CN104968360B - 用于治疗和/或护理皮肤、毛发和/或粘膜的化合物以及它们的化妆美容或药物组合物 - Google Patents
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Abstract
通式(I)化合物:R1‑Wn‑Xm‑AA1‑AA2‑AA3‑AA4‑AA5‑AA6‑Yp‑Zq‑R2;它们的立体异构体、其混合物和/或它们的化妆美容或药学上可接受的盐、包含它们的化妆美容和/或药物组合物以及它们在医学以及在治疗和/或护理皮肤、毛发和/或粘膜方法中、特别是在皮肤老化和光老化中的用途。
Description
发明领域
本发明涉及能够加速DNA保护和修复进程的化合物以及化妆美容或药物组合物,其包含所述的化合物,可用于治疗和/或护理皮肤、毛发和/或粘膜,优选用于治疗和/或护理由于DNA损伤引起的那些病症、障碍和/或疾病,特别是由环境因素导致的那些。
发明背景
细胞老化,特别是真皮细胞老化,已经被广泛研究。细胞老化中一个最重要的因素是细胞内自由基的形成和积累。与天然老化一样,数种环境因素例如污染物或紫外线辐射能损伤皮肤细胞,其通过增加活性氧类别(ROS)的数量,改变DNA稳定性以及干扰细胞功能,从而导致细胞和组织老化,以及增加发生癌症的风险。
当引起DNA损伤时,取决于损伤引起的变化水平,可以活化两种不同途径,即细胞可以激活DNA修复途径或程序性细胞死亡途径(凋亡)。细胞能修复限于DNA的损伤或诱导严重损伤细胞的可控死亡的能力保护了组织并且增加了有机体的生存预期[Tran H.等人,“DNA repair pathway stimulated by the forkhead transcription factor FOXO3athrough the Gadd45 protein”,Science,(2002),296,530-534;Kirkwood TB.,AustadSN.“Why do we age?”,Nature,(2000),408,233-238]。
凋亡或程序性细胞死亡是发展多细胞机制中一种常见现象。细胞死亡作为对多种刺激的应答,并且在凋亡情况下细胞死亡以可控且可调方式进行。这不同于其它形式的坏死引起的凋亡,其中不可控的细胞死亡导致细胞溶解[Wong R.,Journal ofExperimental&Clinical Cancer Research,(2011),30,1-14]。在细胞凋亡的情况下细胞积极参与诱导自身自杀的进程。根据一些情况,凋亡取决于转录并且需要过表达“死亡基因”,例如p53肿瘤抑制基因[Khanna KK.,Lavin MF.,“Ionizing radiation and UVinduction of p53 protein by different pathways in ataxia-telangiectasiacells”,Oncogene,(1993),8,3307-3312],预凋亡基因和一些细胞因子[Le-Niculescu H.等人,“Withdrawal of survival factors results in activation of the JNK pathwayin neuronal cells leading to Fas ligand induction and cell death”,Mol.Cell.Biol.,(1999),19,751-763]。然而,如果DNA损伤水平不是非常高并且细胞功能可以恢复,那么DNA修复进程将开始[Zhou BB.,Elledge SJ.,“The DNA damage response:putting checkpoints in perspective”,Nature,(2000),408,433-439]。
DNA修复和细胞凋亡的一个可能的控制策略是通过FOXO(“叉头转录因子”亚类O)转录因子。FOXO转录因子家族是一类蛋白质家族,其所有种类具有很好保守性并且它参与维持基因组的完整性,在长寿和肿瘤抑制中发挥重要作用[Calnan D.R.和Brunet A.,“TheFoxO code”,Oncogene,(2008),27,2276-2288]。哺乳动物中存在四种FOXO转录因子,FOXO1、FOXO3、FOXO4和FOXO6。FOXO3a转录因子诱导一系列基因的表达,作为与代谢、肿瘤抑制、发育和长寿相关的重要功能。特别是,FOXO3a诱导下列基因的表达:修复损伤的DNA的基因(GADD45、DDB1),参与细胞周期调节的基因(p21、p27、细胞周期蛋白G2),参与细胞凋亡的基因(BIM-1、bcl-6、Fas、Trail),参与保护细胞免遭氧化应激的基因(MnSOD,过氧化氢酶),参与糖异生的基因(PEPCK、葡萄糖-6-磷酸酶),参与血管生成的基因(Sprouty2)或参与细胞分化的基因(Btg1)等[Ogg S.等人,“The Fork head transcription factor DAF-16transduces insulin-like metabolic and longevity signals in C.Elegans”,Nature,(1997),389,994-999;Larsen PL.,“Aging and resistance to oxidative damage inCaenorhabditis elegans”Proc Natl Acad Sci USA,(1993),90,8905-8909;Tran H.等人,“DNA Repair Pathway Stimulated by the Forkhead Protein TranscriptionFactor FOXO3a Through the Gadd45 Protein”,Science,(2002),296,530-534;BrunetA.等人,“Akt promotes cell survival by phosphorylating and inhibiting aForkhead transcription factor”,Cell,(1999),96,857-868;Murphy C.T.,“The searchfor DAF-16/FOXO transcriptional targets:Approaches and discoveries”,ExpGerontol.,(2006),41(10),910-21]。
FOXO3a基因表达的一个结果是例如FOXO3a明确与人类长寿相关;文献中描述FOXO3a的活化诱导蠕虫C线虫(C elegans)寿命的增加[Dorman J.B.等人,“The age-1 anddaf-2 genes function in a common pathway to control the lifespan of Celegans”,(1995),Genetics,141,1399-1406],果蝇寿命的增加[Clancy D.J.等人,“Extension of Life-Span by Loss of CHICO a Drosophila Insulin ReceptorSubstrate Protein”,(2001),Science,292,104-106]或小鼠寿命的增加[HolzenbergerM.等人,“IGF-1 receptor regulates lifespan and resistance to oxidative stressin mice”,Nature,(2003),421(6919),182-187]。
此外,FOXO3a还在延缓细胞衰老进而延缓老化中发挥重要作用[KimH.K.等人,“Downregulation of Foxo3a accelerates cellular senescence in HDFs”,J.Geront.ABio.Sci.Med.Sci.,(2005),60,4-9]。
FOXO转录因子在肿瘤发生中的关系在科学文献中也被广泛描述;并且已经证实抑制了所有FOXO蛋白质的表达的动物模型发展成特征在于存在大量胸腺淋巴瘤和血管瘤的癌性病症[Ji-Hye Paik J.H等人,“FoxOs是lineage-restricted redundant tumorsuppressors and critical regulators of endothelial cell homeostasis”,Cell,(2007),128(2),309-323]。同样,抑制某些FOXO转录因子的表达或抑制它们的活性可以导致某些类型癌症、例如乳癌的发生[Lin H.等人,“Unregulated miR-96 Induces CellProliferation in Human Breast Cancer by Downregulating Transcriptional FactorFOXO3a”,PLoS ONE,(2010),5(12),e15797]。
然而,活性FOXO的量在人类寿命中不是恒定的,并且随着年龄增加,发现无活性磷酸化形式的FOXO的量增加[Kim H.K.等人,“Downregulation of Foxo3a acceleratescellular senescence in HDFs”,J.Geront.A Bio.Sci.Med.Sci.,(2005),60,4-9]。原因在于随着年龄增加,有机体修复DNA、调节细胞周期和保护细胞免受氧化应激的天然能力损失,并且细胞分化、老化和肿瘤出现发生。
因此,需要寻找能刺激FOXO调节的蛋白质的合成的化合物,并且其能干预上述进程。
发明描述
定义
为了便于理解本发明,包括了一些术语和表达在本发明的上下文中所用的含义。
在本发明的上下文中,“皮肤”应理解为是构成它的多个层,从最上层或角质层至最下层或皮下组织,两个端点都包括在内。这些层由不同类型的细胞组成,所述的细胞例如角质形成细胞、成纤维细胞、黑素细胞、肥大细胞、神经元和/或脂肪细胞等。术语“皮肤”还包括头皮。
在本说明书上下文中使用的术语“治疗”,当它不限于“化妆美容,非治疗”时,表示施用本发明化合物以减轻或消除疾病或障碍或者减少或消除与所述疾病或障碍相关的一种或多种症状。术语“治疗”还涵盖减轻或消除疾病或障碍的生理学后果。
当术语“治疗”限于“化妆美容,非治疗”时,它表示将化合物应用于皮肤、毛发和/或粘膜,特别是为了改善皮肤、毛发和/或粘膜的化妆美容质量,例如但不限于它们的水化水平、弹性、紧致性(firmness)、光泽、色调或肌理等。本发明中的术语“护理”表示维持皮肤、毛发和/或粘膜的质量。所述的质量是指通过化妆美容治疗和/或护理健康个体以及那些存在皮肤和/或粘膜疾病或障碍的那些个体的皮肤、毛发和/或粘膜而得以改善或维持,所述的疾病或障碍例如但不限于皮肤溃疡和损伤、银屑病、皮炎、痤疮或酒渣鼻等。
本发明中所用的术语“预防”,表示本发明化合物在疾病或障碍出现前防止、延迟或阻碍其出现或发展或者改善皮肤、粘膜和/或毛发的化妆美容质量的能力。
在本发明的上下文中,术语“老化”指的是皮肤随着年龄的增长经历的变化(时间老化(chronoaging)),或通过暴露于日光(光老化)或暴露于环境因素例如烟草烟雾、寒冷或风的极端气候条件、化学污垢或污染物而经历的变化,并且包括所有外在可见的和/或通过触摸可感知的变化,例如并且不限于:皮肤上的不连续性的发展例如皱纹、细线、表情线、牵拉痕、沟、不规则或粗糙、孔尺寸增大、水合作用损失、弹性损失、紧致性损失、平滑性损失、变形恢复能力损失、回弹性损失,皮肤下垂例如脸颊下垂、眼睛下方出现眼袋或出现双下巴等,皮肤颜色的变化例如瘢痕、红化、眼袋或出现色素过度沉着区域例如老年斑或雀斑等,异常分化、过度角质化、弹性组织变性、角化病、脱发、桔皮样皮肤、胶原结构损失以及角质层、真皮、表皮、血管系统(例如出现蜘蛛静脉或毛细血管扩张)或靠近皮肤的那些组织的其它组织学变化。术语“光老化”将由于皮肤长期暴露于紫外线辐射而导致皮肤过早老化的这些过程聚集在一起,并且它呈现出与老化相同的物理特征,例如并且不限于:松弛、下垂、在色素沉着中的颜色的变化或不规则、异常和/或过度角质化。多种环境因素例如暴露于烟草烟雾、暴露于污染以及气候条件(例如寒冷和/或风)的总和也促进皮肤老化。
在本发明中“衰老”应当理解为有机体成熟后随年龄的变化,并且其影响细胞和它们的功能以及整个有机体。“细胞衰老”应当理解为细胞丧失自我复制能力,导致细胞随着时间降解。细胞衰老对于在中枢神经系统中具有复制能力的细胞特别重要,例如星形胶质细胞、内皮细胞和成纤维细胞,其在老化相关的疾病例如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病和中风中发挥重要作用;对于在外皮中具有有限复制能力的细胞特别重要,包括成纤维细胞、皮脂腺细胞、黑色素细胞、角质细胞、朗格汉斯细胞和毛囊细胞,其在年龄相关的外皮疾病中发挥重要作用,例如真皮萎缩、弹性组织离解、皱纹、皮脂腺增生、衰老性着色斑、毛发灰白和脱发、慢性皮肤溃疡和年龄相关的伤口愈合能力衰退;对于关节软骨中具有有限复制能力的细胞特别重要,例如软骨细胞和滑膜成纤维细胞,其在退行性关节病中发挥重要作用;对于骨中具有有限复制能力的细胞特别重要,例如成骨细胞、骨髓基质成纤维细胞和骨原细胞,其在骨质疏松症中发挥重要作用;对于在免疫系统中具有有限复制能力的细胞特别重要,例如B和T淋巴细胞、单核细胞、嗜中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、NK细胞和它们各自的祖细胞,其在年龄相关的免疫系统衰退中发挥重要作用;对于血管系统中具有有限复制能力的细胞特别重要,包括内皮细胞、平滑肌细胞和血管外膜成纤维细胞,其在年龄相关的血管系统疾病中发挥重要作用,包括动脉粥样硬化、钙化、血栓形成和动脉瘤;以及对于眼中具有有限复制能力的细胞特别重要,例如色素上皮和血管内皮细胞,其在年龄相关的黄斑变性中发挥重要作用。
在本说明书中,用于氨基酸的缩写遵循Eur.J.Biochem.,(1984),138,9-37中说明的IUPAC-IUB委员会的生物化学命名法规则。
因此,例如,Gly表示NH2-CH2-COOH,Gly-表示NH2-CH2-CO-,-Gly表示-NH-CH2-COOH,并且-Gly-表示-NH-CH2-CO-。因此,表示肽键的连字符当位于符号的右边时消除氨基酸(本文以常规非离子形式表示)的1-羧基中的OH,并且当位于符号左边时消除氨基酸2-氨基的H;两种修饰可用于相同的符号(参见表1)。
表1
缩写“Ac-”在本说明书中用来表示乙酰基(CH3-CO-),并且缩写“Palm-”用来表示棕榈酰基(CH3-(CH2)14-CO-),并且缩写“Myr-”用来表示肉豆蔻酰基(CH3-(CH2)12-CO-)。
术语“非环脂族基团”在本发明中用来涵盖直链或支链的烷基、链烯基和炔基。
术语“烷基”指的是直链或支链的饱和基团,该基团具有1至24个、优选1至16个、更优选1至14个、甚至更优选1至12个、还更优选1、2、3、4、5或6个碳原子,并且该基团通过单键与分子的其余部分连接,该基团包括例如但不限于:甲基、乙基、异丙基、异丁基、叔丁基、庚基、辛基、癸基、十二烷基、月桂基、十六烷基、十八烷基、戊基、2-乙基己基、2-甲基丁基、5-甲基己基以及类似基团。
术语“链烯基”指的是直链或支链基团,该基团具有2至24个、优选2至16个、更优选2至14个、甚至更优选2至12个、还更优选2、3、4、5或6个碳原子,具有一个或多个碳-碳双键,优选具有1、2或3个碳-碳双键,共轭的或非共轭的,该基团通过单键与分子的其余部分连接,该基团包括例如但不限于:乙烯基(-CH2=CH2)、烯丙基(-CH2-CH=CH2)、异戊二烯基、油烯基(oleyl)、亚油烯基(linoleyl)以及类似基团。
术语“炔基”指的是直链或支链基团,该基团具有2至24个、优选2至16个、更优选2至14个、甚至更优选2至12个、还更优选2、3、4、5或6个碳原子,具有一个或多个碳-碳三键,优选具有1、2或3个碳-碳三键,共轭的或非共轭的,该基团通过单键与分子的其余部分连接,该基团包括例如但不限于:乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、戊炔基例如1-戊炔基以及类似基团。炔基还可以包含一个或多个碳-碳双键,包括例如但不限于丁-1-烯-3-炔基、戊-4-烯-1-炔基以及类似基团。
术语“环状脂族基团”在本发明中用来覆盖例如但不限于环烷基或环烯基或环炔基。
术语“环烷基”指的是饱和的单环或多环脂族基团,该基团具有3至24个、优选3至16个、更优选3至14个、甚至更优选3至12个、还更优选3、4、5或6个碳原子,并且通过单键与分子的其余部分连接,该基团包括例如但不限于:环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、甲基环己基、二甲基环己基、八氢茚、十氢萘、十二氢非那烯(dodecahydrophenalene)以及类似基团。
术语“环烯基”指的是非芳族的单环或多环脂族基团,该基团具有5至24个、优选5至16个、更优选5至14个、甚至更优选5至12个、还更优选5或6个的碳原子,具有一个或多个碳-碳双键、优选具有1、2或3个碳-碳双键,共轭的或非共轭的,并且通过单键与分子的其余部分连接,该基团包括例如但不限于:环戊-1-烯-1-基和类似基团。
术语“环炔基”指的是非芳族的单环或多环脂族基团,该基团具有8至24个、优选8至16个、更优选8至14个、甚至更优选8至12个、还更优选8或9个碳原子,具有一个或多个碳-碳三键、优选具有1、2或3个碳-碳三键,共轭的或非共轭的,并且通过单键与分子的其余部分连接,该基团包括例如但不限于:环辛-2-炔-1-基和类似基团。环炔基还可以包含一个或多个碳-碳双键,该基团包括例如但不限于环辛-4-烯-2-炔基和类似基团。
术语“芳基”指的是芳族基团,该基团具有6至30个、优选6至18个、更优选6至10个、甚至更优选6或10个碳原子,包含1、2、3或4个芳族环,通过碳-碳键结合或稠合,该基团包括例如但不限于:苯基、萘基、联苯基(diphenyl)、茚基、菲基或蒽基等;或芳烷基。
术语“芳烷基”指的是被芳族基团取代的烷基,该基团具有7至24个碳原子,并且包括例如但不限于:-(CH2)1-6-苯基、-(CH2)1-6-(1-萘基)、-(CH2)1-6-(2-萘基)、-(CH2)1-6-CH(苯基)2以及类似基团。
术语“杂环基”指的是具有3至10个成员的烃环或环系,其中该环或环系中的一个或多个原子、优选该环或环系中的1、2或3个原子是不同于碳的元素,例如氮、氧或硫,并且该基团可以是饱和的或不饱和的。为了本发明的目的,该杂环可以是环状的,单环、二环或三环系,其可以包括稠环系;并且在杂环基中的氮、碳或硫原子可以任选被氧化;氮原子可以任选被季铵化;并且该杂环基可以是部分或完全饱和的或者是芳族的。最优选的是,术语“杂环基”指的是具有5或6个成员的环。饱和的杂环基的实例是二烷、哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉和硫代吗啉。芳族杂环基,也称为杂芳基的实例是吡啶、吡咯、呋喃、噻吩、苯并呋喃、咪唑啉、quinolein、喹啉、哒嗪和萘啶。
术语“杂芳基烷基”指的是被取代的或未取代的芳族杂环基取代的烷基,该烷基具有1至6个碳原子,并且该芳族杂环基具有2至24个碳原子和1至3个除碳以外的原子,该杂芳基烷基包括例如但不限于:-(CH2)1-6-咪唑基、-(CH2)1-6-三唑基、-(CH2)1-6-噻吩基、-(CH2)1-6-呋喃基、-(CH2)1-6-吡咯烷基以及类似基团。
如在本技术领域中所理解的,在上述的基团中可以有一定程度的取代。因此,在明确说明的地方,本发明中的任何基团中都可以有取代。在本文中提及的在本发明的基团中的取代的基团表示所述的基团可以在一个或多个可用的位置、优选在1、2或3个位置、更优选在1或2个位置、还更优选在1个位置上被一个或多个取代基取代。这些取代基包括例如但不限于:C1-C4烷基;羟基;C1-C4烷氧基(alcoxyl);氨基;氨基C1-C4烷基;羰基氧基C1-C4;氧基羰基C1-C4;卤素例如氟、氯、溴和碘;氰基;硝基;叠氮化物;C1-C4烷基磺酰基;硫羟基;C1-C4烷硫基;芳基氧基例如苯氧基;-NRb(C=NRb)NRbRc;其中Rb和Rc是独立地选自H、C1-C4烷基、C2-C4链烯基、C2-C4炔基、C3-C10环烷基、C6-C18芳基、C7-C17芳烷基、具有3至10个成员的杂环基或氨基的保护基。
本发明化合物
本发明的申请人已经发现解决上述问题的方法,通过刺激FOXO调节的蛋白质表达。本发明的第一个方面涉及通式(I)化合物:
R1-Wn-Xm-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-R2 (I)
其立体异构体、其混合物和/或其化妆美容或药学可接受的盐,其中
AA1是-Tyr-;
AA2选自-Asn-、-His-、-Tyr-和-Glu-;
AA3选自-Lys-、-Ser-和-Pro-;
AA4选自-Gly-、-Leu-、-Lys-和-His-;
AA5选自-Gln-和-Asn-;
AA6是-Val-;
W、X、Y、Z是氨基酸并且独立地选自它们本身;
n、m、p和q独立地选自它们本身并且具有0或1的值;
n+m+p+q小于或等于2;
R1选自H、衍生自聚乙二醇的聚合物、取代的或未取代的非环脂族基团、取代的或未取代的脂环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳烷基和R5-CO-,其中R5选自H、取代的或未取代的非环脂族基团、取代的或未取代的脂环基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的芳烷基、取代的或未取代的杂环基以及取代的或未取代的杂芳基烷基;
R2选自-NR3R4-、-OR3-和-SR3-,其中R3和R4独立地选自H、衍生自聚乙二醇的聚合物、非环的取代的或未取代的脂族基团、取代的或未取代的脂环基、取代的或未取代的杂环基、取代的或未取代的杂芳基烷基、取代的或未取代的芳基以及取代的或未取代的芳烷基;并且
R1或R2不是α-氨基酸;
基团R1和R2分别结合至肽序列的氨基末端(N-末端)和羧基末端(C-末端)。
根据一个优选实施方案,R1选自H、衍生自聚乙二醇的聚合物和R5-CO-,其中R5选自取代的或未取代的C1-C24烷基、取代的或未取代的C2-C24链烯基、取代的或未取代的C2-C24炔基、取代的或未取代的C3-C24环烷基、取代的或未取代的C5-C24环烯基、取代的或未取代的C8-C24环炔基、取代的或未取代的C6-C30芳基、取代的或未取代的C7-C24芳烷基、具有3至10个成员的取代的或未取代的杂环基环以及具有2至24个碳原子和1至3个不同于碳的原子以及具有1至6个碳原子的烷基链的取代的或未取代的杂芳基烷基,并且R5-CO-不是α-氨基酸。更优选地,R1选自H、分子量200至35000道尔顿的衍生自聚乙二醇的聚合物、乙酰基、叔丁酰基、异戊二烯基、己酰基、2-甲基己酰基、环己烷羧基、辛酰基、癸酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、棕榈酰基、硬脂酰基、油酰基和亚油酰基。甚至更优选地,R1是H、乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基或棕榈酰基。在一个甚至更优选的实施方案中,R1是乙酰基或棕榈酰基。
根据另一个优选的实施方案,R2选自-NR3R4、-OR3、-SR3,其中R3和R4独立地选自H、衍生自聚乙二醇的聚合物、取代的或未取代的C1-C24烷基、取代的或未取代的C2-C24链烯基、取代的或未取代的C2-C24炔基、取代的或未取代的C3-C24环烷基、取代的或未取代的C5-C24环烯基、取代的或未取代的C8-C24环炔基、取代的或未取代的C6-C30芳基、取代的或未取代的C7-C24芳烷基、具有3至10个成员的取代的或未取代的杂环基环以及具有2至24个碳原子和1至3个不同于碳的原子、其中烷基链具有1至6个碳原子的取代的或未取代的杂芳基烷基,并且-NR3R4不是α-氨基酸。可任选地,R3和R4可以通过饱和的或不饱和的碳-碳键连接,形成具有氮原子的环。更优选地,R2是-NR3R4或-OR3。更优选地,R3和R4独立地选自H、分子量200至35000道尔顿的衍生自聚乙二醇的聚合物、甲基、乙基、己基、十二烷基和十六烷基。甚至更优选地,R3是H并且R4选自H、甲基、乙基、己基、十二烷基和十六烷基。根据一个甚至更优选的实施方案,R2选自-OH和-NH2。
根据本发明的另一个实施方案,R1选自H、乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基和棕榈酰基,优选地R1选自H、乙酰基和棕榈酰基,并且R2选自-OH和-NH2。
根据另一个特别的实施方案,衍生自聚乙二醇的聚合物的最优选结构是基团(-CH2-CH2-O)r-H,其中r是4至795之间的数,以及基团
其中s是1至125之间的数。
根据本发明的另一个实施方案,n、m、p和q是0。
根据本发明的一个优选实施方案,AA5是-Gln-。根据一个更优选的实施方案,AA2选自-Asn-、-Glu-和-Tyr-,并且AA5是-Gln-。根据一个甚至更优选的实施方案,AA2选自-Asn-和-Glu-,AA3选自-Lys-和-Ser,AA4选自-Gly-、-Leu-和-Lys-,并且AA5是-Gln-。
根据本发明的另一个实施方案,R1选自H、乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基和棕榈酰基,AA1是-L-Tyr-,AA2是-L-Asn-,AA3是-L-Lys-,AA4是-Gly-,AA5是-L-Gln-,AA6是-L-Val-,并且R2选自-NR3R4和-OR3,其中R3和R4独立地选自H、甲基、乙基、己基、十二烷基和十六烷基。更优选地,R1是乙酰基或棕榈酰基并且R2是-NH2。甚至更优选地,n、m、p和q是0。
根据本发明的另一个实施方案,R1选自H、乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基和棕榈酰基,AA1是-L-Tyr-,AA2是-L-Glu-,AA3是-L-Lys-,AA4是-L-Leu-,AA5是-L-Gln-,AA6是-L-Val-,并且R2选自-NR3R4和-OR3,其中R3和R4独立地选自H、甲基、乙基、己基、十二烷基和十六烷基。更优选地,R1是乙酰基或棕榈酰基并且R2是-NH2。甚至更优选地,n、m、p和q是0。
根据本发明的另一个实施方案,R1选自H、乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基和棕榈酰基,AA1是-L-Tyr-,AA2是-L-Glu-,AA3是-L-Ser-,AA4是-L-Lys-,AA5是-L-Gln-,AA6是-L-Val-,并且R2选自-NR3R4和-OR3,其中R3和R4独立地选自H、甲基、乙基、己基、十二烷基和十六烷基。更优选地,R1是乙酰基或棕榈酰基并且R2是-NH2。甚至更优选地,n、m、p和q是0。
具体而言,式(I)表示的本发明化合物(其刺激FOXO调节的蛋白质的表达)选自表2所列的序列,其中它们的序列标识符具体如下:
表2
它们的立体异构体、其混合物和/或它们化妆美容或药学可接受的盐。
本发明化合物可以作为立体异构体或立体异构体的混合物存在;例如,包含它们的氨基酸可以具有构型L-、D-,或彼此独立地是外消旋的。因此,有可能获得异构体混合物以及外消旋混合物或非对映异构体混合物,或者纯的非对映异构体或对映异构体,这取决于不对称碳的数量和存在什么异构体或异构体混合物。本发明化合物的优选结构是纯的异构体,即对映异构体或非对映异构体。
例如,当指出AA3可以是-Lys-时,应当理解的是AA3选自-L-Lys-、-D-Lys-或两者的混合物,外消旋体或非外消旋体。在本文中描述的制备方法使本领域技术人员能够通过选择具有正确构型的氨基酸来获得本发明化合物的每种立体异构体。
在本发明的上下文中,术语“氨基酸”包括由遗传密码编码的氨基酸和未编码的氨基酸,它们是天然的或非天然的。未编码的氨基酸的实例是但不限于瓜氨酸、鸟氨酸、肌氨酸、锁链素、正缬氨酸、4-氨基丁酸、2-氨基丁酸、2-氨基异丁酸、6-氨基己酸、1-萘基丙氨酸、2-萘基丙氨酸、2-氨基苯甲酸、4-氨基苯甲酸、4-氯苯基丙氨酸、2,3-二氨基丙酸、2,4-二氨基丁酸、环丝氨酸、肉碱、胱氨酸、青霉胺、焦谷氨酸、噻吩基丙氨酸、羟脯氨酸、别-异亮氨酸、别-苏氨酸、异哌啶酸、异丝氨酸、苯基甘氨酸、他汀、β-丙氨酸、正亮氨酸、N-甲基氨基酸、α-氨基酸以及β-氨基酸等以及它们的衍生物。非天然氨基酸的列表可以在D.C.Roberts和F.Vellaccio的文章“Unusual amino acids in peptide synthesis”,The Peptides,第5卷(1983),第VI章,Gross E.和Meienhofer J.编辑,Academic Press,New York,USA中或在专注于本领域的公司的商业目录中找到。
在本发明的上下文中,当n、m、p或q不是0时,应清楚地理解W、X、Y和/或Z的性质不会妨碍本发明化合物的活性,但是它有助于刺激FOXO调节的蛋白质的表达或对其没有作用。
本发明提供的化合物的化妆美容和药学可接受的盐也在本发明的领域内找到。术语“化妆美容或药学可接受的盐”意指被认可它在动物并且更特别地说人类中的使用的盐,并且包括用于形成碱加成盐的盐,它们或者是无机的或者是有机的,是无机的时,例如但不限于锂、钠、钾、钙、镁、锰、铜、锌或铝等,是有机的时,例如但不限于乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、精氨酸、赖氨酸、组氨酸或哌嗪等;或用于形成酸加成盐的盐,它们或者是有机的或者是无机的,是有机的时,例如但不限于乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、丙二酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、苯甲酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐、琥珀酸盐、油酸盐、三氟乙酸盐、草酸盐、扑酸盐(pamoate)或葡萄糖酸盐等,是无机的时,例如但不限于盐酸盐、硫酸盐、硼酸盐或碳酸盐等。盐的性质不是关键性的,只要它是化妆美容或药学可接受的。本发明化合物的化妆美容或药学可接受的盐可以通过现有技术中熟知的常规方法来获得[Berge S.M.等人,“Pharmaceutical Salts”,(1977),J.Pharm.Sci.,66,1-19]。
本发明化合物的制备方法
本发明化合物、它们的立体异构体、其混合物和/或它们的化妆美容或药学可接受的盐的合成可以根据现有技术中已知的常规方法来进行,例如使用固相肽合成方法[Stewart J.M.和Young J.D.,“Solid Phase Peptide Synthesis,第2版”,(1984),PierceChemical Company,Rockford,Illinois;Bodanzsky M.和Bodanzsky A.,“The practiceof Peptide Synthesis”,(1994),Springer Verlag,Berlin;Lloyd-Williams P.等人,“Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins”,(1997),CRC,Boca Raton,FL,USA]、在溶液中合成、酶合成[Kullmann W.“Proteases as catalysts forenzymic syntheses of opioid peptides”,(1980),J.Biol.Chem.,255(17),8234-8238]或其任何组合。化合物还可以通过修饰的或未修饰的细菌菌株发酵获得,通过以产生所希望的序列为目标的基因工程获得或者通过具有动物或植物来源、优选植物来源的蛋白质的控制水解来获得,这释放含有至少所希望的序列的肽片段。
例如,获得本发明式(I)化合物、它们的立体异构体和其混合物的方法包括下面阶段:
-将N-末端保护并且C-末端游离的氨基酸与N-末端游离并且C-末端保护或与固体支持物结合的氨基酸偶联;
-消除N-末端的保护基;
-重复偶联顺序和消除N-末端的保护基,直到获得所希望的肽序列;
-消除C-末端的保护基或裂解固体支持物。
优选地,C-末端与固体支持物结合并且该方法在固相中进行并且,因此,包括将N-末端保护并且C-末端游离的氨基酸与N-末端游离并且C-末端与聚合物支持物结合的氨基酸偶联;消除N-末端的保护基;并且重复此顺序所需要的次数以便获得具有所希望的长度的化合物,最后接着从最初的聚合物支持物裂解所合成的化合物。
在整个合成中,氨基酸的侧链的官能团用临时或永久的保护基保持方便地保护,并且可以与从聚合物支持物裂解肽的过程同时或正交脱保护。
可选择的是,固相合成可以使用将肽与聚合物支持物或与预先与聚合物支持物结合的氨基酸偶联的汇集策略(convergent strategy)来进行。汇集合成策略是本领域技术人员广泛已知的并且在Lloyd-Williams P.等人,“Convergent Solid-Phase PeptideSynthesis”,(1993),Tetrahedron,49(48),11065-11133中进行了描述。
该方法可以包括使用现有技术中已知的标准方法和条件、以非确定的次序对N-末端和C-末端脱保护和/或从聚合物支持物裂解肽的另外阶段,在此之后可以修饰这些末端的官能团。可以对与聚合物支持物锚定的式(I)的肽进行N-末端和C-末端的任选的修饰,或在肽从聚合物支持物分离之后进行N-末端和C-末端的任选的修饰。
任选地,可以通过以下方式来引入R1:通过本发明的化合物的N-末端与R1-X化合物的反应,其中R1具有上述含义并且X是离去基团,例如但不限于甲苯磺酰基、甲磺酰基和卤素基团等;通过在适当的碱和溶剂的存在下的亲核取代反应,其中具有未参与N-C键形成的官能团的这些片段用临时或永久的保护基适合地保护。
任选地和/或另外地,可以通过以下方式来引入R2基团:通过化合物HR2(其中R2是-OR3、-NR3R4或-SR3)与对应于式(I)的肽(其中R2是-OH)的互补片段在适当溶剂和碱(如N,N-二异丙基乙基胺(DIEA)或三乙胺)或添加剂(例如1-羟基苯并三唑(HOBt)或1-羟基氮杂苯并三唑(HOAt))以及脱水剂(例如碳二亚胺、脲盐、磷盐或脒盐(amidinium salt)等)的存在下的反应;或通过用例如亚硫酰氯预先形成酰基卤,并且由此获得根据本发明的通式(I)的肽,其中具有未参与N-C键形成的官能团的这些片段用临时或永久的保护基适合地保护;或可选择的是,其它R2基团可以通过与从聚合物支持物的肽裂解过程的同时掺入来引入。
本领域技术人员将会容易地理解可以根据现有技术中已知的方法以不同的顺序来进行C-末端和N-末端的脱保护/裂解步骤及其随后的衍生化。
术语“保护基”涉及封闭有机官能团并且可以在受控制的条件下去除的基团。保护基、它们的相关反应性以及它们保持惰性的条件是本领域技术人员已知的。
氨基的代表性保护基的实例是酰胺,例如酰胺乙酸盐、酰胺苯甲酸盐、酰胺新戊酸盐;氨基甲酸酯,例如苄基氧基羰基(Cbz或Z)、2-氯苄基(CIZ)、对-硝基苄基氧基羰基(pNZ)、叔丁氧基羰基(Boc)、2,2,2-三氯乙基氧基羰基(Troc)、2-(三甲基甲硅烷基)乙基氧基羰基(Teoc)、9-芴基甲基氧基羰基(Fmoc)或烯丙基氧基羰基(Alloc)、三苯甲基(Trt)、甲氧基三苯甲基(Mtt)、2,4-二硝基苯基(Dnp)、N-[1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代环己-1-亚基)乙基(Dde)、1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代-亚环己基)-3-甲基丁基(ivDde)、1-(1-金刚烷基)-1-甲基乙氧基羰基(Adpoc)等,优选Boc或Fmoc。
羧基的代表性保护基的实例是酯,例如叔丁酯(tBu)、烯丙酯(All)、三苯基甲基酯(Trt tester)、环己酯(cHx)、苄酯(Bzl)、邻-硝基苄酯、对-硝基苄酯、对-甲氧基苄酯、三甲基甲硅烷基乙酯、2-苯基异丙酯、芴基甲酯(Fm)、4-(N-[1-(4,4-二甲基-2,6-二氧代亚环己基)-3-甲基丁基]氨基)苄酯(Dmab)等;本发明的优选的保护基是All、tBu、cHex、Bzl以及Trt酯。
三官能的氨基酸的侧链可以在合成过程中用与N-末端和C-末端的保护基正交的临时或永久的保护基来保护。
酪氨酸侧链的羟基可以用2-溴苄基氧基羰基(2-BrZ)、tBu、All、Bzl或2,6-二氯苄基(2,6-diClZ)等来保护。丝氨酸侧链通过选自下列的保护基保护:tBu、Bzl、Trt和Ac。组氨酸侧链可以通过选自下列的保护基保护:Tos、Dnp、甲基(Me)、Boc、苄基氧基甲基(Bom)、Bzl、Fmoc、Mts、Trt和Mtt。谷氨酰胺和天冬酰胺侧链的酰胺基团可以通过Trt基团或呫吨基(Xan)来保护或可以未保护地使用。为了保护天冬氨酸侧链的羧基,可以使用酯,例如tBu酯、All酯、三苯基甲基酯(Trt酯)、cHx酯、Bzl酯、邻-硝基苄酯、对-硝基苄酯、对-甲氧基苄酯、三甲基甲硅烷基乙酯、2-苯基异丙酯、Fm酯或Dmab酯等。对于赖氨酸侧链的氨基的保护,可以使用酰胺,例如酰胺乙酸盐、酰胺苯甲酸盐、酰胺新戊酸盐;氨基甲酸酯,例如Cbz或Z、ClZ、pNZ、Boc、Troc、Teoc、Fmoc或Alloc、Trt、Mtt、Dnp、Dde、ivDde、Adpoc等。
在一个优选的实施方案中,所使用的保护基策略是以下策略,其中氨基是由Boc保护,羧基是由Bzl、cHx或All酯保护,酪氨酸侧链是用2-BrZ或Bzl保护,丝氨酸侧链是由Bzl基团保护,组氨酸侧链是由Tos或Bom基团保护,谷氨酸侧链是由Bzl、cHx或All保护,谷氨酰胺和天冬酰胺在它们的侧链中未保护地使用,并且赖氨酸侧链是由ClZ、Fmoc或Alloc保护。
在另一个优选的实施方案中,所使用的保护基策略是以下策略,其中氨基是由Fmoc保护,羧基是由tBu、All或Trt酯保护,酪氨酸侧链是由tBu保护,丝氨酸侧链是由tBu基团保护,组氨酸侧链是由Trt或Mtt基团保护,谷氨酸侧链是由tBu或All保护,谷氨酰胺和天冬酰胺在其侧链中由Trt基团保护地使用,并且赖氨酸侧链是由Boc、Trt或Alloc保护。
这些和其它保护基、它们的引入和去除的实例可以在文献中找到[Atherton B.和Sheppard R.C.,“Solid Phase Peptide Synthesis:A practical approach”,(1989),IRLOxford University Press]。术语“保护基”还包括在固相合成中所使用的聚合物支持物。
当合成全部或部分地在固相上进行时,在本发明的方法中所使用的可能的固体支持物涉及聚苯乙烯支持物、接枝至聚苯乙烯上的聚乙二醇以及类似物,例如但不限于对-甲基二苯甲基胺树脂(MBHA)[Matsueda G.R.等人,“A p-methylbenzhydrylamine resin forimproved solid-phase synthesis of peptide amides”,(1981),Peptides,2,45-50]、2-氯三苯甲基树脂[Barlos K.等人,“Darstellung geschützter Peptid-Fragmente unterEinsatz substituierter Triphenylmethyl-Harze”,(1989),Tetrahedron Lett.,30,3943-3946;Barlos K.等人,“Veresterung von partiell geschützten Peptid-Fragmenten mit Harzen.Einsatz von 2-Chlorotritylchlorid zur Synthese vonLeu1-Gastrin I”,(1989),Tetrahedron Lett.,30,3947-3951]、TentaGel树脂(RappPolymere GmbH)、ChemMatrix树脂(Matrix Innovation,Inc)和类似物,其可以包括或不包括不稳定的连接物,例如5-(4-氨基甲基-3,5-二甲氧基苯氧基)戊酸(PAL)[Albericio F.等人,“Preparation and application of the 5-(4-(9-fluorenylmethyloxycarbonyl)aminomethyl-3,5-dimethoxy-phenoxy)val eric acid(PAL)handle for the solid-phase synthesis of C-terminal peptide amides under mild conditions”,(1990),J.Org.Chem.,55,3730-3743]、2-[4-氨基甲基-(2,4-二甲氧基苯基)]苯氧基乙酸(AM)[Rink H.,“Solid-phase synthesis of protected peptide fragments using atrialkoxy-diphenyl-methylester resin”,(1987),Tetrahedron Lett.,28,3787-3790],Wang[Wang S.S.,“p-Alkoxybenzyl Alcohol Resin and p-Alkoxybenzyloxycarbonylhydrazide Resin for Solid Phase Synthesis of ProtectedPeptide Fragments”,(1973),J.Am.Chem.Soc.,95,1328-1333]以及类似物,它们使得能够同时脱保护和从聚合物支持物裂解化合物。
本发明的化妆美容或药物组合物
可以通过引起化合物与哺乳动物机体(优选人)的作用部位之间相接触的任何手段并且以含有它们的组合物的形式来施用本发明化合物。
为此,本发明的另一个方面是化妆美容或药物组合物,其包含至少一种通式(I)化合物、其立体异构体、其混合物和/或其化妆美容或药学可接受的盐以及至少一种化妆美容或药学可接受的辅助剂或赋形剂。这些组合物可以通过本领域技术人员已知的常规方法来制备[“Harry’s Cosmeticology”,Seventh edition,(1982),Wilkinson J.B.,MooreR.J.,ed.Longman House,Essex,GB]。
本发明化合物根据它们氨基酸序列的性质或N-末端和/或C-末端中的任何可能的修饰而在水中具有不同的溶解度。因此,本发明化合物可以通过水溶液而掺入至组合物中,并且不可溶于水中的那些可以溶解于化妆美容或药学可接受的常规溶剂中,所述的溶剂例如但不限于乙醇、丙醇、异丙醇、丙二醇、甘油、丁二醇或聚乙二醇或其任何组合。
应当施用的本发明化合物的化妆美容或药学有效量、以及它们的剂量将取决于许多因素,包括年龄、患者的状态、待治疗和/或护理的病症、病症或疾病的性质或严重程度、施用途径和频率以及所用化合物的具体性质。
“化妆美容和药学有效量”应理解为意指无毒的但足以提供所希望的作用的本发明的一种或多种化合物的量。本发明化合物在用于实现所希望的作用的化妆美容或药学有效的浓度下用于本发明的化妆美容或药物组合物中;优选形式是相对于组合物的总重量,在0.00000001%(按重量计)与20%(按重量计)之间;优选在0.000001%(按重量计)与15%(按重量计)之间,更优选在0.00001%(按重量计)与10%(按重量计)之间,并且甚至更优选在0.0001%(按重量计)与5%(按重量计)之间。
通式(I)化合物、它们的立体异构体、其混合物和/或它们的化妆美容或药学可接受的盐也可以掺入至化妆美容或药物递送和/或缓释系统中。
术语“递送系统”涉及与本发明化合物一起施用的稀释剂、辅助剂、赋形剂或载体。这些化妆美容或药物载体可以是液体,例如水、油或表面活性剂,包括石油、动物、植物或合成来源的那些,例如但不限于花生油、大豆油、矿物油、芝麻油、蓖麻油、聚山梨酸酯、脱水山梨醇酯、醚硫酸酯、硫酸酯、甜菜碱、葡糖苷、麦芽糖苷、脂肪醇、壬苯醇醚、泊洛沙姆、聚氧乙烯、聚乙二醇、右旋糖、甘油、洋地黄皂苷以及类似物。本领域技术人员已知在可以施用本发明化合物的不同递送系统中可以使用的稀释剂、辅助剂或赋形剂。
术语“缓释”以常规含义使用,涉及化合物的递送系统,该递送系统提供该化合物历经一段时期的逐渐释放,并且优选地、但不是必须地,历经一段时期具有相对恒定的化合物释放水平。
递送或缓释系统的实例包括但不限于脂质体、混合脂质体、油质体、类脂质体、醇质体、毫米颗粒、微米颗粒、纳米颗粒和固体脂质纳米颗粒、纳米结构的脂质载体、海绵状物、环糊精、囊泡、胶束、表面活性剂的混合胶束、表面活性剂-磷脂混合胶束、毫米球、微米球和纳米球、脂质球、毫米胶囊、微米胶囊和纳米胶囊以及微乳和纳米乳,可以添加这些递送或缓释系统以便实现活性成分的更好渗透和/或改善它的药代动力学和药效动力学特性。优选的递送或缓释系统是脂质体、表面活性剂-磷脂混合胶束、微乳,更优选具有反胶束的内部结构的油包水型微乳和包含纳米胶囊的微乳。
缓释系统可以通过现有技术中已知的方法来制备,并且包含它们的组合物可以例如通过以下方式来施用:通过局部或经皮施用,包括粘附贴剂、非粘附贴剂、封闭贴剂和微电子贴剂;或通过全身施用例如但不限于口服或非肠道途径,包括鼻、直肠或者皮下植入或注射,或直接植入或注射至特定的身体部位中,并且优选应该释放相对恒定量的本发明化合物。在缓释系统中包含的化合物的量将取决于例如该组合物将被施用的部位、本发明化合物释放的动力学和持续时间以及待治疗和/或护理的病症、障碍和/或疾病的性质。
本发明化合物还可以吸附在固体有机聚合物或固体无机支持物上,例如但不限于滑石粉、膨润土、二氧化硅、淀粉或麦芽糊精等。
含有通式(I)化合物、它们的立体异构体、其混合物和/或它们的化妆美容或药学可接受的盐的组合物还可以被掺入至与皮肤直接接触的织物、无纺织物和医学装置中,从而由于身体湿度、皮肤的pH或身体温度,通过结合系统到该织物、无纺织物或医学装置的生物降解或者通过它们与身体之间的摩擦来释放本发明化合物。此外,本发明化合物可以被掺入至用于制作与身体直接接触的衣服的织物和无纺织物中。优选地,含有本发明化合物的织物、无纺织物和医学装置用于治疗通过刺激FOXO调节的蛋白质的表达来改善或预防的病症、障碍和/或疾病。
织物、无纺织物、衣服、医学装置和用于将化合物固定至它们的手段的实例(其中是以上描述的递送系统和/或缓释系统)可以在文献中找到并且在现有技术中是已知的[Schaab C.K.(1986)HAPPI May 1986;Nelson G.,“Application of microencapsulationin textiles”,(2002),Int.J.Pharm.,242(1-2),55-62;“Biofunctional Textiles andthe Skin”(2006)Curr.Probl.Dermatol.第33卷,Hipler U.C.和Elsner P.,编辑S.KargerAG,Basel,Switzerland;Malcolm R.K.等人,“Controlled release of a modelantibacterial drug from a novel self-lubricating silicone biomaterial”,(2004),J.Cont.Release,97(2),313-320]。优选的织物、无纺织物、衣服和医学装置是绷带、纱布、t-恤、短袜、紧身衣、内衣、腰带、手套、尿布、卫生巾、敷裹物、床罩、擦拭巾、粘附贴剂、非粘附贴剂、封闭贴剂、微电子贴剂和/或面膜。
含有本发明化合物、它们的立体异构体、其混合物和/或它们的化妆美容或药学可接受的盐的化妆美容或药物组合物可以用于局部或经皮应用的不同类型的组合物中,可任选地包含用于配制所希望的施用形式所必需的化妆美容或药学可接受的赋形剂。本领域的技术人员已知可以用于含有本发明化合物的化妆美容或药物组合物中的不同赋形剂。
局部或经皮应用的组合物可以以任何固体、液体或半固体制剂制备,例如但不限于乳膏剂、多重乳剂(例如但不限于水包油和/或硅酮乳剂、油和/或硅酮包水乳剂、水/油/水或水/硅酮/水型乳剂以及油/水/油或硅酮/水/硅酮型乳剂)、无水组合物、含水分散体、油、乳、香树脂、泡沫剂、洗剂、凝胶剂、乳膏凝胶剂、水醇溶液剂、水甘醇溶液剂、水凝胶剂、搽剂、浆液、皂、洗发水、护发素、精华液(serums)、多糖膜、软膏剂、摩丝、润发油、粉末、棒、笔以及喷雾剂或气雾剂,包括保留型和冲洗型制剂。这些局部或经皮应用制剂可以使用本领域技术人员已知的技术被掺入至不同类型的固体辅助物中,例如但不限于绷带、纱布、t-恤、短袜、紧身衣、内衣、腰带、手套、尿布、卫生巾、敷裹物、床罩、擦拭巾、粘附贴剂、非粘附贴剂、封闭贴剂、微电子贴剂或面膜,或者它们可以被掺入至不同的化妆产品中,例如化妆粉底(例如粉底液和粉饼)、卸妆液、卸妆乳、眼部遮瑕膏、眼影、口红、润唇膏、唇彩和唇粉等。
本发明的化妆美容或药物组合物可以包含增加本发明化合物的透皮吸收的物质,例如但不限于二甲亚砜、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺、表面活性剂、氮酮(1-十二烷基氮杂环庚-2-酮)、醇、脲、乙氧基二甘醇、丙酮、丙二醇或聚乙二醇等。此外,本发明的化妆美容或药物组合物可以通过离子透入、超声促渗、电穿孔、微电子贴剂、机械压力、渗透压梯度、闭塞治疗(occlusive cure)、显微注射或借助于压力的无针注射(例如通过氧气压力的注射)或其任何组合而被应用至待治疗的局部区域,以便实现本发明的肽的更大渗透。该应用区域将由待治疗和/或护理的病症、障碍和/或疾病的性质来确定。
此外,包含通式(I)化合物、它们的立体异构体、其混合物和/或它们的化妆美容或药学可接受的盐的化妆美容组合物可以以用于口服施用的不同类型的制剂应用,优选以口服化妆美容物或药物的形式,例如但不限于胶囊剂包括明胶胶囊剂、软胶囊剂、硬胶囊剂、片剂包括糖衣片剂、片剂、丸剂、散剂、颗粒剂、咀嚼胶、溶液剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂、酏剂、多糖膜、胶冻或明胶以及本领域技术人员已知的任何其它形式。在特别的实施方案中,本发明化合物可以被掺入至任何形式的功能性食物或强化食物中,例如但不限于膳食棒或压缩或非压缩粉末。这些粉末可以溶解于水、苏打水、乳制品、大豆衍生物或者可以被掺入至膳食棒中。本发明化合物可以与用于口服组合物或食物补充剂的常见赋形剂和辅助剂一起配制,例如但不限于,在食品工业中常见的脂肪组分、水性组分、保湿剂、防腐剂、增稠剂、矫味剂、芳香剂、抗氧化剂和着色剂。
包含通式(I)化合物、它们的立体异构体、其混合物和/或它们的化妆美容或药学可接受的盐的化妆美容或药物组合物可以通过局部或经皮途径施用之外,还可以通过任何其它适当的途径例如口服或非肠道途径来施用,为此它们将包含用于配制所希望的施用形式所必需的药学上可接受的赋形剂。在本发明的上下文中,术语“非肠道”包括鼻、耳、眼、直肠、尿道、阴道、皮下、皮内途径、血管内注射例如静脉内、肌内、眼内、玻璃体内、角膜内、脊柱内、髓内、颅内、颈内、脑内、脑膜内、关节内、肝内、胸内、气管内、鞘内和腹膜内以及任何其它类似的注射或输注技术。本领域技术人员已知可以施用包含本发明化合物的化妆美容或药物组合物的不同手段。
在本发明中所描述的化妆美容或药物组合物中所包含的化妆美容或药学可接受的辅助剂是化妆美容或药物组合物中常用的成分,例如但不限于其它DNA保护剂、其它DNA修复剂、干细胞保护剂、抑制神经元胞吐作用的活性剂、抗胆碱能剂、抑制肌肉收缩的活性剂、抗衰老剂、抗皱剂、止汗剂、抗炎剂和/或镇痛剂、止痒剂、镇静剂(calming agents)、麻醉剂、乙酰胆碱受体聚集抑制剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、皮肤松弛剂、黑色素合成刺激或抑制剂、增白剂或脱色剂、促着色剂、自晒黑剂、NO-合酶抑制剂、5α-还原酶抑制剂、赖氨酰羟化酶和/或脯氨酰羟化酶抑制剂、抗氧化剂、自由基清除剂和/或抗大气污染剂、活性羰基类别清除剂、抗糖化剂、解毒剂、抗组胺剂、抗病毒剂、抗寄生虫剂、乳化剂、润滑剂、有机溶剂、液体抛射剂、皮肤调理剂、保湿剂、保留水分的物质、α羟基酸、β羟基酸、增湿剂、表皮水解酶、维生素、氨基酸、蛋白质、色素或着色剂、染料、生物聚合物、胶凝聚合物、增稠剂、表面活性剂、软化剂、乳化剂、粘合剂、防腐剂、能够减少或治疗下眼袋的活性剂、去角质剂、角质软化剂、脱屑剂、抗微生物剂、抗真菌剂、抑真菌剂、杀菌剂、抑菌剂、刺激真皮或表皮大分子的合成和/或能够抑制或预防它们的降解的活性剂、刺激胶原合成的活性剂、刺激弹性蛋白合成的活性剂、刺激核心蛋白聚糖合成的活性剂、刺激层粘连蛋白合成的活性剂、刺激防御素合成的活性剂、刺激伴侣蛋白合成的活性剂、刺激cAMP合成的活性剂、AQP-3调节剂、刺激水通道蛋白合成的活性剂、水通道蛋白家族的蛋白质、刺激透明质酸合成的活性剂、刺激糖胺聚糖合成的活性剂、刺激纤连蛋白合成的活性剂、刺激sirtuin合成的活性剂、sirtuin活化剂、热休克蛋白、刺激热休克蛋白合成的活性剂、刺激脂质和角质层组分的合成的活性剂、神经酰胺、脂肪酸、抑制胶原降解的活性剂、抑制基质金属蛋白酶的活性剂、抑制弹性蛋白降解的活性剂、抑制丝氨酸蛋白酶例如激肽释放酶、弹性蛋白酶或组织蛋白酶的活性剂、刺激成纤维细胞增殖的活性剂、刺激角质形成细胞增殖的活性剂、刺激脂肪细胞增殖的活性剂、刺激黑色素细胞增殖的活性剂、刺激角质形成细胞分化的活性剂、刺激或延迟脂肪细胞分化的活性剂、抗角化过度剂、粉刺溶解剂、抗银屑病剂、稳定剂、治疗和/或护理敏感皮肤的活性剂、固化剂、抗牵拉痕剂、粘合剂、调节皮脂产生的活性剂、脂解剂或刺激脂解的活性剂、产生脂肪的活性剂、调节PGC-1α表达的活性剂、调节PPARγ活性的活性剂、增加或降低脂肪细胞的甘油三脂含量的活性剂、抗蜂窝组织的活性剂、抑制PAR-2活性的活性剂、刺激愈合的活性剂、辅助愈合的活性剂、刺激再上皮化的活性剂、辅助再上皮化的活性剂、细胞因子生长因子、作用于毛细血管循环和/或微循环的活性剂、刺激血管生成的活性剂、抑制血管渗透性的活性剂、静脉紧张剂、作用于细胞代谢的活性剂、用于改善真皮-表皮接合的活性剂、诱导毛发生长的活性剂、毛发生长抑制或延缓剂、延缓脱发的活性剂、防腐剂、香料、化妆美容和/或吸收剂和/或掩蔽体臭的除臭剂、螯合剂、植物提取物、精油、海洋提取物、得自生物技术过程的活性剂、无机盐、细胞提取物、防晒剂以及有效抗A和/或B紫外线和/或A红外线的有机或无机光防护剂或其混合物,其条件是它们与该组合物中的其余组分并且特别是与本发明化合物在物理上和化学上是相容的。另外,这些另外成分的性质不应不可接受地改变本发明化合物的益处。这些另外成分的性质可以是合成的或天然的例如植物提取物或者来自生物技术方法或者来自合成方法和生物技术方法的组合。另外的实例可以见于CTFA International Cosmetic Ingredient Dictionary&Handbook,第12版(2008)。在本发明的上下文中,生物技术方法应理解为用于在有机体内或在有机体的一部分内产生活性成分或活性成分的一部分的任何方法。
在特别的实施方案中,抗皱剂和/或抗老化剂选自例如但不限于葡萄(Vitisvinifera)、蔷薇(Rosa canina)、姜黄(Curcuma longa)、可可(Theobroma cacao)、银杏(Ginkgo biloba)、高山火绒草(Leontopodium alpinum)或杜氏盐藻(Dunaliella salina)等的提取物或水解提取物、Sederma/Croda销售的[INCI:棕榈酰五肽-4]、[INCI:棕榈酰四肽-7、棕榈酰寡肽]、Synthe’6[INCI:甘油、水、羟丙基环糊精、棕榈酰三肽-38]、EssenskinTM[INCI:羟基蛋氨酸钙]、Renovage[INCI:替普瑞酮]、ResistemTM[INCI:心叶球花发酵产物]、[INCI:棕榈酰寡肽]、Calmosensine[INCI:丁二醇、乙酰基二肽-1十六烷基酯]、Volulip[INCI:鲸蜡硬脂醇乙基己酸酯、山梨坦异硬脂酸酯、毛马齿苋(Portulaca Pilosa)提取物、椰油酸蔗糖、棕榈酰三肽-38]、Subliskin[INCI:苜蓿中华根瘤菌发酵产物、十六烷基羟乙基纤维素、卵磷脂]、生物肽CL[INCI:棕榈酰寡肽]、生物肽EL[INCI:棕榈酰寡肽]、Rigin[INCI:棕榈酰四肽-3]、Biobustyl[INCI:聚甲基丙烯酸甘油酯、Rahnella/大豆蛋白发酵产物、棕榈酰寡肽]、Dynalift[INCI:聚苯乙烯磺酸钠、高粱杆汁液、甘油]、Idealift[INCI:乙酰基二肽-1十六烷基酯]、豨莶[INCI:豨莶提取物]、Ovaliss[INCI:椰油基葡糖苷、辛二醇、醇、海罂粟碱]、JuvinityTM[INCI:Geranylgeranyisopropanol]或ResistemTM[建议的INCI:心叶球花发酵产物];Pentapharm/DSM销售的[INCI:五肽-3]、[INCI:二肽二氨基丁酰基苄基酰胺二乙酸酯]、[INCI:棕榈酰三肽-5]、Phytaluronate[INCI:槐豆(角豆树(Ceratonia 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C[INCI:水解的榛子蛋白质]和Radicaptol[INCI:丙二醇、水、粉色西番莲提取物、黑茶镳子叶提取物、葡萄叶提取];Soliance销售的StimulHyal[INCI:酮基葡糖酸钙]、Dakaline[INCI:甜扁桃、光滑果榆绿木树皮提取物]、RenovHyal[INCI:玻璃酸钠]和Viapure Boswellia[INCI:齿叶乳香树提取物];Symrise销售的SymPeptide 222[INCI:肉豆蔻酰五肽-8]、SymPeptide 225[INCI:肉豆蔻酰五肽-11]、SymPeptide 239[INCI:肉豆蔻酰八肽-1]、SymPeptide 230[INCI:肉豆蔻酰六肽-4];Ca2+通道拮抗剂例如但不限于:阿尔维林、锰或锰盐、某些仲胺或叔胺、视黄醇及其衍生物、艾地苯醌及其衍生物、辅酶Q10及其衍生物、乳香酸及其衍生物、GHK及其衍生物和/或盐、肌肽及其衍生物、DNA修复酶例如但不限于光解酶或T4核酸内切酶V或氯通道激动剂等和/或其混合物。
在另一个特别的实施方案中,能过滤UV和IRA辐射的活性剂选自例如但不限于对抗紫外线A和/或B辐射的有机或无机天然的光保护剂,例如取代的苯并三唑、取代的二苯基丙烯酸酯、镍的有机络合物、伞形酮、尿刊酸、联苯的衍生物、e-均二苯代乙烯、3-亚苄基樟脑及其衍生物例如3-(4-甲基亚苄基)樟脑;4-氨基苯甲酸衍生物、2-4-(二甲基氨基)苯甲酸乙基己基酯、2-4-(二甲基氨基)苯甲酸辛基酯和4-(二甲基氨基)苯甲酸戊基酯;肉桂酸酯例如2-4-甲氧基肉桂酸乙基己基酯或二乙基氨基羟基苯甲酰基己基苯甲酸酯、4-甲氧基肉桂酸丙基酯、4-甲氧基肉桂酸异戊基酯、2-2-氰基-3,3-苯基肉桂酸乙基己基酯(奥克立林);水杨酸酯例如2-水杨酸乙基己基酯、4-水杨酸异丙基苄基酯、水杨酸三甲环己酯;二苯甲酮衍生物例如2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮、2-羟基-4-甲氧基-4’-甲基二苯甲酮、2,2’-二羟基-4-甲氧基二苯甲酮;苯亚甲基丙二酸酯,例如二-2-乙基己基4-甲氧基苯亚甲基丙二酸酯;三嗪的衍生物,例如2,4,6-三苯胺基,对-碳-2’-乙基-1’-己基氧基-1,3,5-三嗪、辛基三嗪酮或二辛基丁酰氨基三嗪酮;丙-1,3-二酮,例如1-(4-叔丁基苯基)-3-(4’-甲氧基苯基)丙-1,3-二酮;酮三环(5.2.1.0)癸烷衍生物;2-苯基苯并咪唑-5-磺酸;二苯甲酮磺酸的衍生物,例如2-羟基-4-甲氧基二苯甲酮-5-磺酸及其盐;4-(2-氧代-3-亚冰片基甲基)苯磺酸、苯甲酰基甲烷衍生物,例如苯甲酰基甲烷2-甲基-5-(2-氧代-3-亚冰片基)磺酸,例如1-(4’-叔丁基苯基)-3-(4’-甲氧基苯基)丙-1,3-二酮、4-叔丁基-4’-甲氧基二苯甲酰基甲烷、1-苯基-3-(4’-异丙基苯基)-丙-1,3-二酮、烯胺化合物、邻氨基苯甲酸酯、硅酮、苯并咪唑衍生物、咪唑啉、苯并烯丙基衍生物、Lipotec销售的[INCI:二甲基甲氧基色满基棕榈酸酯]或[INCI:二氨基丙酰基三肽-33]、金属氧化物例如锌、钛、铁、锆、硅、锰、铝和铈氧化物;硅酸盐、滑石粉、硫酸钡、硬脂酸锌、碳纳米管和/或其混合物。
在另一个特别的实施方案中,增白剂或褪色剂或黑色素合成抑制剂选自例如但不限于下列提取物:欧蓍草(Achillea millefolium)、库拉索芦荟(Aloe vera)、Aradirachtaindica、Asmuna japonica、Autocarpus incisus、三叶鬼针草(Bidens pilosa)、构树(Broussonetia papyrifera)、小球藻(Chlorella vulgaris)、总状升麻(Cimicifugaracemosa)、余甘果(Emblica officinalis)、光果甘草(Glycyrrhiza glabra)、甘草(Glycyrrhiza uralensis)、冬青(Ilex purpurea)、当归(Ligusticum lucidum)、川芎(Ligusticum wallichii)、粗糙帽果(Mitracarpus scaber)、海巴戟(Morindacitrifolia)、桑(Morus alba)、鸡桑(Morus bombycis)、补血草(Naringi crenulata)、李子(Prunus domesticus)、孩儿参(Pseudostellariae radix)、皱叶酸模(Rumex crispus)、西酸模(Rumex occidentalis)、无患子(Sapindus mukurossi)、Saxifragia sarmentosa、盔状黄芩(Scutellaria galericulate)、垂盆草(Sedum sarmentosum bunge)、Stellariamedica、小麦(Triticum Vulgare)、熊果(Arctostaphylos Uva ursi)或Whitaniasomnifera等,和/或Lipotec/Lubrizol销售的LipochromanTM[INCI:二甲基甲氧基色原烷醇]、[INCI:二甲基甲氧基色满基棕榈酸酯];Alban Muller销售的Whitami[INCI:麦芽糊精、木瓜蛋白酶、二氧化钛、东当归根提取物、防风根提取物、硫辛酸、高岭土、抗坏血酰基葡萄糖苷、海岸松树皮低聚原花青素];Arch销售的AsafetidaExtract[INCI:含水(水)、丁二醇、乙氧基二甘醇、香阿魏提取物];Campo Research销售的Licorice Roots Extract[INCI:甘草(光果甘草(Glycyrrhiza Glabra))提取物];CLR销售的BelidesTM[INCI:雏菊花(Daisy)提取物];Codif销售的Algowhite[INCI:泡叶藻提取物];Coletica/Engelhard/BASF销售的BiowhiteTM[INCI:草莓虎耳草提取物、葡萄(Grape)果提取物、丁二醇、水、鸡桑根提取物、黄芩根提取物、EDTA二钠]、A[INCI:甘油、乳酸、曲酸、抗坏血酸]、L[INCI:水、环戊硅氧烷、丁二醇、丙二醇、磷脂、光果甘草(甘草)提取物、曲酸、甘草酸铵]、Vitagen[INCI:氨基丙基抗坏血酰基磷酸酯]或Collalift[INCI:水解的麦芽提取物];DC Ingredients销售的DC Skin BrightTM[INCI:PEG-12甘油二硬脂酸酯、二羟基苯甲酸甲酯、乙氧基二甘醇、聚乙烯、水];Doosan销售的DS-WHITEKLE[INCI:乙酰基植物鞘氨醇];Evonik Goldschmidt销售的TEGO Cosmo C 250[INCI:1-甲基海因-2-亚酰胺]和TEGO Pep 4-Even[INCI:甘油、四肽-30];Exsymol销售的[INCI:氨基乙基次膦酸、丁二醇、水];Gattefossé销售的SynerlightTM[INCI:中华猕猴桃(猕猴桃)果汁、丁二醇、醇、苦参根提取物];Greentech销售的ClerilysTM[INCI:水、黄瓜、桑提取物、玫瑰茄提取物、葡萄酒提取物];IEB/Unipex销售的[INCI:右旋糖酐、九肽-1];L.Serobiologiques/Cognis/BASF销售的ActiwhiteTM[INCI:水、甘油、蔗糖二月桂酸酯、聚山梨酯20、豌豆提取物]、PowderWhiteness[INCI:水、甲基丙烯酸月桂酯/二甲基丙烯酸乙二醇酯共聚物、丁二醇、二辛基醚、二氧化钛、藻、柠檬酸、柠檬酸钠、蛇婆子叶提取物、阿魏酸、聚甘油基-2-二聚羟基硬脂酸酯]、NF LS 9410[INCI:甘露醇、葡糖酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠、蛇婆子叶提取物、糊精、阿魏酸]、RadianskinTM[INCI:羟基苯氧基丙酸];Lipochemicals销售的HCA-4[INCI:PEG-4、羟基肉桂酸];Lucas Meyer销售的WhitessenceTM[INCI:Artocarpus Heterophyllus种子提取物、麦芽糊精、磷酸氢二钠、磷酸钠];Merck销售的EmblicaTM[INCI:余甘子果提取物];Mibelle销售的SulforaWhite[INCI:家独行菜芽提取物、甘油、卵磷脂、苯氧乙醇、含水]、DelentigoTM[INCI:家独行菜芽提取物、卵磷脂、大豆异黄酮、聚山梨酯80、醇、甘油、苯氧乙醇、水];Pentapharm/DSM销售的Alpha-Arbutin[INCI:α-熊果苷]、Gigawhite[INCI:水、甘油、欧锦葵(Mallow)提取物、辣薄荷叶提取物、黄花九轮草提取物、香蜂花提取物、药用婆婆纳提取物、香蜂花叶提取物、欧蓍草提取物]、[INCI:白细胞提取物、AHA]、[INCI:水、熊果叶提取物、甘油、抗坏血酰基磷酸镁]或Regu-Fade[INCI:白藜芦醇];Rahn销售的White[INCI:含水、变性乙醇、烟酰胺、Zinc PCA、小球藻/白羽扇豆蛋白质发酵产物、豆瓣菜提取物]、[INCI:甘油、含水(水)、油橄榄叶提取物、抗坏血酰基葡糖苷、ZincPCA];Sederma/CRODA销售的ArlatoneTM Dioic DCA[INCI:十八碳烯二酸、BHT]、EtiolineTM[INCI:甘油、丁二醇、熊果叶提取物、粗糙帽果提取物]、LumiskinTM[INCI:辛酸/癸酸甘油三酯、二乙酰基波尔定碱]、MelaclearTM 2[INCI:甘油、水、二硫杂辛二醇、葡糖酸、枯草杆菌酶、β-胡萝卜素]、LumisphereTM[INCI:水(含水)、二氧化钛、聚山梨酯20、鲸蜡基羟乙基纤维素、聚甲基丙烯酸甲酯、三月桂精、二乙酰基波尔定碱]、O.D.A.whiteTM[INCI:十八碳烯二酸]、WonderlightTM[INCI:啤酒花(Hops)孢子叶球];Seppic销售的SepiwhiteTM MSH[INCI:十一碳烯酰基苯丙氨酸]、SepicalmTM VG[INCI:棕榈酰脯氨酸钠、白睡莲花提取物];Silab销售的Clariskin II[INCI:小麦提取物]、[INCI:旱金莲提取物]、[INCI:掌叶树提取物];Dermapep销售的DermaPep A350[INCI:肉豆蔻酰三肽-31、丁二醇]或DermaPep W411[INCI:棕榈酰六肽-36、甲基十一烯酰基亮氨酸酯、丁二醇];Codif销售的Neurolight.61G[INCI:甘油、水、海百合提取物];Sinerga销售的[INCI:壬二酸甘氨酸钾];Soliance销售的Whitesphere Premium[INCI:蔗糖棕榈酸酯、丁二醇、甘油亚油酸酯、甜扁桃、杏仁油、水(含水)、光果甘草(甘草)根提取物、抗坏血酰基磷酸镁、裙带菜提取物]、Axolight[INCI:普通小麦提取物];Symrise销售的[INCI:苯乙基间苯二酚]、ExtraponeTM Nutgrass GW[INCI:香附子根提取物];Sytheon销售的HR[INCI:己基间苯二酚];Unipex销售的β-White[INCI:水、丁二醇、氢化卵磷脂、油酸钠、寡肽-68、EDTA二钠];Vincience/ISP销售的AchromaxylTM[INCI:欧洲油菜提取物];熊果苷及其异构体、曲酸及其衍生物、维生素C及其衍生物,例如但不限于6-O-棕榈酰抗坏血酸、二棕榈酰抗坏血酸、抗坏血酸-2-磷酸的镁盐(MAP)、抗坏血酸-2-磷酸的钠盐(NAP)、抗坏血酰基葡糖苷或抗坏血酰基四异棕榈酸酯(VCIP)等,视黄醇及其衍生物包括维甲酸和异维甲酸、艾地苯醌、羟基苯甲酸及其衍生物、类黄酮、大豆提取物、柠檬提取物、橙子提取物、银杏提取物、黄瓜提取物、天竺葵提取物、熊果提取物、角豆树提取物、肉桂提取物、马郁兰提取物、迷迭香提取物、丁香提取物、甘草可溶性提取物、黑莓叶提取物、烟酰胺、甘草素、间苯二酚及其衍生物、氢醌、α-生育酚、γ-生育酚、壬二酸、白藜芦醇、汞盐、亚麻酸盐、α-硫辛酸、二氢硫辛酸、α羟酸、β羟酸、鞣花酸、阿魏酸、肉桂酸、齐墩果酸、芦荟苦素及其衍生物和/或丝氨酸蛋白酶活性抑制剂,例如但不限于类胰蛋白酶、胰蛋白酶或PAR-2活性抑制剂等。
在另一个特别的实施方案中,DNA保护剂、DNA修复剂和/或干细胞保护剂选自例如但不限于Vincience/ISP/Ashland销售的GP4G SP[INCI:含水、甘油、Aretmia提取物]、Heliostatine[INCI:含水、甘油、豌豆提取物]、Orsirtine[INCI:含水、甘油、稻提取物]、Chronogen[INCI:含水、丁二醇、四肽(INCI建议的)]、Survixyl IS[INCI:水、丁二醇、五肽-31]和Chrondricare[INCI:含水、丁二醇五肽-28];Atrium Innovations/Lucas MeyerCosmetics销售的[INCI:甘油、含水、假交替单胞菌发酵产物提取物、Chysanthellum indicum提取物];CLR销售的Repair Complex[INCI:二裂酵母发酵产物提取物];Codif销售的Phycojuvenine[INCI:掌状海带];Induchem销售的Unirepair T-43[INCI:丁二醇、乙酰酪氨酸、脯氨酸、水解植物蛋白质、三磷酸腺苷];Symrise销售的Dragosine[INCI:肌肽];Laboratories Serobiologiques/Cognis/BASF销售的DN-Age[INCI:翅荚决明叶提取物];Mibelle Biochemistry销售的Helioguard[INCI:包封在脂质体中的脐形紫菜]、PhytoCellTec Malus Domestica[INCI:PhytoCellTec MalusDomestica]或PhytoCellTec Argan[INCI:刺阿干树芽细胞提取物、异麦芽糖酶、卵磷脂、苯甲酸钠、含水];Pentapharm/DSM销售的Pepha-Protect[INCI:西瓜提取物];Rahn销售的Celligent[INCI:向日葵籽油、阿魏酸乙酯、聚甘油基-5三油酸酯、迷迭香叶提取物、含水、尿苷磷酸二钠]或Defensil[INCI:辛基十二烷醇、车前叶蓝蓟籽油、倒地铃提取物、向日葵籽油不皂化物];Sederma/Croda销售的Venuceane[INCI:嗜热栖热菌发酵产物、甘油]、UV-Soft[INCI:酵母提取物]、Renovage[INCI:辛酸/癸酸三甘油酯、替普瑞酮]、Juvinity[INCI:辛酸/癸酸三甘油酯、Geranylgeranylpropanol(提议的)]、Phytessence Holyherb[INCI:丁二醇、北美圣草(Holyherb)花/叶/茎提取物]或Resistem[INCI:甘油、GlobulariaCordifolia发酵产物];和Silab销售的Heliomoduline[INCI:棉籽中低分子量肽]或Stem-C-Guard[水解的豌豆]。
在另一个特别的实施方案中,活性羰基类别清除剂、自由基清除剂和/或抗糖化剂、解毒剂、抗氧化剂和/或防污染剂选自例如但不限于肌肽及其衍生物、GHK[INCI:三肽-1]及其盐和/或衍生物;Vincience/ISP/Ashland销售的Quintescine IS[INCI:二肽-4];Atrium Innovations/Lucas Meyer Cosmetics销售的Melitane[INCI:右旋糖酐、乙酰基六肽-1]、Homeoxy[INCI:扁浒苔、掌叶树提取物]或Lanatellis[INCI:甘油、含水、Chrysantellum Indicum提取物、茶叶提取物];CLR销售的Protectan[INCI:乳酸菌发酵产物水解物];Codif销售的Phycosaccharide[INCI:水、水解的藻胶、硫酸镁、硫酸锰]或Algowhite[INCI:水、泡叶藻提取物];Pentapharm/DSM销售的Preregen[INCI:野生大豆(大豆)蛋白质、氧化还原酶]、Edelweiss GC[INCI:高山火绒草提取物]、Lipogard[INCI:角鲨烷、泛醌]、Nectapure[INCI:大叶醉鱼草提取物、麝香草提取物]、Alpaflor Nectapure[INCI:大叶醉鱼草提取物、麝香草提取物、甘油、水]或Dismutin-BT[INCI:源于酿酒酵母的天然酵母菌株的高纯度SOD];Evonik Goldschmidt销售的TEGO Turmerone[INCI:姜黄提取物];Expanscience Laboratoires销售的Hierogaline[INCI:小麦胚芽油不皂化物、芝麻油不皂化物];Exsymol销售的Glistin[INCI:谷氨酰基酰氨基乙基吲哚、含水]、Glutrapeptide[INCI:含水、焦谷氨酰基酰氨基乙基吲哚]、Algisium C[INCI:甲基硅烷醇甘露糖醛酸酯]、Silysin C[INCI:硅烷三醇赖氨酸酯]、Exsy-Arl[INCI:脯氨酰氨基乙基咪唑、丁二醇、含水]或OTZ-10[INCI:含水、氧代噻唑烷];Gattefossé销售的Gatuline Skin-Repair Bio[INCI:醇、水、大翅蓟花/叶/茎提取物];Lipotec/Lubrizol销售的[INCI:二氨基丙酰基三肽-33]、[INCI:水解的小麦蛋白质、水解的大豆蛋白质、三肽-1]、LipochromanTM[INCI:二甲基甲氧基色原烷醇]、[INCI:乙酰基四肽-22]或[INCI:乙酰基二肽-3氨基己酸酯];Greentech销售的Setiline[INCI:水解的胡芦巴籽提取物];Laboratoires Sérobiologiques/Cognis/BASF销售的Sunactyl[INCI:甘露醇、豌豆提取物、组氨酸HCl、精氨酸、环糊精、糊精、酵母提取物、乙酰基酪氨酸、吡多辛HCl、非洲楝树皮提取物、烟酰胺、腺嘌呤二核苷酸、琥珀酸二钠、天冬氨酸]、Imidinyl[INCI:酸豆籽多糖]、Phystrogene[INCI:丁二醇、欧锦葵(Mallow)提取物、黄原胶]或Purisoft[INCI:翼籽辣木籽提取物];MibelleBiochemistry销售的AquaCacteen[INCI:甘油、热带仙人掌茎提取物、苯氧乙醇、含水]、Trimoist(KMF)[INCI:硬脂酰乳酰乳酸钠、Letyl醇、植物油、醋酸生育酚、甘油、野生大豆甾醇、乳酸钠、羧甲基β-葡聚糖钠、肌肽]、MelanoBronze[INCI:穗花牡荆提取物(Monk’s胡椒果提取物(植物内啡肽))、乙酰基酪氨酸]、CM-Glucan[INCI:羧甲基β-葡聚糖钠、苯氧乙醇]、SunActin[INCI:向日葵芽提取物、生育酚、甘油、卵磷脂、苯氧乙醇、含水]、GSP-T skin[INCI:甘油、醇、含水、PEG-40氢化蓖麻油、葡萄籽提取物]或Detoxophane[INCI:家独行菜芽提取物、卵磷脂、苯氧乙醇、甘油、水];Sederma/Croda销售的Bacocalmine[INCI:PEG-8、假马齿苋提取物、水(含水)、羟乙基纤维素]、Kombuchka[INCI:酵母菌属/木醋杆菌/红茶发酵产物、甘油、羟乙基纤维素]或Prodizia[INCI:合欢提取物、甘油];Seppic销售的Extramel C[INCI:羟丙基三甲基铵麦芽糖糊精交联聚合物、甜瓜果提取物];Silab销售的Defensine[INCI:小麦胚芽萃取物]或Antiglyskin[INCI:含水、向日葵籽萃取物];Sinergia销售的ATP 23[INCI:壬二酰四肽-23];Solabia销售的Glycofilm[INCI:生物糖胶-4]。
应用
另一方面,本发明涉及上面定义的通式(I)化合物、其立体异构体、其混合物和/或其化妆美容或药学可接受的盐,其用于医学,特别是用于治疗和/或预防癌症。
另一方面,本发明涉及上面定义的通式(I)化合物、其立体异构体、其混合物和/或其化妆美容或药学可接受的盐,其用于治疗皮肤、毛发和/或粘膜。
另一方面,本发明涉及上面定义的通式(I)化合物、其立体异构体、其混合物和/或其化妆美容或药学可接受的盐在化妆美容、非治疗性处理和/或护理皮肤、毛发和/或粘膜中的用途。特别是用于治疗和/或预防皮肤、毛发和/或粘膜的老化和/或光老化的用途。
另一方面,本发明涉及上面定义的通式(I)化合物、其立体异构体、其混合物和/或其化妆美容或药学可接受的盐,其用于预防和/或延缓细胞衰老和/或增加细胞寿命、特别是皮肤、毛发和/或粘膜细胞寿命。
另一方面,本发明涉及上面定义的通式(I)化合物、其立体异构体、其混合物和/或其化妆美容或药学可接受的盐,其用于DNA保护和/或损伤DNA的修复、特别是皮肤、毛发和/或粘膜的DNA保护和/或损伤DNA的修复。
另一方面,本发明涉及上面定义的通式(I)化合物、其立体异构体、其混合物和/或其化妆美容或药学可接受的盐,其用于ROS解毒、特别是皮肤、毛发和/或粘膜的ROS解毒。
另一方面,本发明涉及上面定义的通式(I)化合物、其立体异构体、其混合物和/或其化妆美容或药学可接受的盐,其用于调节细胞凋亡、特别是抑制或刺激细胞凋亡。
另一方面,本发明涉及上面定义的通式(I)化合物、其立体异构体、其混合物和/或其化妆美容或药学可接受的盐,其用于治疗炎症、特别是皮肤和/或粘膜的炎症。
另一方面,本发明涉及上面定义的通式(I)化合物、其立体异构体、其混合物和/或其化妆美容或药学可接受的盐,其用于刺激FOXO、优选FOXO3调节的蛋白质表达,特别是刺激皮肤、毛发和/或粘膜的FOXO、优选FOXO3调节的蛋白质表达。
可选择的是,另一方面,本发明涉及治疗和/或预防癌症的方法,该方法包括施用药学有效量的至少一种上面定义的通式(I)化合物、其立体异构体、其混合物和/或其化妆美容或药学可接受的盐。
另一方面,本发明涉及治疗和/或护理皮肤、毛发和/或粘膜的方法,该方法包括施用化妆美容或药学有效量的至少一种上面定义的通式(I)化合物、其立体异构体、其混合物和/或其化妆美容或药学可接受的盐。特别是用于治疗和/或预防皮肤、毛发和/或粘膜老化和/或光老化。
另一方面,本发明涉及DNA保护和/或损伤DNA的修复的方法,该方法包括施用化妆美容或药学有效量的至少一种上面定义的通式(I)化合物、其立体异构体、其混合物和/或其化妆美容或药学可接受的盐。特别是,皮肤、毛发和/或粘膜的DNA保护和/或损伤DNA的修复。
另一方面,本发明涉及预防和/或延缓细胞衰老和/或增加细胞寿命的方法,该方法包括施用化妆美容或药学有效量的至少一种上面定义的通式(I)化合物、其立体异构体、其混合物和/或其化妆美容或药学可接受的盐。特别是,预防和/或延缓皮肤、毛发和/或粘膜中细胞衰老和/或增加细胞寿命。
另一方面,本发明涉及ROS解毒的方法,该方法包括施用药学或化妆美容有效量的至少一种上面定义的通式(I)化合物、其立体异构体、其混合物和/或其化妆美容或药学可接受的盐。特别是,皮肤、毛发和/或粘膜中的ROS。
另一方面,本发明涉及调节细胞凋亡的方法,该方法包括施用药学或化妆美容有效量的至少一种上面定义的通式(I)化合物、其立体异构体、其混合物和/或其化妆美容或药学可接受的盐。特别是,皮肤和/或粘膜中的细胞凋亡。特别是抑制或刺激细胞凋亡。
另一方面,本发明涉及治疗炎症的方法,该方法包括施用药学或化妆美容有效量的至少一种上面定义的通式(I)化合物、其立体异构体、其混合物和/或其化妆美容或药学可接受的盐。特别是,皮肤和/或粘膜的炎症。
另一方面,本发明涉及刺激FOXO调节的蛋白质表达的方法,该方法包括施用药学或化妆美容有效量的至少一种上面定义的通式(I)化合物、其立体异构体、其混合物和/或其化妆美容或药学可接受的盐。优选FOXO是FOXO3,并且其特别是在皮肤、毛发和/或粘膜中存在的。
在优选的实施方案中,损伤的DNA是由于例如但不限于辐射、与化学品接触、细胞功能障碍和暴露于磁场引起的。特别是,辐射选自例如但不限于紫外线辐射、X射线、电离辐射和放射性。特别是,导致DNA损伤的化学品选自例如但不限于芳香烃、芳香胺、石棉、苯、黄曲霉毒素或氯乙烯。
在特别的实施方案中,延缓细胞衰老是治疗和/或预防阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、中风、真皮萎缩、弹性组织离解、皱纹、皮脂腺增生、衰老性着色斑、白发和脱发、慢性皮肤溃疡、创伤愈合能力的年龄相关的退化、骨关节变性病、骨质疏松、免疫系统的年龄相关的退化、血管系统的年龄相关的疾病包括动脉粥样硬化、钙化、血栓形成和动脉瘤;以及年龄相关的黄斑变性。
另一方面,本发明化合物可以通过任何方式施用,其引起化合物与哺乳动物机体作用位点接触,优选与人的作用位点接触,并且更优选以包含它们的组合物形式施用。本发明化合物的施用是通过局部、经皮、口服或非肠道应用进行的。在更特别的方面,局部或经皮应用是通过离子透入、超声促渗、电穿孔、机械压力、渗透压梯度、闭塞治疗、显微注射、通过借助于压力的无针注射、通过微电子贴剂、面膜或其任何组合来进行。
应用或施用的频率可以取决于每个个体的需求而有很大的不同,建议的应用为每月一次至每天十次,优选每周一次至每天四次,更优选每周三次至每天二次,甚至更优选每天一次。
实施方案的实施例
通用方法
所有试剂和溶剂为合成质量并且使用时无另外处理。
缩写
氨基酸所用的缩写依照Eur.J.Biochem.(1984)138:9-37中概述的1983IUPAC-IUB委员会的生物化学命名规则。
树脂;2-ClTrt-2-氯三苯甲基树脂;Ac,乙酰基;AM,2-[4-氨基甲基-(2,4-二甲氧苯基)]苯氧基乙酸;Asn,天冬酰胺;Bap,苯并(α)芘;Boc,叔丁氧羰基;CO2,二氧化碳;CPD,环丁基嘧啶二聚体;C-端,羧基端;DCM,二氯甲烷;DIEA,N,N-二异丙基乙基胺;DIPCDI,N,N’-二异丙基碳二亚胺;DMF,N,N-二甲基甲酰胺;DMSO,二甲亚砜;DNA,脱氧核糖核酸;D-PBS,Dulbecco磷酸盐缓冲液;ELISA,酶联免疫吸附分析法;equiv,当量;ESI-MS,电喷雾电离质谱;FBS,胎牛血清;Fmoc,9-芴基甲基氧基羰基;Gln,谷氨酰胺;Glu,谷氨酸;Gly,甘氨酸;HCR,宿主细胞反应;HDFa,成人真皮成纤维细胞;HEKa,成人表皮角质细胞;His,组氨酸;HOBt,1-羟基苯并三唑;HPLC,高效液相色谱;INCI,国际化妆品原料命名;Leu,亮氨酸;Lys,赖氨酸;LSGS,低血清生长补充剂;MBHA,对-甲基二苯甲基胺;Me,甲基;MeCN,乙腈;MED,最小红斑量;MeOH,甲醇;N-端,氨基端;OTM,橄榄尾素;Paml,棕榈酰基;PBS,磷酸盐缓冲液;Pro,脯氨酸;P/S,青霉素-链霉素;q.s,足量;q.s.p,足量用于;RLU,相对发光单位;RPMI,培养基;ROS,活性氧类别;SA-β-gal,衰老相关的β-半乳糖苷酶;Ser,丝氨酸;tBu,叔丁基;TFA,三氟乙酸;THF,四氢呋喃;Trt,三苯基甲基或三苯甲基;Tyr,酪氨酸;UVA,紫外线A;UVB,紫外线B;UVC,紫外线C;Val,缬氨酸。
化学合成
所有合成方法在配有多孔性聚乙烯盘的聚丙烯注射器中进行。所有试剂和溶剂是合成质量的并且使用时无需任何额外处理。通过抽吸去除溶剂和可溶性试剂。以哌啶-DMF(2:8v/v)去除Fmoc基团(1×1分钟,1×5分钟,5mL/g树脂)[Lloyd-Williams P.等人(1997)“Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins”CRC,Boca Raton(FL,USA)]。在脱保护、偶联和再次脱保护的步骤间的洗涤用DMF(3×1分钟)进行,每次使用10mL溶剂/g树脂。偶联反应使用3mL溶剂/g树脂进行。偶联反应的对照通过进行茚三酮试验[Kaiser E.等人,“Anal.Biochem”.(1970)34:595-598]或氯醌试验[Christensen T.“ActaChem.Scand”.(1979),33B:763-766]进行。所有合成反应和洗涤在25℃进行。
HPLC色谱分析用恒温为30℃的反相柱(250×4.0mm,Kromasil C8,5μm,AkzoNobel,Sweden),Shimadzu仪器(日本,京都)进行。使用在水(+0.1%TFA)中的乙腈(+0.07%TFA)梯度进行洗脱,流速为1mL/分钟,并且在220nm处进行检测。电喷雾电离质谱分析在WATERS Alliance ZQ 2000检测器上进行,使用MeCN:H2O 4:1(+0.1%TFA)混合物作为流动相,并且流速0.3mL/分钟。
实施例1(预测的)
获取Fmoc-Wn-Xm-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-O-2-ClTrt-其中AA1是-L-Tyr-;AA2是-L-Asn-或-L-Tyr-或-L-Glu-或-L-His-;AA3是-L-Lys-或-L-Pro-或-L-Ser-;AA4是-Gly-或-L-His-或-L-Leu-或-L-Lys-;AA5是-L-Asn-或-L-Gln-;AA6是-L-Val-;并且n、m、p和q是0。
将8.8mmol(1当量)的Fmoc-L-Val-OH溶于55mL DCM中,向其中加入0.85当量DIEA,掺入2-氯三苯甲基(5.5g;8.8mmol)干树脂。将它们搅拌5分钟,随后加入1.64当量的DIEA。将混合物放置反应40分钟。通过用4.4mL MeOH处理封闭剩余的氯基团。
N-端Fmoc基团是如通用方法中所描述的脱保护的,并且将2.5当量Fmoc-L-Gln-OH或Fmoc-L-Asn-OH在2.5当量DIPCDI和2.5当量HOBt存在下使用DMF作为溶剂反应1小时偶联至肽基树脂上。然后将树脂如通用方法中所描述的洗涤,并且重复Fmoc基团的脱保护处理,偶联下一个氨基酸。根据所描述的方案,将2.5当量Fmoc-Gly-OH或Fmoc-L-His(Trt)-OH或Fmoc-L-Leu-OH或Fmoc-L-Lys(Boc)-OH;2.5当量Fmoc-L-Lys(Boc)-OH或Fmoc-L-Pro-OH或Fmoc-L-Ser(tBu)-OH;2.5当量Fmoc-L-Asn-OH或Fmoc-L-Glu(tBu)-OH或Fmoc-L-His(Trt)-OH或Fmoc-Tyr(tBu)-OH;2.5当量Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH在2.5当量HOBt和2.5当量DIPCDI存在下依次偶联。
合成后,肽基树脂用DCM(5×3分钟)洗涤并且用氮气流干燥。
实施例2
获取Fmoc-Wn-Xm-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-AM-MBHA-其中AA1是-L-Tyr-;AA2是-L-Asn-或-L-Glu-或-L-His-或-L-Tyr-;AA3是-L-Lys-或-L-Pro-或-L-Ser-;AA4是-Gly-或-L-His-或-L-Leu-或-L-Lys-;AA5是-L-Asn-或-L-Gln-;AA6是-L-Val-;并且n、m、p和q是0。
将重量标准化。根据所述通用方法,将含有0.73mmol/g官能团的5mmol Fmoc-AM-MBHA树脂用哌啶-DMF处理,以便除去Fmoc基团。将2.5当量Fmoc-L-Val-OH掺入到脱保护的树脂上,在2.5当量DIPCDI和2.5当量HOBt存在下使用DMF作为溶剂处理1小时。
然后将树脂如通用方法中所描述的洗涤,并且重复Fmoc基团的脱保护处理,以偶联下一个氨基酸。根据所描述的方案,将2.5当量Fmoc-L-Gln-OH;2.5当量Fmoc-Gly-OH或Fmoc-L-His(Trt)-OH或Fmoc-L-Leu-OH或Fmoc-L-Lys(Boc)-OH;2.5当量Fmoc-L-Lys(Boc)-OH或Fmoc-L-Pro-OH或Fmoc-L-Ser(tBu)-OH;2.5当量Fmoc-L-Asn-OH或Fmoc-L-Glu(tBu)-OH或Fmoc-L-His(Trt)-OH或Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH;2.5当量Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH在2.5当量HOBt和2.5当量DIPCDI(每次偶联)存在下依次偶联。用2.5当量Fmoc-L-Asn-OH替换2.5当量Fmoc-L-Gln-OH。
合成后,所有肽基树脂用DCM(5×3分钟)洗涤并且用氮气流干燥。
实施例3
除去Fmoc N-端保护基的通用方法。
将实施例2中获得的肽基树脂的N-端Fmoc基团如通用方法描述的那样脱保护(在DMF中的20%哌啶,1×1分钟+1×5分钟)。肽基树脂用DMF(5×1分钟)、DCM(4×1分钟)、乙醚(4×1分钟)洗涤并且真空干燥。对预测的实施例1中获得的肽基树脂的N-端Fmoc基团使用相同的方法。
实施例4(预测的)
在实施例3中获得的肽基树脂上引入R1棕榈酰基的方法。
将2.56g预先溶解在DMF(1mL)中的棕榈酸(10mmol;10当量)在1.53g HOBt(10mmol;10当量)和1.56mL DIPCDI(10mmol;10当量)存在下掺入到实施例3中的1mmol肽基树脂上。将它们反应15小时,随后树脂用THF(5×1分钟)、DCM(5×1分钟)、DMF(5×1分钟)、MeOH(5×1分钟)、DMF(5×1分钟)、THF(5×1分钟)、DMF(5×1分钟)、DCM(4×1分钟)、醚(3×1分钟)洗涤,并且真空干燥。
实施例5
在实施例3中获得的肽基树脂上引入R1乙酰基的方法。
重量标准化。将实施例3中获得的1mmol肽基树脂用25当量乙酸酐在25当量DIEA存在下使用5mL DMF作为溶剂处理。将它们放置反应30分钟,随后将肽基树脂用DMF(5×1分钟)、DCM(4×1分钟)、乙醚(4×1分钟)洗涤,并且真空干燥。
实施例6
从实施例3、4、5中获得的肽基树脂的聚合物支持物裂解的方法。
重量标准化。将200mg实施例5获得的干燥的肽基树脂用5mL TFA:H2O(95:5)在室温和搅拌下处理2小时。滤液收集到50mL冷的乙醚中,将它们通过装有多孔聚乙烯垫的聚丙烯注射器过滤,并且用50mL乙醚洗涤3次。真空干燥最终沉淀物。
在于H2O(+0.1%TFA)中的MeCN(+0.07%TFA)的梯度中HPLC分析获得的肽,显示所有情况下纯度超过80%。获得的肽的鉴定通过ESI-MS确认。对于实施例3和4中获得的肽基树脂使用相同的方法。
实施例7(预测的)
聚合物支持物和具有R2取代的胺的官能团的裂解方法:获取Ac-Wn-Xm-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-NH-(CH2)15-CH3,其中AA1是-L-Tyr-;AA2是-L-Asn-或-L-Glu-或-L-His-或-L-Tyr-;AA3是-L-Lys-或-L-Pro-或-L-Ser-;AA4是-Gly-或-L-His-或-L-Leu-或-L-Lys-;AA5是-L-Asn-或-L-Gln-;AA6是-L-Val-;并且n、m、p和q是0。
侧链全保护的化合物Ac-Wn-Xm-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-OH是通过下列方法获得的:将150mg实施例5的肽基树脂Ac-Wn-Xm-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-O-2-ClTrt-用3mL3%TFA的DCM溶液处理5分钟,所述的树脂先在KOH存在下真空干燥。滤液收集到50mL冷的乙醚中并且将处理重复两次。将乙醚溶液在减压和室温蒸发至干燥,沉淀物重新溶于在H2O中的50%MeCN中,并且冷冻干燥。在烧瓶中称取10mg获得的粗肽,并且加入3当量的十六烷胺和25mL无水DMF。加入2当量的DIPCDI,并且在磁力搅拌和47℃放置反应。HPLC监测反应,直至原料消失,24-48小时后完成。蒸发溶剂至干燥,并且用DCM共蒸发两次。将获得的残留物[侧链全保护的Ac-Wn-Xm-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-NH-(CH2)15-CH3]溶于25mL的TFA:H2O(95:5)混合物中,并且在室温放置反应30分钟。加入250mL冷的乙醚,减压蒸发溶剂,并且与乙醚再进行两次共蒸发。残留物溶于在H2O中的50%MeCN的混合物中并且冷冻干燥。
实施例8
刺激FOXO调节的蛋白质的表达。
FOXO应答元件的活化能力是在用荧光素酶基因稳定转染的人上皮细胞系中在控制调节序列下评估的,其包括不同的FOXO应答元件,其在FOXO靶基因的启动子中。FOXO应答元件的活化能力表明FOXO调节的蛋白质表达。将每孔30,000个细胞接种在总体积100μLRPMI 1640培养基中。24小时后,将含有RPMI 1640培养基的细胞洗涤并且与0.5mg/mL的本发明化合物温育24小时,总体积每孔100μL。将溶解本发明化合物的载体(0.05%DMSO)用作阴性对照。
启动子活性测量是用Steady-Go Luciferase Assay System试剂盒根据厂商说明进行的。荧光素酶和底物之间反应引起的荧光值(RLU/sec)用光度计定量并且通过细胞数归一化(630nm处吸收),并且测定启动子活性,其用相对于阴性对照值标准化。
每个试验在3个独立试验中进行三次。
实施例9
在原始角质细胞中鉴定DNA修复途径的刺激能力
宿主细胞重活化(HCR)分析用于HEKa原始角质细胞来评价本发明肽在生物学功能途径中修复DNA损伤的能力。每孔接种40,000个细胞,并且将它们与对照质粒和未损伤的质粒共转染,所述的对照质粒组成型表达萤火虫荧光素酶基因(pGL3),先用UVC损伤,并且所述的未损伤的质粒组成型表达花虫荧光素酶基因(载体pRluc-N1(h))。
随后将细胞与0.025mg/mL和0.5mg/mL的本发明化合物在EpiLife培养基中温育24小时,然后将由于荧光虫和花虫荧光素酶的活性产生的发光使用Dual-Go LuciferaseAssay System试剂盒根据厂商说明进行测定。将溶解本发明化合物的载体(EpiLife培养基)用作阴性对照。计算每个样品的DNA修复的活化百分数,将萤光虫荧光素酶相对于花虫荧光素酶的发光值进行标准化,然后相对于阴性对照的值进行标准化。
每个试验在3个不同试验中进行3次。
实施例10
在人成纤维细胞中测定Ac-L-Tyr-L-Glu-L-Lys-L-Leu-L-Gln-L-Val-NH2(Ac-SEQID No.22-NH2)的光保护功效
将HDFa细胞铺在96-孔板培养基中24小时以形成单层。之后将细胞与在PBS中的0.5mg/mL、0.1mg/mL、0.01mg/mL的Ac-L-Tyr-L-Glu-L-Lys-L-Leu-L-Gln-L-Val-NH2(Ac-SEQ ID No.22-NH2)或单独PBS(对照)在暗处和37℃以及含5%CO2的潮湿空气中预温育1小时。
将细胞用太阳光模拟灯以~60J/cm2在室温照射210分钟。将对照板在暗处和室温放置相同时间。一旦照射完成,将培养基更换新的,并且将培养板再温育24小时。
用Neutral Red染料测定细胞活力,在分光光度计540nm处测量吸收值。
光保护功效是通过比较用Ac-L-Tyr-L-Glu-L-Lys-L-Leu-L-Gln-L-Val-NH2(Ac-SEQ ID No.22-NH2)处理的细胞获得的活力与照射和未照射对照细胞应答而测定的。
实施例11
在人成纤维细胞中测定Ac-L-Tyr-L-Glu-L-Lys-L-Leu-L-Gln-L-Val-NH2(Ac-SEQID No.22-NH2)的光修复功效
将HDFa细胞铺在96-孔板培养基中在37℃和含5%CO2的潮湿空气中24小时以形成单层。之后将培养基更换成D-PBS,并且将细胞用太阳光模拟灯以~40J/cm2在室温照射180分钟。将对照板在暗处和室温放置相同时间。
之后向细胞中加入在培养基中的0.5mg/mL、0.1mg/mL、0.01mg/mL的Ac-L-Tyr-L-Glu-L-Lys-L-Leu-L-Gln-L-Val-NH2(Ac-SEQ ID No.22-NH2)或单独培养基(对照),并且将它们在37℃和含5%CO2的潮湿空气中在暗处温育24小时。
用Neutral Red染料测定细胞活力,在分光光度计540nm处测量吸收值。
光修复功效是通过比较用Ac-L-Tyr-L-Glu-L-Lys-L-Leu-L-Gln-L-Val-NH2(Ac-SEQ ID No.22-NH2)处理的细胞获得的活力与照射和未照射对照细胞应答而测定的。
实施例12
制备包含Ac-L-Tyr-L-Glu-L-Lys-L-Leu-L-Gln-L-Val-NH2(Ac-SEQ ID No.22-NH2)的脂质体
在适合的容器中,将水[INCI:水(含水)]和肽Ac-L-Tyr-L-Glu-L-Lys-L-Leu-L-Gln-L-Val-NH2(Ac-SEQ ID No.22-NH2)(A相)一起混合。将容器在50℃浴中搅拌。继续搅拌直至肽完全溶解。
加入Zemea Propanediol[INCI:丙二醇]和苯氧乙醇[INCI:苯氧乙醇](B相)。
将Parallely Emulmetik 930[INCI:卵磷脂]在不同的容器中在50-60℃搅拌加热。一旦达到该温度,将其加入A相+B相。
无需冷却,将样品通过微液化器三个循环,入口压力为80巴,出口压力15000psi(三个循环)。一旦微液化后,将其用转子搅拌,直至达到室温。表7显示了形成脂质体的组分。
实施例13
包含Ac-L-Tyr-L-Glu-L-Lys-L-Leu-L-Gln-L-Val-NH2(Ac-SEQ ID No.22-NH2)的脂质纳米颗粒的凝聚胶囊的制备
a)化合物Ac-L-Tyr-L-Glu-L-Lys-L-Leu-L-Gln-L-Val-NH2(Ac-SEQ ID No.22-NH2)的微乳的制备
在适合的容器中将肽Ac-L-Tyr-L-Glu-L-Lys-L-Leu-L-Gln-L-Val-NH2(Ac-SEQID No.22-NH2)、水[INCI:水(含水)]和变性的乙醇[INCI:变性醇](A相)一起混合。将混合物剧烈搅拌,交替超声以溶解肽。在搅拌下加入Prisorine 3505[INCI:异硬脂酸]和Docusate sodium USP[INCI:磺基琥珀酸二乙基己酯钠](B相)。最后加入Finsolv-TN[INCI:C12-15烷基苯甲酸酯](C相)。一旦组分一起混合后,将混合物搅拌直至达到室温。表8显示了形成微乳的组分。
b)化合物Ac-L-Tyr-L-Glu-L-Lys-L-Leu-L-Gln-L-Val-NH2(Ac-SEQ ID No.22-NH2)的微液化乳剂的制备
在适合的容器中将水[INCI:水(含水)];Zemea propanediol[INCI:丙二醇];苯氧乙醇[INCI:苯氧乙醇];Structure XL[INCI:羟丙基淀粉磷酸酯];Amigel[INCI:小核菌胶]和粉末透明质酸[INCI:透明质酸钠](D相)一起混合。将容器放在70℃浴中搅拌。
平行地,在不同的容器中,加入部分a)中描述的微乳以及Massocare HD[INCI:异十六烷]、Montanov 68[INCI:鲸蜡硬脂醇、鲸蜡硬脂基葡糖苷]和Arlatone MAP 160K[INCI:鲸蜡醇磷酸酯钾](E相),将混合物在搅拌下加热至70-75℃。
将E相在剧烈搅拌下缓慢加入到D相中。加热的样品通过高压均化器,微液化器,3个循环,入口压力80巴,并且出口压力15000psi,维持操作温度在65至75℃之间。一旦微液化后,将样品搅拌直至达到室温。表9显示了形成微液化乳剂的组分。
c)包含Ac-L-Tyr-L-Glu-L-Lys-L-Leu-L-Gln-L-Val-NH2(Ac-SEQ ID No.22-NH2)微乳剂的凝聚胶囊
在适合的容器中称量部分b)的乳剂,并且构建该部分的F相。在另一个容器中,在搅拌下缓慢加入水[INCI:水(含水)]、Sensomer Cl 50[INCI:水(含水)、淀粉羟丙基三甲基氯化铵、尿素、乳酸钠、氯化钠、苯甲酸钠](G相)。将G相在剧烈搅拌下加入到F相中。向该混合物中非常缓慢地加入Structure XL[INCI:羟丙基淀粉磷酸酯]和Amigel[INCI:小核菌胶](H相),并且将混合物在剧烈搅拌下维持3小时,直至完全分散。
最后在搅拌下缓慢加入Sepigel 305[INCI:聚丙烯酰胺、水(含水)、C13-14异链烷烃、月桂醇聚醚-7](I相),并且维持搅拌30分钟,直至获得均匀混悬液。表10显示形成凝聚胶囊的组分。
实施例14
包含Ac-L-Tyr-L-Glu-L-Lys-L-Leu-L-Gln-L-Val-NH2(Ac-SEQ ID No.22-NH2)的化妆美容组合物(凝胶)的制备
在适合的容器中加入A相组分:水[INCI:水(含水)]、propylene glycol USP[INCI:丙二醇]、Hydrolite-52/016020[INCI:戊二醇]、Liponic EG-1[INCI:甘油聚醚-26]、glycerin USP[INCI:甘油]和Microcare BNA[INCI:苯甲醇]。一旦全部加入后,在搅拌下一点点加入Carbopol ultrez 10[INCI:卡波姆]。
在不同的容器中,制备B相:溶液[INCI:甘油、水(含水)、乙酰基四肽-22]、化合物Ac-L-Tyr-L-Glu-L-Lys-L-Leu-L-Gln-L-Val-NH2(Ac-SEQ IDNo.22-NH2)先溶于水[INCI:水(含水)]和丁二醇[INCI:丁二醇]以及溶液[INCI:水(含水)、二氨基丙酰基三肽-33、辛甘醇]。
将B相在持续搅拌下加入到A相中。
在不同的容器中制备C相:Massocare TH[INCI:甘油三(乙基己酸)酯]和苯氧乙醇[INCI:苯氧乙醇]。一旦制备完成,将其在持续搅拌下加入到A相和B相的混合物中。
在不同的容器中制备D相:Kodasil KP-600[INCI:异十二烷、乙烯基聚二甲基硅氧烷/月桂基聚二甲基硅氧烷交联聚合物、聚二甲基硅氧烷、月桂基聚二甲基硅氧烷]、Silicone DC 345液体[INCI:环聚二甲基硅氧烷]和Silicone DC 200[INCI:聚二甲基硅氧烷]。一旦制备完成,将其在持续搅拌下加入到A相、B相和C相的混合物中。之后在持续搅拌下缓慢加入E相:Silica bead SB-300[INCI:二氧化硅、聚二甲基硅氧烷],直至完全溶解。加入Perfume tonus E20040401[INCI:香精(香料)](F相),并且搅拌溶液。最后将pH用氢氧化钠20%[INCI:氢氧化钠、水(含水)](G相)调至6.0-6.5。表11显示了配方包含的成分:
实施例15
包含Ac-L-Tyr-L-Glu-L-Lys-L-Leu-L-Gln-L-Val-NH2(Ac-SEQ ID No.22-NH2)的化妆美容组合物(乳膏剂)的制备
在适合于所有内容物的容器中溶解A相组分:水[INCI:水(含水)]、Hydrolite-52/016020[INCI:戊二醇]、glycerin USP[INCI:甘油]、Betafin BP[INCI:甜菜碱]和Microcare BNA[INCI:苯甲醇]。一旦全部加入,在搅拌下一点点加入Carbopol ultrez 10[INCI:卡波姆]直至溶解。加入Arlatone Map 160K[INCI:鲸蜡醇磷酸酯钾]直至分散,并且将混合物加热至70-75℃。
在不同的容器中,混合B相:Phytocream 2000[INCI:甘油硬脂酸酯、鲸蜡硬脂醇、棕榈酰水解小麦蛋白钾]、Massocare TH[INCI:甘油三(乙基己酸)酯]、Finsolv-TN[INCI:C12-15烷基苯甲酸酯]、Polyiso 200[INCI:氢化聚异丁烯]、Silicone DC 345液体[INCI:环聚二甲基硅氧烷]、鲸蜡硬脂醇[INCI:鲸蜡硬脂醇]和苯氧乙醇[INCI:苯氧乙醇]。将其加热至70-75℃,并且在涡轮机搅拌下缓慢加入到A、A1和A2相中。将其放置冷却至50℃。
在不同的容器中,制备C相:化合物Ac-L-Tyr-L-Glu-L-Lys-L-Leu-L-Gln-L-Val-NH2(Ac-SEQ ID No.22-NH2)先溶于水[INCI:水(含水)]和丁二醇[INCI:丁二醇]以及C溶液[INCI:水(含水)、假交替单胞菌发酵产物提取物、辛甘醇]。将其在搅拌下缓慢加入到A、A1、A2和B相中。加入Sepigel 305[INCI:聚丙烯酰胺、水(含水)、C13-14异链烷烃、月桂醇聚醚-7](D相),用转子搅拌直至获得均匀混合物。加入香料TonusE20040401(E相)[INCI:香精(香料)],用转子搅拌。将pH用20%氢氧化钠[INCI:氢氧化钠、水(含水)](F相)调至6.0-6.5。一旦pH调好后在搅拌下缓慢加入Aristoflex AVC[INCI:丙烯酰二甲基牛磺酸铵/VP共聚物](G相),直至样品均匀。表12显示了配方的成分:
实施例16
测定Ac-L-Tyr-L-Glu-L-Lys-L-Leu-L-Gln-L-Val-NH2(Ac-SEQ ID No.22-NH2)在人成纤维细胞中降低细胞衰老的功效
用于评价细胞衰老的广泛使用的分析方法是组织化学检测β-半乳糖苷酶活性,即SA-β-Gal。β-半乳糖苷酶的活性是源于衰老细胞的溶酶体含量的增加,其能在pH 6.0时检测溶酶体β-半乳糖苷酶。β-半乳糖苷酶被认为是体外和体内衰老的标志物。
对于这个目的,将55岁人的4期HDFa细胞以10,000个细胞/孔接种在补充有2%LSGS的培养基106的96孔板中。24小时后,除去培养基,并且细胞用0.025mg/mL和0.01mg/mL的Ac-L-Tyr-L-Glu-L-Lys-L-Leu-L-Gln-L-Val-NH2(Ac-SEQ ID No.22-NH2)在培养基106中在37℃和含5%CO2的潮湿空气中再处理24小时。
作为细胞衰老的阳性对照(年老的成纤维细胞),将67岁人的3期HDFa用培养基处理;作为细胞衰老的阴性对照(年轻的成纤维细胞),将37岁人的4期HDFa用培养基处理。
温育后,衰老相关的β-半乳糖苷酶的活性(SA-β-Gal)用衰老细胞组织化学试剂盒测定。
化合物Ac-SEQ ID No.22-NH2降低了包含β-半乳糖苷酶的细胞比例,其可以理解为延缓细胞衰老。
实施例17
应用碱性彗星分析在人成纤维细胞中测定Ac-L-Tyr-L-Glu-L-Lys-L-Leu-L-Gln-L-Val-NH2(Ac-SEQ ID No.22-NH2)对抗光活化的苯并[a]芘(BaP)诱导的基因毒性的保护功效
苯并[a]芘是污染物中存在的多环芳香烃,其存在潜在的基因毒性,因为它代谢成致癌化合物,自身插入到DNA中,干扰转录过程。
分离人皮肤样品的成纤维细胞,并且与0.01mg/mL的Ac-L-Tyr-L-Glu-L-Lys-L-Leu-L-Gln-L-Val-NH2(Ac-SEQ ID No.22-NH2)或含有和不含40μM BaP的载体(对照)在37℃温育2小时。一旦接触时间结束,将细胞用90KJ/m2UVA/可见光(320-800nm)在4℃最多照射2分钟,以诱导BaP的光活化,其损伤DNA。这种损伤通过碱性彗星分析进行分析,检测DNA破坏。不同处理对DNA损伤的保护功效是通过用软件Fenestra Komet 5.5分析图像来测定的,DNA损伤视为Olive Tail Moment(OTM;任意单位),并且用软件TableCurve 2D测定χ2OTM函数,相对于损伤DNA的量。
作为阴性对照,引入所有未照射的处理(对照,40μM BaP,0.01mg/mL的Ac-SEQ IDNo.22-NH2和0.01mg/mL的(Ac-SEQ ID No.22-NH2)+40μM BaP)。在表14中显示了人成纤维细胞中Ac-SEQ ID No.22-NH2的保护功效结果。
化合物Ac-SEQ ID No.22-NH2对抗BaP诱导的DNA损伤的保护百分数以在光活化BaP存在下用化合物Ac-SEQ ID No.22-NH2处理的χ2OTM值和用光活化BaP处理的χ2OTM值的关系表示,根据公式,化合物Ac-SEQ ID No.22-NH2对抗BaP诱导的DNA损伤的保护百分数为84.3%。
实施例18
制备包含Ac-L-Tyr-L-Glu-L-Lys-L-Leu-L-Gln-L-Val-NH2(Ac-SEQ ID No.22-NH2)的化妆美容组合物
在适合于所有组分的容器中溶解A相组分:纯水[INCI:水(含水)]、Hydrolite-5[INCI:戊二醇]、glycerin USP[INCI:甘油]和Microcare BNA[INCI:苯甲醇]。一旦全部掺入后,在搅拌下一点点加入Amigel[INCI:小核菌胶](A1相)直至分散。然后加入黄原胶[INCI:黄原胶](A2相)直至分散,并且将混合物加热至70-75℃。
在不同的容器中一起混合B相:硬脂酸甘油酯[INCI:硬脂酸甘油酯]、鲸蜡硬脂醇[INCI:鲸蜡硬脂醇]、合成的角鲨烷[INCI:氢化聚异丁烯]、α-没药醇[INCI:没药醇]、Dermofeel SL[INCI:硬脂酰乳酸钠]、Dermofeel PS[INCI:聚甘油-3硬脂酸酯]、苯氧乙醇[INCI:苯氧乙醇]、Cetiol SB-45[INCI:牛油树脂(牛油果树果脂)]和聚山梨酯20[INCI:聚山梨酯20]。将其加热至70-75℃,并且在涡轮机搅拌下缓慢加入到A、A1和A2相中。之后将产生的混合物放置冷却至50℃。
在不同的容器中制备C相:化合物Ac-L-Tyr-L-Glu-L-Lys-L-Leu-L-Gln-L-Val-NH2(Ac-SEQ ID No.22-NH2)先溶于水[INCI:水(含水)]、丁二醇[INCI:丁二醇]和SiliconeDC 200[INCI:聚二甲基硅氧烷]。在搅拌下将其缓慢加入到A、A1、A2和B相中。之后在转子搅拌下加入Sepigel 305[INCI:聚丙烯酰胺、水(含水)、C13-14异链烷烃、月桂醇聚醚-7](D相),直至混合物均匀。之后加入香料Tonus E20040401(E相)[INCI:香精(香料)],用转子搅拌。用20%氢氧化钠[INCI:氢氧化钠、水(含水)](F相)将pH调至6.0-6.5。
实施例19
实施例18的组合对修复UV照射诱导的皮肤DNA损伤的作用
进行临床研究以评估包含Ac-SEQ ID No.22-NH2的化妆美容组合物对修复UV照射诱导的皮肤DNA损伤的作用。UV照射,特别是太阳光中存在的UVB照射谱诱导不同类型的DNA损伤,其中形成环丁烷嘧啶二聚体。
21名年龄超过18岁的志愿者参与本研究,男女都有,健康光型II皮肤。从研究开始前4周,志愿者不能在他们的手臂上使用局部药物或系统施用皮质类固醇和/或抗组胺剂。从研究开始前2周,志愿者不能施用抗炎产品或抗生素。从研究开始前1周以及整个研究过程中,禁止在他们的手臂上使用洗浴和/或淋浴油以及皮肤护理产品。
在志愿者前臂下面选择4处地方,并且其中3处用等同于引起红斑最小剂量(MED)的两倍的UV剂量照射,之前对每个志愿者进行测试。之后志愿者立即在照射的一处地方局部应用实施例18的乳膏剂,并且在照射的另一处应用安慰剂乳膏剂,所述的安慰剂乳膏剂含有与实施例18的乳膏剂一样的组成,但是在安慰剂组合物中用相同比例的水替代化合物Ac-SEQ ID No.22-NH2。6小时后,从每个照射区域取活检样品,重复向它们不同的区域应用乳膏剂,并且重复照射后24小时采集每个照射区域样品。作为阴性对照,从前臂未处理未照射的地方取样,作为阳性对照,从前臂未处理但照射的地方取样。
UV照射后在皮肤上形成的环丁烷嘧啶二聚体的量是通过免疫组织化学分析提取的样品而测定的,通过ELISA技术检测二聚体,随后分析显微镜中获得的图像以测定表皮细胞核上二聚体累积因子(CPD得分)。
相比安慰剂组合物,包含Ac-SEQ ID No.22-NH2的组合物诱导更低的UV照射后皮肤DNA损伤的累积。
实施例20
人表皮角质形成细胞的基因表达谱研究
通过用0.1mg/mL化合物Ac-L-Tyr-L-Glu-L-Lys-L-Leu-L-Gln-L-Val-NH2(Ac-SEQID No.22-NH2)处理,研究了在人表皮角质形成细胞的基因谱中对应于不同生物学功能的基因的组相对于未处理细胞(阴性对照)的基础水平显著增加的次数。接种成年人表皮角质形成细胞(HEKa)(15×104个细胞/瓶T25cm2),并且在完全Epilife培养基中在37℃和5%CO2气氛中温育7天。温育后,细胞用在完全Epilife培养基中的0.1mg/mL化合物Ac-L-Tyr-L-Glu-L-Lys-L-Leu-L-Gln-L-Val-NH2(Ac-SEQ ID No.22-NH2)或用完全Epilife培养基(作为阴性对照)在37℃和5%CO2气氛中处理24小时。每个条件的温育和处理进行一式两份。
处理24小时后,将细胞匀浆,并且通过Qiage的RNeasyPlus Mini试剂盒从每个复制品和每个条件中提取并且纯化RNA。简而言之,灭活细胞裂解液中的RNA酶,并且将样品通过特殊的RNA结合柱,以除去污染物和杂质,并且经过数次微量离心洗涤后,纯化的RNA用50μL超纯水洗脱。获得的RNA的纯度、完整性和浓度通过光谱法(Nanodrop)和生物分析仪(Agilent Bioanalyzer)评估。
通过在人基因表达微阵列中(ASurePrint G3,Agilent)杂交样品进行纯化的RNA的标记。将处理获得的归一化数值与阴性对照获得的归一化数值比较,得到差异表达的基因。接着,数据的参数分析是通过Bioconductor软件进行。然后,将获得的数值通过GSEA(Gene Set Analysis Enrichment)评价,以在Gene Ontology方面的差异表达对基因分组。选择发现错误率(FDR)低于25%的生物学途径和最显著途径。
下面不同的表显示了获得的结果,其中不同家族的基因一起归类。
DNA修复
表17
表18
表19
表20
寿命
表21
表22
细胞凋亡
表23
表24
炎症
表25
Claims (33)
1.通式(I)化合物:
R1-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-R2 (I)
和/或其化妆美容或药学可接受的盐,其中
AA1是-Tyr-;
AA2选自-Asn-、-His-、-Tyr-和-Glu-;
AA3选自-Lys-、-Ser-和-Pro-;
AA4选自-Gly-、-Leu-、-Lys-和-His-;
AA5是-Gln-;
AA6是-Val-;
R1选自H和R5-CO-,其中R5选自H和未取代的C1-C24烷基;
R2选自-NR3R4-和-OR3-,其中R3和R4独立地选自H和未取代的C1-C24烷基;并且R1或R2不是α-氨基酸。
2.权利要求1的化合物,其中R1选自H、乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基和棕榈酰基,AA1是-L-Tyr-,AA2是-L-Asn-,AA3是-L-Lys-,AA4是-Gly-,AA5是-L-Gln-,AA6是-L-Val-,并且R2选自-NR3R4和-OR3,其中R3和R4独立地选自H、甲基、乙基、己基、十二烷基和十六烷基。
3.权利要求1的化合物,其中R1选自H、乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基和棕榈酰基,AA1是-L-Tyr-,AA2是-L-Glu-,AA3是-L-Lys-,AA4是-L-Leu-,AA5是-L-Gln-,AA6是-L-Val-,并且R2选自-NR3R4和-OR3,其中R3和R4独立地选自H、甲基、乙基、己基、十二烷基和十六烷基。
4.权利要求1的化合物,其中R1选自H、乙酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基和棕榈酰基,AA1是-L-Tyr-,AA2是-L-Glu-,AA3是-L-Ser-,AA4是-L-Lys-,AA5是-L-Gln-,AA6是-L-Val-,并且R2选自-NR3R4和-OR3,其中R3和R4独立地选自H、甲基、乙基、己基、十二烷基和十六烷基。
5.化妆美容或药物组合物,其包含至少一种根据前述权利要求任意一项的通式(I)化合物和/或其化妆美容或药学可接受的盐,以及至少一种化妆美容或药学可接受的赋形剂或辅助剂。
6.权利要求5的组合物,其中所述的通式(I)化合物和/或其化妆美容或药学可接受的盐掺入到化妆美容或药学可接受的递送系统,所述的系统选自:脂质体、油质体、类脂质体、醇质体、毫米颗粒、微米颗粒、纳米颗粒、纳米结构的脂质载体、海绵状物、环糊精、囊泡、胶束、脂质球、毫米胶囊、微米胶囊、纳米胶囊、微乳和纳米乳,或吸附在固体有机聚合物或固体无机支持物上,所述的支持物选自滑石粉、膨润土、二氧化硅、淀粉和麦芽糊精。
7.权利要求5的组合物,其中所述的通式(I)化合物和/或其化妆美容或药学可接受的盐掺入到化妆美容或药学可接受的递送系统,所述的系统是混合脂质体。
8.权利要求6的组合物,其中所述的通式(I)化合物和/或其化妆美容或药学可接受的盐掺入到化妆美容或药学可接受的递送系统,所述的系统选自:固体脂质纳米颗粒、表面活性剂的混合胶束、表面活性剂-磷脂混合胶束、毫米球、微米球和纳米球。
9.权利要求7的组合物,其中所述的通式(I)化合物和/或其化妆美容或药学可接受的盐掺入到化妆美容或药学可接受的递送系统,所述的系统选自:固体脂质纳米颗粒、表面活性剂的混合胶束、表面活性剂-磷脂混合胶束、毫米球、微米球和纳米球。
10.权利要求5至9任意一项的组合物,其中所述的组合物以选自下列制剂存在:乳膏剂、无水组合物、含水分散体、油、香树脂、泡沫剂、洗剂、凝胶剂、搽剂、浆液、皂、洗发水、护发素、精华液、多糖膜、软膏剂、摩丝、润发油、粉末、棒、笔、喷雾剂、气雾剂、胶囊剂、片剂、颗粒剂、咀嚼胶、溶液剂、混悬剂、乳剂、糖浆剂、酏剂、胶冻和明胶剂。
11.权利要求10的组合物,其中所述的组合物以选自下列制剂存在:多重乳剂、乳、乳膏凝胶剂、水凝胶剂、明胶胶囊剂、软胶囊剂、硬胶囊剂、糖衣片剂、丸剂、散剂和水醇溶液剂。
12.权利要求10的组合物,其中所述的组合物以水二醇溶液剂存在。
13.权利要求5至9、11和12任意一项的组合物,其中所述的组合物还包含至少一种化妆美容或药学可接受的成分,选自DNA保护剂、DNA修复剂、干细胞保护剂、抑制神经元胞吐作用的活性剂、抗胆碱能剂、抑制肌肉收缩的活性剂、抗衰老剂、抗皱剂、止汗剂、抗炎剂和/或镇痛剂、止痒剂、镇静剂、麻醉剂、乙酰胆碱受体聚集抑制剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、皮肤松弛剂、黑色素合成刺激或抑制剂、增白剂或脱色剂、促着色剂、自晒黑剂、NO-合酶抑制剂、5α-还原酶抑制剂、赖氨酰羟化酶和/或脯氨酰羟化酶抑制剂、抗氧化剂、自由基清除剂和/或抗大气污染剂、活性羰基类别清除剂、抗糖化剂、解毒剂、抗组胺剂、抗寄生虫剂、乳化剂、润滑剂、有机溶剂、液体抛射剂、皮肤调理剂、α羟基酸、β羟基酸、增湿剂、表皮水解酶、维生素、氨基酸、蛋白质、色素、生物聚合物、胶凝聚合物、增稠剂、表面活性剂、软化剂、粘合剂、防腐剂、能够减少或治疗下眼袋的活性剂、去角质剂、角质软化剂、脱屑剂、抗微生物剂、刺激真皮或表皮大分子的合成和/或能够抑制或预防它们的降解的活性剂、刺激胶原合成的活性剂、刺激弹性蛋白合成的活性剂、刺激核心蛋白聚糖合成的活性剂、刺激层粘连蛋白合成的活性剂、刺激防御素合成的活性剂、刺激伴侣蛋白合成的活性剂、刺激cAMP合成的活性剂、AQP-3调节剂、刺激水通道蛋白合成的活性剂、刺激透明质酸合成的活性剂、刺激糖胺聚糖合成的活性剂、刺激纤连蛋白合成的活性剂、刺激sirtuin合成的活性剂、sirtuin活化剂、刺激热休克蛋白合成的活性剂、刺激脂质和角质层组分的合成的活性剂、神经酰胺、脂肪酸、抑制胶原降解的活性剂、抑制基质金属蛋白酶的活性剂、抑制弹性蛋白降解的活性剂、抑制丝氨酸蛋白酶的活性剂、刺激成纤维细胞增殖的活性剂、刺激角质形成细胞增殖的活性剂、刺激脂肪细胞增殖的活性剂、刺激黑色素细胞增殖的活性剂、刺激角质形成细胞分化的活性剂、刺激或延迟脂肪细胞分化的活性剂、抗角化过度剂、粉刺溶解剂、抗银屑病剂、稳定剂、治疗和/或护理敏感皮肤的活性剂、固化剂、抗牵拉痕剂、脂解剂或刺激脂解的活性剂、产生脂肪的活性剂、调节PGC-1α表达的活性剂、调节PPARγ活性的活性剂、增加或降低脂肪细胞的甘油三脂含量的活性剂、抗蜂窝组织的活性剂、抑制PAR-2活性的活性剂、刺激愈合的活性剂、辅助愈合的活性剂、刺激再上皮化的活性剂、辅助再上皮化的活性剂、细胞因子生长因子、作用于毛细血管循环和/或微循环的活性剂、刺激血管生成的活性剂、抑制血管渗透性的活性剂、静脉紧张剂、作用于细胞代谢的活性剂、用于改善真皮-表皮接合的活性剂、诱导毛发生长的活性剂、毛发生长抑制或延缓剂、延缓脱发的活性剂、香料、化妆美容和/或吸收剂和/或掩蔽体臭的除臭剂、螯合剂、植物提取物、精油、海洋提取物、得自生物技术过程的活性剂、无机盐、细胞提取物、防晒剂以及有效抗A和/或B紫外线和/或A红外线的有机或无机光防护剂或其混合物。
14.权利要求10的组合物,其中所述的组合物还包含至少一种化妆美容或药学可接受的成分,选自DNA保护剂、DNA修复剂、干细胞保护剂、抑制神经元胞吐作用的活性剂、抗胆碱能剂、抑制肌肉收缩的活性剂、抗衰老剂、抗皱剂、止汗剂、抗炎剂和/或镇痛剂、止痒剂、镇静剂、麻醉剂、乙酰胆碱受体聚集抑制剂、乙酰胆碱酯酶抑制剂、皮肤松弛剂、黑色素合成刺激或抑制剂、增白剂或脱色剂、促着色剂、自晒黑剂、NO-合酶抑制剂、5α-还原酶抑制剂、赖氨酰羟化酶和/或脯氨酰羟化酶抑制剂、抗氧化剂、自由基清除剂和/或抗大气污染剂、活性羰基类别清除剂、抗糖化剂、解毒剂、抗组胺剂、抗寄生虫剂、乳化剂、润滑剂、有机溶剂、液体抛射剂、皮肤调理剂、α羟基酸、β羟基酸、增湿剂、表皮水解酶、维生素、氨基酸、蛋白质、色素、生物聚合物、胶凝聚合物、增稠剂、表面活性剂、软化剂、粘合剂、防腐剂、能够减少或治疗下眼袋的活性剂、去角质剂、角质软化剂、脱屑剂、抗微生物剂、刺激真皮或表皮大分子的合成和/或能够抑制或预防它们的降解的活性剂、刺激胶原合成的活性剂、刺激弹性蛋白合成的活性剂、刺激核心蛋白聚糖合成的活性剂、刺激层粘连蛋白合成的活性剂、刺激防御素合成的活性剂、刺激伴侣蛋白合成的活性剂、刺激cAMP合成的活性剂、AQP-3调节剂、刺激水通道蛋白合成的活性剂、刺激透明质酸合成的活性剂、刺激糖胺聚糖合成的活性剂、刺激纤连蛋白合成的活性剂、刺激sirtuin合成的活性剂、sirtuin活化剂、刺激热休克蛋白合成的活性剂、刺激脂质和角质层组分的合成的活性剂、神经酰胺、脂肪酸、抑制胶原降解的活性剂、抑制基质金属蛋白酶的活性剂、抑制弹性蛋白降解的活性剂、抑制丝氨酸蛋白酶的活性剂、刺激成纤维细胞增殖的活性剂、刺激角质形成细胞增殖的活性剂、刺激脂肪细胞增殖的活性剂、刺激黑色素细胞增殖的活性剂、刺激角质形成细胞分化的活性剂、刺激或延迟脂肪细胞分化的活性剂、抗角化过度剂、粉刺溶解剂、抗银屑病剂、稳定剂、治疗和/或护理敏感皮肤的活性剂、固化剂、抗牵拉痕剂、脂解剂或刺激脂解的活性剂、产生脂肪的活性剂、调节PGC-1α表达的活性剂、调节PPARγ活性的活性剂、增加或降低脂肪细胞的甘油三脂含量的活性剂、抗蜂窝组织的活性剂、抑制PAR-2活性的活性剂、刺激愈合的活性剂、辅助愈合的活性剂、刺激再上皮化的活性剂、辅助再上皮化的活性剂、细胞因子生长因子、作用于毛细血管循环和/或微循环的活性剂、刺激血管生成的活性剂、抑制血管渗透性的活性剂、静脉紧张剂、作用于细胞代谢的活性剂、用于改善真皮-表皮接合的活性剂、诱导毛发生长的活性剂、毛发生长抑制或延缓剂、延缓脱发的活性剂、香料、化妆美容和/或吸收剂和/或掩蔽体臭的除臭剂、螯合剂、植物提取物、精油、海洋提取物、得自生物技术过程的活性剂、无机盐、细胞提取物、防晒剂以及有效抗A和/或B紫外线和/或A红外线的有机或无机光防护剂或其混合物。
15.权利要求5至9、11和12任意一项的组合物,其中所述的组合物还包含至少一种化妆美容或药学可接受的成分,选自热休克蛋白和水通道蛋白家族的蛋白质。
16.权利要求10的组合物,其中所述的组合物还包含至少一种化妆美容或药学可接受的成分,选自热休克蛋白和水通道蛋白家族的蛋白质。
17.权利要求13的组合物,其中所述的组合物还包含至少一种化妆美容或药学可接受的成分,选自抗病毒剂、保湿剂、保留水分的物质、着色剂、染料、抗真菌剂、抑真菌剂、杀菌剂、抑菌剂和调节皮脂产生的活性剂。
18.权利要求14的组合物,其中所述的组合物还包含至少一种化妆美容或药学可接受的成分,选自抗病毒剂、保湿剂、保留水分的物质、着色剂、染料、抗真菌剂、抑真菌剂、杀菌剂、抑菌剂和调节皮脂产生的活性剂。
19.权利要求15的组合物,其中所述的组合物还包含至少一种化妆美容或药学可接受的成分,选自抗病毒剂、保湿剂、保留水分的物质、着色剂、染料、抗真菌剂、抑真菌剂、杀菌剂、抑菌剂和调节皮脂产生的活性剂。
20.权利要求16的组合物,其中所述的组合物还包含至少一种化妆美容或药学可接受的成分,选自抗病毒剂、保湿剂、保留水分的物质、着色剂、染料、抗真菌剂、抑真菌剂、杀菌剂、抑菌剂和调节皮脂产生的活性剂。
21.权利要求1至4任意一项的通式(I)化合物和/或其化妆美容或药学可接受的盐,其用于医学。
22.权利要求1至4任意一项的通式(I)化合物和/或其化妆美容或药学可接受的盐,其用于皮肤、毛发和/或粘膜的非治疗性处理和/或护理。
23.权利要求1至4任意一项的通式(I)化合物和/或其化妆美容或药学可接受的盐,其用于皮肤、毛发和/或粘膜的化妆美容。
24.权利要求1至4任意一项的通式(I)化合物和/或其化妆美容或药学可接受的盐在制备用于治疗和/或预防皮肤、毛发和/或粘膜的老化的药物中的用途。
25.权利要求1至4任意一项的通式(I)化合物和/或其化妆美容或药学可接受的盐在制备用于治疗和/或预防皮肤、毛发和/或粘膜的光老化的药物中的用途。
26.权利要求1至4任意一项的通式(I)化合物和/或其化妆美容或药学可接受的盐,其用于预防和/或延缓细胞衰老和/或增加细胞寿命。
27.权利要求1至4任意一项的通式(I)化合物和/或其化妆美容或药学可接受的盐,其用于保护DNA和/或修复损伤的DNA。
28.权利要求1至4任意一项的通式(I)化合物和/或其化妆美容或药学可接受的盐,其用于刺激FOXO调节的蛋白质的表达。
29.权利要求1至4任意一项的通式(I)化合物和/或其化妆美容或药学可接受的盐,其用于调节细胞凋亡。
30.权利要求1至4任意一项的通式(I)化合物和/或其化妆美容或药学可接受的盐,其用于治疗炎症。
31.权利要求13的组合物,其中化妆美容或药学可接受的成分是TelangynTM INCI:乙酰基四肽-40或HyanifyTM INCI:糖同分异构体。
32.权利要求15的组合物,其中化妆美容或药学可接受的成分是TelangynTM INCI:乙酰基四肽-40或HyanifyTM INCI:糖同分异构体。
33.权利要求14和16-20任意一项的组合物,其中化妆美容或药学可接受的成分是TelangynTM INCI:乙酰基四肽-40或HyanifyTM INCI:糖同分异构体。
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