CN116925182A - 多肽药物及凝胶制剂的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及生物医药领域，特别涉及多肽药物及凝胶制剂的应用。本发明提供了多肽或其衍生物，具有如SEQ ID No.1或SEQ ID No.8所示氨基酸序列，可作为MC1R激动剂；同时还提供了所述多肽或其衍生物的凝胶制剂。本发明的可透皮MC1R凝胶制剂能够加速皮肤的色素生成，且可通过涂抹的方式实现其药用功能，同时能够减缓其在体内的降解速度，提高患者的依从性。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药领域，特别涉及多肽药物及凝胶制剂的应用。
背景技术
MC1R是一个G蛋白偶联受体，位于内皮细胞、黑色素细胞、巨噬细胞、 淋巴细胞、中性粒细胞、肥大细胞和小肠内皮细胞等细胞表面和卵巢、肝、 肺等组织中，参与色素沉着以及炎症反应等生理过程。其中，MC1R是色素沉 着相关的信号机理通路上一个关键的受体。正常生理条件下，人体经紫外线 照射或内源性激素刺激等分泌黑色素细胞刺激激素(MSH)，并激活黑色素细 胞表面黑色素细胞受体1(MC1R)，随之激活下游信号通路中一系列酶的转录 翻译，从而将酪氨酸等原料转化成黑色素，再通过黑色素小体转移至皮肤表 面来抵抗紫外线对皮肤的损害，避免黑色素瘤的发生或者修复皮肤表面已有 的白斑症状。然而内源性的MSH可结合黑色素细胞受体的多个亚型(MC3R， MC4R，MC5R)，激活多条信号通路，参与相关生理过程，如能量代谢、免疫 反应和神经活动等。为了避免多条通路间的相互干扰，首当其冲的一点就是 提高MC1R激动剂的选择性。有鉴于此我们设计一系列MC1R激动剂及其衍生 物，作为成药分子的起点，形成各种药物制剂，通过各种给药路线，参与MC1R相关疾病的治疗，比如白癜风、红细胞生成性原卟啉症、皮肤癌、早白头等。
首先，白癜风是一种由皮肤黑色素细胞(melanocyte)功能丧失引起的限 局性或泛发性皮肤色素脱失病，全球发病率为0.5％～2％。尽管大多数研究结 果倾向于将病因归结于自身免疫性疾病，但是目前该疾病的致病机理尚未研 究清楚。该疾病目前并没有致命的危险，但形成的皮肤损伤严重影响美观， 易造成病人抑郁、恐惧等不良心理状态，给病人带来极大的精神痛苦。
而目前白癜风的治疗方法主要有药物治疗、光照治疗以及手术治疗。光 照治疗需要结合药物来刺激皮肤代谢分泌黑色素，同时光疗需要病人每周在 医院进行2～3次治疗，停止治疗后该病会很快复发。长期的光疗会增加患皮肤 癌的风险。手术治疗包括表皮移植和黑色素种植两种方法。手术治疗只能应 用于处于稳定期的病人，换皮部位有限，同时价格昂贵、还会给病人造成疼 痛。因此在目前的三种疗法中，使用表皮涂抹制剂为病人的首选疗法，不需 在医院进行，因此其占据了54.7％的市场份额。但是至今为止，上市或开发的表皮涂抹剂作用机制可分为皮质激素类和免疫抑制剂，二者均作用于自身免 疫系统。但由于免疫系统的复杂性，长期大面积的使用会产生诸多不良反应， 如皮肤干裂老化、类固醇毛囊炎、病人依从性差等。例如糖皮质激素的使用 有可能导致局部皮肤萎缩。而且目前表皮涂抹剂仅用于小面积白斑的治疗。 因此，开发新的白癜风治疗手段具有极其重要的科学意义和商业价值。
基于此，开发一类新型MC1R激动剂，通过激活MC1R介导的信号通路达 到黑色素生成以及抗炎的目的，借助涂抹的方式，是一种极佳的可替代的选 择。
除此之外，世界上还存在一种与色素沉着有关的一种罕见疾病：红细胞 原卟啉生成症，该疾病的患者体内通常有较高水平的原卟啉IX，其具有较高 的光毒性，当患者暴露在光下，会产生疼痛，表现对光不耐受，惧怕阳光， 患者通常需要避开阳光，这严重影响了他们的正常生活，同时造成巨大的心 理负压和精神溃败。所以开发一款可以恢复正常肤色的药物，来抵抗阳光的 伤害，对于该疾病的治疗迫在眉睫。尽管这是一小部分患者人群，但是即使 是少数也不应该被生命放弃，所以该疾病的治疗有着巨大的医学意义和社会 价值。
另外，色素沉着还与皮肤癌密切相关。太阳紫外线(UV)辐射是引发黑 素瘤皮肤癌和非黑素瘤皮肤癌的最重要风险因素。大约90％的非黑素瘤皮肤癌 是由太阳晒伤或过度太阳暴晒造成的。尽管导致黑色素瘤皮肤癌的风险因素 很多，包括长时间暴露在紫外线下、皮肤白皙、及有黑色素瘤家族史。但是 研究表明黑色素能够避免太阳紫外线对皮肤的损伤，因此促进皮肤色素沉着 来预防皮肤癌的发生，这在西方人群中具有重要意义。
再是，随着生活水平的提高和社会经济的高速发展，早白头现象的发生 愈来愈常见和频繁，给青少年人群带来了很大的困扰。现代医学认为，早白 头的发生多与神经因素、营养不良、内分泌障碍以及全身慢性消耗性疾病有 关，但是该疾病的具体病因未知，当前也没有可以根治的药物。尽管当下， 医生们关于该疾病给出的建议大多是补充营养和保持正常的作息，但是这些 只是试图通过某些金属元素或维生素或者精神状态的改变来减缓早白头的恶 性发展，其过程漫长，且难以得到完全治愈。
目前在众多MC1R激动剂中，只有一条激动剂(afamelanotide商品名： SCENESSE)得到批准入市用于红细胞生成性原卟啉症的治疗。它是一条合成 的MC1R激动剂，含有13个氨基酸，分别在内源性α-MSH的4位和7位上以正亮 氨酸(Nle)和D-Phe进行了取代，临床实验表明该药剂能达到6～30％的色素沉 着。鉴于以上效果，由16mg afamelanotide和15.3～19.5mg聚DL-乳酸共甘氨酯 组成一种具有缓释作用的新型药剂SCENESSE，该药剂是一种单一的生物可吸 收的无菌棒形状，外观白色到灰白色，长度约1.7厘米，直径约1.45厘米。其 半衰期为15小时，每两个月注射一次。该多肽作为孤儿药先后在2014年和2019 年被欧盟和美国批准。然而该多肽不具有良好的选择性，同时依赖于注射的 给药方式会减小病人的依从性。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了多肽药物及凝胶制剂的应用，本发明的MC1R凝 胶制剂能够加速皮肤的色素生成，且通过涂抹的方式实现其药用功能。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
本发明提供了多肽或其衍生物，所述多肽具有：
(I)、如SEQ ID No.1所示的氨基酸序列；和/或
(II)、如(I)所示的氨基酸序列经取代、缺失或添加一个或多个残基获 得的氨基酸序列，且功能与(I)所示的氨基酸序列功能相同或相似；和/或
(III)、与(I)或(II)任意所示的氨基酸序列至少有80％同源性的氨基 酸序列；
所述多个为2个～10个。
在本发明的一些具体实施方案中，上述多肽或其衍生物中的衍生物具有：
(IV)、如SEQ ID No.8所示的氨基酸序列；和/或
(V)、如(IV)所示的氨基酸序列经取代、缺失或添加一个或多个残基 获得的氨基酸序列，且功能与(IV)所示的氨基酸序列功能相同或相似；和/ 或
(VI)、与(IV)或(V)任意所示的氨基酸序列至少有80％同源性的氨 基酸序列；
所述多个为2个～10个。
本发明还提供了上述多肽或其衍生物在制备MC1R激动剂中的应用。
本发明还提供了上述多肽或其衍生物在制备预防和/或治疗MC1R相关疾 病的药物中的应用。
在本发明的一些具体实施方案中，上述应用中，所述MC1R相关疾病包括 但不限于黑色素生成相关疾病或炎症。
在本发明的一些具体实施方案中，上述应用中，所述黑色素生成相关疾 病包括但不限于白癜风、红细胞生成性原卟啉症、皮肤癌和/或早白头中的一 种或多种。
在本发明的一些具体实施方案中，上述应用中，所述药物的剂型包括但 不限于洗剂、搽剂、软膏剂、糊剂、贴剂、凝胶剂或注射剂中的一种或多种；
所述药物的给药方式包括但不限于注射给药或皮肤给药。
在本发明的一些具体实施方案中，上述剂型还包括口服剂或吸入剂；
在本发明的一些具体实施方案中，上述给药方式还包括口服给药、呼吸 道给药或粘膜给药。
本发明还提供了药物或药物组合，包括上述多肽或其衍生物以及可接受 的辅料。
在本发明的一些具体实施方案中，上述药物或药物组合中的剂型包括但 不限于洗剂、搽剂、软膏剂、糊剂、贴剂、凝胶剂或注射剂中的一种或多种；
所述药物或药物组合的给药方式包括但不限于注射给药或皮肤给药。
本发明还提供了凝胶，包括上述多肽或其衍生物以及可接受的辅料和/或 助剂。
本发明还提供了上述凝胶的制备方法，步骤包括：上述多肽或其衍生物 与纯水混合，超声溶解，获得多肽水溶液；所述多肽水溶液与缓冲液混合， 获得多肽溶液；于37℃放置3小时，获得凝胶；
所述缓冲液包括但不限于PBS缓冲液、HEPES缓冲液和/或BTP缓冲液； 和/或
所述PBS缓冲液还包括DMSO和/或GFP；和/或
所述多肽水溶液与所述缓冲液的体积比包括但不限于1:1；和/或
所述多肽溶液中所述多肽分子的最低成胶浓度包括但不限于0.6wt％；作为优选，所述多肽溶液中所述多肽分子的浓度包括但不限于0.6～5wt％；更优选的， 所述多肽溶液中所述多肽分子的浓度包括但不限于0.6～1wt％；和/或
所述DMSO在所述PBS缓冲液中的浓度包括但不限于0.5％(v/v)；和/或
所述GFP在所述PBS缓冲液中的浓度包括但不限于26.7μg/mL；和/或
所述PBS缓冲液中NaCl的浓度包括但不限于50mM。
在本发明的一些具体实施方案中，以mg/mL计，上述多肽水溶液中所述 多肽分子与所述纯水的重量体积比包括但不限于2:0.1；
在本发明的一些具体实施方案中，上述HEPES缓冲液的浓度包括但不限 于50mM；
在本发明的一些具体实施方案中，HEPES缓冲液中NaCl的浓度包括但不 限于100mM；
在本发明的一些具体实施方案中，BTP缓冲液的浓度包括但不限于100 mM；
在本发明的一些具体实施方案中，BTP缓冲液中NaCl的浓度包括但不限 于300mM。
在本发明的一些具体实施方案中，上述放置的温度包括但不限于10℃、 11℃、12℃、13℃、14℃、15℃、16℃、17℃、18℃、19℃、20℃、21℃、 22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃、30℃、31℃、32℃、 33℃、34℃、35℃、36℃、37℃、38℃、39℃和/或40℃。
在本发明的一些具体实施方案中，上述放置的时间包括但不限于1小时、 2小时、3小时、4小时、5小时、6小时、7小时、8小时和/或10小时。
本发明还提供了美容产品，包括上述多肽或其衍生物以及可接受的辅料 和/或助剂。
在本发明的一些具体实施方案中，上述辅料和/或助剂包括但不限于黏合 剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、等渗调节剂、增溶剂、助溶剂、防腐剂、着 色剂、助悬剂、润湿剂、乳化剂和/或表面活性剂。
本发明包括但不限于如下有益效果：
1、分子1与分子8可成胶。分子1在1wt％的PBS溶液中于37度放置3h可以 成胶；分子8在0.5wt％的PBS溶液中于37度放置3h可以成胶；其余分子均不能 成胶；
2、分子1在PBS缓冲液中的最低成胶浓度是0.6wt％，说明该分子具有较 强的成胶能力；
3、分子1在不同NaCl浓度下均可成胶，并且呈现出G’(50mM NaCl)>G’ (75mMNaCl)>G’(100mM NaCl)>G’(137mM NaCl)的趋势，说明在50mM NaCl的条件下分子1的成胶性能较好；
4、当给予分子1凝胶1000％的应变时，在曲线上出现断开的表现，在后面 60min内，G’，G”又开始逐渐增长，恢复原来的水平，说明凝胶从破坏状态 恢复到凝胶状态，具有自愈合的能力；
5、在蛋白酶K溶液中，多肽溶液在1h内被降解完全；而凝胶则能维持到 12h，说明凝胶能抵抗酶的降解，并在该条件下远比溶液稳定；在30％FBS中， 溶液在48h仅剩下7％，而凝胶则保留了45％，说明多肽在凝胶中的稳定性能 较在溶液中的好；
6、凝胶的释放行为动态监测发现，分子1在28天仅从凝胶中释放出29.8％， 说明该凝胶是分子1长效释放的稳定制剂；
7、人真皮成纤维细胞在所设定的多肽浓度中活性均大于50％，即使在多 肽浓度为500μM时，细胞活性均在50％以上，说明分子1对细胞没有毒害作用， 具有良好的生物安全性；
8、动物试验表明，通过注射给药2天后，凝胶组小鼠皮肤便开始色素生 成，4天后凝胶组色素面积逐渐扩大，与溶液组相比更快；通过涂抹给药6天 后小鼠背部出现色素生成，并且于第13天色素产生面积扩大到整个背部；涂 抹分子8结果相同，说明分子1、分子8及其凝胶制剂有使小鼠皮肤生成色素的 效果。
本发明制备了可透皮的凝胶制剂，能够通过涂抹的方式实现其药用功能。 同时能够减缓其在体内的降解速度，提高患者的依从性。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实 施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍。
图1示分子1在PBS缓冲液(浓度为1wt％)中37℃放置3h后的状态；
图2示分子2在PBS缓冲液(浓度为1wt％)中37℃放置3h后的状态；
图3示分子3在PBS缓冲液(浓度为1wt％)中37℃放置3h后的状态；
图4示分子4在PBS缓冲液(浓度为1wt％)中37℃放置3h后的状态；
图5示分子5在PBS缓冲液(浓度为1wt％)中37℃放置3h后的状态；
图6示分子6在PBS缓冲液(浓度为1wt％)中37℃放置3h后的状态；
图7示分子7在PBS缓冲液(浓度为1wt％)中37℃放置3h后的状态；
图8示分子8在PBS缓冲液(浓度为0.5wt％)中37℃放置3h后的状态；
图9示分子1在不同条件下的成胶结果；其中，A(左)为BTP缓冲液，浓 度为1wt％；A(右)为HEPES缓冲液，浓度为1wt％；B(左)为PBS缓冲液， 浓度为1wt％；B(右)为PBS缓冲液，浓度为0.6wt％；C(左)为含有0.5％(v/v) DMSO的PBS缓冲液，浓度为1wt％；C(右)含有26.7μg/mLGFP的PBS缓冲 液，浓度为1wt％；
图10示分子1在PBS缓冲液(含有不同浓度的NaCl浓度)在流变学研究中 进行时间扫描(2.5h)所得到的G’、G”数据总结；浓度均为1wt％；
图11示分子1在PBS缓冲液中在流变学研究中进行剪切稀化所得到的G’、 G”数据总结；浓度均为1wt％；
图12示分子1稳定性测试；其中，A为分子1的溶液和凝胶在蛋白酶K溶液 降解的数据总结；B为分子1的溶液和凝胶在FBS降解的数据总结；
图13示分子1在水凝胶中的药物释放数据总结；
图14示分子1对人真皮成纤维细胞(NHDF)的细胞毒性数据总结；
图15示分子1在小鼠体内给药的皮肤颜色变化监测结果；
图16示分子1在小鼠背部涂抹的皮肤颜色变化监测结果；其中，从左到右 依次为涂抹后第0天、第6天和第13天；
图17示分子8在小鼠背部涂抹的皮肤颜色变化监测结果；其中，从左到右 依次为涂抹后第0天、第6天和第13天。
具体实施方式
本发明公开了MC1R配体及其应用，本领域技术人员可以借鉴本文内容， 适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领 域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明的方法 及应用已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内 容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来 实现和应用本发明技术。
本发明的目的在于设计具有激活MC1R功能的活性多肽及其衍生物，此类 分子在生物活性和特异性等性能方面要优于天然的内源性MC1R刺激激素 (MSH)。因此本发明可以作为一种新型多肽分子，为MC1R所涉及的疾病提 供新的药物。该类疾病包括但不限于白癜风、红细胞生成性原卟啉症、皮肤 癌、早白头。
同时本发明还解决多肽药物生物稳定性的缺陷。具体而言，设计的多肽 可被诱导组装下形成稳定且可注射的超分子水凝胶。因此，该水凝胶既可充 当多肽富集的“仓库”，又可通过缓释进行活性多肽分子的可控释放；既保留 了活性多肽自身的激动活性，又提高了其在体内/体外生理环境的稳定性。因 此本发明可以作为一种新型材料，为MC1R所涉及的相关疾病的治疗带来新策 略和新突破。
本发明旨在保护上述技术方案所涉及的多肽分子及其凝胶以及应用，由 于该多肽属于一类受体激动剂，其应用范围则涵盖了该受体所涉及的相关生 理功能，包括但不限于黑色素生成相关的疾病、抗炎等；除此之外，本发明 所包含的多肽分子形成的水凝胶是一类新型材料，可通过多种给药方式进行 应用，包括但不限于注射、涂抹等，以上就是本发明最关键甚至核心的创新 之处。
本发明涵盖一类新型激动剂分子以及其所形成的的水凝胶材料，具有优 于内源性激动剂的性能以及优于已有药物的可替代给药路线。综上所述，本 发明所涉及的多肽分子及凝胶制剂和应用都具有很高的科学意义和医学价 值，值得保护。
本发明所用原料及试剂均可由市场购得。
下面结合实施例，进一步阐述本发明：
实施例1：通过固相合成法合成系列MC1R激动剂
根据经典固相合成的方法，首先将Rink Amide AM树脂进行称量(0.25 mmol，0.37mmol/g)，并加入适量二氯甲烷(DCM)混合30min，以便充分 溶胀；之后过滤，加入20％哌啶(溶于DMF：N,N二甲基甲酰胺)混合20min， 去除树脂上的Fmoc保护基团，再用DMF洗涤、过滤。开始加入C端第一个氨 基酸和活化剂的混合液(在加入之前，将所需要的氨基酸和活化剂(HBTU) 按5倍当量称量，用适量DMF溶解)，再加入氨基酸的2倍当量的DIEA(N,N二 异丙基乙胺)，充分混匀1h。之后，过滤，用DMF洗涤、过滤，再加入20％哌 啶混合20min去除氨基酸的Fmoc保护基团，用DMF洗涤过滤。第二、三…… 个氨基酸重复第一个的步骤。在多肽链合成完毕之后，依次利用DMF、DCM、 甲醇、正己烷洗涤树脂、过滤，真空干燥，去除多余的DMF。取出树脂，加 入裂解液(三氟乙酸：三异丙基硅烷、水＝9.5:0.25:0.25，v:v:v)，反应3h。之 后过滤，按1:40体积将冷乙醚加入滤液中，沉淀5～10min。离心(3000rpm，5 min)，去掉上清液，将沉淀进行真空干燥，过夜即可获得多肽粗品。
之后将粗品通过高效液相色谱仪进行分离、纯化，利用C18反向色谱柱， 以及含有0.1％三氟乙酸的乙腈和水作为流动相，分离梯度设置为70～28％(含 0.1％三氟乙酸的水)，21min。将色谱图上出现的每一个峰的液体进行收集， 进行MOLDI-TOF分子质量表征，之后再收集目标分子量的色谱峰。
收集起来的液体，先放入-80℃冷冻，再放入冷冻干燥机进行真空冷冻干 燥，取出液体中的流动相成分，只剩下固体粉末，即纯品。
之后将表格中的多肽分子以纯水溶解，并加入等体积的PBS缓冲液，构成 浓度为1wt％的溶液，再放置37度条件下3h，发现仅分子1和分子8可以成胶， 其余分子均不能，说明分子1和分子8在成胶方面具有得天独厚的优势，以便 后续对其的特征和性能进行检测(表1)。
表1：本发明设计的一系列MC1R激动剂序列
Notes:单字母表示一种氨基酸，如Y表示Tyr，酪氨酸。分子8是分子1进 行脂肪酸化的衍生物。a是指多肽在PBS缓冲液(浓度为1wt％)中37℃放置3h 后得到的图片。b是指多肽在PBS缓冲液(浓度为0.5wt％)中37℃放置3h后得 到的水凝胶。
实施例2：制备多肽水凝胶
在实施例1中获得分子1在PBS缓冲液中可以成胶的结果后，陆续采用其他 条件，以验证该分子是否具有广泛的成胶能力。于是进行以下操作：
称量2mg的多肽冻干粉，加入100μL的纯水，进行超声溶解，得到多肽 水溶液；再加入100μL的磷酸缓冲液，或者100μL HEPES缓冲液(50mM HEPES，100mM NaCl)，或者100μLBTP缓冲液(100mM BTP，300mM NaCl)，或者与含有0.5％(v/v)DMSO的PBS缓冲液共混，或与含有26.7μg/mL GFP的PBS缓冲液共混后，置于37℃恒温箱中3h，观察其是否形成水凝胶。
结果如图9所示，表明该分子的成胶的条件包括但不限于BTP、HEPES等 多种缓冲液，以及存在外来成分如DMSO、GFP的缓冲液中。并且测试得出该 分子在PBS缓冲液中的最低成胶浓度是0.6wt％，说明该分子具有很强的成胶 能力。
实施例3：流变学研究
在实施例2中得到分子1在PBS中具有很强的成胶能力后，尝试通过改变 NaCl浓度来挖掘其成胶潜能，于是称量2mg的多肽冻干粉，加入100μL的纯 水(1wt％)，进行超声溶解，得到多肽水溶液；再加入100μL的磷酸缓冲液 (分别含有100mM，150mM，200mM，276mMNaCl浓度)混合均匀后， 迅速转移到流变仪的平台。在测试过程中，平台温度设定在37℃。此时体积 需要100μL，间隙为0.5mm。紧接着进行事时间扫描和剪切稀化，测定该水 凝胶的储能模量(G’)和损耗模量(G”)来判断该水凝胶的强度和稳定以及 其是否具有自愈合能力。其测试过程中具体参数设定如下：
时间扫描设定参数：时间一般设定为2.5h，频率为6rad/s，应变为0.2％， 通过在该时间段内其G’和G”的变化判断所形成水凝胶的强度。
剪切稀化设定参数为：该过程分为3段时间进行检测，1)时间为1h，频 率为6rad/s，应变为0.2％，使其缓慢具有凝胶强度；2)时间为1min，频率为 6rad/s，应变为1000％，使其破坏；3)时间为1h，频率为6rad/s，应变为0.2％， 使其恢复；通过在该时间段内其G’和G”的变化判断所形成水凝胶是否具有自 愈和能力。
结果如图10(其数据如表2所示)和图11(其数据如表3所示)所示，由 图10中2.5h之内G’远远高于G”的数据变化表明分子1在不同NaCl浓度下均可 成胶，并且呈现出G’(50mM NaCl)>G’(75mM NaCl)>G’(100mM NaCl)> G’(137mM NaCl)的趋势，说明在50mMNaCl的条件下分子1的成胶性能要略 胜一筹。
表2
| NaCl浓度(mM) | 是否成胶 | 最大储能模量(G') | 最大损耗模量(G”) |
| 50 | 是 | 9015.4 | 678.13 |
| 75 | 是 | 5243.2 | 494.02 |
| 100 | 是 | 4587.2 | 435.41 |
| 137 | 是 | 712.98 | 73.385 |
随后利用分子1在50mM NaCl的PBS缓冲液中形成的凝胶进行剪切稀化， 以探索该条件下形成的凝胶是否具有自愈合的能力，以满足注射的需求。由 图11(其数据如表3所示)可知，在前面60min的时间段内，G’，G”开始逐渐 增长，并G’始终远远大于G”，说明该多肽溶液处于一种凝胶的状态。在中间 10min的时间内，当给予1000％的应变时，在曲线上出现断开的表现，说明该 应变很好的破坏了水凝胶的结构，为后续是否能恢复做铺垫。在后面60min 内，G’，G”又开始逐渐增长，并出现同前面60min的变化一样，说明该段时 间内水凝胶正在从破坏状态恢复到凝胶状态。
表3
| 时间段(min) | 最大储能模量(G') | 最大损耗模量(G”) |
| 0～60 | 3112.7 | 274.72 |
| 60～61.2 | 无 | 无 |
| 61.2～121 | 2293.7 | 231.96 |
综上，结果表明分子1在50mM NaCl的PBS缓冲液中具有更优的性能，并 具有自愈合的能力，因此可通过注射的方式进行给药，不影响凝胶的结构和 性能。
实施例4：稳定性测试
在实施例3中得到分子1在50mM NaCl的PBS缓冲液中成胶性能更优后， 为了进一步探索该水凝胶是否更稳定、稳定时间可持续多久，利用蛋白酶K溶 液和胎牛血清(FBS)降解实验进行监测，其中以分子1在50mM NaCl的PBS 缓冲液中形成的溶液和水凝胶进行比较。
首先，对于蛋白酶K，采用0.3U/mL的酶浓度和300μM PBS缓冲液的样品 浓度，时间点设置为0、20min、40min、60min、4h、8h、12h。对于溶液 组，在各个时间点设置2个重复，每个样品200μL(100μL多肽水溶液和100μL 0.02M PBS)，加入0.2μL酶储存液。对于凝胶组，也在各个时间点设置2个重 复，每个样品1250μL(50μL凝胶+1200μL 0.01M PBS)，加入1.3μL酶储存液。 其次，对于胎牛血清(FBS)降解实验来说，采用30％的FBS浓度，其他条件 不变。
所有的样品均放在37℃，50rpm的条件下，在每个时间点取出样品进行 HPLC分析。每个时间点的HPLC分析图谱中的目标峰的面积根据以下公式进 行计算，得到样品剩余率，以此来评估溶液和凝胶的稳定。
样品剩余率(％)＝目标峰面积(t)/目标峰面积(t0)
结果如图12A(其数据如表4所示)所示，在蛋白酶K溶液中，多肽溶液 在1h内被降解完全；而凝胶则能维持到12h，说明凝胶能抵抗酶的降解，并 在该条件下远比溶液稳定。这种现象同样出现在FBS降解实验中。如图12B(其 数据如表5所示)在30％FBS中，溶液在48h仅剩下7％，而凝胶则保留了45％。 二者的比较足以说明凝胶的稳定性能要优胜于溶液。
表4
表5
实施例5：凝胶的释放行为动态监测
通过实施例4在得到该分子1在50mMNaCl的PBS缓冲液所形成的凝胶的 稳定性很好、足以较长时间抵抗蛋白酶K和FBS的降解之后，尝试通过分子1 从凝胶中释放来探索该凝胶是否可以作为一种长效制剂，从而优化凝胶作为 药物的性能。在玻璃瓶中配制分子1在含50mM NaCl的PBS缓冲液形成的水凝 胶，体积为200mL，设置3个重复。在水凝胶表面加入1mL 0.01M PBS，并标 记为0h。随后将样品转移到摇床中(37℃，50rpm)，按照设定的时间点8h、 24h、48h、72h、7d、14d、21d、28d，分别从玻璃瓶中取出1mL 0.01M PBS， 再加入新鲜的等体积的PBS。取出来的PBS分别用等体积的乙腈溶解，之后进 行紫外可见光分析，吸收波长为220nm。
结果如图13(其数据如表6所示)所示，多肽分子在28天仅从凝胶中释放 出29.8％，说明该凝胶是分子1长效释放的稳定制剂。
表6
| 时间(day) | 释放率(％) |
| 0 | 0 |
| 0.33 | 5.48±2.63 |
| 1 | 10.13±2.23 |
| 3 | 14.14±2.63 |
| 7 | 18.01±2.76 |
| 14 | 21.94±2.93 |
| 21 | 25.88±3.21 |
| 28 | 29.85±3.36 |
实施例6：多肽的生物安全性
对分子1在含50mM NaCl的PBS缓冲液形成的水凝胶进行性能测试后，利 用NHDF(人真皮成纤维细胞)来检验样品的细胞毒性，探究该水凝胶是否安 全。
首先细胞均培养在含有10％胎牛血清和1％抗生素的DMEM培养基中，放 置在37℃、5％CO2的培养箱里。利用胰酶进行细胞消化，以便后续的传代和 铺板。之后将NHDF细胞以8×103个细胞/孔加入96孔板中，孵育过夜。用PBS 冲洗过后，加入100μL不同浓度的样品，继续孵育24h。孵育结束后，去除上 清液，加入含有CCK-8的DMEM(1:10)处理30min。利用酶标仪记录吸收波长 450nm的数值。
结果如图14(其数据如表7所示)所示，在所设定的多肽浓度中NHDF的 活性均大于50％，即使在500μM浓度时，活性均在50％以上，说明该多肽对 NHDF没有毒害作用，具有很好的生物安全性。
表7
| 浓度(μM) | 细胞存活率(％) |
| 0.1 | 110.21±12.08 |
| 1 | 120.08±18.29 |
| 10 | 109.53±7.84 |
| 100 | 112.69±8.18 |
| 500 | 85.85±8.27 |
实施例7：对正常小鼠的皮肤的色素生成效果
动物实验按照中国实验动物护理和使用指南进行，研究方案经湖南大学 机构动物护理和使用委员会批准。从湖南斯莱克景达实验动物有限公司购买 一批7周龄的雌性C57/BL6j小鼠，置于动物房饲养，饲养条件为：温度20～25℃， 湿度40～70％，白天黑夜循环各12h。小鼠经过3天的环境适应，便给予异氟烷 呼吸麻醉，利用剃毛器和刀片去除小鼠背上(尾部以上，肩部以下)的毛发， 避免出现伤痕。在8周龄开始之际，便进行分组和给药。
(1)分子1在小鼠体内注射给药的皮肤颜色变化
每组3只小鼠。每组小鼠均采取皮下注射的给药方式，剂量则是脊柱两侧 各100μL。空白对照组即注射PBS；溶液组即注射1mM溶液(分子1)；凝胶 组即注射1wt％凝胶(分子1)。整个实验周期中仅第一天给药一次，后续不再 给药。给药前和给药后每天均采取拍照的方式进行观察和记录，观察周期为 14天。
结果如图15所示，很明显的看到给药2天后，凝胶组皮肤便开始色素生成， 而其余2组未见明显变化。4天后凝胶组色素面积逐渐扩大，而溶液组开始出 现色素生成。在整个周期中PBS组没有变化，说明色素生成的发生依赖于所注 射的多肽分子。然而凝胶组的色素生成面积在整个周期中迅速扩大、延伸， 远超于溶液组，说明凝胶能够加速皮肤的色素生成，与溶液相比，具有极高 的优越性。
(2)分子1在小鼠背部涂抹凝胶的皮肤颜色变化
按实施例2的方法配制分子1的浓度为1wt％的100μL水凝胶，加入100μL 乳液(品牌：Aveeno,daily moisturizing lotion)，混合均匀，构成0.5wt％的混 合物。在每只小鼠背部进行涂抹(图16方框为涂抹区域)，剂量是0.5mg/只/ 天。整个周期持续14天，给药前和给药后后每天均采取拍照的方式进行观察 和记录。
乳液的成分表：水、甘油、矿脂、异丙醇、棕榈酸、十六醇、二甲基硅 油、燕麦仁面粉、苯甲醇、氯化钠，以及二硬脂基二甲基氯化铵。
结果如图16所示，在小鼠背部持续涂抹凝胶6天后，背部出现色素生成， 并且于第13天，色素产生面积扩大到整个背部，说明分子1的凝胶经涂抹后出 现了明显的预期效果，也暗示着该凝胶有着潜在有效的涂抹应用。
(3)分子8在正常小鼠背部涂抹的皮肤颜色变化监测结果
实施方法：测试1mM分子8在正常下属背部涂抹的效果，称量1mg分子8 的冻干粉，加入300μL纯水，再加入7.5μL 0.1M NaOH溶解，再加入7.5μL 0.1M HCl调回pH到中性，再加入315μL PBS缓冲液，再加入630μL乳液(同实施例 7中(2)所述乳液)在每只小鼠背部进行涂抹(图17方框为涂抹区域)，剂量 是0.5mg/只/天。整个周期持续14天，给药前和给药后每天均采取拍照的方式 进行观察和记录。结果如图17所示，说明分子8尽管在分子1上进行脂肪酸修 饰后，并没有改变分子1的生物活性，且通过涂抹方式仍然表现出色素生成的 效果，说明该类修饰是一种很好的改良形式，优化了分子1的皮肤渗透作用。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普 通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润 饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
序列表
<110> 肽鼎生物科技（深圳）有限公司
<120> 多肽药物及凝胶制剂的应用
<130> MP22001549
<160> 8
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> AMIDATION
<222> (12)..(12)
<400> 1
Tyr Val Leu Gly His Phe Leu Phe Asp Arg Phe Gly
1 5 10
<210> 2
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> UNSURE
<222> (1)..(12)
<223> Xaa(3)=Nle
<220>
<221> UNSURE
<222> (1)..(12)
<223> Xaa(6)=Nal(2')，Nal(2')的构型是D型
<220>
<221> MOD_RES
<222> (8)..(8)
<223> Trp的构型是D型
<220>
<221> AMIDATION
<222> (12)..(12)
<400> 2
Tyr Val Xaa Gly His Xaa Arg Trp Asp Arg Phe Gly
1 5 10
<210> 3
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> UNSURE
<222> (1)..(12)
<223> Xaa(3)=Nle
<220>
<221> UNSURE
<222> (1)..(12)
<223> Xaa(8)=Nal(2')，Nal(2')的构型是D型
<220>
<221> AMIDATION
<222> (12)..(12)
<400> 3
Tyr Val Xaa Gly Pro Phe Arg Xaa Asp Arg Phe Gly
1 5 10
<210> 4
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> ACETYLATION
<222> (1)..(1)
<220>
<221> UNSURE
<222> (1)..(13)
<223> Xaa(4)=Nle
<220>
<221> MOD_RES
<222> (7)..(7)
<223> Phe的构型是D型
<220>
<221> AMIDATION
<222> (13)..(13)
<400> 4
Ser Tyr Ser Xaa Glu His Phe Arg Trp Gly Lys Pro Val
1 5 10
<210> 5
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 5
Tyr Val Leu Gly His Phe Arg Trp Asp Arg Phe Gly
1 5 10
<210> 6
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> AMIDATION
<222> (12)..(12)
<400> 6
Tyr Val Leu Gly Pro Phe Leu Phe Asp Arg Phe Gly
1 5 10
<210> 7
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> ACETYLATION
<222> (1)..(1)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (2)..(2)
<223> Phe的构型是D型
<220>
<221> UNSURE
<222> (1)..(4)
<223> Xaa(3)=Nle
<220>
<221> AMIDATION
<222> (4)..(4)
<400> 7
His Phe Xaa Trp
1
<210> 8
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<220>
<221> MOD_RES
<222> (1)..(1)
<223> Tyr是CnH(2n+1)CO-修饰的
<220>
<221> AMIDATION
<222> (12)..(12)
<400> 8
Tyr Val Leu Gly His Phe Leu Phe Asp Arg Phe Gly
1 5 10
Claims (11)
1.多肽或其衍生物，其特征在于，所述多肽具有：
(I)、如SEQ ID No.1所示的氨基酸序列；和/或
(II)、如(I)所示的氨基酸序列经取代、缺失或添加一个或多个残基获得的氨基酸序列，且功能与(I)所示的氨基酸序列功能相同或相似；和/或
(III)、与(I)或(II)任意所示的氨基酸序列至少有80％同源性的氨基酸序列；
所述多个为2个～10个。
2.如权利要求1所述的多肽或其衍生物，其特征在于，所述衍生物具有：
(IV)、如SEQ ID No.8所示的氨基酸序列；和/或
(V)、如(IV)所示的氨基酸序列经取代、缺失或添加一个或多个残基获得的氨基酸序列，且功能与(IV)所示的氨基酸序列功能相同或相似；和/或
(VI)、与(IV)或(V)任意所示的氨基酸序列至少有80％同源性的氨基酸序列；
所述多个为2个～10个。
3.如权利要求1或2所述的多肽或其衍生物在制备MC1R激动剂中的应用。
4.如权利要求1或2所述的多肽或其衍生物在制备预防和/或治疗MC1R相关疾病的药物中的应用。
5.如权利要求4所述的应用，其特征在于，所述MC1R相关疾病包括但不限于黑色素生成相关疾病或炎症。
6.如权利要求5所述的应用，其特征在于，所述黑色素生成相关疾病包括但不限于白癜风、红细胞生成性原卟啉症、皮肤癌和/或早白头中的一种或多种。
7.如权利要求4至6任一项所述的应用，其特征在于，所述药物的剂型包括但不限于洗剂、搽剂、软膏剂、糊剂、贴剂、凝胶剂或注射剂中的一种或多种；
所述药物的给药方式包括但不限于注射给药或皮肤给药。
8.药物或药物组合，其特征在于，包括如权利要求1或2所述的多肽或其衍生物以及可接受的辅料。
9.如权利要求8所述的药物或药物组合，其特征在于，所述药物或药物组合的剂型包括但不限于洗剂、搽剂、软膏剂、糊剂、贴剂、凝胶剂或注射剂中的一种或多种；
所述药物或药物组合的给药方式包括但不限于注射给药或皮肤给药。
10.凝胶，其特征在于，包括如权利要求1或2所述的多肽或其衍生物以及可接受的辅料和/或助剂。
11.如权利要求10所述的凝胶的制备方法，其特征在于，步骤包括：如权利要求1或2所述的多肽或其衍生物与纯水混合，超声溶解，获得多肽水溶液；所述多肽水溶液与缓冲液混合，获得多肽溶液；于37℃放置3小时，获得凝胶；
所述缓冲液包括但不限于PBS缓冲液、HEPES缓冲液和/或BTP缓冲液；和/或
所述PBS缓冲液还包括DMSO和/或GFP；和/或
所述多肽溶液中所述多肽分子的最低成胶浓度包括但不限于0.6wt％；作为优选，所述多肽溶液中所述多肽分子的浓度包括但不限于0.6～5wt％；更优选的，所述多肽溶液中所述多肽分子的浓度包括但不限于0.6～1wt％；
和/或
所述DMSO在所述PBS缓冲液中的浓度包括但不限于0.5％(v/v)；和/或
所述GFP在所述PBS缓冲液中的浓度包括但不限于26.7μg/mL；和/或
所述PBS缓冲液中NaCl的浓度包括但不限于50mM。
Priority Applications (2)
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|---|---|---|---|
| CN202210344644.7A CN116925182A (zh) | 2022-04-02 | 2022-04-02 | 多肽药物及凝胶制剂的应用 |
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2022
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