BR112015012565B1

BR112015012565B1 - Composto, composição cosmética ou farmacêutica, e, uso de um composto

Info

Publication number: BR112015012565B1
Application number: BR112015012565-4A
Authority: BR
Inventors: Wim Van Den Nest; Cristina Carreño Serraïma; Raquel DELGADO GONZÁLEZ; Antonio Vicente Ferrer Montiel
Original assignee: Lubrizol Advanced Materials, Inc.
Priority date: 2012-12-05
Filing date: 2013-12-03
Publication date: 2021-08-31
Also published as: US20150342852A1; JP6522509B2; EP2740484A1; CA2892905C; JP2016502550A; WO2014086785A1; KR20150090922A; AU2013354184A1; CA2892905A1; AU2013354184B2; EP2928484B1; PL2928484T3; US9511010B2; ES2869180T3; KR102285933B1; CN104968360A; AU2013354184C1; EP2928484A1; BR112015012565A2; CN104968360B

Abstract

composto, composição cosmética ou farmacêutica, e, uso de um composto. compostos de fórmula geral (i): r1-wn-xm-aa1-aa2-aa3-aa4-aa5-aa6-yp-zq-r2(i) seus isômeros, misturas dos mesmos e/ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis, composições cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis que os contêm e seu uso em medicina, em processos de tratamento e/ou cuidado da pele, dos cabelos e/ou das membranas mucosas, em particular contra os envelhecimento e fotoenvelhecimento da pele.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO

[001] Esta invenção refere-se aos compostos capazes de acelerar o processo de reparo e de proteção de DNA e às composições cosméticas ou farmacêuticas que contêm os ditos compostos úteis no tratamento e/ou no cuidado da pele, dos cabelos e/ou das membranas mucosas, preferencialmente para o tratamento e/ou o cuidado daquelas condições, daqueles distúrbios e/ou daquelas doenças que são uma consequência de dano ao DNA, em particular, aquelas(es) causadas(os) pelos fatores ambientais.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[002] O envelhecimento celular, particularmente o envelhecimento de células dérmicas, tem sido amplamente estudado. Um dos fatores mais importantes no envelhecimento celular é a formação e o acúmulo de radicais livres dentro das células. Tanto o envelhecimento natural, quanto vários fatores ambientais como os poluentes ou a radiação ultravioleta são capazes de danificar as células da pele pelo aumento da quantidade de espécies com oxigênio reativo (ROS, reactive oxygen species), de alterar a estabilidade do DNA e de interferir nas funções celulares, causando dessa forma o envelhecimento de células e de tecido, e aumentando o risco para o desenvolvimento de câncer.

[003] Quando é causado dano ao DNA, duas rotas diferentes podem ser ativadas dependendo do nível de alteração causada por este dano, isto é, as células podem ativar as rotas de reparo de DNA ou as rotas de morte celular programada (apoptose). Esta capacidade das células para reparar o dano limitado ao DNA ou induzir a morte controlada de células muito danificadas, protege os tecidos e aumenta as possibilidades de sobrevivência dos organismos [Vtcp Jo gV cno “FPC tgrckt rcvjyc{ uVkowhcVgf d{ vjg fotkhecf transcription factor FOXO3a Vhtqwgh Vhg Icff67 ptoigin ”, Uekgpeg. *4224+. 296, 530-756= Mitkyood VDo, CwuVcf UPo “Yh{ do yg age?”, PcVwtg. *4222+. 408, 233-238].

[004] A Apoptose, ou morte celular programada, é um fenômeno comum no desenvolvimento de mecanismos multicelulares. As células morrem como uma resposta a uma variedade de estímulos e, no caso de apoptose, a morte celular ocorre em uma maneira controlada e regulada. Isto distingue a apoptose das outras formas de necrose nas quais a morte celular descontrolada resulta em lise celular [Wong R., Journal of Experimental & Clinical Cancer Research, (2011), 30, 1-14]. No caso de apoptose, a célula ativamente participa no processo indutor de seu próprio suicídio. De acordo com algumas condições, a apoptose depende da transcrição e necessita de uwrgtgzrtguu«q fg “igpgu fc oqrtg”. eqoq uwrtguuqt fg Vwoqt r75 [Khanna MMo, Ncxip OHo, “loinzπvi tcdicViop cpd WX ipdweViop oh r75 rtoVgip d{ different pathways in ataxia-vgncpiigevcuic egnnu”. Qpeoigpg. *3;;5+. :. 55293312], genes proapoptóticos e algumas citocinas [Le-Niculescu H. et al. “YiMtcyc oh uwtxixcn faclots tguwnvu ip ceVixcViop oh Vjg LPM rclhyc{ ip pgwtopcn egnnu ngcfipi vo Hcu niicpf ipfweviop cpf egnn fgcvj”. Oono Egnno Biol., (1999), 19, 751-763]. Entretanto, se o nível de dano ao DNA não for muito alto e as funções celulares puderem ser recuperadas, os processos de reparo de DNA começarão [¥how DDo, Gnngdig SJ., “Vhg FPC dcocig tguropug< rwllipi ehgemroiplu ip rgturgelixg”. Pclwtg. *4222+. 62:. 655-439].

[005] Uma das possíveis estratégias de controle de reparo de DNA e fg crqrtqug egnwnct rcuuc cttcxfiu fg fatqtgu fg ttcpuetk>«q HQZQ (“forkhead transcription factors” subclass O, fatores de transcrição com cabeça de garfo, subclasse O). A família dos fatores de transcrição FOXO é uma família de proteínas que estão muito bem conservadas dentre todas as espécies e ela está envolvida na manutenção da integridade do genoma, desempenhando uma função essencial em longevidade e supressão de tumores [Calnan D.R. and Dtwpgl Co, “Vhg HozQ eodg”, Qpeogene, (2008), 27, 2276-2288]. Há quatro fatores de transcrição FOXO em mamíferos, FOXO1, FOXO3, FOXO4 e FOXO6. O fator de transcrição FOXO3a induz a expressão de uma série de genes como funções muito importantes relacionadas ao metabolismo, à longevidade, ao desenvolvimento, à supressão de tumores. Especificamente, FOXO3a induz a expressão de genes que permitem que o DNA danificado seja reparado (GADD45, DDB1), de genes envolvidos na regulação do ciclo celular (p21, p27, ciclina G2), em apoptose (BIM-1, bcl-6, Fas, Trail), na proteção das células contra o estresse oxidativo (MnSOD, catalase), em gliconeogênese (PEPCK, Glicose-6-fosfatase), angiogênese (Sprouty2) ou em diferenciação celular (Btgl), dentre outros [Ogg S. gV cl. “Vjg Hqtm jecd transcription factor DAF-16 transduces insulin-like metabolic and longevity signcls kp E. GLgiCPu”, PcVwtg, *3999+, 5:;. 994-999; Nctugp RN., “CÍÍPÍ cpd tgsisVcpeg Vq qzidcVixg dcocig ip EcgpqtjcddiVis glgicrns" Rtqe PcVl Acad Sci USA, (1993), 90, 8905-8909; Tran H. et al. “FPC Tgrckt Rcvjyc{ Stimulated by the Forkhead Protein Transcription Factor FOXO3a Through Vjg Icdd47 RtqVgip". Seigpeg. *4224+. 498. 752-754; DtwpgV C. gV cl. “CmV promotes cell survival by phosphorylating and inhibiting a Forkhead VtcpsetirViqp hceVqt". Cell, (1999), 96, 857-:8:; Owtrj{ E.V.. “Vjg sgctej for DAF-381HQZQ VtcpsetirViqpcl VctigVs< Crrtqcejgs cpd diseqxgtigs". Gzr Gerontol., (2006), 41(10), 910-21].

[006] Uma das consequências desta expressão genética de FOXO3a é por exemplo que FOXO3a está claramente ligado à longevidade de seres humanos; é descrito na literatura que a ativação de FOXO3a induz um aumento na expectativa de vida do verme C. elegans [Fqtocp L.D. gV cl. “Vjg age-1 and daf-2 genes function in a common pathway to control the lifespan oh E glgicps". *3997+. IgpgVies. 343. 3599-1406], da mosca da fruta [Clancy F.L. gV cl. “GzVgpsiqp qh Nihg-Span by Loss of CHICO a Drosophila Insulin TgegrVqt SwdsVtcVg RtqVgip". *4223+. Seigpeg. 494. 324-106] ou de camundongos [ Jqlzgpdgtigt O. gV cl. “KIH-1 receptor regulates lifespan and tgukuVcpeg Vq qzifclixc uVtguu kp okeg”, PcVwtg, *4225+. 643*8;3ty, 3:4-187].

[007] Ademais, FOXO3a também desempenha uma função muito importante no atraso da senescência celular e, portanto, no envelhecimento [Mko J0M0 gV al. “Downregulation of Foxo3a accelerates cellular senescence kp JFHu”, L0 Igtqpv0 C Dkq0 Uek0 Ogf0 Uek0, *4227+, 82, 6-9].

[008] A relação de fatores de transcrição FOXO com o desenvolvimento de tumores também está amplamente descrita na literatura científica; e tem sido demonstrado que um modelo animal, no qual a expressão de todas as proteínas FOXO havia sido suprimida, desenvolveu uma condição cancerosa caracterizada pela presença de abundantes hemangiomas e linfomas tímicos [Ji-J{g Rckm L0J gV cn0 “HqzQu ctg nkpgage- restricted redundant tumor suppressors and critical regulators of endothelial egnn jqogquVcuku”, Egnn, *4229+, 34:*4+, 52;~323]. Na mesma maneira, a inibição da expressão de alguns dos fatores de transcrição FOXO ou da atividade deles pode acarretar o desenvolvimento de alguns tipos de câncer, como câncer de mama [Nkp J0 gV cn0 “WptgiwncVgf okT-96 Induces Cell Proliferation in Human Breast Cancer by Downregulating Transcriptional HceVqt HQZQ5c”, RNqU QPG, *4232+, 7*34+, g379;9].

[009] Entretanto, a quantidade de FOXO que é ativo não é constante durante todo o tempo de vida de seres humanos e com a idade aumenta a quantidade de FOXO encontrada sob a forma fosforilada inativa [Kim H.K. et cn0 “FqyptgiwncVkqp qh Hqzq5c ceegngtcVgu egnnwnct ugpguegpeg kp JFHu”, L Geront. A Bio. Sci. Med. Sci., (2005), 60, 4-9]. É por esta razão que com a idade são perdidas as capacidades naturais do organismo para reparar o DNA, regular o ciclo celular e proteger as células contra o estresse oxidativo, e ocorrem a diferenciação celular, o envelhecimento celular e o aparecimento de tumores.

[0010] Dessa forma, há uma necessidade para se encontrarem compostos que estimulam a síntese de proteínas regulada por FOXO e que interferem nos processos acima mencionados.

DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO Definições

[0011] Com o propósito de facilitar a compreensão desta invenção, são incluídos os significados de alguns termos e de algumas expressões como são utilizados no contexto da invenção.

[0012] Pq eqpVgzVq fguVc kpxgp>«q “rglg” fi gpVgpfkfc eqoq ugpfq cu camadas que a compreendem, desde a camada superior ou estrato córneo até a camada inferior ou hipoderme, ambas inclusive. Estas camadas são compostas de tipos diferentes de células como queratinócitos, fibroblastos, melanócitos, mastócitos, neurônios e/ou adipócitos depVtg qwVtqUo Q Vgtoq “rgng” Vcodfio compreende escalpo.

[0013] Q vgtoq “vtcvcogpvq”. fg ceqtfq eqo q ugw wuq pq eqpvgzvq deste relatório descritivo quando não for acompanhado pelas qualificações “equofiVkeq, p«q VgtcrêwVkeq”, ukipkfíec c cfokpkuVtc>«q fg wo eqorquVo de acordo com a invenção para aliviar ou eliminar uma doença ou um distúrbio ou reduzir ou eliminar um ou mais sintomas associados com a dita doença ou q fkVq fkuVútdkqo Q Vgtoq “VtcVcogpVq” Vcodfio kpenwk alíxkq qw gnkokpc>«q fg consequências psicológicas da doença ou do distúrbio.

[0014] Swcpfq q Vgtoq “VtcVcogpVq” guVkxgt ceqorcpjcfq rgncu swclkfíec>õgu “equofiVkeq, p«q VgtcrêwVkeq”, glg ug tgfgtg § crlkec>«q fq composto na pele, nos cabelos e/ou nas membranas mucosas em particular com o objetivo de melhorar as qualidades cosméticas da pele, dos cabelos e/ou das membranas mucosas como, por exemplo e não limitado a seu nível de hidratação, elasticidade, firmeza, brilho, tônus ou textura, dentre outras. O Vgtoq “ewkfcfq” pguVc kpxgp>«q tgfgtg-se à manutenção das qualidades da pele, dos cabelos e/ou das membranas mucosas. As ditas qualidades são sujeitas a serem melhoradas ou mantidas pelo tratamento cosmético e/ou cuidado da pele, dos cabelos e/ou das membranas mucosas tanto em sujeitos saudáveis quanto naqueles que apresentam doenças e/ou distúrbios da pele e/ou das membranas mucosas como, por exemplo e não limitados a, úlceras e lesões na pele, psoríase, dermatite, acne ou rosácea, dentre outros.

[0015] Q Vgtoq “rtgxgp>«q”. eqoq wucfq pguVc kpxgp>«q. tefete-se à capacidade de um composto da invenção para prevenir, atrasar ou impedir o surgimento ou o desenvolvimento de uma doença ou de um distúrbio antes de seu surgimento ou para melhorar as qualidades cosméticas da pele, das membranas mucosas e/ou dos cabelos.

[0016] No contexVq feuVc kpxep>«q, q Vetoq “epxenjeekoepVq” tehete- se às alterações experimentadas pela pele com a idade (cronoenvelhecimento) ou através da exposição ao sol (fotoenvelhecimento) ou aos agentes ambientais como fumaça de tabaco, condições climáticas extremas de frio ou vento, contaminantes químicos ou poluentes, e inclui todas as alterações externas visíveis e/ou perceptíveis através do toque, como e não limitadas a, o desenvolvimento de descontinuidade sobre a pele como rugas, linhas finas, linhas de expressão, estrias, sulcos, irregularidades ou asperezas, aumento do tamanho de poros, perda de hidratação, perda de elasticidade, perda de firmeza, perda de lisura, perda da capacidade para se recuperar da deformação, perda de resiliência, flacidez da pele como bochechas flácidas, o surgimento de bolsas sob os olhos ou o surgimento de uma papada, dentre outras, alterações na cor da pele como marcas, vermelhidão, bolsas ou o surgimento de áreas hiperpigmentadas como sardas ou manchas devido à idade, diferenciação anômala, hiperqueratinização, elastose, queratose, queda de cabelo, pele com aparência semelhante à casca de laranja, perda de estrutura de colágeno e outras alterações histológicas do estrato córneo, da derme, da epiderme, do sistema vascular (por exemplo o surgimento de veias de aranha ou telangiectasia) ou daqueles tecidos próximos à pele, dentre qwVtcUo Q Vetoq “foVqepxenjeekoepVq” citwrc jwpVq q eqpjwpVq fe rtqeeuuqu devido à exposição prolongada da pele à radiação ultravioleta que resulta no envelhecimento prematuro da pele, e apresenta as mesmas características físicas que as do envelhecimento, como e não limitadas a flacidez, frouxidão, alterações na cor ou irregularidades na pigmentação, queratinização anormal e/ou excessiva. A soma de vários fatores ambientais como exposição à fumaça de tabaco, exposição à poluição, e às condições climáticas como frio e/ou vento também contribuem para o envelhecimento da pele.

[0017] PguVc kpxgp>«q “ugpgueêpekc” fi gpVgpfkfc eqoq ugpfq cu alterações no organismo à medida que ele envelhece após a maturidade e que afetam tanto as células quando as funções delas e o organismo inteiro. A “ugpgueêpekc egnwnct” fi gpVgpfkfc eqoq ugpfq c rgtfc fc ecrcekfcfg fcu células para se replicarem a si mesmas, resultando em uma degradação das células com o decorrer do tempo. A senescência celular é particularmente importante em células com a capacidade para se replicarem no sistema nervoso central, como astrócitos, células endoteliais e fibroblastos que desempenham uma função muito importante em doenças relacionadas com a idade como o mal de Alzheimer, a doença de Parkinson, a doença de Huntington, e acidente vascular cerebral; as células com capacidade replicativa finita no integumento, incluindo fibroblastos, células das glândulas sebáceas, melanócitos, queratinócitos, células de Langerhan, e células do folículo piloso que desempenham uma função muito importante em doenças relacionadas com a idade no integumento, como atrofia dérmica, elastólise, rugas, hiperplasia das glândulas sebáceas, lentigo senil, agrisalhamento e queda de cabelos, úlceras crônicas da pele, e deterioração relacionada com a idade da capacidade de cicatrização de ferimentos; as células com capacidade replicativa finita na cartilagem das articulações, como os condrócitos e os fibroblastos sinoviais que desempenham uma função muito importante em doenças degenerativas das articulações; as células com capacidade replicativa finita no osso, como osteoblastos, fibroblastos estromais da medula óssea e células osteoprogenitoras que desempenham uma função muito importante em osteoporose; as células com capacidade replicativa finita no sistema imune como linfócitos B e T, monócitos, neutrófilos, eosinófilos, basófilos, células NK e seus progenitores respectivos, que podem desempenhar uma função muito importante na deterioração relacionada com a idade do sistema imune; as células com capacidade replicativa finita no sistema vascular, incluindo células endoteliais, células de músculo liso, fibroblastos adventícios que podem desempenhar uma função muito importante em doenças relacionadas com a idade do sistema vascular incluindo aterosclerose, calcificação, trombose, e aneurismas; e células com capacidade replicativa finita no olho, como células endoteliais vasculares e do epitélio pigmentado que podem desempenhar uma função muito importante na degeneração macular relacionada com a idade.

[0018] Nesta descrição as abreviações usadas para os aminoácidos ugiwgo cu tgitcu fc “KWRCE-IUB Commission of Biochemical PqogpencVwtg” gurgekhkecfcu go Eur. J. Biochem., (1984), 138, 9-37.

[0019] Dessa forma, por exemplo, Gly representa NH2-CH2-COOH, Gly- representa NH2-CH2-CO-, -Gly representa -NH-CH2-COOH e -Gly- representa -NH-CH2-CO-. Portanto, o hífen, que representa a ligação peptídica, elimina a OH no grupo 1-carboxila do aminoácido (representado aqui na forma não ionizada convencional) quando situado à direita do símbolo, e elimina o H do grupo 2-amino do aminoácido quando situado à esquerda do símbolo; ambas as modificações podem ser aplicadas ao mesmo símbolo (consulte a Tabela 1). Tabela 1

[0020] A abreviaç«q “Ae-” fi wucfc pguVc fguetk>«q rctc fgukipct q grupo acetila (CH3-CO-+, c cdtgxkc>«q “Rclo-” fi wucfc rctc fgukipct q itwrq palmitoíla (CH3-(CHi)14-CO-+ g c cdtgxkc>«q “Oyr-“ fi wucfc rctc fgukipct q grupo miristoíla (CH3-(CH2)12-CO-).

[0021] Q Vgtoq “itwrq alkhávkeq p«q eíenkeq” fi wucfq pguVc kpxgp>«q para incluir os grupos alquila, alquenila e alquinila lineares ou ramificados.

[0022] Q vgtoq “itwrq clswklc” tghgtg-se a um grupo saturado linear ou ramificado, que tem entre 1 e 24, preferencialmente entre 1 e 16, mais preferencialmente entre 1 e 14, ainda mais preferencialmente entre 1 e 12, com a máxima preferência 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono e está ligado ao restante da molécula por uma ligação simples, incluindo, por exemplo e não se limitando a, metila, etila, isopropila, isobutila, terc-butila, heptila, octila, decila, dodecila, laurila, hexadecila, octadecila, amila, 2-etil-hexila, 2-metilbutila, 5-metil-hexila e similares.

[0023] Q Vgtoq “itwrq cnswgpklc” tefete-se a um grupo linear ou ramificado, que tem entre 2 e 24, preferencialmente entre 2 e 16, mais preferencialmente entre 2 e 14, ainda mais preferencialmente entre 2 e 12, com a máxima preferência 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, com uma ou mais ligações duplas de carbono-carbono, preferencialmente com 1, 2 ou 3 ligações duplas de carbono-carbono, conjugadas ou não conjugadas, que está ligado ao restante da molécula por uma ligação simples, incluindo, por exemplo e não se limitando a, os grupos vinila (-CH2=CH2), alila (-CH2- CH=CH2), prenila, oleila, linoleila e similares.

[0024] Q Vetoq “itwrq clswkpklc” tefete-se a um grupo linear ou ramificado, que tem entre 2 e 24, preferencialmente entre 2 e 16, mais preferencialmente entre 2 e 14, ainda mais preferencialmente entre 2 e 12, com a máxima preferência 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, com uma ou mais ligações triplas de carbono-carbono, preferencialmente 1, 2 ou 3 ligações triplas de carbono-carbono, conjugadas ou não conjugadas, que está ligado ao restante da molécula por uma ligação simples, incluindo, por exemplo e não se limitando a, o grupo etinila, 1-propinila, 2-propinila, 1-butinila, 2-butinila, 3-butinila, pentinila, como 1-pentinila, e similares. Os grupos alquinila também podem conter uma ou mais ligações duplas de carbono-carbono, incluindo, por exemplo e não se limitando a, os grupos but-1-en-3-inila, pent- 4-en-1-inila e similares.

[0025] Q Vetoq “itwrq clkeielkeq” fi wucfq peuVc kpxep>«q rctc kpelwkt, por exemplo e não se limita a, os grupos cicloalquila ou cicloalquenila ou cicloalquinila.

[0026] Q Vetoq “ekelqclswklc” tefete-se a um grupo alifático saturado mono- ou policíclico que tem entre 3 e 24, preferencialmente entre 3 e 16, mais preferencialmente entre 3 e 14, ainda mais preferencialmente entre 3 e 12, com a máxima preferência 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono e que está ligado ao restante da molécula por uma ligação simples, incluindo, por exemplo e não se limitando a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo- hexila, ciclo-heptila, metilciclo-hexila, dimetilciclo-hexila, octa-hidroindeno, deca-hidronaftaleno, dodeca-hidrofenaleno e similares.

[0027] Q Vgtoq “ekenqcnswgpüc” tgfetg-se a um grupo alifático não aromático mono- ou policíclico que tem entre 5 e 24, preferencialmente entre 5 e 16, mais preferencialmente entre 5 e 14, ainda mais preferencialmente entre 5 e 12, com a máxima preferência 5 ou 6 átomos de carbono, com uma ou mais ligações duplas de carbono-carbono, preferencialmente 1, 2 ou 3 ligações duplas de carbono-carbono, conjugadas ou não conjugadas, que está ligado ao restante da molécula por uma ligação simples, incluindo, por exemplo e não se limitando a, o grupo ciclopent-1-en-1-ila e similares.

[0028] Q Vgtoq “ekenqcnswkpüc” tgfgtg-se a um grupo alifático não aromático mono- ou policíclico que tem entre 8 e 24, preferencialmente entre 8 e 16, mais preferencialmente entre 8 e 14, ainda mais preferencialmente entre 8 e 12, com a máxima preferência 8 ou 9 átomos de carbono, com uma ou mais ligações triplas de carbono-carbono, preferencialmente 1, 2 ou 3 ligações triplas de carbono-carbono, conjugadas ou não conjugadas, que está ligado ao restante da molécula por uma ligação simples, incluindo, por exemplo e não se limitando a, o grupo ciclooct-2-in-1-ila e similares. Os grupos cicloalquinila também podem conter uma ou mais ligações duplas de carbono-carbono, incluindo, por exemplo e não se limitando a, o grupo ciclooct-4-en-2-inila e similares.

[0029] Q Vgtoq “itwrq ctüc” tgfgtg-se a um grupo aromático que tem entre 6 e 30, preferencialmente entre 6 e 18, mais preferencialmente entre 6 e 10, com a máxima preferência 6 ou 10 átomos de carbono, que compreende 1, 2, 3 ou 4 anéis aromáticos, ligado por uma ligação de carbono-carbono ou fusionado, incluindo, por exemplo e não se limitando a, fenila, naftila, difenila, indenila, fenantrila ou antranila dentre outros; ou a um grupo aralquila.

[0030] Q Vgtoq “itwrq ctcnswüc” tgfetg-se a um grupo alquila substituído com um grupo aromático, com entre 7 e 24 átomos de carbono e incluindo, por exemplo e não se limitando a, -(CH2)1-6-fenila, -(CH2)1-6-(1-naftila), -(CH2)1-6-(2-naftila), -(CH2)1-6-CH(fenila)2 e similares.

[0031] Q Vgtoq “itwrq jgVgtqekenüc” tgfgtg-se a um anel hidrocarboneto ou sistema de anéis de 3 a 10 membros, no qual um ou mais dos átomos no anel ou nos anéis, preferencialmente 1, 2 ou 3 dos átomos do anel ou dos anéis, é um elemento diferente de carbono, como nitrogênio, oxigênio ou enxofre e pode estar saturado ou insaturado. Para os propósitos desta invenção, o heterociclo pode ser um sistema monocíclico, bicíclico ou tricíclico, que pode incluir sistemas de anéis fundidos; e os átomos de nitrogênio, carbono ou enxofre no radical heterociclila podem estar opcionalmente oxidados; o átomo de nitrogênio pode estar opcionalmente quaternizado; e o radical heterociclila pode ser parcial ou completamente saturado ou ser aromático. A preferência máxima é que o termo heterociclila se refira a um anel de 5 ou 6 membros. Exemplos de grupos heterociclila saturados são dioxano, piperidina, piperazina, pirrolidina, morfolina e tiomorfolina. Exemplos de grupos heterociclila aromáticos, também conhecidos como grupos heteroaromáticos são piridina, pirrol, furano, tiofeno, benzofurano, imidazolina, quinoleína, quinolina, piridazina e naftiridina.

[0032] Q vgtoq “itwrq jgvgtqctkncnswknc” tgfgtg-se a um grupo alquila substituído com um grupo heterociclila aromático substituído ou não substituído, o grupo alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono e o grupo heterociclila aromático entre 2 e 24 átomos de carbono e de 1 a 3 átomos diferentes de carbono incluindo, por exemplo e não se limitando a, -(CH2)1-6-imidazolila, -(CH2)1-6-triazolila, -(CH2)1-6-tienila, -(CH2)1-6-furila, -(CH2)1-6-pirrolidinila e similares.

[0033] Como é entendido neste campo técnico, pode haver um determinado grau de substituição nos grupos acima mencionados. Portanto, pode haver substituição em qualquer um dos grupos desta invenção onde ela é explicitamente indicada. As referências neste documento aos grupos substituídos nos grupos desta invenção indicam que o radical especificado pode estar substituído em uma ou mais posições disponíveis com um ou mais substituintes, preferencialmente em 1, 2 ou 3 posições, mais preferencialmente em 1 ou 2 posições, com a máxima preferência em 1 posição. Estes substituintes incluem, por exemplo e não se limitam a, alquila C1-C4; hidroxila; alcoxila C1-C4; amino; aminoalquila C1-C4; carboniloxila C1-C4; oxicarbonila C1-C4; halogênio como flúor, cloro, bromo e iodo; ciano; nitro; azida; alquilC1-C4sulfonila; tiol; alquilC1-C4tio; ariloxila como fenoxila; -NRb(C=NRb)NRbRc; em que Rb e Rc são independentemente selecionados dentre o grupo formado por H, alquila C1-C4, alquenila C2-C4, alquinila C2-C4, cicloalquila C3-C10, arila C6-C18, aralquila C7-C17, heterociclila de 3-10 membros ou grupo protetor do grupo amino.

Compostos da invenção

[0034] O requerente da presente invenção descobriu uma solução para o problema anteriormente mencionado de estimulação da expressão de proteínas regulada por FOXO. Um primeiro aspecto da presente invenção refere-se a um composto de fórmula geral (I): R1-Wn-Xm-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-R2(I) seus isômeros, misturas dos mesmos e/ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis, onde AA1 é -Tyr-; AA2 é selecionado dentre o grupo formado por -Asn-, -His-, -Tyr- e -Glu -; AA3 é selecionado dentre o grupo formado por -Lys-, -Ser- e -Pro-; AA4 é selecionado dentre o grupo formado por -Gly-, -Leu-, -Lys- e -His-; AA5 é selecionado dentre o grupo formado por -Gln- e -Asn-; AA6 é -Val-; W, X, Y, Z são aminoácidos e são independentemente selecionados dentre eles mesmos; n, m, p e q são independentemente selecionados dentre eles mesmos e têm um valor de 0 ou 1; n+m+p+q é menor que ou igual a 2; R1 é selecionado dentre o grupo formado por H, um polímero derivado de poli(glicol etilênico), grupo alifático não cíclico substituído ou não substituído, aliciclila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, arilalquila substituída ou não substituída e R5-CO-, em que R5 é selecionado dentre o grupo formado por H, grupo alifático não cíclico substituído ou não substituído, aliciclila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, aralquila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída e heteroarilalquila substituída ou não substituída; R2 é selecionado dentre o grupo formado por -NR3R4, -OR3 e -SR3, em que R3 e R4 são independentemente selecionados dentre o grupo formado por H, um polímero derivado de poli(glicol etilênico), um grupo alifático não cíclico substituído ou não substituído, aliciclila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, e arilalquila substituída ou não substituída; e R1 ou R2 p«q"u«q"g-aminoácidos, os grupos R1 e R2 estão ligados às extremidades aminoterminal (N-terminal) e carboxi-terminal (C-terminal) das sequências de peptídeo respectivamente.

[0035] De acordo com uma modalidade preferida, R1 é selecionado dentre o grupo formado por H, um polímero derivado de poli(glicol etilênico) e R5-CO-, em que R5 é selecionado dentre o grupo formado por radical alquila C1-C24 substituída ou não substituída, alquenila C2-C24 substituída ou não substituída, alquinila C2-C24 substituída ou não substituída, cicloalquila C3-C24 substituída ou não substituída, cicloalquenila C5-C24 substituída ou não substituída, cicloalquinila C8-C24 substituída ou não substituída, arila C6-C30 substituída ou não substituída, arilalquila C7-C24 substituída ou não substituída, anel heterociclila de 3 a 10 membros substituído ou não substituído, e heteroarilalquila substituída ou não substituída de 2 a 24 átomos de carbono e 1 a 3 átomos diferentes de carbono e cadeia alquila de 1 a 6 átomos de carbono e R5-CO- não é um g-aminoácido. Mais preferencialmente, R1 é selecionado dentre o grupo formado por H, um polímero derivado de poli(glicol etilênico) com um peso molecular compreendido entre 200 e 35.000 Daltons, acetila, terc-butanoíla, prenila, hexanoíla, 2-metil-hexanoíla, ciclo-hexanocarboxila, octanoíla, decanoíla, lauroíla, miristoíla, palmitoíla, estearoíla, oleoíla e linoleoíla. Ainda mais preferencialmente, R1 é H, acetila, lauroíla, miristoíla ou palmitoíla. Em uma modalidade de preferência máxima, R1 é acetila ou palmitoíla.

[0036] De acordo com uma outra modalidade preferida, R2 é selecionado dentre o grupo formado por -NR3R4, -OR3, -SR3, em que R3 e R4 são independentemente selecionados dentre o grupo formado por H, um polímero derivado de poli(glicol etilênico), alquila C1-C24 substituída ou não substituída, alquenila C2-C24 substituída ou não substituída, alquinila C2-C24 substituída ou não substituída, cicloalquila C3-C24 substituída ou não substituída, cicloalquenila C5-C24 substituída ou não substituída, cicloalquinila C8-C24 substituída ou não substituída, arila C6-C30 substituída ou não substituída, arilalquila C7-C24 substituída ou não substituída, anel heterociclila de 3 a 10 membros substituído ou não substituído, e heteroarilalquila substituída ou não substituída de 2 a 24 átomos de carbono e 1 a 3 átomos diferentes de carbono em que a cadeia alquila é de 1 a 6 átomos de carbono e -NR3R4p«q"fi"wo"g-aminoácido. Opcionalmente, R3 e R4 podem estar ligados por uma ligação saturada ou insaturada de carbono-carbono, formando um ciclo com o átomo de nitrogênio. Mais preferencialmente R2 é -NR3R4 ou -OR3. Mais preferencialmente, R3 e R4 são independentemente selecionados dentre o grupo formado por H, um polímero derivado de poli(glicol etilênico) com um peso molecular compreendido entre 200 e 35.000 Daltons, metila, etila, hexila, dodecila e hexadecila. Ainda mais preferencialmente R3 é H e R4 é selecionado dentre o grupo formado por H, metila, etila, hexila, dodecila e hexadecila. De acordo com uma modalidade de máxima preferência, R2 é selecionado de -OH e -NH2.

[0037] De acordo com uma outra modalidade desta invenção R1 é selecionado dentre o grupo formado por H, acetila, lauroíla, miristoíla e palmitoíla, preferencialmente R1 é selecionado dentre o grupo formado por H, acetila e palmitoíla e R2 é selecionado dentre o grupo formado por -OH e -NH2.

[0038] De acordo com uma outra modalidade específica as estruturas de máxima preferência do polímero derivado de poli(glicol etilênico) são do grupo (-CH2-CH2-O)r-H em que r é um número compreendido entre 4 e 795 e o grupo

onde s é um número compreendido entre 1 e 125.

[0039] De acordo com uma outra modalidade desta invenção n, m, p e q são 0.

[0040] De acordo com uma modalidade preferida desta invenção AA5 é -Gln-. De acordo com uma modalidade mais preferida, AA2 é selecionado dentre o grupo formado por -Asn-, -Glu- e -Tyr- e AA5 é -Gln-. De acordo com uma modalidade ainda mais preferida, AA2 é selecionado dentre o grupo formado por -Asn- e -Glu-, AA3 é selecionado dentre o grupo formado por -Lys- e -Ser, AA4 é selecionado dentre o grupo formado por -Gly-, -Leu- e -Lys-, e AA5 é -Gln-.

[0041] De acordo com uma outra modalidade desta invenção R1 é selecionado dentre o grupo formado por H, acetila, lauroíla, miristoíla e palmitoíla, AA1 é -L-Tyr-, AA2 é -L-Asn-, AA3 é -L-Lys-, AA4 é -Gly-, AA5 é -L-Gln-, AA6 é -L-Val- e R2 é selecionado dentre o grupo formado por -NR3R4 e -OR3 em que R3 e R4 são independentemente selecionados dentre H, metila, etila, hexila, dodecila e hexadecila. Mais preferencialmente, R1 é acetila ou palmitoíla e R2 é -NH2. Ainda mais preferencialmente, n, m, p e q são 0.

[0042] De acordo com uma outra modalidade desta invenção R1 é selecionado dentre o grupo formado por H, acetila, lauroíla, miristoíla e palmitoíla, AA1 é -L-Tyr-, AA2 é -L-Glu-, AA3 é -L-Lys-, AA4 é -L-Leu-, AA5 é -L-Gln-, AA6 é -L-Val- e R2 é selecionado dentre o grupo formado por -NR3R4 e -OR3 em que R3 e R4 são independentemente selecionados dentre H, metila, etila, hexila, dodecila e hexadecila. Mais preferencialmente, R1 é acetila ou palmitoíla e R2 é -NH2. Ainda mais preferencialmente, n, m, p e q são 0.

[0043] De acordo com uma outra modalidade desta invenção R1 é selecionado dentre o grupo formado por H, acetila, lauroíla, miristoíla e palmitoíla, AA1 é -L-Tyr-, AA2 é -L-Glu-, AA3 é -L-Ser-, AA4 é -L-Lys-, AA5 é -L-Gln-, AA6 é -L-Val- e R2 é selecionado dentre o grupo formado por -NR3R4 e -OR3 em que R3 e R4 são independentemente selecionados dentre H, metila, etila, hexila, dodecila e hexadecila. Mais preferencialmente, R1 é acetila ou palmitoíla e R2 é -NH2. Ainda mais preferencialmente, n, m, p e q são 0.

[0044] Especificamente, os compostos da invenção que estimulam a expressão de proteínas regulada por FOXO, representados de acordo com a fórmula (I) são selecionados dentre o grupo de sequências apresentadas na Tabela 2, na qual seu identificador de sequência é detalhado:

seus isômeros, misturas dos mesmos e/ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis.

[0045] Os compostos desta invenção podem existir como estereoisômeros ou misturas de estereoisômeros; por exemplo, os aminoácidos que os compreendem podem ter a configuração L-, D-, ou serem racêmicos independentemente uns dos outros. Portanto, é possível obter misturas isoméricas e também misturas racêmicas ou misturas diastereoméricas, ou diastereômeros ou enantiômeros puros, dependendo do número de carbonos assimétricos e de quais isômeros ou misturas isoméricas estão presentes. As estruturas preferidas dos compostos da invenção são isômeros puros, isto é, enantiômeros ou diastereômeros.

[0046] Por exemplo, quando é afirmado que AA3 pode ser -Lys-, é entendido que AA3 é selecionado dentre -L-Lys-, -D-Lys- ou misturas de ambos, racêmica ou não racêmica. Os procedimentos de preparação descritos neste documento permitem que aquelas pessoas versadas na técnica obtenham cada um dos estereoisômeros do composto da invenção pela escolha do aminoácido com a configuração correta.

[0047] Pq eqpVgzVq fguVc kpxgp>«q. q Vgtoq “cokpqáekfqu” kpenwk qu aminoácidos codificados pelo código genético e também os aminoácidos não codificados, sejam eles naturais ou não. Exemplos de aminoácidos não codificados são, sem restrição, citrulina, ornitina, sarcosina, desmosina, norvalina, ácido 4-aminobutírico, ácido 2-aminobutírico, ácido 2-aminoisobutírico, ácido 6-amino-hexanoico, 1-naftilalanina, 2-naftilalanina, ácido 2-aminobenzoico, ácido 4-aminobenzoico, 4-clorofenilalanina, ácido 2,3-diaminopropiônico, ácido 2,4-diaminobutírico, ciclosserina, carnitina, cistina, penicilamina, ácido piroglutâmico, tienilalanina, hidroxiprolina, alo- isoleucina, alo-treonina, ácido isonipecótico, isosserina, fenilglicina, estatina, β-alanina, norleucina, N-ogVücokpqáekfqu, g-cokpqáekfqu g β-aminoacidos. dentre outros, e também seus derivados. Uma lista de aminoácidos não naturais pode ser encontrada no artigo "Unusual amino acids in peptide synthesis" por D.C. Roberts e F. Vellaccio, em The Peptides, Vol. 5 (1983), Chapter VI, Gross E. e Meienhofer J., Eds., Academic Press, New York, EUA ou nos catálogos comerciais das companhias especializadas no campo.

[0048] No contexto desta invenção, quando n, m, p ou q não são 0 é claramente entendido que a natureza de W, X, Y e/ou Z não impede a atividade dos compostos da invenção, mas contribui para a estimulação da expressão de proteínas regulada por FOXO ou não tem efeito sobre ela.

[0049] Os sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis dos compostos fornecidos na presente invenção também são encontrados no ecorq fguVc kpxgp>«qo Q Vgtoq “ucku equofivkec qw hctocegwVkecogpVg cegkváxgku” ukipkhkec wo ucn teconhecido para seu uso em animais e mais especificamente em seres humanos, e inclui os sais usados para formar sais de adição de base, quer sejam inorgânicas, por exemplo e não se limita a, lítio, sódio, potássio, cálcio, magnésio, manganês, cobre, zinco ou alumínio dentre outras, quer sejam orgânicas, por exemplo e não se limita a, etilamina, dietilamina, etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, arginina, lisina, glicina, histidina, ou piperazina dentre outras, ou sais de adição de ácido, quer sejam orgânicos, por exemplo e não se limita a, acetato, citrato, lactato, malonato, maleato, tartarato, fumarato, benzoato, aspartato, glutamato, succinato, oleato, trifluoroacetato, oxalato, pamoato ou gliconato dentre outros, quer sejam inorgânicos, por exemplo e não se limita a, cloreto, sulfato, borato ou carbonato, dentre outros. A natureza do sal não é crítica, desde que ele seja cosmética ou farmaceuticamente aceitável. Os sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção podem ser obtidos pelos métodos convencionais, bem conhecidos na técnica anterior [Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts", (1977), J. Pharm. Sci., 66, 1-19].

Procedimentos de preparação dos compostos da invenção

[0050] A síntese dos compostos da invenção, seus isômeros, misturas dos mesmos e/ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis pode ser realizada de acordo com métodos convencionais, conhecidos na técnica, como o uso de métodos de síntese de peptídeo em fase sólida [Stewart J.M. e [qwpi L0F0. “Uqnkf Rjcug Peptide Synthesis, 2ndgfkvkqp”, *3;:6+. Rkgteg Chemical Company, Rockford, Illinois; Bodanzsky M. e Dqfcpzuky A., “Vjg rtcevkeg qh Rgrvkfg U{pvjguku”. *3;;6+. Urtkpigt Xgtnci. Dgtnkp= Lloyd-Yknnkcou R0 gv cn0, “Ejgokecn Crrtqcejgu vq vjg U{pvjguku qh Rgrvides cpf Rtqvgkpu”, *3;;9+, ETE, Dqec Tcvqp, HN, GWC], síntese em solução, síntese enzimática [Mwnnocpp Y0 “Rtqvgcugu cu ecvcn{uvu hqt gpz{oke u{pvjgugu qh qrkqkf rgrvkfgu”, *3;:2+, L0Dkqn0Ejgo0, 477*39+, :456-8238] ou qualquer sua combinação. Os compostos também podem ser obtidos por fermentação com uma cepa bacteriana, modificada ou não modificada, por engenharia genética, com o objetivo de produzir as sequências desejadas, ou pela hidrólise controlada de proteínas de origens animal ou vegetal, preferencialmente de origem vegetal, cujos fragmentos de peptídeo livres contêm, pelo menos, a sequência desejada.

[0051] Por exemplo, um método de obter os compostos (I) da invenção, seus estereoisômeros e misturas dos mesmos compreende os estágios de: - acoplamento de um aminoácido, com a extremidade N-terminal protegida e a extremidade C-terminal livre, com um aminoácido com a extremidade N-terminal livre e a extremidade C-terminal protegida ou ligada a um suporte sólido; - eliminação do grupo protetor da extremidade N-terminal; - repetição da sequência de acoplamento e eliminação do grupo protetor da extremidade N-terminal até que seja obtida a sequência de peptídeo desejada; - eliminação do grupo protetor da extremidade C-terminal ou clivagem do suporte sólido.

[0052] Preferencialmente, a extremidade C-terminal é ligada a um suporte sólido e o processo é realizado em fase sólida e, portanto, compreende o acoplamento de um aminoácido com a extremidade N-terminal protegida e a extremidade C-terminal livre com um aminoácido com a extremidade N-terminal livre e a extremidade C-terminal ligada a um suporte polimérico; eliminação do grupo protetor da extremidade N-terminal; e repetição desta sequência quantas vezes quanto necessárias para dessa forma obter o composto do comprimento desejado, finalmente seguida pela clivagem do composto sintetizado do suporte polimérico original.

[0053] Os grupos funcionais das cadeias laterais dos aminoácidos são mantidos convenientemente protegidos com grupos protetores temporários ou permanentes durante toda a síntese, e podem ser desprotegidos simultânea ou independentemente ao processo de clivagem do peptídeo do suporte polimérico.

[0054] Alternativamente, a síntese em fase sólida pode ser realizada com o uso de um acoplamento de estratégia convergente de um peptídeo com o suporte polimérico ou com um peptídeo ou um aminoácido previamente ligado ao suporte polimérico. As estratégias de síntese convergentes são amplamente conhecidas na técnica e são descritas em Lloyd-Williams P. et al., ^Eqpxgtigpv Uonkf-Phase Peptick' U{ptjguku”, *;;3), Vgttcjgftop, 6;(6:), 11065-11133.

[0055] O processo pode compreender os estágios adicionais de desproteção das extremidades N-terminal e C-terminal e/ou clivagem do peptídeo do suporte polimérico em uma ordem indiscriminada, com o uso de condições e procedimentos padrão conhecidos na técnica anterior, após os quais os grupos funcionais destas extremidades podem ser modificados. A modificação opcional das extremidades N-terminal e C-terminal pode ser realizada com o peptídeo de fórmula (I) ancorado ao suporte polimérico ou quando o peptídeo foi separado do suporte polimérico.

[0056] Opcionalmente, R1 pode ser introduzido pela reação da extremidade N-terminal do composto da invenção com um composto R1-X, em que R1 tem o significado anteriormente mencionado e X é um grupo de saída, por exemplo e não se limitando a, o grupo tosila, o grupo mesila e grupos halogênio dentre outros; através de uma reação de substituição nucleofílica, na presença de uma base adequada e solvente adequado, em que os fragmentos que têm os grupos funcionais não envolvidos na formação da ligação N-C são adequadamente protegidos com grupos protetores temporários ou permanentes.

[0057] Opcional e/ou adicionalmente, os radicais R2 podem ser introduzidos pela reação de um composto HR2 em que R2 é -OR3, -NR3R4 ou -SR3, com um fragmento complementar que corresponde ao peptídeo de fórmula (I) em que R2 é -OH na presença de um solvente adequado e uma base como, N,N-diisopropiletilamina (DIEA) ou trietilamina ou um aditivo como 1-hidroxibenzotriazol (HOBt) ou 1-hidroxiazabenzotriazol (HOAt) e um agente desidratante, como uma carbodiimida, um sal de urônio, um sal de fosfônio ou um sal de amidínio, dentre outros, ou por formação prévia de um haleto de acila com, por exemplo, cloreto de tionila, e assim obter um peptídeo de acordo com a invenção de fórmula geral (I), em que os fragmentos que têm os grupos funcionais não envolvidos na formação de ligação N-C são adequadamente protegidos com grupos protetores temporários ou permanentes, ou alternativamente outros radicais R2 podem ser introduzidos pela incorporação simultânea ao processo de clivagem de peptídeo do suporte polimérico.

[0058] Uma pessoa versada na técnica facilmente entenderia que as etapas de desproteção/clivagem das extremidades C-terminal e N-terminal e sua subsequente derivação podem ser realizadas em uma ordem diferente, de acordo com os processos conhecidos na técnica anterior.

[0059] Q Vgtoq “itwrq rtqVgVqt” tefete-se a um grupo que bloqueia um grupo funcional orgânico e que pode ser removido sob condições controladas. Os grupos protetores, suas reatividades relativas e as condições sob as quais permanecem inertes são conhecidos (conhecidas) pela pessoa versada na técnica.

[0060] Exemplos de grupos protetores representativos para o grupo amino são amidas, como amida-acetato, amida-benzoato, amida-pivalato; carbamatos como benziloxicarbonila (Cbz ou Z), 2-clorobenzila (CIZ), para- nitrobenziloxicarbonila (pNZ), terc-butiloxicarbonila (Boc), 2,2,2- tricloroetiloxicarbonila (Troc), 2-(trimetilsilil)etiloxicarbonila (Teoc), 9- fluorenilmetiloxicarbonila (Fmoc) ou aliloxicarbonila (Alloc), tritila (Trt), metoxitritila (Mtt), 2,4-dinitrofenila (Dnp), N-[1-(4,4-dimetil-2,6-dioxociclo- hex-1-ilideno)etila (Dde), 1-(4,4-dimetil-2,6-dioxo-ciclo-hexilideno)-3- metilbutila (ivDde), 1-(1-adamantil)-1-metiletoxicarbonila (Adpoc), dentre outros, preferencialmente Boc ou Fmoc.

[0061] Exemplos de grupos protetores representativos para o grupo carboxila são ésteres, como o éster terc-butílico (tBu), éster alílico (All), éster trifenilmetílico (éster Trt), éster ciclo-hexílico (cHx), éster benzílico (Bzl), éster orto-nitrobenzílico, éster para-nitrobenzílico, éster para- metoxibenzílico, éster trimetilsililetílico, éster 2-fenilisopropílico, éster fluorenilmetílico (Fm), éster 4-(N-[1-(4,4-dimetil-2,6-dioxociclo-hexilideno)- 3-metilbutil]amino)benzílico (Dmab), dentre outros; os grupos protetores preferidos da invenção são os ésteres All, tBu, cHex, Bzl e Trt.

[0062] As cadeias laterais dos aminoácidos trifuncionais podem ser protegidas durante o processo de síntese com grupos protetores temporários ou permanentes independentemente dos grupos protetores das extremidades N-terminal e C-terminal.

[0063] O grupo hidroxila da cadeia lateral de tirosina pode ser protegido com o grupo 2-bromobenziloxicarbonila (2-BrZ), tBu, All, Bzl ou 2,6-diclorobenzila (2,6-diClZ) dentre outros. A cadeia lateral de serina é protegida por um grupo protetor selecionado dentre o grupo formado por tBu, Bzl, Trt e Ac. A cadeia lateral de histidina pode ser protegida por um grupo protetor selecionado dentre o grupo formado por Tos, Dnp, metila (Me), Boc, benziloximetila (Bom), Bzl, Fmoc, Mts, Trt e Mtt. O grupo amida da cadeia lateral de glutamina e asparagina pode ser protegido pelo grupo Trt ou pelo grupo xantila (Xan) ou pode ser usado não protegido. Para a proteção do grupo carboxila da cadeia lateral de ácido aspártico podem ser usados ésteres como o éster tBu, éster All, éster trifenilmetílico (éster Trt), éster cHx, éster Bzl, éster orto-nitrobenzílico, éster para-nitrobenzílico, éster para-metoxibenzílico, éster trimetilsililetílico, éster 2-fenilisopropílico, éster Fm ou éster Dmab, dentre outros. Para a proteção do grupo amino da cadeia lateral de lisina podem ser usadas amidas, como amida-acetato, amida- benzoato, amida-pivalato; carbamatos, como Cbz ou Z, ClZ, pNZ, Boc, Troc, Teoc, Fmoc ou Alloc, Trt, Mtt, Dnp, Dde, ivDde, Adpoc, dentre outros.

[0064] Em uma modalidade preferida, a estratégia de grupo protetor usada é a estratégia na qual os grupos amina são protegidos por Boc, os grupos carboxila são protegidos por ésteres Bzl, cHx ou All, a cadeia lateral de tirosina é protegida com 2-BrZ ou Bzl, a cadeia lateral de serina é protegida pelo grupo Bzl, a cadeia lateral de histidina é protegida pelo grupo Tos ou Bom, a cadeia lateral de ácido glutâmico é protegida por Bzl, cHx ou All, glutamina e asparagina são usadas não protegidas em sua cadeia lateral e a cadeia lateral de lisina é protegida por ClZ, Fmoc ou Alloc.

[0065] Em uma outra modalidade preferida, a estratégia de grupo protetor usada é a estratégia na qual em que os grupos amino são protegidos por Fmoc, os grupos carboxila são protegidos por ésteres tBu, All ou Trt, a cadeia lateral de tirosina é protegida por tBu, a cadeia lateral de serina é protegida pelo grupo tBu, a cadeia lateral de histidina é protegida pelo grupo Trt ou Mtt, a cadeia lateral de ácido glutâmico é protegida por tBu ou All, glutamina e asparagina são usadas protegidas pelo grupo Trt em sua cadeia lateral, e a cadeia lateral de lisina é protegida por Boc, Trt ou Alloc.

[0066] Exemplos destes e de outros grupos protetores, suas introdução e remoção, podem ser encontrados na literatura [Atherton B. e Sheppard R.C., “Uqtíf Rjcug RgrVkfg S{nVhesis< C rtceVieC cipptocieli", *3;:;+. KTN Ozfoif University Press]o Q Vgtoq “itwrq rtqVgVqtgu” Vcodfio kpenwk qu uwrqttgu poliméricos usados em sínteses em fase sólida.

[0067] Quando a síntese ocorre total ou parcialmente em fase sólida, os possíveis suportes sólidos usados no processo da invenção envolvem suporte de poliestireno, poli(glicol etilênico) enxertado em poliestireno e similares, por exemplo e não se limitam a, resinas de p-metilbenzidrilamina (MBHA) [OcVuwgfc I0T0 gV cn0. “C r-methylbenzhydrylamine resin for improved solid-rjcug u{pVjguiu qh rgrVifg coifgu". *3;:3+. RgrVifgu. 4. 45-50], 2-clorotritil-resinas [Dcriqs Mo gV cL, “Fcrstennung iguejüVzVgt Peptid-Fragmente unter Einsatz substituierter Triphenylmethyl-.Jcrze”, (1989), Tetrahedron Lett., 30, 3943-5;68= Ikutos Mo gt cL, “Veresterung xqn partiell geschützten Peptid-Fragmenten mit Harzen. Einsatz von 2-Chlorotritylchlorid zur Synthese von Leu1-Icstrkn K”, *3;:;+, Vetrcjefrqn Lett., 30, 3947-3951], resinas TentaGel® (Rapp Polymere GmbH), resinas ChemMatrix® (Matrix Innovation, Inc) e similares, que podem ou não incluir um grupo de ligação lábil, como ácido 5-(4-aminometil-3,5-dimetoxifenoxi)valérico (PAL) [Albericio F. et al., “Rrercrctkqn cnf crrnkectkqn qh tje 5-(4-(9-fluorenylmethyloxycarbonyl)aminomethyl-3,5-dimetoxy- phenoxy)valeric acid (PAL) handle for the solid-phase synthesis of C-terminal rertkfe cokfes unfer oknf eqnfktkqns”, *3;;2+, Lo Qrgo Ejeoo, 77, 3730-3743], ácido 2-[4-aminometil-(2,4-dimetoxifenil)] fenoxiacético (AM) [Tknm .o, “Uqnkf-phase synthesis of protected peptide fragments using a trialkoxy-diphenyl-metj{nester reskn”, *3;:9+, Vetrcjefrqn Netto, 4:, 3787-3790], Wang [Ycng UoUo, “r-Alkoxybenzyl Alcohol Resin and p-Alkoxybenzyloxicarbonylhydrazide Resin for Solid Phase Synthesis of Rrqteetef Rertkfe Hrcgoents”, *3;95+, LoCooEjeooUqeo, ;7, 354:-1333] e similares, que permitem desproteção e clivagem simultâneas do composto do suporte polimérico.

Composições cosméticas e farmacêuticas da invenção

[0068] Os compostos da invenção podem ser administrados para a sua aplicação por qualquer meio que causa o contato entre os compostos e o sítio de ação em um corpo de mamífero, preferencialmente aquele de um ser humano, e sob a forma de uma composição que os contém.

[0069] Neste particular, um outro aspecto da invenção é uma composição cosmética ou farmacêutica que compreende pelo menos um composto de fórmula geral (I), seus estereoisômeros, misturas dos mesmos, e/ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis juntos com pelo menos um adjuvante ou excipiente cosmética ou farmaceuticamente aceitável. Estas composições podem ser preparadas pelos meios convencionais conhecidos pelas pessoas versadas na técnica [ “Jcrt{’s EqsogVkeqnqg{”, Seventh edition, (1982), Wilkinson J.B., Moore R.J., ed. Longman House, Essex, GB].

[0070] Os compostos desta invenção têm solubilidade variável em água, de acordo com a natureza de sua sequência de aminoácidos ou quaisquer modificações possíveis nas extremidades N-terminal e/ou C-terminal. Portanto, os compostos desta invenção podem ser incorporados nas composições por solução aquosa, e aqueles que não são solúveis em água podem ser solubilizados em solventes cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis convencionais como e não se limitando a, etanol, propanol, isopropanol, glicol propilênico, glicerina, glicol butilênico ou poli(glicol etilênico) ou qualquer sua combinação.

[0071] A quantidade cosmética ou farmaceuticamente eficaz dos compostos da invenção que deve ser administrada, e também sua dosagem, dependerão de numerosos fatores, incluindo a idade, o estado do paciente, a natureza ou severidade da condição, o distúrbio ou a doença a ser tratado (tratada), a rota e a frequência de administração e da natureza específica dos compostos a serem usados.

[0072] “SwcpVkfcfg equofivkec g fatocegwVkecogntg gfíecz” fi entendida para significar uma quantidade não tóxica, mas suficiente do composto ou dos compostos da invenção para fornecer o efeito desejado. Os compostos da invenção são utilizados na composição cosmética ou farmacêutica desta invenção em concentrações cosmética ou farmaceuticamente eficazes para alcançar o efeito desejado; sob uma forma preferida com relação ao peso total da composição, entre 0,00000001% (em peso) e 20% (em peso); preferencialmente entre 0,000001% (em peso) e 15% (em peso), mais preferencialmente entre 0,00001% (em peso) e 10% (em peso) e ainda mais preferencialmente entre 0,0001% (em peso) e 5% (em peso).

[0073] Os compostos de fórmula geral (I), seus estereoisômeros, misturas dos mesmos e/ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis, também podem ser incorporados em sistemas de liberação prolongada e/ou sistemas de liberação cosméticos ou farmacêuticos.

[0074] Q Vgtoq “ukuVeocu fg nkdgtc>«q” tefete-se a um diluente, adjuvante, excipiente ou veículo com o qual o composto da invenção é administrado. Estes veículos cosméticos ou farmacêuticos podem ser líquidos, como água, óleos ou tensoativos, incluindo aqueles de origem de petróleo, animal, vegetal ou sintética, por exemplo e não se limitando a, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de gergelim, óleo de rícino, polissorbatos, ésteres de sorbitano, éter-sulfatos, sulfatos, betaínas, glicosídeos, maltosídeos, álcoois graxos, monoxinóis, poloxâmeros, polioxietilenos, poli(glicóis etilênicos), dextrose, glicerol, digitonina e similares. Uma pessoa versada na técnica conhece os diluentes, adjuvantes ou excipientes que podem ser usados nos diferentes sistemas de liberação nos quais o composto da invenção pode ser administrado.

[0075] Q Vetoq “nkdetc>«q rtqnqpicfc” fi wucfq eo wo uepVkfq convencional relacionado a um sistema de liberação de um composto que fornece a liberação gradual deste composto durante um período de tempo e preferencialmente, embora não necessariamente, com níveis de liberação de composto relativamente constantes durante um período de tempo.

[0076] Exemplos de sistemas de liberação ou de liberação prolongada incluem, sem restrição, lipossomas, lipossomas mistos, oleossomas, niossomas, etossomas, milipartículas, micropartículas, nanopartículas e nanopartículas lipídicas sólidas, veículos lipídicos nanoestruturados, esponjas, ciclodextrinas, vesículas, micelas, micelas mistas de tensoativos, micelas mistas de tensoativo-fosfolipídeo, miliesferas, microesferas e nanoesferas, lipoesferas, milicápsulas, microcápsulas e nanocápsulas, e também em microemulsões e nanoemulsões, que podem ser adicionados para alcançar uma maior penetração do princípio ativo e/ou para melhorar suas propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas. Os sistemas de liberação ou de liberação prolongada preferidos são lipossomas, micelas mistas de tensoativo-fosfolipídeo, microemulsões, mais preferencialmente microemulsões de água em óleo com uma estrutura interna de micela reversível e microemulsões contendo nanocápsulas.

[0077] Os sistemas de liberação prolongada podem ser preparados por métodos conhecidos na técnica anterior, e as composições que os contêm podem ser administradas, por exemplo, por administração tópica ou transdermal, incluindo emplastros adesivos, emplastros não adesivos, emplastros oclusivos e emplastros microelétricos, ou por administração sistêmica, por exemplo e não se limitando a, rota oral ou parenteral, incluindo nasal, retal ou implantação subcutânea ou injeção, implantação direta ou injeção dentro de uma parte específica do corpo, e preferencialmente deve liberar um quantidade relativamente constante dos compostos da invenção. A quantidade de composto contida no sistema de liberação prolongada dependerá, por exemplo, de onde a composição deve ser administrada, da cinética e da duração da liberação do composto da invenção, e também da natureza da condição, do distúrbio e/ou da doença a ser tratada (tratado) e/ou cuidada (cuidado).

[0078] Os compostos desta invenção também podem ser adsorvidos sobre polímeros orgânicos ou suportes minerais sólidos como e não se limitando a, talco, bentonita, sílica, amido ou maltodextrina dentre outros.

[0079] As composições que contêm os compostos de fórmula geral (I), seus isômeros, misturas dos mesmos e/ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis também podem ser incorporadas em tecidos, tecidos não tecidos e dispositivos médicos que estão em contato direto com a pele, liberando dessa forma os compostos da invenção quer por biodegradação do sistema de ligação ao tecido, tecido não tecido ou dispositivo médico, quer por atrito entre eles e o corpo, devido à umidade corporal, o pH da pele ou à temperatura corporal. Ademais, os compostos da invenção podem ser incorporados nos tecidos e tecidos não tecidos usados para produzir peças de roupa que estão em contato direto com o corpo. Preferencialmente, os tecidos, tecidos não tecidos e dispositivos médicos que contêm os compostos da invenção são usados para o tratamento de condições, distúrbios e/ou doenças que melhoram ou são evitadas (evitados) pela estimulação da expressão de proteínas regulada por FOXO.

[0080] Exemplos de tecidos, tecidos não tecidos, peças de roupa, dispositivos médicos e meios para imobilizar os compostos neles, dentre os quais estão os sistemas de liberação e/ou os sistemas de liberação prolongada descritos acima, podem ser encontrados na literatura e são conhecidos na técnica anterior [Schaab C.K. (1986) HAPPI May 1986; Nelson G., “Crrlkectkop oh okerogpecruulctkop kp tgztklgu”. *4224+.Int. J. Pharm., 242(1-2), 55-84= “Dkofupetkopcl Vgztklgu cpf tjg Umkp” *4228) Curr. Rrobl. Dermatol. v.33, Hipler U.C. e Elsner P., eds. S. Karger AG, Basileia, Suíça; Ocleolo T.M. gt cl.. ”Coptrollgf rglgcug oh c oofgl cptkbcetgrkcl frui hroo c novel self-lubrkectkpi uklkeopg bkooctgrkcl“. *4226+. L. Copt. Tglgcug. ;9*4), 313-320]. Os tecidos, tecidos não tecidos, peças de roupa, dispositivos médicos preferenciais são bandagens, gazes, camisetas, meias, meias-calças, roupa íntima, cintas, luvas, fraldas, absorventes femininos, curativos, colchas, toalhas, emplastros adesivos, emplastros não adesivos, emplastros oclusivos, emplastros microelétricos e/ou máscaras faciais.

[0081] As composições cosméticas ou farmacêuticas que contêm os compostos da invenção, seus isômeros, misturas dos mesmos e/ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis, podem ser usadas em tipos diferentes de composições de aplicação tópica ou transdermal que opcionalmente incluem excipientes cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis necessários para formular a forma de administração desejada. Uma pessoa versada na técnica conhece os excipientes diferentes que podem ser utilizados nas composições cosméticas ou farmacêuticas que contêm os compostos da invenção.

[0082] As composições de aplicação tópica ou transdermal podem ser produzidas em qualquer formulação sólida, líquida ou semissólida, como e não se limitando a, cremes, emulsões múltiplas como e não se limitando a, emulsões de óleo e/ou silicone em água, emulsões de água em óleo e/ou silicone, emulsões do tipo, água/óleo/água ou água/silicone/água e emulsões do tipo óleo/água/óleo ou silicone/água/silicone, composições anidras, dispersões aquosas, óleos, leites, bálsamos, espumas, loções, géis, géis cremosos, soluções hidroalcoólicas, soluções hidroglicólicas, hidrogéis, linimentos, soros, sabões, xampus, condicionadores, séruns, filmes de polissacarídeo, unguentos, mousses, pomadas, pós, barras, lápis e aspersões ou aerossóis (sprays), incluindo formulação sem enxágue (leave-on) e formulação com enxágue posterior (rinse-off). Estas formulações de aplicação tópica ou transdermal podem ser incorporadas com o uso de técnicas conhecidas pela pessoa versada na técnica em diferentes tipos de acessórios sólidos por exemplo e não se limitando a, bandagens, gazes, camisetas, meias, meias-calças, roupa íntima, cintas, luvas, fraldas, absorventes femininos, curativos, colchas, toalhas, emplastros adesivos, emplastros não adesivos, emplastros oclusivos, emplastros microelétricos e/ou máscaras faciais, ou podem ser incorporadas em produtos de maquiagem como base de maquiagem, como bases fluidas e bases de pó compacto, loções para remoção de maquiagem, leites para remoção de maquiagem, corretivos para olheiras, sombras para os olhos, batons, brilho para os lábios e pós dentre outros.

[0083] As composições cosméticas ou farmacêuticas da invenção podem incluir agentes que aumentam a absorção percutânea dos compostos da invenção, por exemplo e não se limitando a, dimetilsulfóxido, dimetilacetamida, dimetilformamida, tensoativos, azona (1-dodecilazaciclo- heptano-2-ona), álcool, ureia, etoxidiglicol, acetona, glicol propilênico ou poli(glicol etilênico), dentre outros. Ademais, as composições cosméticas ou farmacêuticas desta invenção podem ser aplicadas em áreas locais a serem tratadas por meio de iontoforese, sonoforese, eletroporação, emplastros microelétricos, pressão mecânica, gradiente de pressão osmótica, cura oclusiva, microinjeções ou injeções isentas de agulha por meio de pressão, como injeções por pressão de oxigênio, ou qualquer sua combinação, para realizar uma maior penetração do peptídeo da invenção. A área de aplicação será determinada pela natureza da condição, do distúrbio e/ou da doença a ser tratada (tratado) e/ou cuidada (cuidado).

[0084] Ademais, as composições cosméticas contendo os compostos de fórmula geral (I), seus isômeros, misturas dos mesmos e/ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis podem ser usadas em tipos diferentes de formulações para administração oral, preferencialmente sob a forma de fármacos ou cosméticos orais, como e não se limitando a, cápsulas, incluindo cápsulas de gelatina, cápsulas moles, cápsulas duras, comprimidos, incluindo comprimidos revestidos com açúcar, comprimidos, pílulas, pós, grânulos, goma de marcar, soluções, suspensões, emulsões, xaropes, elixires, filmes de polissacarídeo, geleias ou gelatinas, e qualquer outra forma conhecida pela pessoa versada na técnica. Em uma modalidade específica, os compostos da invenção podem ser incorporados em qualquer forma de alimento funcional ou alimento fortificado, como e não se limitando a, barras dietéticas ou pós compactos ou não compactos. Estes pós podem ser dissolvidos em água, soda, produtos lácteos, derivados de soja ou podem ser incorporados em barras dietéticas. Os compostos desta invenção podem ser formulados com excipientes e adjuvantes comuns para composições orais ou suplementos de alimento, por exemplo e não se limitando a, componentes gordurosos, componentes aquosos, umectantes, conservantes, agentes texturizantes, flavorizantes, antioxidantes, e corantes comuns na indústria de alimentos.

[0085] As composições cosméticas ou farmacêuticas contendo os compostos de fórmula geral (I), seus isômeros, misturas dos mesmos e/ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis também podem ser administradas, e outrossim pela rota tópica ou transdermal, por qualquer outra rota adequada, como rota oral ou parenteral, para a qual incluirão os excipientes farmaceuticamente aceitáveis necessários para a formulação da forma de administração desejada. No contexto desta invenção, o termo “rctgpVgtcl” kpelwk tqVc pcucl. cwtkewlct. qftálokec, tgVcl. wtgVtcn. xcikpcl. subcutânea, intradermal, injeções intravasculares, como intravenosa, intramuscular, intraocular, intravítrea, intracorneana, intraespinhal, intramedular, intracranial, intracervical, intracerebral, intrameningeal, intraarticular, intra-hepática, intratorácica, intratraqueal, intratecal e intraperitoneal, e qualquer outra técnica de infusão ou injeção similar. Uma pessoa versada na técnica conhece os diferentes meios pelos quais as composições cosméticas ou farmacêuticas que contêm os compostos da invenção podem ser administradas.

[0086] Dentre os adjuvantes cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis contidos nas composições cosméticas ou farmacêuticas descritas nesta invenção estão os ingredientes adicionais comumente usados em composições cosméticas ou farmacêuticas, por exemplo e não se limitando a, outros agentes protetores de DNA, outros agentes de reparo de DNA, agentes protetores de células-tronco, agentes inibidores de exocitose neuronal, agentes anticolinérgicos, agentes inibidores de contração muscular, agentes de antienvelhecimento, agentes antirrugas, agentes antiperspirantes, agentes anti- inflamatórios e/ou analgésicos, agentes antiprurido, agentes calmantes, agentes anestésicos, inibidores de agregação de receptor de acetilcolina, inibidores de acetilcolinesterase, agentes relaxantes de pele, agentes estimulantes ou inibidores de síntese de melanina, agentes clareadores ou despigmentadores, agentes pró-pigmentadores, agentes autobronzeadores, agentes inibidores de NO-sintase, agentes inibidoreu" fg"7g-redutase, agentes inibidores de lisil- e/ou prolil-hidroxilase, antioxidantes, sequestrantes de radicais livres e/ou agentes contra poluição atmosférica, sequestrantes de espécies com carbonila reativa, agentes antiglicação, agentes desintoxicantes, agentes anti-histamínicos, agentes antivirais, agentes antiparasíticos, emulsificantes, emolientes, solventes orgânicos, propelentes líquidos, condicionadores de pele, umectantes, substâncias que retêm umidade, alfa- hidroxiácidos, beta-hidroxiácidos, hidratantes, enzimas epidérmicas hidrolíticas, vitaminas, aminoácidos, proteínas, pigmentos ou agentes colorantes, corantes, biopolímeros, polímeros gelificantes, espessantes, tensoativos, agentes amaciantes, emulsificantes, agentes aglutinantes, conservantes, agentes capazes de reduzir ou tratar as bolsas sob os olhos, agentes esfoliativos, agentes queratolíticos, agentes descamantes, agentes antimicrobianos, agentes antifúngicos, agentes fungistáticos, agentes bactericidas, agentes bacteriostáticos, agentes estimulantes da síntese de macromoléculas dérmicas ou epidérmicas e/ou capazes de inibir ou prevenir a degradação delas, agentes de estimulação de síntese de colágeno, agentes de estimulação de síntese de elastina, agentes de estimulação de síntese de decorina, agentes de estimulação de síntese de laminina, agentes de estimulação de síntese de defensina, agentes de estimulação de síntese de chaperona, agentes de estimulação de síntese de cAMP, agentes moduladores de AQP-3, agentes de estimulação de síntese de aquaporina, proteínas da família de aquaporinas, agentes de estimulação de síntese de ácido hialurônico, agentes de estimulação de síntese de glicosaminoglicana, agentes de estimulação de síntese de fibronectina, agentes de estimulação de síntese de sirtuína, agentes ativadores de sirtuína, proteínas de choque térmico, agentes de estimulação de síntese de proteínas de choque térmico, agentes de estimulação de síntese de lipídeos e componentes do estrato córneo, ceramidas, ácidos graxos, agentes que inibem a degradação de colágeno, agentes que inibem metaloproteinase de matriz, agentes que inibem a degradação de elastina, agentes que inibem a serina-proteases como calicreínas, elastase ou catepsina, agentes estimulantes da proliferação de fibroblastos, agentes estimulantes da proliferação de queratinócitos, agentes estimulantes da proliferação de adipócitos, agentes estimulantes da proliferação de melanócitos, agentes estimulantes da diferenciação de queratinócitos, agentes estimulantes ou retardantes da diferenciação de adipócitos, agentes anti-hiperqueratose, agentes comedolíticos, agentes antipsoriáticos, estabilizadores, agentes para o tratamento e/ou o cuidado de pele sensível, agentes firmadores, agentes antiestrias, agentes aglutinantes, agentes reguladores de produção de sebo, agentes lipolíticos ou agentes estimulantes de lipólise, agentes adipogênicos, agentes moduladores da expressão de PGC-3g. cigpVgu oqfwncfqtgu fc cVkxkfcfg fg RRCTy. cigpVgu que aumentam ou reduzem o teor de triglicerídeos de adipócitos, agentes anticelulite, agentes que inibem a atividade de PAR-2, agente estimulantes de cicatrização, agentes coadjuvantes de cicatrização, agentes estimulantes de reepitelialização, agentes coadjuvantes de reepitelialização, citocinas fatores de crescimento, agentes atuantes em microcirculação e/ou circulação capilar, agentes estimulantes de angiogênese, agentes que inibem a permeabilidade vascular, agentes venotônicos, agentes atuantes no metabolismo celular, agentes para melhorar a junção dérmica-epidérmica, agentes indutores de crescimento de cabelo, agentes inibidores ou retardadores de crescimento de cabelo, agentes retardadores de queda de cabelo, conservantes, perfumes, desodorantes cosméticos e/ou absorventes e/ou mascaradores de odor corporal, agentes quelantes, extratos de plantas, óleos essenciais, extratos marinhos, agentes obtidos de um processo biotecnológico, sais minerais, extratos celulares, filtros solares e agentes fotoprotetores orgânicos ou minerais ativos contra raios ultravioleta A e/ou B e/ou raios infravermelho A, ou misturas dos mesmos, desde que sejam física e quimicamente compatíveis com o restante dos componentes da composição e em particular com os compostos da invenção. Ademais, a natureza destes ingredientes adicionais não deve alterar de modo inaceitável os benefícios dos compostos desta invenção. A natureza destes ingredientes adicionais pode ser sintética ou natural, como extratos de plantas, ou provir de um processo biotecnológico ou de uma combinação de um procedimento sintético e processo biotecnológico. Exemplos adicionais podem ser encontrados em CTFA International Cosmetic Ingredient Dictionary & Handbook, 12thEdition (2008). No contexto desta invenção, o processo biotecnológico é entendido como sendo qualquer processo que produz o ingrediente ativo, ou sua parte, em um organismo, ou em sua parte.

[0087] Em uma modalidade específica, o agente antirrugas e/ou o agente antienvelhecimento é selecionado, por exemplo e não limitado a, dentre os extratos ou extratos hidrolisados de Vitis vinifera, Rosa canina, Curcuma longa, Theobroma cacao, Ginkgo biloba, Leontopodium alpinum ou Dunaliella salina dentre outros, Matrixyl® [INCI: Palmitoíl-Pentapeptídeo-4], Matrixyl® 3000® [INCI: Palmitoil-Tetrapeptídeo-7, Palmitoil-Oligopeptídeo], Matrixyl®UkpvjgÓ8"[INCI: Glicerina, Água, Hidroxipropil-Ciclodextrina, Palmitoil-Tripeptídeo-38]. Guugpukíp™ [INCI: Hidroximetionina de cálcio], Renovage [INCI: Teprenona], TgukuVgo™ [INCI: Fermento de Globularia cordifolia], Dermaxyl® [INCI: Palmitoil-Oligopeptídeo], Calmosensine [INCI: Glicol Butilênico, Éster Cetílico de Acetil-Dipeptídeo-1], Volulip [INCI: Etil-hexanoato de Cetearila, Isostearato de Sorbitano, Extrato de Portulaca pilosa, Cocoato de Sacarose, Palmitoil-Tripeptídeo-38], Subliskin [INCI: Fermento de Sinorhizobium meliloti, Cetil-Hidroxietil-Celulose, Lecitina], Biopeptide CL [INCI: Palmitoil-Oligopeptídeo], Biopeptide EL [INCI: Palmitoil-Oligopeptídeo], Rigin [INCI: Palmitoil-Tetrapeptídeo-3], Biobustyl [INCI: Polimetacrilato de Glicerila, Fermento de Proteína de Soja/Rahnella, Palmitoil-Oligopeptídeo], Dinalift [INCI: Poliestireno- Sulfonato de Sódio, Suco de Talo de Sorghum bicolor, Glicerina], Idealift [INCI: Éster Cetílico de Acetil-Dipeptídeo-1], Siegesbeckia [INCI: Extrato de Siegesbeckia orientales], Ovaliss [INCI: Glicosídeo de Coco, Glicol Caprílico, Álcool, Glaucina]. Lwxkpkty™ [INCI: Geranilgeranil-isopropanol] qw TgukuVgo™ [INCI proposto: Fermento de Globularia cordifolia] comercializado por Sederma/Croda, Vialox® [INCI: Pentapeptídeo-3], Syn®- Ake® [INCI: Diacetato de Dipeptídeo-Diaminobutiroil-Benzilamida], Syn®- Coll [INCI: Palmitoil-Tripeptídeo-5], Phytaluronate [INCI: Goma de Alfarroba (Ceratonia siliqua)], Preregen® [INCI: Proteína de Glycine soja (Soja), Óxido-Redutases], Pepha-Nutrix [INCI: Fatores de Nutrição Naturais], Pepha-Tight [INCI: Extrato de Algas, Pululana], Pentacare-NA [INCI: Glúten de Trigo Hidrolisado, Goma de Ceratonia siliqua], Syn®-Tacks [INCI: Glicerina, Palmitoil-Dipeptídeo-5 Diaminobutiloil-Hidroxitreonina, Diamino- Hidroxibutirato de Palmitoil-Dipeptídeo-6], BeauActive MTP [INCI: Proteína de Leite Hidrolisada], Syn®-TC [INCI: Tetradecil- Aminobutiroilvalilaminobutírico-Ureia-Trifluoroacetato, Palmitoil- Tripeptídeo-5, Palmitoil-Dipeptídeo-5-Diaminobutiroil-Hidroxitreonina], Syn®-Hycan [INCI: Tetradecil-Aminobutiroilvalilaminobutírico-Ureia- Trifluoroacetato], Syn®-Glycan [INCI: Tetradecil- Aminobutiroilvalilaminobutírico-Ureia-Trifluoroacetato], Regu-Age [INCI: Proteína de Farelo de Arroz Hidrolisada, Óxido-Redutases, Proteína de Glycine soja], Pepha-Timp [INCI: Oligopeptídeo-20 de Humano], Colhibin [INCI: Proteína de Arroz Hidrolisada], Elhibin [INCI: Proteína de Glycine soja, Cocoanfodiacetato de Dissódio] ou All-S™" Rnwu"[INCI: Ubiquinona, Acetato de Tocoferila] comercializado por Pentapharm/DSM, O{qzkpqn™ [INCI: Extrato de Hibiscus esculentus Hidrolisado]. Ukpkqtcig™ [INCI: Acetil-Tetrapeptídeo-11]. Fgtokecp™ [INCI: Acetil-Tetrapeptídeo-9], DN- AGE® LS [INCI: Extrato de Folha de Cassia alata t], Hyalufix GL [INCI: Extrato de Folha de Alpinia galanga], Neurobiox [INCI: Extrato de Achillea millefolium], Deliner [INCI: Extrato de Grão de Zea mays (Milho)], Lys'lastine V [INCI: Extrato de Peucedanum graveolens (Endro)], Extracellium [INCI: Proteína de Batata Hidrolisada], Proteasyl TP LS 8657 [INCI: Extrato de Pisum sativum], Flavagrum PEG [INCI: Isostearato de PEG-6, Laurato de Hesperetina], Micromerol [INCI: Extrato de Fruta de Pyrus malus], Extracellium [INCI: Proteína de Batata Hidrolisada], Marine Filling Spheres [INCI: Tetraisostearato de Pentaeritritila, Dimetil-Sililato de Sílica, Condroitina-Sulfato de Sódio, Atelocollagen], Triactigen [INCI: Manitol, Ciclodextrina, Extrato de Levedo, Succinato de Dissódio], Eterniskin [INCI: Extrato de Corpo de Frutificação de Grifola frondosa, Maltodextrina], Ascotide [INCI: Ascorbil-Fosfato-Succinoil-Pentapeptídeo-12], Hyalurosmooth [INCI: Polissacarídeo de Semente de Cassia angustifolia], Indinyl [INCI: Polissacarídeo de Semente de Cassia angustifolia], Arganyl [INCI: Extrato de Folha de Argania spinosa], Sphingoceryl Veg [INCI: Fito- ceramidas], Vit-A-Like [INCI: Extrato de Semente de Vigna acontifolia], Peptiskin [INCI: Polipeptídeo de Arginina/Lisina], Prodejine [INCI: Manitol, Ciclodextrina, Extrato de Levedo, Succinato de Dissódio], Aqu'activ [INCI: Álcool Behenílico, Oleato de Glicerila, Cocamida-MIPA, Citrato de Cálcio], Elestan [INCI: Glicerina, Extrato de Folha de Manilkara], Hibiscin HP [INCI: Extrato de Semente de Hibiscus esculentus] ou Litchiderm [INCI: Extrato de Pericarpo de Litchi chinensis] comercializado por Laboratoires Sérobiologiques/Cognis/BASF, Algisum C® [INCI: Manuronato de Metilsilanol] ou Hydroxyprolisilane CN® [INCI: Metilsilanol-Hidroxiprolina- Aspartato] comercializado por Exsymol, Argireline® [INCI: Acetil- Hexapeptídeo-8], SNAP-7 [INCI: Acetil-Heptapeptídeo-4], SNAP-8 [INCI: Acetil-Octapeptídeo-3], Leuphasyl® [INCI: Pentapeptídeo-18], Inyline® [INCI: Acetil-Hexapeptídeo-30], Aldenine® [INCI: Proteína de Tripo Hidrolisada, Proteína de Soja Hidrolisada, Tripeptídeo-1], Preventhelia® [INCI: Diaminopropionoil-Tripeptídeo-33], Decorinyl® [INCI: Tripeptídeo- 10-Citrulina], Decorinol® [INCI: Tripeptídeo-9-Citrulina], Trylagen® [INCI: Extrato de Fermento de Pseudoalteromonas, Proteína de Trigo Hidrolisada, Proteína de Soja Hidrolisada, Tripeptídeo-10-Citrulina, Tripeptídeo-1], Eyeseryl® [INCI: Acetil-Tetrapeptídeo-5], Peptide AC29 [INCI: Acetil- Tripeptídeo-30-Citrulina], Relistase® [INCI: Acetilarginiltriptofil- Difenilglicina], Thermostressine® [INCI: Acetil-Tetrapeptídeo-22], Nkrqejtqocp™ [INCI: Dimetilmetoxi-Cromanol], Chromabright® [INCI: Dimetilmetoxi-Cromanil-Palmitato (nome IUPAC: 7-metoxi-6-palmitoil-2,2- dimetilcromano)], Antarcticine® [INCI: Extrato de Fermento de Pseudoalteromonas], dGlyage® [INCI: Lisina HCl, Lecitina, Tripeptídeo-9- Citrulina]." Xkncuvgpg™"[INCI: Lisina HCl, Lecitina, Tripeptídeo-10- Citrulina], Hyadisine® [INCI: Extrato de Fermento de Pseudoalteromonas], J{cpkh{™"[INCI: Isomerato de Sacarídeo], Diffuporine®[INCI: Acetila Hexapeptídeo-37], Silusine® [INCI: Óleo de Soja (Glycine soja), Sesquioleato de Sorbitano, Iso-hexadecano, Hialuronato de Sódio, Laurildimônio- Hidroxipropil-Proteína de Soja Hidrolisada, Acetil-Hexapeptídeo-39], Adifyline®[INCI: Acetil-Hexapeptídeo-38]."Fgnkugpu™"[INCI: Acetil- Hexapeptídeo-46] qw" Vgncpikp™"[INCI: Acetil-Tetrapeptídeo-40] comercializado por Lipotec/Lubrizol, Kollaren® [INCI: Tripeptídeo-1, Dextrana] comercializado por Institut Europeen de Biologie Cellulaire, Collaxyl®IS [INCI:Hexapeptídeo-9], Lamkpkz{n"KU™"[INCI:Heptapeptídeo], QrukrVkpg™ IN [INCI: Extrato de Oryza sativa *Crroz+, FóQrkgptkpg™ KU [INCI: Extrato de Semente de Phoenix dactylifera (Tamareira)], Rj{vqswkpvguekpg™"[INCI: Einkorn (Triticum monococcum) Extract], Swkpvguekpg™" KU"[INCI:Dipeptídeo-4], Peptide Vinci 01 [INCI: Penta- decapeptídeo-1]. RgrVkfg Xkpek 24™ [INCI: Hexapeptídeo-3]. Cswctkzg KU™ [INCI: Extrato de Arroz Hidrolisado], Lanablue [INCI: Extrato de Algas], Gfgtnkpg™ [INCI: Extrato de Semente de Pyrus malus (Macieira)], Dincejqpftkpg™ KUT [INCI: Proteína de Soja Hidrolisada]. Rtqnkzkt U42™ [INCI: Dímero-Tripeptídeo-43]. Rj{vqeqjgukpg™ RUR [INCI: Beta-Sitosteril- Sulfato de Sódio, Beta-Sitosterol]. Rgtgpkv{n™ KU [INCI: Extrato de Sement de Pyrus communis (Pereira)], Caspaline 36™ [INCI:Hexapeptídeo-42], Rgrvkfg S32™ [INCI: Trifluoroacetato de Pentapeptídeo-34]. Uwtxkz{n KU™ [INCI: Pentapeptídeo-31]. EjtqPQigp™ [INCI: Tetrapeptídeo-26] ou Vgnqugpug™ [INCI proposto: Proteína de Soja Hidrolisada, Proteína de Levedura Hidrolisada] comercializado por Vincience/ISP/Ashland, BONT-L- Peptide [INCI: Palmitoil-Hexapeptídeo-19], TIMP Peptide [INCI: Acetil- hexapeptídeo-20], ECM Moduline [INCI: Palmitoil-Tripeptídeo-28], Renaissance [INCI: Proteína de Trigo Hidrolisada, Palmitoil-Decapeptídeo- 21, Decapeptídeo-22, Oligopeptídeo-78, Palmitoil-Nonapeptídeo-14 de Zinco] comercializado por Infinitec Activos, Fggrcnkpg™ RXD [INCI: Palmitoil-Proteína de Trigo Hidrolisada], Sepilift® DPHP [INCI: Dipalmitoil- Hidroxiprolina], Survicode [INCI: Cocoil-Alaninato de Sódio], Aquaxyl [INCI: Xilitilglicosídeo, Anhidroxilitol, Xilitol] ou Lipacide PVB [INCI: Palmitoil-Proteína de Trigo Hidrolisada] comercializado por Seppic, Gatuline® Expression [INCI: Extrato de Acmella oleracea], Gatuline®InTense [INCI: Extrato de Flor de Spilanthes acmella] ou Gatuline® Age Defense 2 [INCI: Extrato de Semente de Juglans regia (Nogueira)] ou Hematita [INCI: Hematita] eqogtekcnkzcfc rqt Icvvghquufi. Vjcncuukpg™ [INCI: Extrato de Algas] comercializado por Biotechmarine, ChroNOlipg™ [INCI: Caprooil-Tetrapeptídeo-3], Lanablue® [INCI: Extrato de Algas], ExoH[INCI: Extrato de Exopolissacarídeo de Alteromonas], Exo-V™ [INCI: Extrato de Exopolissacarídeo de Vibrio], Hydriame® [INCI: Água, Glicosaminoglicanas, Goma de Esclerócio], MDI Complex® [INCI: Glicosaminoglicanas], Adipofill [INCI: Ornitina, Fosfolipídeos, Glicolipídeos] ou Thymulen® 4 [INCI: Acetil-Tetrapeptídeo-2] comercializado por Atrium/Unipex Innovations/Lucas Meyer Cosmetics, EquiStat [INCI: Extrato de Fruta de Pyrus malus, Extrato de Semente de Glycine soja], Juvenesce [INCI: Etoxidiglicol e Triglicerídeo Caprílico, Retinol, Ácido Ursólico, Fitonadiona, Ilomastat], Ursolisome [INCI: Lecitina, Ácido Ursólico, Atelocolágeno, Goma Xantana, Condroitina-Sulfato de Sódio], Basaline [INCI: Extrato de Malte Hidrolisado], Phytokine [INCI: Proteína de Soja Hidrolisada], comercializada por Coletica/Engelhard/BASF, Ameliox [INCI: Carnosina, Tocoferol, Extrato de Fruta de Silybum marianum] ou PhytoCellTec Malus Domestica [INCI: Cultura de Células de Fruta de Malus domestica], Lipobelle Soyaglicane [INCI: Isoflavonas de Soja] ou DermCom [INCI: Extrato de Bulbo de Crocus chrysanthus, Goma de Acacia senegal, Aqua/Água] comercializado por Mibelle Biochemistry, Bioxilift [INCI: Extrato de Pimpinella anisum], Papilactyl D [Extrato de Tubérculo de Cyperus esculentus], SMS Anti-Wrinkle® [INCI: Extrato de Semente de Annona squamosa], Astressyl [INCI: Extrato de Folha de Salix alba (Salgueiro), Pro-Coll-One+ [INCI: Proteína de Soja Hidrolisada], Ridulisse C [INCI: Soja], Raffermine [INCI: Farinha de Soja Hidrolisada], Toniskin [INCI: Extrato de Levedo] ou Coheliss [INCI: Arabinoxilanas purificadas de Sementes de Centeio], comercializado por Silab, ActiMatrix [INCI: Peptídeo baseado em Extrato de Cogumelo], Peptamide 6 [INCI: Hexapeptídeo-11] comercializado por Active Organics/Arch, HPS3 [Parafina Líquida, Extrato de Talo de Padina pavonica] comercializado por Alban Muller, DermaPep A420 [INCI: Miristoil-Tetrapeptídeo-6, Glicerina, Glicol Butilênico] e DermaPep A350 [INCI: Miristol-Tripeptídeo-31, Glicol Butilênico] comercializado por Dermapep, Phytosphingosine SLC [INCI: Saliciloil-Fitoesfingosina], TEGO Pep 4-17 [INCI: Tetrapeptídeo-17], Granactive AGE [INCI: Palmitoil-Hexapeptídeo-14, Extrato de Fruta de Lycium barbarum (Goji Berry)], Sphingokine NP [INCI: Caprooil- Fitoesfingosina], TEGO Pep 4-Even [INCI: Glicerina, Tetrapeptídeo-30] comercializado por Evonik Goldschmidt, Collageneer [INCI: Óleo de Semente de Helianthus annuus, Extrato de Lupinus albus], Effipulp [INCI: Proteína de Abacate Hidrolisada] ou Actimp 1.9.3 [INCI: Proteína de Tremoço Hidrolisada] comercializado por Expanscience Laboratorie, ECM Protect [INCI: Tripeptídeo-2] ou Glycosann [INCI: Condroitina-Sulfato de Sódio] comercializado por IEB, Ronacare Cyclopeptide-5 [INCI: Ectoína, Ciclopeptídeo-5] comercializado por Merk, Ascotide [INCI: Ascorbil- Fosfato-Succinoil-Pentapeptídeo-12] comercializado por Peptron, Homeostatine [INCI: Enteromorpha compressa, Caesalpinia spinosa], Pronalen Firming [INCI: Extrato de cardo-mariano (Silybum marianum), Extrato de alquemila (Alchemilla vulgaris), Extratos de cavalinha (Equisetum arvense), Extrato de Germe de Soja, Extrato de Germe de Trigo, Extrato de Alfafa, Extrato de Rabanete, Água (Aqua), Glicol Butilênico, Decil- Glicosídeo] e Vitasource [INCI: Propanodiol, Água, Baicalina] comercializado por Provital, Reforcyl [INCI: Glutamina, Decil-Glicosídeo, Álcool Fenetílico, Extrato de Flor/Folha/Caule de Cistus incanus, Extrato de Folha/Caule de Ginostemma pentaphyllum], Proteolea [INCI: Levana, Decil- Glicosídeo, Extrato de Folha de Olea europaea, Álcool Fenetílico, Extrato de Semente de Zizyphus jujuba] e Vitaderm [INCI: Proteína de Arroz Hidrolisada, Extrato de Ilex aquafolium, Ursolato de Sódio, Oleanolato de Sódio] comercializado por Rahn, Peptiskin [INCI: Polipeptídeo de Arginina/Lisina], Nuteline C [INCI: Proteína de Avelã Hidrolisada] e Radicaptol [INCI: Glicol Propilênico, Água, Extrato de Passiflora incarnata, Extrato de Folha de Ribes nigrum, Extrato de Folha de Vitis vinifera] comercializado por Solabia, StimulHyal [INCI: Cetogliconato de Cálcio], Dakaline [INCI: Prunus amygdalus dulcis, Extrato de Casca de Anogeissus leiocarpus], RenovHyal [INCI: Hialuronato de Sódio] e Viapure Boswellia [INCI: Extrato de Boswellia serrata] comercializado por Soliance, SymPeptide 222 [INCI: Miristoil-Pentapeptídeo-8], SymPeptide 225 [INCI: Miristoil-Pentapeptídeo-11], SymPeptide 239 [INCI: Miristoil-Octapeptídeo- 1], SymPeptide 230 [INCI: Miristoil-Hexapeptídeo-4] comercializado por Symrise, antagonistas do canal de Ca2+ por exemplo e não se limitando a, alverina, sais de manganês ou de magnésio, determinadas aminas secundárias ou terciárias, retinol e seus derivados, idebenona e seus derivados, Coenzima Q10 e seus derivados, ácido boswélico e seus derivados, GHK e seus derivados e/ou sais, carnosina e seus derivados, enzimas de reparo de DNA por exemplo e não se limitando a, fotoliase ou T4-endonuclease V, ou agonistas de canal de cloreto dentre outros, e/ou misturas dos mesmos.

[0088] Em uma outra modalidade específica, o agente capaz de filtrar raios UV e IV A é selecionado, por exemplo e não limitado a, dentre o grupo formado por fotoprotetores de uma natureza orgânica ou mineral ativos contra raios ultravioletas A e/ou B como benzotriazóis substituídos, difenil-acrilatos substituídos, complexos orgânicos de níquel, umbeliferona, ácido urocânico, derivados de bifenila, e-estilbeno, 3-benzilideno-cânfora, e seus derivados como 3-(4-metilbenzilideno)cânfora; derivados de ácido 4-aminobenzoico, 4- (dimetilamino)benzoato de 2-etil-hexila, 4-(dimetilamino)benzoato de 2-octila e 4-(dimetilamino)benzoato de amila; ésteres de ácido cinâmico, como 4- metoxicinamato de 2-etil-hexila ou dietilamino-hidroxibenzoil-benzoato de hexila, 4-metoxicinamato de propila, 4-metoxicinamato de isoamila, 2-ciano- 3,3-fenilcinamato de 2-etil-hexila (octocrilenos); ésteres de ácido salicílico, como salicilato de 2-etil-hexila, salicilato de 4-isopropilbenzila, salicilato de homomentila; derivados de benzofenona, como 2-hidroxi-4- metoxibenzofenona, 2-hidroxi-4-metoxi-4'-metilbenzofenona, 2,2'-di-hidroxi- 4-metoxibenzofenona; ésteres de ácido benzalmalônico, como 4- metoxibenzalmalonato de di-2-etil-hexila; derivados de triazina, como 2,4,6- trianilino, p-carbo-2'-etil-1'-hexiloxi-1,3,5-triazina, octil-triazona ou dioctilbutamidotriazonas; propano-1,3-dionas, como 1-(4-terc-butilfenil)-3- (4'-metoxifenil)propano-1,3-diona; derivados de cetotriciclo(5.2.1.0)decano; ácido 2-fenilbenzimidazol-5-sulfônico; derivados de ácido benzofenona- sulfônico, como ácido 2-hidroxi-4-metoxibenzofenona-5-sulfônico e seus sais; ácido 4-(2-oxo-3-bornilidenometil)benzenossulfônico, derivados de benzoilmetano, como ácido benzoilmetano-2-metil-5-(2-oxo-3- bornilideno)sulfônico, como 1-(4'-terc-butilfenil)-3-(4'-metoxifenil)propano- 1,3-diona, 4-terc-butil-4'-metoxidibenzoilmetano, 1-fenil-3-(4'-isopropilfenil)- propano-1,3-diona, compostos de enamina, antranilatos, silicones, derivados de benzimidazol, imidazolinas, derivados de benzoalila, Chromabright® [INCI: Dimetilmetoxi-Cromanil-Palmitato (nome IUPAC: 7-metoxi-6- palmitoil-2,2-dimetilcromano)] ou Preventhelia® [INCI: Diaminopropionoil- Tripeptídeo-33] ambos comercializados por Lipotec, óxidos de metais, como óxidos de zinco, titânio, ferro, zircônio, silício, manganês, alumínio e cério; silicatos, talco, sulfato de bário, estearato de zinco, nanotubos de carbono e/ou misturas dos mesmos.

[0089] Em uma outra modalidade específica, o agente clareador ou despigmentador ou o agente inibidor de síntese de melanina, é selecionado, por exemplo e não limitado a, dentre os extratos de Achillea millefolium, Aloe vera, Aradirachta indica, Asmuna japonica, Autocarpus incisus, Bidens pilosa, Broussonetia papyrifera, Chlorella vulgaris, Cimicifuga racemosa, Emblica officinalis, Glycyrrhiza glabra, Glycyrrhiza uralensis, Ilex purpurea, Ligusticum lucidum, Ligusticum wallichii, Mitracarpus scaber, Morinda citrifolia, Morus alba, Morus bombycis, Naringi crenulata, Prunus domesticus, Pseudostellariae radix, Rumex crispus, Rumex occidentalis, Sapindus mukurossi, Saxifragia sarmentosa, Scutellaria galericulate, Sedum sarmentosum bunge, Stellaria medica, Triticum Vulgare, Arctostaphylos Uva ursi ou Whitania somnifera fgpVtg qwVtqu glqw Nkrqejtqocp™ [INCI: Dimetilmetoxi-Cromanol], Chromabright® [INCI: Dimetilmetoxi-Cromanil- Palmitato (nome IUPAC: 7-metoxi-6-palmitoil-2,2-dimetilcromano)] comercializado por Lipotec/Lubrizol, Whitami [INCI: Maltodextrina, Papaína, Dióxido de Titânio, Extrato de Raiz de Angelica acutiloba, Extrato de Raiz de Saposhnikovia divaricata, Ácido Tióctico, Caulim, Ascorbil- Glicosídeo, Proantocianidinas de Casca de Pinus pinaster] comercializado por Alban Muller; NAB® Asafetida Extract [INCI: Aqua (Água), Glicol Butilênico, Etoxidiglicol, Extrato de Ferula foetida] comercializado por Arch; Extrato de Raízes de Alcaçuz [INCI: Extrato de Alcaçuz (Glycyrrhiza glabra)] eqogtekcnkzcfq rqt Ecorq Tgugctej= Dgnkfgu™ [INCI: Extrato de Flor de Bellis perennis (Margarida)] comercializado por CLR; Algowhite [INCI: Extrato de Ascophyllum nodosum] comercializado por Codif; Dkqyjkvg™"[INCI: Extrato de Saxifraga sarmentosa, Extrato de Fruta de Vitis vinifera (Videira), Glicol Butilênico, Água, Extrato de Raiz de Morus bombycis, Extrato de Raiz de Scutellaria baicalensis, EDTA Dissódico], Melarrest® A [INCI: Glicerina, Ácido Lático, Ácido Kójico, Ácido Ascórbio], Melarrest® L [INCI: Água, Ciclopentassiloxano, Glicol Butilênico, Glicol Propilênico, Fosfolipídeos, Extrato de Glycyrrhiza glabra(Alcaçuz), Ácido Kójico, Glicirrizato de Amônio], Vitagen [INCI: Fosfato de Aminopropila e Ascorbila] ou Collalift [INCI: Extrato de Malte Hidrolisado], comercializado rqt"Eqngvkec1Gpignjctf1DCUH="FE"Umkp"Dtkijv™"[INCI: Diestearato de PEG- 12-Glicerila, Di-hidroxibenzoato de Metila, Etoxidiglicol, Polietileno, Água] comercializado por DC Ingredients; DS-WHITEKLE [INCI: Acetilfitoesfingosina] comercializado por Doosan; TEGO Cosmo C 250 [INCI: 1-metil-hidantoína-2-imida] e TEGO Pep 4-Even [INCI: Glicerina, Tetrapeptídeo-30] comercializado por Evonik Goldschmidt; Albatin® [INCI: Ácido Aminoetilfosfínico, Glicol Butilênico, Água] comercializado por Gzu{oqn=" Ukpgtnkijv™"[INCI: Fruta de Actinidia chinensis (Kiwi), Água, Glicol Butilênico, Álcool, Extrato de Raiz de Sophora angustifolia] comgtekcnkzcfq"rqt"Icvvghquufi="Engtkn{u™"[INCI:Água, Extrato de Cucumis santivus, Extrato de Morus alba, Extrato de Hibiscus sabdariffa, Extrato de Vinho] comercializado por Greentech; Melanostatine®-5 [INCI: Dextrana, Nonapeptídeo-1] comercializado por IEB/Wpkrgz= CeVkyjkVg™ [INCI: Água, Glicerina, Dilaurato de Sacarose, Polissorbato 20, Extrato de Pisum sativum], Active® Powder Whiteness [INCI: Água, Copolímero de Metacrilato de Laurila/Dimetacrilato de Glicol, Glicol Butilênico, Éter Dicaprilílico, Dióxido de Titânio, Algas, Ácido Cítrico, Citrato de Sódio, Extrato de Folha de Waltheria indica, Ácido Ferúlico, Poligliceril-2-Dipoli-hidroxiestearato], Dermawhite® NF LS 9410 [INCI: Manitol, Gliconato de Sódio, Ácido Cítrico, Citrato de Sódio, Extrato de Folha de Waltheria indica, Dextrina, Ácido Ferúlico]." Tcfkcpumkp™"[INCI: Ácido Hidroxifenoxi-Propiônico] comercializado por L. Serobiologiques/Cognis/BASF; Lipobrite® HCA-4 [INCI:PEG-4, Ácido Hidroxicinâmico] comercializado por Lipochemicals; Yjkvguugpeg™"[INCI: Extrato de Semente de Artocarpus heterophyllus, Maltodextrina, Fostato de Dissódio, Fosfato de Sódio] comercializado por Nwecu" Og{gt=" Godnkec™"[INCI: Extrato de Fruta de Phyllanthus emblica] comercializado por Merck; SulforaWhite [INCI: Extrato de Broto de Lepidium sativum, Glicerina, Lecitina, Fenoxietanol, Aqua]." Fgngpvkiq™ [INCI: Extrato de Broto de Lepidium sativum, Lecitina, Isoflavonas de Soja, Polissorbato 80, Álcool, Glicerina, Fenoxietanol, Água] comercializado por Mibelle; Alpha-Arbutin [INCI: Alfa-arbutina], Gigawhite [INCI: Água, Glicerina, Extrato de Malva sylvestris (Malva), Extrato de Folha de Mentha piperita, Extrato de Primula veris, Extrato de Alchemilla vulgaris, Extrato de Veronica officinalis, Extrato de Folha de Melissa officinalis, Extrato de Achillea millefolium], Melawhite® [INCI: Extrato de Leucócitos, AHA], Melfade®-J [INCI:Água, Extrato de Folha de Arctostaphylos uva-ursi, Glicerina, Fosfato de Ascorbila e Magnésio] ou Regu-Fade [INCI: Resveratrol] comercializado por Pentapharm/DSM; CellActive® White [INCI: Aqua, Álcool desnaturado, Niacinamida, Zinco-PCA (Pirrolidona-Carboxilato de Zinco), Fermento de Proteína de Clorella vulgaris/Lupinus albus, Extrato de Nasturtium officinale] Illumiscin® [INCI:Glicerina, Aqua (Água), Extrato de Folha de Olea europaea, Ascorbil-Glicosídeo, Zinco-PCA (Pirrolidona- Carboxilato de Zinco)] eqogtekcnkzcfq rqt Tcjp= CtlcVqng™ Fkqke FEC [INCI: Ácido Octadecenodioico, BHT], GVkqlkng™ [INCI:Glicerina, Glicol Butilênico, Extrato de Folha de Arctostaphylos uva ursi, Extrato de Mitracarpus scaber]. Nwokumkn™ [INCI:Triglicerídeo Caproilico/Cáprico, DiacetilBoldina]. Oglcelgct™ 4 [INCI: Glicerina, Água, Ditiaoctanodiol, Ácido Glicônio, Sutilaínas, Beta-caroteno]. Nwokurjgtg™ [INCI:Água (Aqua), Dióxido de Titânio, Polissorbato 20, Cetil-Hidroxietilcelulose, Poli(metacrilato de metila), Trilaurina, Diacetilboldina] . Q0F0C0yjkvg™ [INCI:Ácido Octadecenodioico]. Yqnfgtlkijv™ [INCI:Estróbilo de Humulus lupulus(Lúpulo)] comercializado por Sederma/CRODA; Ugrkyjkvg™ MSH [INCI: Undecilenoil-hgnklclcnknc_. Ugrkeclo™ XI [INCI: Palmitoil-prolina de Sódio, Extrato de Flor de Nymphaea alba] comercializado por Seppic; Clariskin II [INCI: Extrato de Triticum vulgare], Dermalight® [INCI: Extrato de Tropaeolum majus], Whitonyl® [INCI: Extrato de Palmaria palmata] comercializado por Silab; DermaPep A350 [INCI: Miristol-Tripeptídeo-31, Glicol Butilênico] ou DermaPep W411 [INCI: Palmitoil-Hexapeptídeo-36, Undecenoil-Leucinato de Metila, Glicol Butilênico] comercializado por Dermapep, Neurolight.61G [INCI: Glicerina, Água, Extrato de Pancratium maritimum] comercializado por Codif, Azeloglycine® [INCI: Azelaoil-Diglicinato de potássio] comercializado por Sinerga; Whitesphere Premium [INCI: Palmitato de Sacarose, Glicol Butilênico, Linoleato de Glicerila, Prunus amygdalus dulcis, Óleo de Amêndoa, Água (aqua), Extrato de Raiz de Glycyrrhiza glabra(Alcaçuz), Fosfato de Ascorbila e Magnésio, Extrato de Undaria pinnatifida], Axolight [INCI: Extrato de Triticum aestivum] comercializado por Soliance; SymWhite® [INCI: Feniletil-Resorcinol]. Gzvtcrqng™ Pwvitcuu IY [INCI: Extrato de Raiz de Cyperus rotundus] comercializado por Symrise; Sinovea® HR [INCI: Hexilresorcinol] comercializado por U{Vjgqp= β-White [INCI: Água, Glicol Butilênico, Lecitina Hidrogenafa Oleato de Sódio, Oligopeptídeo-68, EDTA Dissódico] comercializado por Unipex; Cehtqocz{n™ [INCI: Extrato de Brassica napus] comercializado por Vincience/ISP; arbutina e seus isômeros, Ácido Kójico e seus derivados, vitamina C e seus derivados, por exemplo e não se limitando a, ácido 6-O- palmitoil-ascórbico, ácido dipalmitoil-ascórbico, sal de magnésio de ácido ascorbic-2-fosfato (MAP), sal de sódio de ácido ascórbico-2-fosfato (NAP), ascorbil-Glicosídeo ou tetraisopalmitato de ascorbila (VCIP) dentre outros, retinol e seus derivados, incluindo tretinoína e isotretinoína, idebenona, ácido hidroxibenzoico e seus derivados, flavonoides, extrato de soja, extrato de limão, extrato de laranja, extrato de ginkgo, extrato de pepino, extrato de gerânio, extrato de uva-ursina, extrato de alfarroba, extrato de canela, extrato de manjerona, extrato de alecrim, extrato de cravo-da-índia, extrato solúvel de alcaçuz, extrato de folha de amoreira preta, niacinamida, liquiritina, resorcinol e seus derivados, hidroquinona, g-tqeqferon, y-tocoferol, ácido azelaico, reuxgrcVron, ucku fe oereúriq, ucku nkpqnekequ, áekfq g-lipoico, ácido di- hidrolipoico, alfa-hidroxiácidos, beta-hidroxácidos, ácido elágico, ácido ferúlico, ácido cinâmico, ácido oleanólio, aloesina e seus derivados e/ou inibidores de atividade de serina-protease, por exemplo e não se limitando a, inibidores de atividade de triptase, tripsina ou PAR-2, dentre outros.

[0090] Em uma outra modalidade específica, o agente protetor de DNA, o agente de reparo de DNA, e/ou o agente protetor de células-tronco é selecionado, por exemplo e não limitado a, do grupo formado por GP4G SP [INCI: Aqua, Glicerina, Extrato de Aretmia], Heliostatine [INCI: Aqua, Glicerina, Extrato de Pisum sativum], Orsirtine [INCI: Aqua, Glicerina, Extrato de Oryza sativa], Chronogen [INCI: Aqua, Glicol Butilênico, Tetrapeptídeo (proposto por INCI)], Survixyl IS [INCI: Água, Glicol Butilênico, Pentapeptídeo-31] e Chrondricare [INCI: Aqua, Glicol Butilênico Pentapeptídeo-28] comercializado por Vincience/ISP/Ashland; Lanacitin® [INCI: Glicerina, Aqua, Extrato de Fermento de Alteromonas, Extrato de Chysanthellum indicum] comercializado por Atrium Innovations/Lucas Meyer Cosmetics; Repair Complex [INCI: Lisato de Fermetno de Bifida] comercializado por CLR; Phycojuvenine [INCI: Laminaria digitata] comercializado por Codif; Unirepair T-43 [INCI: Glicol Butilênico, Acetil- Tirosina, Prolina, Proteína Vegetal Hidrolisada, Adenosina-Trifosfato] comercializado por Induchem; Dragosine [INCI: Carnosina] comercializado por Symrise; DN-Age [INCI: Extrato de Folha de Cassia alata] comercializado por Laboratories Serobiologiques/Cognis/BASF; Helioguard [INCI: Porphyra umbilicalis encapsulado em lipossomas], PhytoCellTec Malus domestica [INCI: PhytoCellTec Malus domestica] ou PhytoCellTec Argan [INCI: Extrato de Células de Broto de Argania spinosa, Isomalte, Lecitina, Benzoato de Sódio, Aqua] comercializado por Mibelle Biochemistry; Pepha-Protect [INCI: Água, Extrato de Melão] comercializado por Pentapharm/DSM; Celligent [INCI: Óleo de Semente de Helianthus annuus, Ferulato de Etila, Trioleato de Poligliceril-5, Extrato de Folha de Rosmarinus officinalis, Aqua, Uridina-Fosfato de Dissódio] ou Defensil [INCI: Octil-Dodecanol, Óleo de Semente de Echium plantagineum, Extrato de Cardiospermum halicacabum, Insaponificáveis de Óleo de Semente de Helianthus annuus] comercializado por Rahn; Venuceane [INCI: Fermento de Thermus thermophilus, Glicerina], UV-Soft [INCI: Extrato de Levedo], Renovage [INCI: Triglicerídeo Caprílico/Cáprico Teprenona], Juvinity [INCI: C Triglicerídeo Caprílico/Cáprico, Geranilgeranilpropanol (proposto)], Phytessence Holyherb [INCI: Glicol Butilênico, Extrato de Flor/Folha/Caule de Eriodictyon californicum (Erva Santa)] ou Resistem [INCI: Glicerina, Fermento de Globularia cordifolia] comercializado por Sederma/Croda; e Heliomoduline [INCI: Peptídeos de peso molecular baixo da semente de algodoeiro] ou Stem-C-Guard [Ervilha Hidrolisada] comercializado por Silab.

[0091] Em uma outra modalidade específica, os sequestrantes de espécies com carbonila reativa, os sequestrantes de radicais livres, e/ou agente de antiglicação, agente desintoxicante, antioxidante e/ou agente antipoluição são selecionados, por exemplo e não limitados a, do grupo formado por carnosina e seus derivados, GHK [INCI: Tripeptídeo-1] e seus sais e/ou derivados, Quintescine IS [INCI: Dipeptídeo-4] comercializado por Vincience/ISP/Ashland; Melitane [INCI: Dextrana, Acetil-Hexapeptídeo-1], Homeoxy [INCI: Extrato de Enteromorpha compressa, Palmaria palmata] ou Lanatellis [INCI: Glicerina, Aqua, Extrato de Chrysantellum indicum, Extrato de Folha de Camellia sinensis] comercializado por Atrium Innovations/Lucas Meyer Cosmetics; Protectan [INCI: Lisato de Fermento de Lactococcus] comercializado por CLR; Phycosaccharide [INCI: Água, Algina Hidrolisada, Sulfato de Magnésio, Sulfato de Manganês] ou Algowhite [INCI: Água, Extrato de Ascophyllum nodosum] comercializado por Codif; Preregen [INCI: Proteína de Glycine soja (Soja), Óxido-Redutases], Edelweiss GC [INCI: Extrato de Leontopodium alpinum], Lipogard [INCI: Esqualano, Ubiquinona], Nectapure [INCI: Extrato de Buddleja davidii, Extrato de Thymus vulgaris], Alpaflor Nectapure [INCI: Extrato de Buddleja davidii, Extrato de Thymus vulgaris, Glicerina, Água] ou Dismutin-BT [INCI: SOD (Superóxido- Dismutase) Elevadamente Purificada de uma Cepa de Levedura Natural de Saccharomyces cerevisiae] comercializada por Pentapharm/DSM; TEGO Turmerone [INCI: Extrato de Curcuma longa] comercializado por Evonik Goldschmidt; Hierogaline [INCI: Insaponificáveis de óleo de germe de Triticum vulgare (Trigo), Insaponificáveis de óleo de Sesamum indicum (gergelim)] comercializado por Expanscience Laboratoires; Glistin [INCI: Glutamilamidoetil-Indol, Aqua], Glutrapeptide [INCI: Aqua, Piroglutamilamidoetil-Indol], Algisium C [INCI: Manuronato de Metilsilanol], Silysin C [INCI: Lisinato de Silanotriol], Exsy-Arl [INCI: Prolinamidoetil-Imidazol, Glicol Butilênico, Aqua] ou OTZ-10 [INCI: Aqua, Oxotiazolidina] comercializado por Exsymol; Gatuline Skin-Repair Bio [INCI: Álcool, Água, Extrato de Flor/Folha/Caule de Onopordum acanthium] comercializado por Gattefossé; Preventhelia® [INCI: Diaminopropionoil- Tripeptídeo-33], Aldenine® [INCI: Proteína de Trigo Hidrolisada, Proteína de Soja Hidrolisada, Tripeptídeo-1]. Nkrqejtqocp™ [INCI: Dimetilmetoxi- Cromanol], Thermostressine® [INCI: Acetil-Tetrapeptídeo-22] ou Bodyfensine® [INCI: Amino-hexanoato de Acetil-Dipeptídeo-3] comercializado por Lipotec/Lubrizol; Setiline [INCI: Extrato de Semente Hidrolisado de Trigonella foenum-graecum] comercializado por Greentech; Sunactyl [INCI: Manitol, Extrato de Pisum sativum, Histidina HCl, Arginina, Ciclodextrina, Dextrina, Extrato de Levedo, Acetil-Trisoína, Piridoxina HCl, Extrato de Casca de Khaya senegalensis, Nicotinamida, Adenina- Dinucleotídeo, Succinato de Dissódio, Ácido Aspártico], Imidinyl [INCI: Polissacarídeo de Semente de Tamarindus indica], Phystrogene [INCI: Glicol Butilênico, Extrato de Malva sylvestris (Malva), Goma Xantana] ou Purisoft [INCI: Extrato de Semente de Moringa pterogysperma] comercializado por Laboratoires Sérobiologiques/Cognis/BASF; AquaCacteen [INCI: Glicerina, Extrato de Caule de Opuntia ficus indica, Fenoxietanol, Aqua], Trimoist (KMF) [INCI: Estearoil-Lactilato de Sódio, Álcool Letílico, Óleo Vegetal, Acetato de Tocoferila, Glicerina, Esterol de Glycine soja, Lactato de Sódio, Sódio-Barboximetil-Betaglicana, Carnosina], MelanoBronze [INCI: Extrato de Vitex agnus castus (Extrato de Bagas de Pimenteira dos Monges (fotoendorfinas)), Acetil-Tirosina], CM-Glucan [INCI: Sódio-Carboximetil- Betaglicana, Fenoxietanol, SunActin [INCI: Extrato de de Broto de Helianthus annuus (Girassol), Tocoferóis, Glicerina, Lecitina, Fenoxietanol, Aqua], GSP-T skin [INCI: Glicerina, Álcool, Aqua, Óleo de Rícino-PEG-40 Hidrogenado, Extrato de Semente de Vitis vinifera (Videira)] ou Detoxophane [INCI: Extrato de Broto de Lepidium sativum, Lecitina, Fenoxietanol, Glicerina, Água] comercializado por Mibelle Biochemistry; Bacocalmine [INCI: PEG-8, Extrato de Bacopa monniera, Água (Aqua), Hidroxietilcelulose], Kombuchka [INCI: Fermento de Chá Preto de Saccharomyces/Xylinum, Glicerina, Hidroxietil-cellulose] ou Prodizia [INCI: Extrato de Albizia julibrissin, Glicerina] comercializado por Sederma/Croda; Extramel C [INCI: Polímero Cruzado de Hidroxipropiltrimônio- Maltodextrina, Extrato de Fruta de Cucumis melo(Melão)] comercializado por Seppic; Defensine [INCI: Extrato de Germe de Triticum vulgare] ou Antiglyskin [INCI: Aqua, Extrato de Semente de Helianthus Annuus] comercializado por Silab; ATP 23 [INCI: Azeloil-Tetrapeptídeo-23] comercializado por Sinergia; Glycofilm [INCI: Biossacarídeo Goma-4] comercializado por Solabia.

Aplicações

[0092] Em um outro aspecto, esta invenção refere-se a um composto de fórmula geral (I) como foi definido acima, seus estereoisômeros, misturas dos mesmos e/ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis para uso em medicina, em particular para o tratamento e/ou a prevenção de câncer.

[0093] Em um outro aspecto, esta invenção refere-se a um composto de fórmula geral (I) como foi definido acima, seus estereoisômeros, misturas dos mesmos e/ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis para o seu uso no tratamento da pele, dos cabelos e/ou das membranas mucosas.

[0094] Em um outro aspecto, esta invenção refere-se ao uso de um composto de fórmula geral (I) como foi definido acima, seus estereoisômeros, misturas dos mesmos e/ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis para o tratamento e/ou cuidado cosmético, não terapêutico da pele, dos cabelos e/ou das membranas mucosas. Em particular para o tratamento e/ou a prevenção do envelhecimento e/ou do fotoenvelhecimento da pele, dos cabelos e/ou das membranas mucosas.

[0095] Em um outro aspecto, esta invenção refere-se a um composto de fórmula geral (I) como foi definido acima, seus estereoisômeros, misturas dos mesmos e/ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis para o seu uso na prevenção e/ou no atraso de senescência celular e/ou no aumento de longevidade celular, em particular das células da pele, dos cabelos e das membranas mucosas.

[0096] Em um outro aspecto, esta invenção refere-se a um composto de fórmula geral (I) como foi definido acima, seus estereoisômeros, misturas dos mesmos e/ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis para o seu uso em proteção de DNA e/ou reparo de DNA danificado, em particular em proteção de DNA e/ou reparo de DNA danificado da pele, dos cabelos e/ou das membranas mucosas.

[0097] Em um outro aspecto, esta invenção refere-se a um composto de fórmula geral (I) como foi definido acima, seus estereoisômeros, misturas dos mesmos e/ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis para o seu uso na desintoxicação de ROS, em particular de ROS na pele, nos cabelos e/ou nas membranas mucosas.

[0098] Em um outro aspecto, esta invenção refere-se a um composto de fórmula geral (I) como foi definido acima, seus estereoisômeros, misturas dos mesmos e/ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis para o seu uso na regulação de apoptose celular, em particular na inibição ou estimulação de apoptose celular.

[0099] Em um outro aspecto, esta invenção refere-se a um composto de fórmula geral (I) como foi definido acima, seus estereoisômeros, misturas dos mesmos e/ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis para o seu uso no tratamento da inflamação, em particular da inflamação na pele e/ou nas membranas mucosas.

[00100] Em um outro aspecto, esta invenção refere-se a um composto de fórmula geral (I) como foi definido acima, seus estereoisômeros, misturas dos mesmos e/ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis para o seu uso na estimulação da expressão de proteínas regulada por FOXO, preferencialmente FOXO3 e em particular na estimulação da expressão de proteínas regulada por FOXO, preferencialmente FOXO3 da pele, dos cabelos e/ou das membranas mucosas.

[00101] Alternativamente, em um outro aspecto, esta invenção refere- se a um método de tratamento e/ou prevenção do câncer que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula geral (I) como foi definido acima, seus estereoisômeros, misturas dos mesmos e/ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis.

[00102] Em um outro aspecto, esta invenção refere-se a um método de tratamento e/ou cuidado da pele, dos cabelos e/ou das membranas mucosas que compreende a administração de uma quantidade cosmética ou farmaceuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula geral (I) como foi definido acima, seus estereoisômeros, misturas dos mesmos e/ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis. Em particular para o tratamento e/ou a prevenção do envelhecimento e/ou do fotoenvelhecimento da pele, dos cabelos e/ou das membranas mucosas.

[00103] Em um outro aspecto, esta invenção refere-se a um método de proteção de DNA e/ou reparo de DNA danificado que compreende a administração de uma quantidade cosmética ou farmaceuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula geral (I) como foi definido acima, seus estereoisômeros, misturas dos mesmos e/ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis. Em particular, proteção de DNA e/ou reparo de DNA danificado na pele, nos cabelos e/ou nas membranas mucosas.

[00104] Em um outro aspecto, esta invenção refere-se a um método de prevenção e/ou atraso de senescência celular e/ou de aumento de longevidade celular que compreende a administração de uma quantidade cosmética ou farmaceuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula geral (I) como foi definido acima, seus estereoisômeros, misturas dos mesmos e/ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis. Em particular, a prevenção e/ou o atraso de senescência celular e/ou de aumento de longevidade celular da pele, dos cabelos e/ou das membranas mucosas.

[00105] Em um outro aspecto, esta invenção refere-se a um método de desintoxicação de ROS que compreende a administração de uma quantidade cosmética ou farmaceuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula geral (I) como foi definido acima, seus estereoisômeros, misturas dos mesmos e/ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis. Em particular, ROS na pele, nos cabelos e/ou nas membranas mucosas.

[00106] Em um outro aspecto, esta invenção refere-se a um método de regulação de apoptose celular que compreende a administração de uma quantidade cosmética ou farmaceuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula geral (I) como foi definido acima, seus estereoisômeros, misturas dos mesmos e/ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis. Em particular, apoptose celular na pele e/ou nas membranas mucosas. Em particular inibição ou estimulação de apoptose celular.

[00107] Em um outro aspecto, esta invenção refere-se a um método de tratamento da inflamação que compreende a administração de uma quantidade cosmética ou farmaceuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula geral (I) como foi definido acima, seus estereoisômeros, misturas dos mesmos e/ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis. Em particular, inflamação na pele e/ou nas membranas mucosas.

[00108] Em um outro aspecto, esta invenção refere-se a um método de estimulação da expressão de proteína regulada por FOXO que compreende a administração de uma quantidade cosmética ou farmaceuticamente eficaz de pelo menos um composto de fórmula geral (I) como foi definido acima, seus estereoisômeros, misturas dos mesmos e/ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis. Preferencialmente FOXO é FOXO3 e em particular, é encontrado na pele, nos cabelos e/ou nas membranas mucosas.

[00109] Em uma modalidade preferida, o DNA danificado é causado, por exemplo e não limitado a, por radiação, contato com compostos químicos, mau funcionamento celular e a exposição aos campos magnéticos. Em particular, a radiação é selecionada, por exemplo e não limitado a, dentre o grupo formado por radiação ultravioleta, raios X, radiação ionizante e radioterapia. Em particular, os compostos químicos que causam dano ao DNA são selecionados, por exemplo e não limitados a, dentre o grupo formado por hidrocarbonetos aromáticos, aminas aromáticas, asbesto, benzeno, aflatoxinas ou cloreto de vinila.

[00110] Em uma modalidade específica, o atraso de senescência celular é um tratamento e/ou uma prevenção de mal de Alzheimer, doença de Parkinson, doença de Huntington, acidente vascular cerebral, atrofia dérmica, elastose, rugas, hiperplasia de glândula sebácea, lentigo senil, agrisalhamento de cabelos e queda de cabelos, úlceras crônicas da pele, deterioração relacionada com a idade da capacidade de cicatrização de ferimentos, doenças degenerativas das articulações, osteoporose, deterioração relacionada com a idade do sistema imune, doenças relacionadas com a idade do sistema vascular incluindo aterosclerose, calcificação, trombose, e aneurismas; e degeneração macular relacionada com a idade.

[00111] Em um outro aspecto, os compostos da invenção podem ser administrados por qualquer meio que causa o contato dos compostos com o sítio de ação de um corpo de mamífero, preferencialmente aquele de um ser humano, e mais preferencialmente sob a forma de uma composição que os contêm. A administração dos compostos desta invenção é realizada por aplicação tópica, transdermal, oral ou parenteral. Em um aspecto mais específico, a aplicação tópica ou transdermal é realizada por iontoforese, sonoforese, eletroporação, pressão mecânica, gradiente de pressão osmótica, microinjeções, por injeções isentas de agulha por meio de pressão, por emplastos microelétricos, máscaras faciais ou qualquer sua combinação.

[00112] A frequência de aplicação ou administração pode variar amplamente, dependendo das necessidades de cada sujeito, com uma recomendação de uma aplicação de uma vez por mês a dez vezes por dia, preferencialmente de uma vez por semana a quatro vezes por dia, mais preferencialmente de três vezes por semana a duas vezes por dia, ainda com a máxima preferência de uma vez por dia.

EXEMPLOS DE MODALIDADE Metodologia Geral

[00113] Todos os reagentes e solventes são de qualidade de síntese e são usados sem nenhum tratamento adicional.

Abreviações

[00114] As abreviações utilizadas para os aminoácidos seguem as tgeqogpfc>õgu fg “3;:5 KWRCE-IUB Commission on Biochemical PqogpencVwtg” crrgugpVadau em Eur. J. Biochem. (1984) 138:9-37.

[00115] ®, resina; 2-ClTrt-®, 2-clorotritil-resina; Ac, acetila; AM, ácido 2-[4-aminometil-(2,4-dimetoxifenil)]fenoxiacético; Asn, asparagina; BaP, benzo( )pireno; Boc, terc-butiloxicarbonila; CO2, dióxido de carbono; CPD, dímero de ciclobutil-pirimidina; C-terminal, terminação carboxila; DCM, diclorometano; DIEA, P.PÓ-diisopropiletilamina; DIPCDI, P.PÓ- diisopropilcarbodiimida; DMF, N,N-dimetilformamida; DMSO, dimetilsulfóxido; DNA, ácido desoxirribonucleico; D-PBS, solução salina tamponada com fosfato de Dulbecco; ELISA, ensaio imunoabsorvente ligado à enzima; equiv, equivalente; ESI-MS, espectroscopia de massas com ionização por eletropulverização; FBS, soro fetal bovino; Fmoc, 9- fluorenilmetiloxicarbonila; Gln, glutamina; Glu, ácido glutâmico; Gly, glicina; HCR, reativação de célula hospedeira; HDFa, fibroblastos dérmicos de humano, adulto; HEKa, queratinócitos epidérmicos de humano adulto; His, histidina; HOBt, 1-hidroxibenzotriazol; HPLC, cromatografia líquida de alta ghieiêneic= KPEK. “KpVgmcViqpcn PqogpelcVwtg qh EquogVie KPitgfigpVu” [Nomenclatura Internacional de Ingredientes Cosméticos]; Leu, leucina; Lys, liuinc= NUIU. “Nqy Ugtwo ItqyVj UwrrlgogpV”; MBHA, p- metilbenzidrilamina; Me, metila; MeCN, acetonitrila; MED, dose mínima para eritema; MeOH, metanol; N-tgnnincl. Vgtoipc>«q coipq= QVO. “Qlixg Vcil Oqognt” *Oqogntq fc Ecwfc+= Rclo. rcloitqílc= RDU. uqlw>«q uclinc tamponada com fosfato; Pro, prolina; P/S, penicilina-estreptomicina; q.s, quantidade suficiente; q.s.p, quantidade suficiente para; RLU, unidades relativas de luminescência; RPMI, meio de cultura; ROS, espécies com oxigênio reativo; SA-ü-gal, □-galactosidase associada à senescência; Ser, serina; tBu, terc-butila; TFA, ácido trifluoroacético; THF, tetra-hidrofurano; Trt, trifenilmetila ou tritila; Tyr, tirosina; UVA, radiação ultravioleta A; UVB, radiação ultravioleta B; UVC, radiação ultravioleta C; Val, valina.

Síntese Química

[00116] Todos os processos de síntese foram realizados em seringas de polipropileno equipadas com discos porosos de polietileno. Todos os reagentes e solventes foram de qualidade de síntese e foram utilizados sem nenhum tratamento adicional. Os solventes e reagentes solúveis foram removidos por sucção. O grupo Fmoc foi removido com piperidina-DMF (2:8, v/v) (1 x 1 min, 1 x 5 min, 5 mL/g de resina) [Lloyd-Williams P. et al. (1997+ "Ejgokecn Arptocejes Vo vjg U{pVjguku qh RgrVkfgu cpf RtoVgkpu” CRC, Boca Raton (FL, USA)]. As lavagens entre os estágios de desproteção, acoplamento, e, de novo, desproteção, foram realizados com DMF (3 x 1 min) cada vez com o uso de 10 mL de solvente/g de resina. As reações de acoplamento foram realizadas com 3 mL de solvente/g de resina. O controle dos acoplamentos foi realizado pela realização do teste com ninhidrina [Mckugt Go gV cL, "CncC. Dkoejgo”. (1970) 56< 797-598] ou cloranil [EjtkuVgpugp V. "CeVc Ejgo. Uecpf”. (1979), 55D< 785-766]. Todas as reações de síntese e lavagens foram realizadas a 25°C.

[00117] A análise cromatográfica por HPLC foi realizada com equipamento Shimadzu (Kyoto, Japão) com o uso de uma coluna de fase reversa termostatizada a 30°C (250 mm x 4,0 mm, Kromasil C8. 7 μo. Ckzq Nobel, Suécia). A eluição foi realizada com o uso de um gradiente de acetonitrila (+0,07% de TFA) em água (+0,1% de TFA) em uma vazão de 1 mL/min e a detecção foi realizada a 220 nm. A análise por espectroscopia de massas com ionização por eletropulverização foi realizada com um detector WATERS Alliance ZQ 2000 com o uso de uma mistura de MeCN:H2O 4:1 (+0,1% de TFA) como a fase móvel e uma vazão de 0,3 mL/min.

EXEMPLO 1 (Preditivo) Obtenção de Fmoc-Wn-Xm-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-O-2-ClTrt-®, em que AA1 é -L-Tyr-; AA2 é -L-Asn- ou -L-Tyr- ou -L-Glu- ou -L-His- ; AA3 é - L-Lys- ou -L-Pro- ou -L-Ser-; AA4 é -Gly- ou -L-His- ou -L-Leu- ou -L-Lys-; AA5 é -L-Asn- ou -L-Gln-; AA6 é -L-Val-; e n, m, p e q são 0.

[00118] 8,8 mmols (1 equiv) de Fmoc-L-Val-OH dissolvidos em 55 mL de DCM, aos quais foi adicionado 0,85 equiv de DIEA, são incorporados à 2-clorotritil-resina seca (5,5 g; 8.8 mmols). São agitados durante 5 min, após os quais 1,4 equiv de DIEA são adicionados. A mistura é deixada reagir durante 40 min. Os grupos cloreto restantes são bloqueados pelo tratamento com 4,4 mL de MeOH.

[00119] O grupo Fmoc N-terminal é desprotegido conforme descrito nos métodos gerais e 2,5 equiv de Fmoc-L-Gln-OH ou Fmoc-L-Asn-OH são acoplados à peptidil-resina na presença de 2,5 equiv de DIPCDI e 2,5 equiv de HOBt com o uso de DMF como um solvente durante 1 hora. A resina é então lavada conforme descrito nos métodos gerais e o tratamento de desproteção do grupo Fmoc é repetido para acoplar o aminoácido seguinte. Seguindo-se os protocolos descritos 2,5 equiv de Fmoc-Gly-OH ou Fmoc-L- His(Trt)-OH ou Fmoc-L-Leu-OH ou Fmoc-L-Lys(Boc)-OH; 2,5 equiv de Fmoc-L-Lys(Boc)-OH ou Fmoc-L-Pro-OH ou Fmoc-L-Ser(tBu)-OH; 2,5 equiv de Fmoc-L-Asn-OH ou Fmoc-L-Glu(tBu)-OH ou Fmoc-L-His(Trt)-OH ou Fmoc-Tyr(tBu)-OH; 2,5 equiv de Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH são sequencialmente acoplados na presença de 2,5 equiv de HOBt e 2,5 equiv de DIPCDI.

[00120] Após a síntese, as peptidil-resinas são lavadas com DCM (5 x 3 min) e secadas por corrente de nitrogênio.

EXEMPLO 2 Obtenção de Fmoc-Wn-Xm-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-AM-MBHA-®, em que AA1 é -L-Tyr-; AA2 é -L-Asn- ou -L-Glu- ou -L-His- ou -L-Tyr-; AA3 é -L-Lys- ou -L-Pro- ou -L-Ser-; AA4 é -Gly- ou -L-His- ou -L-Leu- ou -L- Lys-; AA5 é -L-Asn- ou -L-Gln-; AA6 é -L-Val-; e n, m, p e q são 0.

[00121] Os pesos foram normalizados. 5 mmols da resina de Fmoc-AM-MBHA com uma funcionalização de 0,73 mmol/g foram tratados com piperidina-DMF de acordo com o protocolo geral descrito com o propósito de remover o grupo Fmoc. 2,5 equiv de Fmoc-L-Val-OH foram incorporados à resina desprotegida na presença de 2,5 equiv de DIPCDI e 2,5 equiv de HOBt com o uso de DMF como um solvente durante 1 hora.

[00122] A resina foi então lavada conforme descrito nos métodos gerais e o tratamento de desproteção do grupo Fmoc foi repetido para acoplar o aminoácido seguinte. Seguindo-se os protocolos descritos 2,5 equiv de Fmoc-L-Gln-OH; 2,5 equiv de Fmoc-Gly-OH ou Fmoc-L-His(Trt)-OH ou Fmoc-L-Leu-OH ou Fmoc-L-Lys(Boc)-OH; 2,5 equiv de Fmoc-L-Lys(Boc)- OH ou Fmoc-L-Pro-OH ou Fmoc-L-Ser(tBu)-OH; 2,5 equiv de Fmoc-L-Asn- OH ou Fmoc-L-Glu(tBu)-OH ou Fmoc-L-His(Trt)-OH ou Fmoc-L-Tyr(tBu)- OH; 2,5 equiv de Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH foram sequencialmente acoplados na presença de2,5 equiv de HOBt e 2,5 equiv de DIPCDI em cada acoplamento. No lugar de 2,5 equiv de Fmoc-L-Gln-OH, 2,5 equiv de Fmoc-L-Asn-OH poderiam ter sido usados.

[00123] Após a síntese, todas as peptidil-resinas foram lavadas com DCM (5 x 3 min) e secadas por corrente de nitrogênio.

EXEMPLO 3 Processo geral para a remoção de grupo protetor N-terminal Fmoc.

[00124] O grupo Fmoc N-terminal das peptidil-resinas obtidas no exemplo 2 foi desprotegido conforme descrito nos métodos gerais (20% de piperidina em DMF, 1 x 1 min + 1 x 5 min). As peptidil-resinas foram lavadas com DMF (5 x 1 min), DCM (4 x 1 min), éter dietílico (4 x 1 min) e secadas sob vácuo. O mesmo processo poderia ter sido aplicado ao grupo N-terminal Fmoc da peptidil-resina obtida no Exemplo 1 preditivo.

EXEMPLO 4 (Preditivo) Processo para introduzir o grupo R1 palmitoíla nas peptidil-resinas obtidas no Exemplo 3.

[00125] 2,56 g de ácido palmítico pré-dissolvido (10 mmols; 10 equiv) em DMF (1 mL) foram incorporados em 1 mmol da peptidil-resinas em Exemplo 3, na presença de 1,53 g de HOBt (10 mmols; 10 equiv) e 1,56 mL de DIPCDI (10 mmols; 10 equiv). Foram permitidos reagir durante 15 horas, após as quais as resinas foram lavadas com THF (5 x 1 min), DCM (5 x 1 min), DMF (5 x 1 min), MeOH (5 x 1 min), DMF (5 x 1 min) THF (5 x 1 min), DMF (5 x 1 min), DCM (4 x 1 min), éter (3 x 1 min), e são secadas sob vácuo.

EXEMPLO 5 Processo para introduzir o grupo R1 acetila nas peptidil-resinas obtidas no Exemplo 3.

[00126] Os pesos foram normalizados. 1 mmol das peptidil-resinas obtidas em Exemplo 3 foi tratado com 25 equiv de anidrido acético na presença de 25 equiv de DIEA com o uso de 5 mL de DMF como um solvente. Foram deixados reagir durante 30 min, após os quais as peptidil- resinas foram lavadas com DMF (5 x 1 min), DCM (4 x 1 min), éter dietílico (4 x 1 min) e foram secadas sob vácuo.

EXEMPLO 6 Processo de clivagem do suporte polimérico das peptidil-resinas obtidas em Exemplos 3, 4 e 5.

[00127] Os pesos foram normalizados. 200 mg das peptidil-resinas secas obtidas em Exemplo 5 foram tratados com 5 mL de TFA:H2O (95:5) durante 2 horas à temperatura ambiente sob agitação. Os filtrados foram coletados em 50 mL de éter dietílico frio, foram filtradas através de seringas de polipropileno equipadas com discos porosos de polietileno e lavados 3 vezes com 50 mL de éter dietílico. Os precipitados finais foram secados sob vácuo.

[00128] Análise por HPLC dos peptídeos obtidos em gradientes de MeCN (+0,07% de TFA) em H2O (+0,1% de TFA) mostrou uma pureza acima de 80% em todos os casos. A identidade dos peptídeos obtidos foi confirmada por ESI-MS. Os mesmos procedimentos poderiam ter sido aplicados às peptidil-resinas obtidas em Exemplos 3 e 4.

EXEMPLO 7 (Preditivo) Processo de clivagem do suporte polimérico e funcionalização com amina substituída com R2: Obtenção de Ac-Wn-Xm-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-NH-(CH2)15-CH3, em que AA1 é -L-Tyr-; AA2 é -L-Asn- ou -L-Glu- ou -L-His- ou -L-Tyr-; AA3 é -L-Lys- ou - L-Pro- ou -L-Ser-; AA4 é -Gly- ou -L-His- ou -L-Leu- ou -L-Lys-; AA5 é -L-Asn- ou -L-Gln-; AA6 é -L-Val-; e n, m, p e q são 0.

[00129] Os compostos Ac-Wn-Xm-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-OH com as cadeias laterais completamente protegidas são obtidos pelo tratamento de 150 mg das peptidil-resinas Ac-Wn-Xm-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-O-2-ClTrt-® de Exemplo 5, previamente dessecadas sob vácuo na presença de KOH, com 3 mL de uma solução 3% de TFA em DCM durante 5 min. Os filtrados foram coletados em 50 mL de éter dietílico frio e o tratamento é repetido duas vezes. As soluções etéreas são evaporadas até a secura sob pressão reduzida e à temperatura, os precipitados são redissolvidos em MeCN 50% em H2O e liofilizados. 10 mg dos peptídeos brutos obtidos são pesados em um frasco e e 3 equiv de hexadecilamina e 25 mL de DMF anidra são adicionados. 2 equiv de DIPCDI são adicionados, e deixados reagir sob agitação magnética a 47°C. As reações são monitoradas por HPLC até o desaparecimento dos produtos iniciais, as quais são completadas após 24-48 horas. Os solventes são evaporados até a secura e coevaporados duas vezes com DCM. Os resíduos obtidos [Ac-Wn-Xm-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-NH-(CH2)15-CH3 com cadeias laterais completamente protegidas] são redissolvidos em 25 mL de uma mistura de TFA:H2O (95:5) e deixados reagir durante 30 min à temperatura ambiente. 250 mL de éter dietílico frio são adicionados, os solventes são evaporados sob pressão reduzida e duas coevaporações adicionais com éter são realizadas. Os resíduos são dissolvidos em uma mistura de MeCN 50% em H2O e liofilizados.

EXEMPLO 8 Estimulação da expressão de proteína regulada por FOXO.

[00130] A capacidade de ativação dos elementos de resposta FOXO foi avaliada em uma linhagem de células epiteliais de humano estavelmente transfectadas com o gene de luciferase sob o controle de uma sequência regulatória que contém dois elementos de resposta FOXO diferentes que estão nos promotores dos genes alvo de FOXO. A capacidade de ativação dos elementos de resposta FOXO indica a expressão de proteínas regulada por FOXO. 30.000 células por cavidade foram inoculadas em um volume total de 100 μL de meio de cultura RPMI 1640. Após 24 horas as células com meio de cultura RPMI 1640 foram lavadas e foram incubadas com os compostos da invenção a 0,5 mg/mL durante 24 horas em um volume total de 100 μL por cavidade. O veículo (DMSO 0,05%) no qual os compostos da invenção foram dissolvidos foi usado como um controle negativo.

[00131] A medição da atividade do promotor foi realizada com o uso fq “Steady-Go Luciferase Assay System kkt” ugiwkpfq cu knutruçògu fq fabricante. Os valores de luminescência (RLU/s) causados pela reação entre luciferase e o substrato foram quantificados com um luminômetro e normalizados pelo número de células (absorbância a 630nm), e a atividade do promotor foi determinada, a qual foi padronizada com relação aos valores de controle negativo.

[00132] Cada experimento foi realizado três vezes em 3 experimentos independentes.

EXEMPLO 9 Identificação da capacidade estimulante das rotas de reparo de DNA em queratinócitos primários

[00133] O ensaio de reativação de célula hospedeira (HCR, host cell reactivation) foi usado em queratinócitos primários HEKa para avaliar a capacidade dos peptídeos da invenção para reparar o dano ao DNA em uma maneira biologicamente funcional. 40.000 células por cavidade foram inoculadas e foram cotransfectadas com um plasmídeo de controle que constitutivamente expressa o gene de luciferase de vagalume (pGL3), previamente danificado por UVC, e com um plasmídeo não danificado que constitutivamente expressa o gene de luciferase de Renilla (vetor pRluc- N1(h)).

[00134] Subsequentemente as células foram incubadas com os compostos da invenção a 0,025 mg/mL e 0,5 mg/mL em meio EpiLife durante 24 horas, após as quais a luminescência devido à atividade das luciferases de Vagalume e de Renilla hqk ogfkfc eqo q “Dual-Go Luciferase Assay System kit” ugiwkpfq cu kpuVtw>õgu fq hcdtkecpVgo Q xgiewnq *ogkq GrkNkfg+ pq swcn qu compostos da invenção foram dissolvidos foi usado como um controle negativo. A percentagem de ativação do reparo de DNA para cada amostra foi calculada padronizando os valores de luminescência da luciferase de Vagalume com relação à luciferase de Renilla, subsequentemente padronizando com relação aos valores do controle negativo.

[00135] Cada experimento foi realizado três vezes em 3 experimentos independentes.

EXEMPLO 10 Determinação da eficácia fotoprotetora de Ac-L-Tyr-L-Glu-L-Lys-L-Leu-L- Gln-L-Val-NH2 (Ac-SEQ ID No.22-NH2) em fibroblastos de humano

[00136] Células HDFa foram deixadas em meio de cultura durante 24 horas em placas de 96 cavidades para formar monocamadas. Depois as células foram pré-incubadas no escuro com 0,5 mg/mL, 0,1 mg/mL, 0,01 mg/mL de Ac-L-Tyr-L-Glu-L-Lys-L-Leu-L-Gln-L-Val-NH2 (Ac-SEQ ID No.22-NH2) em PBS ou PBS sozinha (controle) durante 1 hora a 37°C e ar umedecido contendo 5% de CO2.

[00137] As células foram irradiadas com uma lâmpada de simulação solar a ~60 J/cm2 durante 210 min à temperatura ambiente. Uma placa de controle foi mantida no escuro ao mesmo tempo à temperatura ambiente. Quando a irradiação foi completada o meio de cultura foi substituído por um novo e as placas foram irradiadas durante outras 24 horas.

[00138] A viabilidade das células foi determinada com o corante Vermelho Neutro, medindo a absorbância a 540 nm em um espectrofotômetro.

[00139] A eficácia fotoprotetora foi determinada por comparação da viabilidade obtida nas células tratadas com Ac-L-Tyr-L-Glu-L-Lys-L-Leu-L- Gln-L-Val-NH2 (Ac-SEQ ID No.22-NH2) com a resposta da célula de controle irradiada e não irradiada.

EXEMPLO 11 Determinação da eficácia de fotorreparo de Ac-L-Tyr-L-Glu-L-Lys-L-Leu-L- Gln-L-Val-NH2 (Ac-SEQ ID No.22-NH2) em fibroblastos de humano

[00140] Células HDFa foram deixadas em meio de cultura durante 24 horas em placas de 96 cavidades para formar monocamadas a 37°C e ar umedecido contendo 5% de CO2. Depois o meio de cultura foi substituído por D-PBS e as células foram irradiadas com uma lâmpada de simulação solar a ~40 J/cm2 durante 180 min à temperatura ambiente. Uma placa de controle foi mantida no escuro ao mesmo tempo à temperatura ambiente.

[00141] Depois 0,5 mg/mL, 0,1 mg/mL, 0,01 mg/mL de Ac-L-Tyr-L- Glu-L-Lys-L-Leu-L-Gln-L-Val-NH2 (Ac-SEQ ID No.22-NH2) em meio de cultura ou meio de cultura sozinho (controle) foram adicionados às células e foram incubados durante 24 horas no escuro a 37°C e ar umedecido contendo 5% de CO2.

[00142] A viabilidade celular foi determinada com o corante Vermelho Neutro, medindo a absorbância a 540 nm em um espectrofotômetro.

[00143] A eficácia de fotorreparo foi determinada pela comparação da viabilidade obtida nas células tratadas com Ac-L-Tyr-L-Glu-L-Lys-L-Leu-L- Gln-L-Val-NH2 (Ac-SEQ ID No.22-NH2) com a resposta das células de controle irradiadas e não irradiadas.

EXEMPLO 12 Preparação de lipossomas contendo Ac-L-Tyr-L-Glu-L-Lys-L-Leu-L-Gln-L- Val-NH2 (Ac-SEQ ID No.22-NH2).

[00144] Em um recipiente adequado água [INCI: ÁGUA (AQUA)] e o peptídeo Ac-L-Tyr-L-Glu-L-Lys-L-Leu-L-Gln-L-Val-NH2 (Ac-SEQ ID No.22-NH2) (fase A) foram misturados juntos. O vaso foi agitado em um banho a 50°C. A agitação foi continuada até a dissolução completa do peptídeo.

[00145] Zemea Propanediol [INCI: PROPANODIOL] e fenoxietanol [INCI: FENOXIETANOL] (fase B) foram adicionados.

[00146] Paralelamente Emulmetik 930 [INCI: LECITINA] foi aquecida em um recipiente separado sob agitação a 50-60°C. Quando nesta temperatura ela foi adicionada às fase A + fase B.

[00147] A amostra foi passada, sem esfriamento, através de um microfluidificador em três ciclos a uma pressão de entrada de 8.000 kPa e a uma pressão de saída de 103.421 kPa (3 ciclos). Quando microfluidificada a amostra foi deixada agitando com um rotor até que alcançasse a temperatura ambiente. Tabela 7 mostra os componentes que formam os lipossomas.

EXEMPLO 13 Preparação de cápsulas de coaervação de nanopartículas lipídicas contendo Ac-L-Tyr-L-Glu-L-Lys-L-Leu-L-Gln-L-Val-NH2 (Ac-SEQ ID No.22-NH2).

[00148] a) Preparação de uma microemulsão do composto Ac-L-Tyr- L-Glu-L-Lys-L-Leu-L-Gln-L-Val-NH2 (Ac-SEQ ID No.22-NH2)

[00149] Em um recipiente adequado o peptídeo Ac-L-Tyr-L-Glu-L- Lys-L-Leu-L-Gln-L-Val-NH2 (Ac-SEQ ID No.22-NH2), água [INCI: ÁGUA (AQUA)] e álcool etílico desnaturado [INCI: ÁLCOOL DESNATURADO] (fase A) foram misturados juntos. A mistura foi submetida à agitação vigorosa alternando com ultrassom para dissolver o peptídeo. Prisorine 3505 [INCI: ÁCIDO ISOESTEÁRICO] e docusato de sódio USP [INCI: SULFOSUCCINATO DE DI(ETIL-HEXLA) E SÓDIO] (fase B) foram adicionados sob agitação. Finalmente Finsolv-TN [INCI: BENZOATO DE ALQUILA C12-15] (fase C) foi adicionado. Quando os componentes foram misturados juntos, a mistura foi agitada até que alcançasse a temperatura ambiente. A Tabela 8 mostra os componentes que formam a microemulsão.

b) Preparação de uma emulsão microfluidificada do composto Ac-L-Tyr-L- Glu-L-Lys-L-Leu-L-Gln-L-Val-NH2 (Ac-SEQ ID No.22-NH2).

[00150] Em um vaso adequado água [INCI: ÁGUA (AQUA)]; Zemea propanediol [INCI: PROPANODIOL]; fenoxietanol [INCI: FENOXIETANOL]; Structure XL [INCI: FOSFATO DE HIDROXIPROPILAMIDO]; Amigel [INCI: GOMA DE ESCLERÓCIO] e ácido hialurônico em pó [INCI: HIARULONATO DE SÓDIO] (fase D) foram misturados juntos. O vaso foi deixado em um banho a 70°C sob agitação.

[00151] Paralelamente, em um recipiente separado, a microemulsão descrita na seção a) junta com Massocare HD [INCI: ISO-HEXADECANO], Montanov 68 [INCI: ÁLCOOL CETEARÍLICO, CETEARIL-GLICOSÍDEO] e Arlatone MAP 160 K [INCI: FOSFATO DE CETILA E POTÁSSIO] (fase E) foram adicionados, aquecendo a mistura para 70-75°C sob agitação.

[00152] A Fase E foi lentamente adicionada à fase D sob agitação intensa. A amostra aquecida foi passada através de um homogeneizador à pressão alta, microfluidificador, em 3 ciclos a uma pressão de entrada de 8.000 kPa e a uma pressão de saída de 103.421 kPa, mantendo a temperatura de operação entre 65°C e 75°C. Quando microfluidificada, a amostra foi agitada até que fosse alcançada a temperatura ambiente. A Tabela 9 mostra os componentes que formam a emulsão microfluidificada.

c) Cápsulas de coacervação contendo uma microemulsão de Ac-L-Tyr-L-Glu- L-Lys-L-Leu-L-Gln-L-Val-NH2 (Ac-SEQ ID No.22-NH2)

[00153] Em um vaso adequado a emulsão da seção b) foi pesada e a fase F desta seção foi constituída. Em outro vaso ela foi lentamente adicionada sob agitação à água [INCI: ÁGUA (AQUA)], Sensomer Cl 50 [INCI: ÁGUA (AQUA), CLORETO DE AMIDO- HIDROXIPROPILTRIMÔNIO, UREIA, LACTATO DE SÓDIO, CLORETO DE SÓDIO, BENZOATO DE SÓDIO] (fase G). A Fase G foi adicionada à fase F sob agitação intensa. Structure XL [INCI: FOSFATO DE HIDROXIPROPILAMIDO] e Amigel [INCI: GOMA DE ESCLERÓCIO] (fase H) foram adicionados a esta mistura muito lentamente e a mistura foi mantida sob agitação intensa durante 3 horas até que ela estivesse completamente dispersa.

[00154] Finalmente Sepigel 305 [INCI: POLIACRILAMIDA, ÁGUA (AQUA), ISOPARAFINA C13-14, LAURET-7] (fase I) foi lentamente adicionado sob agitação e a agitação foi mantida durante mais 30 min até que fosse obtida uma suspensão homogênea. A Tabela 10 mostra os componentes que formam as cápsulas de coacervação.

EXEMPLO 14 Preparação da composição cosmética (gel) contendo Ac-L-Tyr-L-Glu-L-Lys- L-Leu-L-Gln-L-Val-NH2 (Ac-SEQ ID No.22-NH2)

[00155] Em um vaso adequado os componentes da fase A foram adicionados: água [INCI: ÁGUA (AQUA)], Glicol Propilênico USP [INCI: GLICOL PROPILÊNICO], Hydrolite-5 2/016020 [INCI: GLICOL PENTILÊNICO], Liponic EG-1 [INCI: GLCERET-26], Glicerina USP [INCI: GLICERINA] e Microcare BNA [INCI: ÁLCOOL BENZÍLICO]. Quando todos os componentes foram adicionados, Carbopol ultrez 10 [INCI: CARBÔMERO] foi adicionado pouco a pouco sob agitação.

[00156] Em um recipiente separado, a fase B foi preparada: solução Thermostressine® [INCI: GLICERINA, ÁGUA (AQUA), ACETIL- TETRAPEPTÍDEO-22], o composto Ac-L-Tyr-L-Glu-L-Lys-L-Leu-L-Gln-L- Val-NH2 (Ac-SEQ ID No.22-NH2) previamente dissolvido em água [INCI: ÁGUA (AQUA)] e Glicol Butilênico [INCI: GLICOL BUTILÊNICO] e solução Preventhelia® [INCI: ÁGUA (AQUA), DIAMINOPROPIONOIL- TRIPEPTÍDEO-33, GLICOL CAPRÍLICO].

[00157] A Fase B foi adicionada à fase A sob agitação constante.

[00158] Em um recipiente separado, a fase C foi preparada: Massocare TH [INCI: TRIETIL-HEXANOÍNA] e fenoxietanol [INCI: FENOXIETANOL]. Quando foi preparada, foi adicionada à mistura de fases A e B sob agitação constante.

[00159] Em um recipiente separado, a fase D foi preparada: Kodasil KP-600 [INCI: ISODODECANO, VINIL-DIMETICONA, POLÍMERO CRUZADO DE LAURIL-DIMETICONA, DIMETICONA, LAURIL- DIMETICONA], fluido de Silicone DC 345 [INCI: CICLOMETICONA] e Silicone DC 200 [INCI: DIMETICONA]. Quando foi preparada, foi adicionada à mistura de fases A, B e C sob agitação constante. Depois a fase E foi adicionada lentamente: Silica bead SB-300 [INCI: SÍLICA, DIMETICONA] sob agitação constante até que fosse completamente dissolvida. Perfume Tonus E20040401 [INCI: FRAGRÂNCIA (PERFUME)] (fase F) foi adicionado e a solução foi agitada. Finalmente o pH foi ajustado para 6,0-6,5 com hidróxido de sódio 20% [INCI: HIDRÓXIDO DE SÓDIO, ÁGUA (AQUA)] (fase G). A Tabela 11 mostra os ingredientes que compreendem a fórmula:

EXEMPLO 15 Preparação de uma composição cosmética (creme) contendo Ac-L-Tyr-L- Glu-L-Lys-L-Leu-L-Gln-L-Val-NH2 (Ac-SEQ ID No.22-NH2)

[00160] Em um recipiente adequado para todos os conteúdos, foram dissolvidos os componentes da fase A: água [INCI: ÁGUA (AQUA)], Hydrolite-5 2/016020 [INCI: GLICOL PENTILÊNICO], Glicerina USP [INCI: GLICERINA], Betafin BP [INCI: BETAÍNA] e Microcare BNA [INCI: ÁLCOOL BENZÍLICO]. Quando todos os componentes da fase A foram adicionados, Carbopol ultrez 10 [INCI: CARBÔMERO] foi adicionado pouco a pouco sob agitação até que estivesse completamente dissolvido. Arlatone Map 160 K [INCI: FOSFATO DE CETILA E POTÁSSIO] foi adicionado até que estivesse disperso e a mistura foi aquecida para 70-75°C.

[00161] Em um recipiente separado, a fase B foi misturada: Phytocream 2000 [INCI: ESTEARATO DE GLICERILA, ÁLCOOL CETEARÍLICO, POTÁSSIO-PALMITOIL-PROTEÍNA DE TRIGO HIDROLISADA], Massocare TH [INCI: TRIETIL-HEXANOIN], Finsolv- TN [INCI: BENZOATO DE ALQUILA C12-15], Polyiso 200 [INCI: POLIISOBUTENO HIDROGENADO], Silicone DC 345 fluid [INCI: CICLOMETICONA], ÁLCOOL CETEARÍLICO [INCI: ÁLCOOL CETEARÍLICO] e fenoxietanol [INCI: FENOXIETANOL]. Foi aquecida para 70-75°C e lentamente adicionada às fases A, A1 e A2 sob agitação com uma turbina. Foi deixada esfriar para 50°C.

[00162] Em um recipiente separado, a fase C foi preparada: o composto Ac-L-Tyr-L-Glu-L-Lys-L-Leu-L-Gln-L-Val-NH2 (Ac-SEQ ID No.22-NH2) previamente dissolvido em água [INCI: ÁGUA (AQUA)] e Glicol Butilênico [INCI: GLICOL BUTILÊNICO] e solução Antarcticine® C [INCI: ÁGUA (AQUA), Extrato de Fermento de Pseudoalteromonas, GLICOL CAPRÍLICO]. Foi lentamente adicionada às fases A, A1, A2 e B sob agitação. Sepigel 305 [INCI: POLIACRILAMIDA, ÁGUA (AQUA), ISOPARAFINA C13-14, LAURET-7] (fase D) foi adicionado sob agitação com um rotor até que fosse alcançada a homogeneização da mistura. O perfume Tonus E20040401 (fase E) [INCI: FRAGRÂNCIA (PERFUME)] foi adicionado, agitando com um rotor. O pH foi ajustado para 6,0-6,5 com hidróxido de sódio 20% [INCI: HIDRÓXIDO DE SÓDIO, ÁGUA (AQUA)] (fase F). Quando o pH foi ajustado, Aristoflex AVC [INCI: COPOLÍMERO DE ACRILODIMETILTAURATO DE AMÔNIO/VP] (fase G) foi adicionado lentamente sob agitação até que a amostra fosse homogeneizada. A Tabela 12 mostra os ingredientes da fórmula:

EXEMPLO 16 Determinação da eficácia de Ac-L-Tyr-L-Glu-L-Lys-L-Leu-L-Gln-L-Val-NH2 (Ac-SEQ ID No.22-NH2) na redução de senescência celular em fibroblastos de humano

[00163] Um ensaio amplamente usado para avaliar a senescência celular é a detecção histoquímica da atividade de β-galactosidase, chamada de SA-β-Gal. C cVkxkfcfg fc β-galactosidase é derivada do aumento do teor nkuquu»oieq fg efinwncu ugpguegpVgu. q swg rgtoiVg c fgVge>«q fc β- icncevqukfcug nkuquu»okec go rJ 8.20 C β-galactosidase é considerada um marcador de senescência tanto in vitro quanto in vivo.

[00164] Com este objetivo, células HDFa da fase 4 de uma pessoa de 55 anos de idade foram inoculadas em placas de 96 cavidades a 10.000 células/cavidade em meio de cultura 106 suplementado com 2% de LSGS. Após 24 horas o meio de cultura foi removido e as células foram tratadas com 0,025 mg/mL e 0,01 mg/mL de Ac-L-Tyr-L-Glu-L-Lys-L-Leu-L-Gln-L-Val- NH2 (Ac-SEQ ID No.22-NH2) em meio de cultura 106 durante outras 24 horas a 37°C e ar umedecido contendo 5% de CO2.

[00165] Como um controle positivo de senescência celular (fibroblastos velhos) HDFa de fase 3 de uma pessoa de 67 anos de idade foram usados tratados com meio de cultura; como um controle negativo de senescência celular (fibroblastos juvenis) HDFa de fase 4 foram usados de uma pessoa de 37 anos de idade tratados com meio de cultura.

[00166] Após o período de incubação, a atividade da β-galactosidase associada à senescência (SA-β-Gal, senescence-cuuoeicVef β-galactosidase) foi determinada com o Senescence Cells Histochemical Kit.

[00167] O composto Ac-SEQ ID No.22-NH2 reduziu a proporção de efinwncu eqpVgpfq β-galactosidase, o que é interpretado como um atrado em senescência celular.

EXEMPLO 17 Determinação da eficácia protetora de Ac-L-Tyr-L-Glu-L-Lys-L-Leu-L-Gln- L-Val-NH2 (Ac-SEQ ID No.22-NH2) contra genotoxicidade induzida por Benzo[a] pireno (BaP) fotoativado em fibroblastos de humano por aplicação do ensaio cometa alcalino.

[00168] O benzo[a]pireno é um hidrocarboneto policíclico aromático presente em poluição, que é potencialmente genotóxico devido ao fato de que ele se metaboliza em compostos carcinogênicos que se inserem em DNA interferindo com os processos de transcrição.

[00169] Os fibroblastos de uma amostra de pele de humano foram isolados e incubados com 0,01 mg/mL de Ac-L-Tyr-L-Glu-L-Lys-L-Leu-L- Gln-L-Val-NH2 (Ac-SEQ ID No.22-NH2) ou veículo (controle) com e sem a presença de 40 μM de BaP durante 2 horas a 37°C. Após este tempo de contato, as células foram irradiadas com 90 KJ/m2 de luz UVA/visível (320 a 800 nm) durante um máximo de 2 min a 4°C para induzir a fotoativação de BaP que danifica o DNA. Este dano foi analisado pelo ensaio cometa alcalino, que detecta as quebras do DNA. A eficácia protetora contra o dano ao DNA dos tratamentos diferentes foi determinada pela análise de imagens com o uso de programa de computador Fenestra Komet 5.5, que expressa o dano ao DNA como o Momento de Cauda (Olive Tail Moment, OTM; unidades arbitrárias) e a função e2 OTM foi determinada, relacionada com a quantidade de DNA danificado, com o uso do programa de computador TableCurve 2D.

[00170] Como um controle negativo, todos os tratamentos não irradiados foram incluídos (controle, 40 μM de BaP, 0,01 mg/mL de Ac-SEQ ID No.22-NH2 e 0.01 mg/mL de (Ac-SEQ ID No.22-NHi) + 40 μM de BaP). Na tabela 14 são mostrados os resultados de eficácia protetora de Ac-SEQ ID No.22-NH2 em fibroblastos de humano.

[00171] A percentagem de proteção conferida pelo composto Ac-SEQ ID No.22-NH2 contra o dano ao DNA induzido por BaP foi mostrada como uma relação do valor de e2 OTM para o tratamento com o composto Ac-SEQ ID No.22-NH2 na presença de BaP fotoativado com respeito ao valor de e2 OTM do tratamento com BaP fotoativado de acordo com a fórmula resultando em uma percentagem de proteção conferida pelo composto Ac-SEQ ID No.22-NH2 contra o dano ao DNA induzido por BaP de 84,3%.

EXEMPLO 18

[00172] Preparação de uma composição cosmética contendo Ac-L- Tyr-L-Glu-L-Lys-L-Leu-L-Gln-L-Val-NH2 (Ac-SEQ ID No.22-NH2).

[00173] Em um recipiente adequado para todos os conteúdos, foram dissolvidos os compontes da fase A: água purificada [INCI: ÁGUA (AQUA)], Hydrolite-5 [INCI: GLICOL PENTILÊNICO], Glicerina USP [INCI: GLICERINA] e Microcare BNA [INCI: ÁLCOOL BENZÍLICO]. Quando todos os componentes foram incorporados, Amigel [INCI: GOMA DE ESCLERÓCIO] foi adicionado pouco a pouco (fase A1) sob agitação até dispersão. A seguir goma xantana [INCI: GOMA XANTANA] foi adicionada (fase A2) até dispersão e a mistura foi aquecida para 70-75°C.

[00174] Em um recipiente separado, a fase B foi misturada junta: ESTEARATO DE GLICERILA [INCI: ESTEARATO DE GLICERILA], ÁLCOOL CETEARÍLICO [INCI: ÁLCOOL CETEARÍLICO], esqualano sintético [INCI: POLIISOBUTENO HIDROGENADO], alfa-bisabolol [INCI: BISABOLOL], Dermofeel SL [INCI: ESTEAROIL-LACTILATO DE SÓDIO], Dermofeel PS [INCI: ESTEARATO DE POLIGLICERIL-3], fenoxietanol [INCI: FENOXIETANOL], Cetiol SB-45 [INCI: MANTEIGA DE KARITÉ (BUTYROSPERMUM PARKII)] e Polissorbato 20 [INCI: POLISSORBATO 20]. Foi aquecida para 70-75°C e foi lentamente adicionada às fases A, A1 e A2 sob agitação com uma turbina. Depois a mistura resultante foi deixada esfriar para 50°C.

[00175] Em um recipiente separado, a fase C foi preparada: o composto Ac-L-Tyr-L-Glu-L-Lys-L-Leu-L-Gln-L-Val-NH2 (Ac-SEQ ID No.22-NH2) previamente dissolvido em água [INCI: ÁGUA (AQUA)], Glicol Butilênico [INCI: GLICOL BUTILÊNICO] e Silicone DC 200 [INCI: DIMETICONA]. Foi adicionada lentamente sob agitação às fases A, A1, A2 e B. Depois Sepigel 305 [INCI: POLIACRILAMIDA, ÁGUA (AQUA), ISOPARAFINA C13-14, LAURET-7] foi adicionado (fase D) agitando com um rotor até que a mistura fosse homogeneizada. Depois a fragrância Tonus E20040401 (fase E) [INCI: FRAGRÂNCIA (PERFUME)] foi adicionada, agitando com um rotor. O pH foi ajustado para 6,0-6,5 com hidróxido de sódio 20% [INCI: HIDRÓXIDO DE SÓDIO, ÁGUA (AQUA)] (fase F).

EXEMPLO 19 Efeito da composição do Exemplo 18 sobre o reparo do dano ao DNA da pele induzido por radiação UV.

[00176] Foi realizado um estudo clínico para avaliar a eficácia de uma composição cosmética que contém Ac-SEQ ID No.22-NH2 sobre o reparo do dano ao DNA da pele induzido por radiação UV. A radiação UV, particularmente o espectro de radiação UVB presente na luz solar, induz tipos diferentes de dano ao DNA dentre os quais está a formação de dímeros de ciclobutano-pirimidina.

[00177] Vinte e um voluntários acima da idade de 18 anos participaram no estudo, tanto homens quanto mulheres, com pele saudável de fototipo II. A partir de 4 semanas desde o início do estudo, os voluntários não podiam aplicar medicação tópica em seus braços ou sistemicamente administra a si mesmos corticosteróides e/ou anti-histaminas. Durante as 2 semanas antes do início do estudo os voluntários não podiam administrar produtos anti- inflamatórios ou antibióticos. A partir de uma semana antes do início do estudo e durante todo o decorrer do estudo foi proibida a aplicação de óleos de banho e/ou de ducha e produtos para o cuidado da pele nos braços dos voluntários.

[00178] Foram selecionados quatro lugares sobre o lado de baixo dos antebraços dos voluntários, e três deles foram irradiados com uma dose de UV equivalente ao dobro da dose mínima que causa eritema (MED), previamente determinada para cada voluntário. Imediatamente depois os voluntários aplicaram topicamente neles o creme do Exemplo 18, com a mesma composição que a do creme do Exemplo 18, mas sem o composto Ac- SEQ ID No.22-NH2 que foi substituído por água em sua percentagem na composição de placebo. Após 6 horas, foram coletadas biopsias por sucção de cada uma das áreas irradiadas, a aplicação dos cremes nas respectivas áreas foi repetida e foi repetida a amostragem de cada uma das áreas irradiadas 24 horas após a irradiação. Como um controle negativo, foram coletadas amostras do local não tratado não irradiado do antebraço, como um controle positivo, foi coletada uma amostra do local irradiado não tratado do antebraço.

[00179] A quantidade de dímeros de ciclobutano-pirimidina formada sobre a pele pela radiação UV foi determinada por análise imuno- histoquímica das amostras extraídas, detectando os dímeros pela técnica de ELISA e subsequentemente analisando as imagens obtidas em um microscópio para determinar o fator de acúmulo de dímero (pontuação CPD) nos núcleos de células epidérmicas.

[00180] A composição que continha Ac-SEQ ID No.22-NH2 induziu um acúmulo mais baixo de dano ao DNA da pele após a irradiação UV que a composição de placebo.

Exemplo 20 Estudo do perfil da expressão de gene de queratinócitos epidérmicos de humano

[00181] Foi estudado o número de vezes que conjuntos de genes correspondendo às funções biológicas diferentes significativamente aumenta, dentro do perfil de gene de queratinócitos epidérmicos de humano, com relação aos teores basais em células não tratadas (controle negativo) tratamento com 0,1 mg/ml do composto Ac-L-Tyr-L-Glu-L-Lys-L-Leu-L- Gln-L-Val-NH2 (Ac-SEQ ID No.22-NH2). Queratinócitos epidérmicos de humano adulto (HEKa) foram inoculados (15x104 células/células de frasco/frasco T25 cm2), e foram incubados em meio Epilife completo durante 7 dias a 37°C em uma atmosfera com 5% de CO2. Após a incubação, as células foram tratadas durante 24 horas a 37°C em uma atmosfera com 5% CO2 com 0,1 mg/ml do composto Ac-L-Tyr-L-Glu-L-Lys-L-Leu-L-Gln-L- Val-NH2 (Ac-SEQ ID No.22-NH2) em meio Epilife completo ou em meio Epilife completo como um controle negativo. As incubações e os tratamentos foram realizados em duplicata para cada condição.

[00182] 24 horas após os tratamentos, as células foram homogeneizadas e o RNA foi extraído e purificado de cada réplica e de cada condição por meio do RNeasyPlus Mini kit por Qiagen. De modo resumido, RNases foram inativadas dos lisatos de células e amostras foram passadas através de colunas de ligação de RNA especiais para eliminar contaminantes e impurezas e após várias lavagens de microcentrifugação, o RNA purificado foi eluído com 50 μL de água ultrapura. A pureza, a integridade e a concentração do RNA obtido foram avaliadas por meio de espectrofotometria (Nanodrop) e com um bioanalisador (Agilent Bioanalyzer).

[00183] A marcação do RNA purificado foi realizada como a hibridização das amostras em um microarranjo de expressão de gene de humano (ASurePrint G3, Agilent). Os valores normalizados obtidos com o tratamento foram comparados com os valores normalizados obtidos com o controle negativo para obter genes com expressão diferencial. A seguir, uma análise paramétrica dos dados foi realizada por meio do programa de computador Bioconductor. Então, os valores obtidos foram avaliados por ogkq fg IUGC *“Igpg UgV Cpcn{uku GntkejogpV”+ rctc citwrct qu igpgu eqo expressão diferencial em termos de Ontologia de Gene. Foram selecionadas as Rotas Biológicas e as rotas mais significativas com uma Taxa de Descoberta Falsa (FDR, False Discovery Rate) menor que 25%.

[00184] Os resultados obtidos são mostrados abaixo em tabelas diferentes nas quais famílias diferentes de genes são agrupadas juntas.

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de ser de fórmula geral (I): R1-Wn-Xm-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-R2(I) seus isômeros, misturas dos mesmos e/ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis, em que AA1 é -Tyr-; AA2 é selecionado dentre o grupo formado por -Asn-, -His-, -Tyr- e -Glu-; AA3 é selecionado dentre o grupo formado por -Lys-, -Ser- e -Pro-; AA4 é selecionado dentre o grupo formado por -Gly-, -Leu-, -Lys- e -His-; AA5 é selecionado dentre o grupo formado por -Gln- e -Asn-; AA6 é -Val-; W, X, Y, Z são aminoácidos e são independentemente selecionados dentre eles mesmos; n, m, p e q são independentemente selecionados dentre eles mesmos e têm um valor de 0 ou 1; n+m+p+q é menor que ou igual a 2; R1 é selecionado dentre o grupo formado por H, um polímero derivado de poli(glicol etilênico), grupo alifático não cíclico substituído ou não substituído, aliciclila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, arilalquila substituída ou não substituída e R5-CO-, em que R5 é selecionado dentre o grupo formado por H, grupo alifático não cíclico substituído ou não substituído, aliciclila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, aralquila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída ou heteroarilalquila substituída ou não substituída; R2 é selecionado dentre o grupo formado por -NR3R4, -OR3 e -SR3, em que R3 e R4 são independentemente selecionados dentre o grupo formado por H, um polímero derivado de poli(glicol etilênico), grupo alifático não cíclico substituído ou não substituído, aliciclila substituída ou não substituída, heterociclila substituída ou não substituída, heteroalquila substituída ou não substituída, arila substituída ou não substituída, arilalquila substituída ou não substituída; e R1 ou R2 p«q"u«q"g-aminoácidos

2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que AA5 é -Gln-.

3. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizado pelo fato de que RI é selecionado dentre o grupo formado por H, acetila, lauroíla, miristoíla e palmitoíla, AA1 é -L-Tyr-, AA2 é -L-Asn-, AA3 é -L-Lys-, AA4 é -Gly-, AA5 é -L-Gln-, AA6 é -L-Val- e R2 é selecionado dentre o grupo formado por -NR3R4 e -OR3 em que R3 e R4 são independentemente selecionados dentre H, metila, etila, hexila, dodecila e hexadecila.

4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizado pelo fato de que RI é selecionado dentre o grupo formado por H, acetila, lauroíla, miristoíla e palmitoíla, AA1 é -L-Tyr-, AA2 é -L-Glu-, AA3 é -L-Lys-, AA4 é -L-Leu-, AA5 é -L-Gln-, AA6 é -L-Val- e R2 é selecionado dentre o grupo formado por -NR3R4 e -OR3 em que R3 e R4 são independentemente selecionados dentre H, metila, etila, hexila, dodecila e hexadecila.

5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 2, caracterizado pelo fato de que RI é selecionado dentre o grupo formado por H, acetila, lauroíla, miristoíla e palmitoíla, AA1 é -L-Tyr-, AA2 é -L-Glu-, AA3 é -L-Ser-, AA4 é -L-Lys-, AA5 é -L-Gln-, AA6 é -L-Val- e R2 é selecionado dentre o grupo formado por -NR3R4 e -OR3 em que R3 e R4 são independentemente selecionados dentre H, metila, etila, hexila, dodecila e hexadecila.

6. Composição cosmética ou farmacêutica, caracterizadapelo fato de que compreende pelo menos um composto de fórmula geral (I), seus estereoisômeros, misturas dos mesmos e/ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis, como definido em qualquer uma das reivindicações anteriores junto com pelo menos um adjuvante ou excipiente cosmética ou farmaceuticamente aceitável.

7. Composição de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o dito composto de fórmula geral (I), seus estereoisômeros, misturas dos mesmos e/ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis, é incorporado a um sistema de liberação ou sistema de liberação prolongada cosmética ou farmaceuticamente aceitável selecionado dentre o grupo formado por lipossomas, lipossomas mistos, oleossomas, niossomas, etossomas, milipartículas, micropartículas, nanopartículas, nanopartículas lipídicas sólidas, veículos lipídicos nanoestruturados, esponjas, ciclodextrinas, vesículas, micelas, micelas mistas de tensoativos, micelas mistas de tensoativo-fosfolipídeo, miliesferas, microesferas e nanoesferas, lipoesferas, milicápsulas, microcápsulas, nanocápsulas, microemulsões e nanoemulsões ou está adsorvido sobre um suporte mineral sólido ou de polímero orgânico sólido selecionado dentre o grupo formado por talco, bentonita, sílica, amido e maltodextrina.

8. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 ou 7, a dita composição caracterizadapelo fato de que é apresentada em uma formulação selecionada dentre o grupo formado por cremes, emulsões múltiplas, composições anidras, dispersões aquosas, óleos, leites, bálsamos, espumas, loções, géis, géis cremosos, soluções hidroalcoólicas, soluções hidroglicólicas, hidrogéis, linimentos, soros, sabões, xampus, condicionadores, séruns, filmes de polissacarídeo, unguentos, mousses, pomadas, pós, barras, lápis, aspersões, cápsulas, cápsulas de gelatina, cápsulas moles, cápsulas duras, comprimidos, comprimidos revestidos de açúcar, comprimidos, pílulas, pós, grânulos, gomas de mascar, soluções, suspensões, emulsões, xaropes, elixires, geleias e gelatinas.

9. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 6 a 8, a dita composição caracterizadapelo fato de que também compreende pelo menos um ingrediente cosmética ou farmaceuticamente aceitável selecionado dentre o grupo formado por agentes de proteção de DNA, agentes de reparo de DNA, agentes protetores de células-tronco, agentes inibidores de exocitose neuronal, agentes anticolinérgicos, agentes inibidores de contração muscular, agentes de antienvelhecimento, agentes antirrugas, agentes antiperspirantes, agentes anti-inflamatórios e/ou analgésicos, agentes antiprurido, agentes calmantes, agentes anestésicos, inibidores de agregação de receptor de acetilcolina, inibidores de acetilcolinesterase, agentes relaxantes de pele, agentes estimulantes ou inibidores de síntese de melanina, agentes clareadores ou despigmentadores, agentes pró-pigmentadores, agentes autobronzeadores, agentes inibidores de NO-ukpvcug."cigpvgu"kpkdkfqtgu"fg"7g-redutase, agentes inibidores de lisil- e/ou prolil-hidroxilase, antioxidantes, sequestrantes de radicais livres e/ou agentes contra poluição atmosférica, sequestrantes de espécies com carbonila reativa, agentes antiglicação, agentes desintoxicantes, agentes anti-histamínicos, agentes antivirais, agentes antiparasíticos, emulsificantes, emolientes, solventes orgânicos, propelentes líquidos, condicionadores de pele, umectantes, substâncias que retêm umidade, alfa-hidroxiácidos, beta- hidroxiácidos, hidratantes, enzimas epidérmicas hidrolíticas, vitaminas, aminoácidos, proteínas, pigmentos ou agentes colorantes, corantes, biopolímeros, polímeros gelificantes, espessantes, tensoativos, agentes amaciantes, emulsificantes, agentes aglutinantes, conservantes, agentes capazes de reduzir ou tratar as bolsas sob os olhos, agentes esfoliativos, agentes queratolíticos, agentes descamantes, agentes antimicrobianos, agentes antifúngicos, agentes fungistáticos, agentes bactericidas, agentes bacteriostáticos, agentes estimulantes da síntese de macromoléculas dérmicas ou epidérmicas e/ou capazes de inibir ou prevenir a degradação delas, agentes de estimulação de síntese de colágeno, agentes de estimulação de síntese de elastina, agentes de estimulação de síntese de decorina, agentes de estimulação de síntese de laminina, agentes de estimulação de síntese de defensina, agentes de estimulação de síntese de chaperona, agentes de estimulação de síntese de cAMP, agentes moduladores de AQP-3, agentes de estimulação de síntese de aquaporina, proteínas da família de aquaporinas, agentes de estimulação de síntese de ácido hialurônico, agentes de estimulação de síntese de glicosaminoglicana, agentes de estimulação de síntese de fibronectina, agentes de estimulação de síntese de sirtuína, agentes ativadores de sirtuína, proteínas de choque térmico, agentes de estimulação de síntese de proteínas de choque térmico, agentes de estimulação de síntese de lipídeos e componentes do estrato córneo, ceramidas, ácidos graxos, agentes que inibem a degradação de colágeno, agentes que inibem metaloproteinase de matriz, agentes que inibem a degradação de elastina, agentes que inibem a serina-proteases, agentes estimulantes da proliferação de fibroblastos, agentes estimulantes da proliferação de queratinócitos, agentes estimulantes da proliferação de adipócitos, agentes estimulantes da proliferação de melanócitos, agentes estimulantes da diferenciação de queratinócitos, agentes estimulantes ou retardantes da diferenciação de adipócitos, agentes anti- hiperqueratose, agentes comedolíticos, agentes antipsoriáticos, estabilizadores, agentes para o tratamento e/ou o cuidado de pele sensível, agentes firmadores, agentes antiestrias, agentes aglutinantes, agentes reguladores de produção de sebo, agentes lipolíticos ou agentes estimulantes de lipólise, agentes adipogênicos, agentes moduladores da expressão de PGC- 3 g. cigpVgu oqfwncfqtgu fc cVkxkfcfg fg RRCTy. cigpVgu swg cwogpVco qw reduzem o teor de triglicerídeos de adipócitos, agentes anticelulite, agentes que inibem a atividade de PAR-2, agente estimulantes de cicatrização, agentes coadjuvantes de cicatrização, agentes estimulantes de reepitelialização, agentes coadjuvantes de reepitelialização, citocinas fatores de crescimento, agentes atuantes em microcirculação e/ou circulação capilar, agentes estimulantes de angiogênese, agentes que inibem a permeabilidade vascular, agentes venotônicos, agentes atuantes no metabolismo celular, agentes para melhorar a junção dérmica-epidérmica, agentes indutores de crescimento de cabelo, agentes inibidores ou retardadores de crescimento de cabelo, agentes retardadores de queda de cabelo, conservantes, perfumes, desodorantes cosméticos e/ou absorventes e/ou mascaradores de odor corporal, agentes quelantes, extratos de plantas, óleos essenciais, extratos marinhos, agentes obtidos de um processo biotecnológico, sais minerais, extratos celulares, filtros solares e agentes fotoprotetores orgânicos ou minerais ativos contra raios ultravioleta A e/ou B e/ou raios infravermelho A, ou misturas dos mesmos.

10. Composto de fórmula geral (I), seus estereoisômeros, misturas dos mesmos e/ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de ser usado em medicina.

11. Uso de um composto de fórmula geral (I), seus estereoisômeros, misturas dos mesmos e/ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de ser para o tratamento e/ou cuidado cosmético, não terapêutico da pele, dos cabelos e/ou das membranas mucosas.

12. Uso de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de ser para o tratamento e/ou a prevenção do envelhecimento e/ou fotoenvelhecimento da pele, dos cabelos e/ou das membranas mucosas.

13. Composto de fórmula geral (I), seus estereoisômeros, misturas dos mesmos e/ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de ser usado na prevenção e/ou no atraso de senescência celular e/ou no aumento de longevidade celular.

14. Composto de fórmula geral (I), seus estereoisômeros, misturas dos mesmos e/ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de ser usado na proteção de DNA e/ou no reparo de DNA danificado.

15. Composto de fórmula geral (I), seus estereoisômeros, misturas dos mesmos e/ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de ser usado na estimulação da expressão de proteínas regulada por FOXO.

16. Composto de fórmula geral (I), seus estereoisômeros, misturas dos mesmos e/ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de ser usado na regulação de apoptose celular.

17. Composto de fórmula geral (I), seus estereoisômeros, misturas dos mesmos e/ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado pelo fato de ser usado no tratamento de inflamação

18. Composição de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o ingrediente cosmética ou farmaceuticamente cegkváxgn fi 'Iglaiiirn™ [INCI: Acetil-Tetrapeptídeo-40] qw J{cpkh{™ [INCI: Isomerato de Sacarídeo].