CN110072875A - 用于治疗和/或护理皮肤、毛发、指甲和/或粘膜的化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的R1‑Wm‑Xn‑AA1‑AA2‑AA3‑Yp‑Zq‑R2的肽、包含其的化妆美容组合物或药物组合物以及其在例如减少皮肤的脂质积累、治疗蜂窝组织和/或治疗皮肤老化的症状中的用途。

Description

用于治疗和/或护理皮肤、毛发、指甲和/或粘膜的化合物
发明领域
本发明涉及有效减少皮肤中脂质积累的化合物，涉及包含所述化合物的化妆品和药物组合物。所述化合物可用于治疗和非治疗性处理和/或护理皮肤、毛发、指甲和/或粘膜。特别地是，所述化合物可用于改善受蜂窝组织(cellulite)影响的皮肤外观。
发明背景
在人类以及其它动物物种中，大部分社会行为和生理功能以有节律的方式从白天到夜晚变化。定义昼夜节律钟的系统包括中枢和外周组成部分。在哺乳动物中，这种振荡系统的中枢组成部分位于下丘脑前部的视交叉上核(SCN)[Boivin D.B.等人，“Circadianclock genes oscillate in human peripheral blood mononuclear cells”，Blood2003，December，102(12)，4143-4145]。该核主要通过接收来自特化的视网膜细胞、视网膜神经节细胞的光信号，并通过激活一系列转录、翻译和翻译后机制起作用，所述机制涉及几个基因，如CLOCK、BMAL1、PER和CRY，其导致具有24小时周期性的基因表达的级联[GreenC.B.等人，“The Meter of Metabolism”，Cell，2008，134(5)，728-742]。外周组织和器官也具有独立于中枢时钟的自主调节系统，但使用相同的基因机制并显示对组织和器官可能受到的外部刺激的传输[Kawai M.和Rosen C.J.，“PPARγ：a circadian transcriptionfactor iadipogenesis and osteogenesis”，Nat.Rev.Endocrinol.，2010，6，629-636]。
一些干扰昼夜节律调节或受其影响的功能是激素的产生、细胞因子水平、温度调节或葡萄糖水平等[Mehling A.和Fluhr J.W.，“Chronobiology：biological clocks andrhythms of the skin”，Skin Pharmacol.Physiol，2006，19(4)，182-9]。
皮肤的一些功能也受到昼夜节律的影响。已经观察到在女性中研究的各种参数，例如血液循环、皮肤氨基酸含量和经表皮水分流失(TEWL)在夜间增加。另一方面，使用皮脂仪在额头上测量的皮脂的产生在中午左右获得其最高值。皮肤的pH值在整个晚上趋于降低，然后在白天全天增加。皮肤的血液循环表现出白天的昼夜节律和范围，从清晨的低循环到随后增加，在下午的最后几个小时直至傍晚达到其最大值。有趣的是，昼夜节律也可以在皮肤中的细胞水平发现，例如已经观察到表皮细胞的增殖在晚上11点左右显示出其最高值。[Mehling A.和Fluhr J.W.，“Chronobiology：biological clocks and rhythms ofthe skin”，Skin Pharmacol.Physiol，2006，19(4)，182-9]。
皮肤是生物体与其环境之间的物理屏障。皮肤由两种组织构成：表皮和真皮。在皮肤中，脂肪细胞位于真皮的最深层，即皮下组织。脂肪细胞被组织成小叶，由包含血管、神经和淋巴结的结缔组织隔开。脂肪细胞的主要功能是以甘油三酯形式将脂肪储存在液泡中。除了这种与能量有关的功能外，这些细胞还参与一些激素的产生和与炎症反应有关的分子的合成。
与皮下组织的脂肪细胞(即脂肪细胞)有关并且化妆品工业高度关注的状况是蜂窝组织。蜂窝组织是脂肪组织中脂质过度积累的结果，其对周围的上皮组织施加相当大的压力，导致皮肤的不规则外观并且存在凹坑。从美学观点来看，皮肤的这种“橘皮”外观是不希望的。
蜂窝组织也与皮肤老化特征的早期发作有关，例如真皮性质改变。这些性质包括皮肤的生物力学性质的过早改变，例如使用Dermal Torque以伸缩性和弹性指数的形式检测的粘弹性。已经发现蜂窝组织可以对皮肤老化产生影响，研究发现有蜂窝组织的人群在较早的年龄就会出现皮肤老化特征。[J.P.Ortonne等人，“Cellulite and skinageing：is there any interaction？”，Journal of the European Academy ofdermatology and Venereology 2008，22，827-834]。从美学观点来看，期望治疗或预防皮肤老化，特别是由于蜂窝组织的存在而导致的皮肤过早老化。
对于蜂窝组织的治疗，存在许多物质，其通过消除水来刺激脂肪组织体积减少，因此显示出排水效果。此外，还可以使用其它在蜂窝组织治疗中具有紧致作用的物质，其可以矫正皮肤的不规则外观。
广泛使用的抗蜂窝组织剂是咖啡因，因为除了它的排水效果以外，它对脂肪细胞具有脂肪分解作用[Vogelgesang B.等人，“In vitro and in vivo efficacy of sulfo-carrabiose a sugar-based cosmetic ingredients with anti-celluliteproperties”，Int.J.Cosmet.Sci.，2011，33(2)，120-5]。此外，还存在大量具有类似机制的替代试剂。寻找新的抗蜂窝组织剂的最新策略是基于对与皮肤昼夜节律相关的行为的影响[Dupressoir A.等人，“Characterization of a mammalian gene related to the yeastCCR4 general transcription factor and revealed by transposon insertion”，J.Biol.Chem.1999，274(43)，31068-75；Dupressoir A.等人，“Identification of fourfamilies of y CCR4-and Mg2+-dependent endonuclease-related proteins in highereukaryotes，and characterization of orthologs of y CCR4 with a conservedleucine-rich repeat essential for hCAF1/hPOP2 binding”，BMC Genomics，2001，2：9；Green C.B.等人，“Loss of Nocturnin，a circadian deadenylase，confers resistanceto hepatic steatosis and diet-induced obesity”，Proc.Nat.Acad.Sci.USA，2007，104(23)，9888-93]，这与其它组织相似，由于白天和黑夜之间的变化而经历功能变化。
与脂质/老化积聚相关的其它美学上不希望的状况包括下眼睑袋(也称为眼袋)的发展和存在。眼眶脂肪脱垂是与年龄增长相关的一种因素，是造成下眼睑袋的一个因素[R.A.Goldberg等人，“What Causes Eyelid Bags？Analysis of 114 ConsecutivePatients”，Plastic and Reconstructive Surgery，April 15，2005，pages 1395 to1402]。
已经观察到效果的夜间功能之一是脂肪形成(即来自前体细胞的脂肪细胞成熟)；已经研究过的对脂肪形成具有影响的基因之一是夜蛋白(Nocturnin)。在一些最初用光滑爪蟾(Xenopus laevis)视网膜进行的旨在分离受昼夜节律影响的基因的研究中，观察到夜蛋白mRNA的表达在前半夜处于高水平。[Green C.B.和Besharse J.C.，“Identificationof a novel vertebrate circadian clock-regulated gene encoding the proteinNocturnin”，Proc.Nat.Acad.Sci.USA，1996，93(25)，14884-8]。后来发现，除了在大鼠的视网膜中表达外，夜蛋白mRNA在许多组织中表达，例如肝、脑、肺、心脏、卵巢、骨骼肌、睾丸和骨髓。同样地，观察到夜蛋白mRNA的表达存在很大的昼夜变化，其最大水平发生在夜间初期[Dupressoir A.等人，“Characterization of a mammalian gene related to the yeastCCR4 general transcription factor and revealed by transposon insertion”，J.Biol.Chem.1999，274(43)，31068-75；Dupressoir A.等人，“Identification of fourfamilies of yCCR4-and Mg2+-dependent endonuclease-related proteins in highereukaryotes，and characterization of orthologs of yCCR4with a conservedleucine-rich repeat essential for hCAF1/hPOP2 binding”，BMC Genomics，2001，2：9]。
关于夜蛋白的功能，对无法表达夜蛋白的敲除小鼠的研究表明，即使这些个体表现出正常的一般昼夜节律行为，它们也表现出对饮食诱导的肥胖的抵抗，并且它们还表现出其它代谢变化，例如肝脏中脂质较低的积累。因此，这种代谢表型表明，夜蛋白控制特异性的与脂质积累和使用相关的第二昼夜节律通道[Green C.B.等人，“Loss of Nocturnin，a circadian deadenylase，confers resistance to hepatic steatosis and diet-induced obesity”，Proc.Nat.Acad.Sci.USA，2007，104(23)，9888-93]。另外一个观察到夜蛋白参与的功能之一是炎症。夜蛋白稳定促炎症的转录物iNOS，且夜蛋白减少意味着炎症减少。[Niu S.等人，“The circadian deadenylase Nocturnin is necessary forstabilization of the iNOS mRNA in mice”PloS one 2011，6(11)，e26954]。
由于夜蛋白是与脂质的积累和使用相关的标记物，因此它可以用作进一步研究的基础，以识别对真皮内脂肪细胞中脂质积累和在炎症治疗中的刺激或活性减少。
需要新的活性剂，其有效治疗和/或预防与皮肤中脂质积聚有关的病症。具体而言，需要一种新的活性剂，其有效减少皮肤中脂质积累；可用于治疗和/或预防蜂窝组织；可用于减少和/或预防皮肤老化症状，和/或用于治疗皮肤炎症。
本发明旨在解决上述问题中的一些或全部并满足一些或全部上述需求。
发明简述
在第一方面，本发明提供了式(I)代表的化合物：
R1-Wm-Xn-AA1-AA2-AA3-Yp-Zq-R2(I)、
其立体异构体和/或其化妆品或药学可接受的盐，其中：
AA1选自Tyr和Trp；
AA2选自Val、Ile、Leu或Met；
AA3选自Tyr、Phe和Trp；
W、X、Y和Z各自独立地是氨基酸；
m、n、p和q各自独立地是0或1；
m+n+p+q是低于或等于2；
R1选自H、衍生自聚乙二醇的聚合物、非环状脂肪族基团、脂环基、杂环基、杂芳基烷基、芳基、芳烷基和R5-CO-，其中R5选自H、非环状脂肪族基团、脂环基、芳基、芳烷基、杂环基和杂芳基烷基；
R2选自-NR3R4、-OR3、-SR3，其中R3和R4独立地选自H、衍生自聚乙二醇的聚合物、非环状脂肪族基团、脂环基、杂环基、杂芳基烷基、芳基和芳烷基；且
R1和R2不是氨基酸。
本发明基于以下发现：式(I)化合物可有效降低皮下前脂肪细胞中的夜蛋白在夜间的水平，并减少皮下前脂肪细胞中的脂质积累，并且式(I)化合物可以用于治疗皮肤、毛发、指甲和/或粘膜。具体而言，本发明的化合物在与夜蛋白的存在、脂质的积累和/或脂肪细胞的功能相关的皮肤、毛发、指甲和/或粘膜的状况的非治疗性和治疗性处理中是有效的。
在另一方面，本发明提供化妆美容组合物或药物组合物，其包含式(I)化合物、其立体异构体和/或其化妆品或药学可接受的盐，以及至少一种化妆品或药学可接受的赋形剂或辅剂。
另一方面，本发明提供式(I)化合物、其立体异构体和/或其化妆品可接受的盐、或包含式(I)化合物、其立体异构体和/或其化妆品可接受盐的化妆美容组合物用于皮肤、毛发、指甲和/或粘膜的美容的非治疗性处理和/或护理的用途。具体而言，本发明涉及本发明化合物在减少皮肤中脂质积聚、蜂窝组织治疗和/或皮肤老化症状治疗中的用途。
另一方面，本发明提供治疗和/或护理个体皮肤、毛发、指甲和/或粘膜的美容的非治疗方法，包括向个体施用美容有效量的式(I)化合物、其立体异构体和/或其化妆品可接受的盐，或包含其的化妆美容组合物。通常情况下，所述化合物将局部施用，特别是用于治疗蜂窝组织，优选在晚上施用所述化合物。
另一方面，本发明提供用作药物的式(I)化合物、其立体异构体和/或其药学可接受的盐，或包含其的药物组合物。具体而言，本发明提供式(I)化合物，其立体异构体和/或其药学可接受的盐，或包含其的药物组合物，用于治疗或预防与夜蛋白的存在、脂质的积累和/或脂肪细胞在皮肤中的功能相关的疾病或病症。具体而言，本发明涉及式(I)化合物、其立体异构体和/或其药学可接受的盐，或包含其的药物组合物，其用于治疗皮肤炎症。
另一方面，本发明提供式(I)化合物、其立体异构体和/或其药学可接受的盐在制备用于治疗或预防疾病或病症的药物中的用途。该疾病或病症与夜蛋白的存在、脂质的积累和/或脂肪细胞在皮肤中的功能有关，例如与皮肤炎症有关。
在另一方面，本发明提供治疗或预防个体疾病或病症的方法，包括向个体施用治疗有效量的式(I)化合物或包含其的药物组合物。所述疾病或病症是与夜蛋白的存在、脂质积累和/或脂肪细胞在皮肤中的功能有关，例如与皮肤的炎症有关。
发明详述
定义
在本发明的上下文中，“皮肤”应理解为是构成它的多个层，从最上层或角质层至最下层或皮下组织，两个端点都包括在内。这些层由不同类型的细胞组成，所述的细胞例如角质形成细胞、成纤维细胞、黑素细胞、肥大细胞、神经元和/或脂肪细胞等。术语“皮肤”还包括头皮。术语“皮肤”包括哺乳动物的皮肤且包括人类皮肤。同样，术语“毛发、指甲和粘膜”包括哺乳动物(例如人)的毛发、指甲和粘膜。
术语“处理”涵盖治疗方法，包括涉及施用本发明的化合物以减轻或消除疾病或障碍或者减少或消除与所述疾病或障碍相关的一种或多种症状的方法。术语“处理”还涵盖涉及减轻或消除疾病或障碍的生理学后果的治疗方法。
当术语“处理”和“护理”伴随“化妆美容”和/或“非治疗性”时，它表示治疗或护理是例如具有改善或保持皮肤、毛发、指甲和/或粘膜的美容外观的目的。具体地，所述处理具有改善皮肤、毛发、指甲和/或粘膜的美容性质的目的，例如但不限于它们的水化水平、弹性、紧致度(firmness)、光泽、色调或肌理等，这些性质影响皮肤、头发、指甲和/或粘膜的美学外观。本说明书中的术语“护理”表示维持皮肤、毛发和/或粘膜的性质。所述的性质通过化妆美容治疗和/或护理健康个体(例如，在美容的非治疗性处理和/或护理未发炎的皮肤，例如当个体不患有皮肤炎症时)和存在皮肤、毛发、指甲和/或粘膜的疾病或障碍的个体而得以改善或维持，所述的疾病或障碍例如但不限于皮肤溃疡和损伤、银屑病、皮炎、痤疮或酒渣鼻等。
本发明中所用的术语“预防”，表示本发明化合物防止、延迟或阻碍疾病或障碍出现或发展的能力，或者防止、延迟或阻碍皮肤、粘膜和/或毛发的美容性质的改变的能力。本发明中使用的术语“防止”可与术语“抑制”互换，即它是指本发明化合物抑制疾病或病症的出现或发展或抑制在皮肤、头发、指甲和/或粘膜的美容性质变化的能力。。
在本发明的上下文中，术语“老化”指的是皮肤随着年龄的增长经历的变化(慢性老化(chronoaging))，或通过暴露于日光(光老化)或暴露于环境因素例如烟草烟雾、寒冷或风的极端气候条件、化学污垢或污染物而经历的变化，并且包括所有外在可见的和/或通过触摸可感知的变化，例如并且不限于：皮肤上的不连续性的发展例如皱纹、细线、表情线、牵拉痕、沟、不规则或粗糙、孔尺寸增大、水化损失、弹性损失、紧致度损失、平滑性损失、变形恢复能力损失、回弹性损失，皮肤下垂例如脸颊下垂、眼睛下方出现眼袋或出现双下巴等，皮肤颜色的变化例如瘢痕、发红、眼袋或出现色素过度沉着区域例如老年斑或雀斑等，异常分化、过度角质化、弹性组织变性、角化病、脱发、橘皮样皮肤、胶原结构损失以及角质层、真皮、表皮、血管系统(例如出现蜘蛛静脉或毛细血管扩张)或靠近皮肤的那些组织的其它组织学变化。术语“光老化”包括由于皮肤长期暴露于紫外线辐射而导致皮肤过早老化的这些过程，并且它呈现出与老化相同的物理特征，例如并且不限于：松弛、下垂、在色素沉着中的颜色的变化或不规律、异常和/或过度的角质化。多种环境因素例如暴露于烟草烟雾、暴露于污染以及气候条件(例如寒冷和/或风)的总和也促进皮肤老化。
“体重指数”(BMI)，也称为Quetelet指数，是一个简单的身高体重指数，用于对成人体重不足、超重和肥胖进行分类。它通过将体重(以kg计)除以身高的平方(以m2计)来计算。对于正常体重的个体，普遍接受的BMI值范围包括18.5至24.99kg/m2，对于超重个体，BMI值大于或等于25.00kg/m2，大于或等于25.00kg/m2(来自世界卫生组织的值))。根据年龄、身高、体型、骨骼结构和性别，理想体重因物种和个体而异。
在本说明书中，用于氨基酸的缩写遵循Eur.J.Biochem.，(1984)，138，9-37中说明的IUPAC-IUB委员会的生物化学命名法规则。因此，例如Gly表示NH2-CH2-COOH，Gly-表示NH2-CH2-CO-，-Gly表示-NH-CH2-COOH，并且-Gly-表示-NH-CH2-CO-。因此，表示肽键的连字符当位于符号的右边时去除氨基酸(本文以常规非离子形式表示)的1-羧基中的OH，并且当位于符号左边时去除氨基酸2-氨基的H；两种修饰可用于相同的符号(参见表1)。
表1
如本文所用，术语“非环状脂族基团”包括直链(即直链和非支链)或支链、饱和或不饱和的烃基，如烷基、烯基和炔基。非环状脂族基团可以是取代的(单-或多-)或未取代的。
如本文所用，术语“烷基”包括饱和的直链和支链烷基，其可以是取代的(单-或多-)或未取代的。烷基通过单键与分子的其余部分结合。烷基具有1至24，优选1至16，更优选1至14，甚至更优选1至12，还更优选1、2、3、4、5或6个碳原子。术语“烷基”包括例如，甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、2-甲基丁基、庚基、5-甲基己基、2-乙基己基、辛基、癸基、十二烷基、月桂基、十六烷基、十八烷基和戊基。
如本文所用，术语“烯基”是指含有一个或多个碳-碳双键的基团，其可以是直链或支链的和取代的(单-或多-)或未取代的。优选地，它具有1、2或3个碳-碳双键。如果存在多于一个碳-碳双键，则双键可以是共轭的或不共轭的。优选地，烯基具有2至24，优选2至16，更优选2至14，甚至更优选2至12，还更优选2、3、4、5或6个碳原子。烯基通过单键与分子的其余部分结合。术语“烯基”包括例如，乙烯基(-CH2＝CH2)、烯丙基(-CH2-CH＝CH2)、异戊二烯基、油烯基、亚油烯基等。
术语“炔基”是指含有一个或多个碳-碳三键并且可以是直链或支链的，和取代的(单-或多-)或未取代的基团。优选地，炔基具有1、2或3个碳-碳三键。三键可以是共轭的或不共轭的。炔基具有2至24，优选2至16，更优选2至14，甚至更优选2至12，还更优选2、3、4、5或6个碳原子。炔基通过单键与分子的其余部分结合。术语“炔基”包括例如但不限于，乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、戊炔基如1-戊炔基等。炔基还可含有一个或多个碳-碳双键，并且炔基包括例如但不限于，丁-1-烯-3-炔基和戊-4-烯-1-炔基等。
术语“脂环基”在本文中用于涵盖，例如但不限于脂肪族环状(脂环族)基团，例如环烷基或环烯基或环炔基。术语“脂环基”是指含有一个或多个碳原子环的单价基团，该环可以是饱和的(例如环己基)或不饱和的(例如环己烯基)，条件是它们不是芳族的。更具体地，脂环族基团含有三个或更多个，3至24个、3至12个、或6至12个环碳原子。脂环族基团可以是单环、双环或三环环系，并且该环可以是例如稠合的或通过单键或连接基团如亚甲基或其它亚烷基连接的。脂环族基团可以是取代的(单-或多-)或未取代的。在一个实施方案中，该脂环基团是6至12元环系统，其由碳原子组成并任选地含有一个或两个双键。
术语“环烷基”是指饱和的单环或多环的烷基，其可以是取代的(单-或多-)或未取代的。环烷基具有3至24，优选3至16，更优选3至14，甚至更优选3至12，还甚至更优选3、4、5或6个碳原子。环烷基通过单键与分子的其余部分结合，环烷基包括例如但不限于环丙基，环丁基、环戊基、环己基、环庚基、甲基环己基、二甲基环己基、八氢茚、十氢化萘、十二氢菲等。
术语“环烯基”是指非芳族的单-或多环烯基，其可以是取代的(单-或多-)或未取代的。环烯基具有5至24，优选5至16，更优选5至14，甚至更优选5至12，还更优选5或6个碳原子。环烯基通过单键与分子的其余部分结合。优选地，环烯基含有1、2或3个碳-碳双键。如果存在多于一个碳-碳双键，则双键可以是共轭的或不共轭的。环烯基包括例如但不限于，环戊-1-烯-1-基等。
术语“环炔基”是指非芳族单-或多环炔基，其可以是取代的(单-或多-)或未取代的。环炔基具有8至24，优选8至16，更优选8至14，甚至更优选8至12，甚至更优选8或9个碳原子，并且通过单键与分子的其余部分结合。优选地，环炔基含有1、2或3个碳-碳三键，共轭或未共轭。环炔基包括例如但不限于，环辛-2-炔-1-基等。环炔基还可含有一个或多个碳-碳双键，包括例如但不限于环辛-4-烯-2-炔基等。
如本文所用，术语“杂环基”或“杂环”是指3至10元烃环系统，其中一个或多个环中的一个或多个原子是杂原子(即非碳原子)。因此，“杂环基”或“杂环”是指其中环原子由碳和一个或多个杂原子组成的环状基团。为了满足化合价，所述杂原子可以与H或取代基键合。优选地，1、2或3个环碳原子是杂原子。每个杂原子可以独立地选自O、N、S、P和B，或者由O、N和S构成的基团。所述杂环基团可以是取代的(单-或多-)或未取代的。杂环基团可以是单环、双环或三环环系，并且该环可以例如通过单键或连接基团如亚甲基或其它亚烷基稠合或连接。存在于杂环基团中的氮、碳或硫原子可任选被氧化，氮原子可任选被季铵化。杂环基团可以是不饱和的或部分或完全饱和的。杂环基团可以是脂族或芳族的。在一个实施方案中，杂环基是脂族(也称为杂脂环)并且是3至10元环系统，其中一个或多个环的原子由碳原子和1至4，或1、2或3个杂原子构成。在一个实施方案中，杂环基团是6至10元环系统，其中一个或多个环的原子由碳原子和1-4个杂原子组成，并且其中环系统任选地含有一个或两个双键。在一个实施方案中，杂环基是芳族的(也称为杂芳基)并且是6至10元环系统，其中一个或多个环的原子由碳原子和1至4，或1、2或3个杂原子构成。最优选地是，术语杂环基是指5或6元环。饱和杂脂环基团的实例是二噁烷、哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉和硫代吗啉。芳香杂环基团的实例是吡啶、吡咯、呋喃、噻吩、苯并呋喃、咪唑啉、quinolein、喹啉、哒嗪和萘啶。
术语“芳基基团”指具有6至30，优选6至18，更优选6至10，甚至更优选6或10个碳原子的芳香基团。芳基基团可包含1、2、3或4个芳环，其可通过碳-碳键连接或稠合在一起，包括例如但不限于苯基、萘基、联苯基、茚基、菲基或蒽基等。芳基基团可以被取代(单-或多-)或未取代。
术语“芳烷基”是指被芳族基团取代的烷基，其具有7至24个碳原子，包括例如但不限于-(CH2)1-6-苯基、-(CH2)1-6-(1-萘基)、-(CH2)1-6-(2-萘基)、-(CH2)1-6-CH(苯基)2等。
术语“杂芳基烷基”是指被如上文定义的杂芳基(也称为芳族杂环)基团取代的烷基，所述烷基具有1至6个碳原子，所述杂芳基具有2至24个碳原子和1至3个杂原子。杂芳基烷基包括例如但不限于，-(CH2)1-6-咪唑基、-(CH2)1-6-三唑基、-(CH2)1-6-噻吩基、-(CH2)1-6-呋喃基、-(CH2)1-6-吡咯烷基等。
如在该技术领域中所理解的，可以对上述基团进行一定程度的取代。具体而言，在明确描述的任何上述定义的基团中都可以有取代。上面提到的取代基团(基)是在一个或多个取代基可存在的一个或多个位置被取代的基团(或基)。优选取代在1、2或3位，更优选在1或2位，还更优选在1位。合适的取代基包括例如但不限于：C1-C4烷基；羟基；C1-C4烷氧基；氨基；氨基-C1-C4烷基；C1-C4羰基氧基；C1-C4氧基羰基；卤素如氟、氯、溴和碘；氰基；硝基；叠氮化物；C1-C4烷基磺酰基；硫醇；C1-C4烷硫基；芳氧基如苯氧基；-NRb(C＝NRb)NRbRc；其中Rb和Rc独立地选自H、C1-C4烷基、C2-C4烯基、炔基、C3-C10环烷基、C6-C18芳基、C7-C17芳烷基、3或10元杂环基或氨基保护基团。
如本文所用的术语“包含”，其是以包含式或开放式且不排除另外的未列举的部分或方法步骤，旨在包括替代实施方案，短语“基本上由......组成”和“由......组成”，其中“组成”排除未指定的任何部分或步骤且“基本上由......组成”允许包含不会对所考虑的组合物或方法的必要或基本的和新的特征产生实质性影响的其它未列举的部分或步骤。
本发明化合物
本发明第一方面涉及式(I)化合物
R1-Wm-Xn-AA1-AA2-AA3-Yp-Zq-R2(I)，
其立体异构体、其混合物和/或化妆品或药学可接受的盐，其中：
AA1选自Tyr和Trp；
AA2选自Val、Ile、Leu或Met；
AA3选自Tyr、Phe和Trp；
W、X、Y和Z各自独立地是氨基酸；
m、n、p和q各自独立地是0或1；
m+n+p+q小于或等于2；
R1选自H、衍生自聚乙二醇的聚合物、非环状脂肪族基团、脂环基、杂环基、杂芳基烷基、芳基、芳烷基和R5-CO-，其中R5选自H、非环状脂肪族基团、脂环基、芳基、芳烷基、杂环基和杂芳基烷基；
R2选自-NR3R4、-OR3、-SR3，其中R3和R4独立地选自H、衍生自聚乙二醇的聚合物、非环状脂肪族基团、脂环基、杂环基、杂芳基烷基、芳基和芳烷基；且
R1和R2不是氨基酸。
式(I)化合物是包含链中连接的3、4或5个氨基酸的肽。R1与肽的氨基末端(N-末端)结合，R2与肽的羧基末端(C-末端)结合。
R1可以选自H、衍生自聚乙二醇的聚合物，其分子量为200至35000道尔顿，和R5-CO-，其中R5选自C1-C24烷基、C2-C24烯基、C2-C24炔基、C3-C24环烷基、C5-C24环烯基、C8-C24环炔基、C6-C30芳基、C7-C24芳烷基、3-10元杂环基环，以及含有2至24个碳原子和1至3个杂原子的杂芳基烷基，其中所述烷基具有1至6个碳原子。在一项实施方案中，R1选自H和R5-CO-，其中R5选自C1-C18烷基、C2-C24烯基、C3-C24环烷基或C1-C16烷基、C2-C18烯基、C3-C7环烷基。R5-CO-基团包含烷酰基基团，例如乙酰基(CH3-CO-，其在本文缩写为“Ac-”)、肉豆蔻酰基(CH3-(CH2)12-CO-，其在本文缩写为“Myr-“)和棕榈酰基(CH3-(CH2)14-CO-，其在本文缩写为“Palm-“)。在一项实施方案中，R1选自H和乙酰基、叔丁酰基、异戊二烯基、己酰基、2-甲基己酰基、环己烷羧基、辛酰基、癸酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、硬脂酰基、油酰基和亚油酰基。在一项实施方案中，R1选自H和R5-CO-，其中R5选自C1-C16烷基或C2-C18烯基。在一项实施方案中，R1选自H、乙酰基、肉豆蔻酰基或棕榈酰基。
R2可以选自-NR3R4、-OR3、-SR3，其中R3和R4独立地选自由以下基团形成的组：H、衍生自聚乙二醇的聚合物、C1-C24烷基、C2-C24烯基、C2-C24炔基、C3-C24环烷基、C5-C24环烯基、C8-C24环炔基、C6-C30芳基、C7-C24芳烷基、3-10元杂环基环和包含2-24个碳原子和1-3个杂原子的杂芳基烷基，其中所述烷基含有1-6个碳原子。任选地，R3和R4可以通过饱和或不饱和的碳-碳键连接，与氮原子形成环。在一项实施方案中，R2是-NR3R4或-OR3。在一项实施方案中，R3和R4独立地选自H、衍生自聚乙二醇的聚合物(其分子量为200至35000道尔顿)、甲基、乙基、己基、十二烷基和十六烷基。在一个实施方案中，R3和R4独立地选自H和C1-C16烷基。在一个实施方案中，R2不是OR3，其中R3是甲基，即R2不是OCH3。在一个实施方案中，R3是H，R4选自H和C1-C16烷基，包括甲基、乙基、己基、十二烷基和十六烷基。根据一个实施方案，R2选自-OH、-NH2和-NHR4，其中R4是C1-C16烷基。R4可以是C6烷基，即-C6H13，或C16烷基，即-C16H33。
在一个实施方案中，R1选自H和R5-CO-，其中R5选自C1-C18烷基，C2-C24烯基，C3-C24环烷基；并且R2是-NR3R4或-OR3，其中R3和R4独立地选自H和C1-C16烷基。在一个示例性实施方案中，R3是H且R4选自由H和C1-C16烷基形成的组；例如，R2选自-OH、NH2和-NHR4，其中R4是C1-C16烷基。
在一项实施方案中，R1选自H和乙酰基、叔丁酰基、异戊二烯基、己酰基、2-甲基己酰基、环己烷羧基、辛酰基、癸酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、硬脂酰基、油酰基和亚油酰基；且R2是-NR3R4或-OR3，其中R3和R4独立地选自H和C1-C16烷基。在一个示例性实施方案中，R3是H且R4选自由H和C1-C16烷基形成的组；例如，R2选自-OH、-NH2和-NHR4，其中R4是C1-C16烷基。
在一项实施方案中，R1选自H和R5-CO-，其中R5选自C1-C16烷基或C2-C18烯基；且R2是-NR3R4或-OR3，其中R3和R4独立地选自H和C1-C16烷基。在一个示例性实施方案中，R3是H且R4选自H和C1-C16烷基；例如，R2选自-OH、-NH2和-NHR4，其中R4是C1-C16烷基。
在一项实施方案中，R1选自H、乙酰基、肉豆蔻酰基或棕榈酰基；且R2是-NR3R4或-OR3，其中R3和R4独立地选自H和C1-C16烷基。在一个示例性实施方案中，R3是H且R4选自由H和C1-C16烷基形成的组；例如，R2选自-OH、-NH2和-NHR4，其中R4是C1-C16烷基。
在一项实施方案中，R1选自取代的非环状脂肪族基团、取代的脂环基、取代的杂环基、取代的杂芳基烷基、取代的芳基、取代的芳烷基和R5-CO-，其中R5选自取代的非环状脂肪族基团、取代的脂环基、取代的芳基、取代的芳烷基、取代的杂环基和取代的杂芳基烷基；和/或R2是-NR3R4，其中R3和R4中至少一个选自取代的非环状脂肪族基团、取代的脂环基、取代的杂环基、取代的杂芳基烷基、取代的芳基和取代的芳烷基，或R2是-OR3，或-SR3，其中R3选自取代的非环状脂肪族基团、取代的脂环基、取代的杂环基、取代的杂芳基烷基、取代的芳基和取代的芳烷基。
根据另一个具体实施方案，衍生自聚乙二醇的聚合物的最优选结构是基团(-CH2-CH2-O)r-H，其中r是4至795之间的数，以及下述基团：
其中s是1-125之间的数字。
在一项实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中至少一个R1不是H；且R2不是OH。
本发明的化合物包含连接在一起的三个氨基酸AA1、AA2和AA3的核心基团。AA1选自Tyr和Trp。AA2选自Val、Ile、Leu或Met。AA3选自Tyr、Phe和Trp。R1和R2如上文所定义。
在一项实施方案中，本发明提供式(I)化合物，其中所述化合物不是H-Tyr-Val-Tyr-OCH3。
在一项实施方案中，AA1是Tyr，AA2选自Val、Ile、Leu或Met，且AA3选自Tyr、Phe和Trp。
在一项实施方案中，AA1是Tyr，AA2选自Val、Ile、Leu或Met，且AA3是Tyr。
在一项实施方案中，AA1是Tyr，AA2是Val且AA3是Tyr。在一个示例性实施方案中，AA1是Tyr，AA2是Val，AA3是Tyr，R1选自H、乙酰基、肉豆蔻酰基或棕榈酰基，且R2选自-OH、-NH2和-NHR4，其中R4是C1-C16烷基。R4可以是C6烷基或C16烷基。在一个示例性实施方案中，AA1是Tyr，AA2是Val，AA3是Tyr，R1是H且R2选自-OH、-NH2和-NHR4，其中R4是C1-C16烷基。R4可以是C6烷基或C16烷基。本发明化合物可以具有式H-Tyr-Val-Tyr-NH2。本发明化合物可具有式H-Tyr-Val-Tyr-OH。本发明化合物可以具有式H-Tyr-Val-Tyr-NHC6H13。本发明化合物可以具有式H-Tyr-Val-Tyr-NHC16H33。本发明化合物可以具有式H-Tyr-Val-Tyr-Phe-NH2。本发明化合物可以具有式H-Tyr-Val-Tyr-Trp-NH2。本发明化合物可以具有式H-Phe-Tyr-Val-Tyr-Phe-NH2。本发明化合物可以具有式H-Phe-Trp-Tyr-Val-Tyr-NH2。本发明化合物可以具有式H-Tyr-Val-Tyr-Phe-Trp-NH2。在一个示例性实施方案中，AA1是Tyr，AA2是Val，AA3是Tyr，R1选自H、乙酰基、肉豆蔻酰基或棕榈酰基，且R2是-NH2。本发明化合物可以具有式：Ac-Tyr-Val-Tyr-NH2。本发明化合物可以具有式Myr-Tyr-Val-Tyr-NH2。本发明化合物可以具有式Palm-Tyr-Val-Tyr-NH2。在一个示例性实施方案中，AA1是Tyr，AA2是Val，AA3是Tyr，R1选自乙酰基、肉豆蔻酰基或棕榈酰基，且R2是-NH2。
当AA1是Tyr，AA2是Val，AA3是Tyr时，例如，如上述实施方案中所述，m、n、p和q的总和可以是0。
当AA1是Tyr，AA2是Val，AA3是Tyr时，例如，如上述实施方案中所述，m、n、p和q的总和可以是1，且W、X、Y和Z各自独立地选自Phe和Trp。
当AA1是Tyr，AA2是Val，AA3是Tyr时，例如，如上述实施方案中所述，m、n、p和q的总和可以是2，且W、X、Y和Z各自独立地选自Phe和Trp。
在一项实施方案中，AA1是Tyr，AA2是Ile，AA3是Tyr。在一个示例性实施方案中，AA1是Tyr，AA2是Ile，AA3是Tyr，R1是H且R2是-NH2或-NHR4，其中R4是C1-C16烷基。R4可以是C6烷基或C16烷基。本发明化合物可以具有式H-Tyr-Ile-Tyr-NH2。本发明化合物可以具有式H-Tyr-Ile-Tyr-NHC6H13。本发明化合物可以具有式H-Tyr-Ile-Tyr-NHC16H33。当AA1是Tyr，AA2是Ile，AA3是Tyr时，例如，如上述实施方案中所述，m、n、p和q的总和可以是0。
在一项实施方案中，AA1是Tyr，AA2是Leu，AA3是Tyr。在一个示例性实施方案中，AA1是Tyr，AA2是Leu，AA3是Tyr，R1是棕榈酰基且R2是-NH2或-OH。本发明化合物可以具有式Palm-Tyr-Leu-Tyr-NH2。本发明化合物可以具有式Palm-Tyr-Leu-Tyr-OH，当AA1是Tyr，AA2是Leu，AA3是Tyr时，例如，如上述实施方案中所述，m、n、p和q的总和可以是0。
在一项实施方案中，AA1是Tyr，AA2是Met，AA3是Tyr。在一个示例性实施方案中，AA1是Tyr，AA2是Met，AA3是Tyr，R1是H且R2是-NH2。例如，本发明化合物可以具有式H-Tyr-Met-Tyr-NH2。当AA1是Tyr，AA2是Met，AA3是Tyr时，例如，如上述实施方案中所述，m、n、p和q的总和可以是0。
在一项实施方案中，AA1是Tyr，AA2选自Val、Ile、Leu或Met，且AA3是Phe。在该实施方案中，AA2可以是Val或Ile。
在一项实施方案中，AA1是Tyr，AA2是Val且AA3是Phe。在一个示例性实施方案中，AA1是Tyr，AA2是Val或Ile，AA3是Phe，R1选自H和肉豆蔻酰基，且R2是-NH2或-NHR4，其中R4是C1-C16烷基。R4可以是C6烷基或C16烷基。在一个示例性实施方案中，AA1是Tyr，AA2是Val，AA3是Phe，R1是肉豆蔻酰基且R2是-NH2。例如，本发明化合物可以具有式Myr-Tyr-Val-Phe-NH2。在一个示例性实施方案中，AA1是Tyr，AA2是Ile，AA3是Phe，R1是H且R2是-NH2或-NHR4，其中R4是C1-C16烷基。R4可以是C6烷基或C16烷基。本发明化合物可以具有式H-Tyr-Ile-Phe-NH2。本发明化合物可以具有式H-Tyr-Ile-Phe-NHC6H13。本发明化合物可以具有式H-Tyr-Ile-Phe-NHC16H33。当AA1是Tyr，AA2是Val或Ile时，AA3是Phe，例如，如上述实施方案中所述，m、n、p和q的总和可以是0。
在一项实施方案中，AA1是Tyr，AA2选自Val、Ile、Leu或Met，且AA3是Trp。在该实施方案中，AA2可以是Val或Leu。
在一项实施方案中，AA1是Tyr，AA2是Val且AA3是Trp。在一个示例性实施方案中，AA1是Tyr，AA2是Val或Leu，AA3是Trp，R1是H且R2是-NH2。本发明化合物可以具有式H-Tyr-Val-Trp-NH2。本发明化合物可以具有式H-Tyr-Leu-Trp-NH2。当AA1是Tyr，AA2是Val或Leu，AA3是Trp，例如如上述实施方案中所述，m、n、p和q的总和可以是0。
在一项实施方案中，AA1是Trp，AA2选自Val、Ile、Leu或Met，且AA3选自Tyr、Phe和Trp。
在一项实施方案中，AA1是Trp，AA2选自Val、Ile、Leu或Met，且AA3选自Tyr、Phe和Trp。
在一项实施方案中，AA1是Trp，AA2是Val、Ile、Leu或Met，且AA3是Tyr。在该实施方案中，AA2可以是Val。在一个示例性实施方案中，AA1是Trp，AA2是Val，AA3是Tyr，R1是乙酰基且R2是-NH2。例如，本发明化合物可以具有式Ac-Trp-Val-Tyr-NH2。当AA1是Trp，AA2是Val，AA3是Tyr时，例如，如上述实施方案中所述，m、n、p和q的总和可以是0。
在一项实施方案中，AA1是Trp，AA2选自Val、Ile、Leu或Met，且AA3是Phe。
在一项实施方案中，AA1是Trp，AA2选自Val、Ile、Leu或Met，且AA3是Trp。
本发明化合物包括选自表2中列出的氨基酸序列的化合物，其中详述了它们的序列标识符、它们的立体异构体和/或它们的化妆品或药学可接受的盐。
表2
序列 标识符
Tyr-Val-Tyr PEP-1
Trp-Val-Tyr PEP-2
Tyr-lle-Tyr PEP-3
Tyr-Leu-Tyr PEP-4
Tyr-Met-Tyr PEP-5
Tyr-Val-Phe PEP-6
Tyr-Val-Trp PEP-7
Tyr-lle-Phe PEP-8
Tyr-Leu-Trp PEP-9
Tyr-Val-Tyr-Phe SEQ ID NO.6
Tyr-Val-Tyr-Trp SEQ ID NO.7
Phe-Tyr-Val-Tyr-Phe SEQ ID NO.8
Phe-Trp-Tyr-Val-Tyr SEQ ID NO.9
Tyr-Val-Tyr-Phe-Trp SEQ ID NO.10
在根据式(1)的表2的氨基酸序列中，R1和R2分别是H和OH。本发明的化合物包括表2的每个序列，且其N-和C-末端分别被如本文对式(1)所定义的其它R1和R2基团修饰。例如，本发明化合物包括表2的每个序列，其中C-末端氨基酸残基任选地用如上文对式(1)所定义的R1封端，其中R1不是H。此外，本发明化合物包括表1的各个序列，其中N-末端氨基酸残基任选地终止于如上文式(1)所定义的R2，其中R2不是OH。
本发明化合物可以作为立体异构体或立体异构体的混合物存在；例如，包含它们的氨基酸可以具有构型L-、D-，或彼此独立地是外消旋的。因此，有可能获得异构体混合物以及外消旋混合物或非对映异构体混合物，或者纯的非对映异构体或对映异构体，这取决于不对称碳的数量和存在什么异构体或异构体混合物。本发明化合物的优选结构是纯的异构体，即对映异构体或非对映异构体。
例如，当指出AA2可以是Val时，应当理解的是AA2选自L-Val、D-Val或两者的混合物、外消旋体或非外消旋体。在本文中描述的制备方法使本领域技术人员能够通过选择具有正确构型的氨基酸来获得本发明化合物的每种立体异构体。
在本发明的上下文中，术语“氨基酸”包括由遗传密码编码的氨基酸和非编码的氨基酸，无论它们是天然的或非天然的。非编码的氨基酸的实例是但不限于瓜氨酸、鸟氨酸、肌氨酸、锁链素、正缬氨酸、4-氨基丁酸、2-氨基丁酸、2-氨基异丁酸、6-氨基己酸、1-萘基丙氨酸、2-萘基丙氨酸、2-氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、4-氯苯基丙氨酸、2，3-二氨基丙酸、2，4-二氨基丁酸、环丝氨酸、肉碱、胱氨酸、青霉胺、焦谷氨酸、噻吩基丙氨酸、羟脯氨酸、别-异亮氨酸、别-苏氨酸、异哌啶酸、异丝氨酸、苯基甘氨酸、抑制素、β-丙氨酸、正亮氨酸、N-甲基氨基酸、α-氨基酸以及β-氨基酸等，以及它们的衍生物。非天然氨基酸的列表可以在D.C.Roberts和F.Vellaccio的文章“Unusual amino acids in peptide synthesis”，ThePeptides，第5卷(1983)，第VI章，Gross E.和Meienhofer J.编辑，Academic Press，NewYork，USA中或在专注于本领域的公司的商业目录中找到。
在本发明的上下文中，当存在W、X、Y和/或Z时，即n、m、p或q中至少一个不是0，应当理解，W、X、Y和/或Z的性质不会妨碍本发明化合物的活性，相反，它对其有促进或没有影响。在一项实施方案中，W、X、Y和Z各自独立地选自Phe和Trp。
在本发明的一项实施方案中，m、n、p和q各自是0，即式(I)化合物是包含3个氨基酸的肽，即AA1、AA2和AA3连接成链。在一项实施方案中，m、n、p和q的总和是1，即式(I)化合物是包含连接成链的4个氨基酸的肽。在一项实施方案中，m、n、p和q的总和是2，即式(I)化合物是包含连接成链的5个氨基酸的肽。
具体而言，本发明的化合物可选自表2a中列出的化合物、它们的立体异构体和/或它们的化妆品或药学可接受的盐。
表2a
本发明提供的化合物的化妆品或药学可接受的盐也在本发明的领域内找到。术语“化妆品或药学可接受的盐”指被认可它在动物(例如，哺乳动物)并且更特别地说人类中的使用的盐，并且包括用于形成碱加成盐的盐，它们或者是无机的或者是有机的，是无机的时，例如但不限于锂、钠、钾、钙、镁、锰、铜、锌或铝等，是有机的时，例如但不限于乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、精氨酸、赖氨酸、组氨酸或哌嗪等；或用于形成酸加成盐的盐，它们或者是有机的或者是无机的，是有机的时，例如但不限于乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、丙二酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、苯甲酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、琥珀酸盐、油酸盐、三氟乙酸盐、草酸盐、扑酸盐(pamoate)或葡萄糖酸盐等，是无机的时，例如但不限于盐酸盐、硫酸盐、硼酸盐或碳酸盐等。盐的性质不是关键性的，只要它是化妆品或药学可接受的。本发明化合物的化妆品或药学可接受的盐可以通过现有技术中熟知的常规方法来获得[Berge S.M.等人，“Pharmaceutical Salts”，(1977)，J.Pharm.Sci.，66，1-19]。
本发明化合物的制备方法
本发明化合物、它们的立体异构体、其混合物和/或它们的化妆品或药学可接受的盐的合成可以根据现有技术中已知的常规方法来进行，例如使用固相肽合成方法[StewartJ.M.和Young J.D.，“Solid Phase Peptide Synthesis，第2版”，(1984)，Pierce ChemicalCompany，Rockford，Illinois；Bodanzsky M.和Bodanzsky A.，“The practice of PeptideSynthesis”，(1994)，Springer Verlag，Berlin；Lloyd-Williams P.等人，“ChemicalApproaches to the Synthesis of Peptides and Proteins”，(1997)，CRC，Boca Raton，FL，USA]、在溶液中合成、酶促合成[Kullmann W.“Proteases as catalysts for enzymicsyntheses of opioid peptides”，(1980)，J.Biol.Chem.，255(17)，8234-8238]或其任何组合。化合物还可以通过修饰的或未修饰的细菌菌株发酵获得，所述修饰通过以产生所希望的序列为目标的基因工程实现，或者通过具有动物或植物来源、优选植物来源的蛋白质的控制水解来获得，这产生含有所希望的序列的肽片段。
例如，获得本发明式(I)化合物、它们的立体异构体和其混合物的方法包括下面步骤：
-将具有N-末端保护并且C-末端游离的氨基酸与N-末端游离并且C-末端保护或与固体支持物结合的氨基酸偶联；
-消除N-末端的保护基；
-重复偶联顺序和消除N-末端的保护基，直到获得所希望的肽序列；
-消除C-末端的保护基或去除固体支持物。
优选地，C-末端与固体支持物结合并且该方法在固相中进行并且因此，包括将N-末端保护并且C-末端游离的氨基酸与N-末端游离并且C-末端与聚合物支持物结合的氨基酸偶联；消除N-末端的保护基；并且重复此顺序所需要的次数以便获得具有所希望的长度的化合物，最后接着从最初的聚合物支持物上切割所合成的化合物。
在整个合成中，氨基酸的侧链的官能团用临时或永久的保护基保持方便地保护，并且可以在从聚合物支持物切割肽的过程的同时或正交脱保护。
可选择的是，固相合成可以使用将肽与聚合物支持物或与预先和聚合物支持物结合的氨基酸偶联的会聚策略(convergent strategy)来进行。会聚合成策略是本领域技术人员广泛已知的并且在Lloyd-Williams P.等人，“Convergent Solid-Phase PeptideSynthesis”，(1993)，Tetrahedron，49(48)，11065-11133中进行了描述。
该方法可以包括使用现有技术中已知的标准方法和条件、以非确定的次序对N-末端和C-末端脱保护和/或从聚合物支持物裂解肽的另外阶段，在此之后可以修饰这些末端的官能团。可以对与聚合物支持物锚定的式(I)的肽进行N-末端和C-末端的任选的修饰，或在肽从聚合物支持物分离之后进行N-末端和C-末端的任选的修饰。
任选地，可以通过以下方式来引入R1：通过本发明的化合物的N-末端与R1-X化合物在适当的碱和溶剂的存在下的亲核取代反应，其中具有未参与N-C键形成的官能团的这些片段用临时或永久的保护基适合地保护。R1如上文所定义，且X是离去基团，例如且不限于甲苯磺酰基、甲磺酰基和卤素基团等。
任选地和/或另外地，可以通过以下方式来引入R2基团：通过化合物HR2与对应于式(I)的肽(其中R2是-OH)的互补片段在适当溶剂和碱(如N，N-二异丙基乙基胺(DIEA)或三甲胺或添加剂(例如1-羟基苯并三唑(HOBt)或1-羟基氮杂苯并三唑(HOAt))以及脱水剂(例如碳二亚胺、脲盐、磷盐或脒盐(amidinium salt)等)的存在下的反应；或通过用例如亚硫酰氯预先形成酰基卤，并且由此获得根据本发明的式(I)的肽，其中具有未参与N-C键形成的官能团的这些片段用临时或永久的保护基适合地保护；或可选择的是，其它R2基团可以通过与从聚合物支持物的肽裂解过程的同时掺入来引入。R2是-OR3、-NR3R4或-SR3，其中R3和R4如上文所定义。
本领域技术人员将容易地理解，可以根据现有技术中已知的方法以不同的顺序来进行C-末端和N-末端的脱保护/裂解步骤及其随后的衍生化。
术语“保护基”涉及封闭有机官能团并且可以在受控制的条件下去除的基团。保护基、它们的相关反应性以及它们保持惰性的条件是本领域技术人员已知的。
氨基的代表性保护基的实例是酰胺，例如酰胺乙酸盐、酰胺苯甲酸盐、酰胺新戊酸盐；氨基甲酸酯，例如苄基氧基羰基(Cbz或Z)、2-氯苄基(CIZ)、对-硝基苄基氧基羰基(pNZ)、叔丁氧基羰基(Boc)、2，2，2-三氯乙基氧基羰基(Troc)、2-(三甲基甲硅烷基)乙基氧基羰基(Teoc)、9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)或烯丙基氧基羰基(Alloc)、三苯甲基(Trt)、甲氧基三苯甲基(Mtt)、2，4-二硝基苯基(Dnp)、N-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代环己-1-亚基)乙基(Dde)、1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代-环己亚基)-3-甲基丁基(ivDde)、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙氧基羰基(Adpoc)等，优选Boc或Fmoc。
羧基的代表性保护基的实例是酯，例如叔丁酯(tBu)、烯丙酯(All)、三苯基甲基酯(Trt tester)、环己酯(cHx)、苄酯(Bzl)、邻-硝基苄酯、对-硝基苄酯、对-甲氧基苄酯、三甲基甲硅烷基乙酯、2-苯基异丙酯、芴基甲酯(Fm)、4-(N-[1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代环己亚基)-3-甲基丁基]氨基)苄酯(Dmab)等；本发明的优选的保护基是All、tBu、cHex、Bzl以及Trt酯。
三官能团的氨基酸的侧链可以在合成过程中用与N-末端和C-末端的保护基正交的临时或永久的保护基来保护。
酪氨酸侧链的羟基可以用2-溴苄基氧基羰基(2-BrZ)、tBu、All、Bzl或2，6-二氯苄基(2，6-diClZ)等来保护。在一个优选的实施方案中，所使用的保护基策略是以下策略，其中氨基是由Boc保护，羧基是由Bzl、cHx或All酯保护，且酪氨酸侧链是由2-BrZ或Bzl保护。在另一个优选的实施方案中，所使用的保护基策略是以下策略，其中氨基是由Fmoc保护，羧基是由tBu、All或Trt酯保护，酪氨酸侧链是由tBu保护。
色氨酸侧链的氨基可以例如被甲酰基(For)或Boc保护。在一项实施方案中，当氨基酸被Fmoc保护时，色氨酸侧链可以是：未保护的，即氨基酸作为Fmoc-Trp-OH引入；被Boc保护，即氨基酸作为Fmoc-Trp(Boc)-OH引入；或被For保护，即氨基酸作为Fmoc-Trp(For)-OH引入。在一项实施方案中，氨基被Boc保护，且酪氨酸侧链可以被For保护，即氨基酸作为Boc-Trp(For)-OH引入。
这些和其它保护基、它们的引入和去除的实例可以在文献中找到[Atherton B.和Sheppard R.C.，“Solid Phase Peptide Synthesis：A practical approach”，(1989)，IRLOxfordUniversity Press]。术语“保护基”还包括在固相合成中所使用的聚合物支持物。
当合成全部或部分地在固相上进行时，在本发明的方法中所使用的可能的固体支持物涉及聚苯乙烯支持物、接枝至聚苯乙烯上的聚乙二醇以及类似物，例如但不限于对-甲基二苯甲基胺树脂(MBHA)[Matsueda G.R.等人，“Ap-methylbenzhydrylamine resin forimproved solid-phase synthesis of peptide amides”，(1981)，Peptides，2，45-50]、2-氯三苯甲基树脂[Barlos K.等人，“Darstellung geschützter Peptid-Fragmente unterEinsatz substituierter Triphenylmethyl-Harze”，(1989)，Tetrahedron Lett.，30，3943-3946；Barlos K.等人，“Veresterung von partiell geschützten Peptid-Fragmenten mit Harzen.Einsatz von 2-Chlorotritylchlorid zur Synthese vonLeu1-Gastrin I”，(1989)，Tetrahedron Lett.，30，3947-3951]、TentaGel树脂(RappPolymere GmbH)、ChemMatrix树脂(Matrix Innovation，Inc)和类似物，其可以包括或不包括不稳定的连接物，例如5-(4-氨基甲基-3，5-二甲氧基苯氧基)戊酸(PAL)[Albericio F.等人，“Preparation and application of the 5-(4-(9-fluorenyl甲基oxycarbonyl)aminomethyl-3，5-dimethoxy-phenoxy)valeric acid(PAL)handle for the solid-phasesynthesis of C-terminal peptide amides under mild conditions”，(1990)，J.Org.Chem.，55，3730-3743]、2-[4-氨基甲基-(2，4-二甲氧基苯基)]苯氧基乙酸(AM)[Rink H.，“Solid-phase synthesis of protected peptide fragments using atrialkoxy-diphenyl-methylester resin”，(1987)，Tetrahedron Lett.，28，3787-3790]、Wang[Wang S.S.，“p-Alkoxybenzyl Alcohol Resin and p-Alkoxybenzyloxycarbonylhydrazide Resin for Solid Phase Synthesis of Protected Peptide Fragments”，(1973)，J.Am.Chem.Soc.，95，1328-1333]以及类似物，它们使得能够同时脱保护和从聚合物支持物上切割化合物。
应用
本发明是基于以下发现：式(I)化合物可用于处理皮肤、毛发、指甲和/或粘膜。该处理可以是治疗性的或非治疗性的。已经发现，本发明的化合物可以调节夜蛋白的水平，特别是可以降低夜间皮下前脂肪细胞中夜蛋白的表达水平，并且可以减少皮下前脂肪细胞中的脂质积累。因此，本发明还涉及式(I)化合物在由皮肤中夜蛋白的存在、皮肤中脂质积累和/或脂肪细胞功能所影响的皮肤病症的非治疗性和治疗性处理中的用途。本发明还提供式(I)化合物用于调节夜蛋白的用途；式(I)化合物可用于调节皮肤中夜蛋白的水平(或量)。更具体地，式(I)化合物可用于调节皮下前脂肪细胞中的夜蛋白水平。夜蛋白的调节包括降低皮肤中的夜蛋白水平，更具体地，降低皮下前脂肪细胞中的夜蛋白水平。
在一个方面，本发明提供本发明化合物、其立体异构体和/或其化妆品可接受的盐、或包含本发明化合物、其立体异构体和/或其化妆品可接受的盐的化妆美容组合物在美容的非治疗性处理和/或皮肤、头发、指甲和/或粘膜的护理中的用途。具体而言，该美容的非治疗性处理和/或护理是针对皮肤。在本发明的上下文中，皮肤包括整个身体的皮肤，包括面部皮肤(包括眼睛周围的皮肤)、颈线、颈部、肩部、手臂、手、腿、脚、大腿、髋部、臀部、腹部和躯干部。该美容的非治疗性处理和/或护理可涉及在蛋白的调节。
本发明化合物可用于皮肤的美容的非治疗性处理和/或护理，包括：减少皮肤中的脂质积累；治疗和/或预防蜂窝组织；刺激皮肤的脂肪分解；面部和颈部塑形，包括缩减双下巴尺寸或移除双下巴；刺激胶原合成；治疗和/或预防皮肤老化，特别是治疗与蜂窝组织的存在相关的皮肤过早衰老；治疗和/或预防皮肤皱纹；治疗或预防眼袋；保持和改善皮肤紧致度；保持和改善皮肤弹性；促进胶原合成；减少炎症；和/或改善个体的BMI值。
本发明化合物可用于皮肤的美容的非治疗性处理和/或护理，包括：减少皮肤中的脂质积累；治疗和/或预防蜂窝组织；刺激皮肤的脂肪分解；面部和颈部塑形，包括缩减双下巴尺寸或移除双下巴；刺激胶原合成；治疗和/或预防皮肤老化，特别是治疗与蜂窝组织的存在相关的皮肤过早衰老；治疗和/或预防皮肤皱纹；治疗或预防眼袋；保持和改善皮肤紧致度；保持和改善皮肤弹性；促进胶原合成；和/或改善个体的BMI值。
具体而言，本发明化合物可用于皮肤的美容的非治疗性处理和/或护理，包括：减少皮肤中的脂质积累；面部和颈部塑形以改善面部的美学外观，包括缩减双下巴尺寸或移除双下巴；治疗和/或预防蜂窝组织；治疗与蜂窝组织的存在相关的皮肤过早衰老；保持和改善皮肤紧致度；保持和改善皮肤弹性。
在一项实施方案中，提供了本发明化合物、其立体异构体和/或其化妆品可接受的盐、或包含本发明化合物、其立体异构体和/或其化妆品可接受的盐的化妆美容组合物用于减少皮肤中的脂质积累的用途。
在一项实施方案中，提供了本发明化合物、其立体异构体和/或其化妆品可接受的盐、或包含本发明化合物、其立体异构体和/或其化妆品可接受的盐的化妆美容组合物用于刺激皮肤中的脂肪分解的用途。
在一项实施方案中，提供了本发明化合物、其立体异构体和/或其化妆品可接受的盐、或包含本发明化合物、其立体异构体和/或其化妆品可接受的盐的化妆美容组合物用于治疗和/或预防蜂窝组织的用途。蜂窝组织的治疗包括使皮肤光滑和减少由于蜂窝组织存在所导致的皮肤的橘皮外观。
在一项实施方案中，提供了本发明化合物、其立体异构体和/或其化妆品可接受的盐、或包含本发明化合物、其立体异构体和/或其化妆品可接受的盐的化妆美容组合物用于皮肤炎症的美容治疗的用途。
在一项实施方案中，提供了本发明化合物、其立体异构体和/或其化妆品可接受的盐、或包含本发明化合物、其立体异构体和/或其化妆品可接受的盐的化妆美容组合物用于治疗和预防皮肤老化的用途。本发明的该实施方案提供了本发明化合物、其立体异构体和/或其化妆品可接受的盐、或包含本发明化合物、其立体异构体和/或其化妆品可接受的盐的化妆美容组合物用于减少和/或预防皮肤老化的美容的非治疗性用途。皮肤老化的症状包括皱纹的出现、眼袋的出现和皮肤生物力学性质如紧致度和弹性的丧失。紧致度和弹性的丧失可能是由于随着年龄的增长，皮肤中胶原的产生减少。皮肤老化包括尤其是与蜂窝组织的存在相关的过早皮肤老化。
在一项实施方案中，提供了本发明化合物、其立体异构体和/或其化妆品可接受的盐或包含本发明化合物、其立体异构体和/或其化妆品可接受的盐的化妆美容组合物用于保持和/或改善皮肤紧致度的用途。
在一项实施方案中，提供了本发明化合物、其立体异构体和/或其化妆品可接受的盐或包含本发明化合物、其立体异构体和/或其化妆品可接受的盐的化妆美容组合物用于保持和/或改善皮肤弹性的用途。
在一项实施方案中，提供了本发明化合物、其立体异构体和/或其化妆品可接受的盐或包含本发明化合物、其立体异构体和/或其化妆品可接受的盐的化妆美容组合物用于治疗和/或预防皮肤皱纹的用途。
在一项实施方案中，提供了本发明化合物、其立体异构体和/或其化妆品可接受的盐或包含本发明化合物、其立体异构体和/或其化妆品可接受的盐的化妆美容组合物用于治疗眼袋的美容的非治疗性用途。眼袋可能是随着年龄的增长而发生的眼眶脂肪脱垂的结果。在该实施方案中，眼袋的处理意味着减少眼袋的体积或防止眼袋的出现。
在一项实施方案中，提供了本发明化合物、其立体异构体和/或其化妆品可接受的盐或包含本发明化合物、其立体异构体和/或其化妆品可接受的盐的化妆美容组合物用于促进或刺激胶原合成的用途。
在一项实施方案中，提供了本发明化合物、其立体异构体和/或其化妆品可接受的盐或包含本发明化合物、其立体异构体和/或其化妆品可接受的盐的化妆美容组合物用于面部和颈部塑形(例如缩减双下巴尺寸或去除双下巴)的用途。
在一项实施方案中，提供了本发明化合物、其立体异构体和/或其化妆品可接受的盐或包含本发明化合物、其立体异构体和/或其化妆品可接受的盐的化妆美容组合物用于降低个体的BMI值的用途。
在另一方面，本发明提供了处理和/或护理个体的皮肤、毛发、指甲和/或粘膜的美容的非治疗性方法，包括施用美容有效量的本发明化合物、其立体异构体和/或其化妆品可接受的盐或包含美容有效量的本发明化合物、其立体异构体和/或其化妆品可接受的盐的化妆美容组合物。具体而言，该美容的非治疗性处理和/或护理方法是针对皮肤的。该施用可以是局部的，或者例如透皮的。在本发明的这个方面，本发明的化合物可以存在于化妆美容组合物中，例如本文所述的化妆美容组合物。在一项实施方案中，该方法包括在夜间，即从日落到日出期间施用美容有效量的化合物或施用该组合物。
该美容的非治疗性方法可以用于处理和/或护理皮肤、毛发、指甲和/或粘膜，如上文关于本发明化合物和包含本发明化合物的化妆美容组合物的应用(用途)所述。
在另一方面，本发明提供了用作药物的本发明化合物、其立体异构体和/或其药学可接受的盐或包含该化合物、其立体异构体和/或其药学可接受的盐的药物组合物。具体而言，本发明提供了本发明化合物、其立体异构体和/或其药学可接受的盐或包含该化合物、其立体异构体和/或其药学可接受的盐的药物组合物，其用于治疗与夜蛋白的存在、脂质的积累和/或脂肪细胞在皮肤中的功能相关的疾病或病症。具体而言，本发明提供了本发明化合物、其立体异构体和/或其药学可接受的盐或包含该化合物、其立体异构体和/或其药学可接受的盐的药物组合物，其用于治疗皮肤炎症。所述炎症可能是脂肪细胞功能障碍引起的脂肪因子的产生失调的结果，脂肪细胞功能障碍由于脂肪组织扩张而发生(例如，可能是由于过度营养或缺乏体育活动)。作为药物的用途或治疗疾病或病症的用途可涉及夜蛋白的调节。
另一方面，本发明提供了本发明化合物、其立体异构体和/或其药学可接受的盐在制备用于治疗或预防疾病或病症的药物中的用途。具体而言，本发明提供了本发明化合物、其立体异构体和/或其药学可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗与夜蛋白的存在、脂质的累积和/或脂肪细胞在皮肤中的功能(例如皮肤的炎症)相关的疾病或病症。
在另一方面，本发明提供治疗或预防个体的疾病或病症的方法，包括向个体施用治疗有效量的本发明化合物、其立体异构体和/或其药学可接受的盐或包含治疗有效量的化合物、其立体异构体和/或其药学可接受的盐的药物组合物。具体而言，本发明提供治疗皮肤炎症的方法，其包括向皮肤施用治疗有效量的本发明化合物、其立体异构体和/或其药学可接受的盐。所述施用可以是局部给药，或者例如透皮给药。在本发明的这个方面，本发明化合物的立体异构体和/或其药学可接受的盐可以存在于药物组合物中，例如本文所述的药物组合物。
对于本发明的上述方法，可以通过离子电渗疗法、超声透入疗法、电穿孔、机械压力、渗透压梯度、封闭治疗、显微注射、借助压力的无针注射、通过微电子贴剂、面膜或其任何组合进行局部或透皮应用。
对于本发明的上述方法，应用或施用的频率可以根据每个个体的需要而变化很大，建议每个月一次至每天十次应用，优选从一周一次至一天四次，更加优选一周三次至一天两次，甚至更加优选一天一次。在一项实施方案中，该方法包括在夜间向个体施用本发明的化合物；特别是，这是对于治疗与皮肤中夜蛋白的存在相关的那些病症的情况。
本发明的化妆美容组合物或药物组合物
可以通过引起化合物与个体、优选哺乳动物(优选人)的作用部位之间相接触的任何手段并且以含有它们的组合物的形式来施用本发明化合物。
在另一方面，本发明提供了化妆美容组合物或药物组合物，其包含式(I)化合物、其立体异构体和/或其化妆品或药学可接受的盐。
具体而言，本发明提供化妆美容组合物或药物组合物，其包含式(I)化合物、其立体异构体和/或其化妆品或药学可接受的盐，以及至少一种化妆品或药学可接受的赋形剂或辅剂。这些组合物可以通过本领域技术人员已知的常规方法来制备[“Harry’sCosmeticology”，第七版，(1982)，Wilkinson J.B.，Moore R.J.，ed.Longman House，Essex，GB]。
本发明化合物根据它们氨基酸序列的性质或在N-末端和/或C-末端中的任何可能的修饰而在水中具有不同的溶解度。因此，本发明化合物可以通过水溶液而掺入至组合物中，并且不可溶于水中的那些化合物可以溶解于化妆品或药学可接受的常规溶剂中，所述的溶剂例如但不限于乙醇、丙醇、异丙醇、丙二醇、甘油、丁二醇或聚乙二醇或其任何组合。
应当施用的本发明化合物的美容或药学(治疗)有效量、以及它们的剂量将取决于许多因素，包括年龄、患者状态、待治疗和/或护理的病症、障碍或疾病的性质或严重程度、施用途径和频率以及所用化合物的具体性质。
术语“美容有效量”和“药学有效量”应理解为指无毒的但足以提供所希望的作用的本发明的一种或多种化合物的量。术语“药物有效”和“治疗有效”在本文中互换使用。本发明化合物以用于实现所希望的作用的美容或药学有效的浓度用于本发明的化妆美容组合物或药物组合物中；例如相对于组合物的总重量，在0.00000001％(按重量计)与20％(按重量计)之间；在0.000001％(按重量计)与15％(按重量计)之间，在0.00001％(按重量计)与10％(按重量计)之间，或在0.0001％(按重量计)与5％(按重量计)之间。
式(I)化合物、它们的立体异构体、其混合物和/或它们的化妆品或药学可接受的盐也可以掺入至化妆品或药物的递送系统和/或缓释系统中。
术语“递送系统”涉及与本发明化合物一起施用的稀释剂、辅剂、赋形剂或载体。这些化妆品或药物的载体可以是液体，例如水、油或表面活性剂，包括石油、动物、植物或合成来源的那些油，例如但不限于花生油、大豆油、矿物油、芝麻油、蓖麻油、聚山梨酯、脱水山梨醇酯、醚硫酸酯、硫酸酯、甜菜碱、葡糖苷、麦芽糖苷、脂肪醇、壬苯醇醚、泊洛沙姆、聚氧乙烯、聚乙二醇、右旋糖、甘油、洋地黄皂苷等。本领域技术人员已知在可施用本发明化合物的不同递送系统中可以使用的稀释剂、辅剂或赋形剂。
术语“缓释”以常规含义使用，涉及化合物的递送系统，该递送系统提供该化合物历经一段时期的逐渐释放，并且优选地、但不是必须地，在一段时期内具有相对恒定的化合物释放水平。
递送或缓释系统的实例包括但不限于脂质体、混合脂质体、油质体、类脂质体、醇质体、毫米颗粒、微米颗粒、纳米颗粒和固体脂质纳米颗粒、纳米结构的脂质载体、海绵状物、环糊精、囊泡、胶束、表面活性剂的混合胶束、表面活性剂-磷脂混合胶束、毫米球、微米球和纳米球、脂质球、毫米胶囊、微米胶囊和纳米胶囊以及微乳和纳米乳，可以添加这些递送或缓释系统以便实现活性成分的更好渗透和/或改善其药代动力学和药效学特性。优选的递送或缓释系统是脂质体、表面活性剂-磷脂混合胶束、微乳，更优选具有反胶束的内部结构的油包水型微乳和包含微乳的纳米胶囊。
在一项实施方案中，本发明提供化妆美容组合物或药物组合物，其包含式(I)化合物和化妆品或药学可接受的载体，所述载体选自乳膏、乳液、凝胶、脂质体、纳米颗粒和软膏。
缓释系统可以通过现有技术中已知的方法来制备，并且包含它们的组合物可以例如通过以下方式来施用：通过局部或经皮施用，包括粘附贴剂、非粘附贴剂、封闭贴剂和微电子贴剂；或通过全身施用例如但不限于口服或非肠道途径，包括鼻、直肠或者皮下植入或注射，或直接植入或注射至特定的身体部位中，并且优选应该释放相对恒定量的本发明化合物。在缓释系统中包含的化合物的量将取决于例如该组合物将被施用的部位、本发明化合物释放的动力学和持续时间以及待治疗和/或护理的病症、障碍和/或疾病的性质。
本发明化合物还可以吸附在固体有机聚合物或固体无机支持物上，例如但不限于滑石粉、膨润土、二氧化硅、淀粉或麦芽糊精等。
含有式(I)化合物、它们的立体异构体、其混合物和/或它们的化妆品或药学可接受的盐的组合物还可以被掺入至与皮肤直接接触的织物、无纺织物和医学装置中，从而由于身体湿度、皮肤的pH或身体温度，通过结合系统到该织物、无纺织物或医学装置的生物降解或者通过它们与身体之间的摩擦来释放本发明化合物。此外，本发明化合物可以被掺入至用于制作与身体直接接触的衣服的织物和无纺织物中。
织物、无纺织物、衣服、医学装置和用于将化合物固定至它们的手段的实例(其是以上描述的递送系统和/或缓释系统)可以在文献中找到并且在现有技术中是已知的[Schaab C.K.(1986)HAPPI May 1986；Nelson G.，“Application of microencapsulationin textiles”，(2002)，Int.J.Pharm.，242(1-2)，55-62；“Biofunctional Textiles andthe Skin”(2006)Curr.Probl.Dermatol.第33卷，HiplerU.C.和ElsnerP.，编辑S.KargerAG，Basel，Switzerland；Malcolm R.K.等人，“Controlled release of a modelantibacterial drug from a novel self-lubricating silicone biomaterial”，(2004)，J.Cont.Release，97(2)，313-320]。优选的织物、无纺织物、衣服和医学装置是绷带、纱布、T恤、短袜、紧身衣、内衣、腰带、手套、尿布、卫生巾、敷裹物、床罩、擦拭巾、粘附贴剂、非粘附贴剂、封闭贴剂、微电子贴剂和/或面膜。
含有本发明化合物、它们的立体异构体、其混合物和/或它们的化妆品或药学可接受的盐的化妆美容组合物或药物组合物可以用于局部或经皮应用的不同类型的组合物中，所述组合物可任选地包含用于配制所希望的施用形式所必需的化妆品或药学可接受的赋形剂。
局部或经皮应用的组合物可以以任何固体、液体或半固体制剂制备，例如但不限于乳膏剂、多重乳剂(例如但不限于水包油和/或硅酮乳剂、油和/或硅酮包水乳剂、水/油/水或水/硅酮/水型乳剂以及油/水/油或硅酮/水/硅酮型乳剂)、无水组合物、含水分散体、油、乳、香脂、泡沫剂、洗剂、凝胶剂、乳膏凝胶剂、水醇溶液剂、水甘醇溶液剂、水凝胶剂、搽剂、浆液、皂、洗发水、护发素、精华液(serums)、多糖薄膜、软膏剂、摩丝、润发油、粉末、棒、笔以及喷雾剂或气雾剂，包括保留型和冲洗型制剂。这些局部或经皮应用制剂可以使用本领域技术人员已知的技术被掺入至不同类型的固体辅助物中，例如但不限于绷带、纱布、T恤、短袜、紧身衣、内衣、腰带、手套、尿布、卫生巾、敷裹物、床罩、擦拭巾、粘附贴剂、非粘附贴剂、封闭贴剂、微电子贴剂或面膜，或者它们可以被掺入至不同的化妆产品中，例如化妆粉底(例如粉底液和粉饼)、卸妆液、卸妆乳、眼部遮瑕膏、眼影、口红、润唇膏、唇彩和唇粉等。
本发明的化妆美容组合物或药物组合物可以包含增加本发明化合物的透皮吸收的物质，例如但不限于二甲亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、表面活性剂、氮酮(1-十二烷基氮杂环庚-2-酮)、醇、脲、乙氧基二甘醇、丙酮、丙二醇或聚乙二醇等。此外，本发明的化妆美容组合物或药物组合物可以通过离子透入、超声透入疗法、电穿孔、微电子贴剂、机械压力、渗透压梯度、封闭治疗(occlusive cure)、显微注射或借助于压力的无针注射(例如通过氧气压力的注射)或其任何组合而被应用至待治疗的局部区域，以便实现本发明的肽的更大渗透。该应用区域将由待治疗和/或护理的病症、障碍和/或疾病的性质来确定。
此外，包含通式(I)化合物、它们的立体异构体、其混合物和/或它们的化妆品或药学可接受的盐的化妆美容组合物可以以用于口服施用的不同类型的制剂应用，优选以口服化妆美容物或药物的形式，例如但不限于胶囊剂包括明胶胶囊剂、软胶囊剂、硬胶囊剂、片剂包括糖衣片剂、片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、咀嚼胶、溶液剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂、酏剂、多糖膜、胶冻或明胶以及本领域技术人员已知的任何其它形式。在特别的实施方案中，本发明化合物可以被掺入至任何形式的功能性食物或强化食物中，例如但不限于膳食棒或压缩或非压缩粉末。这些粉末可以溶解于水、苏打水、乳制品、大豆衍生物或者可以被掺入至膳食棒中。本发明化合物可以与用于口服组合物或食物补充剂的常见赋形剂和辅剂一起配制，例如但不限于，在食品工业中常见的脂肪组分、水性组分、保湿剂、防腐剂、增稠剂、矫味剂、芳香剂、抗氧化剂和着色剂。
包含通式(I)化合物、它们的立体异构体、其混合物和/或它们的化妆品或药学可接受的盐的化妆美容组合物或药物组合物可以通过局部或经皮途径施用，还可以通过任何其它适当的途径例如口服或非肠道途径来施用，为此它们将包含用于配制所希望的施用形式所必需的药学可接受的赋形剂。在本发明的上下文中，术语“非肠道”包括鼻、耳、眼、直肠、尿道、阴道、皮下、皮内途径、血管内注射例如静脉内、肌内、眼内、玻璃体内、角膜内、脊柱内、髓内、颅内、颈内、脑内、脑膜内、关节内、肝内、胸内、气管内、鞘内和腹膜内以及任何其它类似的注射或输注技术。本领域技术人员已知可以施用包含本发明化合物的化妆美容组合物或药物组合物的不同手段。
在本发明中所描述的化妆美容组合物或药物组合物中所包含的化妆品或药学可接受的辅剂是化妆美容组合物或药物组合物中常用的成分，例如但不限于其它夜蛋白调节剂、促进线粒体代谢的药剂、增强脂联素释放的药剂、促进细胞间通讯的药剂、增加皮肤细胞中的连接蛋白的药剂、促进皮肤自我更新的药剂、防止皮肤肥厚性瘢痕形成的药剂、DNA保护剂、DNA修复剂、干细胞保护剂、抑制神经元胞吐作用的活性剂、抗胆碱能剂、抑制肌肉收缩的活性剂、抗衰老剂、抗皱剂、止汗剂、抗炎剂和/或镇痛剂、止瘁剂、镇静剂(calmingagents)、麻醉剂、乙酰胆碱受体聚集抑制剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、皮肤松弛剂、黑色素合成刺激或抑制剂、增白剂或脱色剂、促着色剂、自晒黑剂、NO-合酶抑制剂、5α-还原酶抑制剂、赖氨酰羟化酶和/或脯氨酰羟化酶抑制剂、抗氧化剂、自由基清除剂和/或抗大气污染剂、活性羰基类别清除剂、抗糖化剂、解毒剂、抗组胺剂、抗病毒剂、抗寄生虫剂、乳化剂、润滑剂、有机溶剂、液体抛射剂、皮肤调理剂、保湿剂、保留水分的物质、α羟基酸、β羟基酸、增湿剂、表皮水解酶、维生素、氨基酸、蛋白质、色素或着色剂、染料、生物聚合物、胶凝聚合物、增稠剂、表面活性剂、软化剂、乳化剂、粘合剂、防腐剂、能够减少或治疗下眼袋的活性剂、去角质剂、角质软化剂、脱屑剂、抗微生物剂、抗真菌剂、抑真菌剂、杀菌剂、抑菌剂、刺激真皮或表皮大分子的合成和/或能够抑制或预防它们的降解的活性剂、刺激胶原合成的活性剂、刺激弹性蛋白合成的活性剂、刺激核心蛋白聚糖合成的活性剂、刺激层粘连蛋白合成的活性剂、刺激防御素合成的活性剂、刺激伴侣蛋白合成的活性剂、刺激cAMP合成的活性剂、AQP-3调节剂、刺激水通道蛋白合成的活性剂、水通道蛋白家族的蛋白质、刺激透明质酸合成的活性剂、刺激糖胺聚糖合成的活性剂、刺激纤连蛋白合成的活性剂、刺激sirtuin合成的活性剂、sirtuin活化剂、热休克蛋白、刺激热休克蛋白合成的活性剂、刺激脂质和角质层组分的合成的活性剂、神经酰胺、脂肪酸、抑制胶原降解的活性剂、抑制基质金属蛋白酶的活性剂、抑制弹性蛋白降解的活性剂、抑制丝氨酸蛋白酶例如激肽释放酶、弹性蛋白酶或组织蛋白酶的活性剂、刺激成纤维细胞增殖的活性剂、刺激角质形成细胞增殖的活性剂、刺激脂肪细胞增殖的活性剂、刺激黑色素细胞增殖的活性剂、刺激角质形成细胞分化的活性剂、刺激或延迟脂肪细胞分化的活性剂、抗角化过度剂、粉刺溶解剂、抗银屑病剂、稳定剂、治疗和/或护理敏感皮肤的活性剂、紧致剂、抗牵拉痕剂、粘合剂、调节皮脂产生的活性剂、脂肪分解剂或刺激脂肪分解的活性剂、产生脂肪的活性剂、调节PGC-1α表达的活性剂、调节PPARγ活性的活性剂、增加或降低脂肪细胞的甘油三脂含量的活性剂、抗蜂窝组织的活性剂、抑制PAR-2活性的活性剂、刺激愈合的活性剂、辅助愈合的活性剂、刺激再上皮化的活性剂、辅助再上皮化的活性剂、细胞因子生长因子、作用于毛细血管循环和/或微循环的活性剂、刺激血管生成的活性剂、抑制血管渗透性的活性剂、静脉紧张剂、作用于细胞代谢的活性剂、用于改善真皮-表皮接合的活性剂、诱导毛发生长的活性剂、毛发生长抑制或延缓剂、延缓脱发的活性剂、防腐剂、香料、化妆美容和/或吸收剂和/或掩蔽体臭的除臭剂、螯合剂、植物提取物、精油、海洋提取物、得自生物技术方法的活性剂、无机盐、细胞提取物、防晒剂以及有效抗紫外线A和/或B和/或红外线A的有机或无机光防护剂或其混合物，其条件是它们与该组合物中的其余组分并且特别是与本发明化合物在物理上和化学上是相容的。另外，这些另外成分的性质不应不可接受地改变本发明化合物的益处。这些另外成分的性质可以是合成的或天然的例如植物提取物或者来自生物技术方法或者来自合成方法和生物技术方法的组合。另外的实例可以见于CTFA International Cosmetic Ingredient Dictionary& Handbook，第12版(2008)。在本发明的上下文中，生物技术方法应理解为用于在有机体内或在有机体的一部分内产生活性成分或活性成分的一部分的任何方法。
在一项实施方案中，本发明提供化妆美容组合物或药物组合物，其包含式(I)化合物和药学或美容有效量的选自以下的辅剂：
(i)降低脂肪细胞甘油三酯含量的药剂、延缓脂肪细胞分化的药剂、抗蜂窝组织剂、脂肪分解剂、静脉药剂、抑制PGC-1α表达的药剂或抑制PPARγ活性的药剂；
(ii)紧致和/或重新密实和/或重建试剂；
(iii)刺激皮肤或表皮大分子合成的药剂；
(iv)抗皱和/或抗衰老药剂；
(v)抗炎症药和/或止痛剂；
(vi)能够过滤UV和IRA射线的试剂；
(vii)增白剂或脱色剂或黑色素合成抑制剂；
(viii)DNA保护剂、DNA修复剂和/或干细胞保护剂；以及
(ix)活性羰基物质清除剂、自由基清除剂和/或抗糖化剂、解毒剂、抗氧化剂和/或抗污染剂。
该化妆美容组合物或药物组合物可进一步包含降低脂肪细胞甘油三酯含量的试剂、延迟脂肪细胞分化的试剂、抗蜂窝组织剂、脂肪分解剂、静脉注射剂、抑制PGC-1α表达的试剂或抑制所选PPARγ活性的试剂，其选自例如但不限于以下物种的提取物或水解的提取物：斗篷草、当归、Armeniacea的物种、山金车花、白术、竹子、白桦、北柴胡、金盏花、苍术、聚蚁树、鸡冠花、积雪草、藜麦、金黄洋甘菊、黑升麻、苦橙、藏掖花、阿拉伯咖啡、Cola nipida、鞘蕊花(Coleus barbatus)、Coleus blumei、毛萼鞘蕊花(Coleus esquirolii)、毛喉鞘蕊花(Coleus forskohlii)、五彩苏(Coleus scutellaroides)、薄荷科物种、Coleusxanthantus、没药((Commiphora myrrha)、Crithmum maritimum、孜然芹(Cuminumcyminum)、Dioscorea colettii、Dioscorea villosa、丁香(Eugenia caryophyllus)、Filipendula ulmaria L、茴香(Foeniculum vulgare)、墨角藻(Fucus vesiculosus)、胶石花菜(Gelidium Cartilagineum)、银杏(Ginkgo biloba)、银杏、大豆(Glycine max)、甘草(Glycyrrhiza glabra)、常春藤(Hedera helix)(常春藤提取物)、玫瑰茄(Hibiscussabdariffa)、大麦(Hordeum vulgare)、啤酒花(Humulus lupulus)、贯叶连翘(Hyperycumperforatum)、巴拉圭茶(Ilex paraguariensis)、非洲腊肠树(Kigelia africana)、掌状海带(Laminaria aigitata)、羽扇豆(Lupinus perennis)、Nelumbium speciosum、Orthosiphon stamincus benth、高丽参(Panax ginseng)、瓜拉那(Paullinia cupana)、波耳多树(Peumus boldus)、褐藻(Phyllacantha fibrosa)、卡瓦胡椒(Piper methysticum)、胡椒(Piper nigrum)、夏枯草(Prunella vulgaris)、扁桃(Prunus amygdalus dulcis)、迷迭香(Rosmarinus officinalis)、覆盆子(Rubus idaeus)、假叶树(Ruscus aculeatus)(假叶树提取物)、药用鼠尾草(Salvia officinalis L)、西泽接骨木(Sambucus nigra)、锯叶棕(Serenoa repens)、墨西哥洋菝葜(Smilax aristolochiaefolia)、螺旋藻(Spirulinaplatensis algae)、红果蒲公英(Taraxacum erythrospermum)、西洋蒲公英(Taraxacumofficinale)、绿茶、红榆(Ulmus rubra)、绒被钩藤(Uncaria tomentosa)、马鞭草(Verbenaofficinalis)、羊荆(Vitex agnus-castus)、Dysmorphococcus globosus等；阿尔维林、枸橼酸阿尔维林、二氢杨梅黄酮、辅酶A、脂肪酶、变蓝霉素、芦丁、亮氨酸，七叶苷，维司那定，咖啡因，茶碱，可可碱，氨茶碱，黄嘌呤、肉碱、福司柯林、七叶素、鲁斯可皂苷元、常春藤素、三乙醇胺碘化物、AMP合成诱导剂、Atrium/Unipex出售的[INCI：金黄洋甘菊提取物]；Slim-ExcessTM[INCI：水解卡拉胶、黄原胶]、SveltineTM[INCI：肉碱、卵磷脂、咖啡因、卡波姆、水杨酸、去端肽胶原、积雪草提取物、七叶苷、硫酸软骨素钠]、Peru Liana[INCI：毛钩藤提取物]、FlavengerTM[INCI：辛酸/癸酸甘油三酯、二氧化硅二甲基甲硅烷基化物、油酸甘油酯、槲皮素辛酸酯]或BASF出售的LS 9509[INCI：聚蚁树树皮提取物]；Scopariane[INCI：细枝黑顶藻]、Phyco R75[INCI：掌状海带]、Pheoslim[INCI：褐藻提取物]、荞麦蜡[INCI：荞麦]、Codif出售的石海篷子[INCI：海茴香提取物]或Actiporine 8G[叉珊藻提取物]；Cosmetochem出售的减肥因子KarkadeTM[INCI：玫瑰茄]；InfinitecActivos出售的Liposuctionine[乙酰基环六肽-34]；Xantalgosil [INCI：茶碱甲基硅烷醇甘露糖醛酸酯]、Theophyllisilane [INCI：甲基硅烷醇羧甲基茶碱海藻酸盐]、Exsymol出售的[INCI：焦谷酰胺基乙基吲哚]或解脂醇C[INCI：硅氧烷三醇海藻酸钠、咖啡因]；Greentech出售的[INCI：聚多醣酸]；Indena出售的维司那定[INCI：维司那定]或银杏二聚黄酮类植物体[INCI：磷脂、银杏叶提取物]；[INCI：大豆(甘氨酸大豆)油、山梨糖醇倍半油酸、异十六烷、透明质酸钠、十二烷基二碘铵羟丙基水解大豆蛋白、乙酰基六肽-39]、[INCI：卵磷脂、咖啡因、肉食室(红豆杉)根提取物、麦芽糊精、二氧化硅、氢氧化茶、常春藤(蛇床子)提取物、肉碱、七叶皂苷、三肽-1、黄原胶、脆软骨(卡拉胶)提取物]、Lipotec/Lubrizol出售的ActigymTM[INCI：芽孢杆菌/大豆发酵提取物]或NocturshapeTM[INCI：异构糖]；Iso-Slim复合物[INCI：大豆异黄酮、咖啡因、肉碱、螺旋藻提取物]、Mibelle Biochemistry出售的Happybelle-PE[INCI：卵磷脂、羊荆(Vitex Agnus Castus)提取物、抗坏血酸四异棕榈酸酯、生育酚、辛酸/癸酸甘油三酯、环糊精]或AmaraShape[INCI：卵磷脂、咖啡因、苦橙提取物]；Pentapharm/DSM出售的-Slim[INCI：咖啡因、泡桐籽提取物、肉碱、微晶纤维素、半胱氨酸、泛海因磺酸盐]或-Shape[INCI：异构化亚油酸、卵磷脂]；ProvislimTM[INCI：漆黄素、覆盆子酮]、Myriceline[INCI：二氢杨梅素]、Provital出售的Drenalip[INCI：紫苏根提取物、柑橘类药物柠檬皮提取物、黄芪提取物、黄芪根提取物]或LipoutTM[INCI：辛酸/癸酸甘油酯、浮游生物提取物]；Givaudan出售的Actisculpt[INCI：没药提取物、毛喉鞘蕊花根提取物]；Rahn出售的[INCI：肉碱、咖啡因、红曲提取物]或Shape[INCI：小球藻/狼疮蛋白酵素、毛喉鞘蕊花、咖啡因]；Rovi Cosmetics出售的ProContourTM[INCI：卵磷脂、咖啡因、肉碱、雪草叶提取物、毛喉鞘蕊花根提取物]；UnislimTM[INCI：巴拉圭茶(叶)提取物、阿拉伯咖啡(咖啡)种子提取物(豆)、PEG-60杏仁甘油酯、十六烷基羟乙基纤维素]、ReduliteTM[INCI：乙氧基二甘醇、黑参、聚丙烯酸钠]、PleurimincylTM[INCI：咖啡因、北柴胡提取物]、PhytotalTM SL[INCI：马鞭草提取物、黑武士花提取物、丁香花提取物、卵磷脂]、PhytosonicTM[INCI：薄荷藤提取物、咖啡因、黄绿叶提取物]、OvalissTM[INCI：可可苷，青光素]、LipocareTM[INCI：咖啡因、辅酶A、北柴胡提取物]、CyclolipaseTM[INCI：聚甲基丙烯酸甘油酯、咖啡因、脂肪酶、磷酸腺苷]、CoaxelTM[INCI：咖啡因、辅酶A、肉碱]、BodyfitTM[INCI：可可苷，青光素]、Sederma/Croda出售的Vexel[INCI：卵磷脂、咖啡因、棕榈酰基肉碱]或IntenslimTM[INCI：山梨球孢愈伤组织培养提取物、姜汁提取物、咖啡因]；Voluform[INCI：棕榈酰基异亮氨酸]、Seppic出售的Adipoless[INCI：藜麦籽提取物]；[INCI：乌梅叶提取物]、[INCI：苦橙花提取物]、Pro-Sveltyl[INCI：莲藕提取物]、[INCI：水解夏枯草花/种子提取物、水解夏枯草提取物]、Silab出售的[INCI：水解芫荽果实提取物、橙子果实提取物]或Stemsvelt[INCI：水飞蓟提取物]；Delipidol[INCI：TyrosylPunicate]、[INCI：咖啡因、泡桐籽提取物、紫罗兰树皮提取物]、Solabia出售的[INCI：可可壳提取物]或[INCI：巴拉圭茶叶提取物、甜叶菊提取物]；Abdoliance[INCI：蔗糖棕榈酸酯、亚油酸甘油酯、泡桐籽提取物、甜杏仁油、卵磷脂、苦橙皮提取物、生育酚]、Soliance出售的Betaphroline[INCI：紫花铁杉种子提取物]或PRO-DG[INCI：浮游生物提取物]；Vincience/ISP/Ashland出售的UCPeptideTM V[INCI：五肽]或ATPeptideTM IS[INCI：三肽-3]等，或其混合物。
所述化妆美容组合物或药物组合物还可以进一步包含紧致和/或重新密实和/或重建试剂，选自例如且不限于从以下物种中的提取物：洋蓟(Cynara scolymus)、草棉(Gossypium herbaceum)、翠绿芦荟(Aloe Barbadensis)、黍(Panicum miliaceum)、，黑桑(Morus nigra)、芝麻(Sesamum indicum)、大豆(Glycine soja)、软粒小麦(Triticumvulgare)；Provital出售的Refirming HSC[INCI：普通小麦、水飞蓟、甘氨酸大豆、罗汉松、斗篷草、苜蓿、萝卜]或Refirming[INCI：金花菊，雷公根、褐藻、葫芦巴]；Atrium Biotechnologies/Unipex Innovations出售的[INCI：山梨醇、海藻提取物]；Pentapharm/DSM出售的-Nutrix[INCI：自然营养因子]；含有异黄酮的植物提取物；Biopeptide ELTM[INCI：棕榈酰基寡肽]、Biopeptide CLTM[INCI：棕榈酰基寡肽]、[INCI：卵磷脂、咖啡因、棕榈酰基肉碱]、[INCI：棕榈酰基五肽-3]、3000[INCI：棕榈酰基四肽-3、棕榈酰基寡肽]、Sederma/Croda出售的Bio-BustylTM[INCI：聚甲基丙烯酸甘油酯、大豆蛋白发酵、棕榈酰基寡肽]或MajestemTM[INCI：益智愈伤组织培养提取物]；HC[INCI：糖胺聚糖类、糖原]、[INCI：甘露醇、环糊精、糖原、葡萄球菌叶提取物]、LS[INCI：水解酪蛋白、水解酵母蛋白、赖氨酸HCl]、LS9120[INCI：榄仁树(TerminaliaCatapa)叶提取物、Sambucus Negra花提取物、PVP、鞣酸]、BASF出售的[INCI：卵磷脂、熊果酸、阿托胶原、黄原胶、硫酸软骨素钠]或[INCI：水解麦芽提取物]；[INCI：水解小麦蛋白]、[INCI：水解大豆粉]、Silab出售的Ridulisse [水解大豆蛋白]或[INCI：芍药根提取物]；[INCI：六肽-10]、[INCI：三肽-10瓜氨酸]、[INCI：假交替单胞菌发酵提取物、水解小麦蛋白、水解大豆蛋白、三肽-10瓜氨酸、三肽-1]、[INCI：大豆(甘氨酸大豆)油、山梨糖醇倍半油酸、异十六烷、透明质酸钠、十二烷基二碘铵羟丙基水解大豆蛋白、乙酰基六肽-39]、Lipotec/Lubrizol出售的[INCI：乙酰基六肽-38]或UplevityTM[INCI：乙酰基四肽-2]；Pentapharm/DSM出售的-Coll[INCI：棕榈酰基三肽-5]；Atrium Biotechnologies/Unipex Innovations出售的[INCI：糖胺聚糖、菌核胶]；Institut Europeen de Biologie Cellulaire/Unipex Innovations出售的IP2000[INCI：右旋糖酐、三氟乙酰胺基三肽-2]；Clariant出售的OliveActive HP[橄榄油未皂化物]等。
所述化妆美容组合物或药物组合物可进一步包含刺激皮肤或表皮的大分子合成的试剂，所述试剂选自(例如但不限于)胶原合成刺激剂、弹性蛋白合成刺激剂、核心蛋白多糖合成刺激剂、层粘连蛋白合成刺激剂、伴侣蛋白合成刺激剂、sirtuin合成刺激剂、sirtuin活化剂、水通道蛋白合成调节剂、纤连蛋白合成刺激剂、抑制胶原降解的药剂、抑制弹性蛋白降解的药剂、抑制丝氨酸蛋白酶例如激肽释放酶、白细胞弹性蛋白酶或组织蛋白酶G的药剂、刺激成纤维细胞增殖的药剂、DNA修复剂和/或DNA保护剂，例如但不限于以下物种的提取物：积雪草、啤酒酵母、马铃薯、迷迭香、矮丛越橘，藻类巨藻、马尾藻，以下物种的提取物：大豆、麦芽、亚麻、鼠尾草、红三叶草、kakkon、白羽扇豆植物，榛子提取物、玉米提取物、酵母提取物、山毛榉枝提取物、豆科种子提取物、植物激素提取物如赤霉素、植物生长素或细胞分裂素等，或浮游动物盐沼提取物、牛奶与保加利亚乳杆菌的发酵产物、积雪草苷及其衍生物、维生素C及其衍生物、肉桂酸及其衍生物、[INCI：棕榈酰基五肽-3]、3000[INCI：棕榈酰基四肽-3、棕榈酰基寡肽]、Sederma/Croda出售的Biopeptide CLTM[INCI：甘油基聚甲基丙烯酸酯、棕榈酰基寡肽]或SenestemTM[INCI：长叶车前叶提取物]；[INCI：假交替单胞菌发酵提取物]、[INCI：三肽-10瓜氨酸]、[INCI：六肽-10]、Lipeptide[INCI：水解植物蛋白]、[INCI：水解小麦蛋白、水解大豆蛋白、三肽-1]、[INCI：乙酰基精氨酸三苯基二苯基甘氨酸]、[INCI：乙酰基四肽-22]、肽AC29[INCI：乙酰基三肽-30瓜氨酸]、[INCI：乙酰基六肽-37]、[INCI：大豆(甘氨酸Soja)油、脱水山梨糖醇倍半萜、异十六烷、透明质酸钠、月桂基二甲基羟丙基水解大豆蛋白、乙酰基六肽-39]、Lipotec/Lubrizol出售的[INCI：乙酰基六肽-38]或JuvelevenTM[INCI：乙酰基六肽-51酰胺]；Alban Muller出售的PF[INCI：酵母β葡聚糖]或Repulpami ER[INCI：Adansonia Digitata Pulp提取物、玫瑰茄花提取物]；Solabia出售的Phytovityl [INCI：玉米提取物]、[INCI：水解麦芽提取物]、BASF出售的EperulineTM[INCI：镰刀附皮提取物]或ShadownylTM[INCI：藻类提取物]；Vincience/ISP/Ashland出售的Phytocohesine PSPTM[INCI：β-谷甾醇硫酸钠]或GP4G SP[INCI：卤虫提取物]；Greentech出售的[INCI：佛陀花提取物]；Provital出售的CitrustemTM[INCI：黄原胶、葡萄糖醇酮、葡萄糖酸钙]或LipoutTM[INCI：辛酸/癸酸甘油酯、浮游生物提取物]；Mibelle Biochemistry出售的Dermcom[INCI：金合欢胶、藏红花球茎提取物]；Induchem/Givaudan出售的Biotech G[INCI：乙酰氨基葡萄糖磷酸二钠]；Evonik出售的NP[INCI：己基植物鞘氨醇]；Pentapharm/DSM出售的-TC[INCI：十四烷基氨基丁酰基缬氨酰氨基丁酰三氟乙酸脲、棕榈酰基三肽-5、棕榈酰基二肽-5二氨基丁酰羟基苏氨酸]；Body3 ComplexTM[INCI：膨润土、酪乳白皮(shea)坚果提取物、牛油果(鳄梨)果提取物]、ProgelineTM[INCI：葡聚糖、三氟乙酰基三肽-2]、LucasMeyer Cosmetics/Unipex出售的Elix-IRTM[INCI：虎杖提取物]或Adipofill’inTM[INCI：鸟氨酸、磷脂、糖脂]；Codif出售的Actiporine 8G[杨梅提取物]；Lonza出售的ProSynergenTMDF[INCI：乳酸杆菌/吾肯氏壶藻(Ulkenia Amoeboidea)发酵提取物滤液]；矿物质如钙等，维生素A酸类及其衍生物、异黄酮、类胡萝卜素、尤其是番茄红素、假二肽、维生素A酸类及其衍生物，如视黄醇或棕榈酸视黄酯等，或类肝素等。
所述化妆美容组合物或药物组合物可进一步包含抗皱和/或抗老化剂，例如但不限于来自以下物质的提取物：葡萄(Vitis yinifera)、蔷薇(Rosa canina)、姜黄(Curcumalonga)、可可树(Theobroma cacao)、银杏(Ginkgo biloba)、火绒草(Leontopodiumalpinum)或杜氏盐藻(Dunaliella salina)等，[INCI：棕榈酰基五肽-4]、[INCI：棕榈酰基四肽-7、棕榈酰基寡肽]、Synthe’6TM[INCI：羟丙基环糊精、棕榈酰基三肽-38]、EssenskinTM[INCI：羟蛋氨酸钙]、Renovage[INCI：替普瑞酮]、ResistemTM[INCI：鸡心球藻发酵物]、[INCI：棕榈酰基寡肽]、BeautifeyeTM[INCI：合欢树皮提取物、豨莶苷]、MeiritageTM[INCI：黄芪根提取物、白术根提取物、柴胡根提取物]、SenestemTM[INCI：车前草叶提取物]、Sederma/Croda出售的VenuceaneTM[INCI：嗜热栖热菌发酵物]或MajestemTM[INCI：益智愈伤组织培养提取物]；[INCI：五肽-3]、[INCI：二肽二氨基丁酰苄酰胺二乙酸酯]、-Coll[INCI：棕榈酰基三肽-5]、Phytaluronate[INCI：刺槐豆(Ceratonia Siliqua)胶]、[INCI：大豆(Soybean)蛋白、氧化还原酶类]、-TC[INCI：十四烷基氨基丁酰缬氨酰氨基丁酸三氟乙酸脲、棕榈酰基三肽-5、棕榈酰基二肽-5二氨基丁酰羟基苏氨酸]、Pentapharm/DSM出售的Syn-StarTM[INCI：二肽二氨基丁酰苄酰胺二乙酸酯]或-Scence[INCI：芦笋茎萃取物、葡萄糖醇缩酮、葡萄糖酸钙]；MyoxinolTM[INCI：水解木槿提取物]、SyniorageTM[INCI：乙酰基四肽-11]、DermicanTM[INCI：乙酰基四肽-9]、DN AGETM LS[INCI：桂皮叶提取物]、EquiStat[INCI：苹果梨果实提取物、大豆籽提取物]、Juvenesce[INCI：乙氧基二甘醇、辛酸甘油三酯、视黄醇、熊果酸、叶绿醌、伊洛马司他]、ShadownylTM[INCI：藻类提取物]、EpigenistTM[INCI：Voandzeia Subterranea籽提取物、麦芽糊精]、BASF出售的LOX-AGETM[INCI：菊苣(Chicory)叶提取物]或PerlauraTM[INCI：拳参根提取物]；Algisum [INCI：甲基硅烷醇甘露糖醛酸酯]、Exsymol出售的Hydroxyprolisilane[INCI：甲基硅醇羟脯氨酸天冬氨酸]或Exage[INCI：咪唑基乙基二氨基丙酰胺]；[INCI：乙酰基六肽-8]、SNAP-7[INCI：乙酰基七肽-4]、SNAP-8TM[INCI：乙酰基八肽-3]、[INCI：五肽-18]、[INCI：乙酰基六肽-30]、[INCI：水解小麦蛋白、水解大豆蛋白、三肽-1]、[INCI：二氨基丙酰基三肽-33]、[INCI：三肽-10瓜氨酸]、[INCI：三肽-9瓜氨酸]、[INCI：假交替单胞菌发酵提取物、水解小麦蛋白、水解大豆蛋白、三肽-10瓜氨酸、三肽-1]、[INCI：乙酰基四肽-5]、肽AC29[INCI：乙酰基三肽-30瓜氨酸]、[INCI：乙酰基精氨酰色氨酰二苯基甘氨酸]、[INCI：乙酰基四肽-22]、[INCI：二甲基甲氧基色原烷醇]、[INCI：二甲基甲氧基色满基棕榈酸酯]、[INCI：假交替单胞菌发酵提取物]、[INCI：赖氨酸HCl、卵磷脂、三肽-9瓜氨酸]、VilasteneTM[INCI：赖氨酸HCl、卵磷脂、三肽-10瓜氨酸]、[INCI：假交替单胞菌发酵提取物]、HyanifyTM[INCI：异构糖]、[INCI：乙酰基六肽-37]、[INCI：大豆(Glycine Soja)油、倍半油酸山梨坦、异十六烷、透明质酸、十二烷基二茂铵羟丙基水解大豆蛋白、乙酰基六肽-39]、[INCI：乙酰基六肽-38]、UplevityTM[INCI：乙酰基四肽-2]、JuvelevenTM[INCI：乙酰基六肽-51酰胺]、ArgireloxTM[INCI：乙酰基六肽-8、五肽-18]、SeacodeTM[INCI：假交替单胞菌发酵提取物]、Lipotec/Lubrizol出售的EyedelineTM[INCI：浮游生物提取物]或CellynkageTM[INCI：异构糖]；Institut Europeen de Biologie Cellulaire出售的[INCI：三肽-1、葡聚糖]；IS[INCI：六肽-9]、Laminixyl ISTM[INCI：七肽]、OrsirtineTM GL[INCI：水稻(Rice)提取物]、D’OrientineTM IS[INCI：凤尾花(Date)种子提取物]、PhytoquintescineTM[INCI：单粒小麦(Triticum Monococcum)提取物]、QuintescineTM IS[INCI：二肽-4]、Vincience/ISP/Ashland出售的肽Q10TM[INCI：五肽-34三氟乙酸酯]或TelosenseTM[INCI：水解酵母蛋白、水解大豆蛋白]；Infinitec Activos出售的BONT-L-肽[INCI：棕榈酰基六肽-19]；DeepalineTM PVB[INCI：棕榈酰基水解小麦蛋白]、Seppic出售的DPHP[INCI：二棕榈酰基羟基脯氨酸]或EphemerTM[INCI：辛酸/癸酸甘油三酯、裙带菜提取物]；Expression[INCI：Acmella Oleracea提取物]、In-Tense[INCI：金纽扣花提取物]、Gattefossé出售的Age Defense 2[INCI：核桃(Walnut)籽提取物]或Renew[INCI：日本柳杉芽提取物]；Biotechmarine出售的ThalassineTM[INCI：藻类提取物]；Atrium/Unipex Innovations出售的ChroNOlineTM[INCI：己酰基四肽-3]或胸腺-4[INCI：乙酰基四肽-2]；Ameliox[INCI：肌肽、生育酚、水飞蓟果实提取物]、PhytoCellTecTM Malus Domestica[INCI：苹果果实细胞培养物]、PhytoCellTecTMSymphytum[INCI：益寿糖、聚合草根细胞培养物、卵磷脂]、PhytoCellTecTM [INCI：黑木瓜愈伤组织培养物提取物、益寿糖、卵磷脂]、AnaGainTM[INCI：豌豆(Pea)芽提取物]、Dermcom[INCI：阿拉伯胶、藏红花鳞茎提取物]、雪藻粉[INCI：Chlamydocapsa提取物、麦芽糊精、卵磷脂]、Mibelle Biochemistry出售的RoyalEpigen P5[INCI：五肽-48、氢化卵磷脂、牛油果树(Shea)脂]或Vin-upLift[INCI：葡萄酒、刺海棠胶]；Bioxilift[INCI：茴芹提取物]、SMSAnti-[INCI：番荔枝籽提取物][INCI：桃(Peach)叶提取物]、[INCI：金盏花提取物]、Silab出售的[INCI：斯托卡蜡菊提取物]或[INCI：长心卡帕藻提取物、刺云实果实提取物]；CitrustemTM[INCI：黄原胶、葡萄糖酸内酯、葡萄糖酸钙]、MelavoidTM[INCI：黄寿丹根提取物]、DarkoutTM[INCI：非洲马铃薯根茎提取物、刺云实胶]、Provital出售的LinefillTM[INCI：辛酸/癸酸甘油酯、二甲基异山梨醇、芝麻(Sesame)籽提取物]或LingostemTM[INCI：红豆越橘果实提取物]；Biotech G[INCI：乙酰基葡糖胺磷酸二钠]、Induchem/Givaudan出售的[INCI：六肽-47]或TightenylTM[INCI：乙酰基葡糖胺磷酸二钠、葡醛酸钠]；Evonik出售的NP[INCI：己基植物鞘氨醇]；Laboratoires Expanscience出售的[INCI：水解鳄梨蛋白、麦芽糊精]或[INCI：Vitex Negundo提取物]；ProgelineTM[INCI：葡聚糖、三氟乙酰基三肽-2]、Adipofill’inTM[INCI：鸟氨酸、磷脂类、糖脂类]、Lucas Meyer Cosmetics/Unipex出售的Elix-IRTM[INCI：扁蓄提取物]或SWT-7TM[INCI：印度獐牙菜提取物]；AlbanMuller出售的Amiperfect[INCI：平铺白珠树(Wintergreen)叶提取物]或Repulpami ER[INCI：猴面包树(Adansonia Digitata)果肉提取物、玫瑰茄花提取物]；Rahn出售的-Xpress[INCI：羟丙基甲基纤维素、直链淀粉、紫球藻提取物]或-Xpert[INCI：Bulbine Frutescens叶汁]；Actiporine 8G[叉珊藻提取物]、Codif出售的EPSSeafill[INCI：浮游生物提取物]或Neuroguard[INCI：水解藻胶]；Solabia出售的[INCI：Uapaca Bojeri叶提取物]或[INCI：龙爪槐花提取物]；Lonza出售的ProSynergenTMDF[INCI：乳酸杆菌/吾肯氏壶藻发酵提取物滤液]；Symrise出售的AgeRepair[INCI：姜(Ginger)根提取物]；Greentech出售的[INCI：大西洋雪松树皮提取物]或[INCI：植物甾醇]；Sollice Biotech出售的[INCI：香豆素甲氧基色胺、PEG-8辛酸/癸酸甘油酯]；TRI-K Industries出售的FisionTMWrinkleFix[INCI：水解大米蛋白、水解豌豆蛋白、甘氨酸、脯氨酸、水解透明质酸钠]；Ca2+通道拮抗剂，例如但不限于：阿尔维林、锰或镁盐、某些仲胺或叔胺、视黄醇及其衍生物、艾地苯醌及其衍生物、辅酶Q10及其衍生物、乳香酸及其衍生物、GHK及其衍生物和/或盐、肌肽及其衍生物、DNA修复酶，例如但不限于光裂合酶或T4内切酶V或氯离子通道激动剂等，和/或其混合物。
所述化妆美容组合物或药物组合物可进一步包含抗炎剂和/或镇痛剂，例如但不限于积雪草提取物、紫椎菊提取物、苋菜籽油、檀香木油、桃树叶提取物，及以下物种的提取物：真芦荟(Aloe vera)、山金车(Arnica montana)、艾莴(Artemisia vulgaris)、大叶马蹄香(Asarum maximum)、金盏花、辣椒属(Capsicum)、石胡荽(Centipeda cunninghamii)、母菊(Chamomilla recutita)、亚洲文殊兰(Crinum asiaticum)、北美金缕梅(Hamamelisvirginiana)、钩果草(Harpagophytum procumbens)、金丝桃(Hypericum perforatum)、纯白百合(Lilium candidum)、欧锦葵(Malva sylvestris)、互叶白千层(Melaleucaalternifolia)、马郁兰(Origanum majorana)、牛至(Origanum vulgare)、月桂樱(Prunuslaurocerasus)、迷迭香(Rosmarinus officialis)、白柳(Salix alba)、水飞蓟(Silybummarianum)、小白菊(Tanacetum parthenium)、百里香(Thymus vulgaris)、桂皮钩藤(Uncaria guianensis)或欧洲越橘(Vaccinum myrtillus)；ω3和ω6脂肪酸、AtriumInnovations/Unipex Group出售的NeutrazenTM[INCI：葡聚糖、棕榈酰基三肽-8]；Lipotec/Lubrizol出售的DelisensTM[INCI：乙酰基六肽-49]；Institut Européen de BiologieCellulaire/Unipex Group出售的[INCI：葡聚糖、乙酰基七肽-1]；BASF出售的SkinasensylTM[INCI：乙酰基四肽-15]或AnasensylTM[INCI：甘露醇、甘草酸胺、咖啡因、七叶树(Horse Chestnut)提取物]；Sederma/Croda出售的CalmosensineTM[INCI：乙酰基二肽-1]；辅酶Q10或烷基甘油基醚类等，或其混合物。
所述化妆美容组合物或药物组合物还可以包括能够过滤UV和IRA射线的试剂，例如但不限于对抗紫外线A和/或B辐射的有机或无机天然的光保护剂，例如取代的苯并三唑、取代的二苯基丙烯酸酯、镍的有机络合物、伞形酮、尿刊酸、联苯的衍生物、e-均二苯乙烯、3-亚苄基樟脑及其衍生物例如3-(4-甲基亚苄基)樟脑；4-氨基苯甲酸衍生物、2-4-(二甲基氨基)苯甲酸乙基己基酯、2-4-(二甲基氨基)苯甲酸辛基酯和4-(二甲基氨基)苯甲酸戊基酯；肉桂酸酯例如2-4-甲氧基肉桂酸乙基己基酯或二乙基氨基羟基苯甲酰基己基苯甲酸酯、4-甲氧基肉桂酸丙基酯、4-甲氧基肉桂酸异戊基酯、2-2-氰基-3，3-苯基肉桂酸乙基己基酯(奥克立林)；水杨酸酯例如2-水杨酸乙基己基酯、4-水杨酸异丙基苄基酯、水杨酸三甲环己酯；二苯甲酮衍生物例如2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮、2-羟基-4-甲氧基-4’-甲基二苯甲酮、2，2’-二羟基-4-甲氧基二苯甲酮；苯亚甲基丙二酸酯，例如二-2-乙基己基4-甲氧基苯亚甲基丙二酸酯；三嗪的衍生物，例如2，4，6-三苯胺基，对-碳-2’-乙基-1’-己基氧基-1，3，5-三嗪、辛基三嗪酮或二辛基丁酰氨基三嗪酮；丙-1，3-二酮，例如1-(4-叔丁基苯基)-3-(4’-甲氧基苯基)丙-1，3-二酮；酮三环(5.2.1.0)癸烷衍生物；2-苯基苯并咪唑-5-磺酸；二苯甲酮磺酸的衍生物，例如2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮-5-磺酸及其盐；4-(2-氧代-3-亚冰片基甲基)苯磺酸、苯甲酰基甲烷衍生物，例如苯甲酰基甲烷2-甲基-5-(2-氧代-3-亚冰片基)磺酸，例如1-(4’-叔丁基苯基)-3-(4’-甲氧基苯基)丙-1，3-二酮、4-叔丁基-4’-甲氧基二苯甲酰基甲烷、1-苯基-3-(4’-异丙基苯基)-丙-1，3-二酮、烯胺化合物、邻氨基苯甲酸酯、硅酮、苯并咪唑衍生物、咪唑啉、苯并烯丙基衍生物、Lipotec销售的[INCI：二甲基甲氧基色满基棕榈酸酯]或[INCI：二氨基丙酰基三肽-33]、金属氧化物例如锌、钛、铁、锆、硅、锰、铝和铈氧化物；硅酸盐、滑石粉、硫酸钡、硬脂酸锌、碳纳米管和/或其混合物。
所述化妆美容组合物或药物组合物还可以包括活性羰基类清除剂、自由基清除剂和/或抗糖化剂、解毒剂、抗氧化剂和/或抗污染剂，选自例如但不限于肌肽及其衍生物、GHK[INCI：三肽-1]及其盐和/或衍生物；Vincience/ISP/Ashland销售的Quintescine IS[INCI：二肽-4]；Atrium Innovations/Lucas Meyer Cosmetics销售的Melitane[INCI：右旋糖酐、乙酰基六肽-1]、Homeoxy[INCI：扁浒苔、掌叶树提取物]或Lanatellis[INCI：甘油、含水、Chrysantellum Indicum提取物、茶叶提取物]；CLR销售的Protectan[INCI：乳酸菌发酵产物水解物]；Codif销售的Phycosaccharide[INCI：水解的藻胶、硫酸镁、硫酸锰]或Algowhite[INCI：泡叶藻提取物]；Pentapharm/DSM销售的Preregen[INCI：野生大豆(大豆)蛋白质、氧化还原酶]、Edelweiss GC[INCI：高山火绒草提取物]、Lipogard[INCI：角鲨烷、泛醌]、Nectapure[INCI：大叶醉鱼草提取物、麝香草提取物]、Alpaflor Nectapure[INCI：大叶醉鱼草提取物、麝香草提取物]或Pentapharm/DSM公司销售的Dismutin-BT[INCI：Superoxide Dismutase]；Evonik Goldschmidt销售的TEGO Turmerone[INCI：姜黄提取物]；Hierogaline[INCI：软粒小麦(Triticum Vulgare)(小麦)胚芽油未皂化物；芝麻(Sesamum Indicum)(芝麻)油未皂化物]，由Expanscience Laboratoires销售；Glistin[INCI：谷氨酰基酰氨基乙基吲哚]、Glutrapeptide[INCI：焦谷氨酰基酰氨基乙基吲哚]、Algisium C[INCI：甲基硅烷醇甘露糖醛酸酯]、Silysin C[INCI：硅烷三醇赖氨酸酯]、Exsy-Arl[INCI：脯氨酰氨基乙基咪唑]或OTZ-10[INCI：Oxothiazolidine]marketed byExsymol；Gattefossé销售的Gatuline Skin-Repair Bio[INCI：大翅蓟花/叶/茎提取物]；[INCI：二氨基丙酰基三肽-33]、[INCI：水解的小麦蛋白质、水解的大豆蛋白质、三肽-1]、[INCI：二甲基甲氧基色原烷醇]、[INCI：乙酰基四肽-22]。[INCI：乙酰基二肽-3氨基己酸酯]或Lipotec/Lubrizol销售的PollushieldTM[INCI：己二酸二异丙基酯、卵磷脂、丙烯酸/丙烯酰氨基甲基丙烷磺酸共聚物、二甲基甲氧基色原烷醇、黄原胶]；Greentech销售的Setiline[INCI：水解的胡芦巴籽提取物]；Laboratoires Sérobiologiques/Cognis/BASF销售的Sunactyl[INCI：甘露醇、豌豆提取物、组氨酸HCl、精氨酸、环糊精、糊精、酵母提取物、乙酰基酪氨酸、吡多辛HCl、非洲楝树皮提取物、烟酰胺、腺嘌呤二核苷酸、琥珀酸二钠、天冬氨酸]、Imidinyl[INCI：酸豆籽多糖]、Phystrogene[INCI：欧锦葵(Mallow)提取物、黄原胶]或Purisoft[INCI：翼籽辣木籽提取物]；Mibelle Biochemistry销售的AquaCacteen[INCI：热带仙人掌茎提取物]、Trimoist(KMF)[INCI：硬脂酰乳酰乳酸钠、Letyl醇、植物油、醋酸生育酚、甘油、Soja Sterol、乳酸钠、Sodium BarboxymethylBetaglucan、肌肽]、MelanoBronze[INCI：穗花牡荆提取物(Monk’s胡椒果提取物(植物内啡肽))、乙酰基酪氨酸]、CM-Glucan[INCI：羧甲基β-葡聚糖钠]、SunActin[INCI：向日葵芽提取物、生育酚、卵磷脂]、GSP-T skin[INCI：甘油、醇、含水、PEG-40氢化蓖麻油、葡萄籽提取物]或Detoxophane[INCI：家独行菜芽提取物、卵磷脂]；Sederma/Croda销售的Bacocalmine[INCI：PEG-8、假马齿苋提取物、羟乙基纤维素]、Kombuchka[INCI：酵母菌属/木醋杆菌/红茶发酵产物、羟乙基纤维素]或Sederma/Croda销售的Prodizia[INCI：合欢提取物]；Seppic销售的Extramel C[INCI：羟丙基三甲基铵麦芽糖糊精交联聚合物、甜瓜果提取物]；Silab销售的Defensine[INCI：小麦胚芽萃取物]或葵斯金(Antiglyskin)[INCI：向日葵籽提取物]；Sinergia销售的ATP 23[INCI：壬二酰四肽-23]；Solabia销售的Glycofilm[INCI：生物糖胶-4]。
本发明的组合物可用于上述标题为“应用”下的任何应用或用途中。
本发明通过以下非限制性实施例进行解释说明。
实施例
通用方法
所有试剂和溶剂为合成级质量并且使用时无另外处理。
缩写
氨基酸所用的缩写依照Eur.J.Biochem.(1984)138：9-37中概述的1983IUPAC-IUB联合委员会的生物化学命名规则。
(R)，树脂；2-ClTrt-(R)，2-氯三苯甲基树脂；Ac，乙酰基；AcOH，乙酸；Ala，丙氨酸；AM，2-[4-氨基甲基-(2，4-二甲氧苯基)]苯氧基乙酸；Boc，叔丁氧羰基；DCM，二氯甲烷；DIEA，N，N-二异丙基乙基胺；DIPCDI，N，N’-二异丙基碳二亚胺；DMF，N，N-二甲基甲酰胺；ESI-MS，电喷雾电离质谱；Fmoc，9-芴基甲基氧基羰基；HOBt，1-羟基苯并三唑；HPLC，高效液相色谱；Ile，异亮氨酸；KOH，氢氧化钾；Leu，亮氨酸；MBHA，对-甲基二苯甲基胺；MeCN，乙腈；MeOH，甲醇；Met，甲硫氨酸；Myr，肉豆蔻酰基；Palm，棕榈酰基；Phe，苯丙氨酸；tBu，叔丁基；TFA，三氟乙酸；Trp，色氨酸；Thr，苏氨酸；Val，缬氨酸。
化学合成
所有合成方法在配有多孔性聚乙烯盘的聚丙烯注射器中进行。所有试剂和溶剂是合成级质量的并且使用时无需任何额外处理。通过抽吸去除溶剂和可溶性试剂。用哌啶-DMF(2∶8v/v)去除Fmoc基团(1×1分钟，1×5分钟，5mL/g树脂)[Lloyd-WilliamsP.等人(1997)“Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins”CRC，BocaRaton(FL，USA)]。在脱保护、偶联和再次脱保护的步骤间的洗涤用DMF(3×1分钟)进行，每次使用10mL溶剂/g树脂。偶联反应使用3mL溶剂/g树脂进行。偶联反应的对照通过进行茚三酮试验[Kaiser E.等人，“Anal.Biochem”，(1970)34：595-598]或氯醌试验[ChristensenT.“Acta Chem.Scand”(1979)，33B；763-766]进行。所有合成反应和洗涤在25℃进行。
HPLC色谱分析用恒温为30℃的反相柱(50×4.6mm，Kromasil C18，3.5μm，AkzoNobel，Sweden)的Shimadzu仪器(日本，京都)进行。使用在水(+0.1％TFA)中的乙腈(+0.07％TFA)梯度进行洗脱，流速为1.6mL/分钟，并且在220nm处进行检测。电喷雾电离质谱分析在WATERS Alliance ZQ2000检测器上进行，使用MeCN∶H2O4∶1(+0.1％TFA)混合物作为流动相，并且流速0.3mL/分钟。
实施例1
得到H-AA3-O-2-ClTrt-(R)，其中AA3是L-Tyr或L-Phe
重量已标准化。将3.2mmol(1当量)的Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH或1.6mmol(1当量)的Fmoc-L-Phe-OH溶于20或10mL DCM中，向其加入0.83当量的DIEA，将其以1.6mmol/g官能化偶联到干燥的2-氯三苯甲基树脂(3.2mmol或1.6mmol)。将该混合物搅拌5分钟，然后加入1.63当量DIEA。将该混合物放置反应40分钟。通过用1或2mL MeOH处理将剩余的氯化物基团阻断。然后将该树脂洗涤，并将N-末端Fmoc基团按照通用方法所述脱保护。
得到Fmoc-Wm-Xn-AA1-AA2-AA3-Yp-Zq-O-2-ClTrt-(R)，其中AA1是L-Tyr；AA2是L-Ile或L-Leu；AA3是L-Tyr或L-Phe；且n、m、p和q各自是0。
重量已标准化。将具有1.03mmol/g(0.23mmol)官能化的220mgH-L-Tyr(tBu)-2-Cl-Trt树脂和0.92mmol/g(0.46mmol)官能化的500mgH-L-Phe-2-Cl-Trt树脂按照通用方法洗涤。按照所述规程，将5当量的Fmoc-Leu-OH或Fmoc-Ile-OH在5.5当量的DIPCDI和5当量的HOBt存在下使用DMF作为溶剂偶联到肽基树脂上90分钟。
如通用方法中所述，将N-末端Fmoc基团脱保护，并且在5.5当量的DIPCDI和5当量的HOBt存在下使用DMF作为溶剂将5当量的Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH偶联到肽基树脂上90分钟。
实施例2
得到Fmoc-Wm-Xn-AA1-AA2-AA3-Yp-Zq-AM-MBHA-(R)，其中AA1是L-Tyr-或L-Trp；AA2是L-Ile、L-Leu、L-Met或L-Val；AA3是L-Phe、L-Trp或L-Tyr；且n、m、p和q各自是θ。
重量被标准化。将具有0.52mmol/g官能化的350mg(0.18mmol)或250mg(0.13mmol)Fmoc-AM-MBHA树脂用哌啶：DMF按照通用规程所述处理，以除去Fmoc基团。将5当量的Fmoc-L-Phe-OH或Fmoc-L-Trp(Boc)-OH或Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH在5.5当量的DIPCDI和5当量HOBt存在下使用DMF作为溶剂引入到脱保护的树脂上1小时。
然后按照通用方法中所述清洗树脂，并重复Fmoc基团的脱保护处理以偶联后续氨基酸。按照前面描述的规程，将5当量的Fmoc-L-Ile-OH、Fmoc-L-Leu-OH、Fmoc-L-Met-OH或Fmoc-L-Val-OH；以及随后5当量的Fmoc-L-Trp(Boc)-OH或Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH；依次在每个偶联步骤中在5当量的HOBt和5.5当量的DIPCDI存在下进行偶联。
合成后，用DCM(3×1分钟)洗涤所述肽基树脂。
实施例3
得到Fmoc-Wm-Xn-AA1-AA2-AA3-Yp-Zq-AM-MBHA-(R)，其中X是L-Phe；AA1是L-Tyr；AA2是L-Val；AA3是L-Tyr；Y是L-Phe；m和q各自是0；且n和p各自是1。
将具有0.52mmol/g(0.21mmol)官能化的400mg Fmoc-AM-MBHA树脂按照通用规程所述用哌啶：DMF处理，以除去Fomc基团。在176μLDIPCDI(1.15mmol；5.5当量)和159mg HOBt(1.0mmol；5当量)的存在下使用DMF作为溶剂将403mg Fmoc-L-Phe-OH(1.0mmol；5当量)引入脱保护的树脂上1小时。
然后按照通用方法中所述洗涤树脂，并重复Fmoc基团的脱保护处理以偶联后续氨基酸。按照前述规程，将478mg Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH(1.0mmol，5当量)；和依次353mg Fmoc-L-Val-OH(1.0mmol，5当量)；478mgFmoc-L-Tyr(tBu)-OH；和353mg Fmoc-L-Phe-OH(1.0mmol，5当量)，在每个偶联步骤中依次在159mg HOBt(1.0mmol，5当量)和176μLDIPCDI(1.15mmol；5.5当量)的存在下偶联。
合成后，用DCM(3×1分钟)洗涤所述肽基树脂。
实施例4
去除Fmoc N-末端保护基团的通用方法。
如通用方法中所述(20％哌啶在DMF中的溶液，1x1min+1x5分钟)，将实施例1、2和3中获得的肽基树脂的N-末端Fmoc基团脱保护。将肽基树脂用DMF(5x1分钟)、DCM(3x1分钟)、乙醚(3x1分钟)洗涤并真空干燥。
实施例5
将R1棕榈酰基引入实施例4中获得的肽基树脂的方法。
将预先溶于DMF(1m1)的233mg棕榈酸(0.9mmol；5当量)在139mgHOBt(0.9mmol；5当量)和154μLDIPCDI(0.99mmol；5.5当量)存在下加入到0.18mmol实施例4中得到的每种肽基树脂中。使混合物反应3小时，然后用DMF(3x1min)、DCM(3x1min)、乙醚(3x1min)洗涤树脂，并在真空下干燥。
实施例6
将R1肉豆蔻酰基基团引入实施例4中获得的肽基树脂的方法。
将预先溶于DMF(1ml)的208mg肉豆蔻酸(0.9mmol；5当量)在1392mg HOBt(0.9mmol；5当量)和154μL DIPCDI(0.99mmol；5.5当量)存在下加入到0.18mmol实施例4中得到的每种肽基树脂中。使混合物反应3小时，然后用DMF(3x1min)、DCM(3x1min)、乙醚(3x1min)洗涤树脂，并在真空下干燥。
实施例7
将R1乙酰基基团引入实施例4中获得的肽基树脂的方法。
在25当量DIEA存在下，使用2mL DMF作为溶剂，用25当量的乙酸酐处理0.13mmol实施例4中得到的每种肽基树脂。使混合物反应30分钟，然后用DMF(3x 1min)、DCM(3x 1min)、乙醚(3x 1min)洗涤树脂，并在真空下干燥。
实施例8
来自实施例4、5、6和7中获得的肽基树脂的聚合物载体的切割过程。
将实施例4、5、6和7中得到的264mg每种干燥的肽基树脂在室温下在搅拌下用2.5mL TFA：H2O(95∶5，v/v)处理2小时。将滤液收集在17mL冷乙醚中，然后通过装有多孔聚乙烯盘的聚丙烯注射器过滤，并用10mL乙醚洗涤5次。将最终的沉淀物在真空下干燥。
在MeCN(+0.07％TFA)的H2O(+0.1％TFA)溶液的梯度洗脱中获得的肽的HPLC分析显示，在所有情况下纯度超过80％。通过ESI-MS确认获得的肽的鉴定。
实施例9
从聚合物载体上切割的方法和用R2取代的胺进行官能化：得到H-Wm-Xn-AA1-AA2-AA3-Yp-Zq-NH-(CH2)5-CH3，其中AA1是L-Tyr；AA2是L-Ile或L-Val；AA3是L-Phe或L-Tyr；且n、m、p和q各自是0。
具有完全保护的侧链的肽H-Wm-Xn-AAl-AA2-AA3-Yp-Zq-OH通过用4.2mL AcOH处理596mg的实施例4的每种肽基树脂H-Wm-Xn-AA1-AA2-AA3-Yp-Zq-O-2-ClTrt-(R)2小时获得，所述肽基树脂预先在KOH存在下在真空下干燥。通过过滤分离液相。收集滤液，然后用3mLAcOH(1x1min)洗涤树脂。将所有收集的液相合并并冷冻干燥。
在烧瓶中称取100mg所得的各种粗的肽，并加入3当量的己胺.HOBt和15mL无水DMF。加入2当量的DIPCDI，并在47℃在磁力搅拌下反应。通过HPLC监测反应直至初始产物消失，并在2-4小时后完成。将溶剂蒸发至干燥并与DCM共蒸发两次。将获得的残余物溶于25mLTFA：H2O(95∶5，v/v)的混合物中，并在室温下反应2小时。加入175mL冷的乙醚，减压蒸发溶剂，再与乙醚共蒸发两次。将残余物溶于50％MeCN的H2O(v/v)混合物中并冷冻干燥。
在MeCN(+0.07％TFA)的H2O(+0.1％TFA)溶液的梯度洗脱中获得的肽的HPLC分析显示，在所有情况下纯度超过80％。通过ESI-MS确认获得的肽的鉴定。
实施例10
从聚合物载体上切割的方法和用R2取代的胺进行官能化：得到H-Wm-Xn-AA1-AA2-AA3-Yp-Zq-NH-(CH2)15-CH3，其中AA1是L-Tyr；AA2是L-Ile或L-Val；AA3是L-Phe或L-Tyr；且n、m、p和q各自是0。
具有完全保护的侧链的肽H-Wm-Xn-AA1-AA2-AA3-Yp-Zq-OH通过用4.2mL AcOH处理596mg的实施例4的每种肽基树脂H-Wm-Xn-AA1-AA2-AA3-Yp-Zq-O-2-ClTrt-(R)2小时获得，所述肽基树脂预先在KOH存在下在真空下干燥。通过过滤分离液相。收集滤液，用3mLAcOH(1x1min)洗涤树脂。将所有收集的液相合并并冷冻干燥。
在烧瓶中称取100mg所得的各种粗的肽，并加入3当量的十六烷基胺.HOBt和15mL无水DMF。加入2当量的DIPCDI，并在47℃下磁力搅拌进行反应。通过HPLC监测反应直至初始产物消失，并在2-4小时后完成。将溶剂蒸发至干燥并与DCM共蒸发两次。将获得的残余物溶于25mL TFA：H2O(95∶5，v/v)的混合物中，并在室温下反应2小时。加入175mL冷的乙醚，减压蒸发溶剂，再与乙醚共蒸发两次。将残余物溶于50％MeCN的H2O(v/v)混合物中并冷冻干燥。
在MeCN(+0.07％TFA)的H2O(+0.1％TFA)溶液的梯度洗脱中获得的肽的HPLC分析显示，在所有情况下纯度超过80％。通过ESI-MS确认获得的肽的鉴定。
实施例11
使用原代人皮下前脂肪细胞通过用于测定脂质含量的荧光测定法研究脂质积累百分比的降低。
通过用本发明的肽处理细胞来研究完全分化培养基(基础对照)中人前脂肪细胞中脂质积累百分比的降低。用AdipoRedTMAssay Reagent(Lonza)评估脂质积累的定量。
将人前脂肪细胞(Lonza)一式四份(10.000个细胞/孔)接种在96孔板上，并将它们在完全生长培养基(PGM2，Lonza)上于37℃在水饱和的由95％空气和5％CO2组成的气氛中培养24小时。
通过将完全生长培养基(PGM2，Lonza)改变为完全分化培养基(PDM2，Lonza)，诱导前脂肪细胞向脂肪细胞的分化。用在完全分化培养基中制备的不同浓度的本发明的肽处理细胞。PDM2培养基中0.2mg/ml的咖啡因(Sigma)用作细胞中脂质积累的阴性对照。咖啡因是最广泛使用的抗蜂窝组织美容剂。在37℃、95％空气和5％CO2组成的气氛中处理8天后，用AdipoRedTM Assay(Lonza)测量每种肽的脂质积累和荧光浓度。
按照制造商的方法使用AdipoRedTM Assay Reagent(Lonza)。简言之，洗涤细胞，并加入稀释的试剂AdipoRed TM(5/200)。在黑暗中和室温下孵育15分钟后，使用荧光板读数器(CLARIOstar，BMG LABTECH)测量相对荧光单位(RFU)，其中激发滤光器为485nm，发射滤光器为572nm。
根据这些结果计算相对于完全生长培养基(PGM2处理作为分化的阴性对照，0％脂质积累)和完全分化培养基(PDM2处理作为基础对照，100％脂质积累)的脂质积累百分比。结果计算为每种情况下对每种肽进行的所有独立实验和测定浓度的平均值。
获得的结果如下表3所示：
表3
结果表明，在测试条件下，本发明的肽能够降低原代人皮下前脂肪细胞中脂质积累的百分比。
实施例12
使用原代人皮下前脂肪细胞系，用ELISA(酶联免疫吸附测定)比色试验研究夜蛋白相对水平的降低。
夜蛋白是一种所谓节律性的基因，因为它的mRNA在前半夜以最高水平转录，控制与脂质摄取和/或利用相关的特定昼夜节律途径。蜂窝组织由脂肪组织中过多的脂肪储存引起，其对周围的皮肤组织施加相当大的压力并产生凹陷的不规则外观。因此，抑制夜蛋白水平的产品可能是夜间对蜂窝组织治疗的良好候选物。
在处理本发明的肽时，研究了在完全分化培养基(基础条件)中人前脂肪细胞(形成脂肪组织的细胞)中夜蛋白的相对水平的降低。
在96孔板上接种人前脂肪细胞(10,000个细胞/孔，每个条件4个孔)，并在完全生长培养基(PGM2，LONZA)上在37℃，CO2水平为5％的气氛下孵育24小时。
孵育后，用0.1、0.5和1mg/ml的各肽和在完全分化培养基(PDM2，LONZA)中制备的其各自的载体处理细胞。在37℃和5％CO2水平的气氛下处理6天后，使用ELISA测试测定夜蛋白水平，并使用BCA(双金鸡纳酸)测定法测量总蛋白质浓度。对于每种浓度，ELISA结果用BCA结果进行标准化。相对于基础条件(用完全分化培养基处理的细胞)的这些结果计算相对夜蛋白水平。所述的值代表3次独立实验的平均值。
用ELISA(酶联免疫吸附试验)测定夜蛋白水平(CCRN4L)
遵循用于碳分解代谢物抑制4样蛋白(CCRN4L)(Uscn Life Science Inc)的ELISA试剂盒的制造商方案。简言之，裂解细胞，将细胞提取物在96孔板上孵育，所述96孔板涂有对CCRN4L特异的抗体。然后，用针对与生物素缀合的CCRN4L特异性的抗体涂布各孔。然后，将与辣根过氧化物酶(HRP)缀合的抗生物素蛋白加入板中。最后，将3，3′，5，5′-四甲基联苯胺底物加入板中，观察到颜色的变化与每种浓度中的夜蛋白的量成比例。最后，加入硫酸溶液以停止酶-底物反应并用吸光度读数器(CLARIOstar，BMG LABTECH)在450和570nm下定量颜色变化。
BCA法测定总蛋白质(双金鸡纳酸)
遵循BCA蛋白质测定试剂盒(Pierce)的制造商方案。使用蛋白质标准品通过比色反应测量裂解细胞的总蛋白质浓度。简言之，将标准品和样品分配到96孔板上。然后将平板与试剂盒的试剂一起孵育，最后用吸光度读数器(CLARIOstar，BMG LABTECH)在570nm处测量颜色的变化。
获得的结果如下表4所示：
表4
结果显示，在所研究的所有浓度下，本发明的肽降低了夜蛋白的相对水平，并且观察到PEP-I-NH2的剂量-效应关系。
实施例13
包含肽H-Tyr-Val-Tyr-NH2(PEP-1-NH2)的乳液的制备
在合适的容器中，将肽H-Tyr-Val-Tyr-NH2(PEP-1-NH2)溶于水[INCI：水(AQUA)](A1相)，然后引入A2相成分的混合物(2-苯氧乙醇[INCI：苯氧乙醇]、XL[INCI：羟丙基淀粉磷酸盐]、ZemeaTM[INCI：丙二醇]、[INCI：菌核胶]和透明质酸钠[INCI：SODIUMHYALURONATE]；参见表5)，其在单独的容器中预混合。将所得混合物在70℃加热，期间轻柔搅拌，然后加入Fax CPE-K[INCI：鲸蜡醇磷酸酯钾](相A3)。
在另一个容器中，B相的成分：将SchercemolTMDIS Ester[INCI：癸二酸二异丙酯]和MontanovTM68[INCI：鲸蜡硬脂醇；鲸蜡硬脂基葡糖苷]引入，在80℃加热，并搅拌该混合物。在强烈搅拌下，在A相上缓慢引入B相。
在70-80℃下，将该混合物进行3次微流化循环，入口压力为80巴，出口压力为15000巴。
表5
相 成分 ％重量
A1 水(AQUA) 适量，至100
A1 H-Tyr-Val-Tyr-NH<sub>2</sub>(PEP-1-NH<sub>2</sub>) 0.0547
A2 苯氧乙醇 2.7382
A2 羟丙基淀粉磷酸盐 0.6570
A2 丙二醇 5.4764
A2 菌核胶 0.3285
A2 透明质酸 0.0109
A3 鲸蜡醇磷酸酯钾 0.5476
B 癸二酸二异丙酯 10.9500
B [鲸蜡硬脂醇；鲸蜡硬脂基葡糖苷] 4.3811
实施例14
包含实施例13的乳液的脂质纳米粒子组合物的制备
将实施例13中制备的乳液引入适当的接受物(A相)。
另外，通过将CG17阳离子瓜尔胶[INCI：GUARHYDROXYPROPYLTRIMONIUM CHLORIDE；水(AQUA)]溶解在水[INCI：水(AQUA)]中来制备B相(参见表6)。在强烈搅拌下将B相加入A相中。
C相组分(XL[INCI：羟丙基淀粉磷酸盐]和[INCI：菌核胶])和D相(HeliogelTM[INCI：丙烯酸钠共聚物；氢化聚异丁烯；卵磷脂；聚硬脂酸甘油酯-10；向日葵(HELIANTHUS ANNUUS)籽油；生育酚])在剧烈搅拌下缓慢并逐一加入。
表6
实施例15
包含肽H-Tyr-Val-Tyr-NH2(PEP-1-NH2)的脂质体的制备
在合适的容器中，通过将肽H-Tyr-Val-Tyr-NH2(PEP-1-NH2)溶解在水[INCI：水(AQUA)]中来制备A相。将ZemeaTM[INCI：丙二醇]和2-苯氧基乙醇[INCI：苯氧乙醇](B相)加入到A相中。
当所有先前的组分溶解时，在剧烈搅拌下一点一点地加入卵磷脂[INCI：卵磷脂](相C)，直至完全分散。最终获得的组合物示于表7中。
表7
相 成分 ％重量
A 水(AQUA) 适量，至100％
A H-Tyr-Val-Tyr-NH<sub>2</sub>(PEP-1-NH<sub>2</sub>) 0.0526
B 丙二醇 8.5000
B 苯氧乙醇 0.9050
C 卵磷脂 0.5000
将样品用钛探头匀化30秒。
实施例16
制备与阳离子聚合物结合的实施例15的脂质体
在缓慢搅拌下，将实施例15中获得的脂质体以95∶5(w/w)的脂质体：阳离子聚合物比例加入到SENSOMERTM CI-50聚合物[INCI：水(AQUA)，STARCH HYDROXYPROPYLTRIMONIUMCHLORIDE，尿素，乳酸钠，氯化钠，苯甲酸钠]中。
实施例17
含有H-Tyr-Val-Tyr-NH2(PEP-1-NH2)的化妆美容组合物(乳膏)的制备
在合适的容器中，在转子搅拌下溶解A相的成分(水[INCI：水]，ZemeaTM[INCI：丙二醇]、EDTA二钠[INCI：EDTA二钠]和山梨酸钾[INCI：山梨酸钾])。
然后，加入A1相(Ultrez 10聚合物[INCI：卡波姆])，将其湿润并分散在混合物中。随后加入A2相(Fax CPE-K[INCI：鲸蜡醇磷酸酯钾])并使其分散。然后将混合物在70-75℃下加热。
在另一个容器中，将B相成分(SchercemolTM DIA Ester[INCI：己二酸二异丙基酯]、Phytocream [INCI：硬脂酸甘油酯，棕榈油；棕榈酰水解小麦蛋白钾]、2-乙基己基椰油酸酯[INCI：椰油酸乙基己基酯]、维生素E乙酸酯[INCI：醋酸生育酚]和2-苯氧基乙醇[INCI：苯氧乙醇])称重，并将该混合物加热至70-75℃。
当两种混合物达到相应的温度时，通过在用涡轮搅拌下在A相的混合物上缓慢加入B相来制备乳液。
当该混合物冷却至40℃时，依次加入C1相(甘油[INCI：甘油]、水[INCI：水]和H-Tyr-Val-Tyr-NH2(PEP-1-NH2)])和C2相(二甲硅油[INCI：二甲基硅油])，然后加入D相(NovemerTM EC-2Polymer[INCI：水；丙烯酸钠/BEHENETH-25METACRYLATE交联聚合物；氢化聚癸烯；月桂基葡糖苷])。
最后加入E相(香料[INCI：香味剂])和F相(水[INCI：水]，并随后将氢氧化钠[INCI：氢氧化钠])引入之前的混合物中，将pH调至6.0-6.5。
成分的整体列表见表8。
表8
实施例18
含有H-Tyr-Val-Tyr-NH2(PEP-1-NH2)的化妆美容组合物(乳膏)的制备
在合适的容器中，在转子搅拌下溶解A相的成分(水[INCI：水]、ZemeaTM[INCI：丙二醇]、EDTA二钠[INCI：EDTA二钠]和山梨酸钾[INCI：山梨酸钾])。
接下来，加入A1相(Ultrez 10Polymer[INCI：卡波姆])，将其湿润并分散在混合物中。随后加入A2相(Fax CPE-K[INCI：鲸蜡醇磷酸酯钾])并使其分散。然后将混合物在70-75℃下加热。
在另一个容器中，将B相成分(SchercemolTM DIA Ester[INCI：己二酸二异丙基酯]、Phytocream [INCI：硬脂酸甘油酯、棕榈油；棕榈酰水解小麦蛋白钾]、2-乙基己基椰油酸酯[INCI：椰油酸乙基己基酯]、维生素E乙酸酯[INCI：醋酸生育酚]和2-苯氧基乙醇[INCI：苯氧乙醇])称重，并将混合物加热至70-75℃。
当两种混合物达到相应的温度时，通过在用涡轮搅拌下在A相的混合物上缓慢加入B相来制备乳液。
当混合物冷却至40℃时，依次加入C1相(甘油[INCI：甘油]、水[INCI：水]和H-Tyr-Val-Tyr-NH2(PEP-1-NH2)])和C2相(二甲硅油[INCI：二甲基硅油])、然后D相(NovemerTMEC-2Polymer[INCI：水；丙烯酸钠/BEHENETH-25 METACRYLATE交联聚合物；氢化聚癸烯；月桂基葡糖苷])。
最后，加入E相(香料[INCI：香味剂])，然后将F相(水[INCI：水]和氢氧化钠[INCI：氢氧化钠])加入到先前的混合物中，用于将pH调节至6.0-6.5。
成分的整体列表见表9。
表9
实施例19
含有H-Tyr-Val-Tyr-NH2(PEP-1-NH2)的化妆美容组合物(乳膏)的制备
在合适的容器中，将A相的成分(水[INCI：水]，Emollient PTG[INCI：PENTYLENE GLYCOL]、甘油[INCI：甘油]、GENENCAREOSMS BA[INCI：甜菜碱]、BNA[INCI：苯甲醇]和2-苯氧基乙醇[INCI：苯氧乙醇])在转子搅拌下溶解。
接下来，加入A1相(Ultrez 10 Polymer[INCI：卡波姆])，将其湿润并在混合物中分散。依次加入A2相(Fax CPE-K[INCI：鲸蜡醇磷酸酯钾])并也将其分散。然后将该混合物在70-75℃下加热。
在另一个容器中，将B相成分(HD[INCI：异十六烷]、Lincol Bas[INCI：苯甲酸C12-15烷基酯]、Gandak C[INCI：鲸蜡醇]、Sorbital T20P[INCI：聚山梨酯-20]、植物硬脂酸50/50[INCI：硬脂酸，棕榈酸])称重，并将该混合物在70-75℃加热。
当两种混合物达到相应的温度时，通过在与涡轮搅拌下在A相的混合物上缓慢加入B相制备乳液。
当该混合物冷却至40℃时，依次加入C相(环甲基硅酮[INCI：环甲硅油]和(ZemeaTM[INCI：丙二醇]和H-Tyr-Val-Tyr-NH2(PEP-1-NH2)]))。
最后，加入D相(香料[INCI：香味剂])，并随后将E相(水[INCI：水]和氢氧化钠[INCI：氢氧化钠])引入之前的混合物中，将pH调至6.0-6.5。
所有成分列表见表10。
表10
相 成分 ％重量
A 水 76.150
A PENTYLENE GLYCOL 5.000
A 甘油 3.000
A 甜菜碱 3.000
A 苯甲醇 0.400
A 苯氧乙醇 0.500
A1 卡波姆 0.350
A2 鲸蜡醇磷酸酯钾 0.400
B 异十六烷 2.000
B 苯甲酸C12-15烷基酯 2.000
b 鲸蜡醇 1.800
b 聚山梨酯-20 0.800
b [硬脂酸，棕榈酸] 0.500
C 丙二醇 1.990
C H-Tyr-Val-Tyr-NH2(PEP-1-NH<sub>2</sub>) 0.010
C 环甲硅油 2.000
E 香料 0.200
F [水(AQUA)；氢氧化钠] 适量
实施例20
高加索皮肤型女性志愿者的体内研究。
皮肤老化是一个复杂的生物过程，受内在和外在因素的共同影响。皮肤老化与结缔组织无力(即，紧致度和弹性的丧失)有关。此外，四肢中与年龄相关的结缔组织无力可导致难看的美容皮肤缺陷，称为蜂窝组织。本研究旨在评估皮肤外观的改善，特别是与蜂窝组织相关的皮肤外观。该研究在8周内进行，用于评估本发明组合物的体内益处。包括20名白人女性志愿者。受试者将实施例19中描述的组合物(活性乳膏)施用于一侧臀部(左侧或右侧)，将安慰剂乳膏施用于另一侧臀部。安慰剂具有与活性乳膏相同的组成，但不含本发明的肽。活性乳膏和安慰剂乳膏在8周期间每天两次(早晚)使用。受试者作为他们自身的参照，并且将在8周时获得的结果与在开始时获得的结果进行比较。此外，将使用活性乳膏获得的结果与使用安慰剂乳膏获得的结果进行比较。
通过紧致度和弹性评估以及自我问卷评估产品对皮肤外观的改善。
紧致度和弹性评估：
使用(Courage & Khazaka，Koln，Germany)在基线时和产品施用8周后的每个臀部中进行紧致度和弹性测量。
表11显示了产品施用8周后皮肤的紧致度和弹性的增加，其中：
-R0参数是指使用负压对皮肤施加吸力后的最大振幅。皮肤对负压的抵抗力越高，皮肤越紧实。R0参数的减小意味着皮肤紧致度的增加。
-R5参数是指使用负压对皮肤施加吸力后的净弹性。R5参数的增加意味着皮肤弹性的增加。
表11
R0 R5
活性乳膏(％) -1.69 4.78
安慰剂乳膏(％) 1.99 -2.77
结果表明，施用活性乳膏8周后，与安慰剂相比并与初始时间相比，皮肤紧实度增加。此外，与安慰剂相比并与初始时间相比，皮肤弹性增加。
自调查问卷：
在应用活性乳膏和安慰剂产品8周后，志愿者回答了自我问卷以评估两种产品的功效。
在产品应用8周后，对皮肤和蜂窝组织相关问题的阳性反应百分比在表12中进行了总结：
表12
活性乳膏的阳性反应％ 安慰剂的阳性反应％
蜂窝组织的外观有所减少 70.83 50.00
橘皮皮肤变得不明显 70.83 58.33
皮肤中存在结节减少 41.67 37.50
皮肤更紧致 62.50 45.83
皮肤整体外观有所改善 75.00 70.83
结果表明，根据志愿者的回答，施用8周后，活性乳膏比安慰剂具有更高的功效。
总之，本发明的组合物显示出具有增加皮肤紧致度和弹性的能力，从而改善皮肤的整体外观。增强结缔组织的紧致度可以改善皮肤纹理和结构，这也导致蜂窝组织和橘皮皮肤的出现减少。

Claims (15)

1.式(I)化合物：
R1-Wm-Xn-AA1-AA2-AA3-Yp-Zq-R2 (I)、
其立体异构体和/或其化妆品或药学可接受的盐，其中：
AA1选自Tyr和Trp；
AA2选自Val、Ile、Leu或Met；
AA3选自Tyr、Phe和Trp；
W、X、Y和Z各自独立地是氨基酸；
m、n、p和q各自独立地是0或1；
m+n+p+q是低于或等于2；
R1选自H、衍生自聚乙二醇的聚合物、非环状脂肪族基团、脂环基、杂环基、杂芳基烷基、芳基、芳烷基和R5-CO-，其中R5选自H、非环状脂肪族基团、脂环基、芳基、芳烷基、杂环基和杂芳基烷基；
R2选自-NR3R4、-OR3、-SR3，其中R3和R4独立地选自H、衍生自聚乙二醇的聚合物、非环状脂肪族基团、脂环基、杂环基、杂芳基烷基、芳基和芳烷基；且
R1和R2不是氨基酸。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1选自H和R5-CO-，其中R5选自C1-C18烷基、C2-C24烯基、C3-C24环烷基；并且R2是-NR3R4或-OR3，其中R3和R4独立地选自H和C1-C16烷基。
3.如权利要求2所述的化合物，其中R1选自H和乙酰基、叔丁酰基、异戊二烯基、己酰基、2-甲基己酰基、环己烷羧基、辛酰基、癸酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、硬脂酰基、油酰基和亚油酰基。
4.如权利要求2或3所述的化合物，其中R1选自H和R5-CO-，其中R5选自C1-C16烷基或C2-C18烯基；且优选地，R1选自H、乙酰基、肉豆蔻酰基或棕榈酰基。
5.如权利要求2-4中任一项所述的化合物，其中R2是-NR3R4或-OR3，其中R3是H且R4选自H和C1-C16烷基，并且优选地，R2选自-OH、-NH2和-NHR4，其中R4是C1-C16烷基。
6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，具有式H-Tyr-Val-Tyr-NH2。
7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物、其立体异构体和/或其化妆品可接受的盐用于皮肤、头发、指甲和/或粘膜的美容的非治疗性处理和/或护理的用途。
8.如权利要求7中所述的用途，其中所述美容的非治疗性处理和/或护理是：减少皮肤中的脂质积累；刺激皮肤的脂肪分解；治疗和/或预防蜂窝组织；治疗和/或预防皮肤老化，特别是治疗与蜂窝组织的存在相关的皮肤过早衰老；治疗眼袋；保持和/或改善皮肤紧致度；保持和改善皮肤弹性；治疗和/或预防皮肤皱纹；促进或刺激胶原合成；面部和颈部塑形，例如缩减双下巴的尺寸或移除双下巴；和/或降低个体的BMI值。
9.如权利要求1-6中任一项所述的化合物、其立体异构体和/或其药学可接受的盐，它们用作药物，并且优选地，用于治疗皮肤炎症。
10.如权利要求1-6中任一项所述的化合物、其立体异构体和/或其化妆品或药学可接受的盐用于调节夜蛋白的用途。
11.化妆美容组合物或药物组合物，包含美容有效量或药用有效量的如权利要求1-6中任一项所述的式(I)化合物、其立体异构体和/或其化妆品或药学可接受的盐，和至少一种化妆品可接受的赋形剂或辅剂。
12.如权利要求11所述的组合物，其中式(I)化合物、其立体异构体和/或其化妆品或药学可接受的盐被掺入化妆品或药学可接受的递送系统或持续释放系统中，所述系统选自脂质体、混合脂质体、油质体、类脂质体、醇质体、毫米颗粒、微米颗粒、纳米颗粒、固体脂质纳米颗粒、纳米结构的脂质载体、海绵状物、环糊精、囊泡、胶束、表面活性剂的混合胶束、表面活性剂-磷脂混合胶束、毫米球、微米球、纳米球、脂质球、毫米胶囊、微米胶囊、纳米胶囊、微乳和纳米乳或吸附在固体有机聚合物或固体矿物载体上，所述载体选自滑石粉、膨润土、二氧化硅、淀粉或麦芽糊精。
13.如权利要求11或12中任一项所述的组合物，其中该组合物以选自以下的剂型存在：乳膏、多重乳剂、无水组合物、含水分散体、油、乳、香脂、泡沫剂、洗剂、凝胶剂、乳膏凝胶剂、水醇溶液剂、水甘醇溶液剂、水凝胶、搽剂、浆液、皂、洗发水、护发素、精华液(serums)、多糖薄膜、软膏剂、摩丝、润发油、粉末、棒、笔、喷雾剂、气雾剂、胶囊、明胶胶囊、软胶囊、硬胶囊、片剂、糖衣片、丸剂、粉剂、颗粒、口香糖、溶液、悬浮液、乳液、糖浆、酏剂、果冻和明胶。
14.一种美容的非治疗性的处理和/或护理个体的皮肤、毛发、指甲和/或粘膜的方法，包括施用美容有效量的权利要求1-6中任一项的化合物、立体异构体和/或其化妆品可接受的盐或化妆美容组合物，所述组合物包含美容有效量的所述化合物、其立体异构体和/或其化妆品可接受的盐。
15.如权利要求14所述的美容的非治疗性方法，其中所述处理和/或护理是：减少皮肤中的脂质积聚；刺激皮肤中的脂肪分解；治疗和/或预防蜂窝组织；治疗和预防皮肤老化，特别是与蜂窝组织的存在有关的皮肤过早老化；眼袋的治疗；皮肤皱纹的治疗或预防；维持和/或改善皮肤紧致度；维持和/或改善皮肤弹性；促进或刺激胶原合成；面部和颈部造型，例如缩减双下巴的尺寸或去除双下巴；和/或降低个体的BMI值。
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