TW202404562A - 用於治療皮膚色素沉著病症之組成物及方法 - Google Patents
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Abstract
本文中提供者係用於藉由降解真皮纖維母細胞中的黑色素來預防及／或治療皮膚色素沉著病症的組成物。本文中亦提供者係用於治療皮膚色素沉著病症及用於降解真皮纖維母細胞中的黑色素的方法及用途、及使膚色變淺的非治療性方法。
Description
本文之揭露內容係關於用於藉由降解真皮纖維母細胞中的黑色素來預防及／或治療皮膚色素沉著病症的組成物。本文之揭露內容亦關於用於治療皮膚色素沉著病症及用於降解真皮纖維母細胞中的黑色素的方法及用途、及用於使膚色變淺的非治療性方法。
黑色素生成係一種由黑色素細胞在黑色素體中發生的過程，此過程包括一連串酵素及化學反應以製造色素黑色素，其主要在皮膚之上皮層中發生。皮膚色素沉著過度在人類係一種常見病況，其主要透過不受控的黑色素生成由過度黑色素合成及儲存造成。黑色素製造增加可由許多因子引起，該等因子包括日曬過度、激素改變、皮膚發炎和老化、以及許多其他生物過程（Nieuweboer-Krobotova, 等人, 2013）。
由太陽之UVA及UVB射線以及高能可見光造成的氧化壓力係太陽誘發性皮膚色素沉著過度問題之主要原因，其導致稱為曬斑的皮膚之小型深色斑。人們認為當性激素（諸如雌性素及助孕酮）刺激黑色素過度生成時，就會出現被稱為黑皮病（melasma）的較大色素沉著過度斑（主要出現在臉上），這種現象在女性中特別常見，而日曬亦加劇了黑色素的過度生成。發炎後色素沉著過度係指由於導因於發炎疹或皮膚損傷的不受控黑色素生成過程而發生的膚色變深。此等及其他色素沉著過度皮膚病症可顯著影響個體之外觀且可能造成情緒及心理上的困擾並降低生活品質。
由於色素沉著過度之美容上重要的問題，對於黑色素生成抑制劑存在不斷增加的需求。現存的局部色素沉著過度治療係基於加速的上皮更替，其依賴從皮膚之外層移除黑色素。此類治療包括去角質劑（exfoliating agent）（例如AHA或BHA）、抗黑色素生成劑（包括麴酸及氫醌，其等起抑制黑色素合成的作用）、黑色素體阻斷劑（例如菸鹼醯胺，其起阻滯黑色素體自黑色素細胞轉移至角質細胞的作用）、及抗發炎劑（例如甘草次酸硬脂酯，其起阻滯皮膚發炎的作用）、以及以上者之任何者之組合。
雖然以上提及的局部治療於使皮膚色調變淺有效，其等於治療色素沉著過度病症較不有效。此係由於其等之主要在上皮黑色素沉著症起作用的作用模式。此外，許多目前市面上可得的用於治療色素沉著過度的產品可能含有已與可能的不良效應聯結在一起的成分，包括氫醌及麴酸。作為以上局部治療的替代物，咸認為包括使用奈秒脈寬（pulse-width）的Q開關技術的臉部雷射治療係用於使皮膚黑色素沉著症顏色變淺或消除皮膚黑色素沉著症的有效方法，但此等治療花費高且係侵入性的（Watanabe, 2014）。
因此，仍存在對於高度安全且有效的抗色素沉著過度組成物的需求以克服先前技術之限制及缺點。
現已發現真皮纖維母細胞於黑色素體之吸收中涉及，且黑色素可被保留在纖維母細胞中且可被慢速降解，導致持續較深的皮膚色調。亦已鑑認出3-
O-乙基抗壞血酸（一種抗壞血酸衍生物）在仿生皮膚黑色素沉著症模型中特別有效於減少纖維母細胞中的黑色素量，及於減少皮膚黑色素的強力抗色素沉著過度效力。已進一步發現3-
O-乙基抗壞血酸與某些抗黑色素生成劑之組合提供優越的抗色素沉著過度特性，其提供優越的在纖維母細胞中減少黑色素量的結果。
據此，於一個方面，提供了用於預防及／或治療皮膚色素沉著病症的組成物，該組成物包括：
a) 抗壞血酸或其衍生物及／或鹽；及
b) 抗黑色素生成劑，其選自由4-
n-丁基間苯二酚、白藜蘆醇、紫檀芪（pterostilbene）、及香紫蘇內酯（sclareolide）、或其等之鹽組成的群組；
其量有效於降解真皮纖維母細胞中的黑色素。
於一些實施方式中，組份a)選自由3-O-乙基抗壞血酸、L-抗壞血酸、2-
O-乙基抗壞血酸、抗壞血酸葡萄糖苷（ascorbyl glucoside）、四異棕櫚酸抗壞血酯、抗壞血酸磷酸鎂（magnesium ascorbyl phosphate）、抗壞血酸磷酸鈉（sodium ascorbic phosphate）、3-甘油基抗壞血酸酯、二甘油基抗壞血酸酯、己基3-甘油基抗壞血酸酯、肉豆蔻基3-甘油基抗壞血酸酯、及月桂基甘油基抗壞血酸酯組成的群組。於一些實施方式中，組份a)選自由3-
O-乙基抗壞血酸、L-抗壞血酸、2-
O-乙基抗壞血酸、四異棕櫚酸抗壞血酯、抗壞血酸磷酸鈉、辛醯基-2-甘油基抗壞血酸酯、二甘油基抗壞血酸酯、己基3-甘油基抗壞血酸酯、肉豆蔻基3-甘油基抗壞血酸酯、及月桂基甘油基抗壞血酸酯組成的群組。於一些實施方式中，組份a)係3-
O-乙基抗壞血酸。
於一些實施方式中，組份b)係白藜蘆醇。於一些實施方式中，組份b)係紫檀芪。於一些實施方式中，組份b)係香紫蘇內酯。於一些實施方式中，組份b)係4-
n-丁基間苯二酚。
於一些實施方式中，組份a)之量在按該組成物之重量計0.01%至50%，視需要按該組成物之重量計0.5%至5%，視需要按該組成物之重量計0.5%至1.5%的範圍內。
於一些實施方式中，組份b)之量在按該組成物之重量計0.01%至5%，視需要按該組成物之重量計0.1%至0.5%，或視需要按該組成物之重量計0.2%至0.35%的範圍內。
於一些實施方式中，組份a)對比組份b)之重量比在2:1至200:1，視需要2:1至50:1，或視需要3:1至5:1的範圍內。
於一些實施方式中，該組成物不含有除了a)及b)以外的任何抗黑色素生成劑。
於一些實施方式中，該組成物包含3-
O-乙基抗壞血酸作為組份a)及白藜蘆醇或4-
n-丁基間苯二酚作為組份b)，且其中組份a)對比組份b)之重量比在5:1至50:1的範圍內。
於一些實施方式中，該組成物係供局部施用之用。
於一些實施方式中，該組成物包含以下者之一或多者：抗發炎劑、防曬劑、抗氧化劑、抗老肽、去皮屑劑（desquamation agent）、及去角質劑。
於一些實施方式中，該組成物包含以下者之一或多者：水、苯甲酸烷酯、PPG-3肉豆蔻基醚、羥基丙烯酸酯／丙烯醯基二甲基牛磺酸鈉共聚物、乙基己基甘油、苯氧乙醇、甲基丙二醇、甜菜鹼、小核菌膠（sclerotium gum）、聚丙烯醯基二甲基牛磺酸鈉、EDTA二鈉、玻尿酸鈉、二-PEG-18甲基醚二甲基矽烷、PEG-12聚二甲基矽氧烷、甘油、氯菲那辛、偏二亞硫酸鈉、乳酸、碳酸二辛醯酯、及聚丙烯酸酯交聯聚合物-6。
於一些實施方式中，該組成物呈霜劑、乳液、糊劑、蠟、液體、半固體組成物、或可噴霧組成物的形式。
於另一方面，提供了在個體中預防及／或治療皮膚色素沉著病症及／或減輕與其有關的症狀的方法或降解個體之真皮纖維母細胞中的黑色素的方法，其包含向該個體投予有效量的本文中界定的組成物。
於另一方面，提供了本文中界定的組成物之用途，其係用於製造用於在個體中預防及／或治療皮膚色素沉著病症及／或減輕與其有關的症狀或用於降解個體之真皮纖維母細胞中的黑色素的醫藥品。
於另一方面，提供了供使用的本文中界定的組成物，其供使用於預防及／或治療皮膚色素沉著病症及／或減輕與其有關的症狀。
於另一方面，提供了供使用的本文中界定的組成物，其供使用於降解真皮纖維母細胞中的黑色素。
於一些實施方式中，該皮膚色素沉著病症選自由皮膚色素沉著過度、黑皮病、曬斑（solar lentigo）、Ota氏母斑、Ito氏母斑、及蒙古斑組成的群組。
於一些實施方式中，該組成物係局部施用至該個體之皮膚。
於另一方面，提供了在個體中預防及／或治療皮膚色素沉著病症及／或減輕與其有關的症狀或降解個體之真皮纖維母細胞中的黑色素的方法，其包含投予有效量的
a) 抗壞血酸或其衍生物及／或鹽，
其量有效於降解真皮纖維母細胞中的黑色素。
於一些實施方式中，該抗壞血酸或其衍生物及／或鹽係組合抗黑色素生成劑使用，該抗黑色素生成劑選自由4-
n-丁基間苯二酚、白藜蘆醇、紫檀芪、及香紫蘇內酯、或其等之鹽組成的群組。
於另一方面，提供了供使用的抗壞血酸或其衍生物及／或鹽，其供使用於預防及／或治療皮膚色素沉著病症及／或減輕與其有關的症狀，其中該抗壞血酸或其衍生物及／或鹽係以有效於降解真皮纖維母細胞中的黑色素的量投予。
於一些實施方式中，該抗壞血酸或其衍生物及／或鹽係組合抗黑色素生成劑使用，該抗黑色素生成劑選自由4-
n-丁基間苯二酚、白藜蘆醇、紫檀芪、及香紫蘇內酯、或其等之鹽組成的群組。
於另一方面，提供了供使用的抗壞血酸或其衍生物及／或鹽，其供使用於降解真皮纖維母細胞中的黑色素。
於一些實施方式中，該抗壞血酸或其衍生物及／或鹽係組合抗黑色素生成劑使用，該抗黑色素生成劑選自由4-
n-丁基間苯二酚、白藜蘆醇、紫檀芪、及香紫蘇內酯、或其等之鹽組成的群組。
於另一方面，提供了供使用的抗黑色素生成劑，其選自由4-
n-丁基間苯二酚、白藜蘆醇、紫檀芪、及香紫蘇內酯、或其等之鹽組成的群組，其供使用於預防及／或治療皮膚色素沉著病症及／或減輕與其有關的症狀，其中該抗黑色素生成劑係組合抗壞血酸或其衍生物及／或鹽投予。
於另一方面，提供了供使用的抗黑色素生成劑，其選自由4-
n-丁基間苯二酚、白藜蘆醇、紫檀芪、及香紫蘇內酯、或其等之鹽組成的群組，其供使用於降解真皮纖維母細胞中的黑色素，其中該抗黑色素生成劑係組合抗壞血酸或其衍生物及／或鹽投予。
於另一方面，提供了抗壞血酸或其衍生物及／或鹽之用途，其係用於製造用於預防及／或治療皮膚色素沉著病症及／或減輕與其有關的症狀或用於降解真皮纖維母細胞中的黑色素的醫藥品，其中該抗壞血酸或其衍生物及／或鹽係以有效於降解真皮纖維母細胞中的黑色素的量投予。
於一些實施方式中，該抗壞血酸或其衍生物及／或鹽係組合抗黑色素生成劑投予，該抗黑色素生成劑選自由4-
n-丁基間苯二酚、白藜蘆醇、紫檀芪、及香紫蘇內酯、或其等之鹽組成的群組。
於另一方面，提供了抗黑色素生成劑之用途，該抗黑色素生成劑選自由4-
n-丁基間苯二酚、白藜蘆醇、紫檀芪、及香紫蘇內酯、或其等之鹽組成的群組，該用途係用於製造用於預防及／或治療皮膚色素沉著病症及／或減輕與其有關的症狀或用於降解真皮纖維母細胞中的黑色素的醫藥品，其中該抗黑色素生成劑係組合抗壞血酸或其衍生物及／或鹽投予。
於一些實施方式中，該皮膚色素沉著病症選自由皮膚色素沉著過度、黑皮病、曬斑、Ota氏母斑、Ito氏母斑、及蒙古斑組成的群組。
於一些實施方式中，該抗壞血酸或其衍生物及／或鹽係局部施用至該個體之皮膚。
於一些實施方式中，該抗黑色素生成劑係局部施用至該個體之皮膚。
於另一方面，提供了使個體之膚色變淺的非治療性方法，其包含向該個體投予有效量的本文中界定的組成物。
於一些實施方式中，該組成物係局部施用至該個體之皮膚。
於另一方面，提供了使個體之膚色變淺的非治療性方法，其包含向該個體投予有效於降解真皮纖維母細胞中的黑色素的量的抗壞血酸或其衍生物及／或鹽。
於一些實施方式中，該抗壞血酸或其衍生物及／或鹽係局部投予至該個體之皮膚。
於一些實施方式中，該抗壞血酸或其衍生物及／或鹽係組合抗黑色素生成劑投予，該抗黑色素生成劑選自由4-
n-丁基間苯二酚、白藜蘆醇、紫檀芪、及香紫蘇內酯、或其等之鹽組成的群組。
於一些實施方式中，該抗黑色素生成劑係局部投予至該個體之皮膚。
定義
除非特別定義為其他者，應將本文中使用的所有技術及科學術語視為具有與發明所屬技術領域（例如化學、生物學、等等）中具有通常知識者所一般了解者相同的意義。
本文之揭露內容涉及以引用方式併入本文中的某些文獻之完整內容。若在本文之揭露內容之教示與該等文獻之內容之間有任何不一致的教示，應以本文之揭露內容之教示為準。
應了解若本文中提及任何先前技術出版物，不應將此類提及視為承認該出版物形成技術領域中的一般通常知識之一部分。
用於本文中，應將術語「及／或」，例如「X及／或Y」理解成意味「X及Y」或「X或Y」且應將其視為提供該等意義之兩者或一者之明確支持。
用於本文中，術語約（除非陳述為相反者）係指所指定值之+/- 10%。
於本說明書通篇，除非特別陳述為其他者或前後文要求其他者，應將提及單一步驟、物質之組成物、步驟之群組、或物質之組成物之群組視為包括一及複數（即一或多）的該等步驟、物質之組成物、步驟之群組、或物質之組成物之群組。因此，用於本文中，單數形式「一（「a」及「an」）」及「該」包括複數方面，除非前後文清楚要求其他者。例如，提及「一（「a」）」包括單一以及二或多；提及「一（「an」）」包括單一以及二或多；提及「該」包括單一以及二或多、等等。
除非指出為其他者，諸如「第一」、「第二」、等等的術語於本文中僅作為標籤使用，而非意欲對此等術語所指項目加上順序、位置、或等級要求。此外，提及「第二」項目不要求或排除較小編號的項目（例如「第一」項目）及／或較大編號的項目（例如「第三」項目）之存在。
用於本文中，當組合項目之列表使用時，語詞「之至少一」意味可使用所列項目之一或多者之不同組合且可能僅需要該列表中的項目之一者。該項目可係特別的物體、物、或類別。換言之，「至少一」意味可使用來自該列表的任何項目之組合或數目之項目，但可能並不需要該列表中的項目之所有者。例如，「項目A、項目B、及項目C之至少一者」可意味項目A；項目A及項目B；項目B；項目A、項目B、及項目C；或項目B及項目C。於一些例子中，「項目A、項目B、及項目C之至少一者」可意味（例如且非限制）項目A之二者、項目B之一者、及項目C之十者；項目B之四者及項目C之七者；或一些其他適合的組合。
用於本文中，單詞「包含（comprise）」及該單詞之其他形式（諸如「comprising」及「comprises」）意味包括但不限於，且非意欲排除（例如）其他添加物、組份、整數、或步驟。
用於本文中，術語「個體」係指易患有一疾病或病況的任何生物。例如，該個體可係動物、哺乳動物、靈長類動物、家畜動物（例如綿羊、牛、馬、豬）、伴侶動物（例如狗、貓）、或實驗室動物（例如小鼠、兔、大鼠、天竺鼠、倉鼠）。於一個實施方式中，該個體係哺乳動物。於一個實施方式中，該個體係人類。於一個實施方式中，該個體係非人類動物。
用於本文中，術語「治療」包括緩解與特定病症或病況有關的症狀。
用於本文中，術語「預防」包括預防特定病症或病況。
本文之揭露內容亦包括本說明書中個別地或全體地提及或指出的步驟、特徵、組成物、及化合物之所有者、及該等步驟或特徵之任何及所有組合或任二或多者。
本文敘述的揭露內容之各實施方式準用於各個及每一其他實施方式，除非特別陳述為其他者或前後文要求其他者。
組成物
如以上討論的，本文之揭露內容係關於用於藉由降解真皮纖維母細胞中的黑色素來預防及／或治療皮膚色素沉著病症的組成物及方法。該組成物具有抗黑色素生成劑，其當組合抗壞血酸或其衍生物及／或鹽使用時，提供皮膚黑色素之有效降解。
據此，於一個方面，提供了用於預防及／或治療皮膚色素沉著病症的組成物，該組成物包括：(a)抗壞血酸或其衍生物及／或鹽；及(b)抗黑色素生成劑，其選自由4-
n-丁基間苯二酚、白藜蘆醇、紫檀芪、及香紫蘇內酯、或其等之鹽組成的群組；其等之量有效於降解真皮纖維母細胞中的黑色素。
用於本文中，術語「抗黑色素生成劑」係指具有黑色素生成抑制活性的藥劑。無意受限於理論，於一些實施方式中該抑制活性可透過抑制酪胺酸酶活性起作用。酪胺酸酶係存在於植物及動物組織中的含銅酵素，其催化黑色素及其他色素之藉由氧化的自酪胺酸的製造。
本發明所包括的抗壞血酸衍生物及／或其鹽形式可係抗壞血酸或抗壞血酸之任何已知衍生物及／或其鹽形式。抗壞血酸衍生物及／或其鹽形式可係化學合成的或係自合成有機化學、藥用化學、及植物化學技術領域中具有通常知識者已知的任何天然來源萃取。發明所屬技術領域中具有通常知識者會理解存在許多待用於實施本發明的可用以獲得抗壞血酸衍生物及／或其鹽形式的發明所屬技術領域中已知且於種種專利及出版物中敘述的過程。
於一些實施方式中，抗壞血酸衍生物及／或其鹽形式選自由以下者組成的群組：3-
O-乙基抗壞血酸（3-EAA）、L-抗壞血酸、2-
O-乙基抗壞血酸、抗壞血酸葡萄糖苷、四異棕櫚酸抗壞血酯、抗壞血酸磷酸鎂、抗壞血酸磷酸鈉、辛醯基-2-甘油基抗壞血酸酯、二甘油基抗壞血酸酯、3-甘油基抗壞血酸酯、己基3-甘油基抗壞血酸酯、肉豆蔻基3-甘油基抗壞血酸酯、月桂基甘油基抗壞血酸酯。
於一些實施方式中，抗壞血酸衍生物及／或其鹽形式選自由以下者組成的群組：3-
O-乙基抗壞血酸、L-抗壞血酸、2-
O-乙基抗壞血酸、四異棕櫚酸抗壞血酯、抗壞血酸磷酸鈉、辛醯基-2-甘油基抗壞血酸酯、3-甘油基抗壞血酸酯、二甘油基抗壞血酸酯、己基3-甘油基抗壞血酸酯、肉豆蔻基3-甘油基抗壞血酸酯、及月桂基甘油基抗壞血酸酯。
於一些實施方式中，抗壞血酸衍生物及／或其鹽形式係3-
O-乙基抗壞血酸（3-EAA）。3-
O-乙基抗壞血酸之化學結構係如下描繪：
。
3-
O-乙基抗壞血酸可係化學合成的或係自合成有機化學、藥用化學、及植物化學技術領域中具有通常知識者已知的任何天然來源萃取或自任何商業來源獲得。獲得3-
O-乙基抗壞血酸的商業來源包括（但不限於）日本精化株式會社（Nippon Fine Chemical Co. Ltd.）（商標名：乙基抗壞血酸（Ethyl ascorbic acid））、新鈺生技股份有限公司（Corum Inc.）（商標名：Et-VCTM）、Kimika, LLC（商標名：Neosome OL EAA）、及Naturalis SRL（商標名：Nio-VCS）。
以上提及的抗黑色素生成劑亦可係化學合成的或係自合成有機或藥用化學及植物化學技術領域中具有通常知識者已知的任何天然來源萃取或自任何商業來源獲得。
於一些實施方式中，抗黑色素生成劑係白藜蘆醇。白藜蘆醇之化學結構係如下描繪：
。
獲得白藜蘆醇的商業來源包括（但不限於）南京斯拜科生物科技股份有限公司（Spec-Chem Industry）（商標名：SpecKare ®白藜蘆醇）、DSM Nutritional Products LLC（商標名：Regu®-Fade）、Salvona Technologies Inc.（商標名：Salphere白藜蘆醇）、Biogenics Inc.（商標名：BioGenic白藜蘆醇-200)、及BCR Bio Component Research（商標名：白藜蘆醇BT）。
於一些實施方式中，抗黑色素生成劑係紫檀芪。紫檀芪之化學結構係如下描繪：
。
獲得紫檀芪的商業來源包括（但不限於）Glanbia Nutritional（商標名：pTeroPure）、Sabinsa Cosmetics（商標名：PteroWhite® 90%）、及南京斯拜科生物科技股份有限公司（商標名：SpecPure® PTB）。
於一些實施方式中，抗黑色素生成劑係香紫蘇內酯。香紫蘇內酯之化學結構係如下描繪：
。
獲得香紫蘇內酯的商業來源包括（但不限於）Symrise（商標名：Symbright ® 2036）、及MMP International（商標名：Clary Sage FE）。
於一些實施方式中，抗黑色素生成劑係4-
n-丁基間苯二酚。4-
n-丁基間苯二酚之化學結構係如下描繪：
。
獲得4-
n-丁基間苯二酚的商業來源包括（但不限於）Kumar Organic Product Limited（商標名：Kopcino）、及Biochempro Incorporation（商標名：Actosome Whitenol）。
抗壞血酸或其衍生物及／或鹽及抗黑色素生成劑可以任何適合的形式提供。例如，於一些實施方式中，該等物質之一或多者可以膠囊封裝形式提供。可使用膠囊封裝以改善水分散性、化學穩定性、及生體可用率。於一些其他實施方式中，該等物質之一些或所有者不以膠囊封裝形式提供。
本文之揭露內容之組成物可以有效於降解真皮纖維母細胞中的黑色素的任何組合提供組份a)及抗黑色素生成劑，組份b)。有利地，已發現a)及b)之組合相較於單獨的該等組份協同地於提供增強的黑色素降解起作用。
於一些實施方式中，組份a)係3-
O-乙基抗壞血酸且組份b)係白藜蘆醇。有利地，本發明之發明人已顯示3-
O-乙基抗壞血酸與白藜蘆醇在皮膚黑色素沉著症之皮膚模型中協同地起作用以抑制表皮中的黑色素生成活性以減少黑色素體經內化的纖維母細胞中的黑色素量。於一些其他實施方式中，組份a)係3-
O-乙基抗壞血酸且組份b)係紫檀芪。於其他實施方式中，組份a)係3-
O-乙基抗壞血酸且組份b)係香紫蘇內酯。於一些其他實施方式中，組份a)係3-
O-乙基抗壞血酸且組份b)係4-
n-丁基間苯二酚。
本文之揭露內容之組成物包含有效於降解真皮纖維母細胞中的黑色素的量的組份a)及組份b)。例如，本文之揭露內容之組成物可包含在按該組成物之重量計0.01%至50%、或0.01%至40%、或0.01%至30%、或0.01%至20%、或0.01%至10%、或0.01%至5%、或0.05%至10%、或0.15至10%、或0.25至10%、或0.50至10%、或0.50至7.5%、或0.5至5%、或0.5至4%、或0.5至3%、或0.5至2%、或1至2%、或0.5至1.5%的範圍內的組份a)。
於一些實施方式中，該組成物包含在按該組成物之重量計0.01%至50%，視需要按該組成物之重量計0.5%至5%，視需要按該組成物之重量計0.5%至1.5%的範圍內的量的組份a)。
於一些實施方式中，本文之揭露內容之組成物包含3-O-乙基抗壞血酸，其量在按該組成物之重量計0.01%至50%、或0.01%至40%、或0.01%至30%、或0.01%至20%、或0.01%至10%、或0.01%至5%、或0.05%至10%、或0.15至10%、或0.25至10%、或0.50至10%、或0.50至7.5%、或0.5至5%、或0.5至4%、或0.5至3%、或0.5至2%、或1-2%、或0.5至1.5%的範圍內。
本文之揭露內容之組成物可包含在0.01至5%、或0.01至4.5%、或0.01至4%、或0.01至3.5%、或0.02至5%、或0.03至5%、或0.05至5%、或0.05至4.5%、或0.05至4%、或0.05至3.5%、或0.05至3%、或0.05至2.5%、或0.05至2.0%、或0.05至1%、或0.05至0.3%、或0.1至2%、或0.1至1%、或0.1至0.5%、或0.1至0.4%、或0.1至0.3%的範圍內的組份b)。
於一些實施方式中，該組成物包含在按該組成物之重量計0.01%至5%，視需要按該組成物之重量計0.1%至0.5%，或視需要按該組成物之重量計0.2%至0.35%的範圍內的量的組份b)。
於一些實施方式中，本文之揭露內容之組成物包含白藜蘆醇，其量在0.01至5%、或0.01至4.5%、或0.01至5%、或0.01至5%、或0.02至5%、或0.03至4%、或0.05至3.5%、或0.05至4.5%、或0.05至4%、或0.05至3.5%、或0.05至3%、或0.05至2.5%、或0.05至2.0%、或0.05至1%、或0.05至0.3%、或0.1至2%、或0.1至1%、或0.1至0.5%、或0.1至0.4%、或0.1至0.3%、或約0.05%、或約1%的範圍內。於一些實施方式中，白藜蘆醇係經膠囊封裝的白藜蘆醇。
於一些實施方式中，本文之揭露內容之組成物包含4-n-丁基間苯二酚，其量在0.01至5%、或0.01至4.5%、或0.01至4%、或0.01至3.5%、或0.02至5%、或0.03至5%、或0.05至5%、或0.05至4.5%、或0.05至4%、或0.05至3.5%、或0.05至3%、或0.05至2.5%、或0.05至2.0%、或0.05至1%、或0.05至0.3%、或0.1至2%、或0.1至1%、或0.1至0.5%、或0.1至0.4%、或0.1至0.3%、或約0.3%的範圍內。於一些實施方式中，4-n-丁基間苯二酚係經膠囊封裝的4-n-丁基間苯二酚。
於一些實施方式中，本文之揭露內容之組成物包含紫檀芪，其量在0.01至5%、或0.01至4.5%、或0.01至4%、或0.01至3.5%、或0.02至5%、或0.03至5%、或0.05至5%、或0.05至4.5%、或0.05至4%、或0.05至3.5%、或0.05至3%、或0.05至2.5%、或0.05至2.0%、或0.05至1%、或0.05至0.3%、或0.1至2%、或0.1至1%、或0.1至0.5%、或0.1至0.4%、或0.1至0.3%的範圍內。於一些實施方式中，紫檀芪係經膠囊封裝的紫檀芪。
於一些實施方式中，本文之揭露內容之組成物包含香紫蘇內酯，其量在0.01至5%、或0.01至4.5%、或0.01至4%、或0.01至3.5%、或0.02至5%、或0.03至5%、或0.05至5%、或0.05至4.5%、或0.05至4%、或0.05至3.5%、或0.05至3%、或0.05至2.5%、或0.05至2.0%、或0.05至1%、或0.05至0.3%、或0.1至2%、或0.1至1%、或0.1至0.5%、或0.1至0.4%、或0.1至0.3%的範圍內。於一些實施方式中，香紫蘇內酯係經膠囊封裝的香紫蘇內酯。
本文之揭露內容之組成物可包含一量的組份a)及一量的組份b)，其等之重量比有效於降解真皮纖維母細胞中的黑色素。例如，本文之揭露內容之組成物可包含相較於組份b)為更大的量的量的組份a)，諸如重量比為200:1、或180:1、或160:1、或140:1、或120:1:或100:1、或80:1、或60:1、或50:1、或40:1、或30:1、或20:1、或10:1、或8:1、或6:1、或5:1、或4:1、或3:1、或2:1、或超過1:1。
於一些實施方式中，該組成物包含在2:1至200:1、2:1至100:1、2:1至50:1、2:1至30:1、3:1至25:1、10:1至25:1、3:1至10:1、或3:1至5:1的範圍內的組份a)對比組份b)的重量比。
於一些實施方式中，該組成物包含在2:1至200:1，視需要2:1至50:1，或視需要3:1至5:1的範圍內的組份a)對比組份b)的重量比。
於一些實施方式中，該組成物包含按重量計0.5至5%的3-
O-乙基抗壞血酸作為組份a)且包含按重量計0.01至0.5%的白藜蘆醇作為組份b)，且視需要其中組份a)對比組份b)之重量比在3:1至25:1、或4:1至25:1、或10:1至25:1、或約20:1的範圍內。於一些實施方式中，白藜蘆醇係經膠囊封裝的白藜蘆醇。
於一些實施方式中，該組成物包含按重量計1至2%的3-
O-乙基抗壞血酸作為組份a)且包含按重量計0.1至0.2%的白藜蘆醇作為組份b)，且視需要其中組份a)對比組份b)之重量比在3:1至25:1、或4:1至25:1、或10:1至25:1、或約20:1的範圍內。於一些實施方式中，白藜蘆醇係經膠囊封裝的白藜蘆醇。
於一些實施方式中，該組成物包含按重量計0.5至5%的3-
O-乙基抗壞血酸作為組份a)且包含按重量計0.1至0.5%的4-
n-丁基間苯二酚作為組份b)，且視需要其中組份a)對比組份b)之重量比在3:1至10:1、4:1至10:1、或約6.7:1的範圍內。於一些實施方式中，4-
n-丁基間苯二酚係經膠囊封裝的4-
n-丁基間苯二酚。
於一些實施方式中，該組成物包含按重量計1至2%的3-
O-乙基抗壞血酸作為組份a)且包含按重量計約0.3%的4-
n-丁基間苯二酚作為組份b)，且視需要其中組份a)對比組份b)之重量比在3:1至10:1、或4:1至10:1、或約6.7:1的範圍內。於一些實施方式中，4-
n-丁基間苯二酚係經膠囊封裝的4-
n-丁基間苯二酚。
於一些實施方式中，該組成物包含按重量計0.5至5%的3-
O-乙基抗壞血酸作為組份a)且包含按重量計0.01至0.5%的香紫蘇內酯作為組份b)，且視需要其中組份a)對比組份b)之重量比在3:1至25:1、或4:1至25:1、或10:1至25:1、或約20:1的範圍內。於一些實施方式中，香紫蘇內酯係經膠囊封裝的香紫蘇內酯。
於一些實施方式中，該組成物包含按重量計1至2%的3-
O-乙基抗壞血酸作為組份a)且包含按重量計0.1至0.2%的香紫蘇內酯作為組份b)，且視需要其中組份a)對比組份b)之重量比在3:1至25:1、或4:1至25:1、或10:1至25:1、或約20:1的範圍內。於一些實施方式中，香紫蘇內酯係經膠囊封裝的香紫蘇內酯。
於一些實施方式中，該組成物包含按重量計0.5至5%的3-
O-乙基抗壞血酸作為組份a)且包含按重量計0.01至0.5%的紫檀芪作為組份b)，且視需要其中組份a)對比組份b)之重量比在3:1至25:1、或4:1至25:1、或10:1至25:1、或約20:1的範圍內。於一些實施方式中，紫檀芪係經膠囊封裝的紫檀芪。
於一些實施方式中，該組成物包含按重量計1至2%的3-
O-乙基抗壞血酸作為組份a)且包含按重量計0.1至0.2%的紫檀芪作為組份b)，且視需要其中組份a)對比組份b)之重量比在3:1至25:1、或4:1至25:1、或10:1至25:1、或約20:1的範圍內。於一些實施方式中，紫檀芪係經膠囊封裝的紫檀芪。
於一些實施方式中，該組成物包含3-
O-乙基抗壞血酸作為組份a)及白藜蘆醇或4-
n-丁基間苯二酚作為組份b)，且其中組份a)對比組份b)之重量比在5:1至50:1的範圍內。
酪胺酸酶之合成及降解與其功能（其於黑色素合成之調節中係重要的決定因素）密切相關。據此，於一些實施方式中本文之揭露內容之組成物亦可包括透過任何機制（包括下調酪胺酸酶及其活性）起作用以抑制或減低黑色素生成的來自任何天然或合成來源的另外的劑，包括（但不限於）對香豆酸；鷹嘴豆芽素A（Biochanin A）；毛蕊異黃酮（Calycosin）；TMBC；花旗松素（Taxifolin）；木犀草素（Luteolin）；2,5-DHAP；林得羅內酯B（Linderanolide B）；及速巴莫內酯A（Subamolide A）。
然而，亦已發現含有a)及b)的相對簡單的調配物提供出人意料地有效的結果。因此，於一些其他實施方式中，該組成物不含有除了a)及b)以外的任何抗黑色素生成劑。於一些實施方式中，該組成物由組份a)及b)及一或多種載劑及／或賦形劑組成或基本上由其等組成。
可將該組成物調配成適用於任何所欲投予方法。例如，可將本文之揭露內容之組成物調配成適用於局部施用至皮膚的局部組成物。
本文之揭露內容之組成物亦可另外含有種種其他添加劑。例如，本文之揭露內容之組成物可包括任何數目的已知的另外的化妝品或醫藥劑。於一些實施方式中，該組成物由組份a)及b)、一或多種載劑及／或賦形劑、及視需要的一或多種非抗黑色素生成劑的另外的化妝品或醫藥劑組成或基本上由其等組成。
CTFA化妝品成分手冊（CTFA Cosmetic Ingredient Handbook），第二版，1992敘述種類繁多的皮膚護理產業中經常使用的非限制性化妝品及醫藥成分，其等可適合於本發明之組成物中使用。適合的調配物成分之實例包括：抗氧化劑、黏合劑、生物添加劑、緩衝劑、著色劑、增稠劑、珠光劑、聚合物、收斂劑、聚矽氧、氣味吸收劑、膠凝劑（例如親水性或親脂性膠凝劑）、香氛、保濕劑、填充劑、溶劑、失透劑、皮膚亮白劑、皮膚助曬劑、香水、調理劑、去角質劑、增溶劑（例如甲基丙二醇）、防曬劑、維生素、著色劑、pH調整劑（例如氫氧化鈉）、防腐劑（例如乙基己基甘油、苯氧乙醇、或羥基苯乙酮）、流變調節劑、發泡劑、界面活性劑、潤膚劑、天然萃取物、精油、皮膚感受劑（skin sensate）、頭皮舒緩劑、及頭皮治癒劑。
本文之揭露內容之組成物亦可包含其他皮膚調理劑，包括（但不限於）維生素或維生素衍生物及含有維生素或其等之衍生物的巨或微膠囊、化妝肽、植物萃取物、多酚化合物、防曬添加劑、防曬劑、感官添加劑或調質劑、天然萃取物、及精油。
於一些實施方式中，本文之揭露內容之組成物包含以下者之一或多者：抗發炎劑、防曬劑、抗氧化劑、抗老肽、去皮屑劑、及去角質劑。該組成物可與對於治療皮膚病況有利的一或多種其他組份一起調配，該等其他組份例如係玻尿酸及／或蘆薈凝膠。
於一些實施方式中，該組成物包含醫藥上或化妝品上可接受的載劑或媒液，及／或包含一或多種賦形劑。
醫藥上或化妝品上可接受的媒液可係任何醫藥上或化妝品上可接受的媒液，包括醫藥上及／或皮膚學上可接受的載劑，包括界面活性劑。醫藥上及／或皮膚學上可接受的載劑較佳與皮膚、指甲、黏膜、組織、及／或毛髮相容，且可包括符合此等需要的任何習用醫藥或皮膚學載劑。載劑及／或媒液可有助於將抗壞血酸或其衍生物及／或鹽或抗黑色素生成劑調配成適合的醫藥或化妝品調配物。發明所屬技術領域中具有通常知識者可輕易地挑選此類載劑。載劑包括（但不限於）潤膚劑、乳化劑、及流變調節劑。
適合在用於本發明之組成物的媒液或載劑中使用的潤膚劑包括（例如）苯甲酸C
12-15烷酯、PPG-3肉豆蔻基醚、液體石蠟、及聚二甲基矽氧烷。適合在用於本發明之組成物的媒液或載劑中使用的乳化劑包括（例如）丙烯酸羥乙酯／丙烯醯基二甲基牛磺酸鈉共聚物、鯨蠟／硬脂醚-20（Ceteareth-20）（鯨蠟硬脂醇（cetostearyl alcohol），其係鯨蠟硬脂醇（cetearyl alcohol）之聚乙二醇醚）。適合在用於本發明之組成物的媒液或載劑中使用的流變調節劑包括（例如）卡波姆（carbomer）、甘油基聚丙烯酸酯、及丙烯酸酯／丙烯酸C
10-30烷酯交聯聚合物。其他適合的載劑包括（但不限於）礦物油、液體石油、白石油、丙二醇、聚氧乙烯及／或聚氧丙烯化合物、乳化蠟、山梨糖醇酐單硬脂酸酯、聚山梨糖醇酯60（聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐單硬脂酸酯）、鯨蠟酯蠟、鯨蠟硬脂醇（cetearyl alcohol）、2-辛基十二醇、苯甲醇、玻尿酸鈉、玻尿酸、及水。
對於局部投予，可例如將本發明之組成物調配成軟膏、液體、乳液、糊劑、泡沫、噴霧、精華液（serum）、面膜、凝膠、水凝膠或穿皮貼片、留下型（leave-on）及洗去型（rinse-off）乳液或化妝水、皮膚安瓶、皮膚清潔劑、臉眼卸妝液、留下型潤髮乳或頭髮維生素、頭髮造型助劑、沐浴乳、盥洗室皂條、止汗劑、除臭劑、脫毛劑、所有的色彩化妝品，包括（但不限於）口紅及粉底、無日光助曬乳或防曬乳、洗髮精、潤髮乳、養髮露、幕斯、凝膠、脂質體、或其他局部適合形式。
軟膏及霜劑可（例如）以水性或油性基底調配並加入適合的增稠劑、乳化劑、及／或膠凝劑（例如水包油乳劑、油包水乳劑、或聚矽氧包水乳劑）。乳液可以水性或油性基底調配且一般亦含有一或多種乳化劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑、著色劑、或防腐劑（例如對羥苯甲酸甲酯、對羥苯甲酸丙酯、苯氧乙醇）。亦可將軟膏、霜劑、乳液、等等調配成包含C
1-3-烷氧基化油及蠟（例如乙氧基化植物油、乙氧基化荷荷芭油／蠟、乙氧基化羊毛脂油、乙氧基化椰子油、乙氧基化可可脂）。
任何含有水的化妝品產品（即霜劑、凝膠、乳液、等等）皆有細菌、酵母菌、及黴生長的可能性，且於一些實施方式中可能需要防腐劑。用於本文之揭露內容之組成物的例示性防腐劑包括乙基己基甘油、苯氧乙醇、氯菲那辛、及偏二亞硫酸鈉。例示性潤膚劑包括苯甲酸C
12-15烷酯、PPG-3肉豆蔻基醚、異丙基月桂醯基肌胺酸酯、甘油、及二-PEG-18甲基醚二甲基矽烷。例示性保濕劑係1,2-己二醇或甜菜鹼。例示性流變調節劑包括丙烯酸羥乙酯、丙烯醯基二甲基牛磺酸鈉共聚物、或其等之混合物。
於一些實施方式中，本文之揭露內容之組成物包含以下者之一或多者：水、苯甲酸烷酯、PPG-3肉豆蔻基醚、羥基丙烯酸酯／丙烯醯基二甲基牛磺酸鈉共聚物、乙基己基甘油、苯氧乙醇、甲基丙二醇、甜菜鹼、小核菌膠、聚丙烯醯基二甲基牛磺酸鈉、EDTA二鈉、玻尿酸鈉、二-PEG-18甲基醚二甲基矽烷、PEG-12聚二甲基矽氧烷、甘油、氯菲那辛、偏二亞硫酸鈉、乳酸、碳酸二辛酯、及聚丙烯酸酯交聯聚合物-6。
本發明之組成物可係適用於局部使用的組成物。於一些實施方式中，該組成物係用於局部施用。有利地，抗壞血酸或其衍生物及／或鹽及抗黑色素生成劑能夠穿透角質層以到達表皮之基底層（黑色素細胞位於該處）以有效抑制黑色素生成。據此，預期包含3-
O-乙基抗壞血酸及抗黑色素生成劑的局部組成物臨床上會改善皮膚色素沉著過度，例如諸如痤瘡誘發性色素沉著及老化誘發性色素沉著的病況。
局部使用可透過在主要為了改善皮膚外觀及一般美感益處而施用至人體的留下型或洗去型產品中併入抗壞血酸或其衍生物及／或鹽及抗黑色素生成劑的方式。用於本文中，「皮膚」意欲包括哺乳動物（特別是人類）之外表面且包括皮膚、頭皮、及毛髮。本文之揭露內容之組成物之使用可例如透過在留下型組成物中併入的方式。
該組成物可呈液體、乳液、霜劑、泡沫、磨砂膏、凝膠、肥皂條、化妝水形式，或以器具或透過面膜、化妝棉、或貼片以任何形式的物質施用。此類組成物之非限制性實例包括呈水包油／聚矽氧乳劑、油／聚矽氧包水乳劑、及複合型乳劑的形式的留下型皮膚乳液及霜劑、精華液、洗髮精、潤髮乳、沐浴乳、盥洗室皂條、止汗劑、除臭劑、脫毛劑、口紅、粉底、睫毛膏、防曬乳、軟膏、噴霧、糊劑、幕斯、泡沫、凝膠、脂質體、或其他局部適合形式。
於一些實施方式中，本文之揭露內容之組成物呈霜劑、乳液、糊劑、蠟、液體、半固體組成物、或可噴霧組成物的形式。
若該組成物呈噴霧的形式，合適地載劑係水，且該組成物可進一步包含防腐劑，諸如苯甲醇（例如量為0.1 – 5 wt%）、共溶劑，諸如丙二醇（例如量為1 – 20 wt%）、及界面活性劑，諸如PEG-40氫化蓖麻油（例如量為1 – 20 wt%）。
若該組成物呈乳液的形式，其可於適合的乳化劑之存在下進一步包含水。適合的乳化劑之實例係鯨蠟／硬脂醚-20、PEG-100硬脂酸酯、硬脂酸甘油酯、鯨蠟硬脂醇硫酸酯鈉。該組成物可進一步包含呈酯及／或烴及／或聚矽氧及／或植物油形式的潤膚劑及香氛、防腐劑（諸如苯甲醇，例如量為0.1 – 10%）、及保濕劑及／或賦形劑（諸如甘油，例如量為0.5 – 10%、及環甲矽脂（cyclomethicone），量在0.1 – 20%之間）。
當該組成物呈軟膏的形式時，其可進一步包含活性成分被加至其的習用軟膏基底。軟膏基底可係石蠟，諸如軟石蠟、或軟和液體石蠟之組合。亦可使用其他軟膏基底，諸如聚烷二醇（諸如聚乙二醇或聚丙二醇）基底。軟膏組成物之其他可能的組份包括乳化蠟（例如量在1 – 40%，較佳5 – 40%之間）及視需要的一或多種防腐劑。
當該組成物呈液體肥皂的形式時，可使用任何已知的液體肥皂。具有關鍵組成源自棕櫚仁油或椰子油的皂化脂肪酸的較佳的液體肥皂。可將液體肥皂基底之pH調整至適用於局部使用者。
當該組成物係無水霜劑時，可使用任何適合的霜劑基底。較佳的霜劑基底係石蠟脂霜劑及／或天然植物油及蠟並導入稠度因子（consistency factor）。
當該組成物係洗髮精或潤髮乳時，其除了活性成分外可進一步包含以下者之一或多者：界面活性劑、增稠劑、pH調整劑／緩衝液、美感添加劑、水、調理劑、防腐劑、及潤膚霜／維生素。洗髮精亦可包括發明所屬技術領域中具有通常知識者已知當洗髮精配方中或用於治療色素沉著過度病症的藥用組合中包括其時具有一些優點的其他活性組份。洗髮精可包含一級界面活性劑以提供閃現泡沫（flash foam）以藉由移除灰塵及其他雜質來清潔毛髮。可包括二級界面活性劑以提供穩定的泡沫並減低一級界面活性劑之刺激性。可使用包括帶電荷親水性頭基團及長疏水性烷基鏈尾的界面活性劑。配置界面活性劑以降低灰塵與毛髮間的界面之表面張力並允許灰塵被運至水性介質中以自毛髮及頭皮洗掉。根據某些實施方式可在洗髮精中含有的界面活性劑之實例包括十二烷基聚氧乙醚硫酸鈉、十二烷基聚氧乙醚硫酸銨、及椰子油酸羥乙磺酸鈉。助界面活性劑之實例包括椰油醯胺MEA及椰油醯胺丙基甜菜鹼。適合的增稠劑或懸浮劑包括卡波姆及PEG 150二硬脂酸酯。可包括增稠劑以於儲存期間穩定洗髮精及／或以預防色素及聚矽氧之沉降或嚴重沉澱。適合的pH調整劑或緩衝液包括檸檬酸、酒石酸、及氫氧化鈉。配置pH調整劑或緩衝液以使洗髮精對皮膚溫和。較低的pH可使毛髮密實且閃亮並保護界面活性劑免於水解，且如此，pH。
有利地，可將抗壞血酸或其衍生物及／或鹽或抗黑色素生成劑製備成穩定局部組成物並在皮膚上施用。據此，抗壞血酸或其衍生物及／或鹽或抗黑色素生成劑可以該組成物內的膠囊封裝形式存在。有利地，可使用膠囊封裝技術以保護並加強抗壞血酸或其衍生物及／或鹽或抗黑色素生成劑之穿皮遞送。適合的膠囊封裝技術可選自由以下者組成的群組：脂質體、泡囊體（niosome）、奈米乳劑、及環糊精包含技術。適合的膠囊封裝技術可藉由技術領域中已知的任何方式製造且不限於本文之揭露內容。
可將抗壞血酸或其衍生物及／或鹽或抗黑色素生成劑膠囊封裝在包含至少一種乳化劑及穩定劑的膠囊封裝材料中。膠囊封裝材料可包含乳化劑及輔助乳化劑。乳化劑可選自不同脂肪鏈之甘油酯、包括（但不限於）檸檬酸甘油酯、乳酸甘油酯、肉豆蔻酸甘油酯、月桂酸甘油酯、亞麻油酸甘油酯、油酸甘油酯、或其等之任何組合或任何混合的脂肪酸之甘油酯，包括檸檬酸酯、乳酸酯、肉豆蔻酸酯、月桂酸酯、亞麻油酸酯、及／或油酸酯。於一個實施方式中，乳化劑係檸檬酸甘油酯／乳酸甘油酯／亞麻油酸甘油酯／油酸甘油酯（混合的檸檬酸、乳酸、亞麻油酸、及油酸與甘油的酯）。於一些實施方式中，輔助乳化劑係二或聚甘油酯，其選自（但不限於）單油酸二甘油酯、單油酸聚甘油酯、單亞麻油酸聚甘油酯、或其等之任何組合。於特殊實施方式中，輔助乳化劑係單油酸二甘油酯。
當使用時，穩定劑可例如選自可穩定乳化劑的任何類型的有機物質。適合的實例包括醇或二醇，包括（但不限於）乙醇、異丙醇、丙二醇、戊二醇、辛二醇，尤其是戊二醇。
治療性及非治療性方法及用途
本文之揭露內容進一步關於用於治療皮膚色素沉著病症及用於降解真皮纖維母細胞中的黑色素的方法及用途，其使用本文中敘述的組成物及劑。可使用該組成物以以安全且非侵入性的方式治療、控制、預防、及改善皮膚色素沉著過度。如以上討論的，現已發現皮膚之真皮層中的纖維母細胞於黑色素體之吸收中涉及，且黑色素可保留在纖維母細胞中且可能以較慢的速率降解，因此導致持續較深的皮膚色調。有利地，本發明之發明人之新穎發現已成為用於藉由促進纖維母細胞中的黑色素清除來治療色素沉著過度的策略，其可用於補充現存的抗黑色素生成策略。據此，已鑑認出3-
O-乙基抗壞血酸（一種抗壞血酸衍生物）在仿生皮膚黑色素沉著症模型中特別有效於減少纖維母細胞中的黑色素量，於該模型其於減少皮膚黑色素方面提供有力的抗色素沉著過度效力。已進一步發現3-
O-乙基抗壞血酸與某些抗黑色素生成劑一起之組合提供優越的抗色素沉著過度特性，於減少纖維母細胞中的黑色素量方面提供優越的結果。例如，已顯示在皮膚黑色素沉著症之人類皮膚模型中，3-
O-乙基抗壞血酸及白藜蘆醇在表皮中會協同地抑制黑色素生成活性並減少黑色素體經內化的纖維母細胞中的黑色素量。
除了減少纖維母細胞中的黑色素量之外，包含抗壞血酸或其衍生物及／或鹽及抗黑色素生成劑的組成物亦可通過替代性機制起作用以促進脫色，該等替代性機制包括（但不限於）自噬活性，其於上皮及真皮皮膚層兩者加速黑色素清除、及嗜黑色素細胞之吞噬細胞活性，其有助於在上皮及真皮皮膚層兩者中的黑色素體清除。
根據近期由Ando等人，(2020)進行的研究，顯示黑色素體通過肌動蛋白依賴性胞飲過程被真皮纖維母細胞內化。於正常皮膚生理下，角質細胞中的經內化黑色素體可分化及藉由去角質劑（如羥乙酸、水楊酸、等等）去除或移除。然而，與表皮中的角質細胞不同，纖維母細胞中的經內化黑色素體被保留在真皮中且以較慢的速率降解，其可導致持續較深的皮膚斑點。本發明之發明人因此已確定促進纖維母細胞中的黑色素之清除成為用於治療色素沉著過度的新層面及策略。
據此，於一個方面，提供了在個體中預防及／或治療皮膚色素沉著病症及／或減輕與其有關的症狀的方法、或降解個體之真皮纖維母細胞中的黑色素的方法，其包含向該個體投予有效量的本文中界定的組成物。
有利地，於本文中界定的方法中施用本文之揭露內容之組成物對重組皮膚之組織存活率及纖維母細胞之細胞存活率展現極小的負面影響，此表示由本文之揭露內容之組成物介導的與黑色素減低有關的抑制活性並非導因於細胞毒性功效。
於另一方面，提供了本文中界定的組成物之用途，其用於製造用於在個體中預防及／或治療皮膚色素沉著病症及／或減輕與其有關的症狀或用於降解個體之真皮纖維母細胞中的黑色素的醫藥品。
於另一方面，提供了供使用的本文中界定的組成物，其供使用於預防及／或治療皮膚色素沉著病症及／或減輕與其有關的症狀。
於另一方面，提供了供使用的本文中界定的組成物，其供使用於降解真皮纖維母細胞中的黑色素。
可使用本文之揭露內容之組成物以治療皮膚色素沉著病症，包括（但不限於）Ota氏母斑、蒙古斑、乳咖啡色斑、黑皮病、發炎後的過度-或色素沉著過度、曬斑、Ota氏母斑、Ito氏母斑、進行性色素性紫瘢、老人斑、黑色棘皮症、及色素失禁症。
於一些實施方式中，該皮膚色素沉著病症選自由皮膚色素沉著過度、黑皮病、曬斑、Ota氏母斑、Ito氏母斑、及蒙古斑組成的群組。
於一些實施方式中，將該組成物局部施用，例如至個體之皮膚。
如以上討論的，包含抗壞血酸或其衍生物及／或鹽（作為唯一的活性劑）的本文之揭露內容之組成物有力地減少黑色素體經內化的真皮纖維母細胞中的黑色素量。
據此，於另一個方面提供了在個體中預防及／或治療皮膚色素沉著病症及／或減輕與其有關的症狀或降解個體之真皮纖維母細胞中的黑色素的方法，其包含投予有效量的
a) 抗壞血酸或其衍生物及／或鹽，
其量有效於降解真皮纖維母細胞中的黑色素。
於一些實施方式中，該抗壞血酸或其衍生物及／或鹽係組合抗黑色素生成劑使用，該抗黑色素生成劑選自由4-
n-丁基間苯二酚、白藜蘆醇、紫檀芪、及香紫蘇內酯、或其等之鹽組成的群組。
於另一方面，提供了供使用的抗壞血酸或其衍生物及／或鹽，其供使用於預防及／或治療皮膚色素沉著病症及／或減輕與其有關的症狀，其中該抗壞血酸或其衍生物及／或鹽係以有效於降解真皮纖維母細胞中的黑色素的量投予。
於一些實施方式中，該抗壞血酸或其衍生物及／或鹽係組合抗黑色素生成劑使用，該抗黑色素生成劑選自由4-
n-丁基間苯二酚、白藜蘆醇、紫檀芪、及香紫蘇內酯、或其等之鹽組成的群組。
於另一方面，提供了供使用的抗壞血酸或其衍生物及／或鹽，其供使用於降解真皮纖維母細胞中的黑色素。
於一些實施方式中，該抗壞血酸或其衍生物及／或鹽係組合抗黑色素生成劑使用，該抗黑色素生成劑選自由4-
n-丁基間苯二酚、白藜蘆醇、紫檀芪、及香紫蘇內酯、或其等之鹽組成的群組。
於另一方面，提供了供使用的抗黑色素生成劑，其選自由4-
n-丁基間苯二酚、白藜蘆醇、紫檀芪、及香紫蘇內酯、或其等之鹽組成的群組，其供使用於預防及／或治療皮膚色素沉著病症及／或減輕與其有關的症狀，其中該抗黑色素生成劑係組合抗壞血酸或其衍生物及／或鹽投予。
於另一方面，提供了供使用的抗黑色素生成劑，其選自由4-
n-丁基間苯二酚、白藜蘆醇、紫檀芪、及香紫蘇內酯、或其等之鹽組成的群組，其供使用於降解真皮纖維母細胞中的黑色素，其中該抗黑色素生成劑係組合抗壞血酸或其衍生物及／或鹽投予。
於另一方面，提供了抗壞血酸或其衍生物及／或鹽之用途，其係用於製造用於預防及／或治療皮膚色素沉著病症及／或減輕與其有關的症狀或用於降解真皮纖維母細胞中的黑色素的醫藥品，其中該抗壞血酸或其衍生物及／或鹽係以有效於降解真皮纖維母細胞中的黑色素的量投予。
於一些實施方式中，該抗壞血酸或其衍生物及／或鹽係組合抗黑色素生成劑投予，該抗黑色素生成劑選自由4-
n-丁基間苯二酚、白藜蘆醇、紫檀芪、及香紫蘇內酯、或其等之鹽組成的群組。
於另一方面，提供了抗黑色素生成劑之用途，該抗黑色素生成劑選自由4-
n-丁基間苯二酚、白藜蘆醇、紫檀芪、及香紫蘇內酯、或其等之鹽組成的群組，該用途係用於製造用於預防及／或治療皮膚色素沉著病症及／或減輕與其有關的症狀或用於降解真皮纖維母細胞中的黑色素的醫藥品，其中該抗黑色素生成劑係組合抗壞血酸或其衍生物及／或鹽投予。
於一些實施方式中，該皮膚色素沉著病症選自由皮膚色素沉著過度、黑皮病、曬斑、Ota氏母斑、Ito氏母斑、及蒙古斑組成的群組。
於一些實施方式中，該抗黑色素生成劑係局部施用至該個體之皮膚。
本文之揭露內容亦關於用於使膚色變淺的非治療性方法，例如可於化妝品使用中應用本文之揭露內容之組成物以使皮膚顏色變淺。
據此，於一個方面，提供了使個體之膚色變淺的非治療性方法，其包含投予有效量的本文中界定的組成物。
於一些實施方式中，該組成物係局部施用至該個體之皮膚。
於另一方面，提供了使個體之膚色變淺的非治療性方法，其包含向該個體投予有效於降解真皮纖維母細胞中的黑色素的量的抗壞血酸或其衍生物及／或鹽。
於一些實施方式中，該抗壞血酸或其衍生物及／或鹽係局部投予至該個體之皮膚。
於一些實施方式中，該抗壞血酸或其衍生物及／或鹽係組合抗黑色素生成劑投予，該抗黑色素生成劑選自由4-
n-丁基間苯二酚、白藜蘆醇、紫檀芪、及香紫蘇內酯、或其等之鹽組成的群組。
於一些實施方式中，該抗黑色素生成劑係局部投予至該個體之皮膚。
本文之揭露內容之組成物可例如係局部組成物，其待在個體之外表面上施用。於特殊實施方式中，外表面可係個體之頭皮、臉、手臂、腿、或軀幹之一或多者。有利地，本文之揭露內容之組成物展現有效的皮膚生體可用率，其允許穿透皮膚以使皮膚色調變淺，其已於人類皮膚穿透及效力研究和皮膚黑色素沉著症之仿生皮膚模型中展現。
於一些實施方式中，本文之揭露內容之組成物每日投予一次、或每日投予二次、或每日投予三次、或每日投予四次，例如達足以造成所欲程度的色素沉著過度之改善的時段。或者，若會提供所需的功效，則可以較低的頻率使用該組成物。例如，其可每隔一日施用一次或一週施用一次、二次、三次、或四次、或按臨時或按需要基礎。
例如，使用者可藉由將本發明之組成物輕柔地按摩至所欲區域中來將本發明之組成物局部直接投予至於其減低色素沉著係所欲的皮膚。於一些實施方式中，可在於同一日發生的施用之間使本發明之組成物留在於其減低色素沉著係所欲的皮膚或其他區域上。
可持續局部施用本文之揭露內容之組成物達任何適合的時段。例如，在最初施用之數日至數週內或數日至10週內，使用者可注意到色素沉著減低。有利地，使用本文之揭露內容之組成物的局部治療由以下者展現抗色素沉著過度功效：於（例如）短至2週的產品施用顯著降低所鑑認的痤瘡相關性發炎後色素沉著過度之皮膚色調，以及於8週的產品施用後顯著降低其他所鑑認的色素斑點之皮膚色調。
應理解本發明之組成物應以其施用的頻率會隨所欲功效變化。於一些實施方式中，治療性及／或化妝性加強之程度會直接隨所使用的組成物之總量變化。局部施用該組成物可以任何足以造成所欲的色素沉著過度之改善程度的量投予。
例如，該組成物可以範圍在約0.5g至約50g、或約0.5 g至約40g、或約0.5g至約30g、或約0.5g至約20g、或約0.5g至約15g、或約0.5g至約10g、或約0.5g至約5g、或約0.5g至約2.5g、或約0.5g至約1g的量施用。
當局部施用時，可藉由噴霧、輕觸、擦拭、揉搓、或按摩將本發明之組成物施用至待治療的區域（例如臉）。例如，於一個實施方式中，本發明之組成物可於液體、乳液、霜劑、泡沫、磨砂膏、凝膠、肥皂條、化妝水中提供、或以器具或通過面膜、化妝棉、或貼片以任何形式的材料或其他留下型產品調配物施用，其較佳可以至少每日基礎施用。
於一些實施方式中，該「個體」係哺乳動物。於一些實施方式中，該個體係人類，例如成年人類。
組成物之製備
本文之揭露內容之組成物可藉由發明所屬技術領域中具有通常知識者已知的任何適合的方法製備。
於一些實施方式中，將該組成物製備成適用於局部使用的組成物。
於一些實施方式中，將該組成物製備成乳劑。例如，本文之揭露內容之組成物可藉由組合水相及脂質相接著均質化來製備。
該組成物可包含適合的溶劑或起作用以加強其他成分被吸收至皮膚中的劑、保濕劑及抗刺激劑、用於產生可具有皮膚順滑及紓緩特性的凝膠基底的膠、乳劑穩定劑及黏度控制劑、起作用以預防調配物之變質的劑、水分引誘劑、潤膚劑、潤髮乳／皮膚調理劑、有助於改善皮膚護理配方之整體質地及表面狀況的劑、膠凝劑、防腐劑、降低大型毛孔、老人斑、及色素沉著過度的外觀的劑，包括乳酸，加上抗壞血酸或其衍生物及／或鹽及抗黑色素生成劑，並使此混合物經歷均質化。於一些實施方式中，抗壞血酸或其衍生物及／或鹽及抗黑色素生成劑可呈膠囊封裝形式。
於一些實施方式中，將該組成物製備成適用於局部使用的組成物，此係藉由組合可加強其他成分被吸收至皮膚中的適合溶劑，諸如甲基丙二醇、保濕劑及抗刺激劑，諸如甜菜鹼、天然膠，諸如小核菌膠、乳劑穩定劑及黏度劑，諸如聚丙烯醯基二甲基牛磺酸鈉、抗變質劑，諸如EDTA二鈉、水分引誘劑，諸如玻尿酸鈉、水分散性聚矽氧，諸如二-PEG-18甲基醚二甲基矽烷，其可起潤膚劑作用及具有加入的助推泡沫的特性、潤髮乳／皮膚調理劑，諸如PEG-12聚二甲基矽氧烷、其他適合的潤膚劑，其選自苯甲酸C
12-15烷酯、PPG-3肉豆蔻基醚、及甘油、膠凝劑，其選自丙烯酸羥乙酯／丙烯醯基二甲基牛磺酸鈉共聚物、降低大型毛孔、老人斑、及色素沉著過度的外觀的劑，包括乳酸、防腐劑，其選自乙基己基甘油及苯氧乙醇、抗氧化劑，其包括偏二亞硫酸鈉、除生物劑，其包括氯菲那辛，加上去離子水、及抗壞血酸或其衍生物及／或鹽及抗黑色素生成劑，並使此混合物經歷均質化。於一些實施方式中，抗壞血酸或其衍生物及／或鹽及抗黑色素生成劑係呈膠囊封裝形式。
發明所屬技術領域中具有通常知識者會理解除了明確敘述者外，可對本文之揭露內容作改變或修改。應了解本文之揭露內容包括所有此類改變及修改。
實施例
本文之揭露內容藉由以下非限制性實施例進一步闡明。
實施例 1 – 皮膚黑色素沉著症模型之開發。 1.1 目標
為了了解纖維母細胞之內化黑色素體的能力，以及為了建立皮膚黑色素沉著症之仿生皮膚模型
1.2 方法學 1.2.1 具有經內化黑色素體的纖維母細胞之建立
將濃度5 x 10
5個細胞的小鼠黑色素瘤細胞B16-F10（ATCC，USA）接種在T75燒瓶中並於37 °C及5% CO
2下在以10% FBS、丙酮酸鈉（1 mM）、L-麩醯胺酸（2mM）、鏈黴素（50 μg/mL）、及青黴素（50 U/mL）補充的完全Dulbecco氏經修改Eagle氏培養基（DMEM來自Nacalai，日本）中維持5日。接著，於300 xg下離心培養基以移除細胞碎屑並收集包含黑色素體的上清液（黑色素體條件培養基）。接著，將7 x 10
5個人類皮膚纖維母細胞HS-68細胞（ATCC，USA）接種在T25燒瓶中並於37 °C及5% CO
2下在以10% FBS丙酮酸鈉（1 mM）、L-麩醯胺酸（2mM）、鏈黴素（50 μg/mL）、及青黴素（50 U/mL）補充的DMEM培養基中維持24個小時。接著，以黑色素體條件培養基置換培養基並培養另外24個小時。最後，藉由使用MTT分析測定經處理纖維母細胞之細胞存活率。接著以胰蛋白酶處理經黑色素體條件培養基處理的纖維母細胞並藉由於10,000 xg下離心10min來收獲。藉由以1M的NaOH（Merck，德國）再懸浮並於80 °C下培養1個小時來溶胞所收集的細胞沉澱物。最後，將經溶胞樣本於3000 xg下離心5 min，並收集上清液以定量黑色素及蛋白質。
1.2.2 重組皮膚及具有經內化黑色素體的纖維母細胞之共培養模型
以1 x 10
5個細胞/槽孔的細胞濃度將人類皮膚纖維母細胞HS-68細胞接種在12槽孔懸頂盤（hanging top plate）中並培養24h。接著，以黑色素體條件培養基置換培養基並培養另外24h。於同一日，以保久維持培養基（LLMM，來自Mattek，USA）維持具有黑色素細胞的重組皮膚（Melanoderm，來自Mattek，USA）並於37 °C及5% CO
2下培養隔夜。次日，丟棄黑色素體條件培養基並以PBS潤洗，接著將Melanoderm皮膚之共培養物加至含有經黑色素體條件培養基處理的纖維母細胞的12槽孔懸頂盤。將共培養系統在LLMM培養基中維持7日的總持續時間並每2日更新培養基。最後，以胰蛋白酶處理纖維母細胞並收獲以定量黑色素。藉由使用MTT分析測定經處理皮膚及纖維母細胞之細胞存活率。
1.2.3 黑色素及蛋白質定量
簡言之，以45 μL的過氧化氫（Merck，德國）處理150 μL的含有黑色素的所收集的上清液並於室溫且無光下培養。接著，將混合物於3000 xg下離心5 min並藉由使用Cytation 5多功能檢測儀（multi-mode reader）（Biotek Instrument，USA）於470nm的激發波長及550nm的發射波長下測量所收集的上清液之螢光強度。自新鮮製備的黑色素標準品（Sigma，USA）之標準曲線（0-100 μg/mL）計算樣本中黑色素之量。使用Bradford分析定量蛋白質之量。最後，以蛋白質量標準化黑色素量並以每一mg蛋白質的黑色素（μg）（μg/mg蛋白質）表現。
1.3 結果及討論
為了了解纖維母細胞之黑色素體吸收能力，以含有黑色素體的條件培養基處理纖維母細胞。如於
圖 1A展示的，當與以僅僅培養基預處理的對照組比較時，以含有黑色素體的條件培養基處理的纖維母細胞顯示黑色素量顯著增加。此外，於以含有黑色素體的條件培養基處理後，纖維母細胞未顯示顯著的細胞毒性效應（
圖 1B）。此觀察結果顯示纖維母細胞之內化黑色素體的能力且與Ando等人, (2020)之近期發現（其顯示黑色素體透過肌動蛋白依賴性胞飲被真皮纖維母細胞吸收）一致。
進一步藉由將黑色素體經內化的纖維母細胞與重組皮膚模型共培養7日的持續時間來建立仿生皮膚皮膚黑色素沉著症模型。類似地，於所建立的共培養系統，於經條件培養基處理的纖維母細胞發現黑色素量顯著增加且對纖維母細胞及皮膚組織無顯著的細胞毒性效應（
圖 2）。此皮膚模型使於表皮及真皮兩者評估局部調配物之對黑色素量的影響的產品效力成為可能。
1.4 結論
纖維母細胞展現內化黑色素體並增加其等之細胞內黑色素量的能力。開發了皮膚黑色素沉著症之仿生皮膚模型以研究局部調配物之對黑色素體經內化的纖維母細胞的效力。
實施例 2 – 3-
O-
乙基抗壞血酸（ 3-EAA ）作為減少黑色素體經內化的纖維母細胞中的黑色素量的有力分子。 2.1 目標
為了研究3-
O-乙基抗壞血酸（3-EAA）之減少黑色素體經內化的纖維母細胞中的黑色素量的功效。
2.2 方法學
如於以上1.2.1敘述地實施具有經內化黑色素體的纖維母細胞之建立並作些微修改。於將纖維母細胞以黑色素體條件培養基培養24個小時後，移除條件培養基並以含有最終濃度500 μM及1000 μM的3-EAA的完全培養基置換。對於對照組，使用無3-EAA的完全培養基以用於比較。
2.3 結果及討論
如於
圖 4顯示的，當與對照組比較時，兩種所測試的濃度（500 μM及1000 μM）的3-EAA之處理皆顯著減少黑色素體經內化的纖維母細胞中的黑色素量。
2.4 結論
3-
O-乙基抗壞血酸有力地減少黑色素體經內化的纖維母細胞中的黑色素量。
實施例 3 – 3-
O-
乙基 - 抗壞血酸及白藜蘆醇之於皮膚黑色素沉著症之皮膚模型中降低表皮中的黑色素生成活性及黑色素體經內化的纖維母細胞之黑色素量的協同作用。 3.1 目標
為了研究3-EAA及白藜蘆醇之於皮膚黑色素沉著症之皮膚模型中降低表皮中的黑色素生成活性及黑色素體經內化的纖維母細胞中的黑色素量的協同功效
3.2 方法學 3.2.1 組成物製備
將預混物B加至水相(A)中並於2500 rpm下均質化5分鐘。分開地製備預混物C及D直到完全溶解。接著，將預混物C加至主體(A+B)中並於100-200 rpm下攪拌5分鐘。最後，將預混物D加至主體(A+B+C)中並於100-200 rpm下攪拌30分鐘。
表 1 – 配方 1-4
*化合物之活性水平
3.2.2 對共培養系統的局部處理
| 相 | 成分 | 配方1 （%） | 配方2 （%） | 配方3 （%） | 配方4 （%） | |
| A | 去離子水 | qs 100 | qs 100 | qs 100 | qs 100 | |
| B | 苯甲酸C 12-15烷酯 | 5 | 5 | 5 | 5 | |
| PPG-3肉豆蔻基醚 | 5 | 5 | 5 | 5 | ||
| 丙烯酸羥乙酯／丙烯醯基二甲基牛磺酸鈉共聚物 | 3 | 3 | 3 | 3 | ||
| C | 去離子水 | 20 | 18 | 18 | 18 | |
| 3- O-乙基抗壞血酸 | - | 2 | - | 1 | ||
| 經膠囊封裝的白藜蘆醇（*5%） | - | - | 2（*0.1%） | 1（*0.05%） | ||
| D | 乙基己基甘油 | 0.3 | 0.3 | 0.3 | 0.3 | |
| 苯氧乙醇 | 0.4 | 0.4 | 0.4 | 0.4 |
如於1.2.2敘述地實施具有經內化黑色素體的纖維母細胞之建立並對局部調配物作些微修改。將黑色素體經內化的纖維母細胞與重組皮膚之共培養系統在LLMM中維持7日的持續時間。於維持共培養系統之期間，更新LLMM培養基，然後對皮膚局部施用調配物二個小時並洗去。每2日進行培養基更新及局部處理兩者。於完成7日培養後，隨即以胰蛋白酶處理纖維母細胞並收獲以用於黑色素定量。此外，將經處理皮膚固定在4%聚甲醛中以用於使用Mexameter（Courage-Khazaka electronic GmbH，德國）測量黑色素指數及皮膚色調。最後，藉由使用MTT分析測定經處理皮膚及纖維母細胞之細胞／組織存活率。
3.3 結果及討論
如於表2展示的，包含2% 3-EAA的配方2展現了纖維母細胞中的黑色素量之顯著減低但未展現重組皮膚中的黑色素指數之顯著減低。相反地，包含0.1%白藜蘆醇的配方3展現了重組皮膚中的黑色素指數之顯著減低但未展現纖維母細胞中的黑色素量之顯著減低。有趣地，顯示了包含相對較低的活性水平之劑量（1% 3-EAA及0.05%白藜蘆醇）的配方4顯著地減低重組皮膚中的黑色素指數及真皮纖維母細胞中的黑色素量。相較於配方2及3，配方4之抑制活性較優越，儘管其活性物之水平較低。此外，重組皮膚及纖維母細胞之組織存活率超過80%，表示由調配物介導的與黑色素減低有關的抑制活性並非導因於細胞毒性功效（數據未顯示）。一起，此等數據顯示EAA與白藜蘆醇兩者藉由抑制表皮中的黑色素生成活性及減低真皮纖維母細胞中的形式黑色素來協同地起作用。
表 2 – 皮膚黑色素沉著症之仿生皮膚模型之所選配方之對皮膚亮度及重組皮膚之黑色素指數以及黑色素體經內化的纖維母細胞中的黑色素量的功效。
所有所獲得的數據皆以經安慰劑處理組（配方1）標準化且將調配物之產品效力以對比經安慰劑處理組（配方1）的百分比改變來闡釋。所有數據皆以二個獨立實驗（n=2）之平均值 ± S.E.M表現。*p＜0.05、**p＜0.01、***p＜0.001、****p＜0.0001，當與經安慰劑處理組（配方1）比較時，透過單因子ANOVA。
3.4 結論
| 編號 | 產品 | 活性水平（%） | 產品效力 （對比配方1的Δ百分比） | ||||
| 3-EAA | 白藜蘆醇 | 總 | 重組皮膚中黑色素指數之減低 | 纖維母細胞中的黑色素量之減低 | |||
| 1 | 配方1 | - | - | - | 0 | 0 | |
| 2 | 配方2 | 2 | - | 2 | -7.70 ± 0.97 | -41.4 ± 0.29* | |
| 3 | 配方3 | - | 0.1 | 0.1 | -13.26 ± 0.22** | -34.19 ± 6.33 | |
| 4 | 配方4 | 1 | 0.05 | 1.05 | -21.32 ± 4.71*** | --49.7 ± 9.76* |
3-
O-乙基抗壞血酸及白藜蘆醇於皮膚黑色素沉著症之皮膚模型中協同地起作用以抑制表皮中的黑色素生成活性並以起作用以減少黑色素體經內化的纖維母細胞中的黑色素量。
實施例 4 – 4-
n-
丁基間苯二酚於皮膚黑色素沉著症之皮膚模型中作為 3-
O-
乙基 - 抗壞血酸之減少黑色素體經內化的纖維母細胞之黑色素量的活性的功能加強劑。 4.1 目標
為了研究4-
n-丁基間苯二酚於皮膚黑色素沉著症之皮膚模型中對3-EAA之減少黑色素體經內化的纖維母細胞中的黑色素量的活性的加強功效。
4.2 方法學 4.2.1 組成物製備
將預混物B加至水相(A)中並於2500 rpm下均質化5分鐘。分開地製備預混物C及D直到完全溶解。接著，將預混物C加至主體(AB)中並於100-200 rpm下攪拌5分鐘。最後，將預混物D加至主體(AB)中並於100-200 rpm下攪拌30分鐘。
表 3 – 配方 1 及 5-7
*化合物之活性水平
4.2.2 對共培養系統的局部處理
| 相 | 成分 | 配方1（%） | 配方5 （%） | 配方6 （%） | 配方7 （%） |
| A | 去離子水 | qs 100 | qs 100 | qs 100 | qs 100 |
| B | 苯甲酸C 12-15烷酯 | 5 | 5 | 5 | 5 |
| PPG-3肉豆蔻基醚 | 5 | 5 | 5 | 5 | |
| 丙烯酸羥乙酯／丙烯醯基二甲基牛磺酸鈉共聚物 | 3 | 3 | 3 | 3 | |
| C | 去離子水 | 20 | 19 | 12.5 | 11.5 |
| 3- O-乙基抗壞血酸 | - | 1 | - | 1 | |
| 經膠囊封裝的4-n-丁基間苯二酚（*4%） | - | - | 7.5（0.3*） | 7.5（0.3*） | |
| D | 乙基己基甘油 | 0.3 | 0.3 | 0.3 | 0.3 |
| 苯氧乙醇 | 0.4 | 0.4 | 0.4 | 0.4 |
根據於3.2.2略述的程序實施此。
4.3 結果及討論
如於表4展示的，包含1% 3-EAA的配方5展現了纖維母細胞中的黑色素量之減低趨勢，但未展現重組皮膚中的黑色素指數之減低趨勢。相反地，包含0.3% 4-n-丁基間苯二酚的配方6展現了重組皮膚中的黑色素指數之顯著減低，但未展現纖維母細胞中的黑色素量之顯著減低。有趣地，顯示了包含兩種活性物之組合（1% 3-EAA及0.3% 4-
n-丁基間苯二酚）的配方7顯著地減低重組皮膚中的黑色素指數及纖維母細胞中的黑色素量兩者。相較於配方5及6，配方7之抑制活性於減低纖維母細胞中的黑色素量更優越。重組皮膚之組織存活率及纖維母細胞之細胞存活率超過80%，其顯示由調配物介導的與黑色素減低有關的抑制活性並非導因於細胞毒性功效（數據未顯示）。一起，此等數據顯示4-n-丁基間苯二酚於減低真皮纖維母細胞中的形式黑色素方面對於3-EAA活性係有力的加強劑。
表 4 – 仿生皮膚黑色素沉著症之皮膚模型之所選配方之對重組皮膚之皮膚亮度及黑色素指數以及黑色素體經內化的纖維母細胞中的黑色素量的功效。
所有所獲得的數據皆以經安慰劑處理組（配方1）標準化且調配物之產品效力以對比經安慰劑處理組（配方1）的百分比改變來闡釋。所有數據皆以二個獨立實驗（n=2）之平均值 ± S.E.M表現。*p＜0.05、**p＜0.01、***p＜0.001、****p＜0.0001，當與經安慰劑處理組（配方1）比較時，透過單因子ANOVA。
4.4 結論
| 編號 | 產品 | 活性水平（%） | 產品效力 （對比配方1的Δ百分比） | ||||
| EAA | 4-n-BR | 總 | 重組皮膚中的黑色素指數之減低 | 纖維母細胞中的黑色素量之減低 | |||
| 1 | 配方1 | - | - | - | 0 | 0 | |
| 2 | 配方5 | 1 | - | 1 | 0 | -18.83 ± 16.04 | |
| 3 | 配方6 | - | 0.3 | 0.3 | -13.14 ± 2.10* | -26.52 ± 15.06 | |
| 4 | 配方7 | 1 | 0.3 | 1.3 | -15.18 ± 1.70** | -41.53 ± 8.57* |
4-
n-丁基間苯二酚於皮膚黑色素沉著症之皮膚模型中加強3-
O-乙基抗壞血酸之減低黑色素體經內化的纖維母細胞之黑色素量的活性。
實施例 5 – 包含 3-EAA 及白藜蘆醇的局部組成物之臨床抗發炎後色素沉著過度效力。 5.1 目標
為了臨床研究包含3-EAA及白藜蘆醇的局部調配物之抗發炎後色素沉著過度活性。
5.2 方法學 5.2.1 組成物製備（配方 8 ）
分開製備預混物A及預混物B直到完全溶解。接著，將預混物B加至預混物A中並於2500 rpm下攪拌10分鐘。藉由首先升溫至40 °C來製備預混物C然後加至主體(A+B)中並於2500 rpm下攪拌混合物直到完全分散。最後，依序將相D中的成分加至主體(A+B+C)中並於100-200 rpm下攪拌10分鐘。
表 5 – 配方 8
5.2.2 臨床試驗
| 相 | 成分 | 劑量（%） |
| A | 水 | qs 100 |
| 甲基丙二醇 | 3 | |
| 甜菜鹼 | 2 | |
| 小核菌膠 | 0.3 | |
| 聚丙烯醯基二甲基牛磺酸鈉 | 0.3 | |
| EDTA二鈉 | 0.05 | |
| 玻尿酸鈉 | 0.08 | |
| B | 水 | 10 |
| 乙基抗壞血酸 | 2 | |
| 經膠囊封裝的白藜蘆醇（*1%） | 1（*0.1%） | |
| C | 水 | 10 |
| 二-PEG-18甲基醚二甲基矽烷 | 0.15 | |
| D | PEG-12聚二甲基矽氧烷 | 0.48 |
| 甘油 | 0.07 | |
| 苯氧乙醇 | 0.5 | |
| 氯菲那辛 | 0.14 | |
| 偏二亞硫酸鈉 | 0.05 | |
| 乳酸 | 0.45 |
對12名年齡範圍在22至23歲且有明顯痤瘡斑的女性之組進行關於改善痤瘡斑（發炎後色素沉著過度）的產品效力。於此研究中，指示所招募的參加者每日局部施用配方8二次達二個月的持續時間。接著，於基線（T
0）、產品施用後2週（T
2w）、後4週（T
4w）、及後8週（T
8w）時藉由使用VISIA面色分析系統（Canfield，USA）拍攝參加者之相片。最後，將個別痤瘡斑之皮膚色調標註為關注區域並進一步藉由測定其個別拓撲角（individual topology angle，ITA°）分析。
5.3 結果及討論
如於表6闡明的，結果顯示使用配方8的局部治療減低與所鑑認的痤瘡相關的發炎後色素沉著過度之皮膚色調。此減低於短至產品施用後2週時顯著展現。於整個產品施用之8週期間亦顯示產品之進行性抗色素沉著過度功效。
表 6 – 配方 8 之改善痤瘡班（發炎後色素沉著過度）之皮膚色調的功效，其藉由使用個別拓撲角（ ITA° ）來測定。
所有值皆以測試參加者之組（n =12）之平均值 ± SEM表現。*p＜0.05 **p＜0.01 ***p＜0.001，指示相較於基線顯著不同，藉由利用Wilcoxon配對符號秩檢定。
5.4 結論
| 痤瘡斑之ITA° | 配方8（2% 3-EAA及0.1%白藜蘆醇） | |||
| 基線（T 0） | 2週（T 2w） | 4週（T 4w） | 8週（T 8w） | |
| 平均ITA° | 25.88 ± 2.93 | 27.05 ± 3.03 | 28.75 ± 2.75 | 28.52 ± 2.44 |
| Δ ITA°（vs T 0） | - | 1.37 ± 0.38 | 2.87 ± 0.55 | 2.64 ± 0.82 |
| 統計分析（vs T 0） | - | **P ＜0.01 | ***P ＜0.001 | *P ＜0.05 |
包含3-EAA及白藜蘆醇的局部調配物展現臨床上減低痤瘡斑（發炎後色素沉著過度）的效力。
實施例 6 – 包含 3-EAA 及 4-n- 丁基間苯二酚的組成物之臨床抗色素沉著過度效力。 6.2 目標
為了臨床證實包含3-EAA及4-n-丁基間苯二酚的局部調配物之抗色素沉著過度活性。
6.2 方法學 6.2.1 組成物製備（配方 9 ）
分開製備預混物A（水相）及預混物B（脂質相）直到完全溶解。接著，將預混物B加至預混物A中並於2500 rpm下均質化10分鐘。亦分開製備預混物C及D。接著，將預混物C及D依序加至主體(A+B)中並於2500 rpm下均質化5分鐘，然後於100-200 rpm下攪拌10分鐘。
表 7 – 配方 9
*化合物之活性水平
6.2.2 臨床試驗
| 相 | 成分 | 劑量（%） |
| A | 水 | qs 100 |
| EDTA二鈉 | 0.05 | |
| 偏二亞硫酸鈉 | 0.05 | |
| 甜菜鹼 | 4 | |
| 甘油 | 1 | |
| 乙基己基甘油、丙二醇、辛二醇 | 1 | |
| 小核菌膠 | 0.8 | |
| B | 碳酸二辛酯 | 1 |
| 聚丙烯酸酯交聯聚合物-6 | 0.3 | |
| C | 水 | 5 |
| 乙基抗壞血酸 | 2 | |
| D | 水 | 10 |
| 經膠囊封裝的4-n-丁基間苯二酚（*4%） | 7.5（*0.3%） |
對11名年齡範圍在22至35歲且有明顯著色皮膚斑的女性之組進行關於改善色素沉著過度的產品效力。於此研究中，指示所招募的參加者每日局部施用配方9二次達二個月的持續時間。於基線（T
0）、產品施用4週（T
4w）、及8週（T
8w）時藉由使用VISIA面色分析系統（Canfield，USA）拍攝參加者之相片。最後，將個別著色斑之皮膚色調標記為關注區域並進一步藉由測定其個別拓撲角（ITA）分析。
6.3 結果及討論
於表8闡明的結果顯示配方9之局部治療減低所鑑認著色斑之皮膚色調且其減低於產品施用8週後顯著展現。
表 8 – 配方 9 之改善著色斑之皮膚色調的功效，使用個別拓撲角（ ITA° ）測定。
所有值皆以測試參加者之組（n=11）之平均值 ± SEM表現。**p＜0.01，表示相較於基線顯著不同，藉由利用Wilcoxon配對符號秩檢定。
6.4 結論
| 著色斑之ITA° | 配方9（2% EAA及0.3% 4-n-丁基間苯二酚） | ||
| 基線（T 0） | 4週（T 4w） | 8週（T 8w） | |
| 平均ITA° | -1.13 ± 5.94 | -0.40 ± 4.71 | 1.05 ± 5.12 |
| Δ ITA°（vs T 0） | - | 0.73 ± 2.32 | 2.19 ± 1.58 |
| 統計分析（vs T 0） | - | P ＞ 0.05 | **P ＜0.01 |
包含3-EAA及4-n-丁基間苯二酚的局部調配物9展現減低著色斑（色素沉著過度）的臨床效力。
所屬技術領域中具有通常知識者應理解可對以上敘述的實施方式作許多變化及／或修改而不偏離本文之揭露內容之寬廣的總範圍。因此，應於所有方面將本文之實施方式視為係闡明性的而非限制性的。
參考文獻
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無
[ 圖 1]提供以源自黑色素瘤細胞（B16-F10）的黑色素體條件培養基處理的皮膚纖維母細胞（HS68）細胞之黑色素量（圖1A）及細胞存活率（圖1B）之圖形表示。數據係以三個獨立實驗（n=3）之平均值 ± S.E.M表現。*p＜0.05，當與未經處理的對照組比較時，透過Student氏t檢定。
[ 圖 2]提供以黑色素體條件培養基預處理並與重組皮膚共培養達7日的持續時間的皮膚纖維母細胞（HS68）細胞之黑色素量（圖2A）以及細胞／組織存活率（圖2B）之圖形表示。數據係以二個獨立實驗（n=4）之平均值 ± S.E.M表現。*p＜0.05，當與未經處理的對照組比較時，透過Student氏t檢定。
[ 圖 3]顯示仿生皮膚黑色素沉著症皮膚模型之圖解。
[ 圖 4]提供3-
O-乙基抗壞血酸之在黑色素體經內化（internalization）的纖維母細胞中對黑色素量之抑制的功效之圖形表示。數據係以二個獨立實驗（n=2）之平均值 ± S.E.M表現。*p＜0.05，當與未經處理的對照組比較時，透過單因子ANOVA。
無
Claims (42)
- 一種用於預防及／或治療皮膚色素沉著病症的組成物，該組成物包括： a) 抗壞血酸或其衍生物及／或鹽；及 b) 抗黑色素生成劑，其選自由4- n-丁基間苯二酚、白藜蘆醇、紫檀芪（pterostilbene）、及香紫蘇內酯（sclareolide）、或其等之鹽組成的群組； 其等之量有效於降解真皮纖維母細胞中的黑色素。
- 如請求項1之組成物，其中組份a)選自由3-O-乙基抗壞血酸、L-抗壞血酸、2-O-乙基抗壞血酸、抗壞血酸葡萄糖苷（ascorbyl glucoside）、四異棕櫚酸抗壞血酯、抗壞血酸磷酸鎂（magnesium ascorbyl phosphate）、抗壞血酸磷酸鈉（sodium ascorbic phosphate）、辛醯基2-甘油基抗壞血酸酯、3-甘油基抗壞血酸酯、二甘油基抗壞血酸酯、己基3-甘油基抗壞血酸酯、肉豆蔻基3-甘油基抗壞血酸酯、及月桂基甘油基抗壞血酸酯組成的群組。
- 如請求項2之組成物，其中組份a)選自由3-O-乙基抗壞血酸、L-抗壞血酸、2-O-乙基抗壞血酸、四異棕櫚酸抗壞血酯、抗壞血酸磷酸鈉、辛醯基2-甘油基抗壞血酸酯、3-甘油基抗壞血酸酯、二甘油基抗壞血酸酯、己基3-甘油基抗壞血酸酯、肉豆蔻基3-甘油基抗壞血酸酯、及月桂基甘油基抗壞血酸酯組成的群組。
- 如請求項3之組成物，其中組份a)係3-O-乙基抗壞血酸。
- 如請求項1至4中任一項之組成物，其中組份b)係白藜蘆醇。
- 如請求項1至4中任一項之組成物，其中組份b)係紫檀芪。
- 如請求項1至4中任一項之組成物，其中組份b)係香紫蘇內酯。
- 如請求項1至4中任一項之組成物，其中組份b)係4- n-丁基間苯二酚。
- 如請求項1至8中任一項之組成物，其中組份a)之量在按該組成物之重量計0.01%至50%，視需要按該組成物之重量計0.5%至5%，視需要按該組成物之重量計0.5%至1.5%的範圍內。
- 如請求項1至9中任一項之組成物，其中組份b)之量在按該組成物之重量計0.01%至5%，視需要按該組成物之重量計0.1%至0.5%，或視需要按該組成物之重量計0.2%至0.35%的範圍內。
- 如請求項1至10中任一項之組成物，其中組份a)對比組份b)之重量比在2:1至200:1，視需要2:1至50:1，或視需要3:1至5:1的範圍內。
- 如請求項1至11中任一項之組成物，其中該組成物不含有除了a)及b)以外的任何抗黑色素生成劑。
- 如請求項1至12中任一項之組成物，其中該組成物包含按重量計0.5至1.5%的3-O-乙基抗壞血酸作為組份a)且包含按重量計0.2至0.35%的白藜蘆醇作為組份b)，且其中組份a)對比組份b)之重量比在3:1至5:1的範圍內。
- 如請求項1至13中任一項之組成物，其中該組成物係供局部施用之用。
- 如請求項1至14中任一項之組成物，其中該組成物包含以下者之一或多者：抗發炎劑、防曬劑、抗氧化劑、抗老肽、去皮屑劑（desquamation agent）、及去角質劑（exfoliating agent）。
- 如請求項1至15中任一項之組成物，其中該組成物包含以下者之一或多者：水、苯甲酸烷酯、PPG-3肉豆蔻基醚、羥基丙烯酸酯／丙烯醯基二甲基牛磺酸鈉共聚物、乙基己基甘油、苯氧乙醇、甲基丙二醇、甜菜鹼、小核菌膠（sclerotium gum）、聚丙烯醯基二甲基牛磺酸鈉、EDTA二鈉、玻尿酸鈉、二-PEG-18甲基醚二甲基矽烷、PEG-12聚二甲基矽氧烷、甘油、氯菲那辛、偏二亞硫酸鈉、乳酸、碳酸二辛酯、及聚丙烯酸酯交聯聚合物-6。
- 如請求項1至16中任一項之組成物，其中該組成物呈霜劑、乳液、糊劑、蠟、液體、半固體組成物、或可噴霧組成物的形式。
- 一種在個體中預防及／或治療皮膚色素沉著病症及／或減輕與其有關的症狀之方法或降解個體之真皮纖維母細胞中的黑色素之方法，其包含向該個體投予有效量的如請求項1至17中任一項界定的組成物。
- 一種如請求項1至17中任一項界定的組成物之用途，其係用於製造用於在個體中預防及／或治療皮膚色素沉著病症及／或減輕與其有關的症狀或用於降解個體之真皮纖維母細胞中的黑色素的醫藥品。
- 一種供使用之如請求項1至17中任一項界定的組成物，其供使用於預防及／或治療皮膚色素沉著病症及／或減輕與其有關的症狀。
- 一種供使用之如請求項1至17中任一項界定的組成物，其供使用於降解真皮纖維母細胞中的黑色素。
- 如請求項18-20中任一項之方法、用途、或供使用之組成物，其中該皮膚色素沉著病症選自由皮膚色素沉著過度、黑皮病（melasma）、曬斑（solar lentigo）、Ota氏母斑、Ito氏母斑、及蒙古斑組成的群組。
- 如請求項18至22中任一項之方法、用途、或供使用之組成物，其中該組成物係局部施用至該個體之皮膚。
- 一種在個體中預防及／或治療皮膚色素沉著病症及／或減輕與其有關的症狀或降解個體之真皮纖維母細胞中的黑色素之方法，其包含投予有效量的 b) 抗壞血酸或其衍生物及／或鹽， 其量有效於降解真皮纖維母細胞中的黑色素。
- 如請求項24之方法，其中該抗壞血酸或其衍生物及／或鹽係組合抗黑色素生成劑使用，該抗黑色素生成劑選自由4- n-丁基間苯二酚、白藜蘆醇、紫檀芪、及香紫蘇內酯、或其等之鹽組成的群組。
- 一種供使用之抗壞血酸或其衍生物及／或鹽，其供使用於預防及／或治療皮膚色素沉著病症及／或減輕與其有關的症狀，其中該抗壞血酸或其衍生物及／或鹽係以有效於降解真皮纖維母細胞中的黑色素的量投予。
- 如請求項26之供使用之抗壞血酸或其衍生物及／或鹽，其中該抗壞血酸或其衍生物及／或鹽係組合抗黑色素生成劑使用，該抗黑色素生成劑選自由4- n-丁基間苯二酚、白藜蘆醇、紫檀芪、及香紫蘇內酯、或其等之鹽組成的群組。
- 一種供使用之抗壞血酸或其衍生物及／或鹽，其供使用於降解真皮纖維母細胞中的黑色素。
- 如請求項28之供使用之抗壞血酸或其衍生物及／或鹽，其中該抗壞血酸或其衍生物及／或鹽係組合抗黑色素生成劑使用，該抗黑色素生成劑選自由4- n-丁基間苯二酚、白藜蘆醇、紫檀芪、及香紫蘇內酯、或其等之鹽組成的群組。
- 一種供使用之抗黑色素生成劑，其選自由4- n-丁基間苯二酚、白藜蘆醇、紫檀芪、及香紫蘇內酯、或其等之鹽組成的群組，其供使用於預防及／或治療皮膚色素沉著病症及／或減輕與其有關的症狀，其中該抗黑色素生成劑係組合抗壞血酸或其衍生物及／或鹽投予。
- 一種供使用之抗黑色素生成劑，其選自由4- n-丁基間苯二酚、白藜蘆醇、紫檀芪、及香紫蘇內酯、或其等之鹽組成的群組，其供使用於降解真皮纖維母細胞中的黑色素，其中該抗黑色素生成劑係組合抗壞血酸或其衍生物及／或鹽投予。
- 一種抗壞血酸或其衍生物及／或鹽之用途，其係用於製造用於預防及／或治療皮膚色素沉著病症及／或減輕與其有關的症狀或用於降解真皮纖維母細胞中的黑色素的醫藥品，其中該抗壞血酸或其衍生物及／或鹽係以有效於降解真皮纖維母細胞中的黑色素的量投予。
- 如請求項32之用途，其中該抗壞血酸或其衍生物及／或鹽係組合抗黑色素生成劑投予，該抗黑色素生成劑選自由4- n-丁基間苯二酚、白藜蘆醇、紫檀芪、及香紫蘇內酯、或其等之鹽組成的群組。
- 一種抗黑色素生成劑之用途，該抗黑色素生成劑選自由4- n-丁基間苯二酚、白藜蘆醇、紫檀芪、及香紫蘇內酯、或其等之鹽組成的群組，該用途係用於製造用於預防及／或治療皮膚色素沉著病症及／或減輕與其有關的症狀或用於降解真皮纖維母細胞中的黑色素的醫藥品，其中該抗黑色素生成劑係組合抗壞血酸或其衍生物及／或鹽投予。
- 如請求項24-27、30或32-34中任一項之方法、用途、或供使用之組成物，其中該皮膚色素沉著病症選自由皮膚色素沉著過度、黑皮病、曬斑、Ota氏母斑、Ito氏母斑、及蒙古斑組成的群組。
- 如請求項24至35中任一項之方法、用途、或供使用之組成物，其中該組成物係局部施用至該個體之皮膚。
- 一種使個體之膚色變淺之非治療性方法，其包含向該個體投予有效量的如請求項1至17中任一項界定的組成物。
- 如請求項35之非治療性方法，其中該組成物係局部施用至該個體之皮膚。
- 一種使個體之膚色變淺之非治療性方法，其包含向該個體投予有效於降解真皮纖維母細胞中的黑色素的量的抗壞血酸或其衍生物及／或鹽。
- 如請求項39之非治療性方法，其中該抗壞血酸或其衍生物及／或鹽係局部投予至該個體之皮膚。
- 如請求項39或40之非治療性方法，其中該抗壞血酸或其衍生物及／或鹽係組合抗黑色素生成劑投予，該抗黑色素生成劑選自由4- n-丁基間苯二酚、白藜蘆醇、紫檀芪、及香紫蘇內酯、或其等之鹽組成的群組。
- 如請求項41之非治療性方法，其中該抗黑色素生成劑係局部投予至該個體之皮膚。
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