CN109998938B - 一种用于美白亮肤淡斑的多肽组合物 - Google Patents

一种用于美白亮肤淡斑的多肽组合物 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一组用于美白祛斑的多肽组合物，包含MC1‑R拮抗剂(即α‑MSH竞争性拮抗剂)和/或抑制α‑MSH表达的多肽和/或酪氨酸酶抑制剂的组合，该多肽组合物能够减少黑色素的产生，有助于提亮肤色，达到淡化色斑(黄褐斑、蝴蝶斑和雀斑等)，改善暗哑，增白肤质的目的。其中各多肽的浓度为0.0001％‑5％，本发明的组合物可以制备成各种美容护肤产品以及医用产品。

Description

一种用于美白亮肤淡斑的多肽组合物
技术领域
本发明属于医药化妆用品领域，涉及一种用于美白亮肤淡斑的多肽组合物，采用复合活性多肽的方法制备各种剂型包括霜剂、精华液、乳液、冻干粉、面膜等，用于治疗色斑(黄褐斑、蝴蝶斑和雀斑等)问题，以达到改善暗哑，增白肤质的目的。
背景技术
以下描述包含对理解本发明可能有用的背景信息。但既不是承认在此提供的任何信息是目前要求保护的本发明或有关申请的现有技术，也不是承认任何具体或隐含涉及的公开的现有技术。
黑色素对皮肤颜色影响最大，在皮肤中形成路线如下：紫外线照射，可诱导皮肤表皮的角蛋白细胞产生促黑激素前体(POMC)/促黑激素(α-MSH)及白细胞介素。α-MSH是一种内源性神经肽，与黑素细胞表面黑皮质素受体-1(MC1-R)结合后，调控黑色素的生成，其过程为：α-MSH结合MC1-R后，激活腺苷酸环化酶，继而引起细胞内cAMP增加，增加的cAMP进一步激活蛋白激酶C(PKC)，通过PKC最终激活黑素细胞中的酪氨酸激酶。在酪氨酸激酶的作用下，生成多巴、多巴醌最终形成黑色素。黑色素随着角质细胞的新陈代谢到达皮肤表面，从而导致皮肤表面颜色加深，或是局部出现斑点。
早期用于祛斑美白中的氧化剂(次氯酸钠和过氧化氢)、含汞物质及氢醌虽效果显著，但其毒副作用较大已被淘汰。现广泛使用的是熊果甙、曲酸、维生素C衍生物以及一些中药提取物等，其原理是作为酪氨酸酶抑制剂，阻止黑色素的累积，从而达到淡化皮肤颜色的效果。但是，维生素C不稳定，不易被皮肤吸收，难以广泛应用；熊果甙是一种含酚基的化合物，虽然安全，但对酪氨酸酶的抑制效应缓慢，且吸光性好，不适合白天使用；曲酸是现有美白祛斑效果最明显的成分，由曲霉菌属和青霉菌属的发酵液中提炼而得，含有一定毒性，不建议长期使用；中药提取物则尚需对药效进行更深入研究；苯乙基间苯二酚是近几年发现的一种化合物，其抑制酪氨酸酶活性效果比曲酸/熊果甙强。
市场上美白的产品大部为酪氨酸酶抑制剂，而黑色素的产生途径非常复杂，淡斑美白的效果还不是很理想。在研的产品则很多，例如现有技术CN101631532A提供给了一种美白组合，其至少包括：MC1-R受体抑制剂；维生素C衍生的酪氨酸酶抑制剂；黑色体转移至角化细胞的抑制剂；本发明还涉及其在化妆品中和皮肤病学中的应用，用于制备使皮肤增白和/或光亮的除色素组合物。CN101917961A提供了一种局部化妆品组合物，其特征在于，其在化妆品载体中包括：至少一种限制α-MSH与MC-1受体结合的药剂，至少一种限制ET-1合成的药剂，至少一种抑制SCF合成的药剂，至少一种抑制酪氨酸活性的药剂。
研究人员在改善现有美白成分不足的基础上，不断开发新型美白、祛斑的产品，以生物多肽和现代高新科技相结合的新产品开发成为热点。多肽是由两个或两个以上氨基酸通过肽键共价连接形成的天然活性物质，是处于氨基酸和蛋白质之间的一种物质，与机体物质同源性，且分子量小，其生化生理机制明确，是目前公认比较安全的美容护肤原料。本发明则是利用多肽的不同功能，如作为MC1-R拮抗剂(即α-MSH竞争性拮抗剂)、酪氨酸酶抑制剂、抑制α-MSH表达/生成的物质，组合形成多肽复合物，充分发挥多肽在黑色素生成中的影响，以达到美白祛斑的效果。
发明内容
基于现有技术存在的问题，本发明是根据黑色素生成的原理，鉴于市场现有的美白祛斑产品，本申请人通过大量的实验，采用具MC1-R拮抗剂(即α-MSH竞争性拮抗剂)和/或酪氨酸酶抑制剂和/或α-MSH表达/生成的一种或是多种多肽组合，从抑制黑色素生成的各途径以更全面的方式达到美白祛斑的效果。
本发明提供一种用于美白祛斑的多肽组合物，其特征在于，包含MC1-R拮抗剂(即α-MSH竞争性拮抗剂)的一种或多种多肽和抑制α-MSH表达/生成的一种或是多种多肽两者组合，或者MC1-R拮抗剂(即α-MSH竞争性拮抗剂)的一种或多种多肽和酪氨酸酶抑制剂的一种或多种多肽两者组合，或者MC1-R拮抗剂(即α-MSH竞争性拮抗剂)的一种或多种多肽、酪氨酸酶抑制剂的一种或多种多肽和抑制α-MSH表达/生成的一种或多种多肽三者组合，各类多肽如下：
(1)、选自MC1-R拮抗剂(即α-MSH竞争性拮抗剂)的一种或多种以下多肽，包括但不限于九肽-1、六肽-2；
(2)、选自酪氨酸酶抑制剂的一种或多种以下多肽，包括但不限于十肽-12；
(3)、选自抑制α-MSH表达/生成的一种或多种以下多肽，包括但不限于四肽-27；
其中，各组分物质的质量浓度为0.0001％-5％。
本发明从色素形成原理上出发，研发一种美白祛斑的产品，主要作用于提亮肤色、淡化脸上色斑，所述多肽组合物可以是以下的组合：
本发明所述多肽组合物可以是九肽-1和四肽-27组合，九肽-1和十肽-12组合，九肽-1和六肽-2组合；
本发明所述多肽组合物可以是九肽-1、四肽-27和十肽-12组合；
本发明所述多肽组合物可以是九肽-1、四肽-27、六肽-2和十肽-12组合；
本发明多肽组合物可以添加一些抑制酪氨酸酶基因表达的多肽，如寡肽-68，多肽成分质量浓度为0.0001％-5％。
本发明中，多肽组合物也可以添加一些其他酪氨酸酶抑制剂，包括苯乙基间苯二酚(商品名为
Figure BDA0002021440910000041
377)、熊果甙、曲酸、维生素C衍生物，质量浓度为0.001％-5％。
本发明添加一种另外的皮肤护理活性物质，质量浓度为0.001％-5％，所述活性物质选自提取脂质和/或合成脂质，胶凝性的和粘稠的、表面活性的和乳化性的聚合物，水或脂溶性活性成分，植物提取物，组织提取物，海洋提取物，合成产品，防晒品，抗氧化剂，保湿剂和遮蔽剂和/或使皮肤回复活力的活性物质。
本发明包括添加保湿剂，优选如甘油、芦荟胶、透明质酸等；多醇类防腐剂，优选辛甘醇；包括抗菌类维持成分稳定的综合性试剂，优选1,2-己二醇；以上各组分的质量浓度为0.001％-5％(w/w)等等。
本发明包括pH调节剂，所述pH调节剂选自：三乙醇胺、碳酸氢钠、碳酸氢钾，优选三乙醇胺；组合物pH值范围为3.0～8.0，优选5.0-7.0。
本发明采用复合型多肽组合物，可以应用于晒后肤色提亮的修复，各种色斑(黄褐斑、蝴蝶斑和雀斑等)的治疗。
本发明的多肽组合物可以制成各种剂型，如开发产品剂型主要有精华液、粉剂(胶囊、冻干粉)、乳剂、霜剂、凝胶、面膜、敷料等；产品可以为美白祛斑面膜、美白补水精华、眼部或脸部祛斑精华、美白面霜等。
为了更有利于理解本发明，各种多肽的作用机制原理如下：
九肽-1是一种对抗α-MSH作用机制的仿生多肽，通过与α-MSH竞争结合MC1-R，从而减少黑色素生成，阻止黑色素过度产生，为MC1-R抑制剂，即α-MSH竞争性抑制剂，参考的产品为Melanostatin-5，是市场上针对美白淡斑使用最广泛知名度最高的多肽产品。
六肽-2，是一种通过合成获得的具有美白效果的多肽，通过与α-MSH竞争结合MC1-R，从而减少黑色素的生成，目前形成产品DermostatylTMIS。现有的发明专利CN1494886A的局部颜色调浅组合物之一中添加六肽-2作为a-MSH的竞争性拮抗物，使皮肤颜色变浅。六肽-2也为MC1-R抑制剂，即α-MSH竞争性抑制剂，
十肽-12是一种包含精氨酸、赖氨酸、色氨酸、酪氨酸、丝氨酸的合成肽，能显著抑制酪氨酸酶活性。Abu Ubeid等人已经证实十肽-12是一种比氢醌更有效的酪氨酸酶抑制剂，且不似氢醌对黑素细胞产生毒性。AndreaT.Kassim等人在Open-label evaluation ofthe skin-brightening efficacy of a skin-brightening system using decapeptide-12，J，Journal of Cosmetic and Laser Therapy,2012；14:117–121中也证实十肽-12通过抑制酪氨酸酶的活性从而抑制黑色素的生成。
四肽-27能够抑制因紫外线辐射诱导的α-MSH/POMC和白细胞介素表达，从而使黑色素生成减少，达到美白效果，形成产品为Tego-pep-4Even。
本发明相对于现有技术所取得的有益效果包括：
本发明在临床试验上发现，一些拮抗α-MSH作用机制的仿生多肽，如九肽-1，可以与α-MSH竞争性结合MC1-R，从而减少黑色素生成，为MC1-R拮抗剂(即α-MSH竞争性拮抗剂)。另一些多肽可以抑制酪氨酸酶的活性，如十肽-12，为酪氨酸酶抑制剂，具有美白功效。所以一种理想的美白祛斑产品成分，应该从黑色素生成的途径出发，既含有α-MSH竞争性拮抗剂成分，又含有酪氨酸酶抑制剂的成分，从抑制黑色素生成的各途径达到美白祛斑的效果。临床数据显示，这些组合比单一多肽具有更有效的美白祛斑效果，表现明显的协同作用，这将弥补美白祛斑产品的不足。
本发明实施例酪氨酸测试实验中，采用实施例1、实施例2、实施例3、实施例4多肽组合物组与对比实施例1在酪氨酸酶测试试验中显示，多肽组合物组比单个多肽抑制酪氨酸酶活性的效果更好，表现明显的协同作用。其可能机制是，这些不同的多肽，从黑色素合成的复杂途径中，与α-MSH竞争性结合MC1-R导致下游的反应终止，或抑制α-MSH表达/生成以致结合MC1-R减少，降低了下游的生理反应，从而进一步的抑制酪氨酸酶的活性；或直接作用于酪氨酸酶而抑制其活性。在临床实验上，志愿者分别采用实施例1、实施例2、实施例3、实施例4多肽组合物组与对比实施例1的多肽，每天涂抹两次，28天和56天进行皮肤色度参数的检测，发现能有效淡化色斑，其多肽组合物组比单一多肽的具有更明显的效果。
附图说明
图1为用于美白淡斑抑制酪氨酸活性的示意图；
图2为用于美白淡斑临床实试验淡化色斑的示意图(28天)；
图3为用于美白淡斑临床实试验淡化色斑的示意图(56天)。
具体实施方式
为了更好的理解本发明，下面结合实施例和附图对发明作详细的说明，但并不只限于以下的实施例。
实施例1美白淡斑精华液
处方(1公斤精华液)：
Figure BDA0002021440910000071
配制方法：
将配方量的透明质酸钠加入到水中，搅拌使混合均匀，然后加热到80～85℃，保温搅拌使其分散均匀。温度降到40℃以下，加入甘油、芦荟胶、九肽-1、十肽-12、苯乙基间苯二酚、透明质酸钠、辛甘醇和1，2-己二醇，搅拌均匀。用15％三乙醇胺调溶液的pH值至5.5左右。
实施例2
处方(1公斤精华液)：
Figure BDA0002021440910000072
Figure BDA0002021440910000081
配制方法：
将配方量的透明质酸钠加入到水中，搅拌使混合均匀，然后加热到80～85℃，保温搅拌使其分散均匀。温度降到40℃以下，加入甘油、芦荟胶、九肽-1、四肽-27、苯乙基间苯二酚、透明质酸钠、辛甘醇和1，2-己二醇，搅拌均匀。用15％三乙醇胺调溶液的pH值至5.5左右。
实施例3
处方(1公斤精华液)：
Figure BDA0002021440910000082
配制方法：
将配方量的透明质酸钠加入到水中，搅拌使混合均匀，然后加热到80～85℃，保温搅拌使其分散均匀。温度降到40℃以下，加入甘油、芦荟胶、九肽-1、四肽-27、寡肽-68、苯乙基间苯二酚、透明质酸钠、辛甘醇和1，2-己二醇，搅拌均匀。用15％三乙醇胺调溶液的pH值至5.5左右。
实施例4
处方(1公斤精华液)：
Figure BDA0002021440910000091
配制方法：
将配方量的透明质酸钠加入到水中，搅拌使混合均匀，然后加热到80～85℃，保温搅拌使其分散均匀。温度降到40℃以下，加入甘油、芦荟胶、九肽-1、四肽-27、寡肽-68、六肽-2、十肽-12、苯乙基间苯二酚、透明质酸钠、辛甘醇和1，2-己二醇，搅拌均匀。用15％三乙醇胺调溶液的pH值至5.5左右。
对比实施例1
处方(1公斤精华液)：
Figure BDA0002021440910000101
配制方法：
将配方量的透明质酸钠加入到水中，搅拌使混合均匀，然后加热到80～85℃，保温搅拌使其分散均匀。温度降到40℃以下，加入甘油、芦荟胶、九肽-1、苯乙基间苯二酚、透明质酸钠、辛甘醇和1，2-己二醇，搅拌均匀。用15％三乙醇胺调溶液的pH值至5.5左右。
实施例5酪氨酸酶测试实验
材料：黑素细胞，CO2培养箱，酶联免疫检测仪，离心机；左旋多巴(L-Dopa)、二甲基亚砜(DMSO)、胰蛋白酶、TtitonX-100，均为Sigma产品。
实验步骤：将黑素细胞分别与实施例1、实施例2、实施例3、实施例4与对比实施例1一起培养4天，添加生理盐水组作为baseline组。分离细胞内蛋白并用左旋多巴(L-Dopa)标注。在405nm处测L-Dopa的吸光值，评估酪氨酸酶活性。
酪氨酸酶活性＝amount of L-DOPA酪氨酸酶活性＝左旋多巴量
数据显示，本发明多肽组合物组抑制酪氨酸酶的效果，如图1所示，优于单个多肽组合物组，这显示多肽组合物组表现明显的协同作用。
实施例6临床测试——美白功效实验
选取150名志愿者，年龄在33-55岁之间，每一个人脸上至少有一个深色的斑点。一天两次使用实施例1、实施例2、实施例3、实施例4与对比实施例1，每组30人，连续58天。
比色测量法：用分光光度计于D0，D28，D56分析皮肤色度参数(L*)
皮肤色度参数(L*)：是指与纯白参照物对比，受测体所观测到的亮度值，其中L*(亮度)即指从纯黑(L＝0)到纯白(L＝100)的亮度范围。
数据显示，100％受试者肤色亮度提升，四周后亮肤效果特别的明显，各组肤色增白的百分比如图2和图3。使用56天后，肌肤增白的效果比28天更明显。
以上内容是结合具体的优选实施方式对本发明所做的进一步详细的说明，但是不表示本发明的具体实施是局限于这些说明。对于本发明所属拘束领的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干简单推演或是替换，都应视为属于本发明的保护范围。

Claims (9)

1.一种用于美白祛斑的多肽组合物，其特征在于，包含：
(1)、MC1-R拮抗剂的一种或多种以下多肽，选自九肽-1、六肽-2；
(2)、抑制α-MSH表达/生成的多肽，选自四肽-27；
其中以上各多肽成分质量浓度为0.0001％-5％。
2.按权利要求1所述的组合物，其特征在于，添加寡肽-68，所述寡肽-68的质量浓度为0.001％-5％。
3.按权利要求1所述的组合物，其特征在于，添加一种另外的皮肤护理活性物质，质量浓度范围为0.001％-5％，所述活性物质选自提取脂质和/或合成脂质、抗氧化剂。
4.按权利要求1所述组合物，其特征在于，添加保湿剂和多醇类防腐剂，质量浓度范围为0.001％-5％，所述保湿剂选自甘油、芦荟胶、透明质酸；所述多醇类防腐剂选自辛甘醇。
5.按权利要求1所述的组合物，其特征在于，包括抗菌类维持成分稳定的综合性试剂，质量浓度范围为0.001％-5％，所述抗菌类维持成分稳定的综合性试剂为1,2-己二醇。
6.按权利要求1所述的组合物，其特征在于，还包括pH调节剂，选自三乙醇胺、碳酸氢钠、碳酸氢钾；所述组合物pH值范围为3.0～8.0。
7.按权利要求1至6的任一权利要求所述的组合物，其特征在于，所述组合物剂型选自精华液、粉剂、乳剂、霜剂、凝胶。
8.按权利要求1至6的任一权利要求所述的组合物，其特征在于，所述组合物产品选自美白祛斑面膜、美白补水精华、眼部或脸部祛斑精华、美白面霜、医用敷料。
9.按权利要求1至6的任一权利要求所述的组合物，其特征在于，所述组合物为皮肤外用的护肤产品、医用产品。
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