ES2908834T3

ES2908834T3 - Composición para aclarar la piel

Info

Publication number: ES2908834T3
Application number: ES19382797T
Authority: ES
Inventors: Navarro Sergi Hernandez; Tejedor Jordi Segura
Original assignee: Bella Aurora Labs SA
Current assignee: Bella Aurora Labs SA
Priority date: 2019-09-16
Filing date: 2019-09-16
Publication date: 2022-05-04
Anticipated expiration: 2039-09-16
Also published as: CA3151698A1; JP2022548647A; KR20220063180A; MX2022003140A; PT3791932T; EP3791932A1; EP3791932B1; PL3791932T3; WO2021052647A1; CN114641272A; US20230124126A1

Abstract

Una composición para blanquear la piel que comprende: (a) esclareolida; (b) ácido kójico; y (c) ascorbil glucósido; en donde el ácido kójico está encapsulado en una microcápsula o nanocápsula que comprende un péptido de fórmula (I): R2-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-DPhe-Arg-(AA)-Gly-Lys-DPro-Val-R1 (I) en donde: - R1 es el radical -NH-(CH2)3-O-(CH2CH2O)n-(CH2)3-NH2, en donde n es un número entero de 1 a 10; - R2 se selecciona de (alquilo C1-24)-CO-, (alquenilo C2-24)-CO- y (arilo C6-10)-CO-; y - AA es un aminoácido que contiene un grupo aromático; y sales y solvatos cosméticamente aceptables del mismo, en donde el péptido se acopla a la superficie exterior de la microcápsula o nanocápsula.

Description

DESCRIPCIÓN

Composición para aclarar la piel

Campo técnico

La presente invención se refiere a una composición cosmética útil para aclarar la piel, particularmente, para eliminar las manchas y las marcas oscuras de la piel.

Estado de la técnica

La melanina es un pigmento oscuro que es responsable del color de la piel y se sintetiza en los melanocitos, un tipo de células que se encuentran en la epidermis. De manera específica, la melanogénesis tiene lugar en los melanosomas, que son vesículas dentro de los melanocitos. Una enzima clave de la melanogénesis es la tirosinasa, una glicoproteína situada en la membrana de los melanosomas, que cataliza dos etapas de la síntesis de melanina a partir de la L-tirosina. Otras dos enzimas que participan en la melanogénesis son la proteína relacionada con la tirosinasa 1 (Tyrp1) y la proteína relacionada con la tirosinasa 2 (Tyrp2). Se producen dos tipos de melanina: la eumelanina negra pardusca y la feomelanina amarilla rojiza.

La melanogénesis es un proceso complejo que está regulado por una serie de cascadas de transducción de señales de varias etapas y está influenciado por una variedad de factores extrínsecos e intrínsecos.

Así, por ejemplo, la exposición a los rayos UV induce la activación de p53, que, a su vez, induce un aumento de la expresión de POMC (proopiomelanocortina), que luego se escinde en pequeños péptidos tales como ACTH (hormona adrenocorticotrópica), a-, p-, y y-MSH (hormona estimulante de los melanocitos). La ACTH y la a-MSH estimulan el receptor de melanocortina-1 (MC1R) en los melanocitos, dando como resultado un aumento de la producción de melanina. Adicionalmente, la radiación UV aumenta la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) en los queratinocitos y melanocitos, y una alta concentración de ROS provoca daños en el ADN, activando aún más la p53 y desencadenando de este modo la melanogénesis.

La síntesis de melanina también está regulada intrínsecamente a través del factor de transcripción asociado a la microftalmia (MITF), que regula las enzimas tirosinasa melanogénicas clave, Tyrpl y Tyrp2, y su actividad está regulada por una serie de vías de señalización, por ejemplo, AMPc, ERK/MAPK y NO/cGMP.

Como resultado de este complejo proceso, la síntesis de melanina puede ser activada por diferentes estímulos, por ejemplo, radiación solar, inflamación, acné, estrés, cambios hormonales, contaminación o procesos inflamatorios, entre otros. La pigmentación que se produce como una secuela de la inflamación cutánea se conoce generalmente como hiperpigmentación postinflamatoria (PI).

La melanina generada en los melanocitos se transfiere a los queratinocitos vecinos, de este modo el pigmento aparece en la superficie de la epidermis y se oscurece progresivamente debido a la fotooxidación.

Si bien la melanina desempeña un papel fundamental en la protección de la piel frente a la dañina radiación ultravioleta (UV), una producción y acumulación anormalmente elevadas de melanina en la piel pueden provocar hiperpigmentación. Aunque por lo general no es dañina, la hiperpigmentación de la piel, especialmente en la cara, tal como melasma, léntigos solares y pecas, se considera generalmente antiestética. Así, la preocupación por el aspecto de la piel ha impulsado la investigación de productos cosméticos para blanquear la piel, que son capaces de reducir la pigmentación de la piel. Estos productos se usan generalmente para eliminar diferentes tipos de manchas de pigmentación en la piel, o para aclarar un color de piel por naturaleza oscuro o para prevenir la pigmentación de la piel.

Los mecanismos que participan en la pigmentación de la piel y los principales agentes blanqueadores de la piel disponibles se desvelan, por ejemplo, en Gillbro et al., The melanogenesis and mechanisms of skin-lightening agents - existing and new approaches, Int. J. Cosm. Sci., 2011, 33, 210-221 o en Kumari et al., Melanogenesis inhibitors, Acta Derm. Venereol., 2018, 98, 924-931.

El enfoque más habitual para el blanqueamiento y la despigmentación de la piel es reducir la producción de melanina mediante la inhibición de la tirosinasa. Entre los inhibidores de la tirosinasa conocidos y útiles para el aclaramiento de la piel se encuentran, por ejemplo, la hidroquinona y sus derivados, la arbutina y la desoxiarbutina, que muestran una inhibición de la melanogénesis, aunque su uso puede causar citotoxicidad en los melanocitos. El ácido kójico, que es un metabolito fúngico de origen natural obtenido de varias especies de hongos, tales como Aspergillus, Acetobacter y Penicillium, se usa satisfactoriamente para el tratamiento del melasma, aunque puede provocar varios efectos adversos, tales como dermatitis de contacto, sensibilización y eritema. El ácido azelaico (ácido nonanodioico) es otro inhibidor de la tirosinasa que también se usa habitualmente como agente despigmentante. También, se ha informado que polifenoles tales como resveratrol o isoflavonas tales como glabridina, tienen efectos aclaradores de la piel por la inhibición de la tirosinasa.

Otro enfoque usado para aclaramiento de la piel es la inhibición de la transferencia de melanosomas maduros que contienen melanina a los queratinocitos. Algunas sustancias aclaradoras de la piel que se cree que actúan a través de este mecanismo son los inhibidores del receptor activado por la proteasa 2 (PAR-2), tales como leche de soja y extractos de soja, y niacinamida.

Los antioxidantes también se usan habitualmente para aclarar la piel, ya que pueden neutralizar las especies reactivas de oxígeno (ROS) en la piel (que activan la melanogénesis) y también pueden reducir la fotooxidación directa de la melanina preexistente. Entre los antioxidantes usados habitualmente como agentes aclaradores de la piel se encuentran la vitamina E, vitamina B, vitamina C y derivados de ácido ascórbico, tales como ascorbil fosfato de magnesio, ascorbil palmitato y ascorbil glucósido, por ejemplo.

La solicitud de patente internacional WO-A-2014/170239 desvela el uso como agente aclarador de la piel de esclareolida, que es una sustancia de origen natural que se encuentra, por ejemplo, en la Salvia sclarea L. El mecanismo implicado en el efecto de aclaramiento de la piel de la esclareolida está relacionado con su actividad antiinflamatoria como inhibidor de la biosíntesis de la interleucina 1 (IL-1) alfa, al inhibir la hiperpigmentación postinflamatoria. Adicionalmente, se descubrió que la combinación de esclareolida con el inhibidor de la tirosinasa feniletil resorcinol proporcionaba una inhibición sinérgica de la melanina in vitro.

Por otra parte, la solicitud de patente WO-A-2008/155048 desvela la combinación de esclareolida y hesperidin metil chalcona (HMC) para el bronceado de la piel, para oscurecer el cabello y para potenciar la síntesis de melanina. EP 2842607 A1 describe una composición blanqueante de la piel que comprende, esclareolida, ácido kójico y ascorbil fosfato de magnesio.

A pesar de las sustancias y composiciones para el aclaramiento de la piel descritas hasta ahora en la técnica anterior, sigue existiendo la necesidad de productos mejorados, que proporcionen una despigmentación segura y eficaz de la piel. En particular, con el fin de disponer de composiciones más seguras, desprovistas de efectos adversos y tóxicos indeseables, sería deseable proporcionar combinaciones mejoradas de agentes cosméticos aclaradores de la piel que posean un fuerte efecto sinérgico antimelanogénico, con el fin de lograr un efecto despigmentante mejorado usando cantidades reducidas de principios activos.

Objeto de la invención

El objeto de la presente invención es una composición para aclarar la piel.

Otro aspecto de la invención es el uso cosmético no terapéutico de dicha composición para blanquear la piel.

Descripción de los dibujos

La figura 1 muestra un gráfico que representa los resultados del ensayo de despigmentación in vitro del ejemplo 5 usando el modelo RHPE ("Reconstructed human pigmented epidermis", Epidermis pigmentada humana reconstruida), en donde se aplicaron tópicamente varias composiciones una vez al día durante 5 días consecutivos sobre queratinocitos pigmentados cultivados (obtenidos mediante el cultivo de queratinocitos humanos normales en presencia de melanocitos) y se midió el contenido de melanina, antes y después del tratamiento: el eje y muestra la variación del contenido de melanina (en |jg) después del periodo de tratamiento y el eje x muestra las diferentes composiciones analizadas (1- ácido kójico, 2- ascorbil glucósido, 3- esclareolida, 4- ácido kójico y ascorbil glucósido, 5- ácido kójico y esclareolida y 6- ácido kójico, ascorbil glucósido y esclareolida). Las barras de color gris oscuro muestran los resultados obtenidos experimentalmente. Para las composiciones combinadas, las barras de color gris claro muestran los resultados teóricos que cabría esperar con un simple efecto aditivo de los componentes de la combinación.

La figura 2 muestra un gráfico que representa los resultados del ensayo de despigmentación in vitro del ejemplo 7, usando el modelo RHPE ("Reconstructed human pigmented epidermis", Epidermis pigmentada humana reconstruida) para evaluar el efecto sobre la eficacia despigmentante de las composiciones de encapsulación de esclareolida en liposomas. Se probaron cuatro composiciones diferentes (1 a 4), que comprendían ácido kójico encapsulado (0,00006 % p/p de ácido kójico), ascorbil glucósido (2 % p/p), isomerato de sacárido (0,0049 % p/p) y esclareolida: la composición 1 comprendía 0,2 % (p/p) de esclareolida no encapsulada, mientras que las composiciones 2, 3 y 4 comprendían esclareolida encapsulada en liposomas que comprendía 0,2 % (p/p), 0,09 % (p/p) y 0,03 % (p/p) de esclareolida, respectivamente. La composición 0 fue el control (no se aplicó ningún producto a los modelos RHPE). El eje y muestra la variación del contenido de melanina (en %) después del periodo de tratamiento de 5 días y el eje x muestra las diferentes composiciones analizadas.

La figura 3 representa los resultados de la prueba de viabilidad celular para las composiciones analizadas en el ejemplo 7 (composición de control 0 y composiciones 1-4). La viabilidad celular se expresa en % (eje y) referido a la viabilidad celular de la composición de control, que se toma como el 100 %.

Descripción detallada de la invención

El objeto de la presente invención es una composición para aclarar la piel que comprende:

(a) esclareolida;

(b) ácido kójico; y

(c) ascorbil glucósido;

en donde el ácido kójico está encapsulado en una microcápsula o nanocápsula que comprende un péptido de fórmula (I):

R²-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-DPhe-Arg-(AA)-Gly-Lys-DPro-Val-R¹(I)

en donde:

- R¹es el radical -NH-(CH²)³-O-(CH²CH²O)ⁿ-(CH²)³-NH², en donde n es un número entero de 1 a 10;

- R²se selecciona de (alquilo C^1-24)-CO-, (alquenilo C^2-24)-CO- y (arilo C^6-10)-CO-; y

- AA es un aminoácido que contiene un grupo aromático;

y sales y solvatos cosméticamente aceptables del mismo,

en donde el péptido se acopla a la superficie exterior de la microcápsula o nanocápsula.

Los autores de la presente invención han desarrollado una composición cosmética que comprende la combinación de esclareolida, ácido kójico y ascorbil glucósido que, sorprendentemente, proporciona efectos blanqueadores sinérgicos mejorados, permitiendo la preparación de composiciones eficaces para aclarar la piel con cantidades reducidas de agentes activos blanqueadores, minimizando de este modo el riesgo de cualquier efecto adverso.

A lo largo de la presente descripción, así como en las reivindicaciones, las expresiones en singular, generalmente precedidas por los artículos "un", "uno/una" o "el/la", pretenden incluir también las formas en plural, a menos que el contexto indique claramente otra cosa. Todos los porcentajes se expresan en peso, a menos que se indique específicamente lo contrario. Los valores numéricos precedidos por el término "aproximadamente" pretenden incluir también una cierta variación en torno a dicho valor, a saber, una variación de ±5 % de la cantidad indicada. Los intervalos numéricos definidos por puntos extremos inferiores y superiores incluyen también dichos puntos extremos indicados e incluyen también cualquier subintervalo más estrecho.

Un agente activo cosmético o ingrediente activo cosmético es cualquier sustancia destinada a ser aplicada sobre la superficie corporal, en particular sobre la piel, cabello o uñas, para proporcionar un efecto cosmético. Un efecto cosmético se refiere a embellecer y/o mejorar la sensación o los aspectos sensoriales de la piel, cabello o uña normal, no enfermo. La piel seca se incluiría en esta categoría. Los efectos cosméticos no implican ningún efecto terapéutico, es decir, los cosméticos no están destinados a prevenir o mejorar ninguna enfermedad.

Un efecto cosmético es, por ejemplo, el blanqueamiento de la piel. Los términos "blanqueamiento", "aclaramiento" o "despigmentación" se usan indistintamente en el presente documento y se refieren al proceso de aclarar la piel hiperpigmentada, normalmente, para eliminar o reducir las manchas oscuras, defectos o marcas de la piel, incluyendo manchas de la edad, marcas posteriores al acné, tono de piel desigual, manchas de hiperpigmentación postinflamatoria o melasma y léntigo, por ejemplo. En la presente descripción, los términos "manchas", "marcas" y "defectos" son equivalentes y se usan indistintamente.

Ácido kójico

El ácido kójico es un producto natural producido por varias especies de hongos del género Aspergillus y Penicillum, incluyendo, entre otros, A. oryzae, A. flavus, A. tamarii y A. parasiticus, y se designa químicamente como 5-hidroxi-2-(hidroximetil)-4H-piran-4-ona (número CAS 501-30-4).

El ácido kójico puede producirse por fermentación, usando cepas adecuadas productoras de ácido kójico de Aspergillus, y usando una variedad de fuentes de carbono y nitrógeno, como se desvela, por ejemplo, en Mohamad et al., Kojic acid: applications and development of fermentation process for production, Biotechnol. Mol. Biol. Rev., 2010, 5(2), 24-37. El ácido kójico está disponible comercialmente de varias fuentes, por ejemplo, Sigma-Aldrich, Spec-Chem Industry Inc, o Cosphatech LLC.

El ácido kójico es un inhibidor de la tirosinasa bien conocido usado en composiciones cosméticas como agente aclarador de la piel. El ácido kójico se usa en composiciones cosméticas tópicas en concentraciones que pueden diferir dependiendo del tipo de composición, el uso previsto y también dependiendo de las normativas específicas de cada país; por ejemplo, el contenido de ácido kójico varía generalmente de 0,1 % a 2 % en las composiciones para blanquear la piel que se venden en EE.UU. o de 0,1 % hasta 30 % en las que se venden en Canadá (Brunett et al., Final report of the safety assessment of kojic acid as used in cosmetics, Int. J. Toxicol., 2010, 29 (Supl. 4), 244S-273S).

En las composiciones de la presente invención, el ácido kójico se usa en forma de microcápsulas o nanocápsulas selectivas, es decir, cápsulas que comprenden un péptido agonista del receptor de melanocortina 1 (MC1R) en la superficie, que se une selectivamente a los receptores de melanocortina 1 (MC1R) en los melanocitos, de este modo dichas cápsulas transportan y suministran el ácido kójico específicamente a los melanocitos, permitiendo así disminuir la cantidad de ácido kójico necesaria para un efecto blanqueador eficaz de la piel. De manera adicional, el efecto sinérgico encontrado para la combinación específica de ácido kójico, esclareolida y ascorbil glucósido, también permite reducir aún más la cantidad de ácido kójico en la composición.

Por lo tanto, el contenido de ácido kójico en la composición de la presente invención está generalmente en el intervalo de 0,0001 %-0,1 % (p/p), preferentemente en el intervalo de 0,0001 %-0,01 % (p/p), más preferentemente en el intervalo de 0,0001 %-0,001 % (p/p), todavía más preferentemente en el intervalo de 0,0003 %-0,0009 % (p/p), todavía más preferentemente en el intervalo de 0,0004 %-0,0008 % (p/p), y todavía más preferentemente en el intervalo de 0,0005 %-0,0007 % (p/p).

O, en otras palabras, el contenido de ácido kójico en la composición de la presente invención está generalmente en el intervalo de 1 ppm-1000 ppm, preferentemente en el intervalo de 1 ppm-100 ppm, más preferentemente en el intervalo de 1 ppm-10 ppm, todavía más preferentemente en el intervalo de 3 ppm-9 ppm, todavía más preferentemente en el intervalo de 4 ppm-8 ppm y todavía más preferentemente en el intervalo de 5 ppm-7 ppm.

Ácido kójico encapsulado

En la composición de la presente invención, el ácido kójico se encapsula en una microcápsula o nanocápsula. Estas microcápsulas o nanocápsulas tienen fijadas en la superficie exterior de las mismas un péptido de fórmula (I) que es un agonista del receptor de melanocortina 1 (MC1R) y, por tanto, están diseñadas para la administración selectiva de los activos encapsulados a los melanocitos. Dichas cápsulas selectivas empleadas se desvelan en la solicitud de patente WO-A-2015/075116.

Las microcápsulas o nanocápsulas, que generalmente también se denominan en el presente documento como "cápsulas", tienen normalmente una distribución de tamaño de 10 nm a 10.000 nm, preferentemente de 50 nm a 5000 nm, más preferentemente de 100 nm a 1000 nm, todavía más preferentemente de 150 nm a 450 nm, y todavía más preferentemente de 180 nm a 400 nm, como se desvela en el documento WO-A-2015/075116 op. cit. El tamaño de las microcápsulas puede determinarse mediante microscopía electrónica de barrido (SEM).

Las microcápsulas son preferentemente poliméricas, generalmente hechas de uno o más polímeros biodegradables.

En una realización, los polímeros que forman las cápsulas se seleccionan del grupo que consiste en poli(D,L-lactida-co-glicolida), ácidos polilácticos, copolímero en bloque de poli(propilenfumarato-co-etilenglicol) [P(PF-co-EG)], poli-anhídrido anhídrido poli(fumárico-co-sebácico), poli(óxido de etileno)-poli(lactida/glicolida), alcohol polivinílico, alginato, dextrano, quitosano, hidroxiapatita, colágeno, fibrina, ácido hialurónico, carbómeros, poli(etilenglicol) y mezclas de los mismos.

Se requiere que al menos uno de los polímeros que forman la cápsula lleve grupos carboxílicos para unir el péptido de fórmula (I), mediante el acoplamiento de dichos grupos carboxílicos con los grupos terminales amina en R¹.

En una realización, las microcápsulas son microcápsulas bicapa poliméricas que comprenden un polímero de núcleo (o "polímero de la capa interior") y un polímero de cubierta exterior (o "polímero de la capa exterior").

Los polímeros de núcleo y los polímeros de cubierta exterior se seleccionan del grupo que consiste en poli(D,L-lactida-co-glicolida), ácidos polilácticos, copolímero en bloque de poli(propilenfumarato-co-etilenglicol) [P(PF-co-EG)], poli-anhídrido anhídrido poli(fumárico-co-sebácico), poli(óxido de etileno)-poli(lactida/glicolida), alcohol polivinílico, alginato, dextrano, quitosano, hidroxiapatita, colágeno, fibrina, ácido hialurónico, carbómeros, poli(etilenglicol) y mezclas de los mismos.

En una realización preferida, el polímero de núcleo y el polímero de cubierta exterior son diferentes. En una realización más preferida, el polímero de núcleo es poli(D,L-lactida-co-glicolida) (PLGA) y el polímero de cubierta exterior es alcohol polivinílico (PVA). En una realización más preferida, PLGA tiene una relación molar de lactida/glicolida de 40:60 a 60:40, más preferentemente 50:50.

La preparación de dichas microcápsulas o nanocápsulas se desvela en el documento WO-A-2015/075116 y generalmente implica la mezcla del ingrediente activo cosmético y el polímero o polímeros que forman la cápsula en un disolvente adecuado.

Cuando las cápsulas son microcápsulas o nanocápsulas bicapa, el proceso de preparación comprende normalmente:

a) mezclar el polímero de la capa interna con ácido kójico en un disolvente adecuado, en donde el disolvente es, por ejemplo, acetona, acetonitrilo, diclorometano (DCM), etanol, metanol, cloroformo, dimetilformamida (DMF) o acetato de etilo;

b) emulsionar la mezcla obtenida en la etapa a) con el polímero de la capa exterior en un disolvente adecuado, en donde el disolvente es, por ejemplo, agua, acetonitrilo, diclorometano (DCM), etanol, metanol, cloroformo, dimetilformamida (DMF), dimetilsulfuro (DMS) o acetato de etilo, preferentemente el disolvente se selecciona de agua, etanol, metanol, dimetilformamida y dimetilsulfuro, y más preferentemente el disolvente es agua; y, opcionalmente

c) aislar las cápsulas.

Una etapa adicional en la preparación de las cápsulas selectivas de la invención es el acoplamiento del péptido de fórmula (I), que confiere afinidad hacia los melanocitos, a la superficie exterior de la microcápsula o nanocápsula. Esta etapa puede realizarse antes o después de la formación de la cápsula, preferentemente después de la formación de la cápsula.

Esta etapa de acoplamiento se realiza acoplando los grupos carboxilo presentes en la superficie de las cápsulas y el grupo terminal amino del péptido para formar un enlace amida.

Dichos grupos carboxilo presentes en la superficie de las cápsulas pueden pertenecer al polímero de cubierta exterior o al polímero de cubierta interior, pero todavía presentes fuera de la superficie de la microcápsula o nanocápsula. En una realización preferida, el enlace covalente es un enlace amida entre el grupo terminal amino del péptido (en el grupo R¹) y el grupo carboxilo del polímero PLGA presente fuera de la superficie. Preferentemente, el polímero de cubierta exterior es alcohol polivinílico.

Preferentemente, para realizar la reacción de acoplamiento, los grupos carboxilo sobre la superficie de las cápsulas se activan previamente.

El péptido de fórmula (I) es el siguiente:

R²-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-DPhe-Arg-(AA)-Gly-Lys-DPro-Val-R¹(I)

en donde:

- AA es un aminoácido que contiene un grupo aromático;

y sales y solvatos cosméticamente aceptables del mismo.

En la secuencia de péptido anterior, los aminoácidos mencionados sin especificar su estereoquímica (Ser, Tyr, Nle, Glu, His, Arg, Gly, Lys y Val) pretenden incluir tanto los estereoisómeros D como los L, mientras que DPhe y DPro designan específicamente los estereoisómeros D de la fenilalanina y la prolina, respectivamente.

En una realización de la invención, los aminoácidos Ser, Tyr, Nle, Glu, His, Arg, Gly, Lys y Val en la secuencia anterior designan específicamente los estereoisómeros L solamente.

R¹es el radical -NH-(CH²)³-O-(CH²CH²O)ⁿ-(CH²)³-NH², en donde n es un número entero de 1 a 10, preferentemente n es un número entero de 1 a 3, y más preferentemente es 1 o 2. En una realización, n es 1 y R¹deriva del éter bis (3-aminoproil) etilenglicol (CAS 2997-01-5). En otra realización, n es 2 y R¹deriva del éter bis (3-aminoproil) dietilenglicol, también llamado 4,7,10-trioxa-1,13-tridecanodiamina (CAS 4246-51-9).

La expresión "alquilo C^1-n" significa un grupo alquilo lineal o ramificado que tiene de 1 a n átomos de carbono. La expresión alquenilo C^2-nsignifica una cadena de hidrocarburo lineal o ramificado que tiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono y que tiene de 2 a n átomos de carbono. La expresión arilo C^6-10significa un grupo aromático mono o bicíclico que tiene de 6 a 10 átomos de carbono en el anillo, tales como fenilo, naftilo o indenilo. El grupo arilo C^6-10puede estar opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes tales como hidroxi, mercapto, halo, alquilo, fenilo, alcoxi, haloalquilo, nitro, ciano, dialquilamino, aminoalquilo, acilo, alcoxicarbonilo, etc.

En el péptido de fórmula (I), R²se selecciona de (alquilo C^1-24)-CO-, (alquenilo C^2-24)-CO- y (arilo C^6-10)-CO-, preferentemente R²es (alquilo C^1-24)-CO-, más preferentemente R²es (alquilo C^1-16)-CO-, todavía más preferentemente R²se selecciona de acetilo, propanoílo, pentadecanoílo, hexadecanoílo y heptadecanoílo, y todavía más preferentemente R²es hexadecanoílo (también llamado palmitoílo).

En el péptido de fórmula (I), AA es un aminoácido que contiene un grupo aromático. Dicho aminoácido puede ser un aminoácido natural o un aminoácido sintético. En una realización, AA se selecciona de triptófano, 3-(2-naftil)-D-alanina, ácido 3-amino-3-(1-naftil)-propiónico, ácido 3-amino-3-(bifenil)-propiónico, fenilalanina, tirosina, histidina, 5-hidroxitriptófano y L-3,4-dihidroxifenilalanina, preferentemente AA se selecciona de triptófano, fenilalanina, tirosina y L-3,4-dihidroxifenilalanina, más preferentemente AA es triptófano, y todavía más preferentemente es L-triptófano.

Las sales y solvatos cosméticamente aceptables del péptido de fórmula (I) también pueden usarse para preparar las microcápsulas o nanocápsulas de las composiciones de la presente invención. La expresión "cosméticamente aceptable" significa que aquellas sales o solvatos son generalmente admitidos como seguros y adecuados para su uso en animales y más particularmente en seres humanos. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de adición, tales como sales de adición de bases, por ejemplo, sales metálicas (tales como litio, sodio, potasio, etc.), aminas orgánicas (tales como etilamina, dietilamina, etilenodiamina, etc.), o aminoácidos básicos (tales como arginina, lisina o histidina), o sales de adición de ácidos, por ejemplo, con ácidos orgánicos (tales como las sales de acetato, citrato, lactato o tartrato, entre otras), o ácidos inorgánicos (tales como sales de cloruro, sulfato, borato o carbonato, entre otras). Las sales cosméticamente aceptables del péptido de fórmula (I) pueden obtenerse por métodos convencionales bien conocidos en el estado de la técnica. Los solvatos cosméticamente aceptables incluyen, por ejemplo, formas hidratadas.

En una realización, el ácido kójico se encapsula en una microcápsula o nanocápsula que comprende un péptido de fórmula (I):

R²-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-DPhe-Arg-(AA)-Gly-Lys-DPro-Val-R¹(I)

en donde:

- Los aminoácidos Ser, Tyr, Nle, Glu, His, Arg, Gly, Lys, Val y AA pueden estar en la forma L o D, preferentemente están todos en la forma L;

- R¹es el radical -NH-(CH²)³-O-(CH²CH²O)ⁿ-(CH²)³-NH², en donde n es un número entero de 1 a 10, preferentemente de 1 a 3, más preferentemente es 1 o 2;

- R²se selecciona de (alquilo C^1-24)-CO-, (alquenilo C^2-24)-CO- y (arilo C^6-10)-CO-, preferentemente R²es (alquilo C^1-24)-CO-, más preferentemente R²es (alquilo C^1-16)-CO-, todavía más preferentemente R²se selecciona de acetilo, propanoílo, pentadecanoílo, hexadecanoílo y heptadecanoílo, y todavía más preferentemente R²es hexadecanoílo;

- AA es un aminoácido que contiene un grupo aromático, preferentemente se selecciona de triptófano, 3-(2-naftil)-D-alanina, ácido 3-amino-3-(1-naftil)-propiónico, ácido 3-amino-3-(bifenil)-propiónico, fenilalanina, tirosina, histidina, 5-hidroxitriptófano y L-3,4-dihidroxifenilalanina, preferentemente se selecciona de triptófano, fenilalanina, tirosina y L-3,4-dihidroxifenilalanina, más preferentemente AA es triptófano, y todavía más preferentemente es L-triptófano;

y sales y solvatos cosméticamente aceptables del mismo,

Esclareolida

El esclareolida (número CAS 564-20-5) es una sustancia de origen natural que se encuentra en varias fuentes vegetales, por ejemplo, en Salvia sclarea L.

También se conoce como norambreinolida; o con el nombre químico de nafto[2,1-b]furano-2(1H)-ona, decahidro-3a,6,6,9a-tetrametil, [3aR-(3aa,5ap,9aa,9bp]; o como (3aR,5aS,9aS,9bR)-3a,6,6,9a-tetrametil-1,4,5,5a,7,8,9,9b-octahidrobenzo[e][1] benzofuran-2-ona (IUPAC).

La esclareolida puede obtenerse por extracción de algunas especies del género Salvia, o puede obtenerse sintéticamente como esclareolida sustancialmente pura.

La esclareolida está disponible comercialmente de varias fuentes, por ejemplo, de la empresa Symrise.

El mecanismo implicado en el efecto de aclaramiento de la piel de la esclareolida está relacionado con su actividad antiinflamatoria como inhibidor de la biosíntesis de la interleucina 1 (IL-1) alfa, al inhibir la hiperpigmentación postinflamatoria, como se divulga en la solicitud de patente internacional WO-A-2014/170239.

La cantidad de esclareolida en la composición de la invención está generalmente comprendida en el intervalo de 0,001 %-5 % (p/p), preferentemente comprendida en el intervalo de 0,01 %-2,5 % (p/p), más preferentemente comprendida en el intervalo de 0,05 %-1 % (p/p), todavía más preferentemente comprendida en el intervalo de 0,1 %-0,5 % (p/p), y todavía más preferentemente es de aproximadamente 0,2 % (p/p).

De manera opcional, la esclareolida puede estar encapsulada en forma de liposomas. Los liposomas se usan habitualmente en las formulaciones cosméticas para mejorar la penetración dérmica de los activos. Como se conoce bien en la técnica, los liposomas son vesículas esféricas con tamaños generalmente en el intervalo de aproximadamente 60 nm y 300 nm y están con mayor frecuencia compuestos por fosfolípidos que forman al menos una bicapa de fosfolípidos, pero también pueden incluir otros lípidos. Los liposomas contienen núcleos hidrófilos en los que pueden encapsularse activos hidrófilos, mientras que los activos hidrófobos se incorporan en la bicapa, por lo que los liposomas son transportadores adecuados para activos tanto hidrófilos como lipófilos (Knoth et al., Nanocarrier-Based Formulations: Production and Cosmeceutic Applications, en: Cosmetic Formulation. Principles and Practice, Benson H.A.E., Roberts M.S., Rodrigues Leite-Silva V. y Walters K.A., editores, CRC Press, 2019). Los liposomas pueden prepararse por técnicas bien conocidas; en general, los métodos de preparación implican mezclar los lípidos formadores de membranas, en una fase orgánica, secar, la posterior hidratación de los lípidos y la posterior reducción de tamaño mediante diferentes tratamientos mecánicos, tales como sonicación, extrusión u homogeneización.

La esclareolida, que es un activo hidrófobo, se añade convenientemente en forma de liposomas a formulaciones de base acuosa, tales como emulsiones ac/a.

Adicionalmente, se descubrió sorprendentemente que las composiciones de la invención mostraron una mejor viabilidad celular y eficacia de despigmentación en un modelo in vitro para la evaluación de la melanogénesis (RHPE: Epidermis pigmentada humana reconstruida) cuando la esclareolida estaba en forma de liposomas (véase el ejemplo 7). Se descubrió que, mediante el uso de liposomas, era posible reducir la cantidad de esclareolida en la formulación para conseguir un efecto despigmentante equivalente.

Por lo tanto, en una realización de la invención, la esclareolida se encapsula en forma de liposomas. Preferentemente, la cantidad de esclareolida en la composición de la invención cuando la esclareolida está en forma de liposomas está comprendida en el intervalo de 0,01 %-2,5 % (p/p), más preferentemente comprendida en el intervalo de 0,01 %-0,5 % (p/p), todavía más preferentemente comprendida en el intervalo de 0,03 %-0,2 % (p/p), y todavía más preferentemente es de aproximadamente 0,1 % (p/p).

Ascorbil glucósido

El ascorbil glucósido, también conocido como ácido L-ascórbico 2-glucósido (CAS 129499-78-1) es un derivado de la vitamina C (ácido L-ascórbico) en donde el grupo C2-hidroxilo del ácido L-ascórbico está unido a una molécula de glucosa. Una vez permeado en la piel, el ascorbil glucósido se descompone en ácido L-ascórbico y glucosa por la enzima alfa glucosidasa, de este modo, la vitamina C se administra gradualmente a la piel.

El ascorbil glucósido está ampliamente disponible en varios proveedores, por ejemplo, de las empresas DKSH, Spec-Chem Industry Inc, o Cosphatech LLC.

El ascorbil glucósido se usa en composiciones para aclarar la piel. Su efecto blanqueador está relacionado con las propiedades antioxidantes de la vitamina C, por lo que es capaz de neutralizar las especies reactivas de oxígeno (ROS) en la piel (que activan la melanogénesis) y también pueden reducir la fotooxidación directa de la melanina preexistente.

La cantidad de ascorbil glucósido en la composición cosmética de la presente invención está normalmente comprendida entre 0,01 %-10 % (p/p), preferentemente comprendida entre 0,1 %-8 % (p/p), más preferentemente comprendida entre 0,5 %-5 % (p/p), todavía más preferentemente comprendida entre 1 %-3 % (p/p), y todavía más preferentemente es de aproximadamente 2 % (p/p).

Composiciones de la invención

Principios activos adicionales

En una realización, la composición de la invención no contiene ninguna sustancia activa adicional para blanquear la piel, y consiste esencialmente en ácido kójico, esclareolida y ascorbil glucósido. La expresión "consiste esencialmente" significa que la composición contiene opcionalmente vehículo(s) de formulación y aditivos de formulación adicionales, pero no contiene otras sustancias cosméticamente activas para blanquear la piel.

En otra realización, la composición de la invención contiene principios activos adicionales para blanquear la piel.

Cualquier activo blanqueador de la piel conocido y desvelado en el estado de la técnica, ya sea de origen natural o sintético, y que actúe a través de cualquier mecanismo de blanqueamiento puede ser adecuado para ser incluido en la composición como agente adicional para blanquear la piel. Entre los mecanismos desvelados para el aclaramiento de la piel se encuentran inhibición de la tirosinasa, inhibición de MITF, inhibición de la transferencia de melanina a los queratinocitos o mecanismos antioxidantes, entre otros.

Por ejemplo, se podrían usar sustancias blanqueadoras de la piel que se desvelan en los siguientes artículos de revisión: Gillbro et al. op. cit.; Kumari et al. op. cit.; o Zolghadri et al., A comprehensive review on tyrosinase inhibitors, J. Enzyme Inhib. Med. Chem., 2019, 34 (1), 279-309.

Entre las sustancias con actividad inhibidora de la tirosinasa, como es bien conocido por los expertos en la materia, se encuentran los compuestos fenólicos tales como hidroquinona, arbutina, desoxiarbutina, 4-(6-hidroxi-2-naftil)-1,3-bezendiol, resorcinol, 4-n-butilresorcinol, vainillina y sus derivados, 10'(Z)-heptadecenilhidroquinona, isotaquiósido y sus derivados glucósidos. También algunos derivados flavonoides, que se encuentran sobre todo en las plantas herbáceas, frutas y fuentes sintéticas, son bien conocidos como potentes inhibidores de la tirosinasa, pertenecientes a las flavonas (tales como luteolina, apigenina, baicaleína, crisina, apigetrina, vitexina, baicalina, nobiletina, morusona o tangeretina, entre otras), flavonoles (tales como miricetina, kaempferol, quercetina, morina, isorhamnetina, galangina, rutina, quercitrina, o astragalina, entre otras), isoflavonas (tales como daidzeína, genisteína, gliciteína, formononetina, genistina o daidzina, por ejemplo, algunas de ellas derivadas normalmente de la soja; o glabridina, aisladas de la raíz de Glycyrrhiza glabra; entre otras), flavanonas (tales como naringenina, hesperetina, eriodictiol, naringina, hesperidina, o liquiritina, entre otras), flavanonoles (tales como taxifolina), flavanoles (catequina, epicatequina, epi-galocatequina, galato de epicatequina, galato de epigalocatequina o proantocianidinas), antocianidinas (cianidina, delfinidina, malvidina, peonidina o pelargonidina, entre otras), curcuminoides (curcumina o desmetoxicurcumina, por ejemplo), cumarinas, chalconas (tales como isoliquiritigenina, glabreno, 2,4,2',4'-hidroxicalcona, entre otras) o auronas (4,6,4'-trihidroxiaurona, entre otras). Otros polifenoles con actividad inhibidora de la tirosinasa son, por ejemplo, resveratrol y oxiresveratrol. Se han desvelado otras sustancias pertenecientes a diferentes clases químicas como inhibidores de la tirosinasa, tales como algunos terpenos (por ejemplo, bakuchiol o algunos derivados del carvacrol), quinonas (tales como aloína y aloesina, encontradas en Aloe vera, o tanshinona), derivados de la piridina (por ejemplo, 2-amino-3-fenilpropanoato de ((S)-(5-(benciloxi)-1-octil-4-oxo-1,4-dihidropiridina-2-il) de metilo), retinoides (tales como adapaleno y tretinoína, entre otros), ácidos carboxílicos (tales como ácido azelaico o ácido cinámico, por ejemplo), azoles o derivados de la tiazolidina.

Algunos de los inhibidores de la tirosinasa conocidos pueden ser de origen sintético, mientras que la mayoría de ellos se derivan de plantas, disponibles como extractos de plantas, o son producidos por hongos o bacterias. En particular, se ha desvelado en la técnica una gran cantidad de especies vegetales que contienen sustancias inhibidoras de la tirosinasa.

Otro activo blanqueador de la piel es sulforafano, que puede encontrarse, por ejemplo, en el brócoli y los brotes de brócoli, así como en los extractos de berro (Lepidium sativum, también perteneciente a la familia Brassicaceae), que inhibe la melanogénesis por un mecanismo que implica la supresión de la expresión de la tirosinasa mediante la modulación de las vías de la MAP quinasa (Shirasugi et al., Suforaphane inhibited melanin synthesis by regulating tyrosinase gene expression in B16 mouse melanoma cells, Biosci. Biotechnol. Biochem. 2010, 74 (3), 579 582). Adicionalmente, el sulforafano mejora la actividad proteasomal, que podría contribuir a reducir la acumulación de proteínas oxidadas e inhibir de este modo la formación de lipofuscina, que es otro pigmento marrón amarillento responsable de las manchas de léntigo relacionadas con la edad.

Otro agente blanqueador de la piel del que se ha informado y que puede usarse como activo adicional en las composiciones de la presente invención es un extracto de hoja del árbol vietnamita Langsat o Duku (Lansium domesticum). El efecto de disminución de la síntesis de melanina de este extracto está relacionado con un aumento de la expresión del microARN silenciador del gen de la pigmentación (miR-490-3p) que inhibe la síntesis de la enzima tirosinasa.

Otra sustancia blanqueadora adecuada es un extracto del lirio de mar o narciso de mar (Pancratium maritimum). Se cree que el efecto inhibidor de la síntesis de melanina de este extracto puede deberse a su actividad como inhibidor de la expresión de la POMC (proopiomelanocortina), que participa en la activación de la melanogénesis a través de la producción de la hormona estimulante de los melanocitos alfa (alfa-MSH).

Otro tipo de sustancias blanqueadoras de la piel adecuadas como activos adicionales en la composición de la invención son aquellas cuyo mecanismo de acción se basa en la inhibición de la transferencia de melanosomas maduros que contienen melanina a los queratinocitos, por ejemplo, inhibidores del receptor 2 activado por proteasa (PAR-2), tales como leche de soja y extractos de soja, u otras sustancias tales como niacinamida o isomerato de sacárido, entre otros. El isomerato de sacárido es un exopolisacárido marino secretado por la bacteria marina Gramnegativa Vibrio alginolyticus (CNCM I-4994), que comprende dos aminoácidos en su estructura. La estructura y el proceso de aislamiento del isomerato de sacárido se discuten en Drouillard et al., Structure of an amino acid-decorated exopolysaccharide secreted by a Vibrio alginolyticus strain, Mar. Drugs, 2015, 13, 6723-6739 y en la solicitud de patente francesa FR-A-2975906.

En una realización, la composición de la invención también comprende isomerato de sacárido como sustancia activa adicional para blanquear la piel.

Las composiciones que comprenden adicionalmente isomerato de sacárido resultaron ser particularmente eficaces para el blanqueamiento de la piel, como se descubrió en el estudio clínico desvelado en el ejemplo 7.

Cuando está presente en la composición, la cantidad de isomerato de sacárido está generalmente comprendida en el intervalo de 0,00001 %-2 % (p/p), preferentemente en el intervalo de 0,00001 %-1 % (p/p), más preferentemente en el intervalo de 0,0001 %-0,1 % (p/p), y todavía más preferentemente en el intervalo de 0,001 %-0,01 % (p/p).

En una realización, la composición de la invención consiste esencialmente en ácido kójico, esclareolida, ascorbil glucósido e isomerato de sacárido, incluyendo las cantidades y formas preferidas según lo desvelado anteriormente, y no contiene ninguna sustancia activa adicional para blanquear la piel.

En una realización, la composición de la invención comprende adicionalmente isoflavonas de la soja, preferentemente comprende genisteína.

Cuando está presente en la composición, la cantidad de genisteína está comprendida generalmente en el intervalo de 0,00001 %-2 % (p/p), preferentemente en el intervalo de 0,00001 %-1 % (p/p), más preferentemente en el intervalo de 0,0001 %-0,1 % (p/p), y todavía más preferentemente en el intervalo de 0,001 %-0,01 % (p/p).

En una realización, la composición comprende adicionalmente suforafano, por ejemplo, como extracto de Lepidium sativum.

Cuando está presente en la composición, la cantidad de sulforafano está comprendida generalmente en el intervalo de 0,00001 %-2 % (p/p), preferentemente en el intervalo de 0,00001 %-1 % (p/p), más preferentemente en el intervalo de 0,0001 %-0,1 % (p/p), y todavía más preferentemente en el intervalo de 0,001 %-0,01 % (p/p).

En una realización, la composición de la invención comprende adicionalmente tanto genisteína como suforafano. El efecto despigmentante de estas sustancias, añadido a la despigmentación sinérgica que se proporciona por la combinación esclareolida-ácido kójico-ascorbil glucósido, puede ser particularmente útil contra las manchas de léntigo y relacionadas con la edad. Generalmente, la cantidad de genisteína está comprendida en el intervalo de 0,00001 %-2 % (p/p), preferentemente en el intervalo de 0,00001 %-1 % (p/p), más preferentemente en el intervalo de 0,0001 %-0,1 % (p/p), y todavía más preferentemente en el intervalo de 0,001 %-0,01 % (p/p); y la cantidad de sulforafano está comprendida en el intervalo de 0,00001 %-2 % (p/p), preferentemente en el intervalo de 0,00001 %-1 % (p/p), más preferentemente en el intervalo de 0,0001 %-0,1 % (p/p), y todavía más preferentemente en el intervalo de 0,001 %-0,01 % (p/p). De manera opcional, la composición comprende también isomerato de sacárido, generalmente en una cantidad comprendida en el intervalo de 0,00001 %-2 % (p/p), preferentemente en el intervalo de 0,00001 %-1 % (p/p), más preferentemente en el intervalo de 0,0001 %-0,1 % (p/p), y todavía más preferentemente en el intervalo de 0,001 %-0,01 % (p/p).

En una realización, la composición de la invención comprende adicionalmente extracto de Pancratium maritimum. El efecto de despigmentación de esta sustancia, como inhibidor de la expresión de la POMC (proopiomelanocortina), en combinación con la despigmentación sinérgica proporcionada por la combinación esclareolida-ácido kójico-ascorbil glucósido, puede ser particularmente útil contra las manchas producidas por procesos inflamatorios.

Cuando está presente en la composición, la cantidad de extracto de Pancratium maritimum está comprendida generalmente en el intervalo de 0,00001 %-2 % (p/p), preferentemente en el intervalo de 0,00001 %-1 % (p/p), más preferentemente en el intervalo de 0,0001 %-0,1 % (p/p), y todavía más preferentemente en el intervalo de 0,001 %-0,01 % (p/p). De manera opcional, la composición comprende también isomerato de sacárido, generalmente en una cantidad comprendida en el intervalo de 0,00001 %-2 % (p/p), preferentemente en el intervalo de 0,00001 %-1 % (p/p), más preferentemente en el intervalo de 0,0001 %-0,1 % (p/p), y todavía más preferentemente en el intervalo de 0,001 %-0,01 % (p/p).

En una realización, la composición de la invención comprende adicionalmente extracto de hoja de Lansium domesticum (Langstat). La composición según esta realización puede ser particularmente útil contra la hiperpigmentación por melasma, debido a la inhibición adicional de la síntesis de melanina proporcionada por el extracto de Langstat a través de miR-490-3p.

Cuando está presente en la composición, la cantidad de extracto de hoja de Lansium domesticum está comprendida generalmente en el intervalo de 0,0001 %-5 % (p/p), preferentemente en el intervalo de 0,0005 %-1 % (p/p), más preferentemente en el intervalo de 0,001 %-0,5 % (p/p), y todavía más preferentemente en el intervalo de 0,01 %-0,1 % (p/p). De manera opcional, la composición también comprende isomerato de sacárido, generalmente en una cantidad comprendida en el intervalo de 0,00001 %-2 % (p/p), preferentemente en el intervalo de 0,00001 %-1 % (p/p), más preferentemente en el intervalo de 0,0001 %-0,1 % (p/p), y todavía más preferentemente en el intervalo de 0,001 %-0,01 % (p/p).

Formulaciones

La composición de la invención comprende normalmente los ingredientes cosméticos activos y al menos un transportador o vehículo dermatológicamente aceptable. Se considera que una sustancia es "dermatológicamente aceptable" o "cosméticamente aceptable" si es adecuada y no tóxica para su uso en contacto con un tejido cutáneo humano.

La composición según la presente invención puede estar en forma de crema, gel, loción, pasta, espuma, solución, suspensión, emulsión, leche, o preparación en barra, por ejemplo.

Los transportadores adecuados pueden ser, por ejemplo, anhidros, como mezcla de grasas, ceras, aceites animales y vegetales e hidrocarburos sólidos y líquidos. O el transportador puede ser agua o una solución acuosa de sustancias hidrófilas. Preferentemente, el transportador está en la forma de un emulsión. Las emulsiones pueden ser, normalmente, emulsiones de aceite en agua, emulsiones de agua en aceite, emulsiones de agua en aceite en agua, de aceite en agua en aceite o de agua en silicona. En general, una emulsión puede describirse como aquella que tiene una fase acuosa continua (aceite en agua y agua en aceite en agua) o una fase oleosa continua (agua en aceite y aceite en agua en aceite). La fase oleosa puede comprender aceites de silicona, aceites sin silicona, tales como hidrocarburos de parafina, alcoholes grasos, ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos, ceras o aceites vegetales, o mezclas de los mismos. La fase acuosa puede comprender agua o una solución acuosa de sustancias hidrófilas, tales como polioles, alfa hidroxi ácido, aminoácidos, hidrolizados de proteína, azúcares simples y polisacáridos.

Los emulsionantes, que son componentes habituales de las emulsiones, son agentes tensioactivos (tensioactivos) e incluyen tensioactivos no iónicos, tensioactivos aniónicos, tensioactivos catiónicos y tensioactivos anfóteros. Los tensioactivos no iónicos incluyen, entre otros, alcoholes grasos etoxilados, ésteres de ácidos grasos etoxilados, alquil glucósidos o alquil oligoglucósidos, ésteres de ácidos grasos de sorbitán etoxilados, ésteres de ácidos grasos de monoglicerol/poliglicerol, monoésteres de glicerina etoxilados, ésteres poliglicéricos etoxilados, óxidos de alquil dimetilamina, o poloxámeros, entre otros. Los tensioactivos aniónicos incluyen jabones alcalinos, sulfatos de alquilo, alquil éter sulfatos, alquilsulfosuccinatos, sarcosinatos de acilo o isetionatos de acilo, entre otros. Los tensioactivos catiónicos incluyen sales de amonio cuaternario o sales de piridina, entre otros. Los tensioactivos anfóteros incluyen derivados de imidazolina, betaínas, amidobetaínas y sulfobetaínas.

Otros ingredientes habituales en la formulación son, por ejemplo, emolientes, humectantes, conservantes, agentes controladores de la viscosidad, antioxidantes, reguladores de pH, filtros UV, agentes quelantes, perfumes y colorantes. Los emolientes habituales son, por ejemplo, hidrocarburos parafínicos, siliconas, alcoholes grasos, ácidos grasos, ésteres de ácidos grasos con alcoholes, triglicéridos, ceramidas, fosfolípidos y ceras. Los humectantes incluyen polihidroxialcoholes, proteínas y ácidos hidroxilos. Los conservantes habituales incluyen ácido sórbico y sus sales, ácido benzoico y sus sales, parabenos, imidazolidinil urea, diazolidinil urea, DMDM hidantoína, hidroximetilglicinato de sodio, metilcloroisotiazolinona/metilisotiazolinona, alcohol bencílico y 2-fenoxietanol, entre otros. También pueden añadirse otros aditivos para controlar la viscosidad de la formulación, por ejemplo, goma xantana, goma gellan, carrageninas, pectina, derivados de almidón, carbómeros, derivados celulósicos (hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa, o carboximetilcelulosa, por ejemplo), poliamidas, glutamidas, sílice coloidal o ceras (por ejemplo, cera de abeja o ceras vegetales), entre otros.

La composición cosmética de la invención tiene normalmente un pH ligeramente ácido, cercano al pH fisiológico de la piel. Los reguladores de la acidez habituales son ácidos orgánicos, incluyendo hidroxiácidos y ácidos grasos. Algunos de los reguladores de pH más habituales en las emulsiones cosméticas son los hidroxiácidos, tales como ácidos láctico y cítrico.

Los ingredientes citados anteriormente, así como muchos otros excipientes adecuados para la formulación cosmética, se conocen bien por los expertos en la formulación cosmética. Dichos ingredientes cosméticos están disponibles comercialmente en varias empresas, tales como Comercial Química Massó, SA, Evonik, DuPont o Dow Corning, entre otros.

La preparación de la composición cosmética se elabora según procedimientos bien conocidos por los expertos en formulación cosmética, generalmente implicando etapas simples de mezcla, y opcionalmente de calentamiento de los ingredientes componentes.

La descripción de los principales ingredientes cosméticos y procedimientos puede encontrarse, por ejemplo, en: Cosmetic Formulation. Principies and Practice, Benson H.A.E., Roberts M.S., Rodrigues Leite-Silva V. y Walters K.A., editores, CRC Press, 2019, o en libros de referencia similares. También, las sustancias e ingredientes cosméticos regulados se desvelan en la base de datos de la Comisión Europea "CosIng" (https://ec.europa.eu/growth/toolsdatabases/cosing).

El principio activo del ácido kójico está en forma de cápsulas en la presente invención, como se ha desvelado anteriormente. Otros principios activos presentes en la formulación también pueden ser encapsulados, por ejemplo en forma de liposomas.

Usos

Como se muestra en el ejemplo 5, se descubrió sorprendentemente que la reducción del contenido de melanina en la epidermis pigmentada humana reconstruida tratada con la combinación de esclareolida, ascorbil glucósido y ácido kójico encapsulados en microcápsulas o nanocápsulas como se define en la presente invención, con un péptido agonista del MC1R en su superficie, es notablemente más fuerte que el que cabría esperar con un simple efecto aditivo de los efectos supresores de la melanina de cada componente, es decir, los inventores de la presente invención encontraron un claro efecto sinérgico entre dichos ingredientes.

Por lo tanto, dicha composición es particularmente útil para su uso cosmético como agente blanqueador de la piel.

Adicionalmente, en un estudio clínico realizado con 30 mujeres sanas que tenían defectos faciales no patológicos (véase el ejemplo 6) se concluyó que la composición de la invención era muy eficaz para eliminar las manchas y también era segura, ya que no se notificaron efectos adversos.

Otro aspecto de la invención es, por lo tanto, el uso cosmético (no terapéutico) de la composición de la invención para blanquear la piel.

Otro aspecto de la invención es un método para el blanqueamiento de la piel que comprende las etapas de aplicar tópicamente una cantidad cosméticamente eficaz de la composición de la invención al sujeto que lo necesite.

Los usos específicos incluidos en el efecto blanqueador de la piel son la eliminación o la reducción de las marcas hiperpigmentadas en la piel (manchas, defectos), o la uniformidad del tono desigual de la piel. La reducción de las marcas puede significar la reducción del número de marcas y/o la reducción del tamaño de las marcas y/o el aclaramiento de la intensidad del color de las marcas. Dichas marcas hiperpigmentadas pueden ser, por ejemplo, relacionadas con la exposición a los rayos UV, marcas posteriores a cicatrices, marcas posteriores a la inflamación, marcas de melasma, léntigo o relacionadas con la edad, entre otras. Las marcas tratadas pueden estar en cualquier parte de la piel del cuerpo, preferentemente en la cara, cuello, brazos y manos.

Se entiende que el efecto de la presente composición es exclusivamente cosmético, relacionado con el embellecimiento y/o mejora de la sensación o los aspectos sensoriales de la piel, cabello o uña normal, no enferma, en particular, destinado a la eliminación de marcas no patológicas y no destinado a prevenir o mejorar cualquier enfermedad.

Los léntigos (léntigo en singular), por ejemplo, son claramente pequeñas máculas marrones circunscritas asintomáticas. Suelen deberse a la exposición crónica al sol (léntigo solar, también llamado manchas hepáticas) y aparecen con mayor frecuencia en las zonas expuestas al sol, en particular en la cara, cuello y dorso de las manos. Normalmente aparecen por primera vez en la mediana edad y aumentan en número con la edad. Una de las causas del léntigo solar es la agregación de células envejecidas que contienen un pigmento oscuro llamado lipofuscina, resultando en la formación de manchas oscuras. La lipofuscina es el producto de la oxidación de lípidos y proteínas, que puede desencadenarse por la radiación UV.

El melasma (también conocido como cloasma), por ejemplo, es la formación de manchas o parches de pigmentación marrón oscuro de forma irregular en la cara y otras áreas del cuerpo expuestas al sol. Los parches de melasma son asintomáticos y solo suponen un problema estético. Se cree que el melasma está causado por la exposición al sol, la predisposición genética y los cambios hormonales, y es particularmente común en las mujeres, especialmente en mujeres embarazadas.

Las composiciones de la presente invención pueden aplicarse tópicamente una vez, dos veces, o más veces al día. La composición se aplica normalmente extendiéndola sobre la piel, generalmente, solo sobre el área de la piel que se va a despigmentar. La duración del tratamiento puede ajustarse al tipo y a la intensidad de las marcas a eliminar. Normalmente, el tratamiento puede mantenerse durante varios días (por ejemplo, 5-10 días), varias semanas (por ejemplo, 1-6 semanas) o meses (por ejemplo, 1-12 meses).

Una cantidad cosméticamente eficaz significa la cantidad necesaria de la composición para lograr el efecto blanqueador deseado. Un experto en la materia puede determinar fácilmente la cantidad de composición que debe usarse en cada administración.

Ejemplos

Ejemplos 1A Preparación de una composición según la invención

Se preparó una composición según la presente invención usando los componentes enumerados en la i i n l :

Los componentes de la composición estaban disponibles en el mercado. La esclareolida estaba disponible en la empresa Symrise (SymBright™ 2036). La solución de ácido kójico encapsulado se preparó de antemano como se desvela a continuación.

Las microcápsulas selectivas de ácido kójico usadas para preparar la solución eran microcápsulas bicapa en donde el polímero interior era (D,L-lactida-co-glicolida) (PLGA) y el polímero exterior era alcohol polivinílico (PVA), dichas cápsulas tenían unido a la superficie el péptido Palmitoil-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-DPhe-Arg-Trp-Gly-Lys-DPro-Val-NH-(CH2)3-(OCH2CH2)2-CH2-NH2 (Péptido-I) que estaba acoplado a la cápsula mediante un enlace amida entre el grupo terminal amino del péptido y los grupos carboxílicos disponibles en la superficie de la cápsula de PLGA. Dichas microcápsulas se prepararon mediante un método análogo al desvelado en el ejemplo 1 de la solicitud de patente internacional WO-A-2015/075116.

Aquellas microcápsulas de ácido kójico selectivas se incorporaron a la composición en forma de una solución acuosa que tenía la siguiente com osición:

La proporción de sustancia activa de ácido kójico en esta solución es de aproximadamente 0,03 % p/p. Como esta solución de ácido kójico encapsulado se añadió en la composición en un porcentaje de peso del 2 %, la cantidad de ácido kójico en las composiciones finales fue de aproximadamente 0,0006 % (p/p) (6 ppm).

Para preparar la composición, se mezclaron primero los componentes A1-A5 (el componente A5 se fundió previamente calentándolo a 50 °C) hasta obtener una mezcla homogénea ("fase A"). Los componentes B1-B5 se mezclaron por separado hasta obtener una mezcla homogénea, y se añadieron a la fase A en un homogeneizador Ultra-Turrax de alto cizallamiento (aproximadamente 2 minutos a 3000 rpm) y luego en un agitador de paletas durante aproximadamente 15 minutos. Los ingredientes C1-C5 se mezclaron y se añadieron a la composición bajo agitación. Por último, se añadió el componente D4. Se comprobó que el pH de la fórmula final estaba en el intervalo de 5,5-6,5 (o se ajustó con un 10 % de ácido cítrico o un 10 % de NaOH).

El producto obtenido fue una dispersión acuosa de color blanco translúcida.

Ejemplo 1B Preparación de una composición según la invención

Se preparó una composición análoga a la desvelada en el ejemplo 1A, pero incluyendo también isomerato de sacárido a la composición.

Se usó el producto comercial EPS White P (CODIF Technologie Naturelle) (que contenía agua, glicerina, fenoxietanol y 0,49 % (p/p) de isomerato de sacárido).

La composición era análoga a la desvelada en el ejemplo 1A, pero añadiendo 1,0 % de EPS White P (equivalente a 0,0049 % (p/p) de isomerato de sacárido), que se incorporó a la composición antes de los componentes tampón (C1-C5).

El producto obtenido fue una dispersión acuosa de color blanco translúcida.

Ejemplo 2 Preparación de una composición según la invención, con efecto potenciado contra las manchas producidas por procesos inflamatorios

Se preparó otra composición añadiendo los activos isomerato de sacárido (EPS White P, CODIF Technologie Naturelle) y extracto de Pancratium maritimum (Neurolight 61 G, CODIF Technologie Naturelle, que contenía un 0,3 % (p/p) de extracto de Pancratium maritimum) a la combinación sinérgica de esclareolida-ácido kójico-ascorbil glucósido, para potenciar su actividad de eliminación de manchas producidas por procesos inflamatorios.

iliz r n l in r i n n m r n l i i n l :

Los componentes de la composición estaban disponibles en el mercado. La esclareolida estaba disponible en la empresa Symrise (SymBright™ 2036). La solución de ácido kójico encapsulado se preparó de antemano como se desvela en el ejemplo 1.

Para preparar la composición, los componentes A1-A6 se mezclaron en un agitador de paletas hasta obtener una mezcla homogénea ("fase A"). Los componentes B1-B7 se mezclaron por separado hasta obtener una mezcla homogénea, y se añadieron a la fase A bajo agitación durante aproximadamente 15 minutos. Los ingredientes C1 y C2 se añadieron uno a uno. Los ingredientes D1-D5 se mezclaron y se añadieron a la composición bajo agitación. Se comprobó que el pH de la mezcla estaba en el intervalo de 5,5-6,5 (o se ajustó con un 10 % de ácido cítrico o un 10 % de NaOH). Por último, los componentes F1, F2 y F3 se añadieron uno a uno.

La composición obtenida fue un cremigel acuoso blanco.

Ejemplo 3 Preparación de una composición según la invención, con efecto potenciado contra las manchas relacionadas con la edad

Se preparó una composición según la invención añadiendo los activos isomerato de sacárido (EPS White P, CODIF Technologie Naturelle), isoflavonas de soja (ricas en genisteína) y extracto de brote de Lepidium sativum (rico en sulforafano) a la combinación sinérgica de esclareolida-ácido kójico-ascorbil glucósido, para potenciar su actividad de eliminación de las manchas relacionadas con la edad.

Mibelle AG ofrece una mezcla de isoflavonas de soja y extracto de brote de Lepidium sativum (Delentigo™, que contiene aproximadamente 0,11 % (p/p) de genisteína y aproximadamente 0,14 % (p/p) de sulforafano).

i L in r i n l m i i n n m r n n l i i n l :

Para preparar la composición, los componentes A1-A6 se mezclaron en un agitador de paletas, con calentamiento a 40 °C, hasta obtener una mezcla homogénea ("fase A"). Los componentes B1-B7 se mezclaron por separado hasta obtener una mezcla homogénea, y se añadieron a la fase A bajo agitación. Los ingredientes C1 y C2 se añadieron uno a uno. Los ingredientes D1-D5 se mezclaron y se añadieron a la composición bajo agitación. Se comprobó que el pH de la mezcla estaba en el intervalo de 5,5-6,5 (o se ajustó con un 10 % de ácido cítrico o un 10 % de NaOH). Por último, los componentes F1 y F2 se añadieron uno a uno.

La composición obtenida fue un cremigel acuoso blanco.

Ejemplo 4 Preparación de una composición según la invención, con efecto potenciado contra el melasma

Se preparó una composición según la invención añadiendo los activos isomerato de sacárido (EPS White P, CODIF Technologie Naturelle) y extracto de hoja de Lansium domesticum (DN-Aura®, BASF, que contenía aproximadamente un 25 % (p/p) de extracto de Langstat) a la combinación sinérgica de esclareolida-ácido kójicoascorbil glucósido, para potenciar su efecto contra la pigmentación del melasma. Se preparó una composición usando l in r i n n m r n l i i n l :

Para preparar la composición, los componentes A1-A6 se mezclaron en un agitador de paletas hasta obtener una mezcla homogénea ("fase A"). Los componentes B1-B7 se mezclaron por separado hasta obtener una mezcla homogénea, y se añadieron a la fase A bajo agitación durante aproximadamente 15 minutos. Los ingredientes C1 y C2 se añadieron uno a uno. Los ingredientes D1-D5 se mezclaron por separado y se añadieron a la composición bajo agitación. Se comprobó que el pH de la mezcla estaba en el intervalo de 5,5-6,5 (o se ajustó con un 10 % de ácido cítrico o un 10 % de NaOH). Por último, los componentes F1, F2 y F3 se añadieron uno a uno.

La composición obtenida fue un cremigel acuoso blanco.

Ejemplo 5 Ensayo in vitro para medir la despigmentación

El efecto despigmentante de la composición cosmética de la invención se evaluó usando el modelo in vitro RHPE (epidermis pigmentada humana reconstruida), como se desvela, por ejemplo en el artículo de Sahuc F, Reconstructed human pigmented epidermis (rhpe): an in vitro model for the evaluation of melanogenesis, SOFW J., 2009, 135 (7), que se basa en la cuantificación de la reducción del contenido de melanina tras la aplicación tópica diaria del producto probado en el tejido epidérmico bronceado humano reconstruido durante 5-10 días. El grado de reducción del contenido de melanina alcanzado por cada producto probado está relacionado con su poder despigmentante. El tejido epidérmico bronceado humano reconstruido está compuesto por queratinocitos humanos normales cultivados en presencia de melanocitos (que pueden ser de 3 fototipos diferentes) localizados en la capa basal. Los diferentes grados de bronceado de estas construcciones corresponden macroscópicamente a 3 fototipos diferentes de piel humana.

El kit de prueba empleado se obtuvo de la empresa Episkin (SkinEthic™ RHPE/Epidermis pigmentada humana reconstruida). En particular, se usó un tamaño de 0,5 cm2 para RHPE de fototipo IV.

Cada composición probada se aplicó tópicamente, diariamente, durante 5 días y posteriormente se cuantificó la cantidad de melanina y se comprobó la viabilidad celular. En general, se utilizó más de una RHPE para cada producto probado para medir la cantidad de melanina, y se calculó el valor medio. Adicionalmente, se usó una RHPE adicional para cada composición probada para comprobar la viabilidad celular. Se utilizó 1 RHPE al principio de la prueba para medir el contenido inicial de melanina.

Los principios activos (esclareolida, ascorbil glucósido y ácido kójico) se añadieron selectivamente a la formulación con el fin de preparar diferentes composiciones con diferentes principios activos, a saber, se añadió solo un activo, o combinaciones binarias de ácido kójico y uno de los otros activos, o una combinación con los tres activos, o una composición sin principios activos, como referencia. Cuando no se añadió un activo a la composición, se añadió un peso equivalente de agua para completar los porcentajes indicados.

Para preparar la composición, primero se calentaron los componentes A1-A6 a 70-75 °C y se mezclaron para obtener una solución ("fase A"). Los componentes B1-B8 se mezclaron por separado para formar una solución, que se calentó a 70-75 °C. La fase A se añadió a esta solución y se emulsionó en un mezclador Ultra-Turrax de alto cizallamiento (a 3000 rpm durante 3 minutos, y luego se agitó a 300 rpm durante aproximadamente 10 minutos). Los componentes C1-C3 se añadieron a 60 °C, la mezcla se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente y a continuación se añadió C4. Los ingredientes D1-D5 se mezclaron y se añadieron a la mezcla anterior. Finalmente se añadió el ingrediente E1. Se comprobó que el pH de la composición estaba en el intervalo de 5,5-6,5 (o se ajustó con un 10 % de ácido cítrico o un 10 % de NaOH).

Con fines comparativos, una "formulación base", sin ningún ingrediente activo, se preparó para usarse como composición de control. Así, en esta formulación base no se añadieron principios activos y las cantidades correspondientes de las sustancias en la formulación se ajustaron con agua.

Se prepararon las composiciones 0-6, que contenían las siguientes combinaciones de sustancias activas: 0. Formulación base (sin activos)

1. Solo ácido kójico (6 ppm) (KA)

2. Solo ascorbil glucósido (2 % p/p) (AG)

3. Solo esclareolida (0,2 % p/p) (S)

4. Ácido kójico (6 ppm) ascorbil glucósido (2 % p/p) (KA-AG)

5. Ácido kójico (6 ppm) esclareolida (0,2 % p/p) (kA-S)

6. Ácido kójico (6 ppm) ascorbil glucósido (2 % p/p) esclareolida (0,2 % p/p) (KA-AG-S)

Los resultados de los ensa os de des i mentación se muestran en la si uiente tabla:

La información proporcionada en la tabla anterior es la siguiente:

La primera columna (Comp) identifica la composición ensayada.

La segunda columna (n) muestra el tamaño de la muestra, es decir, el número de unidades de RHPE usadas para cada composición ensayada.

La tercera columna (Melanina (pm)) muestra el contenido final de melanina (en microgramos) para cada composición ensayada; el resultado mostrado es la media de los resultados de todas las muestras.

La cuarta columna (DT) indica la desviación típica del valor medio calculado en la columna anterior.

La quinta columna (Variación (exp)) muestra la variación experimental encontrada en el contenido de melanina de las muestras de la epidermis tratadas con cada una de las composiciones 1 a 6 frente al contenido de melanina de las muestras tratadas solo con una composición base (composición 0).

La sexta columna (Variación (teór.)) muestra la variación teórica calculada en el contenido de melanina de las muestras de epidermis tratadas con las composiciones de combinación 4 a 6 que se esperaría con un simple efecto aditivo de la reducción de melanina proporcionada experimentalmente por cada uno de los componentes individuales de la combinación (muestras 1 a 3).

La séptima columna (Diferencia exp. - teór.) muestra la diferencia entre la disminución de melanina experimental encontrada experimentalmente con las composiciones combinadas (muestras 4 a 6) y el valor teórico de melanina que cabría esperar con un simple efecto aditivo de los componentes de la combinación.

Estos resultados se representan gráficamente en la Figura 1.

Puede observarse que la reducción del contenido de melanina de las muestras tratadas con la composición 6, que contiene la combinación de los tres activos, es decir, ácido kójico, ascorbil glucósido y esclareolida, es mayor que la que se esperaría teóricamente con un simple efecto aditivo de la supresión de la melanina proporcionada por los tres activos individualmente. Por lo tanto, se descubrió un claro efecto despigmentante sinérgico con esta combinación.

Ejemplo 6 Estudio clínico para evaluar la eficacia y la seguridad de la composición de la invención

Se realizó un estudio clínico prospectivo con 30 mujeres sanas para evaluar la eficacia despigmentante y la seguridad de la composición de la invención. Las voluntarias incluidas en el estudio eran mujeres de 30-70 años que tenían defectos o imperfecciones faciales no patológicos. La composición del Ejemplo 1B se aplicó dos veces al día, por la mañana y por la noche, durante 42 días consecutivos, en un área definida, sobre las manchas. También se aplicó un protector solar en la cara una vez al día por la mañana (SPF+50). Se visitó a los voluntarios los días 0, 14, 28 y 42 (final del estudio).

Las evaluaciones primarias fueron:

1) presencia o ausencia de efectos adversos;

2) disminución de los defectos de la piel mediante la medición de la melanina; y

3) disminución de la luminosidad de la piel en los defectos.

Las evaluaciones secundarias fueron la valoración subjetiva por parte de las voluntarias de la eficacia y las propiedades organolépticas del producto con un cuestionario.

La melanina se midió con el Mexameter® MX 18 y la luminosidad de la piel con el Skin-Glossymeter GL 200 (Courage+Khazaka electronic GmbH).

No se notificaron efectos adversos.

Los valores (media) de melanina y luminosidad medidos al inicio (día 0) y después del tratamiento (día 42), í m l v ri i n n i h v l r v l rD42-v l rD m r n n l i i n l :

(* prueba de la t de Student)

El cuestionario que respondieron las voluntarias tras completar el estudio incluía 25 preguntas para valorar diferentes aspectos de la composición, incluyendo su perfume, capacidad de extensión, envase, frescura, etc. Los resultados de las preguntas relacionadas específicamente con el efecto despigmentante se muestran en la siguiente tabla:

Ejemplo 7______ Composición que contiene esclareolida en forma de liposomas

Un ensayo in vitro para evaluar el efecto despigmentante, como se describe en el ejemplo 5, se realizó usando composiciones con la siguiente combinación de activos:

0. Control (no se aplica ningún producto)

1. KA-AG-SI-S

2. KA-AG-SI-lipoS (6,67 %)

3. KA-AG-SI-lipoS (3 %)

4. KA-AG-SI-lipoS (1 %)

en donde "KA" significa solución de ácido kójico encapsulado (2 % p/p, como se desvela en el ejemplo 1, equivalente a aproximadamente 6 ppm de ácido kójico), "AG" significa 2 % p/p de ascorbil glucósido, "SI" significa isomerato de sacárido como 1 % de EPS White P (equivalente a aproximadamente 0,0049 % p/p de isomerato de sacárido), "S" significa 0,2 % p/p de esclareolida, y "lipoS" significa esclareolida en forma de liposomas. La concentración de los liposomas de esclareolida del 6,67 % p/p equivale a aproximadamente 0,2 % p/p de esclareolida, la concentración de los liposomas del 3 % p/p equivale a aproximadamente 0,09 % p/p de esclareolida, y la concentración del 1 % de los liposomas equivale a aproximadamente 0,03 % p/p de esclareolida.

Los liposomas de esclareolida se prepararon usando fosfatidilcolina y colesterol como lípidos formadores de membrana.

La formulación y el método de fabricación de las composiciones fueron análogos a los desvelados en el ejemplo 5. Las composiciones que contenían esclareolida en forma de liposomas eran más fáciles de preparar, en comparación con aquellas en las que la esclareolida no estaba encapsulada, debido a la buena dispersabilidad de los liposomas en la fase acuosa.

Se utilizó el mismo kit de prueba que en el ejemplo 5 (SkinEthic™ RHPE/Epidermis pigmentada humana reconstruida, tamaño de 0,5 cm2 para RHPE de fototipo IV, Episkin).

Cada composición probada se aplicó tópicamente, diariamente, durante 5 días y posteriormente se cuantificó la cantidad de melanina y se comprobó la viabilidad celular (se usó más de una RHPE para cada producto probado para medir la cantidad de melanina, y luego se calculó el valor medio).

Los resultados del ensayo de contenido de melanina se muestran en la siguiente tabla, en donde la segunda columna muestra el contenido final de melanina (en microgramos, valor medio) para cada composición probada y para el control (muestras de RHPE no tratadas) y la tercera columna muestra la disminución calculada del contenido de melanina en % ara los tratamientos 1 a 4 frente al control:

Los resultados se representan gráficamente en la Figura 2.

Los resultados del ensayo de viabilidad celular se muestran en la siguiente tabla, en donde la viabilidad celular del control (muestras de tejido epidérmico sin tratar) se asignó al 100 % de viabilidad, y las otras composiciones se calificaron en relación con esta referencia.

Los resultados del ensayo de viabilidad celular se representan gráficamente en la Figura 3.

Los resultados obtenidos en los ensayos muestran que cuando se añadió esclareolida en forma de liposomas, los resultados del ensayo de viabilidad celular fueron superiores para todas las concentraciones ensayadas.

Adicionalmente, se comprobó que el efecto sobre la reducción de la melanina era mayor cuando la esclareolida se usaba en forma de liposomas al 3 % p/p (0,09 % p/p de esclareolida) en comparación con la esclareolida no encapsulada (0,2 % p/p de esclareolida), es decir, se consiguió un mayor efecto despigmentante con una sustancia blanqueadora de la piel menos activa.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Una composición para blanquear la piel que comprende:

(a) esclareolida;

(b) ácido kójico; y

(c) ascorbil glucósido;

R²-Ser-Tyr-Ser-Nle-Glu-His-DPhe-Arg-(AA)-Gly-Lys-DPro-Val-R¹(I)

en donde:

- R¹es el radical -NH-(CH2)3-O-(CH2CH2O)n-(CH2)3-NH2, en donde n es un número entero de 1 a 10;

- R²se selecciona de (alquilo C1-24)-CO-, (alquenilo C2-24)-CO- y (arilo C⁶-¹⁰)-CO-; y

- AA es un aminoácido que contiene un grupo aromático;

y sales y solvatos cosméticamente aceptables del mismo,

2. La composición según la reivindicación 1, caracterizada por que el contenido de ácido kójico está comprendido en el intervalo de 0,0001 %-0,1 % (p/p), preferentemente en el intervalo de 0,0001 %-0,01 % (p/p), más preferentemente en el intervalo de 0,0001 %-0,001 % (p/p), todavía más preferentemente en el intervalo de 0,0003 %-0,0009 % (p/p), todavía más preferentemente en el intervalo de 0,0004 %-0,0008 % (p/p), y todavía más preferentemente en el intervalo de 0,0005 %-0,0007 % (p/p).

3. La composición según las reivindicaciones 1 o 2, caracterizada por que n es 1 o 2.

4. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada por que R²se selecciona de acetil, propanoílo, pentadecanoílo, hexadecanoílo y heptadecanoílo, y preferentemente R²es hexadecanoílo.

5. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizada por que AA se selecciona de triptófano, 3-(2-naftil)-D-alanina, ácido 3-amino-3-(1-naftil)-propiónico, ácido 3-amino-3-(bifenil)-propiónico, fenilalanina, tirosina, histidina, 5-hidroxitriptófano y L-3,4-dihidroxifenilalanina, preferentemente se selecciona de triptófano, fenilalanina, tirosina y L-3,4-dihidroxifenilalanina, y más preferentemente es triptófano.

6. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizada por que la cantidad de esclareolida en la composición está comprendida en el intervalo de 0,001 %-5 % (p/p), preferentemente comprendida en el intervalo de 0,01 %-2,5 % (p/p), más preferentemente comprendida en el intervalo de 0,05 %-1 % (p/p), todavía más preferentemente comprendida en el intervalo de 0,1 %-0,5 % (p/p), y todavía más preferentemente es de aproximadamente 0,2 % (p/p).

7. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizada por que la esclareolida está encapsulada en forma de liposomas, preferentemente en donde la cantidad de esclareolida en la composición está comprendida en el intervalo de 0,01 %-2,5 % (p/p), más preferentemente comprendida en el intervalo de 0,01 %-0,5 % (p/p), todavía más preferentemente comprendida en el intervalo de 0,03 %-0,2 % (p/p), y todavía más preferentemente es de aproximadamente 0,1 % (p/p).

8. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizada por que la cantidad de ascorbil glucósido en la composición está comprendida en el intervalo de 0,01 %-10 % (p/p), preferentemente comprendida en el intervalo de 0,1 %-8 % (p/p), más preferentemente comprendida en el intervalo de 0,5 %-5 % (p/p), todavía más preferentemente comprendida en el intervalo de 1 %-3 % (p/p), y todavía más preferentemente es de aproximadamente 2 % (p/p).

9. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizada por que también comprende isomerato de sacárido.

10. La composición según la reivindicación 9, caracterizada por que la cantidad de isomerato de sacárido en la composición está comprendida en el intervalo de 0,00001 %-2 % (p/p), preferentemente comprendida en el intervalo de 0,00001 %-1 % (p/p), más preferentemente comprendida en el intervalo de 0,0001 %-0,1 % (p/p), y todavía más preferentemente comprendida en el intervalo de 0,001 %-0,01 % (p/p).

11. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada por que también comprende genisteína y suforafano, preferentemente en donde la cantidad de genisteína en la composición está comprendida en el intervalo de 0,00001 %-2 % (p/p) y la cantidad de sulforafano está comprendida en el intervalo de 0,00001 %-2 % (p/p).

12. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada por que también comprende extracto de Pancratium maritimum, preferentemente en donde la cantidad de extracto de Pancratium maritimum en la composición está comprendida en el intervalo de 0,00001 %-2 % (p/p).

13. La composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizada por que comprende también extracto de hoja de Lansium domesticum (Langstat), preferentemente en donde la cantidad de extracto de hoja de Lansium domesticum en la composición está comprendida en el intervalo de 0,0001 %-5 % (p/p).

14. Uso cosmético de las composiciones de las reivindicaciones 1 a 13 para blanqueamiento de la piel.

15. Uso según la reivindicación 14 para la eliminación o reducción de las marcas hiperpigmentadas de la piel, tales como marcas relacionadas con la exposición a los rayos UV, marcas posteriores a cicatrices, marcas posteriores a la inflamación, marcas de melasma, marcas de léntigo o marcas relacionadas con la edad.