒ_３はそれぞれ独立してメチル基であり、
前記Ｒ_４はイソペンチル基であり、
前記Ｘはヒドロキシ基である、請求項１に記載の美白用組成物。
前記化学式１で表される化合物は、前記美白用組成物総量に対して０．１μＭ～１ｍＭの濃度で含まれる、請求項１に記載の美白用組成物。
前記化学式１で表される化合物は、前記美白用組成物総量に対して１μＭ～５０μＭの濃度で含まれる、請求項１に記載の美白用組成物。
前記美白用組成物は、化粧料組成物または食品用組成物である、請求項１に記載の美白用組成物。
下記化学式１で表される化合物を有効性分として含む化粧料組成物を個体に投与する段階を含む、個体の皮膚美白方法。

（前記化学式１中、
Ｒ_１～Ｒ_４はそれぞれ独立して水素原子または置換もしくは非置換のＣ１～Ｃ１０のアルキル基であり、
Ｘは水素原子、ヒドロキシ基またはカルボキシル基であり、
Ｒ_１～Ｒ_３のうちの少なくとも一つはメチル基である。）
前記Ｒ_１～Ｒ_３はそれぞれ独立してメチル基であり、
前記Ｒ_４はイソペンチル基であり、
前記Ｘはヒドロキシ基である、請求項６に記載の個体の皮膚美白方法。
前記化学式１で表される化合物は、前記美白用組成物総量に対して０．１μＭ～１ｍＭの濃度で含まれる、請求項６に記載の個体の皮膚美白方法。
前記化学式１で表される化合物は、前記美白用組成物総量に対して１μＭ～５０μＭの濃度で含まれる、請求項６に記載の個体の皮膚美白方法。