BR112014010698A2

BR112014010698A2 - peptídeo, procedimento de preparação de um peptídeo, e, composição cosmética ou farmacêutica

Info

Publication number: BR112014010698A2
Application number: BR112014010698-3A
Authority: BR
Inventors: Antonio Ferrer Montiel; José María García Antón; Raquel Delgado González
Original assignee: Lipotec, S.A.
Priority date: 2011-11-04
Filing date: 2012-10-31
Publication date: 2020-10-27

Abstract

  PEPTÍDEO, USO DE UM PEPTÍDEO, E, COMPOSIÇÃO COSMÉTICA OU FARMACÊUTICA A presente invenção refere-se a peptídeos da fórmula geral (I) R1-Wn-Xm-AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-Yp-Zq-R2 (I), composições cosméticas que compreendem do dito peptídeo, método de preparação dos ditos peptídeos e seu uso no tratamento e/ou prevenção de coceira, inflamação, dor, doenças e/ou distúrbios das vias respiratórias.

Description

“PEPTÍDEO, USO DE UM PEPTÍDEO, E, COMPOSIÇÃO COSMÉTICA OU FARMACÊUTICA” CAMPO DA INVENÇÃO

[0001] Esta invenção refere-se a peptídeos capazes de inibir a atividade do Receptor-2 Ativado por Proteinase PAR-2, e composições cosméticas ou farmacêuticas que contêm os ditos peptídeos e a seu uso no tratamento e/ou cuidado de condições, distúrbios e/ou doenças que melhoram ou são prevenidas pela inibição de atividade de PAR-2.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[0002] Proteases participam de uma grande variedade de processos biológicos, da digestão de proteínas na dieta no lúmen do trato gastrintestinal até o controle do ciclo celular. Um importante papel de proteases é sua participação em processos de transdução de sinal, quer isto seja cortando proteoliticamente ligantes ou receptores de superfície da célula para gerar ligantes ativos, ao contrário, quer degradando e inativando agonistas de certos receptores. Um tipo desses receptores de superfície da célula que são atacados pelas proteases que geram ligantes ativos é a família de receptores acoplados em proteína ativados por protease G, PAR (receptores ativados por proteinase), para a qual uma protease corta em um local específico no domínio da terminação N extracelular do receptor, e este corte significa que um novo domínio da terminação N é exposto que age como um ligante ancorado, realizando o início da transdução de sinal [Hollenherg M.D., “Physiology and pathophisiology of Proteinase Activated Receptors (PARs): proteinases as hormone-like sinal messengers: PARs and more”, (2005), J. Pharmacol. Sci., 97, 8-13]. A família de PARs tem quatro membros, PAR-1 a PAR-4, que são ativados por um grande número de proteases, tais como proteases de cascata de coagulação tal como trombina ou o complexo TF- FVlla-FXa, proteases de célula inflamatória tais como proteases de célula mast (triptase) e leucócitos (catepsina G, elastase e proteinase-3), proteases do trato digestivo tais como tripsinas e tripsinogênios pancreáticos e extrapancreáticos, proteases de tecido tais como calicreínas, bem como proteases de não mamífero, tais como proteases bacterianas, fungos, ácaros ou - insetos [Ossovskaya V.S. and Bunnet N. W., “Protease- Activated Receptors- contribution to physiology and disease”, (2004), Physiol. Rev., 84, 579-621]. ' Existe uma certa seletividade em ativação de PAR; trombina, por exemplo, pode ativar PAR-1, PAR-3 e PAR-4 com graus variados de intensidade, mas, não ativa PAR-2, enquanto proteases de tripsina e triptase ou célula mast ativam PAR-2.

[0003] Especificamente, PAR-2 distribuído no corpo humano, incluindo a pele, o trato gastrintestinal e o sistemas circulatório, respiratório e nervoso, modular diferentes funções fisiológicas tais como coagulação, proliferação e sobrevivência, inflamação, neurotransmissão e dor. Em condições patológicas, tais como hemostase ou inflamação, tanto uma sobre- expressão de PAR-2 foi observada /Nvstedt S. et al. “The Proteinase- activated Receptor 2 is induced by inflammatory mediators in human endothelial cells. Comparison with the trombina receptor”, (1996), J. Biol, Chem,, 1271(25), 14910-14915] bem como uma sobreprodução de proteases capazes de ativar PAR-2.

[0004] Na pele, PAR-2 é expresso abundantemente em quase todos os tipos de células, especialmente em queratinócitos, e é particularmente importante em o estrato granuloso, que significa que sua expressão pode depender do estado de diferenciação epidérmica. No estrato córneo existem três famílias de proteases; proteases específicas de serina epidérmica tal como calicreína-5 (SCTE ou enzima tríptica do estrato córneo) ou calicreina-7 (SCCE ou enzima quimiotríptica do estrato córneo), proteases de cisteina tais como catepsinas C, L, e V (proteases de tiol do estrato córneo), e pelo menos uma protease de aspartato (catepsina D). A atividade dessas proteases é estritamente regulada por inibidores específicos e age como um mediador de

3/10] diversas respostas celulares na pele, tais como inflamação e respostas imunes, quimitaxia, expressão de citocina, função vascular, reparo de tecido e apoptose. Bem como as ditas proteases endógenas, sinalizando na epiderme . podem também ser devido a algumas proteases alérgenas exógenas, tais como ácaros domésticos, baratas, pólen, certas bactérias e fungos. PAR-2 é um ' sensor para todas essas proteases, desempenhando um papel importante na manutenção de homeostase da função de barreira da pele. A participação de PAR-2 em homeostase da função de barreira da pele foi provada tanto em Ú culturas celulares quanto em modelos de animal; a ativação de PAR-2 em queratinócitos em cultura iníbe proliferação celular, que é consistente com o atraso em recuperação da barreira e inibição da secreção de corpos lamelares observados depois da aplicação tópica de um agonista do peptídeo de PAR-2 ou alérgenos na pele de camundongos, enquanto um aumento na secreção de corpos lamelares e uma recuperação acelerada da função de barreira depois que a ruptura da dita função de barreira foi observada em camundongos knockout de PAR-2, em comparação com suas ninhadas fenótipos selvagens [Derian C.K. et al., "Differential regulation of human keratinocyte growth and differentiation by a novel family of protease-activited receptors”, (1997), Cell Growth Differ., 8(7), 743-749; Hachem J. -P. et al., “Serine protease signaling of epidermal permeability barrier homeostasis”, (2006), J. Invest. Dermatol., 126(9), 2074-2086; Jeong SK. et al, “Mite and cockroach allergens activate Protease-Activate Receptor 2 and delay epidermal permeability barrier recovery", (2008), J. Invest. Dermatol., 128(8), 1930- 1939].

[0005] À expressão anormal ou atividade anormal de proteases e, portanto, a sobreativação de PAR-2 é associada com distúrbios ou doenças de pele tais como dermatite atópica, síndrome de Netherton, psoríase e síndrome de escamação da pele /Komatsu N. et al., “Elevated human tissue kallikrein levels in the stratum corneum and serum of peeling skin syndrome-typr B patients suggests an over-desquamation of corneocytes”, (2006), J. Invest. Dermatol., 126(10), 2338-2342]. Níveis elevados de PAR-2 foram também descritos em doenças inflamatórias ou imunes de pele tais como líquem plano, - dermatite atópica, psoríase /Carvalho R.F. et al. “Increased mast cell expression of PAR-2 in skin inflammatory diseases and release of IL-8 upon ' PAR-2 ativation”, (2010), Exp. Dermatol. 19(2), 1 17-122] ou rosacea [Hachem J. -P. et al, "Serine prorease signalizing of epidermal permeability barrier homeostase”, (2006), J. Invest. Dermatol., 126(9), 2074-2086].

[0006] PAR-2 é também envolvido no desenvolvimento de processos inflamatórios. Muitas das células que orquestram a resposta do sistema imune durante inflamação expressam receptores tipo PAR, por exemplo, infiltrados eosinofílicos expressam PAR-2 /Miike S. et al., “Tripsine induces ativation and inflammatory mediator release from human eosinophils through Protease-Activated Receptor-2", (2001), J. Immunol., 167(11), 6615-6622]. Durante os processos inflamatórios ativadores de PAR-2 endógenos potenciais são liberados, tais como elastase de leucócito, triptase de célula mast, proteinases da família tripsina produzidas por queratinócitos e proteases da cascata fibrinolítica tais como fatores FVlla ou FXa. Esses componentes ativam PAR-2 em queratinócitos, células endoteliais, células inflamatórias e nervos sensoriais dérmicos para amplificar inflamação suprarregulando mediadores inflamatórios. À ativação de PAR-2 causa vasodilatação dependente de óxido nítrico /Saifeddine M. et al., “Rat Proteinase-Activated Receptor-2 (PAR-2): cDNA sequence and activity of receptor-derived : peptides in gastric and vascular tissue", (1996), Br. J. Pharmacol., 1 18, 521- 530; Sobey C.G. et al., “Activation of Protease-Activated Receptor-2 (PAR-2) elicits nitric oxide-dependent dilatation of the basilar artery in vivo”, (1998), Stroke, 29(7), 1439- 1444], induz extravazamento de proteínas de plasma e infiltração of neutrófilos [Vergnolle N. et al., “Characterization of the inflammatory response to Protease-Activated Receptor-2-activating peptides in a rat paw", (1999), Br. J. Pharmacol., 127(5), 1083- 1090: Kawabata A. et al., “Increased vascular permeability by a specific agonist of Protease- Acrivated Receptor-2 em rat hindpaw", (1998), Br. J. Pharmacol., 125(3), . 4419-422], e estimula a secreção de citocinas proinflamatórias [Hou L. et al. “Immunolocalization of Protease-Activated Receptor-2 in skin: receptor acrivation stimulates interleukin-8 secretion by keratinocytes in vitro”, (1998), Immunology, 94(3), 356-362]). Além disso, descreveu-se que em um modelo de animal de hipersensibilidade a contato em olhos de camundongos, camundongos knockout de PAR-2 mostram uma redução no inchaço dos olhos e no volume de infiltrados inflamatórios, corroborando que PAR-2 desempenha um papel como um mediador inflamatório em dermatite alérgica [Kawagoe J. et al., “Effect of Protease-Activated Recepror-2 deficiency on allergic dermatitis in the mouse ear”, (2002), Jon. J. Pharmacol., 88(1), 77- 84). Descreveu-se também que PAR-2 interfere no desenvolvimento de doenças e distúrbios orais tais como periodontite; a protease do mioro- organismo Porphyromonas gingivalis apresenta PAR-2 na cavidade oral ativa e induz a secreção de IL-6, causando a infiltração de granulócitos nas gengivas e periodontite através de um mecanismo que compreende a liberação de prostaglandina e a ativação de metaloproteinases matrizes com o destruição consequencial do tecido do colágeno que suporta os dentes [Lourbakos A. et al, “Arginine-specific protease from Porphyromonas gingivalis activates Protease-Activated Receptor on human oral epithelial cells and induces interleukin-6 secretion”, (2001), Infect. Immun,, 69(8), 5121-5130; Holzhausen M., Spolidorio LC. and Vergnolle N., “Role of Protease-Activated Receptor-2 in inflammation, and its possible implications as a putative mediator of periodontitis”, (2005), Mem. Tnst. Oswaldo Cruz, 10001), 177-180].

[0007] Processos inflamatórios crônicos são também mediados por PAR-2, como é o caso de artrite reumatoide. Ativação de PAR-2 em uma junta do joelho de camundongo com peptídeos de ativação de PAR-2 resultam em um inchaço da junta e hiperemia, indicadores claros de inflamação. A duração da inflamação e inchaço pode variar de acordo com a natureza do . peptídeo de ativação de PAR-2. Ao mesmo tempo, um aumento na expressão de PAR-2 na sinóvia inflamada é detectado, bem como em músculo e pele ' adjacentes, presumivelmente por descarga de adjuvante nos dito tecidos durante indução, isto indicando que o aumento em expressão de PAR-2 é associado com respostas inflamatórias crônicas em diferentes tipos de tecido, Entretanto, camundongos knockout de PAR-2 mutantes são protegidos de artrite induzida por injeções intra-articulares e periarticulares de CFA [Ferrell W.R. et al., “Essential role for Proteinase-Ativated Receptor-2 in arthritis”, (2003), J. Clin. Invest, 11101), 35-41; Kelso E.B. er al, “Therapeutie promise of Proteinase-Ativated Receptor-2 antagonism in joint inflammation”, (2006), J. Pharmacol. Exp. Ther., 316(3), 1017- 1024]

[0008] PAR-2 não apenas participa de nocicepção, mas, também na transmissão de dor. À injeção de doses subinflamatórias de agonistas de PAR- 2- em murinos induz hiperalgesia sustentada por estímulos mecânicos e térmicos, enquanto esta hiperalgesia somática é ausente em PAR-2 animais knockout f/Vergnolle N. et al, “Proteinase-Ativated Receptor-2 and hyperalgesia: a novel pain pathway", (2001), Nat. Med. 7(7), 821-826]. O envolvimento de PAR-2 foi também descrito e, em particular,, em dor inflamatória, em dor visceral e dor devido a câncer. Por exemplo, pancreatite é associada com ativação prematura de tripsinogênio no pâncreas que induz hiperalgesia por um mecanismo dependente de PAR-2 [Hoogerwerf W.A. et al., "The Proteinase-Ativated Receptor-2 is involved in nociception”, (2001), Jd. Neurosci, 21(22), 9036-9042] bem como dor visceral em diferentes doenças do trato digestivo tais como síndrome do intestino irritável, colite ulcerativa e doença de Crohn [Cenac N., “Role for protease avtivity in visceral pain in irritable bowel syndrome”, (2007), J. Clin, Invest, 11763),

636-647/. Da mesma maneira, alodínia mecânica causada em processos cancerígenos desaparece em camundongos knockout de PAR-2 [Lam D.K. and Schmidt B.L., “Serine proteases and Protease-Activated Receptor-2- R dependent allodynia: à novel cancer pain pathway", (2010), Pain, 14902), 263-272]. O documento WO 2009/117481 Al descreve o uso de inibidores de ' atividade de PAR-2 para o tratamento de dor crônica, dor inflamatória, dor pós-operatória, dor neuropática, dor devido a fraturas, fraturas osteoporóticas, câncer ou dor na junta causada por gota, entre outros.

[0009] PAR-2 contribui notavelmente para inflamação neurogênica, como é expresso em neurônios peptidérgicos nociceptivos do sistema periférico, que são responsáveis por esta inflamação. Durante a inflamação neurogênica, diferentes proteases de serina endógenas tais como triptase de célula mast e tripsina de queratinócito ativam PAR-2 nas extremidades do nervo sensorial para liberar um peptídeo relacionado ao gene de calcitonina (CGRFP) e substância P (SP). Esses neuropeptídeos são proinflamatórios: eles induzem vasodilatação, edema, e recrutamento de leucócito, que resultam em inflamação neurogênica /Steinhoff M. et al. “Agonists of Proteinase-Ativated Receptor-2 induce inflammation by an neurogenic mechanism”, (2000), Nat. Med., 6(2), 151-158].

[00010] Ativação de PAR-2 também media na indução de coceira [Shimada SG, er al, “Scratehing behavior in mice induced by the Proteinase-ÁAtivated Receptor-2 agonist, SLIGRE-NH2", (2006), Eur. J. Pharmacol., 53003), 281-283], e esta coceira é independente de histamina. Ativação de PAR-2 dispara a liberação de substância P, que, bem como causando coceiras, promove a ativação contínua de células mast por meio de receptores de TRK e o liberação resultante de triptase, que por sua vez ativa PAR-2 /Greaves M, “Recent advances in pathophysiology and current management of iteh”, (2007), Ann. Acad. Med. Singapore., 36(9), 788-792]. Os níveis de triptase são anormalmente altos em distúrbios ou doenças das quais envolve coceira, tal como em dermatite atópica, na qual as concentrações de triptase são até quatro vezes maior que aquelas observadas em pele saudável /Steinhoff M. et al, “Proteinase-Ativated Receptor-2 . mediates itch: a novel pathway for pruritus in human skin", (2003), J. Neurosci., 23(15), 6176-6180]. Descreve-se que antagonistas de PAR-2 são Ú capazes de inibir arranhão elicitado por tripsina [Costa R. et al. “Evidence for the role of neurogenic inflammation components in tripsine-elicited scratching behaviour in mice”, (2008), Br. J. Pharmacol., 154(5), 1094-

11037. Esta propriedade abre a porta pra o tratamento de diferentes condições, distúrbios ou doenças que envolvem coceira através de inibidores de atividade ' de PAR-2, tal como dermatite, incluindo dermatite de contato e dermatite atópica, urticária, alergias a alimento ou alergias to picadas de inseto, entre outros.

[00011] PAR-2 sensibiliza o receptor de potencial transiente vaniloide 1 (TRPV-1), que pertence à superfamília do canal de TRP, amplificando a resposta a dor, inflamação e coceira /Amadesi S. et al., “Protease-Activated Receptor 2 Sensitizes the Capsaiícin Receptor Transient Receptor Potential Vanilloid Receptor 1 to Induce Flyperalgesia”, (2004), J. Neurosci., 24(18), 4300-4312; Dai Y. er àl, “Proteinase-Activated Receptor 2-Mediates Portentiation of Transient Receptor Potential Vanilloid Subfamily 1 Activity Reveals a Mechanism for Proteinase-Induced Inflammatory Pain", (2004), J. Neurosci., 24(18), 4293-4299].

[00012] PAR-2 é também expresso em neurônios e astrócitos do sistema nervoso central em humanos e roedores, e foi relacionado com a patogênese associada com isquemia e neurodegeneração /Smith-Swintowski VL e al, “Protease-Activated Receptor-2 (PAR-2) is present in the rat hippocampus and is associated with neurodegeneration”, (1997), J. Neurochem., 69(5), 1890-1896] bem como com o desenvolvimento de esclerose múltipla e em encefalomielite autoimune experimental (EAE)

[Noorbakhsh F, et al, “Protease-Activatel Receptor-2 modulates neuroinflammation in experimental autoimmune encephalomyelitis and multiple sclerosis”, (2006), J. Exp. Med., 203(2), 425-435].

. [00013] PAR-2 também desempenha um importante papel em regular pigmentação. À exposição a radiação UV induz uma sobre-exposição de Ú PAR-2 em queratinócitos (Scott G. er al., “Protease-Activated Receptor-2, a receptor involved in melanosome transfer, é upregulated in human skin by ultraviolet irradiation”, (2001), J. Invest. Dermatol, 117(6), 1412- 1420], cuja ativação induz melanoma fagocitose, que envolve uma transferência de melanócito melanina para o queratinócito com o escurecimento resultante da epiderme [Seiberg M, “Keratinocyte-melanocyte interactions during melanosome transfer”, (2001), Pigment Cell Res, 14(4), 236- 242]. Coloração da pele foi uma preocupação para o ser humano por muitos anos. Em particular, a capacidade de eliminar hiperpigmentação, quer devido a idade (marcas, sardas ou o envelhecimento geral da pele), quer devido a distúrbios ou doenças (melasma, cloasma, hiperpigmentação pós- inflamatória) é de interesse para indivíduos que querem uma complexação de pele de aparência uniforme. Igualmente, quando exposição a radiação UV é prolongada ou excessiva, pode desenvolver lesões hiperpigmentadas ou melanomas cancerígenas [Dooley T.P., “Recent advances in cutaneous melanoma oncogenesis research", (1994), Onco. Res., 6, 1-9] bem como marcas hiperpigmentadas benignas devido a fotoenvelhecimento. Descreve-se que inibição de PAR-2 tem um efeito despigmentador na pele /Seiberg M. e al., “Inhibition of melanosome transfer results in skin lightening”, (2000), J. Invest. Dermatol, 115(2), 162-167], portanto o tratamento de pele com inibidores de atividade de PAR-2 é uma estratégia válida par reduzir pigmentação da pele, descrito nos documentos EP 0948308 B1, EP 1077063 B1, US 6750229 B2 e EP 1 139974 AL.

[00014] Entretanto, o uso de compostos de branqueamento ou despigmentação, quer para o tratamento de áreas hiperpigmentadas quer áreas próximas a áreas hipopigmentadas, por motivos estéticos para clarear a cor de pele natural, seu efeito colateral é aumentar o risco de dano por radiação UV, - uma vez que eles reduzem a quantidade de melanina produzida por melanócitos. Melanina é o fotoprotetor natural de pele, já que ela remove, i como calor, acima de 99,9% de radiação UV absorvida /Meredith P. et al., “Radiative relaxation quantum yields for synthetic eumelanin”, (2004), Photochem, Photobioi, 79(2), 21 1-216] Isto significa que menos que 0,1% de radiação absorvida será capaz de gerar radicais livres, que causam dano de DNA direto e indireto e, portanto, fotoenvelhecimento. As indústrias cosméticas e farmacêuticas compensam esta falta de proteção inerente no uso de agentes branqueadores ou despigmentador com a adição de formulações de substâncias fotoprotetoras ou filtros solares. Filtros solares protegem a pele de radiação UVB, que pode causar queimaduras, e de radiação UVA, que danifica a pele em uma escala mais a longo prazo causando envelhecimento ou fotoenvelhecimento acelerado. Entretanto, muitos dessas substâncias são potencialmente irritantes, sensibilizantes ou tóxicas, seu uso sendo regulado e mesmo limitado ou proibido em diferentes países. Portanto, existe uma necessidade de desenvolver compostos de branqueamento ou despigmentação com uma efetividade fotoprotetora intrínseca que permite o uso de fotoprotetores adicionais a ser reduzido.

[00015] + Existe também expressão de receptores de PAR-2 em canais respiratórios, em células epiteliais ciliadas e não ciliadas, bem como em glândulas, músculo macio, células do músculo macio vascular e células endoteliais [D'Andrea M. et al, “Characterization of Protease-Activated Receptor-2 immunoreactivity in normal human tissue”, (1998), J. Histochem. Cytochem., 46(2), 157-164]. Os ditos receptores são ativados por proteases endógenas tais como tripsina produzida nas células epiteliais das vias aéreas [Miki M. er al., “Effect of human airway trypsin-like protease on intracelular free Ca” concentration in human bronchial epithelial cells”, (2003), J. Med. Invest., 5S0(1-2), 95- 107/, ou triptase isolada em células mast pulmonar de humano /Berger P. et al, “Tryptase and agonists of PAR-2 induce the . proliferation of human airway smooth muscle cells”, (2001), J Appt Physiol., — 9163), 1372- 1379], bem como por proteases de diferentes alérgenos, tais i como baratas, ácaros tais como Dermatophagoides pteronyssinus ou mofo [Sun G. er al., “Interaction fo mite allergens Der P3 and Der P9 with Protease-Activated Receptor-2 expressed for lung epithelial cells”, (2001), J. Immunol,, 167(2), 1014-1021; King C. et al., “Dust mite proteolytic allergens induce cytokine releae from cultured airway epithelium”, (1998), J Immunol., 161(7), 3645-3651; Page K. et al, "Mucosal sensitization to German cockroach involves Protease-Activated Receptor-2", (2010), Respir. Res., 111), 62: Chiu L.L. et al., “Mold allergens, Pen c13, induced IL-8 expression in human epithelial cells ainvay Protease-Activated Receptor 1 and 2”, (2007), J. Immunol., 178(8), 5237-5244],

[00016] Ativação de PAR-2 correlaciona-se com a infiltração da célula Ú mast observada na inflamação alérgica das vias aéreas, em modelos de animais knockout de PAR-2 existe um menor infiltração de eosinófilos no evento de inflamação alérgica induzida em vias aéreas, enquanto o mutante que sobre-expressa PAR-2 apresenta um aumento nesta resposta /Schmidlin F. etal., “Protease-Activated Receptor-2 mediates eosinophil infiltration and hyperreactivity in allergicv) inflammation of the ainvay”, (2002), J, Immunol., 169(9), 5315-5321]. Igualmente, pacientes com asma sobre- expressam PAR-2 em células epiteliais respiratórias, mas, não em músculo macio ou macrófagos alveolares /Knight D.A. et al, “Protease-Activated Receptor in human airway: upregulation of PAR-2 in respiratory epithelium Jrom patients with asthma”, (2001), J. Allergy Clin. Immunol., 108(5), 797- 803]. Assim, a inibição de atividade de PAR-2 é uma estratégia usada para o tratamento de doenças inflamatórias das vias aéreas, tais como rinite alérgica,

crônicas doença pulmonar obstrutiva, hiper-reatividade bronquial e asma.

[00017] PAR-2 é expresso em diferentes células e tecidos tumorais [DAndrea MR. et al, “Diferenteial expression of Protease-Activated . Receptor-1 e -2 in stromal fibroblasts of normal, benign, e malignant human fissue”, (2001), Am. J. Pathol., 158(6), 2031-2041; Elste A.P. and Petersen 1, “Expreion of proteinase-activated receptor 1-4 (PAR 1-4) in human cancer”, (2010), J. Mol. Histol., 41(2-3), 89-99], e desempenha um papel importante na invasão e crescimento tumoral em diferentes neoplasmas malignos, tais como no estômago, cólon, pâncreas, pulmões, vias aéreas, próstata, útero e mama [Darmoul D. et al., “Initiation of human colon cancer cell proliferation by trypsin acting at Protease-Activated Receptor-2", (2001), Br. J. Cancer, 85(5), 772-779; Ikeda O. ef al., "Signal of Proteinase-Activated Receptor contributes to highly malignant potencial of human pancreatic cancer by up- regulation of interleukin-8 release”, 2006, Int. J. Oncol., 28(4), 939-946; Jin E. et al, “Protease-Áctivated Receptor [PAR]-] e PAR-2 participate in the cell growth alveolar capillary endotheliamm in primary dlung adenocarcinomas”, (2003), Cancer, 97(3), 703-713; Li Z. et al., "Expression of Protease-Áctivated Receptor-2 (PAR-2) in patients with nasopharyngeal carcinoma: correlation with clinicopathological features and prognosis”, (2009), Pathol. Res. Pract, 205(8), 542-550; Wilson S&S. et al. “The membrane-anchored serine protease, THMPRSS2, activates PAR-2 in prastata cancer cells”, (2005), Biochem. dJ., 388(Pt 3), 967-972; Sanchez-Hernandez PE. et al, “Protease-Activated Receptor-2 (PAR-2) em cervical cancer proliferation", (2008), Gynecol. Oncol., 108(1), 19-26: Morris D.R. er al, “Protease-Áctivated Receptor-2 is essential for factor Vila and Xa-induced signaling, migration, and invasion of breast cancer cells”, (2006), Cancer Res., 66(1), 307-314]. Ativação de PAR-2 dá origem a sinais intracelulares clássicos incluindo a indução de um repertório extensivo de fatores proangiogêncos que facilitam a proliferação e migração de células

13/10] tumorígenas; a inibição de atividade de PAR-2 é, portanto, uma estratégia usada para restringir o crescimento de tumores e metástase, descrito no documento US 2006/0104944 Al. . [00018] A indústria cosmética e farmacêutica tem experimentado em muitas ocasiões encontrar moléculas ou extratos que inibem PAR-2, tais Ú como aqueles descritos nos documentos WO 2006/035936 Al, WO 2006/127379 A2, US 2004/0266687 Al, US 2006/0142203 Al e US 2006/0183664 Al entre outros. Entretanto, apesar do arsenal de compostos &/ou extratos existentes, o setor cosmético e farmacêutico está ainda interessado em desenvolver alternativas para os compostos conhecidos na tecnologia anterior para o tratamento e/ou cuidado dessas condições, distúrbios e/ou doenças que melhoram ou são prevenidas pela inibição de atividade de PAR-2.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[00019] Esta invenção refere-se a uma solução para o problema supramencionado. Surpreendentemente os autores desta invenção observaram que a atividade de PAR-2 pode ser inibida por certos peptídeos sintéticos. Os ditos peptídeos são usados para o tratamento e/ou cuidado daquelas condições, distúrbios e/ou doenças que melhoram ou são prevenidas pela inibição de atividade de PAR-2. Definições

[00020] A fim de facilitar a compreensão desta invenção, estão incluídos os significados de alguns termos e expressões usados no contexto da invenção.

[00021] No contexto desta invenção, “pele” deve significar as camadas que a compreende, a partir da camada superior ou estrato córneo até a camada inferior ou hipoderme, ambas inclusivas. Estas camadas são compostas de diferentes tipos de células tais como queratinócitos, fibroblastos, melanócitos, células mast, neurônios e/ou adipócitos entre outros. O termo “pele” também

14/10] inclui o couro cabeludo.

[00022] O termo “tratamento”, usado no contexto deste relatório, refere-se à administração de um peptídeo, de acordo com a invenção, para . aliviar ou eliminar uma doença ou distúrbio ou reduzir ou eliminar um ou mais sintomas associados com esta doença ou distúrbio. O termo “tratamento” também cobre a capacidade de aliviar ou eliminar as consequências fisiológicas da doença ou distúrbio.

[00023] No contexto desta invenção “cuidado” compreende a prevenção de doenças e/ou distúrbios.

[00024] O termo “prevenção”, usado nesta invenção, refere-se à capacidade de um peptideo na invenção de prevenir, atrasar, ou impedir o surgimento ou desenvolvimento de uma doença ou distúrbio antes de seu surgimento.

[00025] No contexto desta invenção, o termo “envelhecimento” refere- se às mudanças experimentadas pela pele com a idade (cronoenvelhecimento) ou através de exposição ao sol (fotoenvelhecimento) ou a agentes ambientais tais como fumaça de cigarro, condições climáticas extremas de frio ou vento, contaminantes ou poluentes químicos, e inclui todas as mudanças visíveis e/ou perceptíveis externas através de tato, por exemplo, mas sem restrições, o desenvolvimento de descontinuidade na pele tais como rugas, linhas finas, linhas de expressão, marcas de estiramento, estrias, sulcas, irregularidades ou aspereza, aumento no tamanho dos poros, perda de hidratação, perda de elasticidade, perda de firmeza, perda de maciez, perda da capacidade de recuperar da deformação, perda de resiliência, caimento da pele tais como caimento da face, a aparência de bolsas sob os olhos ou o surgimento de uma papada, entre outros, mudanças na cor da pele tais como marcas, vermelhidão, bolsas ou o surgimento de áreas hiperpigmentadas tais como pontos da idade ou sardas entre outros, diferenciação anômala, hiperqueratinização, elastose, ceratose, perda de cabelo, pele de casca de laranja, perda de estrutura de

15/10] colágeno e outras mudanças histológicas do estrato córneo, da derme, epiderme, sistema vascular (por exemplo, o surgimento de veias tipo aranha ou telangiectasias) ou daqueles tecidos próximos da pele, entre outros. O . termo “fotoenvelhecimento” engloba o conjunto de processos devido a exposição prolongada da pele a radiação ultravioleta que resulta no ' envelhecimento prematuro da pele, e apresenta as mesmas características físicas de envelhecimento, por exemplo, mas sem restrições, flacidez, caimento, mudanças da cor ou irregularidades em pigmentação, queratinização anormal e/ou excessiva.

[00026] Nesta descrição, as abreviações usadas para aminoácidos seguem as recomendações da IUPAC-IUB Commission of Biochemical Nomenclature specified in Eur. J. Biochem., (1984), 138, 9-37.

[00027] Assim, por exemplo, Ala representa NH;-CH(CH;)-COOH, Ala- representa NH;-CH(CH;3)-CO, -Ala representa -NH-CH(CH;)-COOH e - Ala- representa -NH-CH(CH;3)-CO-. Portanto, o hífen, que representa a ligação de peptídeo, elimina o OH no grupo I-carboxila do aminoácido (representado aqui na forma não ionizada convencional) quando situado na direita do símbolo, e elimina o H do grupo 2-amino do aminoácido quando situado na esquerda do simbolo; ambas modificações podem ser aplicadas ao mesmo símbolo (vide Tabela 1).

Tabela 1. Estruturas dos aminoácidos e sua nomenclatura em código de uma e três letras Nome Resíduo Símbolo e ; FS À ia ts Alanila -Ala- À Fi Glutaminila -Gln- Q ue e > .

16/10]

Í 3 O 3 s -. Í Histidila -His- H oo Glicita -Gln- G É po

OT Í Nes : o o im, o Serila -Ser- S : Tp Treonila -Thr- T B Di > ' no Ná me xo 1 Emo Ps 1 " ! A Tirosila Tyr- Y He Valila -Val- V Í AL ue” Soh no o Ímo À, bs Fenilalanila -Phe- F L, Metionila -Met- M » Ha -i r te À, i "so t : im À, Triptogila-Trp- Wu S Lisila Lys- K *

E bs o À. Aspartila -Asp- D " do 1soleucila Ile- 1 >

L TF o FS fm À, im As Aspargila -Asp- N ud 5 Norleucila -Nle do T É.

s '" n A, A, Fenilglicila -Phg- Õ Norvalila - Nva- " & j À + te À, . $ Jo q : o , Fm Omitila — Om- e Citrolila— Cit- . Í * 7 É Sm Tabela 1

[00028] A abreviação “Ac-” é usada nesta descrição pra denotar o grupo acetila (CH;-CO-) e a abreviação “Palm-” é usada para denotar o grupo palmitoíla (CH;-(CHy),4-CO-).

[00029] À expressão “erupo alifático não cíclico” é usada nesta invenção para cobrir grupos alquila, alquenila e alquinila lineares ou ramíificados.

[00030] A expressão “grupo alquila” refere-se a um grupo saturado linear ou ramificado que tem entre | e 24, preferivelmente entre 1 e 16, mais preferivelmente entre 1 e 14, também mais preferivelmente entre | e 12, ainda mais preferivelmente 1, 2,3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono e é ligado no resto da molécula por uma ligação simples, incluindo, por exemplo, mas sem restrições, metila, etila, isopropila, isobutila, tere-butila, heptila, octila, decila, dodecila, laurila, hexadecila, octadecila, amila, 2-etilexila, 2-metilbutila, 5- metilexila e similares.

[00031] A expressão “grupo alquenila” refere-se a um grupo linear ou ramificado que tem entre 2 e 24, preferivelmente entre 2 e 16, mais preferivelmente entre 2 e 14, também mais preferivelmente entre 2 e 12, ainda mais preferivelmente 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono, com uma ou mais ligações carbono-carbono duplas, preferivelmente com 1, 2 ou 3 ligações carbono-carbono duplas, conjugadas ou não conjugadas, que é ligado no resto da molécula por uma ligação simples, incluíndo, por exemplo, mas sem restrições, grupos vinila (-CH;=CH;), allila -CH;-CH=CH>), oleíla, linoleíila : e similares.

[00032] A expressão “grupo alquinila” refere-se a um grupo linear ou i ramificado que tem entre 2 e 24, preferivelmente emre 2 e 16, mais preferivelmente entre 2 e 14, também mais preferivelmente entre 2 e 12, ainda mais preferivelmente 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono com uma ou mais ligações carbono-carbono triplas, preferivelmente 1, 2 ou 3 ligações carbono- carbono triplas, conjugadas ou não conjugadas, que é ligado no resto da molécula por uma ligação simples, incluindo, por exemplo, mas sem restrições, o grupo etinila, 1 -propínila, 2-propinila, 1 -butinila, 2-butinila, 3- butinila, pentinila, tais como | -pentinila, e similares. Os grupos alquinila podem também conter uma ou mais ligações carbono-carbono duplas, incluindo, por exemplo, mas sem restrições, grupos but-1 -en-3-inila, pent-4- en-| -inila e similares.

[00033] A expressão “grupo alicíclico” é usada nesta invenção para cobrir, por exemplo, mas sem restrições, grupos cicloalquila ou cicloalquenila ou cicloalquinila.

[00034] O termo “cicloalquila” refere-se a um grupo alifático mono ou policíclico saturado que tem entre 3 e 24, preferivelmente entre 3 e 16, mais preferivelmente entre 3 e 14, também mais preferivelmente entre 3 e 12, ainda mais preferivelmente 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono e que é ligado no resto da molécula por uma ligação simples, incluindo, por exemplo, mas sem restrições, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloeptila, metila cicloexila, dimetila cicloexila, octa-hidroindeno, deca-hidronaftaleno, dodeca- hidrofenaleno e similares,

[00035] O termo “cicloalquenila” refere-se a um grupo alifático mono ou policíclico não aromático que tem entre 5 e 24, preferivelmente entre 5 e

16, mais preferivelmente entre 5 e 14, também mais preferivelmente entre 5 e 12, ainda mais preferivelmente 5 ou 6 átomos de carbono, com uma ou mais ligações carbono-carbono duplas, preferivelmente 1, 2 ou 3 ligações carbono- . carbono duplas, conjugadas ou não conjugadas, que é ligada no resto da molécula por uma ligação simples, incluindo, por exemplo, mas sem restrições, o grupo ciclopent-1 -en-1 -ila e similares.

[00036] O termo “cicloalquinila” refere-se a um grupo alifático mono ou policíclico não aromático que tem entre 8 e 24, preferivelmente entre $ e 16, mais preferivelmente entre 8 e 14, também mais preferivelmente entre 8 e 12, ainda mais preferivelmente 8 ou 9 átomos de carbono, com uma ou mais ligações carbono-carbono triplas, preferivelmente 1, 2 ou 3 ligações carbono- carbono triplas, conjugadas ou não conjugadas, que é ligado no resto da molécula por uma ligação simples, incluindo, por exemplo, mas sem restrições, o grupo ciclo-oct-2-en-l -ila e similares. Grupos cicloalquinila podem também conter uma ou mais ligações carbono-carbono duplas, incluindo, por exemplo, mas sem restrições, o grupo ciclo-oct-4-en-2-inila e similares.

[00037] A expressão “grupo árila” refere-se a um grupo aromático que tem entre 6 e 30, preferivelmente entre 6 e 18, mais preferivelmente entre 6 e 10, ainda mais preferivelmente 6 ou 10 átomos de carbono, que compreende 1, 2, 3 ou 4 anéis aromáticos, ligado por uma ligação carbono-carbono ou fundido, incluindo, por exemplo, mas sem restrições, fenila, naftila, difenila, indenila, fenantrila ou antranila entre outros; ou a um grupo aralquila.

[00038] A expressão “grupo aralquila” refere-se a um grupo alquila substituído por um grupo aromático, tendo entre 7 e 24 átomos de carbono e incluindo, por exemplo, mas sem restrições, -(CH>)-s-fenila, -(CH;)i1.(1 - naftila), -(CH»),-s-(2-naftila), -(CH),-s-CH(fenil); e similares.

[00039] A expressão “erupo heterociclila” refere-se a um anel hidrocarbonado de 3-10 membros, no qual um ou mais dos átomos do anel,

20/10] preferivelmente 1, 2 ou 3 dos átomos do anel, é um elemento diferente de carbono, tais como nitrogênio, oxigênio ou enxofre e pode ser saturado ou insaturado. Com o propósito desta invenção, o heterociclo pode ser um . sistema cíclico, monocíclico, bicíclico ou tricíclico, que pode incluir sistemas de anéis fundidos; e os átomos de nitrogênio, carbono ou enxofre no radical heterociclila podem ser opcionalmente oxidados; o átomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado; e o radical heterociclila pode ser parcial ou completamente saturado ou ser aromático. À maior preferência é para o termo heterociclila referir-se a um anel de 5 ou 6 membros. Exemplos de grupos heterociclilas saturados são dioxano, piperidina, piperazina, pirrolidina, morfolina e tiomorfolina. Exemplos de grupos heterociclilas aromáticos, também conhecidos como grupos heteroaromáticos são piridina, pirrol, furano, tiofeno, benzofurano, imidazolina, quinoleina, quinolina, piridazina e naftiridina.

[00040] À expressão “grupo heteroarilalquila” refere-se a um grupo alquila substituído por um grupo heterociclila aromático substituído ou insubstituído, o grupo alquila tendo de 1 a 6 átomos de carbono e o grupo heterociclila aromático entre 2 e 24 átomos de carbono e de 1 a 3 átomos diferentes de carbono incluindo, por exemplo, mas sem restrições, -(CH7)1-6- imidazolila, -(CHz)l|-6-triazolila, -(CH))1-6-tienila, -(CHy) 1-6-furila, - (CH) 1-6-pirrolidinila e similares.

[00041] Conforme entende-se neste campo técnico, pode haver um certo grau de substituição dos grupos supramencionados. Portanto, pode haver substituição em qualquer um dos grupos desta invenção onde é explicitamente estabelecido. As referências neste documento aos grupos substituídos nos grupos desta invenção indicam que o radical especificado pode ser substituído em uma ou mais posições por um ou mais substituintes, preferivelmente em 1, 2 ou 3 posições, mais preferivelmente em | ou 2 posições, ainda mais preferivelmente em 1 posição. Esses substituíntes incluem, por exemplo, mas sem restrições, alquila Cy-Ca; hidroxila; alcoxila Cy-Ca4; amino; aminoalquila C -Ca; carboniloxila Cy-C,y; oxicarbonila Cy-Ca; halogênio tais como fluoreto, cloro, bromo e iodo; ciano; nitro; azida; alquilsulfonila C,-Cy; tiol; alquiltio . Cr-Cy; ariloxila tal como fenoxila; -NR(C=NR,NR,R<; em que Ry e R; são independentemente selecionados do grupo formado por H, alquila Cr-Ca, Ú alquenila C7-Ca, alquinila C3-Ca, cicloalquila C3-Cy6, arila Cs5-Cyg, aralquila C7-C17, heterociclila de 3-10 membros ou grupo protetor do grupo amino, Compostos ná invenção

[00042] Os peptídeos da invenção são definidos pela fórmula geral (1) Ri WiXn-AA-AA3-AA3-AA4-AAs-AAg-Yp-Za-Roa (1) seus estereoisômeros, misturas dos mesmos e/ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis, caracterizado em que: AA, é selecionado do grupo formado por -Phe-, -Ser-, -Trp- e - Phg-; AA, é selecionado do grupo formado por -Met-, -Phe-, -Nle-, - Trp-, -Phg- e -Nva-; AA; é selecionado do grupo formado por -Arg-, -Gin-, -Trp-, - Lys-, -Orn-, -His-, -Cit-, -Asn- e -Phe-; AA, é selecionado do grupo formado por -Asp-, -Phe-, -Asn-, - Gin-, -Tyr-, -Trp- e -Phg-; AAs é selecionado do grupo formado por -His-, -lie-, -Om-, - Cit-, -Nle- e -Nva-; AA, é selecionado do grupo formado por -Ser-, -Val-, -Thr-, - Nle-, -lie-, -Ala- e -Nva- W, X, Y, Z são aminoácidos e são independentemente selecionados entre eles mesmos; n, m, p e q são independentemente selecionados entre eles mesmos e têm um valor de 0 ou 1; n+m+p+q é menor ou igual a 2;

R, é selecionado do grupo formado por H, um grupo alifático substituído ou insubstituído não cíclico, aliciclila substituído ou insubstituído, heterociclila substituido ou insubstituído, heterocarilalquila substituído ou . insubstituído, arila substituído ou insubstituído, aralquila substituído ou insubstituído e R;-CO-, em que R; é selecionado do grupo formado por H, um ] grupo alifático substituído ou insubstituído não cíclico, aliciclila substituído ou insubstituído, arila substituído ou insubstituído, aralquila substituído ou insubstituído, heterociclila substituído ou insubstituído e heteroarilalquila substituído ou insubstituído; R; é selecionado do grupo formado por -NR;Ru, -OR;e - SR3; em que R; e R,y são independentemente selecionados do grupo formado por H, um grupo alifático substituido ou insubstituído não cíclico, aliciclila substituído ou insubstituído, heterociclila substituído ou insubstituído, heteroarilalquila = substituído ou insubstituíido, arila substituído ou insubstituído, e aralquila substituído ou insubstituído; e R, ou R; não são a-aminoácidos.

[00043] Grupos R, e R, são ligados nas extremidades da terminação amino (terminação N) e terminação carbóxi (terminação C) das sequências de peptídeo respectivamente.

[00044] De acordo com uma modalidade preferida desta invenção, R, é selecionado do grupo formado por H ou Rs-CO-, em que R; é selecionado do grupo formado por alquila Cr.C», radical substituído ou insubstituído, alquenila Cy-C7, substituído ou insubstituído, alquinila Cy-C7, substituído ou insubstituído, cicloalquila C3-C2, substituído ou insubstituído, cicloalquenila Cs-Cr, substituído ou insubstituído, cicloalquinila Cg-C», substituído ou insubstituído, arila Cs-C39 substituído ou insubstituido, aralquila C;-Co, substituído ou insubstituído, heterociclila substituído ou insubstituído de 3-10 membros do anel, e heteroarilalquila substituído ou insubstituído de 2 a 24 átomos de carbono e 1 a 3 átomos sem ser carbono e uma cadeia alquila de |

23/10] a 6 átomos de carbono. Mais preferivelmente, R, é selecionado de H, acetila, terc-butanoíla, hexanoíla, 2-metilexanoíla, cicloexanocarboxila, octanoíla, decanoíla, lauroíla, miristoíla, palmitoíla, estearoíla, oleoíla e linoleíla. . Também mais preferivelmente, R, é H, acetila, lauroíla, miristoíla ou palmitoíla. Ainda em uma modalidade mais preferida, R, é acetila ou palmitoíla.

[00045] De acordo com uma outra modalidade preferida, R; é -NR;Ru, -OR; ou -SR; em que R; e R,4 são independentemente selecionados do grupo formado por H, alquila Cy-C», substituído ou insubstituído, alquenila Cy-C7», substituído ou insubstituído, alquinila CC, substituído ou insubstituído, cicloalquila C;-C3x, substituído ou insubstituído, cicloalquenila Cs-C>, substituído ou insubstituído, cicloalquinila Cs-Cx, substituído ou insubstituído, arila Cs-C3y substituído ou insubstituído, aralquila Cr-Co4 substituído ou insubstituído, heterociclila substituído ou insubstituído de 3-10 membros do anel, e heteroarilalquila substituído ou insubstituído de 2 a 24 átomos de carbono e | a 3 átomos sem ser carbono em que a cadeia alquila tem de | a 6 átomos de carbono. Opcionalmente, R; e Ra podem ser ligados por uma ligação carbono-carbono saturado ou insaturado, formando um ciclo com o átomo de nitrogênio, Mais preferivelmente R; é -NR3Ry ou -OR;3, em que R;e R, são independentemente selecionados do grupo formado por H, alquila Cr-C7, substituído ou insubstituído, alquenila Cy-C2, substituído ou insubstituído, alquinila Ca-Co, substituído ou insubstituído, cicloalquila C;- Cio substituído ou insubstituído, arila Cs-Cis substituído ou insubstituído e heterociclila substituído ou insubstituído de 3-10 membros, heteroarilalquila substituído ou insubstituído com um anel de 3 a 10 membros e uma cadeia alquila de 1 a 6 átomos de carbono. Mais preferivelmente R; e Ryu são selecionados do grupo formado por H, metila, etila, hexila, dodecila ou hexadecila. Também mais preferivelmente, R;é H e R,é selecionado do grupo formado por H, metila, etila, hexila, dodecila, ou hexadecila. De acordo ainda com uma modalidade mais preferida, R> é selecionado de -OH e -NH,.

[00046] De acordo com uma outra modalidade desta invenção, R, é selecionado do grupo formado por H, acetila, lauroíla, miristoíla ou . palmitoíla, AA, é -L-Phe-, AA, é -L-Met-, AA; é -L-Trp-, AA, é -L-Phe-, AAs é -L-His-, AAg é -L-Val-, e Ra é -NR;R, ou -OR; em que R; e R,y são i independentemente selecionados de H, metila, etila, hexila, dodecila e . hexadecila, preferivelmente R, é -OH ou -NH,. Mais preferivelmente, R, é acetila ou palmitoíla e R; é -NH>. Também mais preferivelmente, n, m, p é q são 0.

[00047] De acordo com uma outra modalidade desta invenção, R, é selecionado do grupo formado por H, acetila, lauroíla, miristoíla ou palmitoíla, AA, é -L-Phe-, AA> é -L-Phe-, AA; é -L-Trp-, AA, é -L-Phe-, AAsé -L-His-, AAçé -L-Val- e Ré -NRiR4ou - em que R;je R;, são independentemente selecionados de H, metila, etila, hexila, dodecila e hexadecila, preferivelmente R; é -OH ou -NH,;. Mais preferivelmente, R, é acetila ou palmitoila e R; é -NH,. Também mais preferivelmente, n, m, pé q são 0,

[00048] De acordo com uma outra modalidade desta invenção, R, é selecionado do grupo formado por H, acetila, lauroíla, miristoíla ou palmitoíla, AA, é -L-Phe-, AA; é -L-Phe-, AA; é -L-Trp-, AA, é -L-Asp-, AAs é -L-lle-, AAg, é -L-Val-, e Ré -NR;R, ou -OR; em que R;e R, são independentemente selecionados de H, metila, etila, hexila, dodecila e hexadecila, preferivelmente R; é -OH o -NH>, Mais preferivelmente, R,y é acetila ou palmitoíla e R; é -NH>. Também mais preferivelmente, n, m, p é q são 0.

[00049] De acordo com uma outra modalidade desta invenção, R, é selecionado do grupo formado por H, acetila, lauroíla, miristoíla e palmitoila, preferivelmente R, é selecionado do grupo formado por H, acetila e palmitoíla e R; é selecionado do grupo formado por -OH e -NH;.

25/10]

[00050] De acordo com uma outra modalidade desta invenção n, m, p e q são O,

[00051] Especificamente, os peptídeos que inibem atividade de PAR-2 . da invenção, representados de acordo com a fórmula (1). são selecionados do grupo de sequências esboçado na tabela 2, na qual seu identificador de sequência é detalhado: - SEQUENCIA IDENTIFICADOR Phe-Mert-Arg-Asp-His-Ser SEQ ID NO: | Phe-Mer-Gln-Phe-His-Ser SEQ ID NO:2 Phe-Phe-Gln-Phe-His-Ser SEQ ID NO:3 Ser-Phe-Gln-Phe-His-Ser SEQ ID NO:4 Phe-Met-Trp-Phe-His-Ser SEQ ID NO:5 Ser-Met-Trp-Phe-His-Ser SEQ ID NO:6 Phe-Phe-Trp-Phe-His-Ser SEQ ID NO:7 Ser-Phe-Trp-Phe-His-Ser SEQ ID NO:8 Phe-Phe-Gln-Asp-lle-Ser SEQ ID NO:9 Phe-Met-Trp-Asp-lle-Ser SEQ ID NO: 10 Phe-Phe-Trp-Ásp-lle-Ser SEQ ID NO:1 | Phe-Met-Arg-Phe-lle-Ser SEQ ID NO: 12 Ser-Phe-Arg-Phe-lle-Ser SEQ ID NO: 13 Phe-Mer-Gln-Phe-lte-Ser SEQ ID NO; 14 Ser-Mer-Gln-Phe-lle-Ser SEQ ID NO:15 Phe-Phe-Gln-Phe-Ile-Ser SEQ ID NO: 16 Ser-Phe-Gln-Phe-Ile-Ser SEQ ID NO: 17 Phe-Met-Trp-Phe-lle-Ser SEQ ID NO: 18 Ser-Met-Trp-Phe-lle-Ser SEQ ID NO; 13 Phe-Phe- Trp-Phe-lle-Ser SEQ ID NO:20 Ser-Phe-Trp-Phe-lle-Ser SEQ ID NO:21 Phe-Phe-Arg-Asp-His-Val SEQ ID NO:22 Phe-Phe-Trp-Asp-His-Val SEQ ID NO:23 Phe-Met-Arg-Phe-His-Val SEQ ID NO:24 ' Phe-Phe-Arg-Phe-His-Val SEQ ID NO:25 Phe-Met-Gln-Phe-His-Val SEQ ID NO:26 Ser-Met-Gln-Phe-His-Val SEQ 1D NO27 Phe-Phe-Gln-Phe-His-Val SEQ ID NO:28 Phe-Met-Trp-Phe-His-Val SEQ ID NO0:29 Ser-Met-Trp-Phe-His-Val SEQ 1D NO:30 Phe-Phe-Trp-Phe-His-Val SEQ ID NO:31 Ser- Phe-Trp-Phe-His-Val SEQ ID NO:32 Phe-Phe- Arg-Asp-lle-Val SEQ ID NO:33 Phe-Mer-Gln-Asp-lle-Val SEQ ID NO:34 Phe-Phe-Gln-Asp-lle-Val SEQ ID NO :35 Phe-Met-Trp-Asp-lle-Val SEQ TD NO:36 Phe-Phe-Trp-Asp-lle-Val SEQ ID NO:37 Phe-Met-Arg-Phe-lle-Val SEQ ID NO:38 Ser-Met-Arg-Phe-lle-Val SEQ ID NO:39 Phe-Phe-Arg-Phe-lle-Val SEQ ID NO:40 Ser-Phe-Arg-Phe-lle-Val SEQ ID N0:41 Phe-Met-Gln-Phe-lle-Val SEQ ID NO:42 Ser-Met-Gln-Phe-Ile-Val SEQ ID NO:43 Phe-Phe-Gln-Phe-Ile-Val SEQ ID NO:44 Ser-Phe-Gln-Phe-lle-Val SEQ ID NO:45 Phe-Met-Trp-Phe-lle-Val SEQ ID NO:46 Ser-Met-Trp-Phe-lle-Val SEQ ID NO:47

26/10]

SEÇ UT NCIA IDENTIFICADOR Phe-Phe-Trp-Phe-lle-Val SEQ ID NO 48 Phe-Met-Asn-Trp-Ile-Nva SEQ ID NO:49 Phe-Met-Asn-Tyr-lle-Nva SEQ ID NO:50 Phe-Met-Gln-Trp-Nva-lle SEQ ID NO:51 Phe-Met-Asn-Tyr-Nva-lle SEQ 1D NO:52 Phe-Met-Gln-Trp-Nie-Ille SEQ ID NO:53 . Phe-Met-Gln-Phg-Nle-Ala SEQ ID NO:54 Phe-Met-Gln-Tyr-Nle-NJe SEQ ID NO:55 Phe-Met-Gln-Pheg-Nva-Ala SEQ ID NO:56 Phe-Met-Gln-Trp-Nva-Ala SEQ ID NO:57 ' Phe-Trp-Gln-Phg-lle-Nle SEQ ID NO:58 Phe-Trp-Gln-Tyr-Nle-Nle SEQ ID NO:59 Phe-Trp-Cit-Gln-lle-Val SEQ ID NO:60 " Phe-Nie-Cit-Gln-lle-Val SEQ ID NO:61 Phe-Nie-His-Asn-lle-Val SEQ ID NO:62 Phe-Nva-His-Gln-lle-Val SEQ ID NO:63 Phe-Nva-Cit-Gln-Ile-Val SEQ ID NO:64 Phe-Nva-His-Asn-lle-Val SEQ ID NO :65 Phe-Nva-Cit-Asn-lle-Val SEQ ID NO :66 Phe-Nie-Om-Asp-lle-Thr SEQ ID NO :67 Phe-Nle-Lys-Asp-lle-Val SEQ ID NO :68 Phe-Phg-Om-Asp-Cit-Thr SEQ ID NO :69 Phe-Phg-Om-Asp-Cit-Val SEQ ID NO :70 Phe-Phg-Arg-Asp-Om-Thr SEQ ID NO 71 Phe-Phg-Lys-Asp-Cit-Val SEQ ID NO :72 Phe-Phe-Lys-Asp-Cit-Thr SEQ ID NO 73 Phe-Phe-Lys-Asp-Om-Thr SEQ ID NO 74 Phg-Phe-Lys-Asp-Om-Val SEQ ID NO 75 Phg-Phe-Phg-Asp-Om-Val SEQ ID NO 76 Phg-Phe-Phg-Asp-lle-Nva SEQ 1D NO 77 Phe-Phe-Phg-Asp-Ile-Nle SEQ1D NO 78 Trp-Phe-Phg-Asp-lle-lle SEQ ID NO :79 Trp-Phe-Trp-Asn-Ile-Nva SEQ ID NO ;80 Trp-Phe-His-Gln-Ile-Val SEQ ID NO :81 Trp-Trp-Asn-Asp-His-Val SEQ ID NO :82 Gly-Phe-Phe-Trp-Plie-His- Val SEQ ID NO :83 Phe-Phe-Trp-Phe-His-Val-Ala-Val SEQ ID NO :84 ' Tle-Phe-Phe-Trp-Phe-His-Val-Gly SEQ ID NO :85 Ala-Gly-Phe-Phe-Trp-Phe-His-Val SEQ ID NO :86 Phe-Phe-Trp-Phe-His-Val-Tyr SEQ ID NO :87 - Ala-Phe-Met-Trp-Phe-His-Val SEQ ID NO :88 Phe-Met-Trp-Phe-His-Val-Ala-Gly SEQ ID NO :89 Ala-Leu-Phe-Met-Trp-Phe-His-Val SEQ ID NO :90 Phe-Met-Trp-Phe-His-Val-Val SEQ ID NO 91 Gly-Phe-Met-Trp-Phe-His-Val-Gly SEQ ID NO :92 Ala-Phe-Phe-Trp-Asp-lle-Val SEQ ID NO :93 Phe-Phe-Trp-Asp-lle-Val-Gly-Giy SEQ ID NO :94 INe-Phe-Phe-Trp-Asp-lle-Val-lle SEQ ID NO :95 Thr-Gly-Phe-Phe-Trp-Asp-lle- Val SEQ ID NO :96 Phe-Phe-Trp-Asp-lle-Val-Tyr SEQ ID NO :97 Tabela 2 seus estereoisômeros, misturas dos mesmos e/ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis.

[00052] Os peptídeos desta invenção podem existir como estereoisômeros ou misturas de estereoisômeros, por exemplo, os aminoácidos que compreende-os podem ter a configuração L-, D-, ou ser independentemente racêmicos um do outro. Portanto, é possível obter misturas —isoméricas bem como misturas racêmicas ou misturas - diasteoméricas, ou diastereômeros puros ou enantiômeros, dependendo do número de carbonos assimétricos e nos quais isômeros ou misturas isoméricas i estão presentes. As estruturas preferidas dos peptídeos da invenção são - isômeros puros, isto é, enantiômeros ou diastereômeros.

[00053] Por exemplo, quando é estabelecido que AA, pode ser -Ser-, entende-se que AA, é selecionado de -L-Ser-, -D-Ser- ou misturas de ambos, racêmicos ou não racêmicos. Os processos de preparação descritos neste documento permitem que versados na técnica obtenham cada qual dos estereoisômeros do peptídeo da invenção escolhendo o aminoácido com a configuração certa.

[00054] No contexto desta invenção, o termo “aminoácidos” inclui os aminoácidos codificados pelo código genético bem como aminoácidos não codificados, quer eles sejam naturais ou não. Exemplos de aminoácidos não codificados são, sem restrição, citrulina, ornitina, sarcosina, desmosina, norvalina, ácido 4-aminobutírico, ácido 2-aminobutírico, ácido 2- Ú aminoisobutírico, ácido 6-aminoexanoido, 1 -naftilalanina, 2-naftilalanina, : ácido 2-aminobenzoico, ácido 4-aminobenzoico, 4-clorofenilalanina, ácido 2,3- diaminopropiônico ácido, 2,4-diaminobutírico, cicloserina, carnitina, cistina, penicilamina, ácido piroglutâmico, tienilalanina, hidroxiprolina, alo- isoleucina, alo-treonina, ácido isonipecótico, isoserina, fenilglicina, estatina, B-alanina, norleucina, aminoácidos N-metila, a-aminoácidos e B-aminoácidos, entre outros, bem como seus derivados. Uma lista de aminoácidos não naturais pode ser observada no artigo “aminoácidos não usuais em síntese de peptideo” por D.C. Roberts and F. Vellaccio, em The Peptides, Vol. 5 (1983), Chapter VI, Gross E. and Meienhofer J., Eds., Academic Press, Nova Iorque, USA ou nos catálogos comerciais das companhias especializadas no campo.

[00055] No contexto desta invenção, quando n, m, p ou q não são O é entende-se claramente que a natureza de W, X, Y e/ou Z não impede a atividade dos peptídeos da invenção, mas contribui para a inibição de : atividade de PAR-2 ou não tem nenhum efeito neles.

[00056] Os sais cosmética e farmaceuticamente aceitáveis dos | peptídeos fornecidos por esta invenção encontram-se também no campo desta - invenção. A expressão “sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis” significa um sal reconhecido para seu uso em animais e mais especificamente em ser humano, é inclui sais usados para formar sais de adição de base, quer eles sejam inorgânicos, por exemplo, mas sem restrições, lítio, sódio, potássio, cálcio, magnésio, manganês, cobre, zinco ou alumínio entre outros, quer eles sejam orgânicos, por exemplo, mas sem restrições, etilamina, dietilamina, etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, argínina, lisina, histidina ou piperazina entre outros, quer sais de adição de ácido, quer eles sejam orgânicos, por exemplo, mas sem restrições, acetato, citrato, lactato, malonato, maleato, tartrato, fumarato, benzoato, aspartato, glutamato, succinato, oleato, trifluoracetato, oxalato, pamoato ou gluconato entre outros, ou inorgânicos, por exemplo, mas sem restrições, cloreto, sulfato, borato ou i carbonato, entre outros. A natureza do sal não é crítica, desde que ele seja , cosmética ou farmaceuticamente aceitável Os sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis dos peptídeos da invenção podem ser obtidos pelos métodos convencionais, bem conhecidos na tecnologia anterior [Berge S.M. et al, “Pharmaceutical Salts”, (1977), J. Pharm. Sci, 66, 1-19].

[00057] Um outro aspecto desta invenção refere-se a um peptídeo da fórmula geral (1), seus estereoisômeros, misturas dos mesmos e/ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis, descritos nesta invenção para seu uso na inibição de atividade de PAR-2.

[00058] Em um outro aspecto particular, esta invenção refere-se a um peptídeo da fórmula geral (1), seus estereoisômeros, misturas dos mesmos

&/ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis, descritos nesta invenção para seu uso na medicina.

[00059] Em um outro aspecto particular, esta invenção refere-se a um . peptídeo da fórmula geral (1), seus estereoisômeros, misturas dos mesmos e/ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis, descritos nesta invenção para seu uso no tratamento e/ou prevenção de coceira, inflamação, . dor, doenças e/ou distúrbios das vias aéreas.

[00060] Em uma modalidade preferida, a coceira é selecionada de coceira associada com condições, doenças e/ou distúrbios, por exemplo, mas sem restrições, dermatite, dermatite atópica, dermatite de contato, dermatite de fralda, dermatite herpetiforme, fotodermatose, fotossensibilidade, dermatose relacionada a gravidez, dermatose relacionada a menopausa, eczema, pele sensível, psoríase, varicela, herpes, herpes zóster, sindrome de Netherton, síndrome de escamação da pele, líquem plano, acne, caspa, seborréia, dermatite seborréica, calvície, pé de atleta, candidíase, hemorroidas, coceira vaginal, prurido anal, prurido anogenital, queimadura de sol, urticária, otite prurítica, prurido senil, prurido aquagêncio, prurigo nodular, prurigo plano, pitiríase rósea, xerose e pele seca, ou prurido ] associado com diálise, infecção de HIV, neoplasmas malignos, doença de Hodgkin, leucemia, mieloma, linfoma, tumores sólidos, adenocarcinomas, câncer do pulmão, doenças hepáticas, icterícia, colestase, falência hepática, cirrose, policitemia, síndrome hipereosinofílica, trombocitemia primária, síndrome mielodisplástica, anemia devido a deficiência de ferro, lúpus eritematoso — sistêmico, “doenças endócrinas, doenças da tireoide, hipertireoidismo, hipotireoidismo, doenças da paratireoide, diabetes melito, doenças do rim, falência renal, uremia, doenças parasíticas, sarna, piolhos, vermes intestinais, reações alérgicas, alergias a medicação, alergias a alimento, alergias a produtos químicos, exposição a plantas venenosas, exposição a picadas de inseto, quimioterapia, tensão e ansiedade, entre outros,

[00061] Em uma outra modalidade particular, a dor é selecionada, por exemplo, mas sem restrições, do grupo formado por dor aguda, dor crônica,

dor nociceptiva, dor neuropática, dor inflamatória, dor visceral, dor

- abdominal, dor do sistema digestivo, dor do sistema respiratório, dor do sistema urogenital, dor do sistema endócrino, dor cardíaca, dor pancreática,

' dor hepática, dor devido a cálculo biliar, colestase, dor intestinal, dor de . estômago, dor devido a úlceras duodenais, dor devido a esofagite, dor devido a doença do refluxo gastroesofageal, dor no baço, dor nos vasos sanguíneos,

dor da síndrome talâmica, síndrome do intestino irritável, dor associada com doença de Crohn, dor associada com colite ulcerativa, diverticulite, mucosite gastrintestinal, dores de cabeça, dores de cabeça de tensão, dor de cabeça associada com sinusite, enxaquecas, dor no olho, síndrome do olho seco, dor pós-operatória, dor pós-operatória devido a incisões cirúrgicas, dor pós- operatória devido a inserções de implante no osso, dor pós-operatória devido a substituições ósseas, dor pós-operatória devido a infecções, dor pós- operatória devido a amputações de membro, dor devido a fraturas ósseas, dor devido a câncer, dor devido a câncer ósseo, dor associada com tumores ósseos benignos, dor associada com osteomas osteoides, dor associada com

Ú osteoblastomas, dor devido a tratamento de câncer, dor devido a quimioterapia, dor devido a vômito, dor devido a vômito resultante de tratamento de quimioterapia, dor muscoesquelética, dor do músculo eapástico, fibromialgia, síndrome da dor regional complexa, dor psicogência, dor neurálgica, dor devido a doenças desmielizantes, dor no pescoço associada com distonia cervical, distonia nas costas, lumbago, dor do nervo ciático, inflamação neurogênica, neurite, causalgia, sensibilidade a tato, sensibilidade a frio, sensibilidade a calor, irritação na pele, irritação na pele pós-depilação,

irritação na pele pós-barba, psoríase, pele sensível, dermatite, dermatite atópica, dermatite de contato, dermatite de fralda, dermatite seborréica,

eczema, líquem plano, queimaduras, queimadura de sol, artrite, artrite

31/10] reumatoide, osteoartrite, artrite psoriática, uveite, dor devido a dano do nervo, neuralgia, neuralgia pós-terpética, neuropatias, neuropatias periféricas, dores fantasmas, alodiínia, hiperalgesia, hiperalgesia a frio, dor devido a síndrome R do túnel carpal, dor de queimação, Sindrome de Grierson-Gopalan (mais conhecida como síndrome de queimação nos pés), síndrome de queimação na : boca, parestesia, doença de Fabry, dor facial, neuralgia trigeminal, dor : neuropática devido a diabetes, dor neuropática devido a AIDS, dor orofacial, dor de dente, dor devido a remoção de dente, dor devido a remoção de um dente siso, sensibilidade de dente a frio, sensibilidade de dente a calor, mucosite oral, dor na junta temporomandibular, dor na junta causada por gota, dor associada com tatuagem ou processos de remoção de tatuagem, dor de : Jjoanete, dor testicular, dor miofascial, dor da incontinência urinária, dor do trato urinário, cistite, dor devido a pedras no rim, cólica renal, dor da vulva, dor vaginal, dor pós-parto, dor menstrual, dor escrotal, dor do períneo, dor ou hipersensibilidade pélvica, dor ou irritação da pele após cirurgia, após tratamento terapia com luz pulsada intensa (IPL.), após tratamento com terapia de luz pulsada monocromática (laser), após tratamento com agentes de escamação químicos ou após sobre-exposição a agentes externos agressivos e Ú dor devido a abuso de álcool crônico.

[00062] Em um outro aspecto particular, a inflamação é selecionada, por exemplo, mas sem restrições, do grupo formado por inflamação neurogênica, inflamação nas juntas, inflamação no tendão, inflamação muscular, sepse, inflamação vascular, inflamação respiratória, doença pulmonar obstrutiva crônica, rinite, rinite alérgica, asma, otite, inflamação intestinal, doença de Crohn, pancreatite, hepatite, condições relacionada a inflamação crônica, inflamação aguda, nefrite, lúpus eritematoso sistêmico, artrite, artrite reumatoide, artrite reumatoide adulta e juvenil, doença de Still, artrite psoriática, osteoartrite, artrite causada por gota, espondilite reumatoide, glomerulonefrites, neurite, inflamação do tecido nervoso, esclerose múltipla,

32/10] distúrbios do sistema imune, síndrome de Sjogren, aterosclerose, miocardite, pericardite, vasculite, condições inflamatórias da pele, psoríase, pele sensível, dermatite, dermatite atópica, dermatite de contato, dermatite de fralda, ' dermatite seborréica, eczema, doença de pele hiperproliferativa, queimaduras, queimadura de sol, inflamação do muco vaginal, vulvodinia, vaginite, : inflamação da mucosa oral, gengivite, periodontite, doenças inflamatória do - olho, uveite, conjuntivite ocular e vernal, sarcoidose, úlceras pépticas, urticária, penfigoide boloso, escleroderma, fibrose, angioedema, anafilaxia, calvície, cirrose hepática, restenose, polimialgia reumática, espondiloartropatia soronegativa, incluindo espondilite anquilosante e síndrome de Reiter, dermatomiosite, miosite de corpo de inclusão, polimiosite e linfangioleiomiomatose.

[00063] Em uma outra modalidade particular, as doenças e/ou distúrbios das vias respiratórias são selecionadas, por exemplo, mas sem restrições, do grupo formado por asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, rinite alérgica e hiperreatividade bronquial.

[00064] Em um outro aspecto particular, esta invenção refere-se a um peptídeo da fórmula geral (1), seus estereoisômeros, misturas dos mesmos B e/ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis, descritos nesta . invenção para seu uso no tratamento de câncer.

[00065] Em uma outra modalidade particular, o câncer é selecionado, por exemplo, mas sem restrições, do grupo formado por neoplasmas linforreticulares, câncer ósseo, osteosarcoma, lipossarcoma, câncer de mama, câncer do estômago, câncer pancereático, câncer de bexiga, câncer do intestino, câncer endometrial, câncer do útero, câncer da cabeça e pescoço, câncer do pulmão, câncer das vias respiratórias, melanoma, câncer do ovário, câncer da próstata, câncer de pele e câncer retal, entre outros.

[00066] Em um outro aspecto particular, esta invenção refere-se à um peptídeo da fórmula geral (1), seus estereoisômeros, misturas dos mesmos e/ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis, descritos nesta invenção para o tratamento e/ou cuidado de condições, distúrbios e/ou doenças do sistema digestivo. ' [00067] Em um outro aspecto particular, as condições, distúrbios e/ou doenças do sistema digestivo são selecionadas, por exemplo, mas sem : restrições, do grupo formado por doença celíaca, alergias a alimento, doença . de Crohn, gastroenterite, doença intestinal inflamatória, cólica intestinal, hepatite, colite, colite ulcerativa, síndrome do intestino irritável, esofagite, doença do refluxo gastroesofageal, gastroparese idiopática, pancreatite incluindo panoreatite crônica, e úlceras gástricas e duodenais.

i [00068] Um outro aspecto desta invenção refere-se a um peptídeo da : fórmula geral (1), seus estereoisômeros, misturas dos mesmos e/ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis, descritos nesta invenção para seu uso no tratamento e/ou cuidado da pele e membranas da mucosa.

[00069] Em um outro aspecto particular, esta invenção refere-se a um peptídeo da fórmula geral (1), seus estereoisômeros, misturas dos mesmos &/ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis, descritos nesta invenção para seu uso no estímulo e/ou cuidado da função de barreira da pele.

] [00070] Em um outro aspecto particular, esta invenção refere-se a um : peptídeo da fórmula geral (1), seus estereoisômeros, misturas dos mesmos e/ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis, descritos nesta invenção para seu uso na ré-re-epitelização e/ou cura da pele e/ou membranas da mucosa.

[00071] Em um outro aspecto particular, esta invenção refere-se a um peptídeo da fórmula geral (1), seus estereoisômeros, misturas dos mesmos e/ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis, descritos nesta invenção para seu uso na despigmentação e/ou fotoproteção da pele ou no tratamento e/ou cuidado daquelas condições, distúrbios e/ou doenças de pele que melhoram ou são prevenidas pela redução da pigmentação da pele, ou por fotoproteção da pele.

[00072] Em um outro aspecto particular, as condições, distúrbios e/ou doenças de pele que melhoram ou são prevenidas pela redução de : pigmentação ou por fotoproteção são selecionadas, por exemplo, mas sem restrições, do grupo formado por sardas, lentigo, melasma, piebaldismo, doença de Addison, vitilizo, marcas devido a exposição a radiação UV, - marcas devido a envelhecimento ou fotoenvelhecimento, marcas causadas por inflamação e, em particular, inflamação devido a tratamento a laser ou IPL ou pós-cirurgia estética, marcas de acne, eczema, ocronose, marcas devido a escoriações e/ou distúrbios hormonais tais como cloasmas e melasmas.

' [00073] Em um outro aspecto particular, esta invenção refere-se a um peptídeo da fórmula geral (1), seus estereoisômeros, misturas dos mesmos e/ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis, descritos nesta invenção para seu uso no tratamento do couro cabeludo e/ou em higiene capilar e, em particular, para seu uso no tratamento e/ou cuidado de calvicie, caspa e/ou dermatite seborréica.

[00074] Em um outro aspecto particular, esta invenção refere-se a um peptídeo da fórmula geral (1), seus estereoisômeros, misturas dos mesmos Ú e/ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis, descritos nesta . invenção para seu uso no tratamento de mucosa oral e/ou em higiene oral e, em particular, para seu uso no tratamento e/ou cuidado de periodontite e/ou gengivite.

[00075] Em um outro aspecto particular, esta invenção refere-se a um peptídeo da fórmula geral (1), seus estereoisômeros, misturas dos mesmos &/ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis, descritos nesta invenção para seu uso no tratamento de muco vaginal e/ou higiene íntima e, em particular, para seu uso no tratamento e/ou cuidado de candidíase, coceira vaginal, prurido anal, prurido anogenital e/ou hemorroidas.

[00076] Em um outro aspecto particular, esta invenção refere-se a um

35/10] peptídeo da fórmula geral (1), seus estereoisômeros, misturas dos mesmos €&/ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis, descritos nesta invenção para seu uso na inibição de agentes sensibilizadores da pele, e : particularmente alérgenos em composições cosméticas.

[00077] Em um outro aspecto particular, esta invenção refere-se a um : peptídeo da fórmula geral (1), seus estereoisômeros, misturas dos mesmos : e/ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis, descritos nesta invenção, que é aplicado por via tópica, transdérmica, oral ou parenteral.

[00078] Em um outro aspecto particular, esta invenção refere-se a um peptídeo da fórmula geral (1), seus estereoisômeros, misturas dos mesmos ' e/ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis, descritos nesta : invenção, na qual a aplicação tópica ou transdérmica é realizada por iontoforese, sonoforese, eletroporação, pressão mecânica, gradiente de pressão osmótica, cura oclusiva, microinjeções, por injeções sem agulha por meio de pressão, por emplastros microelétricos, máscaras faciais o ou qualquer combinação dos mesmos.

[00079] Em um outro aspecto particular, o tratamento e/ou cuidado é realizado por administração oral.

' Processos de preparação dos peptídeos da invenção . [00080] Sintese dos peptídeos da invenção, seus estereoisômeros, misturas dos mesmos e/ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis pode ser realizada de acordo com métodos convencionais, conhecido na tecnologia anterior, tal como usando síntese de fase sólida de métodos de peptídeo /Stewart J. M. and Young J. D., “Solid Phase Peptide Synthesis, 2nd edition”, (1984), Pierce Chemical Company, Rockford, Illinois; Bodanzsky M. and Bodanzsky A., “The practice of Peptide Synthesis", (1994), Springer Verlag, Berlin; Lloyd-Williams P. et al, “Chemical Approaches to the Synthesis of Peptide and Proteins”, (1997), CRC, Boca Raton, FL, USA/, sintese em solução, uma combinação dos

36/10] métodos de síntese de fase sólida e síntese em solução ou síntese enzimática [Kullmann W. “Proteases as catalysts for enzymic syntheses pf opioid peptides”, (1980), J.Biol.Chem., 255(17), 8234-8238]. Os peptídeos podem : também ser obtidos por fermentação de uma cepa bacteriana, modificada ou não modificada, por engenharia genética para produzir as sequências ' desejadas, ou por hidrólise controlada de proteínas com origens de animal ou o planta, preferivelmente planta, que libera fragmentos de peptídeo que contêm pelo menos a sequência desejada,

[00081] Por exemplo, um método de obter os peptídeos (1) da invenção, seus estereoisômeros e misturas dos mesmos compreende os ' estágios de: - — acoplamento de um aminoácido, com a extremidade da terminação N protegida e a extremidade da terminação C livre, com um aminoácido com a extremidade da terminação N livre e à extremidade da terminação C protegida ou ligada em um carreador sólido; - — eliminação do grupo protetor da extremidade da terminação N; - — repetição da sequência de acoplamento e eliminar o grupo protetor da extremidade da terminação N até a sequência de peptídeos . desejada ser obtida; - — eliminação do grupo protetor da extremidade da terminação C ou clivar o carreador sólido.

[00082] Preferivelmente, a extremidade da terminação C é ligada em um carreador sólido e o processo é realizado em fase sólida e, portanto, compreende o acoplamento de um aminoácido com a extremidade da terminação N protegida, e a extremidade da terminação C livre com um aminoácido com a extremidade da terminação N livre, e a extremidade da terminação C ligada em um carreador do polímero; eliminação do grupo protetor da extremidade da terminação N; e repetição desta sequência quantas vezes for necessário para obter assim o peptídeo do comprimento desejado, finalmente seguido pela clivagem do peptídeo sintetizado do carreador polimérico original. : [00083] Os grupos funcionais das cadeias laterais dos aminoácidos são mantidos convenientemente protegidos com grupos protetores temporários ou i permanentes por toda a síntese, e podem ser desprotegidos simultaneamente o ou ortogonalmente ao processo de clivagem do peptídeo do carreador polimérico.

[00084] Alternativamente, síntese de fase sólida pode ser realizada usando uma estratégia convergente acoplando um peptídeo com o carreador ' polimérico ou com um aminoácido previamente ligado no carreador : polimérico. Estratégias de síntese convergente são amplamente conhecidas pelos versados na técnica e são descritas em Lloyd-Williams P. et at, “Convergent Solid-Fase Peptide Synthesis”, (1993), Tetrahedron, 49148), 11065- 11 133.

[00085] O procedimento pode compreender os estágios adicionais de desproteção das extremidades da terminação N e terminação C e/ou clivagem do peptídeo do carreador polimérico em uma ordem indiscriminante, usando i processos e condições padrões conhecidos na tecnologia anterior, depois do : que os grupos funcionais dessas extremidades podem ser modificados. À modificação opcional das extremidades da terminação N e terminação C pode ser realizada com o peptídeo da fórmula (1) ancorado no carreador polimérico ou uma vez que o peptídeo foi separado do carreador polimérico.

[00086] Opcionalmente, R; pode ser introduzido pela reação da extremidade da terminação N do peptideo da invenção com um composto R,- X, em que R, tem o significado supramencionado e X é um grupo abandonador, por exemplo, mas sem restrições, o grupo tosila, o grupo mesila e grupos halogênio entre outros; através de uma reação de substituição nucleofilica, na presença de uma base e solvente adequados, em que os fragmentos que têm os grupos funcionais não envolvidos na formação da ligação N-C são adequadamente protegidos com grupos protetores temporários ou permanentes. . [00087] Opcionalmente, e/ou adicionalmente, os radicais R; podem ser introduzidos pela reação de um composto HR; em que R; é -OR;, - ' NR;R; ou -SR3, com um fragmento complementar que corresponde ao o peptídeo da fórmula (1) na qual R; é -OH na presença de um solvente e uma base adequados tal como, N,N-di-idopropiletilamina (DIEA) ou trietilamina ou um aditivo tal como 1 -hidroxibenzotriazol (HOBt) ou 1 - hidroxiazabenzotriazol (HOAt) e um agente desidratante, tais como um ' carbodi-imida, um sal de urônio, um sal de fosfônio ou sal se amidínio, entre outros, ou por formação anterior de um haleto de acila com, por exemplo, cloreto de tionila, e obtendo por meio sisto um peptídeo, de acordo com à invenção, da fórmula geral (1) em que os fragmentos que têm os grupos funcionais não envolvidos na formação de ligação N-C são adequadamente protegidos com grupos protetores temporários ou permanentes, ou alternativamente outros radicais R; podem ser introduzidos por incorporação simultânea no processo de clivagem do peptídeo do carreador polimérico.

' [00088] Versados na técnica entenderão facilmente que as etapas de desproteção/clivagem das extremidades da terminação C e terminação N e sua derivatização subsequente podem ser realizadas em uma ordem diferente, de acordo com os processos conhecidos na tecnologia anterior.

[00089] A expressão “grupo protetor” refere-se a um grupo que bloqueia um grupo funcional orgânico e que pode ser removido em condições controladas. Os grupos protetores, suas reatividades relativas e as condições nas quais eles permanecem inertes são conhecidos pelos versados na técnica.

[00090] Exemplos de grupos protetores representativos para o grupo amino são amidas, tais como acetato de amida, benzoato de amida, pivalato de amida; carbamatos tais como benziloxicarbonila (Cbz ou 2), 2-

clorobenzila (CIZ), para-nitrobenziloxicarbonila (pNZ), terc-butiloxicarbonila (Boc), 2,2,2-tricloroetiloxicarbonila (Troc), 2-(trimetilsilil)etiloxicarbonila (Teoc), 9-fluorenilmetiloxicarbonila (Fmoc) ou aliloxicarbonila (Alloc), tritila : (Trt), meetoxitritila (Mtt), 2,4-dinitrofenila (Dnp), N-[1 -(4,4-dimetil-2,6- dioxocicloex-1 -ilideno)etila (Dde), 1 -(4,4-dimetil-2,6-dioxo-cicloexilideno)- ; 3-mertil-butila (ivDde), 1 -(1 -adamantil)-| -metiletoxicarbonila (Adpoc), o entre outros; preferivelmente Boc ou Fmoc.

[00091] Exemplos de grupos protetores representativos para o grupo carboxila são ésteres, tais como o terc-butil éster (tBu), alil éster (All), trifenilmetil éster (éster Trt), cicloexil éster (cHx), benzil éster (Bzl), orto- ' nitrobenzil *éstery, para-nitrobenzil ésteri para-metoxibenzil éster, . trimetilsililetil éster, 2-fenilisopropil éster, fluorenilmetil éster (Fm), 4-(N-[1 éster — -(4,4-dimetil-2,6-dioxocicloexilideno)-3-mertilbutil Jamino) — benzílico (Dmab), entre outros; grupos protetores preferido da invenção são os ésteres All, tBu, cHex, Bz]l e Trt.

[00092] As cadeias laterais dos aminoácidos trifuncionais podem ser protegidas durante o processo sintético com grupos protetores temporários ou permanentes ortogonais aos grupos protetores das extremidades da terminação N e terminação C.

. [00093] O grupo hidroxila da cadeia lateral de tirosina pode ser protegido com o grupo 2-bromobenziloxicarbonila (2-BrZ), tBu, All, Bzl ou 2,6-diclorobenzila (2,6-diCIZ) entre outros. As cadeias laterais de treonina e serina são protegidas por um grupo protetor selecionado do grupo formado por tBu, Bzl, Trt e Ac. À cadeia lateral de histidina é protegida por um grupo protetor selecionado do grupo formado por Tos, Dnp, metila (Me), Boc, benziloximetila (Bom), Bzl, Fmoc, Mts, Trt e Mt. O grupo amida da cadeia lateral de glutamina e asparagina pode ser protegido pelo grupo Trt ou o grupo xantila (Xan) ou pode ser usado desprotegido. Pela proteção do grupo carboxila da cadeia lateral do ácido aspártico, ésteres podem ser usados tais como éster tBu éster, All, éster trifenilmetílico (éster Trt), éster cHx, éster Bzl, orto-nitrobenzil éster, para-nitrobenzil éster, para-metoxibenzil éster, trimetilsililetil éster, 2-fenilisopropil éster, éster Fm ou éster Dmab, entre : outros. À cadeia lateral de arginina é protegida por um grupo protetor selecionado do grupo formado por Tos, 4-metóxi-2,3,6- trimetilbenzenosulfonila = (Mtr), Alloc, nitro, 2,2,4,6,7-pentametildi- oO idrobenzofuran-S-sulfonila (PDÍ) e 2,2,5,7,8-pentametilcromano-6-sulfonila (Pmec). O grupo indol da cadeia lateral de triptofano pode ser protegido pelo grupo formila (For), Boc, Mts ou ser usado desprotegido. Pela proteção dos grupos amino das cadeias laterais de lisina e ornitina, amidas pode ser usados, ' tais como acetato de amida, benzoato de amida, pivalato de amida; : carbamatos, tais como Cbz ou Z, CIZ, pNZ, Boc, Troc, Teoc, Fmoc ou Alloc, Tr, Mtt, Dnp, Dde, ivDde, Adpoc, entre outros. A cadeia lateral de metionina pode ser protegida em forma de sulfóxido ou ser usada desprotegida.

[00094] Em uma modalidade preferida, a estratégia do grupo protetor usada é a estratégia em que os grupos amino são protegidos por Boc, o grupos carboxila são protegidos por ésteres Bzl, cHx ou All, a cadeia lateral de tirosina é protegida com 2-BrZ ou Bzl, as cadeias laterais de serina e treonina são protegidas pela grupo Bzl, a cadeia lateral de histidina é protegida pela . grupo Tos ou Bom, a cadeia lateral do ácido aspártico é protegida por Bal, cHx ou All, glutamina e asparagina são usadas desprotegidas em sua cadeia lateral, metionina é usada desprotegida em sua cadeia lateral, a cadeia lateral de arginina é protegida por Tos, a cadeia lateral de triptofano é protegida por For ou Mts e as cadeias laterais de lisina e ornitina são protegidas por CIZ, Fmoc ou Alloc.

[00095] Em uma outra modalidade preferida, a estratégia do grupo protetor usada é a estratégia em que os grupos amino são protegidos por Fmoc, os grupos carboxila são protegidos por ésteres tBu, All ou Trt, a cadeia lateral de tirosina é protegida por tBu, e as cadeias laterais de serina e treonina são protegidas pela grupo tBu, a cadeia lateral de histidina é protegida pelo grupo Trt ou Mtt, a cadeia lateral do ácido aspártico é protegida por tBu ou All, glutamina e asparagina são usados protegidas pelo grupo Trt em sua : cadeia lateral, metionina é usada desprotegida em sua cadeia lateral, a cadeia lateral de arginina é protegida por Pmc ou Pbf, a cadeia lateral de triptofano é : protegida por Boc ou usada desprotegida, e as cadeias laterais de lisina e à” ornitina são protegidas por Boc, Trt ou Alloc.

[00096] Exemplos desses grupos protetores adicionais, sua introdução e eliminação, podem ser observados na literatura /Atherton B. and Sheppard RC, “Solid Fase Peptide Synthesis: À practical approach”, (1989), IRL : Oxford University Press]. À expressão “grupos protetores” também inclui os . carreadores poliméricos usados em síntese de fase sólida.

[00097] Quando síntese ocorre total ou parcialmente em fase sólida, os possíveis carreadores sólidos usados no procedimento da invenção envolvem carreadores de poliestireno, polietileno glicol enxertado com poliestireno e similares, por exemplo, mas sem restrições, resinas de p-metilbenzidrilamina (MBHA) [/Marsueda G.R. et al., “A p-metylbenzhvdrylamine resin forproved solid-phase synthesis of peptide amides”, (1981), Peptides, 2, 45-50], 2- clhorotrityla resins [Barlos K. er al, “Darstellung geschdtzter Peptid- . Fragmente unter Einsatz substituierter Trifenilmetil-Harze", (1989), Tetrahedron Lett., 30, 3943-3946; Barlos K. et al., “Veresterung von partiell geschdtzten Peptid-Fragmenten mit Harzen. Einsatz von 2-Clorotritylehlorid zur Synthese von Leul-Gastrin 1”, (1989), Tetrahedron Lett., 30, 3947-3951], resinas de TentaGel (Rapp Polimere GmbH), resinas de ChemMatrix (Matrix Innovation, Inc) e similares, que podem ou não incluir um ligante lábil, tal como ácido 5-(4-aminometil-3,5-dimetoxifenóxi) valérico (PAL) [Albericio F. et al, “Preparation and aplication of the 5-(4-(9- fluorenyimethyloxycarbony!) aminomethyl-3, 5-dimethoxy-fenoxy)valeric acid (PAL) handle for the solid-phase synthesis of C-terminal peptide amides

42/10] under mild conditions”, (1990), J. Org. Chem, 55, 3730-3743], 2-[4- aminometyLl-(2,4-dimethoxyphenyil)] phenoxyl acetic acid (AM) [Rink H. “Solid-phase synthesis of protected peptide fragments using a trialkoxy- . difenivl-methylester resin”, (1987), Tetrahedron Lett, 28, 3787-3790], Wang [Wang SS, “p-Alkoxybenzyl Alcohol Resin and Pr : Alkoxybenzyloxycarbonyvlhydrazyde Resin for Solid Phase Synthesis pf o Protected Peptde Fragments”, (1973), JAm. Chem. Soc, 95, 1328- 1333] e similares, que permitem desproteção e clivagem simultânea do peptídeo do carreador polimérico. Composições cosméticas ou farmacêuticas da invenção ' [00098] Os peptídeos da invenção podem ser administrados para inibir atividade de PAR-2 por qualquer meio que causa contato entre os peptídeos e o sítio de ação em um corpo de mamífero, preferivelmente aquele de um ser humano, e na forma de uma composição que os contém.

[00099] Com relação a isso, um outro aspecto da invenção é uma composição cosmética ou farmacêutica que compreende pelo menos um peptídeo da fórmula geral (1), seus estereoisômeros, misturas dos mesmos e/ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis junto com pelo : menos um adjuvante ou excipiente cosmética ou farmaceuticamente . aceitáveis. Essas composições podem ser preparadas por meios convencionais conhecidos pelos versados na técnica ["“Harry's Cosmeticology”, Seventh edition, (1982), Wilkinson J.B., Moore R.J., ed. Longman House, Essex, GBJ.

[000100] Os peptídeos desta invenção têm solubilidade variável em água, de acordo com à natureza de sua sequência ou qualquer possível modificação nas extremidades da terminação N e/ou terminação C. Portanto, os peptídeos desta invenção podem ser incorporados nas composições por solução aquosa, e aqueles que não são solúveis em água podem ser : solubilizáveis em solventes cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis convencionais tais como, mas sem restrições, etanol, propanol, isopropanol,

43/10] propileno glicol, glicerina, butileno glicol ou polietileno glicol ou qualquer combinação dos mesmos.

[000101] À quantidade cosmética ou farmaceuticamente efetiva dos . peptídeos da invenção que deveria ser administrada, bem como sua dosagem, dependerá dos inúmeros fatores, incluindo idade, estado do paciente, a natureza ou gravidade da condição, distúrbio ou doença a ser tratada e/ou -o cuidada, a via e frequência de administração e da natureza particular dos peptídeos a ser usados,

[000102] “Quantidade cosmética e farmaceuticamente efetiva” deve significar uma quantidade suficiente, mas não tóxica, do peptídeo ou peptídeos da invenção para fornecer o desejado efeito. Os peptídeos da invenção são usados na composição cosmética ou farmacêutica desta invenção at concentrações cosmética ou farmaceuticamente efetivas para obter o efeito desejado; em uma forma preferida com relação ao peso total da composição, entre 0,00000001% (em peso) e 20% (em peso); preferivelmente entre 0,000001% (em peso) e 15% (em peso), mais preferivelmente entre 0,00001% (em peso) e 10% (em peso) e também mais preferivelmente entre 0,001% (em peso) é 5% (em peso).

[000103] Os peptídeos da invenção ou suas variantes funcionalmente . equivalentes, seus estereoisômeros, misturas dos mesmos e/ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis podem também ser incorporados nos sistemas de distribuição de produto cosmético ou farmacêutico e/ou sistemas de liberação sustentada.

[000104] A expressão “sistemas de distribuição” refere-se a um diluente, adjuvante, excipiente ou carreador com o qual o peptídeo da invenção é administrado. Esses carreadores cosméticos ou farmacêuticos podem ser líquidos, tais como água, óleos ou agentes tensoativos, incluíndo aqueles de origem de petróleo, animal, planta ou sintética, por exemplo, mas sem restrições, óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de sésamo, óleo de rtícino, polissorbatos, ésteres de sorbitano, sulfatos de éter, sulfatos, betaínas, glicosideos, maltosídeos, álcoois graxos, nonoxinois, poloxâmeros, polioxietilenos, polietileno glicois, dextrose, glicerol, digitonina e similares. Versados na técnica conhecem os diluentes, adjuvantes ou excipientes que podem ser usados nos diferentes sistemas de distribuição nos quais o peptídeo : da invenção pode ser administrado.

." [000105] A expressão “liberação sustentada” é usada em um sentido convencional relativo a um sistema de distribuição de um composto que fornece a liberação gradual deste composto durante um período de tempo e preferivelmente, embora não necessariamente, com níveis de liberação do ' composto relativamente constantes por um período de tempo.

: [000106] Exemplos de sistemas de distribuição ou liberação sustentada incluem, sem restrição, lipossomos, lipossomos mistos, oleossomos, niossomos, etossomos, milipartículas, micropartículas, nanopartículas e nanopartículas de lipídio sólido, carreadores de lipídio nanoestruturados, espojas, ciclodextrinas, vesículas, micelas, micelas misias de agentes tensoativos, micelas mistas de fosfolipídio de agente tensoativo, miliesferas, microesferas e nanoesferas, lipoesferas, milicápsulas, microcápsulas e | nanocápsulas, bem como em microemulsões e nanoemulsões, que pode ser . adicionados para obter uma maior penetração do princípio ativo e/ou aumentar suas propriedades farmacocinéticas e farmacodinâmicas. Sistemas preferidos de distribuição ou liberação sustentada são lipossomos, micelas mistas de fosfolipídio de agente tensoativo, microemulsões, mais preferivelmente microemulsões água em óleo com uma estrutura interna de micela reversa e nanocápsulas contendo microemulsões.

[000107] Os sistemas de liberação sustentada podem ser preparados por métodos conhecidos na tecnologia anterior, e as composições que os contêm pode ser administradas, por exemplo, por administração tópica ou transdérmica, incluindo emplastros adesivos, emplastros não adesivos,

45/10] emplastros oclusivos e emplastros microelétricos, ou por administração sistêmica, por exemplo, mas sem restrições, via oral ou parenteral, incluindo nasal, retal ou implantação ou injeção subcutânea, ou implantação ou injeção : direta em uma parte do corpo específica, e preferivelmente deveria liberar uma quantidade relativamente constante dos peptídeos da invenção. À quantidade de peptideo contida no sistema de liberação sustentada dependerá, e por exemplo, de onde à composição de ve ser administrada, da cinética e duração da liberação do peptídeo da invenção, bem como da natureza da condição, distúrbio e/ou doença a ser tratada e/ou cuidada.

[000108] Os peptídeos desta invenção podem também ser adsorvidos on ' polímeros orgânicos sólidos ou suportes minerais sólidos tais como, mas sem . restrições, talco, bentonita, sílica, amido ou maltodextrina entre outros.

[000109] As composições que contêm os peptídeos da invenção, seus estereoisômeros, misturas dos mesmos e/ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis pode também ser incorporadas nos panos, panos não tecidos e dispositivos médicos que estão em contato direto com a pele, liberando assim os peptídeos da invenção quer por biodegradação do sistema de ligação no pano, pano não tecido ou dispositivo médico, quer por atrito i entre eles e o corpo, devido a umidade do corpo, o pH da pele ou temperatura . do corpo. Além disso, os peptídeos da invenção podem ser incorporados nos panos e panos não tecidos usados para produzir peças de roupas que ficam em contato direto com o corpo. Preferivelmente, os panos, panos não tecidos e dispositivos médicos contendo os peptídeos da invenção são usados para o tratamento e&/ou cuidado de condições, distúrbios e/ou doenças que melhoram ou são prevenidas por inibição de atividade de PAR-2.xxx

[000110] Exemplos de panos, panos não tecidos, peças de roupas, dispositivos médicos e meios para imobilizar os peptídeos neles, entre os quais estão os sistemas de distribuição e/ou o sistema de liberação sustentada descritos anteriormente, podem ser observados na literatura e sãos conhecido

46/10] na tecnologia anterior [Schaab C.K (1986) HAPPI May 1986; Nelson G., “Application of mieroencapsulation in textiles”, (2002), Int. J. Pharm., 242(1- 2), 55-62; “Biofunctional Textiles and the Skin” (2006) Curr, Probl. . Dermatol, v.33, Hipler U.C. and Eisner P., eds. S. Karger AG, Basel, Switzerland; Malcolm R.K. et ai, “Controlled release of a model antibacterial ; drug from a novel self-lubricating silicone biomaterial”, (2004), J. Cont. CU Release, 97(2), 313-320]. Os panos preferidos, panos não tecidos, peças de roupas e dispositivos médicos são bandagens, gazes, camisetas, meias, meia- calça, roupa Íntima, cintas, luvas, fraldas, guardanapos sanitários, curativos, cobertas, panos umedecidos, emplastros adesivos, emplastros não adesivos, ] emplastros oclusivos, emplastros microelétricos e/ou máscaras faciais.

[000111] As composições cosméticas ou farmacêuticas que contêm os peptídeos desta invenção, seus estereoisômeros, misturas dos mesmos e/ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis podem ser usados em diferentes tipos de composições de aplicação tópica ou transdérmica que opcionalmente incluem excipientes cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis necessários para formular a forma de administração desejada. Versados na técnica conhecem os diferentes excipientes que podem ser i usados nas composições cosméticas ou farmacêuticas que contêm os . peptídeos da invenção. [0001 12] As composições de aplicação tópica ou transdérmica podem ser produzidas em qualquer formulação sólida, líquida ou semissólida, tais como, mas sem restrições, cremes, múltiplas emulsões tais como, mas sem restrições, emulsões de óleo e/ou silicone em água, emulsões água em óleo e/ou silicone, emulsões tipo água/óleo/água ou água/silicone/água e emulsões tipo óleo/água/óleo ou silicone/água/silicone, composições anidras, dispersões aquosas, óleos, leites, bálsamos, espumas, loções, géis, géis em creme, soluções hidroalcoólicas, soluções hidroglicólicas, hidrogéis, linimentos, soros, sabões, xampus, condicionadores, soro, filmes de polissacarídeo,

unguentos, musses, pomadas, pós, barras, lápis e aspersões ou aerossois (aspersões), incluindo formulações de aplicação e enxágue. Essas formulações de aplicação tópica ou transdérmica podem ser incorporadas usando técnicas : conhecidas pelos versados na técnica em diferentes tipos de acessórios sólidos, por exemplo, mas sem restrições, bandagens, gazes, camisetas, meias, : meia-calça, roupa íntima, cintas, luvas, fraldas, guardanapos sanitários, - curativos, cobertas, panos umedecidos, emplastros adesivos, emplastros não adesivos, emplastros oclusivos, emplastros microelétricos ou máscaras faciais, ou elas pode ser incorporadas em diferentes produtos de maquiagem tais como base de maquiagem, tais como bases fluídas e bases compactas, loções ' para remoção de maquiagem, leites para remoção de maquiagem, corretivos . para olhos, sombras de olho, batons, protetores labiais, brilho para os lábios e pós entre outros.

[000113] As composições cosméticas ou farmacêuticas da invenção podem incluir agentes que aumentam a absorção percutânea dos peptídeos desta invenção, por exemplo, mas sem restrições, dimetilsulfóxido, dimetilacetamida, dimetilformamida, agentes tensoativos, azona (1 — dodecilazacicloeptan0-2-ona), álcool, uréia, etoxidiglicol, acetona, propileno glicol ou polietileno glicol, entre outros. Além disso, as composições . cosméticas ou farmacêuticas desta invenção podem ser aplicadas em áreas locais a ser tratadas por meio de iontoforese, sonoforese, eletroporação, emplastros microelétricos, pressão mecânica, gradiente de pressão osmótica, cura oclusiva, microinjeções ou injeções sem agulha por meio de pressão, tais como injeções por pressão de oxigênio, ou qualquer combinação dos mesmos, para obter uma maior penetração do peptídeo da invenção. À área de aplicação será determinada pela natureza da condição, distúrbio e/ou doença a ser tratados e/ou cuidados. [0001 14] Além disso, as composições cosméticas contendo os peptídeos desta invenção, seus estereoisômeros e/ou seus sais cosmética ou

48/10] farmaceuticamente aceitáveis podem ser usadas em diferentes tipos de formulações para administração oral, preferivelmente na forma de cosméticos ou medicamentos orais, tais como, mas sem restrições, cápsulas, incluindo : cápsulas de gelatina, cápsulas macias, cápsulas duras, comprimidos, incluindo comprimidos revestidos com açúcar, comprimidos, pílulas, pós, grânulos, 2 goma de mascar, soluções, suspensões, emulsões, xaropes, elixires, filmes de o polissacarídeo, geléias ou gelatinas, e qualquer outra forma conhecida pela versados na técnica. Em particular, os peptídeos da invenção podem ser incorporados em qualquer forma de alimento funcional ou alimento fortificado, tais como, mas sem restrições, barras dietárias ou pós compactos ou não compactos. Esses pós podem ser dissolvidos em água, soda, produtos : de laticínios, derivados de soja ou podem ser incorporados em barras dietárias. Os peptídeos desta invenção podem ser formulados com excipientes e adjuvantes comuns para composições orais ou suplementos alimentares, por exemplo, mas sem restrições, componentes de gordura, componentes aquosos, umectantes, conservantes, agentes texturizantes, fragrâncias, aromas, antioxidantes e colorantes comuns na indústria alimentícia.

[000115] Composições cosméticas ou farmacêuticas contendo os Ú peptídeos da invenção, seus estereoisômeros, misturas dos mesmos e/ou seus : sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis podem também ser administradas, bem como por via tópica ou transdérmica, por qualquer outra via apropriada, tal como via oral ou parenteral, para as quais elas incluirão os excipientes farmaceuticamente aceitáveis necessários para a formulação da forma de administração desejada. No contexto desta invenção, o termo “parenteral” inclui via nasal, auricular, oftálmica, retal, uretral, vaginal, subcutânea, intradérmica, injeções intravasculares, tais como intravenosas, intramuscular, — intraocular, — intravítres, —intracorneal, intraespinhal, intramedular, intracraniana, intracervical, intracerebral, intrameningeal, intra- articular, — intra-hepática, —intratorácica, intratraqueal, intratecal e intraperitoneal, e qualquer uma outra técnica de injeção ou infusão similar. Versados na técnica conhecem os diferentes meios pelos quais as composições cosméticas ou farmacêuticas que contêm os peptídeos da . invenção podem ser administradas,

[000116] Entre os adjuvantes cosmética ou farmaceuticamente G aceitáveis contidos nas composições cosméticas ou farmacêuticas descritas * nesta invenção são ingredientes adicionais comumente usados em composições cosméticas ou farmacêuticas, por exemplo, mas sem restrições, outros agentes que inibem atividade de PAR-2, outros agentes anti- inflamatórios e/ou analgésicos, outros agentes anticoceira, agentes calmantes, agentes anestésicos, inibidores de agregação do receptor de acetilcolina, . agentes que inibem contração muscular, agentes anticolinérgicos, agentes que estimulam ou inibem à síntese de melanina, agentes branqueadores ou despigmentadores, agentes propigmentadores, agentes auto-bronzeadores, agentes antienvelhecimento, agentes de inibição de NO-sintase, agentes de inibição de Sa-redutase, agentes de inibição de lisil e/ou prolil hidroxilase, antioxidantes, removedores de radical livre e/ou agentes contra poluição atmosférica, removedores de espécie de carbonila reativa, agentes i antiglicação, agentes anti-istamina, agentes antivirais, agentes antiparasíticos, emulsificadores, emolientes, solventes orgânicos, propelentes líquidos, condicionadores de pele, umectantes, substâncias que retêm umidade, alfa hidroxiácidos, beta hidroxiácidos, umectantes, enzimas epidérmicas hidrolíticas, vitaminas, aminoácidos, proteínas, pigmentos ou colorantes, corantes, biopolímeros, polímeros geleificantes, polímeros espessantes, agentes tensoativos, agentes amaciantes, emulsificadores, agentes ligantes, conservantes, agentes antirruga, agentes capazes de reduzir ou tratar as bolsas sob os olhos, agentes esfoliantes, agentes queratolíticos, agentes esfoliantes, agentes antimicrobianos, agentes antifúmgicos, agentes fungistáticos, agentes bactericidas, agentes bacteriostáticos, agentes que estimulam a síntese de macromoléculas dérmicas ou epidérmicas e/ou capazes de inibir ou prevenir sua degradação, agentes que estimulam a síntese de colágeno, agentes que estimulam a síntese de elastina, agentes que estimulam a síntese de decorina,

. agentes que estimulam a síntese de laminina, agentes que estimulam a síntese de defensina, agentes que estimulam a síntese de chaperona, agentes que

CG estimulam a síntese de cAMP, agentes que estimulam a síntese de aquaporina, O agentes que estimulam a síntese do ácido hialurônico, agentes que estimulam a síntese de fibronectina, agentes que estimulam a síntese de sirtuina,

proteínas de choque térmico, agentes que estimulam a síntese da proteina de choque térmico, agentes que estimulam a síntese de lipídios e componentes do

' estrato córneo, ceramidas, ácidos graxos, agentes que inibem degradação de . colágeno, agentes que inibem a metaloproteinase matriz, agentes que inibem a degradação de elastina, agentes que inibem a proteases de serina tais como catepsina G, agentes que estimulam a proliferação do fibroblasto, agentes que estimulam a proliferação de queratinócito, agentes que estimulam a proliferação de adipócito, agentes que estimulam a proliferação de melanócito, agentes que estimulam diferenciação de queratinócito, agentes que estimulam ou atrasam a diferenciação de adipócito, agentes que inibem acetilcolinasterase, agentes relaxantes da pele, agentes que estimulam a síntese de glicosaminoglicano, agentes anti-hiperceratoses, agentes comedolíticos, agentes antipsoriáticos, agentes de reparo de DNA, agentes protetores de DNA, estabilizadores, agentes para o tratamento e/ou cuidado de pele sensível, agentes de firmeza, agentes de marca antiestiramento, agentes ligantes, agentes. reguladores de produção de sebo, agentes lipolíticos ou agentes que estimulam lípolise, agentes adipogênicos, agentes que modulam síntese PGC-la, agentes que modulam a atividade de PPARy, agentes que aumentam ou reduzem o teor de triglicéride de adipócitos, agentes anticelulite, agentes antitranspirantes, agentes que estimulam a cura, agentes de cura coadjuvantes, agentes que estimulam re-epitelização, agentes de re-

51/10] epitelização coadjuvantes, fatores do crescimento de citocina, agentes que agem na circulação capilar e/ou microcirculação, agentes que estimulam angiogênese, agentes que inibem permeabilidade vascular, agentes . venotônicos, agentes que agem no metabolismo celular, agentes para aumentar a junção dérmica-epidérmica, agentes que induzem crescimento CG capilar, crescimento capilar agentes de inibição ou retardantes, agentes que : atrasam perda de cabelo, conservantes, perfumes, agentes quelantes, extratos de planta, óleos essenciais, extratos marinhos, agentes obtidos de um processo biotecnológico, sais minerais, extratos celulares, protetores solares e agentes fotoprotetores orgânicos ou minerais ativos contra raios ultravioletas A e/ou B €/ou raios infravermelhos A ou misturas dos mesmos, desde que eles sejam . física e quimicamente compativeis com o resto dos componentes na composição e particularmente com os peptídeos da invenção. Igualmente, a natureza desses ingredientes adicionais não deveria alterar inaceitavelmente os benefícios dos peptídeos desta invenção. À natureza desses ingredientes adicionais pode ser sintética ou natural, tais como extratos de planta, ou vir de um processo biotecnológico, ou de uma combinação de um processo sintético e um processo biotecnológico. Exemplos adicionais podem ser observados em CTFA International Cosmetics Ingredient Dictionary & Handbook, 12th : Edition (2008). No contexto desta invenção, processo biotecnológico deve significar qualquer processo para produzir o ingrediente ativo, ou parte dele, em um organismo, ou em parte dele.

[000117] Um aspecto adicional para esta invenção refere-se a uma composição cosmética ou farmacêutica que compreende uma quantidade cosmética ou farmaceuticamente efetiva, de pelo menos um peptídeo de acordo com a fórmula geral (1), seus estereoisômeros, misturas dos mesmos e/ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis, bem como uma quantidade cosmética ou farmaceuticamente efetiva de pelo menos um extrato, composto sintético ou produto de origem biotecnológica que é um agente antirruga e/ou agente antienvelhecimento, por exemplo, mas sem restrições, os extratos ou extratos Hidrolisados de Vitis vinifera, Rosa canina,

Curcuma longa, Theobroma cacao, Ginkgo biloba, Leontopodium alpinum ou

. Dunaliella salina entre outros, Matrixyl” [INCI: Palmito] Pentapetídeo-4], Matrixyl” 3000* [INCI: Palmitoil Tetrapeptídeo-7, Palmitoil Oligopeptídeo],

» Matrixyl" Synthe'67M [INCI; Glicerina, Água, Hidroipropil Ciclodextrina, =. Palmitoil Tripeptídeo-38], EssenskinTM [INCI: hidroximetionina de cálcio], Renovage [INC]: teprenonal, Resistem"M [INC]: Fermento Globularia Cordifolia| ou Dermaxyl” [INCI: Palmitoil Oligopev] comercializado por Sederma/Croda, —Vialox” [INCI: Pentapeptídeo-3), —Syn” Ake” [INCI:

' Diacetato de Dipeptídeo Diaminobutiroil Ben gingivite zilamida], Syn"-Coll : [INCI: Palmíitoil Tripeptídeo-5], Fitaluronato [INCIl: Goma Locust Bean (Ceratonia siliqua)| ou Preregen” [INCI:; Proteina de soja Glicina (Soja),

Óxido Redutases] comercializado por Pentapharm/DSM, Myoxinol"M [INCI:

Extrato de Hibiscus esculentus Hidrolisado], Syniorage"M [INCI: Acetil Tetrapeptídeo-11], Dermican"y [INCI: Acetil Tetrapeptídeo-9] ou DN

AGETY LS [INCI: Extrato de folha de Cassia alata] comercializado por Laboratoires Serobiologiques/Cognis, Algisum C" [INCI: Manuronato de Metilsilanol] ou Hidroxiprolisilano CN” [INCI: Metilsilanol Aspartato de

. Hidroxiprolina] comercializado por Exsymol, Argireline” [INC]: Acetil Hexapeptiídeo-8], SNAP-7 [INCI: Acetil Heptapeptídeo-4), SNAP-8 [INCI:

Ácetil Octapeptídeo-3], Leuphasyl” [INCI: Pentapeptídeo- 18], InylineTM

[INCI; Acetil Hexapeptídeo-30], Aldenine” [INCI: Proteína de Aveia Hidrolisada, Proteína de Soja Hidrolisada, Tripeptídeo-1], PreventheliaTYy

[INCI: Diaminopropionoil Tripeptídeo-33], Decorinyl” [INCI: Tripeptídeo-10

Citrulinal, Trylagen" [INCI: Extrato de Fermento de Pseudoalteromonas,

Proteína de Aveia Hidrolisada, Proteína de Soja Hidrolisada, Tripeptídeo-10

Citrulina, Tripeptídeo-1], Eyeseryl” [INCI: Acetil Tetrapeptídeo-5], Peptide

AC29 [INCI: Acetl Tripeptide-30 Citrulinal,y Relistase'M [INCI:

53/10]

Acetilarginiltriptofil Difenilglicinal, — Thermostressine” [INCI: — Acetil Tetrapeptídeo-22], Lipochroman-6 [INCIl: Dimetilmetóxi Cromanol], Chromabrighttm [INCI: Palmitato de Dimetilmetóxi Cromanila],

. Antareticine” [INCI: Extrato de Fermento de Pseudoalteromonas], dGlyageTM [INCI: Lisina HCI, Lecitina, Tripeptídeo-9 Citrulinal, VilasteneTM [INCI:

CG Lisina HCI, Lecitina, Tripeptídeo-10 Citrulina]l, HyadisinetM [INCI: Extrato . de Fermento de Pseudoalteromonas]), Diffuporine'M [INCI: Acetil Hexapeptídeo-37], Silusyne"Y [INCI: Óleo de Soja (Soja de Glicina), Sesquioleato de Sorbitano, Isoexadecano, Hiluronato de Sódio, Proteína de

Soja de Hidrolisada Laurildimônio Hidroxipropil, Acetil Hexapeptídeo-39] ou

' Adifyline"M[INCI: Acetil Hexapeptídeo-38] comercializado por Lipotec, . Kollaren" [INCI: Tripeptídeo-l, Dextrano] comercializado por Institut Europeen of Biologie Cellulaire, Collaxyl" IS [INCI: Hexapeptídeo-9], Laminixyl ISTM [INCI: Heptapeptideo], OrsirtinetY GL [INCI: Extrato de

Oryza sativa (Arroz), D'OrientinetM IS [INCI: Extrato de Semente de

Phoenix dactylifera (Date)], Phytoquintescine"M [INC]: Extrato de Einkorn

(Triticum monococcum)) ou QuintescineTM IS [INCI: Dipeptídeo-4] comercializado por Vincience/ISP, BONT-L-Peptide [INCI: Palmitoil Hexapeptídeo-19] comercializado por Infinitec Actives, Deepaline'Y PVB

. [INCI: Proteína de Aveia Hidrolisada de Palmitoil] ou Sepilift” DPHP [INCI: Dipalmitoil Hidroxiprolina] comercializado por Seppic, Gatuline* Expression

[INCI: Extrato de Acmella oleracea], Gatuline" In-Tense [INCI: Extrato de

Flor de Spilanthes acmella] ou Gatuline” Age Defense 2 [INCI: Extrato de

Semente de Juglans regia (Walnut)] comercializado por Gattefosse, ThalassinetY [[INCI: Extrato de Algas] comercializado por Biotechmarine, ChroNOlinety [INCI: Capro-oil Tetrapeptide-3] ou Thymulen-4 [INCI:

Acetil Tetrapeptídeo-2] comercializado por Atrium Innovations/Unipex

Group, EquiStat [INCI: Extrato de Fruta de Pyrus malus, Extrato de Semente de soja Glicina] ou Juvenesce [INCI: Etoxidiglicol e Triglicéride Caprílico,

54/10] Retinol, Ácido Ursólico, Fitonadiona, llomastat] comercializado por Coletica/Engelhard/BASF, Ameliox [INCI: Camnosina, Tocoferol, Extrato de Fruta de Silyhbum marianum]| ou PhytoCelliTec Malus Domestica [INCI: . Cultura Celular de Fruta Malus Domestica] comercializado por Mibelle Biochemistry, Bioxilift [INCI: Extrato de Pimpinella anisum] ou SMS Anti- o Wrinkle* [INCI: Extrato de Semente de Annona squamosa| comercializado eo por Silab, antagonistas do canal de Ca”, por exemplo, mas sem restrições, sais de alverina, manganês ou magnésio, certas aminas secundárias ou terciárias, retinol e seus derivados, idebenona e seus derivados, coenzima Q10 e seus derivados, ácido boswellic e seus derivados, GHK e seus derivados ' e/ou sais, camosina e seus derivados, enzimas de reparo de DNA, por BR exemplo, mas sem restrições, fotoliase ou endonuclease V de TA4, ou agonistas do canal de cloreto entre outros, e/ou misturas dos mesmos.

[000118] Um aspecto adicional desta invenção refere-se a uma composição cosmética ou farmacêutica que compreende uma quantidade cosmética ou farmaceuticamente efetiva, de pelo menos um peptídeo de acordo com a fórmula geral (1), seus estereoisômeros, misturas dos mesmos e/ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis, e, além disso, uma i quantidade cosmética ou farmaceuticamente efetiva de pelo menos um extrato ' que é um agente branqueador ou despigmentador ou um agente de inibição da síntese de melanina, por exemplo, mas sem restrições, 4chillea millefolium, Aloe vera, Aradirachta indica, Asmuna japonica, Autocarpus incisus, Bidens pilosa, Broussonetia papyrifera, Chtorella vulgaris, Cimicifuga racemosa, Emblica officinalis, Glyveyrrhiza glabra, Glycyrrhiza uralensis, Tlex purpurea, Ligusticum lucidum, Ligusticum wallichil, Mitracarpus scaber, Morinda citrifotia, Morus alba, Morus bombycis, Naringi crenulata, Prunus domesticus, Pseudostellariae radix, Rumex crispus, Rumex occidentalis, Sapindus mukurossi, Saxifragia sarmentosa, Scutellaria galericulate, Sedum sarmentosum bunge, Stellaria medica, Triticum Vulgare, Arctostaphylos Uva ursi ox Whitania somnifera entre outros e/ou além de uma quantidade cosmética ou farmacêutica efetiva de pelo menos um composto sintético,

extrato ou produto de origem biotecnológica com atividade despigmentadora

. ou branqueadora ou que inibe síntese de melanina, por exemplo, mas sem restrições, Lipocromano-6 [INCI: Dimetilmetóxi Cromanol], Chromabright

À [INC]: Palmitato de Dimetilmetóxi Cromanila] comercializado por Lipotec, e Whitami [INCI: Maltodextrina, Papaína, Dióxido de Titânio, Extrato de Raiz de Angelica Acutiloba, Extrato de Raiz de Saposhnikovia Divaricata, Ácido

Tiótico, Caulim, Ascorbil Glucosídeo, Proantocianidinas Oligoméricas de

Pinus Pinaster Bark] comercializado por Alban Muller; NAB” Asafetida i Extract [INCI: Água (Água), Butileno Glicol, Ethoxidiglicol, Extrato de : Ferula Foetida] comercializado por Arch; Licorice Roots Extract [INCI: Extrato de Alcaçuz (Glycyrrhiza Glabra)] comercializado por Campo

Research; Belides!Y [INCI: Extrato de Flor de Beilis Perennis (Margarida)] comercializado por CLR; Algowhite [INCI: Extrato de Ascophyllum Nodosum] comercializado por Codif; Biowhite'M [INC]: Extrato de Saxifraga Sarmentosa, Extrato de Fruta de Vitis Vinifera (Uva), Butileno Glicol, Água,

Extrato de Raíz de Morus hombyeis, Extrato de Raiz de Scutellaria Baicalensis, EDTA de Dissódio], Melarrest A [INCI: Glicerina, Ácido Lático,

' Ácido Kojic, Ácido — Ascórbicol, — Melarest””L [INCL Água, Ciclopentasiloxano, Butileno Glicol, Propileno Glicol, Fosfolipídios, Extrato de Glycirrhiza Glabra (Alcaçuz), Ácido Kojic, Glicirrizato de Amônio]

Vitagen [INCIl: Aminopropil Ascorbil Fosfato] comercializado por Coletica/Engelhard/BASF; DC Skin Bright” [INCI: PEG-12 Distearato de

Glicerila, Diidroxibenzoato de Metila, Ethoxidiglicol, Polietileno, Água] comercializado — por DC Ingredientss; DS-WHITEKLE [INCI: Acetilfitosfingosina] comercializado por Doosan; TEGO Cosmo C 250 [INCI: l-metil-idantoina-2-imida] — comercializado por Evonik Goldschmidt;

Albatinº [INCI: Ácido —Aminoetilfosfínico, Butileno Glicol, Água]

: 56/10]

comercializado por Exsymol; Synerlight'M [INCI: Actinidia Água da Fruta

Chinensis (Kiwi), Butileno Glicol, Álcool, Extrato de Raíz de Sophora Angustifolia] comercializado por Gattefosse; Clerilys!M [INCI: Água, Extrato

. de Cucumis Santivus, Morus Alba, Extrato de Hibiscus Sabdariffa, Extrato de Vinho] comercializado por Greentech; Melanostatine”-5 [INC]: Dextrano,

CG Nonapeptídeo-1] comercializado por TEB/Unipex; ActiwhiteTM [INCI: Água, PP.

Glicerina, Dilaurato de Sacarose, Polissorbato 20, Extrato de Pisum Sativum], Active” Powder Whiteness [INCI: Água, Dimetacrilato do Copolímero de

Lauril Metacrilato/Glicol, Butileno Glicol, Éter Dicaprílico, Dióxido de

Titânio, Algas, Ácido Citrico, Citrato de Sódio, Extrato de Folha de Waltheria

: Indica, Ácido Ferúlico, Poligliceril-2-Dipoli-hidroxestearato], Dermawhite" NF LS 9410 [INCI: Manitol, Gluconato de Sódio, Ácido Citrico, Citrato de Sódio, Extrato de Folha de Waltheria Indica, Dextrina,

Ácido Ferúlico], Radianskintm [INC]: Ácido Propiônico de Hidroxifenóxi] comercializado por L., Serobiologiques/Cognis/BASF; Lipobrite” HCA-4

[INCI: PEG-4, Ácido Hidroxicinâmico] comercializado por Lipochemicals; Whitessence!M [INCI: Extrato de Semente de Artocarpus Heterophyilus, Maltodextrina, Fosfato de Dissódio, Fosfato de Sódio] comercializado por

] Lucas Meyer; Emblica!M [INC]: Extrato de Fruta de Phyllanthus Emblica) : comercializado por Merck; Sulfora White [INCI: Extrato de Lepidium Sativum Sprout, Glicerina, Lecitina, Fenoxietanol, Água] Delentigo"Y [INCI:

Extrato de Lepidium Sativum Sprout, Lecitina, Isoflavonas de Soja, Polissorbato 80, Álcool, Glicerina, Fenoxietanol, Água] comercializado por

Mibelle; Alpha-Arbutin [INCI:Alfa-arbutinal, Gigawhite [INCI:Água,

Glicerina, Extrato de Malva Sylvestris (Malva), Extrato de Folha de Mentha

Piperita, Extrato de Primula Veris, Extrato de Alchemilla Vulgaris, Extrato de

Veronica Officinalis, Extrato de Folha de Melissa Officinalis, Extrato de

Áchillea Millefolium|, Melfade"”- J [INCI: Água, Extrato de Folha de Arctostaphylos —Uva-Ursi, Glicerina, Fosfato de Ascorbil Magnésio]

comercializado por Pentapharm/DSM; CellActive” White [INCI: Água,

Álcool denat, Niacinamida, PCA de Zinco, Fermento da Proteína Chlorella Vulgaris/Lupinus — Albus, Extrato — de Nasturtium Officinale]

. Iumiscin” [INCLGIycerin, Água (Água), Extrato de Folha de Olea Europaea, Ascorbil Glucosídeo, PCA de Zinco] comercializado por Rahn;

CG Arlatone"M Dioie DCA [INCI: Ácido Octadecenodioico, BHT], EtiolinetM e [INCI: Glicerina, Butileno Glicol, Extrato de Folha de Arctostaphylos Uva Ursi, Extrato de Mitracarpus Scaber]l.

Lumiskin'y [INCI: Triglicéride Caprílico/Cáprico, DiacetilBoldina], Melaclear"” 2 [INCI: Glicerina, Água, Ditiaoctanodiol, Ácido Glucônico, Sutilainas, Beta-caroteno], Lumisphere"M

[INCI; Água (Água), Dióxido de Titânio, Polissorbato 20, Ceril

. Hidroxietilcelulose, Polimetilmetacrilato, Trilaurina, Diacetil boldina], O.D.A.white"X [INCI; Ácido Octadecenodioico], Wonderlight"M [INCI:

Estróbilo de Lupulus Humulus (Lúpulo)) comercializxdo por Sederma/CRODA; Sepiwhitetv MSH [INCI: Undecilenoil Fenilalanina], Sepicalm!"y VG [INCI: palmitoil prolina de Sódio, Extrato de Flor de Nymphaea Alba] comercializado por Seppic; Clariskin II [INCI: Extrato de

Triticum Vulgare|, Dermalight* [INCI: Extrato de Tropaeolum Majus],

i Whitonyl" [INCI: Extrato de Palmaria Palmata] comercializado por Silab; : Azeloglicina [INCI: Diglicinato de Azelaoil Potássio] comercializado por Sinerga; Whitesphere Premium [INCI: Palmitato de Sacarose, Butileno

Glicol, Linoleato de Glicerila, Prunus Amygdalus Dulcis, Óleo de Amêndoa,

Água (aqua), Extrato de Raíz de Glycyrrhiza Glabra (Alcaçuz), Magnésio

Ascorbil Fosfato, Extrato de Undaria Pinnatifida), Axolight [INCI: Extrato de Triticum Aestivum] comercializado por Soliance; Sym White" [INCI:

Feniletil Resorcinol], Extrapone!M Nutegrass GW [INCI: Extrato de Raiz de

Cyperus Rotundus] comercializado por Symrise; Synovea& HR [INCI: Hexilresorcino]] comercializado por Sytheon; B- White [INCI: Água, Butileno

Glicol, Lecitina Hidrogenada, Oleato de Sódio, Oligopeptídeo-68, EDTA de

Dissódio] comercializado por Unipex; AchromaxylTM [INCI; Extrato de Brassica Napus] comercializado por Vincience/ISP; arbutina e seus isômeros, ácido kojic e seus derivados, vitamina C e seus derivados, por exemplo, mas . sem restrições, 6-O-palmitoila, ácido ascórbico, dipalmitoíla, ácido ascórbico, sal de magnésio de ácido 2-fosfato ascórbico (MAP), sódio de ácido 2-fosfato G ascórbico (NAP), ascorbil glicosídeo ou tetraisopalmitato de ascorbila (VCTP) -" entre outros, retinol e seus derivados, INCI: incluíndo tretinoina e isotretinoina, idebenona, ácido hidroxibenzoico e seus derivados, flavonoides, extrato de soja, extrato de limão, extrato de laranja, extrato de ginkgo, extrato de pepino, extrato de gerânio, extrato de uva-de-urso, extrato de alfarroba, ' extrato de canela, extrato de manjerona, extrato de alecrim, extrato de cravo- : da-índia, extrato de alcaçuz solúvel, extrato de folha de amora-preta, niacinamida, liquirítina, ressorcinol e seus derivados, hidroquinona, &- tocoferol, y-tocoferol, ácido azeláico, resveratrol, sais de mercúrio, sais linoléicos, ácido a-lipoico, ácido di-idrolipoico, alfa hidroxiácidos, beta hidroxiácidos, ácido elágico, ácido ferúlico, ácido cinâmico, ácido oleanólico, aloesina e seus derivados e/ou inibidores de atividade de serina protease, por exemplo, mas sem restrições, inibidores de triptase, tripsina ou atividade de PAR-2, entre outros.

: [000119] Um aspecto adicional desta invenção refere-se a uma composição cosmética ou farmacêutica que compreende uma quantidade cosmética ou farmaceuticamente efetiva de pelo menos um peptídeo da invenção ou seus estereoisômeros, misturas dos mesmos e/ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis, bem como uma quantidade cosmética ou farmaceuticamente de pelo menos um extrato natural ou óleo essencial que é agente anticoceira, por exemplo, mas sem restrições, extratos de Abelmoschus esculentus, Actaea alba, Aglaia odorata, Alkanna tinctoria, Althaea officinalis, Altingia excelsa, Andropogon virginicus, Aralia nudicaulis, Aralia racemosa, Argemone mexicana, Barleria prionitis,

59/10]

Camelia sinensis, Caesalpinia digyvna, Campsis grand/íflora, Carissa congesta, Carthamus oxvacantha, Cassia tora, Chrysanthemum indicum, Cimicifuga racemosa, Cinnamomum camphora, Clematis vitalba, Cuscuta

. reflexa, Diospyros peregrina, Enicostema axillare, Hammamelis virginiana, Jatropha multifida, Lavandula officinalis, Lavandula latifolia, Liquidambar

CG orientalis, Lithospermum officinale, Madhuca longifolia, Martynia annua, o Medicago sativa, Michelia champaca, Mikania glomerata, Mimosa pudica, Oryza sativa, Phaseolus vulgaris, Phyllanthus urinaria, Phyllanthus virgatus,

Pistacia vera, Polygonum hydropiper, Quercus ilex, Rauvolfia caffra, Ricinus communis, Rubus idaeus, Sagittaria sagittifolia, Sandoricum koetjape,

' Sapindus mukorossi, Schleichera oleosa, Sesbania grandi flora, Spondias . dulcis, Tilia sp, Toona ciliata, Tragia involucrata, Trichosanthes quinquangulata, Vacearia pyramidata, Ventilago madraspatana, Veratrum album ouXanthium sirumarium entre outros ou pelo menos um composto sintético ou produto de origem bioteonológica que é um agente anticoceira,

por exemplo, mas sem restrições, mepiramina (pirilamina), antazolina, difenidramina, carbinoxamina, doxilamina, clemastinay dimenidrinato, feniramina, clorfenamina (clorfeniramina), dexclorfeniramina,

i bromfeniramina, triprolidina, ciclizina, clorciclizina, hidroxizina, meclizina, : cetirizina, levocetirizina, prometazina, tenaldina, alimemazina (trimeprazina), ciproeptadina, azatidina, cetotifeno, acrivastina, astemizol, cetirizina, loratadina, — desloratadina, — mizolastina, —terfenadina,y fexofenadina, fexofenadina, azelastina, levocabastina, olopatadina, corticosteródes tais como cortisona, hidrocortisona dexametasona, prednisona; NeutrazenTM NeutrazenTM [INCI: Água, Butileno Glicol, Dextrano, Palmitoil Tripeptídeo-

8] comercializado por Atrium Innovations/Unipex Group, Meliprene [INCI:

Dextrano, Acetil Heptapeptídeo-1] comercializado por Institut Europeen de

Biologie — Cellulaire/Unipex — Group, — Skinasensyl'M —[INCI: Acetil Tetrapeptídeo-15] comercializado por Laboratoires Serobiologiques/Cognis,

SymSitive” 1609 [INCI: 4-t-Butilcicloexanol] comercializado por Symrise, Symbiocell"º [INCI: Extrato de Cestrum Larifolivm] comercializado por BASF, Gatuline “Derma-Sensitive [INCI: Miristato de Octildodecila, Extrato . de Fruta de Capparis Spinosa] comercializado por Gattefosse or MAXnolia [INCI: Extrato de Magnolia Officinalis Bark, Extrato de Semente de Vitis CG Vinifera/Vitis Vinifera (Uva), Tocoferol] comercializado por Mibelle entre ” outros.

[000120] Um aspecto adicional desta invenção refere-se à uma composição cosmética ou farmacêutica contendo uma quantidade cosmética ou farmaceuticamente efetiva de pelo menos um peptídeo da invenção, seus ' estereoisômeros, misturas dos mesmos e/ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis, e também uma quantidade cosmética ou farmaceuticamente efetiva de pelo menos um extrato natural ou óleo essencial para o tratamento de pele sensível, por exemplo, mas sem restrições, extratos de Abelmoschus esculentus, amaranth seed oil, oil from Alkanna tinctoria wood, Aloe vera, Althaea officinalis, Altingia excelsa, Andropogon virginicus, Áralia nudicaulis, Aralia racemosa, Argemone mexicana, Árnica montana, Artemísia vulgaris, Asarum maximum, Barleria prionitis, Calendula officinalis, Camelia sinensis, Caesalpinia digyna, Campsis grand/flora, . Capsicum spp., Carissa congesta, Carthamus oxvyacantha, Cassia tora, Centipeda cunninghamii, Chamomilla recutita, Chrysanthemum indicum, Cimicifuga racemosa, Cinnamomum camphora, Clematis vitalba, Cuscuta reflexa, Crinum asiaticum, Diospyros peregrina, Enicostema axillare, Hamanmelis virginiana, Harpagophytum procumbens, Hypericum perforatum, Jatropha multifida, Lavandula officinalis, Lavandula latifolia, Lilium candidum, Liquidambar orientalis, Lithospermium ofjficinale, Madhuca tongifolia, Malva sylvestrisó, Martynia annua, Melaleuca alternifolia, Medicago sativa, Michelia champaca, Mikania glomerata, Mimosa pudica, Origanum majorana, Origanum vulgare, Oryza sativa, Phaseolus vulgaris,

61/10] Phyllanthus urinaria, Phyllanthus virgatus, Pistacia vera, Polygonum hydropiper, Prunus laurocerasus, Rosmarinus officialis, Quercus ilex, Raiwvolfia caffra, Ricinus communis, Rubus idaeus, Sagittaria saginifolia, . Salix alba, Sandoricum koetjape, Sapindus mukorossi, Schleichera oleosa, Sesbania grand/flora, Silyvbum marianum, Extrato des of Spondias dulcis, GC Tanacetum parthenium, Thymus vulgaris, Tilia sp, Toona ciliata, Tragia -o involucrata, Trichosanthes quinquangulata, Uncarid guianensis ou Vaccaria pyramidata, Vaccinum myrtillus, Ventilago madraspatana, Verairum album ou Xanthium strumarium entre outros; coenzima Q10 ou éteres alquil glicerol, Abyssine" [INCI: Água, Extrato de Fermento de Alteromonas, Butileno ' Glicol], AldavinetM [INCI: Água, Extrato de Ascophyllum nodosum, Extrato de Asparagopsis armata, Sorbitol], NeutrazenTy [INCI;: Água, Butileno Glicol, Dextrano, Palmitoil Tripeptído-8] ou Melitane” [INCI: Dextrano, Acetil Hexapeptídeo-1] comercializado por Atrium/Unipex; AquaCacteen" [INCI: Glicerina, Extrato de Caule de Opuntia Ficus Indica, Fenoxietanol, Água], Calmosensinet” [INCI: Butileno Glicol, Água, Laureth- 3, Hidroxietilcelulose, Acetil Dipeptídeo-! Cetil Éster], Caresofi"v [INCI: Propanediol, Glicerina, Água, Extrato de Raiz de Curculigo Orchioides), CM- i Glucan [INCI; Betaglucano Caroboximetil de Sódio, Fenoxietanol, Imidazolidinil Uréia, Água (Água)] ou MAXnolia [INCI: Extrato de Magnolia Officinalis Bark, Extrato de Semente de Vitis Vinifera/Vitis Vinifera (Uva), Tocopherol] comercializado por Mibelle; Bacocalmine”YM [INCI: PEG- 8, Bacopa Monniera Extrato de, Água (Aqua), Hidroxietilcelulose] comercializado por Sederma/CRODA; Defensil” [INCI: Octil Dodecanol, Óleo de Semente de Echium Plantagineum, Extrato de Cardiospermum Halicacabum, Óleo de Semente de Helianthus Annuus não saponificável] comercializado — por —“Rahny — DS-PHYTOSPHINGOSINE UNCI: Fitosfingosinal, DS-TAPS [INCI: Tetra-acetilfitosfingosina]l ou DS- WHITEKLE [INCLI: Acetilfitosfingosina] comercializado por Doosan;

Elhibin*” [INCI: Proteima de Soja de Glicinay Água, Glicerina, cocoamfodiacetato de — Dissódio] comercializado por Pentaphamy/DSM; Gatuline” Derma-Sensitive [INC]: Miristato de Octildodecila, Extrato de . Fruta de Capparis Spinosa] comercializado por Gattefosse; Glutrapeptide” [INCI: Água, Piroglutamilamidoetill Indol] ou Glistin [INCI: CG Glutamilamidoetil Indol, Água (Água)] comercializado por Exsymol; o Inhipase"Y [INCI: Extrato de Raíz de Pueraria Lobata, Butileno Glicol] ou Symbiocell"M [INCI: Extrato de Folha de Cestrum Latifolium] comercializado por BASF; Meliprene" [INCI: Dextrano, Acetil Heptapeptídeo-l] comercializado por Institut Europeen of Biologie Cellulaire/Unipex Group; NAB” Arnica Extract [INCI: Extrato de Flor de Arnica Montana, Extrato de . Algas] comercializado por Arch Chemicals; Ocaline [INCI: Água do Mar, Água, Extrato de Semente de Cucurbita pepo (abóbora)] comercializado por Soliance; Phytosphingosine [TNCI: Fitosfingosina] comercializado por Evonik Goldschmidt; Protectol [INCI: Dipropileno Glicol, Extrato de Betula alba bark, Extrato de Scrophularia nodosa] comercializado por Greentech; Skinasensy!"Y — [INCI: Água, Glicerina, — Coco-Glucosídeo, — Ácetil Tetrapeptídeo-15] comercializado por L. Serobiologiques/Cognis/BASF; SymSitive" 1609 — [INCI: —Pentilemo —Glicol, —4-tButilcicloexanol] comercializado por Symrise; Stimu-Tex” AS [INCI: Cera de Grão Usado, Extrato de Butyrospermum Parkii (Shea Butter), Óleo de semente de Argania Spinosa] comercializado por Pentapharm/DSM; TimecodeTY” [INCI: Palmitoil Glicina] comercializado por Seppic; Unisooth ST-32 [INCI; Água (Água), Pentileno Glicol, Extrato de Semente de Tamarindus Indica, Esteviosideo] comercializado por Induchem or Vital ET” [INCI: Lauriminodipropionato de Dissódio Tocoferil Fosfatos] comercializado por ISP, entre outros.

[000121] Igualmente, em uma outra modalidade particular, o agente estimulante de cura, o agente de cura coadjuvante, o agente estimulante de re- epitelização e/ou o agente de cura coadjuvante é selecionado, por exemplo,

mas sem restrições, do grupo formado por extratos de Aristoloquia clematis, Centella asiatica, Rosa moschata, Echinacea angustifolia, Symphytum officinale, Equisetum arvense, Hypericum perforatum, Mimosa tenuiflora, R Persea gratisima, Prunus africanum, Tormentilla erectea, Aloe vera, Polyplant” Epithelizing [INCLI: Calendula Officinalis, Hypericum Perforatum, CG Chamomiilla Recutita, Rosmarinus Officinalis] comercializado por Provital, oo Cytokinol” LS 9028 [INC]: Caseína Hidrolisada, Proteína de Levedura Hidrolisada, — Lesina — HCI] comercializado por — Laboratories Serobiologiques/Cognis or Deliner” [INCI: Extrato de semente de Zea May (Milho)] comercializado por Coletica/Engelhard/BASF, alantoína, caderinas, integrinas, selectinas, receptores do ácido hialurônico, imunoglobulinas, . fatores do crescimento de fibroblasto, fatores do crescimento do tecido conectivo, fatores do crescimento derivados de plaqueta, fatores do crescimento endotelial vasculares, fatores do crescimento epidérmico, fatores do crescimento tipo insulina, fator do crescimento queratinócito, fator estimulante de colônia, fator beta do crescimento transformante, fator-alfa de necrose tumoral, interferons, interleucinas, metaloproteinases matriz, tirosina fosfatases da proteína do receptor, Antaretícine” [INCI: Extrato de Fermento i de Pseudoalteromonas], Decorinyl” [INCI; Tríipeptídeo-lO Citrulinal, . Trylagen” [INCI; Extrato de Fermento de Pseudoalteromonas, Proteína de Aveia Hidrolisada, Proteína de Soja Hidrolisada, Tripeptídeo-10 Citrulina, Tripeptídeo-1], BodyfensinetY [INCI: Aminoêxanoato de Acetil Dipeptídeo- 3] ou Diffuporine"M [INCI: Acetil Hexapeptídeo-37] comercializado por Lipotec, entre outros.

[000122] Em uma outra modalidade particular, o agente anti- inflamatório e/ou analgésico é selecionado, por exemplo, mas sem restrições, do grupo formado por extrato de madecassosida, extrato de echinacea, óleo semente de amaranto, óleo de sândalo, extrato de folha de árvore de pera, extrato de 4loe vera, Arnica montana, Artemisia vulgaris, Asarum maximum,

Calendula officinalis, Capsicum, Centipeda cunninghamii, Chamomilla recutita, Crinum asiaticum Hamamelis virginiana, Harpagophytum procumbens, Hypericum perforatum, Lilium candidum, Malva sylvestris, . Melaleuca alternifolia, Origanum majorana, Origanum vulgare, Prunus laurocerasus, Rosmarinus officialis, Salix alba, Silvbum marianum, CG Tanacetum parthenium, Thymus vulgaris, Uncaria guianensis or Vacceinum o myrtillus, furoato de mometasona, prednisolona, anti-inflamatórios não esteroidais incluindo inibidores de ciclo-oxigenase ou lipoxigenase, benzidamina, ácido acetilsalicílico, ácido rosmarínico, ácido ursólico, derivados de glicirrizinato, a-bisabolol, azuléeno e análogos, sericosida, ruscogenina, escina, escolina, rutina e análogos, hidrocortisona, clobetasol, . dexametasona, — halobetasol, —diflorasona, fluocinonida, —amcinonida, triameinolona, fluticasona, fluocinolona, flurandrenolida, prednicarbato, prednisona, paracetamol, amoxiprina, benorilato, salicilato de colina, faislamina, salicilato de metila, salicilato de magnésio, salsalato, diclofenac, aceclofenac, acemetacina, bromfenac, etodolac, indometacina, oxametacina, proglumetacina, sulindac, tolmetina, ibuprofeno, dexibuprofeno, carprofeno, fenbufeno, fenoprofeno, flurbiprofeno,y, ketoprofeno, dexcetoprofeno, i cetorolac, loxoprofeno, naproxeno, miroprofeno, oxaprozina, pranoprofeno, . ácido tiaprofênico, suprofeno, ácido mefenâmico, meclofenamato, ácido meclofenâmico, ácido flufenâmico, ácido tolfenâmico, nabumetona, fenilbutazona, azapropazona, clofezona, cebuzona, metamizol, mofebutazona, oxifenbutazona, fenazona, sulfinpirazona, piroxicam, lomoxicam, meloxícam, tenoxicam, celecoxib, etoricoxib,y lumiracoxib,y parecoxib, rofecoxib, valdecoxib, nimesulida, naproxcinod, fluproquazona ou licofelona, ácidos graxos omega-3 e omega-6, morfina, codeina, oxicodona, hidrocodona, diamorfina, petidina, tramadol, buprenorfinay benzocaína, lidocaína, cloroprocaína, tetracaína, procaína, amitriptilina, carbamazepina, gabapentina, pregabalina, bisabolol, NeutrazenTVM [TNCI: Água, Butileno Glicol, Dextrano,

65/10] Palmitoil Tripeptídeo-8] comercializado por Atrium Innovations/Unipex Group, Meliprene" [INCI: Dextrano, Acetil Heptapeptídeo-1] comercializado por Institut Europeen of Biologie Cellulaire/Unipex Group, SkinasensylTYM . [INCI: Acetil Tetrapeptídeo-15] ou Anasensy!"M [INCI: Manitol, Glicirrizato de Amônio, Cafeina, Extrato de Hippocastanum (Horse Chestnut)) G comercializado por Laboratoires Serobiologiques/Cognis, CalmosensineTM oe [INCI: Acetil Dipeptídeo-1] comercializado por Sederma, coenzima Q10 ou alquil glicerol éteres.

Aplicações

[000123] Um aspecto desta invenção refere-se a uso de pelo menos um peptídeo da fórmula geral (1), seus estereoisômeros, misturas dos mesmos : e/ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis na preparação de uma composição cosmética ou farmacêutica para inibir atividade de PAR-2,

[000124] Em uma modalidade particular, esta invenção refere-se a uso de pelo menos um peptídeo da fórmula geral (1), seus estereoisômeros, misturas dos mesmos e/ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis na preparação de uma composição cosmética ou farmacêutica para tratamento e/ou prevenção de coceira, inflamação, dor, doenças e/ou i distúrbios das vias respiratórias.

. [000125] Em uma modalidade preferível, a coceira é selecionada de coceira associada com condições, doenças e/ou distúrbios, por exemplo, mas sem restrições, dermatite, dermatite atópica, dermatite de contato, dermatite de fralda, dermatite herpetiforme, forodermatose, fotossensibilidade, dermatose relacionada a gravidez, dermatose relacionada a menopausa, eczema, pele sensível, psoríase, varicela, herpes, herpes zóster, síndrome de Netherton, síndrome de escamação da pele, líquem plano, acne, caspa, seborréia, dermatite seborréica, calvície, pé de atleta, candidíase, hemorroidas, coceira vaginal, prurido anal, prurido anogenital, queimadura de sol, urticária, otite prurítica, prurido senil, prurido aquagêncio, prurigo

66/10] nodular, prurigo plano, pitiríase rósea, xerose e pele seca, ou prurido associado com diálise, infecção de HIV, neoplasmas malignos, doença de Hodgkin, leucemia, mieloma, linfoma, tumores sólidos, adenocarcinomas, . câncer do pulmão, doenças hepáticas, icterícia, colestase, falência hepática, cirrose, policitemia, síndrome hipereosinofílica, trombocitemia primária, ” sindrome mielodisplástica, anemia devido a deficiência de ferro, lúpus Co eritematoso — sistêmico, “doenças endócrinas, doenças da tireoide, hipertireoidismo, hipotireoidismo, doenças da paratireoide, diabetes melito, doenças do rim, falência renal, uremia, doenças parasíticas, sarna, piolhos, vermes intestinais, reações alérgicas, alergias a medicação, alergias a ] alimento, alergias a produtos químicos, exposição a plantas venenosas, : exposição a picadas de inseto, quimioterapia, tensão e ansiedade, entre outros.

[900126] Em uma outra modalidade particular, a dor é selecionada, por exemplo, mas sem restrições, do grupo formado por dor aguda, dor crônica, dor nociceptiva, dor neuropática, dor inflamatória, dor visceral, dor abdominal, dor do sistema digestivo, dor do sistema respiratório, dor do sistema urogeniítal, dor do sistema endócrino, dor cardíaca, dor pancreática, dor hepática, dor devido a cálculo biliar, colestase, dor intestinal, dor de i estômago, dor devido a úlceras duodenais, dor devido a esofagite, dor devido . a doença do refluxo gastroesofageal, dor no baço, dor nos vasos sanguíneos, dor da síndrome talâmica, síndrome do intestino irritável, dor associada com doença de Crohn, dor associada com colite ulcerativa, diverticulite, mucosite gastrintestinal, dores de cabeça, dores de cabeça de tensão, dor de cabeça associada com sinusite, enxaquecas, dor no olho, síndrome do olho seco, dor pós-operatória, dor pós-operatória devido a incisões cirúrgicas, dor pós- operatória devido a inserções de implante no osso, dor pós-operatória devido a substituições ósseas, dor pós-operatória devido a infecções, dor pós- operatória devido a amputações de membro, dor devido a fraturas ósseas, dor devido a câncer, dor devido a câncer ósseo, dor associada com tumores ósseos

67/10]

benignos, dor associada com osteomas osteoidais, dor associada com osteoblastomas, dor devido a tratamento de câncer, dor devido a quimioterapia, dor devido a vômito, dor devido a vômito resultante de

: tratamento de quimioterapia, dor muscoesquelética, dor do músculo eapástico, fibromialgia, síndrome da dor regional complexa, dor psicogência, dor

CÚ neurálgica, dor devido a doenças desmielizantes, dor no pescoço associada e com distonia cervical, distonia nas costas, lumbago, dor do nervo ciático, inflamação neurogênica, neurite, causalgia, sensibilidade a tato, sensibilidade a frio, sensibilidade a calor, irritação na pele, irritação na pele pós-depilação,

irritação na pele pós-barba, psoríase, pele sensível, dermatite, dermatite

Ú atópica, dermatite de contato, dermatite de fralda, dermatite seborréica, . eczema, líquem plano, queimaduras, queimadura de sol, artrite, artrite reumatoide, osteovartrite, artrite psoriática, uveite, dor devido a dano do nervo,

neuralgia, neuralgia pós-terpética, neuropatias, neuropatias periféricas, dores fantasmas, alodínia, hiperalgesia, hiperalgesia a frio, dor devido a síndrome do túnel carpal, dor de queimação, Síndrome de Grierson-Gopalan (mais conhecido como síndrome de queimação nos pés), síndrome de queimação na boca, parestesia, doença de Fabry, dor facial, neuralgia trigeminal, dor neuropática devido a diabetes, dor neuropática devido a AIDS, dor orofacial,

. dor de dente, dor devido a remoção de dente, dor devido a remoção de um dente siso, sensibilidade de dente a frio, sensibilidade de dente a calor,

mucosite oral, dor na junta temporomandibular, dor na junta causada por gota,

dor associada com tatuagem ou processos de remoção de tatuagem, dor de joanete, dor testicular, dor miofascial, dor da incontinência urinária, dor do trato urinário, cistite, dor devido a pedras no rim, cólica renal, dor da vulva,

dor vaginal, dor pós-parto, dor menstrual, dor escrotal, dor do períneo, dor ou hipersensibilidade pélvica, dor ou irritação da pele após cirurgia, após tratamento terapia com luz pulsada intensa (IPL), após tratamento com terapia de luz pulsada monocromática (laser), após tratamento com agentes de escamação químicos ou após sobre-exposição a agentes externos agressivos e dor devido a abuso de álcool crônico.

[000127] Em um outro aspecto particular, a inflamação é selecionada, ' por exemplo, mas sem restrições, do grupo formado por inflamação neurogênica, inflamação nas juntas, inflamação no tendão, inflamação Ú muscular, sepse, inflamação vascular, inflamação respiratória, doença oe pulmonar obstrutiva crônica, rinite, rinite alérgica, asma, otite, inflamação intestinal, doença de Crohn, pancreatite, hepatite, condições relacionada a inflamação crônica, inflamação aguda, nefrite, lúpus eritematoso sistêmico, artrite, artrite reumatoíde, artrite reumatoide adulta e juvenil, doença de Still, ] artrite psoriática, osteoartrite, artrite causada por gota, espondilite reumatoide, : glomerulonefrites, neurite, inflamação do tecido nervoso, esclerose múltipla, distúrbios do sistema imune, síndrome de Sjogren, aterosclerose, miocardite, pericardite, vasculite, condições inflamatórias da pele, psoríase, pele sensível, dermatite, dermatite atópica, dermatite de contato, dermatite de fralda, dermatite seborréica, eczema, doença de pele hiperproliferativa, queimaduras, queimadura de sol, inflamação do muco vaginal, vulvodinia, vaginite, inflamação da mucosa oral, gengivite, periodontite, doenças inflamatória do olho, uveite, conjuntivite ocular e vernal, sarcoidose, úlceras pépticas, . urticária, penfigoide boloso, escleroderma, fibrose, angioedema, anafilaxia, calvície, cirrose hepática, restenose, — polimialgia reumática, espondiloartropatia soronegativa, incluindo espondilite anquilosante e síndrome de Reiter, dermatomiosite, miosite de corpo de inclusão, polimiosite e linfangiolelomiomatose.

[000128] Em uma outra modalidade particular as doenças e/ou distúrbios das vias respiratórias são selecionadas, por exemplo, mas sem restrições, do grupo formado por asma, doença pulmonar obstrutiva crônica, rinite alérgica e hiperatividade bronquial.

[000129] Em uma outra modalidade particular, esta invenção refere-se a uso de pelo menos um peptídeo da fórmula geral (1) seus estereoisômeros, misturas dos mesmos e/ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis na preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento . de câncer.

[000130] Em uma modalidade preferida, o câncer é selecionado, por CÚ exemplo, mas sem restrições, do grupo formado por neoplasmas e linforreticulares, câncer ósseo, osteosarcoma, lipossarcoma, câncer de mama, câncer do estômago, câncer pancreático, câncer de bexiga, câncer do intestino, câncer endometrial, câncer de o útero, câncer da cabeça e pescoço, câncer do pulmão, câncer das vias respiratórias, melanoma, câncer do ovário, ' câncer da próstata, câncer de pele e câncer retal, entre outros.

. [000131] Em uma outra modalidade particular, esta invenção refere-se a uso de pelo menos um peptídeo da fórmula geral (1) seus estereoisômeros, misturas dos mesmos e/ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis na preparação de uma composição farmacêutica para o tratamento e/ou cuidado de condições, distúrbios e/ou doenças do sistema digestivo.

[000132] Em uma modalidade preferida, as condições, distúrbios e/ou doenças do sistema digestivo são selecionadas, por exemplo, mas sem : restrições, do grupo formado por doença celíaca, alergias a alimento, doença ' de Crohn, gastroenterita, doença intestinal inflamatória, cólica intestinal, hepatite, colite, colite ulcerativa, síndrome do intestino irritável, esofagite, doença do refluxo gastroesofageal, gastroparese idiopática, pancreatite incluindo pancreatite crônica, e úlceras gástricas e duodenais.

[000133] Um outro aspecto desta invenção refere-se a uso de pelo menos um peptídeo da fórmula geral (1) seus estereoisômeros, misturas dos mesmos &/ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis na preparação de uma composição cosmética ou farmacêutica para o tratamento e/ou cuidado da pele e/ou membranas da mucosa,

[000134] Em uma outra modalidade preferida, esta invenção refere-se a uso de pelo menos um peptídeo da fórmula geral (1) seus estereoisômeros, misturas dos mesmos €/ou seus sais cosmeticamente ou farmaceuticamente aceitáveis na preparação de uma composição cosmética ou farmacêutica que . estimula e/ou cuida da função de barreira da pele.

[000135] Em uma outra modalidade particular, esta invenção refere-se a CG uso de pelo menos um peptídeo da fórmula geral (1) seus estereoisômeros, e misturas dos mesmos e/ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis na preparação de uma composição cosmética ou farmacêutica para cicatrizar e/ou re-epitelizar a pele. [000 136] Em uma outra modalidade particular, esta invenção refere-se a ' uso de pelo menos um peptídeo da fórmula geral (1) seus estereoisômeros, : misturas dos mesmos e/ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis na preparação de uma composição cosmética ou farmacêutica para despigmentar e/ou fotoproteger a pele ou para o tratamento e/ou cuidado daquelas condições, distúrbios e/ou doenças da pele que melhoram ou são prevenidas pela redução na pigmentação da pele ou pela fotoproteção da pele.

[000137] Em uma modalidade preferida, as condições, distúrbios e/ou doenças da pele que melhoram ou são prevenidas pela redução da Ú pigmentação da pele ou por fotoproteção da pele são selecionadas, por exemplo, mas sem restrições, do grupo formado por sardas, lentigo, melasma, piebaldismo, doença de Addison, vitiligo, marcas devido a exposição a radiação UV, marcas devido a envelhecimento ou fotoenvelhecimento, marcas causadas por inflamação e, em particular, inflamação devido a tratamento a laser ou IPL ou pós-cirurgia estética, marcas de acne, eczema, ocronose, marcas devido a escoriações e/ou distúrbios hormonais tais como cloasmas e melasmas.

[900138] Em uma outra modalidade particular, esta invenção refere-se a uso de pelo menos um peptídeo da fórmula geral (1) seus estereoisômeros, misturas dos mesmos e/ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente

71/10] aceitáveis na preparação de uma composição cosmética ou farmacêutica para o tratamento do couro cabeludo e/ou higiene capilar e, em particular, para seu uso no tratamento €/ou cuidado de calvície, caspa e/ou dermatite seborréica. . [000139] Em uma outra modalidade particular, esta invenção refere-se a uso de pelo menos um peptídeo da fórmula geral (1) seus estereoisômeros, " misturas dos mesmos &/ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente o aceitáveis na preparação de uma composição cosmética ou farmacêutica para o tratamento de mucosa oral e/ou higiene oral e, em particular, para seu uso no tratamento e/ou cuidado de periodontite e/ou gengivite.

[000140] Em uma outra modalidade particular, esta invenção refere-se a uso de pelo menos um peptídeo da fórmula geral (1) seus estereoisômeros, . misturas dos mesmos e/ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis na preparação de uma composição cosmética ou farmacêutica para o tratamento de mucosa vaginal e/ou higiene intima e, em particular, para seu uso no tratamento e/ou cuidado de candidiase, coceira vaginal, prurido anal, prurido anogenital, e/ou hemorroidas.

[000141] Em uma outra modalidade particular, esta invenção refere-se a uso de pelo menos um peptídeo da fórmula geral (1) seus estereoisômeros, i misturas dos mesmos e/ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente . aceitáveis na preparação de uma composição cosmética ou farmacêutica para a inibição de agentes sensibilizadores da pele, e particularmente alérgenos em composições cosméticas.

[000142] Em um outro aspecto, esta invenção refere-se a um método para a inibição de atividade de PAR-2, que compreende a administração de uma quantidade cosmética ou farmaceuticamente efetiva de pelo menos um peptídeo da fórmula geral (1) seus estereoisômeros, misturas dos mesmos e/ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis.

[000143] Em um outro aspecto particular, esta invenção refere-se a um método para o tratamento e/ou prevenção de coceira, inflamação, dor,

doenças e/ou distúrbios das vias respiratórias, que compreende a administração de uma quantidade cosmética ou farmaceuticamente efetiva de pelo menos um peptídeo da fórmula geral (1) seus estereoisômeros, misturas . dos mesmos e/ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis.

[000144] Em um outro aspecto particular, esta invenção refere-se a um CÚ método para o tratamento de câncer, que compreende a administração de uma -S quantidade cosmética ou farmaceuticamente efetiva de pelo menos um peptídeo da fórmula geral (1) seus estereoisômeros, misturas dos mesmos e/ou seus saís cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis.

[000145] Em um outro aspecto particular, esta invenção refere-se a um ' método para o tratamento e/ou cuidado daquelas condições, distúrbios e/ou doenças do sistema digestivo, que compreendem a administração de uma quantidade cosmética ou farmaceuticamente efetiva de pelo menos um peptídeo da fórmula geral (1) seus estereoisômeros, misturas dos mesmos e/ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis.

[000146] Alternativamente, a invenção refere-se a um método para o tratamento e/ou cuidado da pele e/ou membranas da mucosa, que compreende a administração de uma quantidade cosmética ou farmaceuticamente efetiva de pelo menos um peptídeo da fórmula geral (I) seus estereoisômeros, . misturas dos mesmos e/ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis.

[000147] Em um outro aspecto particular, esta invenção refere-se a um método para estimular e/ou cuidar da função de barreira da pele, que compreende a administração de uma quantidade cosmética ou farmaceuticamente efetiva de pelo menos um peptídeo da fórmula geral (1) seus estereoisômeros, misturas dos mesmos e/ou seus sais cosmética ou : farmaceuticamente aceitáveis.

[000148] Em um outro aspecto particular, esta invenção refere-se a um método para cicatrizar e/ou re-epitelizar a pele, que compreende a administração de uma quantidade cosmética ou farmaceuticamente efetiva de pelo menos um peptídeo da fórmula geral (1) seus estereoisômeros, misturas dos mesmos e/ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis. . [000149] Em um outro aspecto particular, esta invenção refere-se a um método para despigmentar e/ou fotoproteger a pele ou tratar e/ou cuidar CU daquelas. condições, distúrbios e/ou doenças da pele que melhoram ou são e prevenidas pela redução na pigmentação da pele ou pela fotoproteção da pele, que compreende a administração de uma quantidade cosmética ou farmaceuticamente efetiva de pelo menos um peptídeo da fórmula geral (1) seus estereoisômeros, misturas dos mesmos e/ou seus saís cosmética ou ] farmaceuticamente aceitáveis.

: [000150] Em um outro aspecto particular, esta invenção refere-se a um método para o tratamento do couro cabeludo ou para higiene capilar, que compreende a administração de uma quantidade cosmética ou farmaceuticamente efetiva de pelo menos um peptídeo da fórmula geral (1) seus estereoisômeros, misturas dos mesmos e/ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis.

[000151] Em um outro aspecto particular, esta invenção refere-se a um Ú método para o tratamento de mucosa oral ou para higiene oral, que . compreende a administração de uma quantidade cosmética ou farmaceuticamente efetiva de pelo menos um peptídeo da fórmula geral (1) seus estereoisômeros, misturas dos mesmos e/ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis.

[000152] Em um outro aspecto particular, esta invenção refere-se a um método para o tratamento de mucosa vaginal ou para higiene íntima, que compreende a administração de uma quantidade cosmética ou farmaceuticamente efetiva de pelo menos um peptídeo da fórmula geral (1) seus estereoisômeros, misturas dos mesmos e/ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis.

74/10]

[000153] Em um outro aspecto particular, esta invenção refere-se a um método para a inibição de agentes sensibilizadores da pele, que compreende a administração de uma quantidade cosmética ou farmaceuticamente efetiva de ' pelo menos um peptídeo da fórmula geral (1) seus estereoisômeros, misturas dos mesmos e/ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis.

CG [000154] A frequência de aplicação ou administração pode variar -o bastante, dependendo da necessidade de cada sujeito, com uma recomendação de uma aplicação ou administração variando de uma vez que ao mês a dez vezes ao dia, preferivelmente de uma vez que por semana a quatro vezes 4o dia, mais preferivelmente from três vezes por semana a três vezes ao dia, ' também mais preferivelmente uma vez que ou duas vezes ao dia.

: [000155] Os exemplos específicos seguintes fornecidos aqui ilustram a natureza desta invenção. Esses exemplos são incluídos somente com propósito ilustrativo e não deveriam ser interpretado como limitações na a invenção reivindicada aqui.

EXEMPLOS

[000156] Os exemplos seguintes servem para ilustrar a invenção e não devem ser interpretados como limitações de seu escopo.

' Abreviações . [000157] As abreviações usadas para aminoácidos seguem o 1983 IUPAC-IUB Commission on Biochemical Nomenclature recommendations resumido em Eur. J. Biochem., (1984), 138, 9-37.

[000158] RD, resina 2,6-diCIZ, 2,6- diclorobenzila;y 2-BriZ, bromobenziloxicarbonila; 2-CITrt&, resina 2-clorotritila; Ac, acetila; Adpoc, | -(1 -adamantil)-] -metiletóxi-carbonila; AIDS: síndrome da deficiência imune adquirida; Ala, alanina; All, alila; Alloc, aliloxicarbonila; AM, 2-[4- aminometil-(2 4-dimetoxifenil)] ácido fenoxiacético; Arg, arginina; Asn, asparagina; Asp, ácido aspártico; Boc, terc-butiloxicarbonila; Bom, benziloximetil: Brz, bromobenziloxicarbonila; Bzl, benzilaá Cbz,

carboxibenzila; CGRP, peptídeo relacionado ao gene de calcitonina; CAMP, monofosfato de adenosina cíclica, fosfato de adenosina cíclica AMP; cHx, cicloexila; Cit, citrulina; CIZ, 2-clorobenzila; CFA, Adjuvante de Freund

. Completo; terminação C, terminação carbóxi; DCM, diclorometano, cloreto de metileno; Dde, N-[1 -(4,4-dimetil-2,6-dioxocicloex-1 -ilideno)etila; DIEA,

CG N.N'-di-idopropiletilamina; DIPCDI, N,N'-di-idopropilcarbodi-imida; Dmab, o 4-(N-[1 -(4,4-dimetil-2 ,6-dioxocicloexilideno)-3-metilbutil Jamino)benzila; DMEM, meio de Eagle modificado por Dulbecco; DMF, NN- dimetilformamida; DNA, ácido deoxiribonucléico; Dnp, 2,4-dinitrofenol;

DRG, gânglio de raiz dorsal; EAE, encefalomielite autoimune experimental;

EDTA, ácido etilenodiaminatetra-acético; ELISA, ensaio imunoabsorvente

: ligado a enzima; equiv: equivalente; ESI-MS, espectrometria de massa de ionização por eletroaspersão; FBS, soro bovino fetal; Fm, fluorenilmetila;

Fmoc, 9-fluorenilmetiloxicarbonila; For, formila: FVlla, fator Vila de coagulação; Fxa, fator Xa de coagulação; Gin, glutamina; HBSS, solução salina balanceada de Hank; HDFa, fibroblastos dérmicos de humano, adulto;

His, histidinaá HOAt, 1 -hidróxi-7-azabenzotriazol;: HOBt, | - hidroxibenzotriazol; HPLC, cromatografia líquida de alto desempenho; IBD,

síndrome do intestino irritável; IL-6, interleucina-6; IL-8, interleucina-8; lle,

: isoleucina; INCI, Nomenclatura International de Ingredientes Cosméticos; IPL, luz pulsada intensa; ivDde, 1 -(4,4-dimetil-2,6-dioxocicloexilideno)-3- metil-butila; LDMA-25, laurdmônio Hidrolisada proteína; Lys, lisina; MAP,

ácido ascorbil-2fosfato de magnésio; MBHA, p-metilbenzidrilamina; Me,

metila; MeCN, acetonitrila, MeOH, metanol; Met, metionina; mRNA, ácido ribonucléico mensageiro; Mtr, 4-metóxi-2,3,6-trimetilbenzenossulfonila; Mts, mesitilenosulfonila; Mu, metoxitritila ou metiltritila; Nle, norleucina; terminação N, terminação de amino; Nva, norvalina; Orn, ornitina; PAL, 5-(4- aminometil-3,5-dimetoxifenóxi) ácido valérico, Palm, palmitoila;y PAR,

receptor ativado por protease; Pbf, 2,2,4,6,7-pentametildi-idrobenzofuran-5-

sulfonila; PBS, salina tamponada por fosfato; PEG, polietileno glicol; Phe, fenilalanina; Phg, fenilglicina; PGC-la, PPARY la um coativador; Pmc, 2,2,5,7,8-pentametilcromano-6-sulfonila; PPAR, peroxissoma receptor y . ativado por proliferador; pNZ, p-nitrobenziloxicarbonila; q.s, quantidade suficiente; q.s.p, quantidade suficiente para; RHE, epiderme de humano CG reconstruída; RNA, ácido ribonucléico; SCCE, enzima quimiotríptica do -º estrato córneo; SCTE, enzima tríptica do estrato córneo; Ser, serina; SP, substância P; tBu, terc-butila; TAPS, tetra-acetila fitosfingosina; Teoc, 2- (trimetilsilil Jetiloxicarbonila; TF, fator do tecido; TFA, ácido trifluoracético; THF, tetra-hidrofurano:; Thr, treonina; TIS, tri-isopropilsilano; Tos, tosila ou i p- toluenossulfonila; TRK, receptor quinase de tropomiosina; Troc, 2,2,2 : tricloroetoxicarbonila; TRP, receptor potencial transiente; Trp, triptofano; TRPV-l, receptor potencial de vaniloide de subfamília 1 transiente; Trt, trifenilmetila ou tritila; Tyr, tirosina; IUPAC, International Union of Pure and Applied Chemistry; IUB, International Union of Biochemistry; ULV, vesículas unilaminares; UVA, radiação A ultravioleta; UVB, radiação B ultravioleta; Val, valina; VCIP, tetraisopalmitato de ascorbila; Xano, xantila; Z, benziloxicarbonila.

Síntese Química . [000159] Todos os processos sintéticos foram realizados em seringas de polipropileno adaptadas com discos de polietileno poroso.

Todos os reagentes e solventes tiveram qualidade de síntese e foram usados sem nenhum tratamento adicional, Os solventes e reagentes solúveis foram removidos por sucção.

O grupo Fmoc foi removido com piperidina-DMF (2:8, v/v) (1 x 1 minuto, | x 5 minutos, 5 mL/g de resina) /Lloyd-Williams P, et al, “Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins”, (1997), CRC, Boca Raion (FL, USA)J]. Lavagens entre os estágios de desproteção, acoplamento, e, novamente, desproteção, foram realizadas com DMF (3 x 1 minuto) cada vez usando 10 mL de solvente/g de resina.

Reações de

77/10] acoplamento foram realizadas com 3 mL de solvente/g de resina. O controle dos acoplamentos foi feito realizando o teste de ninidrina [Kaiser E. et al., “Color test for detection of free terminal amino groups in the solid-phase . synthesis of peptides”, (1970), Anal. Biochem., 34(2), 595-598] ou teste de cloranila [Christensen T, “A Qualitative Test for Monitoring Coupling C Completeness in Solid Phase Peptide Synthesis Using Chloranil”, (1979), - Acta Chem. Scand,, 33B, 763-766). Todas as reações e lavagens sintéticas foram realizadas a 25 ºC.

[000160] A análise cromatográfica de HPLC foi realizada com equipamento Shimadzu (Kyoto, Japão) usando uma coluna de fase reversa termostatizada a 30 ºC (250 x 4,0 mm, Kromasil C3,5 um, Akzo Nobel, : Suécia), A eluição foi realizada usando um gradiente de acetonitrila (+0,07% TFA) em água (+0,1% de TFA) a uma vazão de 1 mL/minuto e detecção foi realizada a 220 nm. À análise de espectrometria de massa de ionização por eletroaspersão foi realizada em um detector WATERS Alliance ZQ 2000 usando uma mistura de MeCN:H,O 4:1 (+0,1% de TFA) como à fase móvel e uma vazão de 0,2 mL/minuto. EXEMPLO | ' [000161] Obtendo Fmoc-W,X,n-AAAA3-AA3-AAÇÚAAs-AAçg-Yp-Zo- 0-2-CITm-B, em que AA, é -L-Phe-, -L-Ser-, -L-Trp- ou -L-Phg-; AA, é -L- Met-, -L-Phe-, -L-Nle-, -L-Trp-, -L-Phg- ou -L-Nva-; AA; é -L-Arg-, -L-Gln-, -L-Trp-, -L-Lys-, -L-Om-, -L-His-, -L-Cit-, -L-Asn- ou -L-Phg-; AA, é -L- Asp-, -L-Phe-, -L-Asn-, -L-Gln-, -L-Tyr-, -L-Trp- ou -L-Phg-; AA; é -L-His-, -L-Ile-, -L-Orn-, -L-Cit-, -L-Nle- ou -L-Nva-; AA; é -L-Ser-, -L-Val-, -L-Thr, -L-Nie-, -L-lle-, -L-Ala- ou -L-Nva-; e n, m, pe qsão 0.

[000162] 8,8 mmol (1 equiv) Fmoc-L-Ser(tBu)-OH, Fmoc-L-Val-OH, Fmoc-L-Thr(tBu)-OH, Fmoc-L-NIe-OH, Fmoc-L-lle-OH, Fmoc-L-Ala-OH ou Fmoc-L-Nva-OH dissolvidos em 55 mL de DCM foram incorporados no qual 0,86 equiv de DIEA foram adicionado na resina de 2-clorotritila (5,5 g;

8,8 mmol) resina seca. Eles foram agitados por 5 minutos, depois do que 1,66 equiv de DIEA foram adicionados. A mistura foi deixada reagir por 40 minutos. Os grupos cloretos restante foram bloqueados por tratamento com . 4,4 mL de MeOH.

[000163] O grupo Fmoc da terminação N foi desprotegido conforme Go descrito nos métodos gerais e 2,5 equiv de Fmoc-L-His(Trt)-OH, Fmoc-L-lle- -. OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH, Fmoc-L-Cit-OH, Fmoc-L-NIe-OH ou Fmoc-L- Nva-OH foram acoplados nas resinas de peptidila na presença de 2,5 equiv de DIPCDI e 2,5 equiv de HOBt usando DMF como um solvente por 1 hora. As resinas foram então lavadas conforme descrito nos métodos gerais e o tratamento de desproteção do grupo Fmoc foi repetido para acoplar o : aminoácido seguinte. Depois dos protocolos descritos, 2,5 equiv de Fmoc-L- Asp(OtBu)-OH, Fmoc-L-Phe-OH, Fmoc-L-Asn(Trmm)-OH, Fmoe-L-Gln(Trt)- OH, Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH, Fmoc-L-Trp(Boc)-OH ou Fmoc-L-Phg-OH; 2,5 equiv de Fmoc-L-Arg(Pbf)-OH, Fmoc-L-GIln(Trt)-OH, Fmoc-L-Trp(Boc)- OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH, Fmoc-L-His(Trt)-OH, Fmoc-L-Cit-OH, Fmoc-L-Asn(Trt)-OH ou Fmoc-L-Phg-OH; 2,5 equiv de Fmoc-L-Met-OH, Fmoc-L-Phe-OH, Fmoc-L-Nle-OH, Fmoc-L-Trp(Boc)-OH, ] Fmoc-L-Phg-OH ou Fmoc-L-Nva-OH e finalmente 2,5 equiv de Fmoc-L- Phe-OH, Fmoc-L-Ser(tBu)-OH, Fmoc-L-Trp(Boc)-OH ou Fmoc-L-Phg-OH foram sequencialmente acoplados na presença de 2,5 equiv de HOB1 e 2,5 equiv de DIPCDI em cada acoplamento.

[000164] Depois da síntese, as resinas de peptidila foram lavadas com DCM (5 x 3 minutos) e secas por corrente de nitrogênio. EXEMPLO 2

[000165] Obtendo Fmoc-W,-Xm-AA -AA3-AA3-AAÇrAAs-AAg-Y p-Za- AM-MBHA-QR, em que AA, é -L-Phe-, -L-Ser-, -L-Trp- ou -L-Phg-; AA; é - L-Met-, -L-Phe-, -L-Nle-, -L-Trp-, -L-Phg- ou -L-Nva-; AA; é -L-Arg-, -L- Gln-, -L-Trp-, -L-Lys-, -L-Orn-, -L-His-, -L-Cit-, -L-Asn- ou -L-Phg-; AA, é

79/10] -L-Asp-, -L-Phe-, -L-Asn-, -L-Gln-, -L-Tyr-, -L-Trp- ou -L-Phg-; AAs é -L- His-, -L-lle-, -L-Om-, -L-Cit-, -L-Nle- ou -L-Nva-; AA, é -L-Ser-, -L-Val-, - L-Thr, -L-Nle-, -L-lle-, -L-Ala- ou -L-Nvya-; e n, m, p e q são 0,5 mmol (1 . equiv) da Resina de Fmoc-AM-MBHA com uma funcionalização de 0,73 mmol/g foram tratados com piperidina-DMF de acordo com o protocolo geral C descrito a fim de remover o grupo Fmoc. 2,5 equiv de Fmoc-L-Ser(tBu)-OH, es Fmoc-L-Val-OH, Fmoc-L-Thr(tBu)-OH, Fmoc-L-NIle-OH, Fmoc-L-lle-OH, Fmoc-L-Ala-OH ou Fmoc-L-Nva-OH foram incorporados na resina desprotegida na presença de 2,5 equiv de DIPCDI e 2,5 equiv de HOBt usando DMF como um solvente por | hora. ] [000166] As resinas foram então lavadas conforme descrito nos métodos : gerais e o tratamento de desproteção do grupo Fmoc foi repetido para acoplar o aminoácido seguinte. O grupo Fmoc da terminação N foi desprotegido conforme descrito nos métodos gerais e o 2,5 equiv de Fmoc-L-His(Trt)-OH, Fmoc-L-1le-OH, Fmoc-L-Orn(Boc)-OH, Fmoc-L-Cit-OH, Fmoc-L-Nle-OH ou Fmoc-L-Nva-OH; 2,5 equiv de Fmoc-L-Asp(OtBu)-OH, Fmoc-L-Phe-OH, Fmoc-L-Asn(Trt)-OH, Fmoc-L-GIn(Trt)-OH, Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH, Fmoc- L-Trp(Boc)-OH ou Fmoc-L-Phg-OH; 2,5 equiv de Fmoc-L-Arg(PbD-OH, ' Fmoc-L-Gln(Trt)-OH, Fmoc-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Lys(Boc)-OH, Fmoc- : L-Orn(Boc)-OH, Fmoc-L-His(Trt)-OH, Fmoc-L-Cit-OH, Fmoc-L-Asn(Tr)- OH ou Fmoc-L-Phg-OH; 2,5 equiv de Fmoc-L-Met-OH, Fmoc-L-Phe-OH, Fmoc-L-Nle-OH, Fmoc-L-Trp(Boc)-OH, Fmoc-L-Phg-OH ou Fmoc-L-Nva- OH e finalmente 2,5 equiv de Fmoc-L-Phe-OH, Fmoc-L-Ser(tBu)-OH, Fmoc- L-Trp(Boc)-OH ou Fmoc-L-Phg-OH foram incorporados nas resinas de peptidila, na presença de 2,5 equiv de HOBt e 2,5 equiv de DIPCDI a cada acoplamento,

[000167] Depois da síntese, as resinas de peptidila foram lavadas com DCM (5 x 3 minutos) e secas por corrente de nitrogênio. EXEMPLO 3

Processo geral para remoção de grupo protetor Fmoc da terminação N,

[000168] O grupo Fmoc da terminação N das resinas de peptidila obtidas nos exemplos 1 e 2 foi desprotegido conforme descrito nos métodos . gerais (20% de piperidina em DMF, 1 x 5 minutos + 1 x 20 minutos). Às resinas de peptidila foram lavadas com DMF (5 x 1 minuto), DCM (4 x | CG minuto), dietil éter (4 x 1 minuto) e secas a vácuo. - EXEMPLO 4 Processo para introduzir o grupo palmitoila R; nas resinas de peptidila obtidas no exemplo 3.

[000169] 10 equiv de ácido palmítico predissolvidos em DMF (1 mL) ' foram incorporados em 1 mmol (1 equiv) das resinas de peptidila obtidas no : exemplo 3, na presença de 10 equiv de HOBt e 10 equiv de DIPCDI. Elas foram reagidas naturalmente para 15 horas, depois do que as resinas foram lavadas com THF (5 x 1 minuto), DCM (5 x 1 minuto), DMF (5 x 1 minuto), MeOH (5 x 1 minuto), DMF (5 x 1 minuto) THF (5 x 1 minuto), DMF (5 x | minuto), DCM (4 x 1 minuto), éter (3 x | minuto), e foram secas a vácuo. EXEMPLO 5 Processo para introduzir o grupo acetila R, nas resinas de peptidila obtidas É no exemplo 3. . [000170] 1 mmol (1 equiv) das resinas de peptidila obtidas no exemplo 3 foi tratado com 25 equiv de anidreto acético na presença de 25 equiv de DIEA usando 5 mL de DMF como um solvente, Elas foram deixadas reagir por 30 minutos, depois do que as resinas de peptidila foram lavadas com DMF (5 x 1 minuto), DCM (4 x | minuto), dietil éter (4 x | minuto) e foram Secas a vácuo, EXEMPLO 6 Processo de clivagem do suporte polimérico das resinas de peptidila obtidas nos exemplos 3, 4e 5.

[000171] 200 mg das resinas de peptídila secas obtidas nos exemplos 3,

4 e 5 foram tratados com 5 mL de TFA:TIS:HO (90:5:5) por 2 horas à temperatura ambiente sob agitação. Os filtrados foram coletados em 50 mL de dietil éter frio, eles foram filtrados através de seringas de polipropileno . ajustadas com discos de polietileno poroso e lavados 5 vezes com 50 mL de dietil éter. Os precipitados finais foram secos a vácuo.

CG [000172] Análise de HPLC dos peptídeos obtidos em gradientes de = MEeCN (+0,07% de TFA) em H;O (+0,1% de TFA) mostrou um pureza excedendo 80% em todo os casos. À identidade dos peptídeos obtidos foi confirmada por ESI-MS.

EXEMPLO 7 ' Processo de clivagem do suporte polimérico e funcionalização com amina substituído por R,

[000173] Obtendo AT- WA Xa-AA-AAZ-AAZ-AAÇAAS-AAçg=XY p-Zo- NH-(CHy),5-CH;, em que AA, é -L-Phe-, -L-Ser-, -L-Trp- ou -L-Phg-; AA; é -L-Met-, -L-Phe-, -L-Nle-, -L-Trp-, -L-Phg- ou -L-Nva-; AA; é -L-Arg-, -L- Gln-, -L-Trp-, -L-Lys-, -L-Orn-, -L-His-, -L-Cit-, -L-Asn- ou -L-Phg-; AÁ, é -L-Asp-, -L-Phe-, -L-Asn-, -L-Gln-, -L-Tyr-, -L-Trp- ou -L-Phg-; AAs é -L- His-, -L-lle-, -L-Om-, -L-Cit-, -L-Nle- ou -L-Nva-: AA, é -L-Ser-, -L- Val-, - " L-Thr, -L-Nie-, -L-Ile-, -L-Ala- ou -L-Nva-x e n, m, pe q são O.

: [000174] Os peptídeos Ac-W,W-Xm-AA-AA3-AA3-AArAAs-AAg-Yp- Z,- OH com cadeias laterais foram obtido totalmente protegidas tratando 150 me das resinas de peptidila Ac-W,-X -AA -AA3-AAZ-AAÇy-AAs-AAg-Yp-Z,- 0-2-CITrt-& do exemplo 5, previamente secos a vácuo na presença de KOH, com 3 mL de um 3% de solução de TFA em DCM por 5 minuto. Os filtrados foram coletados em 50 mL de dietil éter frio e o tratamento foi repetido três vezes. As soluções etéreas foram evaporadas até a secura a baixa pressão e temperatura ambiente, os precipitados foram redissolvidos em 50% de MeCN em H7O e liofilizados. 10 mg dos peptídeos brutos obtidos foram pesados em um frasco e 3 equiv de hexadecilamina e 25 mL de DMF anidro foram adicionados. 2 equiv de DIPCDI foram adicionados, e deixados reagir sendo agitados magneticamente a 47º C, As reações foram monitoradas por HPLC até o desaparecimento dos produtos iniciais, que foram completos depois 24- . 48 horas. Os solventes foram evaporados até a secura e coevaporados duas vezes com DCM. Os resíduos obtidos [Ac-Wn-X,-AA -AA3-AA3Z-AAÇÇAÃAS- CG AA6-Yp-Z-NH-(CH;),;-CH3 com cadeias laterais totalmente protegidas] e foram redissolvidos em 25 mL de uma mistura de TFA-DCM-anisol (49:49:2) e deixados reagir por 30 minutos à temperatura ambiente, 250 mL de dietil éter frio foram adicionados, os solventes foram evaporadas sob baixa pressão e duas coevaporações adicionais com éter foram realizados. Os resíduos . foram dissolvidos em uma mistura de 50% de MeCN em H,O e liofilizados.

' [000175] Análise de HPLC dos peptídeos obtidos em gradientes de MeCN (+0,07% de TFA) em HÃO (+0,1% de TFA) mostrou uma pureza excedendo 60% em todo os casos. À identidade dos peptídeos obtidos foi confirmada por ESI-MS.

EXEMPLO 8 Inibição de atividade de PAR-2 pelos peptídeos da invenção.

[000176] Queratinócitos de humano foram semeados em placas de 96 ' poços a uma densidade de 10.000 células por poço em 100 um de meio de i cultura DMEM completo. Depois de 48 horas, o meio foi removido e as células foram incubadas com 100 um de uma solução dos peptídeos da invenção a 1 mg/mL por 1 hora a 37 “C em um incubador de CO,. Depois da incubação, 100 um de uma mistura da sonda de cálcio fluorescente Fluo-4 NW (Invitrogen) e Probenecid foi adicionada em cada poço, preparada de acordo com as instruções do fornecedor (Invitrogen), e o placa foi incubada por 30 minutos a 37 ºC em um incubador de CO, depois do que PAR-2 foi ativado por tratamento com | ug/mL de agonista 1 de PAR-2 (Calbiochem).

[000177] A atividade de PAR-2 foi determinada lendo a fluorescência em uma leitora FLUOstar Galaxy (BMG LabTechnologies) usando os filtros de 500 nm para o excitação e 520 nm para a emissão, registrando a fluorescência antes e depois da ativação de PAR-2. As medições de fluorescência foram corrigidas com relação às fuorescências de fundo . correspondentes para cada medição e foram padronizadas com relação à fluorescência máxima observada no tratamento com o Agonista [| de PAR-2. Os valores de inibição da atividade de PAR-2 foram calculados comparando a - fluorescência máxima correspondente a ativação de PAR-2 com agonista I e os valores para cada tratamento.

Tabela 3 detalha o melhores valores de inibição de atividade de PAR-2 obtidos para os peptídeos da invenção.

Atividade Inibição da Tratamento de PAR-2 atividade de PAR-2 ' controle 0,0 - Agonista | de PAR-2 100,0 0 | mg/mL Ac-L-Phe-L-Met-L-Arg-L-Asp-L-His-L-Ser-NH, 33,1 66.9 ' | mg/mL Ac-L-Phe-L-Met-L-Gln-L-Phe-L-His-L-Ser-NH, 7170 23,0 | mg/mL Ac-L-Phe-L-Phe-L-Gln-L-Phe-L-His-L-Ser-NH; 62.6 37,A | mg/ml Ac-L-Ser-L-Phe-L-Gln-L-Phe-L-His-L-Ser-NH, 90,1 EX) | mg/mL Ac-L-Phe-L-Mer-L-Trmp-L-Phe-L-His-L-Ser-NH, 27,8 n2 1 mg&/mL Ac-L-Ser-L-Met-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Ser-NH, 35,1 64,9 1 me/mL Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Ser-NH, 50,8 49,3 1 mg/ml Ac-L-Ser-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Ser-NH, T3,6 264 1 mg/ml, Ac-L-Phe-L-Phe-L-Gln-L-Asp-L-Ile-L-Ser-NH, 73,6 27,0 1 mg/ml Ac-L-Phe-L-Met-L-Trp-L-Asp-L-Mle-L-Ser-NH, Ts 26,5 1 mg/ml Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Asp-L-lle-L-Ser-NH, 61,6 38,4 1 mg/ml Ac-L-Phe-L-Met-L-Arg-L-Phe-L-Ile-L-Ser-NH, 64,9 35,1 1 mg/ml.

Ac-L-Ser-L-Phe-L-Arg-L-Phe-L-Ue-L-Ser-NH; 83,8 16,2 1 mg/ml Ac-L-Phe-L-Met-L-Gln-L-Phe-L-Ile-L-Ser-NH, 10,9 89,1 . 1 mg/ml Ac-L-Ser-L.Met-L-Gln-L-Phe-L-Ile-L-Ser-NH, 474 526 | mg/ml Ac-L-Phe-L-Phe-L-Gln-L-Phe-L-Te-L-Ser-NH, 40,7 59,3 | mg/mL Ac-L-Ser-L-Phe-L-Gln=L-Phe-L-DNe=L-Ser-NH; 61,0 39,0 : | img/mL Ac-L-Phe-L-Met-L-Trp-L-Phe-L-Ne-L-Ser-NH, 32,3 67,7 | mg/mL Ac-L-Ser-L-Met-L-Trp-L-Phe-L-Ile-L-Ser-NH, 322 69.8 | mg/mL Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L-lle-L-Ser-NH;, 33,7 56,3 | mg/ml Ac-L-Ser-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L-Ue-L-Ser-NH, 60,8 392 | mg/ml Ac-L-Phe-L-Phe-L-Arg-L-Asp-L-His-L-Val-NH, 39,7 60,3 1 me/mL Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Asp-L-His-L-Val-NH; 852 14,8 1 mgimL Ac-L-Phe-L-Met-L-Arg-L-Phe-L-His-L-Val-NH, 60,0 40,0 1 mg/mL Ac-L-Phe-L-Phe-L-Arg-L-Phe-L-His-L-Val-NH, 76,6 23,4 1 mg/mL Ac-L-Phe-L-Met-L-Gln-L-Phe-L-His-L-Val-NH; T5 22,6 1 mg/ml Ac-L-Ser-L-Met-L-Gln-L-Phe-L-His-L-Val-NH, 84,9 15,1 1 mg/ml Ac-L-Phe-L-Phe-L-Giln-L-Phe-L-His-L-Val-NH, so,1 19,9 1 mg/mL Ac-L-Phe-L-Met-L-Tmp-L-Phe-L-His-L-Val-NH, 23,5 76,5 | mg/ml Ac-L-Ser-L-Met-L-Trp-L-Phe-L.-His-L-Val-NH, 86.5 13,5 | mg/ml Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH, 322,2 67,8 ) me/mL Ac-L-Ser-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH, 41,7 ssa ] mg/ml Ac-L-Phe-L-Phe-L-Arg-L-Asp-L-Ile-L-Val-NH, 61,0 39,0 | mg/mL Ac-L-Phe-L-Met-L-Gln-L-Asp-L-Ue-L-Val-NH, 90,3 97 1 mg/mL Ac-L-Phe-L-Phe-L-Gln-1-Asp-L-Ie-L-Val-NH, 64,1 35,9 1 mg/mL Ac-L-Phe-L-Met-L-Trp-L-Asp-L-Ile-L-Val-NH, 13,9 86,1 | mg/mL Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Asp-L-lle-L-Val-NH; 32,6 67A | mg/mL Ac-L-Phe-L-Met-L-Arg-L-Phe-L-lle-L-Val-NH; 59,1 40,9

84/10] Atividade Inibição da Tratamento de PAR-2 atividade de PAR-2 1 mg/mL Ac-L-Ser-L-Met-L-Arg-L-Phe-L-Ile-L-Vai-NH, 24,8 752 1 mg/mL Ac-L-Phe-L-Phe-L-Arg-L-Phe-L-He-L-Val-NH, 146,3 53,7 1 mg/ml Ac-L-Ser-L-Phe-L-Arg-L-Phe-L-He-L-Val-NH, 41,1 58,9 1 mg/ml Ac-L-Phe-L-Met-L-Gln-L-Phe-L-lle-L-Val-NH, TIA 28,6 | mg/mL Ac-L-Ser-L-Met-L-Gln-L.-Phe-L-Ne-L-Val-NH, 76,7 23A 1 mg/ml Ac-L-Phe-L-Phe-L-Gln-L-Phe-L-Ile-L-Val-NH, 759 24,1 : 1 mg/mL Ac-L-Ser-L-Phe-L-Gln-L-Phe-L-Ile-L-Val-NH, 73.8 26,2 1 mg/mL Ac-L-Phe-L-Met-L-Trp-L-Phe-L-Ile-L-Val-NH, 79,3 20,7 - 1 mg/ml Ac-L-Ser-L-Met-L-Trp-L-Phe-L-HNe-L-Val-NH; 56,7 43,3 VU 1 mg/ml Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L-TNle-L-Val-NH, 86,1 13,9 1 mg/mL Palm-L-Phe-L-Met-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH, 19,3 50,7 e 1 mg/mL Palm-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH, s72 42.8 1mg/mL Palm-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Asp-L-Tle-L-Val-NH,; 554 44.6 | mg/mL Ac-L-Phe-L-Met-L-Asn-L-Trp-L-Ile-L-Nva-NH, 85,3 4,7 | mg/ml Ac-L-Phe-L-Nva-L-Cit-L-Gln-L-Ile-L-Val-NH, 83,2 16,8 | mg/ml Ac-L-Phe-L-Met-L-Gly-L-Trp-L-Nle-L-lle-NH, 87,5 12,5 | mg/ml, Ac-L-Phe-L-Nle-L-Cit-L-Gln-L-Ile-L-Val-NH, 90,0 10,0 | mg/ml Ac-L-Phe-L-Nle-L-Orn-L-Asp-L-Ile-L-Thr-NH; 89,7 10,8 | mg/ml, Ac-L-Phg-L-Phe-L-Lys-L-Asp-L-Orn-L-Val-NH, 86,4 136 | mg/ml Ac-L-Trp-L-Phe-L-Phg-L-Asp-L-Ile-L-Ue-NH, 85,7 143 | me/mL Ac-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Gln-L-Ile-L-Val-NH; 87,6 124 | mg/ml Ac-L-Phe-L-Trp-L-Gln-L-Tyr-L-Nle-L-Nle-NH, 88,3 u7 . | mg/ml Ac-L-Phe-L-Nile-L-His-L-Asn-L-le-L-Val-NH; 88,1 11,9 1 mg/ml Ac-L-Phe-L-Met-L-Gln-L-Phg-L-Nva-L-Ala-NH, 84.5 155 Tabela 3 EXEMPLO 9 Inibição de sensibilização de TRPV1 mediado por atividade de PAR-2 em neurônios sensoriais em cultura.

Determinação de níveis de CGRP. : [000178] Ativação de PAR-2 induz sensibilização s subfamília 1 do receptor potencial de vaniloide transiente (TRPV-1) em neurônios sensoriais i peptidérgicos, resultando em uma entrada de Ca” que ativa o cascata de sinalização intracelular e, concomitantemente, leva a liberação de peptídeos proinflamatórios tais como substância P (SP) e o peptídeo relacionado ao gene de a-calcitonina (CGRP), amplificando a resposta a dor, inflamação e coceira [Dai Y. et al, “Proteinase-Activated Receptor 2-Mediated Potentiation of Transient Receptor Potential Vanilloid Subfamily 1 Activity Reveals a Mechanism for Proteinase-Induced Inflammatory Pain”, (2004), J.

Neurôósci., 24(18), 4293-4299]. Assim, a efetividade e potencial dos peptídeos na inibição de liberação de a-CGRP devido a sensibilização de TRPV-I mediado por atividade de PAR-2 em cultura de neurônios DRG de rato foi

85/10] avaliada.

[000179] Neurônios de DRG em cultura foram incubados com os diferentes tratamentos nas concentrações indicadas em meio de tampão HBSS . (solução de sal balanceada de Hank) por 15 minutos a 37 ºC, depois do que os neurônios foram sensibilizados por tratamento com o Agonista I de PAR-2 a CU 30 uM por 15 minutos a 37 “C. A última liberação de a-CGRP foi induzida oC por tratamento com capsaicina 1 uM por 5 minutos a 37 ºC. Os sobrenadantes foram coletados e a quantidade de a-CGRP liberada foi determinada por imunoensaio de enzima usando o estojo Rat CGRP EIA (SPI-Bio, Societe of Pharmacologie et d'immunologie-BIO, France) depois das instruções do , fornecedor. À intensidade da cor, determinada lendo a absorvência a 405 nm, : é proporcional à quantidade de CGRP liberado. Os valores relativos de CGRP liberados foram determinados por padronização dupla com relação a liberação basal de CGRP do controle negativo (células tratadas com HBSS) e a liberação máxima de CGRP induzida pela tratamento com as células com o Agonista 1 de PAR-2 e capsaicina. A tabela 4 detalha os valores de CGRP determinados para os diferentes tratamentos. Tabela 4, Níveis de CGRP induzida por sensibilização de TRPV1 mediado i por atividade de PAR-2 Tratamento %CGRP . HBSS 0.0 PAR-2 Agonist licapsaicina 100,0 ue/ml. Ac-L-Phe-L-Met-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH, 70,1

0.5 mg/mL Ac-L-Phe-L-Met-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH, 20,2 25 ue/mL Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L-His-L.-Val-NH, 58,9

0.5 mg/mL Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH, 17,7 25 ug/mL Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Asp-L-Ile-L-Val-NH, 78,7

0.5 mg/ml Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Asp-L-IHe-L-Val-NHy 20,3 Tabela 4

[000180] Os peptídeos foram capazes de inibir a liberação de CGRP induzida pela sensibilização de TRPV1 mediado por atividade de PAR-2 em uma faixa de 20-40% a 25 g/mL e cerca de 80% a 0,5 mg/mL. EXEMPLO 10 Inibição da liberação de IL-6 induzida por atividade de PAR-2 em queratinócitos de humano,

[000181] Queratinócitos de humano foram cultivados em meio Epilife& suplementado até a confluência ser obtida. As células foram então separadas por tratamento com tripsina e semeadas a uma densidade de 18.000 células por poço em placas de 96 poços pretratadas com colágeno matriz. Depois 48 CÚ horas de incubação em suplementado Epilife meio a 37 “"C em uma atmosfera .s umidificada de 5% de CO; um meio fresco foi adicionado com diferentes concentrações do produto da invenção junto com Agonista | de PAR? a 50 uM. Células tratadas com meio Epilife& por suplementado foram adicionadas como um controle negativo (Controle). As células foram incubadas por mais ' 48 horas nas mesmas condições, depois do que os sobrenadantes foram coletados e a quantidade de IL-6 liberada foi determinada usando o estojo comercial Human IL-6 ELISA Ready-CONJUNTO-GOP (eBioscience, Inc.) depois das instruções do fornecedor. A absorbância de cada poço foi determinada lendo o espectrofotômetor Multiskan Ascent Leitora a 450 nm corrigindo para cada determinação com sua leitura correspondente a 570 nm. Os níveis relativos de IL-6 foram calculados padronizados com relação a absorbância correspondentes ao tratamento das células com o Agonist 1 de ' PAR-2 (liberação máxima de IL-6 neste modelo de célula). Tabela 5, Níveis de IL-6 induzido por atividade de PAR-2 | Tratamento IL Controle 42.7 Agonist | de PAR-2 100.0

0.) mg/mL Ac-L-Phe-L-Met-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH, 84.6

0.5 mg/mL Ac-L-Phe-L-Met-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH, 423

0.] me/mL Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val:NH, 61.8

0.5 me/mL Ac-L-Ple-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH, 30.4

0.1 mg/ml Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Asp-L-lHe-L-Val-NH, 36,2

0.5 mg/ml Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Asp-L-Ile-L-Val-NH, 1LS Tabela 5

[000182] Os peptídeos foram capazes de inibir a liberação de IL-6 induzida por atividade de PAR-2 com uma resposta a dose de crescimento. EXEMPLO 11 Efeito de Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH, na proliferação de

- 87/10] queratinócitos epidérmicos de humano em cultura.

[000183] Proliferação celular foi avaliada por um método de viabilidade de célula baseada em fluorescência, na qual as células vivas são distinguidas das células mortas pela conversão enzimática de calceína-AM na sua forma fluorescente.

[000184] Queratinócitos de humano foram cultivados em DMEM suplementado com soro bovino fetal (FBS) até a confluência ser obtida. Às células foram então separadas usando tripsina e foram semeados a uma densidade de 100.000 células por poço em placas de 96 poços. Depois de 24 horas de incubação em DMEM a 37 ºC em uma atmosfera umidificada a 5% de CO, um meio fresco foi adicionado com diferentes concentrações o produto da invenção. Células tratada com DMEM como um controle negativo foram usadas. As células foram incubadas por mais 24 horas nas mesmas condições e o meio foi substituído por 100 ul de calceína-AM (Sondas Moleculares) a 0,4 uM diluído em salina tamponada com fosfato (PBS). Depois de 30 minutos de incubação a 37ºC, a fluorescência foi medida a excitação 485 nm e emissão 530 nm em uma placa leitora (Genios, Tecan). À porcentagem crescimento total foi calculada como T/C x 100 em que Té a fluorescência dos poços tratados com os peptídeos da invenção e C a fluorescência dos poços controles tratados com DMEM.

[000185] Tabela 6 mostra os valores de o estímulo de human epidérmica proliferação de queratinócito depois incubação com os peptídeos da invenção at o stated concentrações, calculados as [[T-Q/C]. Tabela 6. Proliferação de queratinócitos epidérmicos de humano Tratamento % Estimuio de proliferação o a Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH, 7 & 3 pg/ml. Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH, 23,2 Tabela 6

[000186] O peptídeo Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val- NH estimulou a proliferação de queratinócitos de humano por 23% a 25 g/mL, portanto aumentando a função de barreira da pele. EXEMPLO 12 Avaliação da indução de cura através de tratamento com Ac-L-Phe-L-Phe-L- Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH, em queratinócitos epidérmicos de humano em cultura.

[000187] Queratinócitos de humano foram cultivados em DMEM suplementado com soro bovino fetal (FBS) até a confluência ser obtida. As células foram então separadas usando tripsina e foram semeados a uma densidade de 50.000 células por poço em placas de 48 poços. Depois de 48 horas de incubação em DMEM a 37ºC em uma atmosfera umidificada a 5% de CO; um corte no cultivo com um ponto de pipeta para criar uma área sem células estimulando um lesão e fotografias foram tiradas da dita área com um microscópio Zeiss Axiovert 40 CFL equipado com uma câmara AxioCam MRc5, calculando a área da zona sem células usando o (AO) software de equipamento. Um meio fresco foi então adicionado com diferentes concentrações do produto da invenção. Células tratada com DMEM como um controle negativo foram usadas, e células tratadas com DMEM e FBS como o controle de cura positivo. As células foram incubadas por mais 48 horas nas mesmas condições para permitir migração de célula na área de lesão, depois do que as fotografias foram tiradas da área de lesão uma vez novamente, e as áreas correspondentes às zonas sem células foram calculados (A48).

[0001838] A porcentagem de cura foi calculada como a razão da redução da área sem células depois de 48 horas e a área sem células antes da incubação com o peptídeo [(AO0-A48)/AO]. A tabela 7 mostra os valores de cura depois da incubação com os peptídeos da invenção nas concentrações estabelecidas. Tabela 7. Cura do queratinócito epidérmico de humano | Tratamento % de cura Controle Negativo 20.5 Controle positivo 100.0 ug/mL Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH, 40.0

0.5 mg/ml Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH, 44.8 .

Tabela 7

[000189] O peptídeo Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val- NH estimulou cura de queratinócitos de humano por 45% a 0,5 mg/mL, portanto aumentando a cura da pele.

EXEMPLO 13 CG Ensaio da efetividade fotoprotetora de Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L-His- o L-Val-NH, em fibroblastos dérmicos de humano em culiura.

[000190] Os fibroblastos dérmicos de humano foram mantidos em cultura por 24 horas em placas de 96 poços para a formação de monocamadas e as células foram preincubadas no escuro com 10 ug/mL de Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp- ' L-Phe-L-His-L-Val-NH; ou salina tamponada com fosfato (controle irradiado, . IC) por 1 hora a 37 ºC e ar umidificado com 5% de CO;>. Às células foram então irradiadas com uma lâmpada de estímulo solar com uma energia de 37 J/emº à temperatura ambiente por 150 minutos. Uma placa controle foi mantida no escuro pelo mesmo tempo à temperatura ambiente (controle não irradiado, NIC), Depois do período de irradiação o meio celular foi substituído por um outro fresco e as células foram incubadas por mais 24 horas. Viabilidade celular foi determinada por corante Neutral Red, medindo a densidade ótica a 540 nm em ] um espectrofotômetro, padronizando os valores de cada amostra com relação à ' viabilidade celular da amostra controle não irradiada (CV nc).

[000191] A tabela 8 mostra a efetividade fotoprotetora de Ac-L-Phe-L- Phe-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH,, que foi determinada comparando a viabilidade obtida nas células tratadas com o peptídeo da invenção (CV,) com relação a o controle irradiado célula resposta (CV) pela fórmula (CV, - CVYWCVr.

Tabela 8- Efetividade fotoprotetora em fibroblastos dérmicos de humano [TTSTETIST E PR

Tabela 8 EXEMPLO 14 Preparação de coacervatos de carreadores de lipídio nanoestruturados contendo Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH,.

[000192] Em um béquer adequado foram adicionados os seguintes nesta - ordem: água [INCI : Água (Água)], hidroxipropila amido fosfato [INC] : - Hidroxipropil Fosfato de Amido], goma de esclerócio [INCI : Goma de Esclerócio], hialuronato de sódio [INCI : Hialuronato de Sódio], propanodiol [INCI: Propanodiol], fenoxietanol [INCI : Fenoxietanol] (ingredientes da fase A). Ele foi agitado até completar a solução, depois do que ele foi aquecido a 70ºC.

: [000193] Em um béquer separado os seguintes foram misturados juntos: sesquiolato de sorbitano [INCI: SESQUIOLEATO DE SORBITANO|, triglicérides caprílico/cáprico [INCI: TRIGLICÉRIDES CAPRÍLICO/CÁPRICO] e isoexadecano [INCI: ISOEXADECANO] até homogeneização completa aquecendo a 85 ºC, depois do que o peptídeo Ac- L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH2 foi adicionado.

[000194] Uma vez que as duas fases foram obtidas, a fase B foi i adicionada na fase À pouco a pouco sob agitação, depois do que o tamanho das partículas da mistura foi reduzido com um Microfluidizer* de alta pressão.

[000195] Separadamente, QUAT-SOY LDMA-25 [INCI: Água (Água), Proteína de Soja Hidrolisada com Hidroxpropil Laurilimônio foi dissolvida em água [INCI: Água (Água)] em um outro béquer e adicionada na mistura anterior. Finalmente, a fase D foi adicionada pouco a pouco sob agitação, obtendo uma composição cosmética com as proporções mostradas na tabela 9. Fase GOMA DE ESCLERÓCIO || Pao

LA

[A EEROANAANAT go

A B SESQUIOLEATO DE SORBITANO 5 ) $ Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Phe-l-His-L-Val-NH, 005 B TRIGLICÉRIDES CAPRILICO/CÁPRICO 8 Cc ÁGUA (ÁGUA) 425 C QUAT-SOY LDMA-25 Í 02 D HIDROXIPROPIL FOSFATO DE SÓDIO j L5 o. D GOMA DE ESCLERÓCIO | 15 j Tabela 9 CÚ EXEMPLO 15 Preparação de lipossomos contendo Ac-L-Phe-L-Met-L-Trp-L-Phe-L-His-L- Val-NH,.

[000196] Em um béquer adequado o propanodiol conservante [INCI: Propanodiol], fenoxietano! [INCI: Fenoxietanol] foram misturado com água - até completar a solução (fase A). Em seguida, lecitina [INCI: LECITINA] foi incorporada pouco a pouco sob agitação na fase A, mantendo à agitação até obter uma dispersão homogênea. Em um béquer separado, triglicérides caprílico/cáprico [INCI: TRIGLICÉRIDES CAPRÍLICO/CÁPRICO] e isoexadecano [INCI: ISOEXADECANO] foram misturados, depois do que o peptideo — Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH, (fase O) foi disperso. Em seguida, a fase C foi adicionada lentamente na fase A e B e foi | agitada até completamente homogeneizada. Finalmente, a mistura foi passada - através de um Microfluidizer” de alta pressão. possamos Fase | INGREDIENTE | % em peso | ÁGUA (ÁGUA) Qsp 100 PROPANODIOL E) 25 BB EEE a ) 3 C | CAcL-Phe-L-Metl-Trp-L-Phe-L-His-L- Val-NH, [DX Tabela 10 EXEMPLO 16 Preparação de uma composição facial cosmética contendo Ac-L-Phe-L-Phe- L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH,. |

92/10]

[000197] Em um béquer adequado betaína [INCI: BETAÍNA] e dissódio EDTA [INCI: DISSÓDIO EDTA] foram dissolvidos em água [INCIl: ÁGUA (ÁGUA)] (Fase A), depois do que a fase B foi adicionada, agitação até a incorporação ser completa Em um béquer separado, triglicérides caprílico/cáprico [INCI: TRIGLICÉRIDES CAPRÍLICO/CÁPRICO], acetato ' de tocoferila [INCIl: ACETATO DE TOCOFERILA] (fase C) foram e misturados juntos até homogenização completa e adicionados na fase C na mistura de A e B. Em um outro béquer separado, ácido cítrico [INC]: ÁCIDO CÍTRICO] foi dissolvido em água [INCI: ÁGUA (ÁGUA)], depois do que butileno glicol [INCI: BUTILENO GLICOL] foi incorporado, e finalmente o : peptídeo Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH, (fase E). Uma vez . que a mistura resultante foi dissolvida, as fases D e E foram adicionadas na mistura de A, B e C. Em seguida metacrilato de polimetila [INCI: METACRILATO DE POLIMETILA] (fase F) e MIKROKILL ECT (fase G) foram adicionados sob agitação constante até a incorporação ser completa. O pH foi ajustado a 6,0, depois do que a fragrância da fase I foi adicionada sob agitação.

ACETATO DE TOCOFERILA |? | FERMENTO PSEUBOALTEROMONAS CAPRILIL GUIDO FERMENTO PSEUDOALTEROMONAS, CAPRILIL GLICOL) E —| BUTILENO GLICOL | GLICERINA, ÁCIDO SÓRBICO) 1 FRAGRÂNCIA (PERFUME) Tabela 11 EXEMPLO 17

Preparação de uma composição cosmética facial contendo Ac-L-Phe-L-Phe- L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH >.

[000198] Em um béquer adequado pentileno glicol [INCI: PENTILENO GLICOL] e álcool benzílico [INCI: ÁLCOOL BENZÍLICO] foram misturados junto com água [INCI: ÁGUA (ÁGUA)] (fase A). Em seguida, o carbômero [INCI: CARBÔMERO] e cetil fosfato de potássio [INCI: CETIL o FOSFATO DE POTÁSSIO] foram adicionados sob agitação constante, depois do que a mistura foi aquecida a 70-75 ºC. Em um béquer separado, os componentes de cocoato de etilexila [INCl: COCOATO DE ETILEXILA], benzoato de alquila C12-15 [INCIE: BENZOATO DE ALQUILA C12-15], ' fenoxietanol [INCl: FENOXIETANOL|], FITOCREAM 2000” [INCI: | ESTEARATO DE GLICERINA, ÁLCOOL CETEARÍLICO, PROTEÍNA DE TRIGO HIDROLISADA COM PALMITOIL POTÁSSIO] e acetato de tocoferila [[NCI: ACETATO DE TOCOFERILA] (fase B) foram misturados juntos e aquecidos a 70-75 ºC. A fase B aquecida foi adicionada nas fases A+ÁAl +ÀA2 e foram agitados com uma turbina para formar a emulsão. Agitação foi mantida até ela atingir 40 ºC, depois do que o peptídeo Ac-L- Phe-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH, ácido — cítrico [INCI: ÁCIDO : CÍTRICO] em água [INCI: ÁGUA (ÁGUA)], butileno glicol [INCI: BUTILENO GLICOL] (fase OC) e silicone de dimeticona [INCI: DIMETICONA] foram adicionados. Sepigel” 305 [INCI: POLIACRILAMIDA, ÁGUA (ÁGUA), Cl13-14 ISOPARAFINA, LAURETH-7] foram adicionados sob agitação e em seguida a fragrância [INCI: FRAGRÂNCIA (PERFUME)]. Finalmente, a fase G foi adicionada pouco a pouco até o pH set ajustado a 5,5 — 7,0. Composição vosmética facial Fase | INGREDIENTE Ya em peso A — [ AGUA (ÁGUA) — 75,00 A — | PENTILENO GLICOL 3,000 FP = AZ 0,500 5,000 | B BENZOATO DE ALQUILA 5.000 o

8 | FENOXIETANOL — O Too — B FITOCREAM — 2000” (INCT. ESTEARATO — DE GLICERINA, ÁLCOOL | 5,000 | CETEARÍLICO. PROTEÍNA DE TRIGO HIDROLISADA COM PALMITOIL Laçe= = POTÁSSIO) |B | ACETATODETOCOFERILA 0,500

LH Cc BUTILENO GLICOL 32 Cc AGUA (ÁGUA) fl ÁCIDO CÍTRICO D DIMETICONA 1,000 z* LAURETH-7 [E FRAGRÂNCIA (PERFUME a og G | 20% de HIDROXIDO DE SÓDIO | Qsp pH 5,5-7,0 CV Tabela 12 EXEMPLO 18 Preparação de uma loção corporal contendo Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Asp- L-He-L-YVal-NH.

[000199] Em um béquer adequado pentileno glicol [INCI: PENTILENO GLICOL), propileno glicol [INCI: PROPILENO GLICOL), glicerina [INCI: GLICERINA], pantenol [INCIl: PANTENOL] e álcool benzílico [INCI: ÁLCOOL BENZÍLICO] com água [INCI: ÁGUA (ÁGUA)] (fase A) foram dissolvidos sob agitação leve constante. Uma vez homogeneizada, a fase A1 foi adicionada e agitação foi mantida até completar a solução. Em um béquer separado os componentes da fase B foram misturados juntos e, uma vez homogeneizada, a fase B foi adicionada pouco a pouco na fase À sob agitação constante. Em um outro béquer separado, ácido cítrico [INCI: ÁCIDO - CÍTRICO] foi dissolvido em água [INCI: ÁGUA (ÁGUA)], butileno glicol foi adicionado [INCI: BUTILENO GLICOL], depois do que o peptídeo da invenção foi dissolvido. Esta mistura foi adicionada nas fases A+B sob agitação constante. Em seguida, a fase D foi adicionada, também sob agitação constante. Uma vez que a mistura ficou homogênea, Sepigel” 305 foi adicionado e o pH foi ajustado a 6,0-6,5 com a fase F. Finalmente, a fragrância foi adicionada.

Composição de loção corporal

Composição de loção corporal) — INGREDIENTE - — | %empeso ' ÁLCOOL BENZÍLICO 1,000 ' 1,000 ACRILATOS/ ACRILATO DE ALQUILA C10-30 0,300 |B — [1SOEXADECANO 3.000 |B —|TRIETILEXANOIN 'B —) SNICONE DC 1401 (INCI: CICLOMETICONA, DIMETICONOL) 1,000 |B | DIMETICONA [1900 |B | FENOXIETANOL 0,900 O |B —|ACETATODETOCOFERILA 0,500 Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Asp-L-Ile-L-Val-NH, 0,0005 BUTILENO GLICOL 146 " ÁCIDO CÍTRICO o C ÁCIDO CÍTRICO 0,02 D XPERTMOIST! "(INCI: ÁGUA (ÁGUA). GLICERINA, EXTRATO | 7,000 DE FERMENTO DE PSEUDOALTEROMONAS, GOMA XANTANA, PROLINA, ALANINA, SERINA, FOSFATO DE SÓDIO, HIDRÓXIDO DE SÓDIO, CAPRILIL GLICOL. ETILEXILGLICERINA) E SEPIGEL” 305 (INCI : POLIACRILAMIDA, ÁGUA 2,000 : (ÁGUA), ISOPARAFINA C13-14, LAURETH-T 20% DE HIDRÓXIDO DE SÓDIO G — | FRAGRÂNCIA (PERFUME) 0.150 ] Tabela 13 EXEMPLO 19 Preparação de uma loção capilar contendo Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L- His-L-Val-NH,.

[000200] Em um béquer adequado, os componentes de fase À foram dissolvidos sob agitação leve constante. Em um béquer separado, o ácido cítrico foi dissolvido em água e o butileno glicol foi adicionado, depois do que o peptídeo da invenção foi adicionado. Uma vez homogeneizada, a fase B ' foi adicionada na fase A sob agitação constante até homogeneização completa. Composição de loção capilar - FasE T INGREDIENTE Y em peso A | ÁLCOOL DENAT ÁGUA (ÁGUA) PANTENOL jo1 RICINOLEATO DE ZINCO 0,1 FRAGRÂNCIA (PERFUME) 0,15 | B | AcL-PheL-Phe-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH; 0,005 | 8 | BUTILENOGLICOL 1,6 | B | AÁGUA(ÁGUA) 04 B | ACIDOCÍTRICO 0,02 Tabela 14 EXEMPLO 20

Preparação de um líquido para limpeza bucal contendo Ac-L-Phe-L-Phe-L- Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NHo.

[000201] Em um béquer adequado, os componentes de fase A foram dissolvidos sob agitação leve constante. Em um béquer separado, o ácido cítrico foi dissolvido na água e o butíleno glicol foi adicionado, depois do que ] o peptídeo da invenção foi dissolvido. Uma vez homogeneizada, a fase B foi o adicionada na fase A sob agitação até homogeneização completa. L Composição de líquido para limpeza bucal Fase |INGREDIENTE - i%empeso =— ) E ÁGUA (ÁGUA. | gsp 100 A ALCOOL DENA 15 A SACARINA SÓDICA : ae — | LA SORBITOL ss | . A PROPILENO GLICOL [10 | A ÓLEO DE RÍCINO HIDROGENADO COM PEG-60 2 | [6 Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH, 0.0005 : B BUTILENO GLICOL 16 LB GUA (AGUA) 0,4 | B ÁCIDO CÍTRICO [oa Tabela 15 EXEMPLO 21 Efeito da composição do exemplo 17 na redução da ardência causada pela aplicação de capsaicina na pele.

[000202] Um estudo da ardência induzida pela aplicação de capsaicina foi realizado em 12 Voluntários caucasianos entre as idades de 20 e 45, - selecionados com um grau de resposta em um teste de ardência (autoavaliação subjetiva da intensidade da ardência depois da aplicação de uma solução de capsaícina no antebraço) de 1 -3 (O nenhuma ardência, 3 ardência intensa). Por toda a duração do estudo os sujeitos não usaram produtos diferentes nas áreas testadas e evitaram exposição a radiação UV. Aos voluntários foram aplicadas a composição do exemplo 17 em um antebraço e uma composição de placebo (a mesma composição do exemplo 17 sem o peptídeo) no outro antebraço, duas vezes ao dia por 7 dias, depois do que uma solução de 0,05% de Capsicum frutescens em óleo de semente de girassol foi aplicado em cada antebraço (concentração final de capsaicina de 0,03%). A autoavaliação subjetiva da intensidade da ardência foi realizada novamente 15 minutos depois da aplicação de capsaicina, e a redução na sensação de ardência foi determinada para cada ponto de medição com relação ao antebraço tratado com a composição de placebo.

[000203] A redução na ardência obtida por tratamento da pele com o i creme do exemplo 17 é mostrada na tabela 16, e Tabela 16. Avaliação da redução na ardência induzida por aplicação de capsaicina na pele = Grau de ardência Grau de ardência % de redução da ardência Creme de placebo — Creme do exemplo 17 Tuma — IT 1.33 38.5 - Ú Tabela 16 . [000204] Os resultados obtidos mostram que a formulação do exemplo 17 reduz a ardência na pele por 38,5% com relação a formulação de placebo minutos depois da aplicação de capsaicina. EXEMPLO 22 Preparação de uma composição cosmética contendo coacervatos de carreadores de lipídio nanoestruturados de Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L- His-L-Val-NH>, : [000205] A composição cosmética do exemplo 17 foi preparada, mas . substituindo o peptídeo deste exemplo pelos carreadores de lipídio nanoestruturados coacervados do exemplo 14 e com as quantidades da tabela

17. ' Composição cosmética Fase | INGREDIENTE | % em peso

A

98/10] BUTILENO GLICOL 32 AGUA (AGUA) oz = oe | JISOPARAFINACISISLAUREIA o E Tattae RORIDO! DESO DIO a 55-70 — Tabelal7 - EXEMPLO 23 ec Preparação de uma composição cosmética facial contendo Ac-L-Phe-L-Phe- L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH>.

[000206] Em um béquer adequado pentileno glicol [INCI: PENTILENO GLICOL] e álcool benzílico [INCIl: ÁLCOOL BENZÍLICO] foram i misturados juntos em água [INCI: ÁGUA (ÁGUA)], e então carbômero ' [INCI: CARBÔMERO] foi adicionado pouco a pouco sob agitação até completar a solução. Em seguida, cetil fosfato de potássio [INCI: CETIL FOSFATO DE POTÁSSIO] foi adicionado sob agitação constante para dispersão, e a mistura foi aquecida a 70-75 “C (fases A+Al +A2). Em um béquer separado, os componentes de cocoato de etilexila [INCI: COCOATO DE ETILEXILA], benzoato de alquila C12-15 [INCIE BENZOATO DE ALQUILA C12-15], fenoxietanol [INCI: FENOXIETANOL], FITOCREAM 2000” [INCI: ESTEARATO DE GLICERINA, ÁLCOOL CETEARÍLICO, PROTEÍNA DE TRIGO HIDROLISADA COM PALMITOIL POTÁSSIO] e acetato de tocoferila [[NCI: ACETATO DE TOCOFERILA] (fase B) foram misturados juntos e aquecidos a 70-75 ºC. A fase B aquecida foi adicionada nas fases A+Al +A2 e foram agitadas com uma turbina para formar à emulsão. Agitação foi mantida até ela atingir 50 ºC, depois do que o peptídeo Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH, ácido cítrico [INCI: ÁCIDO CÍTRICO] em água [INCI: ÁGUA (ÁGUA)], butileno glicol [INCI: BUTILENO GLICOL] (fase OC) e silicone de dimeticona [INCLI: DIMETICONA] foram adicionados. Sepigel” 305 [INCI: POLIACRILAMIDA, — ÁGUA (ÁGUA), ISOPARAFINA — CI3-14,

LAURETH-7] foi adicionado sob agitação. Em seguida a fragrância [INCI: FRAGRÂNCIA (PERFUME)], cinamal [INCI: CINAMAL] e farnesol [INCI: FARNESOL] foram também adicionados sob agitação. Finalmente, a fase G foi adicionada pouco a pouco até o pH ser ajustado a 6,0 - 6,5.

: PENTILENO GLICOL. FE a E = o O LEIS A —— B COCDATO DE ETILEXILA o | BENZOATO DE ALQUILA — - B FENOXIETANOL | B ESTEARATO DE GLICERINA "= : | B ÁLCOOL CETEARÍLICO — — —

E PROTEÍNA DE TRIGO HIDROLISADA COM PALMITOIL POTÁSSIO - ACETATO DE TOCOFERILA E — Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L-His-L=Val-NH; - ' ' | Cc BUTILENO GLICOL.

' [Cc |AGUA(ÃGUA) e —

DP

H ÁGUA (ÁGUA) E sora Ee II

É E FRAGRÂNCIA (PERFUME e es ss Cj [EEE se G 20% DE HIDRÓXIDO DE SÓDIO qsp pl 6,0 -6.5 Tabela 18 ' EXEMPLO 24 Estudo in vivo de hidratação da pele.

' [000207] Um estudo in vivo comparativo da capacidade de hidratação da pele da composição cosmética no exemplo 22 e sua composição de placebo, que contida os mesmos ingredientes e nas mesmas porcentagens da composição do exemplo 22, exceto o peptídeo da invenção, Ac-L-Phe-L-Phe- L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH, que foi substituído por água.

[000208] Às medições deste estudo foram realizadas após as pessoas do teste serem aclimatizadas por 45 minutos em um ambiente bioclimático (22 ºC; 60% de umidade relativa) e com o propósito de manter a temperatura e umidade constantes durante a medição. As medições de hidratação da pele foram realizadas nas pernas usando um Comeometer&M CM 825 (Courage & Khazaka,

100 /101 Alemanha). Vinte mulheres com uma idade entre 18 e 55, com pele sensível e sensação de coceira nas suas pernas participaram do estudo; elas foram instruídas a não aplicar nenhuma composição cosmética ou dermofarmacêutica sem ser aquela usada no estudo durante sua duração, ou 7 dias antes do início do : estudo. i [000209] Todos os voluntários aplicaram a composição de placebo na sua e perna direita e a composição cosmética do exemplo 22 na sua perna esquerda duas vezes ao dia por 4 semanas, sempre aplicando a composição de placebo na perna direita e a composição do exemplo 22 na perna esquerda. Os voluntários não aplicaram nenhuma composição cosmética por pelo menos 10 horas antes de ' passar pelas medições instrumentais. Valores de medição de pele foram medidos : em três diferentes locais nas respectivas áreas de teste. Os valores registrados foram calculados.

[000210] As medições de hidratação da pele foram feitas antes do início do estudo e a | e 4 semanas depois da primeira aplicação das composições prévias.

[000211] A tabela 19 mostra o mudança média de umidade da pele com a composição cosmética do exemplo 22 com relação a composição de placebo calculada como [(melhoria média da composição do exemplo 22) - (melhoria : média da composição de placebo)]/(melhoria média da composição de placebo)”

100. 34,0% 4 semanas 39,2% Tabela 19

[900212] Os resultados na tabela mostram claramente que a composição do exemplo 22 tem maior capacidade de hidratação da pele do que a composição de placebo e, portanto, demonstrou-se que o composto Ac-L-Phe- L-Phe-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH; aumenta a hidratação da pele in vivo, EXEMPLO 25

101 /101 Potencial antissensibilizante de um creme cosmético do exemplo 23 contendo Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH; em Epiderme de Humano Reconstruída (RHE).

[000213] Cremes cosméticos contendo perfumes normalmente mostram reações alérgicas devido aos mesmos componentes alergênicos tipo cinamal ou - famesol. O propósito deste experimento foi para avaliar o potencial es antissensibilizante de um creme cosmético do exemplo 23 contendo cinamal, famnesol e o peptídeo Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH,, comparado com um creme de placebo (composição do exemplo 23 sem os ingredientes de fase C). A fim de determinar o potencial antissensibilizante do nível de interleucina-8, IL-8 foi medida para ambos os cremes em tecidos de RHE depois de 24 horas de aplicação do creme.

[000214] Tecidos de RHE comerciais (SkinEtic, Lyon, RHE/S/17) (0,5 em”) foram tratados em triplicata com 15 ug da composição do exemplo 23 e a composição de placebo na superfície do tecido. Depois de 24 horas de incubação em meio de crescimento a 37 ºC em uma atmosfera umidificada a 5% CO;, a expressão de IL-8 no tecidos de RHE tratado foi determinada usando o estojo de detecção de interleucina ELISA (Invitrogen) depois das instruções do ' fornecedor. A absorbância foi determinada lendo o espectrofotômetro Synergy : MX, Biotek, a 450 nm.

Condição de Teste questo de TS Gembo Composição do Exemplo 23 - 79 CO | Composição de placebo 189 Tabela 20

[000215] O teste mostrou uma redução da expressão de IL-8 para a composição do exemplo 23 versus a composição de placebo e, portanto, o peptídeo — Ac-L-Phe-L-Phe-L-Trp-L-Phe-L-His-L-Val-NH; mostrou que contrabalança altamente a liberação de citocinas induzida por alérgenos cosméticos tais como cinamal e farnesol.

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Peptídeo da fórmula geral (1) Ri-Wn-Xn-AA I-AAZ-AA3-AAL-AAs-AAçg-Yp-Za-R2 (D) seus estereoisômeros, misturas dos mesmos e/ou seus sais cosméticos ou farmacêuticos aceitáveis, caracterizado pelo fato de que: AA, é selecionado do grupo formado por -Phe-, -Ser-, -Trp- e - Phg-; AA, é selecionado do grupo formado por -Met-, -Phe-, -Nle-, - Trp-, -Phg- e -Nva-; AA; é selecionado do grupo formado por -Arg-, -Gln-, -Trp-, - Lys-, -Orn-, -His-, -Cit-, -Asn- e -Phg-; AA, é selecionado do grupo formado por -Asp-, -Phe-, -Asn-, - Gln-, -Tyr-, -Trp- e -Phg-; AAs é selecionado do grupo formado por -His-, -Ile-, -Orn-, - Cit-, -Nle- e -Nva-; AAsç é selecionado do grupo formado por -Ser-, -Val-, -Thr-, - Nle-, -Ile-, -Ala- e -Nva-; W, X, Y, Z são aminoácidos e são independentemente selecionados entre eles mesmos; n, m, p e q são independentemente selecionados entre eles mesmos e têm um valor de 0 ou 1; n+m+p+q é menor ou igual a 2; R, é selecionado do grupo formado por H, grupo alifático substituído ou insubstituído não cíclico, aliciclila substituído ou insubstituído, heterociclila substituído ou insubstituído, heteroarilalquila substituído ou insubstituído, arila substituído ou insubstituído, aralquila substituído ou insubstituído e R;5-CO-, em que Rs é selecionado do grupo formado por H, grupo alifático substituído ou insubstituído não cíclico, aliciclila substituído ou insubstituído, arila substituído ou insubstituído, aralquila substituído ou insubstituído, heterociclila substituído ou insubstituído e heteroarilalquila substituído ou insubstituído; Ro) é selecionado do grupo formado por -NR3Ru, -OR; e -SR3, em que R;3 e R, são independentemente selecionados do grupo formado por H, grupo alifático substituído ou insubstituído não cíclico, aliciclila substituído ou insubstituído, heterociclila substituído ou insubstituído, substituído ou insubstituído heteroarilalquila, arila substituído ou insubstituído, aralquila substituído ou insubstituído; e R, ou R2 não são a-aminoácidos.

2. Peptídeo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R, é selecionado do grupo formado por H ou R5-CO- em que Rs; é selecionado do grupo formado por alquila Cr-Cx, substituído ou insubstituído, alquenila C3>-C2, substituído ou insubstituído, alquinila Cx-C>4 substituído ou insubstituído, cicloalquila C3-C2, substituído ou insubstituído, cicloalquenila Cs-Cx, substituído ou insubstituído, cicloalquinila Cg-C>» substituído ou insubstituído, arila Cs«-C3o substituído ou insubstituído, aralquila C;-C2, substituído ou insubstituído, heterociclila substituído ou insubstituído com 3-10 membros do anel e heteroarilalquila substituído ou insubstituído de 2 a 24 átomos de carbono e | a 3 átomos sem ser carbono e uma cadeia alquila de 1 a 6 átomos de carbono.

3. Peptídeo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado pelo fato de que R? é -NR3R4 ou -OR3, em que R3 e R, são independentemente selecionados do grupo formado por H, alquila Cr-Cx substituído ou insubstituído, alquenila C;-C», substituído ou insubstituído, alquinila C>-C2, substituído ou insubstituído, cicloalquila C3-C24 substituído ou insubstituído, cicloalquenila Cs-Cx, substituído ou insubstituído, cicloalquinila C;g-C2», substituído ou insubstituído, arila Cs-C3o substituído ou insubstituído, aralquila C;-Cx, substituído ou insubstituído, heterociclila substituído ou insubstituído com 3-10 membros do anel, e heteroarilalquila substituído ou insubstituído de 2 a 24 átomos de carbono e 1 a 3 átomos sem ser carbono e uma cadeia alquila de 1 a 6 átomos de carbono.

4. Peptídeo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R, é selecionado do grupo que consiste em H, acetila, lauroíla, miristoíla ou palmitoíla, AA, é -L-Phe-, AA, é -L-Met-, AAz é -L-Trp-, AA. é -L-Phe-, AAsé -L-His-, AAçé -L-Val-, e Ré - NR3R4 ou -OR;3, em que R;3 e R, são independentemente selecionados de H, metila, etila, hexila, dodecila e hexadecila.

5. Peptídeo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R, é selecionado do grupo formado por H, acetila, lauroíla, miristoíla ou palmitoíla, AA, é -L-Phe-, AA; é -L-Phe-, AA;z é -L-Trp-, AA é -L-Phe-, AAsé -L-His-, AAçé -L-Val- e Ré - NR3R1 ou -OR;3 em que R3 e Ru são independentemente selecionados de H, metila, etila, hexila, dodecila e hexadecila.

6. Peptídeo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo fato de que R, é selecionado do grupo formado por H, acetila, lauroíla, miristofla ou palmitoíla, AA, é -L-Phe-, AA; é -L-Phe-, AA;z é -L-Trp-, AA. é -L-Asp-, AAsé -L-lle-, AAçé -L-Val-, e Roé - NR3R1 ou -OR; em que R;3 e R, são independentemente selecionados de H, metila, etila, hexila, dodecila e hexadecila.

7. Uso do peptídeo como definido em qualquer uma das reivindicações | a 6, caracterizado pelo fato de que é na preparação de uma composição farmacêutica e/ou cosmética para inibição de atividade do receptor de PAR-2.

8. Uso do peptídeo como definido em qualquer uma das reivindicações | a 6, caracterizado pelo fato de que é na preparação de uma composição farmacêutica e/ou cosmética para tratamento e/ou prevenção de coceira, inflamação, dor, doenças e/ou distúrbios das vias respiratórias.

9. Uso do peptídeo como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado pelo fato de que é na preparação de uma composição farmacêutica e/ou cosmética para o tratamento e/ou cuidado da pele e/ou membranas da mucosa.

10. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o tratamento e/ou cuidado da pele e/ou membranas da mucosa é o estímulo e/ou cuidado da função de barreira da pele, re-epitelização e/ou cura da pele e/ou membranas da mucosa, despigmentação e/ou fotoproteção da pele ou a inibição de agentes sensibilizadores da pele, ou o tratamento e/ou cuidado das condições, distúrbios e/ou doenças da pele que melhoram ou são prevenidas pela redução da pigmentação da pele ou por fotoproteção da pele.

11. Uso de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que o tratamento e/ou cuidado da pele e/ou membranas da mucosa é o tratamento do couro cabeludo e/ou higiene capilar, tratamento de mucosa oral e/ou higiene oral, ou tratamento de muco vaginal e/ou higiene Íntima.

12. Composição cosmética ou farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende uma quantidade cosmética ou farmaceuticamente efetiva de pelo menos um peptídeo da fórmula geral (D), seus estereoisômeros, misturas dos mesmos e/ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis, como definido em qualquer uma das reivindicações | a 6, e pelo menos um excipiente ou adjuvante cosmética ou farmaceuticamente aceitável.

13. Composição de acordo com a reivindicação |12, caracterizada pelo fato de que o peptídeo da fórmula geral (1), seus estereoisômeros, misturas dos mesmos e/ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis, são incorporados em um sistema de distribuição ou sistema de liberação sustentada cosmético ou farmacêutico selecionado do grupo formado por lipossomos, lipossomos mistos, oleossomos, — niossomos, — etossomos, milicápsulas, — microcápsulas, nanocápsulas, carreadores de lipídio nanoestruturados, espojas, ciclodextrinas, vesículas, micelas, micelas mistas de agentes tensoativos, micelas de agente tensoativo-fosfolipídio = mistas, miliesferas, microesferas, nanoesferas, lipoesferas, microemulsões, nanoemulsões, minipartículas, milipartículas, micropartículas e nanopartículas e nanopartículas de lipídio sólido ou são encontrados adsorvidos em um polímero orgânico sólido ou suporte mineral sólido cosmética ou farmaceuticamente aceitável selecionado do grupo formado por talco, bentonita, silica, amido e maltodextrina.

14. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 13, caracterizada pelo fato de que é apresentada em uma formulação selecionada do grupo formado por cremes, múltiplas emulsões, composições anidras, dispersões aquosas, óleos, leites, bálsamos, espumas, loções, géis, géis em creme, soluções hidroalcoólicas, soluções hidroglicólicas, hidrogéis, linimentos, soros, sabões, xampus, condicionadores, soro, unguentos, musses, pomadas, pós, barras, lápis, aspersões, aerossois, cápsulas, cápsulas de gelatina, cápsulas macias, cápsulas duras, comprimidos, comprimidos revestidos de açúcar, grânulos, goma de mascar, soluções, suspensões, emulsões, xaropes, elixires, filmes de polissacarídeo, geléias e gelatinas.

15. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 14, caracterizada pelo fato de que o peptídeo da fórmula geral (1), seus estereoisômeros, misturas dos mesmos e/ou seus sais cosmética ou farmaceuticamente aceitáveis, são incorporados em um pano, um pano não tecido ou um dispositivo médico ou são encontrados incorporados em um produto selecionado do grupo formado por corretivos para olhos, base de maquiagem, loções removedoras de maquiagem, leites removedores de maquiagem, sombras de olho, batons, brilho para os lábios, protetores labiais e pós.

16. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 15, caracterizada pelo fato de que ela compreende adicionalmente uma quantidade cosmética ou farmaceuticamente efetiva de pelo menos um adjuvante selecionado do grupo formado por outros agentes que inibem atividade de PAR-2, outros agentes anti-inflamatórios e/ou analgésicos, outros agentes anticoceiras, agentes calmantes, agentes anestésicos, inibidores de receptor de agregação de acetilcolina, agentes que inibem contração muscular, agentes anticolinérgicos, agentes que estimulam ou inibem a síntese de melanina, agentes branqueadores ou despigmentadores, agentes propigmentadores, agentes autobronzeadores, agentes antienvelhecimento, agentes de inibição de NO-sintase, agentes de inibição de So-redutase, agentes de inibição de lisil e/ou prolil hidroxilase, antioxidantes, removedores de radical livre e/ou agentes contra poluição atmosférica, removedores de espécie de carbonila reativa, agentes antiglicação, agentes anti-histamina, agentes antivirais, agentes antiparasíticos, emulsificadores, emolientes, solventes orgânicos, líquido propelentes, condicionadores de pele, umectantes, substâncias que retêm umidade, alfa hidroxiácidos, ácidos beta- hidróxi, —umectantes, enzimas epidérmicas hidrolíticas, vitaminas, aminoácidos, proteínas, pigmentos ou colorantes, corantes, biopolímeros, polímeros geleificantes, agentes espessantes, agentes tensoativos, agentes amaciantes, emulsificadores, agentes ligantes, conservantes, agentes antirruga, agentes capazes de reduzir ou tratar as bolsas sob os olhos, agentes esfoliantes, — agentes — queratolíticos, — agentes — esfoliantes, — agentes antimicrobianos, agentes antifúngicos, agentes fungistáticos, agentes bactericidas, agentes bacteriostáticos, agentes que estimulam a síntese de macromoléculas dérmicas ou epidérmicas e/ou capazes de inibir ou prevenir sua degradação, agentes que estimulam a síntese de colágeno, agentes que estimulam a síntese de elastina, agentes que estimulam a síntese de decorina, agentes que estimulam a síntese de laminina, agentes que estimulam a síntese de defensina, agentes que estimulam a síntese de chaperona, agentes que estimulam a síntese de CAMP, agentes que estimulam a síntese de aquaporina, agentes que estimulam a síntese do ácido hialurônico, agentes que estimulam a síntese de fibronectina, agentes que estimulam a síntese de sirtuina, proteínas de choque térmico, agentes que estimulam a síntese da proteína de choque térmico, agentes que estimulam a síntese de lipídios e componentes do estrato córneo, ceramidas, ácidos graxos, agentes que inibem degradação de colágeno, agentes que inibem metaloproteinase matriz, agentes que inibem degradação de elastina, agentes que inibem proteases de serina, agentes que estimulam a proliferação do fibroblasto, agentes que estimulam a proliferação de queratinócito, agentes que estimulam a proliferação de adipócito, agentes que estimulam a proliferação de melanócito, agentes que estimulam diferenciação de queratinócito, agentes que estimulam ou atrasam diferenciação de adipócito, agentes que inibem acetilcolinasterase, agentes relaxantes de pele, agentes que estimulam síntese de glicosaminoglicano, agentes anti-hiperceratose, agentes comedolíticos, agentes antipsoriáticos, agentes de reparo de DNA, agentes protetores de DNA, estabilizadores, agentes para o tratamento e/ou cuidado de pele sensível, agentes de firmeza, agentes de marca antiestiramento, agentes ligantes, agentes reguladores da produção de sebo, agentes lipolíticos ou agentes que estimulam lipolise, agentes adipogênicos, agentes que modulam de síntese PGC-la, agentes que modulam a atividade de PPARY, agentes que aumentam ou reduzem o teor de triglicéride de adipócitos, agentes anticelulite, agentes antitranspirantes, agentes que estimulam cura, agentes de cura coadjuvantes, agentes que estimulam re-epitelização, agentes de re-epitelização coadjuvantes, fatores do crescimento de citocina, agentes que agem na circulação capilar e/ou microcirculação, agentes que estimulam angiogênese, agentes que inibem permeabilidade vascular, agentes venotônicos, agentes que agem no metabolismo celular, agentes para aumentar a junção dérmica-epidérmica, agentes que induzem crescimento capilar, agentes de inibição ou retardante de crescimento capilar, agentes que atrasam perda de cabelo, conservantes, fragrâncias, agentes quelantes, extratos de planta, óleos essenciais, extratos marinhos, agentes obtidos de um processo biotecnológico, sais minerais, extratos celulares, protetores solares e agentes fotoprotetores orgânicos ou minerais ativos contra raios ultravioletas A e/ou B e/ou raios infravermelhos A, ou misturas dos mesmos.