KR20210126037A - 피부, 모발, 손톱 및/또는 점막의 처치 및/또는 관리에 유용한 화합물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 식 (I) R₁-W_m-X_n-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-Y_p-Z_q-R₂의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 화장용으로 허용가능한 염에 관한 것으로, 상기 식에서, AA₁는 Asp, Gly, Asn, Gln, Ala 또는 무(無) 아미노산이고; AA₂는 Val, Ile, Leu 또는 Ala이며; AA₃은 Tyr, Phe, Trp, Lys, Arg 또는 His이고; AA₄는 Lys, Arg, His, Pro 또는 Val이며; AA₅는 Asn, Asp, Gln 또는 무 아미노산이고; AA₆은 Thr, Ala, Ser 또는 무 아미노산이다. 본 화합물은 피부 노화 증상의 처치 및/또는 예방, 특히 피부 주름의 처치 및/또는 예방, 피부의 처진 외양의 처치 및/또는 예방, 및/또는 안면 비대칭의 감소 및/또는 예방에 유용하다.

Description

피부, 모발, 손톱 및/또는 점막의 처치 및/또는 관리에 유용한 화합물

본 발명은 피부, 모발, 손톱 및/또는 점막의 처치 및/또는 관리에 유용한 화합물에 관한 것이다. 특히, 상기 화합물은 피부 노화의 예방 및 특히 피부 주름의 처치 및/또는 예방, 피부의 처진 외양의 처치 및/또는 예방, 및/또는 안면 비대칭의 감소 및/또는 예방에 유용하다. 본 발명은 상기 화합물을 포함하는 조성물 및 상기 화합물을 사용하는 처치 방법으로 확장된다.

노화의 영향은 피부 외양에 중요한 역할을 한다. 얼굴 노화의 가장 눈에 띄는 징후는 얼굴의 주름과 처진 외양이다. 시간이 지남에 따라, 피부의 표피와 결합 조직이 약해지고; 안면 근육의 견고함은 감소하며; 표피가 느슨하고 떨어지기 시작하며; 뺨, 목 및 턱 부위의 피부에서의 자연스러운 주름이 변하고; 안면 지방의 재분배 및 손실이 발생한다.

특히, 안면 근육 견고함의 손실은 근육 노화와 연관되어 있다. 근육 노화는 인간이 약 40세가 되었을 때 시작될 수 있고 나중에 가속되는 것으로 널리 알려진 과정이다. 결과적인 근육량(근육 탄력)의 손실은 얼굴에 느슨하고 처진 외양을 부여할 수 있다. 턱선은 그 윤곽을 잃고 얼굴의 윤곽은 덜 분명해진다.

안면 근육의 견고함을 개선하는 여러가지 방법들이 제안되어 왔다. 안면 처짐을 감소하기 위한 가장 인기있는 방법 중 하나는 안면주름수술(face-lift)이다. 주름제거술로도 알려진 안면주름수술은 볼 및 턱선 피부의 처짐 또는 주름뿐만 아니라 나이가 들어감에 따라 발생하는 얼굴 형태의 다른 변화를 감소시키기 위한 미용적 외과 수술이다. 안면주름수술 동안, 얼굴의 각 측면의 피부판은 당겨지고 피부 아래 조직은 외과적으로 변경되어 보다 젊은 형태로 피부 윤곽을 되돌린다. 그럼에도 불구하고, 안면주름수술은 여러가지 합병증 및 위험요소와 연관될 수 있다. 임의의 다른 유형의 수술과 같이, 안면주름수술은 출혈, 감염 및 마취에 대한 부작용과 같은 위험을 야기한다. 일부 다른 위험요소는 특히 혈종, 흉터 형성, 신경 손상, 모발 손실 및 피부 손실을 포함한다. 더욱이, 안면주름수술의 결과는 영구적이지 않다. 나이가 들어감에 따라, 얼굴 피부는 다시 처지기 시작할 수 있다. 일반적으로, 안면주름수술은 10년 동안 지속될 것으로 예상할 수 있다.

피부 처짐을 감소시키기 위한 대안적인 비-외과적인 방법에 대한 관심이 증가하고 있는 것은 놀랍지 않다. 가장 촉망받는 것 중 하나는 전기적 자극이다. 전자적 근육 자극(EMS)은 근육 회복을 개선하기 위한 대안적인 조정방법, 복합적 생물의학적 분야에서 근육 구조 및 기능의 개선책으로서 사용되어 왔다. 문헌[Kern, H. et al "Electrical stimulation counteracts muscle decline in seniors", (2014), Frontiers in Aging Neuroscience, Vol 6(189), pp. 11-11]. 사용하는 전류의 유형이 상이한 4가지의 주요 치료 유형이 존재한다: 직류 치료, 신경근육 전기적 자극(NMES)(유도 전류 치료라고도 알려짐), 미세전류 전기적 신경근육 자극(MENS) 및 고주파 치료.

MENS는 거의 감지할 수 없지만 신체 자체의 생체-전류와 흡사한 극도로 작은 전류(즉, 백만분의 일 암페어, 예를 들어, 300 내지 500 μA)의 사용으로 구별된다. MENS는 따라서 의학적 용도를 위해서가 아닌, 피부 노화 외양에 대항하는 유효한 비-외과적 및 저가의 기술로서 피부 생기(rejuvenation)를 개선하기 위한 미용적, 비-치료적 미용 처치를 위해 설계된다(문헌[Goldbert, A. et al. "Skin Rejuvenation with Non-Invasive Pulsed Electric Fields", (2015), Nature Scientific Reports, Vol 5(10187), pp. 1-18]; 문헌[Seniee, F. et al. "Consider of Micro-Current's effect to variation of Facial Wrinkle trend, Randomized Clinical Trial Study", (2012), Life Science Journal Vol 9(3), pp. 1184-1189]). 이것은 특정 방식으로 피부 세포를 자극함으로써 피부 주름과 처짐을 감소시키는 것이 가능한다.

세포 수준의 MENS에서는 또한 콜라겐 및 엘라스틴 생성을 자극하는 것으로 알려져 있다. 콜라겐은 피부 결합 조직에서 가장 풍부한 단백질이고, 새로운 세포가 성장함에 따라 이를 지지하는 데 도움이 되는 메쉬형 구조를 형성하여 필요한 유연성을 제공한다. 노화에 대해 널리 인식된 특징 중 하나는 피부의 처짐이다. 콜라겐 합성의 증가는 노화 징후를 감소시키는 데 유익한 것으로 여겨진다. 콜라겐 합성은 노화로 인해 감소하여 피부 견고함의 손실을 초래하고 노인의 주름진 외양의 원인이 된다(문헌[Varani, J. et al. "Decreased Collagen Production in Chronologically Aged Skin: Roles of Age-Dependent Alteration in Fibroblast Function and Defective Mechanical Stimulation", (2006), American Journal of Pathology, Vol. 168 (6), pp. 1861-1868]). 그러므로, MENS는 얼굴 피부의 견고함과 탄력을 개선할 수 있다.

그럼에도 불구하고, MENS를 사용한 처치는 몇가지 약점을 보유한다. 예를 들어, 전류의 고강도 수준은 개인의 피부 두께에 따라 결정될 수 있다. 일반적으로, 건강이 악화되거나 신체적 상태가 변하는 경우, 인간 신체 내부의 미세전류 흐름은 약해진다. 피부 두께는 나이 또는 외부 요인의 변화에 영향을 받기 때문에, 개인 내부적으로 그리고 개인간의 높은 변동성이 존재한다. 일부 경우에서, 전극과 처치되는 표면 사이의 전기 접촉 불량은 사용자의 감각의 불쾌감 및 고통을 야기하고, 극단적인 경우에는 피부 염증을 초래할 수 있다. 일부 MENS 장치는 전극 및 접착겔을 사용하여 전도성을 개선하지만, 이는 고가이고 전극이 배치된 후에는 이의 움직임이 허용되지 않기 때문에 예를 들어 얼굴에 적용하기에는 불편하다. 또한, 장치에 따라, 처치되는 신체 표면의 윤곽을 정확하게 따르는 것이 어려울 수 있고, 상기 자극원은 정확한 영역에 초점을 맞출 수 있어야 하기 때문에 이는 문제가 된다. 예를 들어, 일부 장치는 얼굴의 적절한 부분에 상기 장치의 봉을 배치하여 피부를 압착하거나 연장할 수 있도록 거울의 사용을 필요로 한다. 마지막으로, 일부 잠재적인 사용자는 MENS 처치에 대한 부정적인 편견, 즉, 예를 들어 일상적인 미용 처치로서 이들의 피부에 전기를 사용하는 것에 대한 선입관을 가진다.

예를 들어, 피부 탄력 및 견고함의 개선 및/또는 피부의 처진 외양의 감소를 위한, 피부 노화 징후를 완화하거나 예방하는 대안적인 방법을 제공할 필요가 있다. 안면주름수술 또는 MENS와 같은 공지된 방법과 연관된 문제를 극복하는 방법을 제공할 필요가 있다. 피부 노화의 징후를 완화하거나 예방할 수 있는 신규 활성 화합물을 찾을 필요가 있다. 특히, 얼굴의 피부 주름 및/또는 처진 외양을 방지하거나 감소시킬 수 있는 신규 활성 화합물을 찾을 필요가 있다.

본 발명은 이들 요구의 일부 또는 전부를 충족시키고 상기 확인된 문제의 일부 또는 전부를 해결하기 위해 제시된다.

제1 양태에서, 본 발명은 하기 식 (I)에 의해 제시된 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 화장용으로 허용가능한 염을 제공한다:

R₁-W_m-X_n-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-Y_p-Z_q-R₂ (I),

상기 식에서,

AA₁은 Asp, Glu, Asn, Gln, Ala, Gly 또는 무(無) 아미노산이고;

AA₂는 Val, Ile, Leu 또는 Ala이며;

AA₃은 Tyr, Phe, Trp, Lys, Arg 또는 His이고;

AA₄는 Lys, Arg, His, Pro 또는 Val이며;

AA₅는 Asn, Asp, Gln 또는 무 아미노산이고;

AA₆은 Thr, Ala, Ser 또는 무 아미노산이며;

W, X, Y 및 Z 각각은 독립적으로 임의의 아미노산이고;

m, n, p 및 q 각각은 독립적으로 0 또는 1이며;

m+n+p+q는 2 이하이고;

R₁은 H, 폴리에틸렌 글리콜로부터 유래된 중합체, 비-환형 지방족 그룹, 알리사이클릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴알킬, 아릴, 아르알킬 및 R₅-CO-로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R₅는 H, 비-환형 지방족 그룹, 알리사이클릴, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택되며;

R₂는 -NR₃R₄, -OR₃, -SR₃으로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R₃ 및 R₄는 H, 폴리에틸렌 글리콜로부터 유래된 중합체, 비-환형 지방족 그룹, 알리사이클릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴알킬, 아릴 및 아르알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;

R₁ 및 R₂는 아미노산이 아니다.

특히, 본 발명은 식 (I)로 제시되는 화합물을 제공하고, 상기 식에서, AA₅가 Asn, Asp 또는 Gln인 경우, AA₁은 Ala, Gly 또는 무 아미노산이고; AA₂는 Val, Ile 또는 Leu이며; AA₃은 Lys, Arg 또는 His이고; AA₄는 Pro 또는 Val이며; AA₆은 Thr, Ala, Ser 또는 무 아미노산이고; 단, AA₁은 AA₆과는 상이하다. 선택적으로 또는 추가적으로, 본 발명은 식 (I)로 제시되는 화합물을 제공하고, 상기 식에서, AA₅가 무 아미노산인 경우, AA₁은 Asp, Glu, Asn 또는 Gln이고; AA₂는 Val, Ile, Leu 또는 Ala이며; AA₃은 Tyr, Phe 또는 Trp이고; AA₄는 Lys, Arg 또는 His이며; AA₆은 무 아미노산이다.

본 발명의 화합물은 머슬블라인드류 1(MBNL1: muscleblind-like 1)의 발현을 상향조절(upregulate)하는 데 효과적인 것이 발견되었다. MBNL1은 근육 분화 및 유지 과정에서 중요한 역할을 하는 고도로 보존된 RNA-결합 단백질(highly conserved RNA-binding protein)이다. 섬유아세포에서의 MBNL1 단백질의 증가는 콜라겐, 엘라스틴 및 피브로넥틴과 같은 세포외 매트릭스 단백질을 더 높은 양으로 방출할 수 있는 세포 유형인 근섬유아세포로의 상기 세포의 전환 분화(trans-differentiation) 과정을 활성화시킨다. 근섬유아세포의 이러한 증가는 피부 내 콜라겐이 증가되도록 하여 피부를 견고하게 하는 효과를 갖는다. 따라서, 본 발명의 화합물은 안면 처진 외양과 같은 근육 노화로 인한 근육량(근육 탄력)의 손실과 연관된 문제를 완화 및/또는 예방하는 데 유용하다. 또한, 본 발명의 조성물은 전기적 자극 미세전류와 같은 물리적 처치의 효과와는 유사하지만 이의 불편함은 없는 화합적 매카니즘을 통해 피부의 리프팅 효과에 영향을 미치는 미용 처치에 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 피부에서 노르아드레날린 방출을 억제하고 지방 세포의 지질의 양을 증가시키는 데 효과적인 것이 발견되었다. 이들은 또한 피부 항노화제로서의 이들의 유용성을 나타낸다.

다른 양태에서, 본 발명은 적어도 하나의 화장용으로 허용가능한 부형제 또는 보조제(adjuvant)와 함께 식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 화장용으로 허용가능한 염을 포함하는 화장용 조성물을 제공한다.

다른 양태에서, 본 발명은 피부, 모발, 손톱 및/또는 점막의 처치 및/또는 관리를 위한, 식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 화장용으로 허용가능한 염, 또는 식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 화장용으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다. 특히, 본 발명은 피부, 모발, 손톱 및/또는 점막의 미용적, 비-치료적 처치 및/또는 관리를 위한, 식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 화장용으로 허용가능한 염, 또는 식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 화장용으로 허용가능한 염을 포함하는 화장용 조성물의 용도를 제공한다. 상기 미용적, 비-치료적 처치 및/또는 관리는 하기일 수 있다: 피부 노화 증상의 예방 또는 처치; 피부 주름의 처치 및/또는 예방; 콜라겐 합성의 자극 및/또는 콜라겐 손실의 예방; 피부 견고함의 개선 또는 유지; 피부의 처진 외양의 처치 및/또는 예방; 안면 비대칭의 처치 또는 예방; 지방 조직의 용적의 증가; 및/또는 지방 조직 손실 영향의 예방 및/또는 완화.

다른 양태에서, 본 발명은 대상체에게 유효량의 식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 화장용으로 허용가능한 염, 또는 이들을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서의 피부, 모발, 손톱 및/또는 점막의 처치 및/또는 관리 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 대상체에게 화장용으로 유효량의 식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 화장용으로 허용가능한 염, 또는 이들을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서의 피부, 모발, 손톱 및/또는 점막의 미용적, 비-치료적 처치 및/또는 관리 방법을 제공한다. 통상적으로, 본 화합물은 국소적으로 투여될 것이다. 상기 미용적, 비-치료적 처치 및/또는 관리는 하기일 수 있다: 피부 노화 증상의 예방 또는 처치; 피부 주름의 처치 및/또는 예방; 콜라겐 합성의 자극 및/또는 콜라겐 손실의 예방; 피부 견고함의 개선 또는 유지; 피부의 처진 외양의 처치 및/또는 예방; 및/또는 안면 비대칭의 처치 또는 예방; 지방 조직의 용적의 증가; 및/또는 지방 조직 손실 영향의 예방 및/또는 완화.

다른 양태에서, 본 발명은 다음을 포함하는 피부의 미용적, 비-치료적 처치 및/또는 관리 방법에 사용하기 위한 키트를 제공한다:

(i) 보툴리늄 독소(Botulinum toxin)를 포함하는 조성물;

(ii) 선택적으로, Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-NH₂를 포함하는 조성물; 및

(iii) 식 (I)의 화합물을 포함하는 화장용 조성물.

도 1은 시간 분해 형광 에너지 이동 분석(time resolved fluorescence energy transfer assay)을 사용하여 측정된 인간 골격근 세포에 존재하는 MBNL1 단백질의 백분율(인간 골격근 세포의 총 단백질 함량을 기준)을 도시한다. 상기 측정은 본 발명의 화합물로 처리된 인간 골격근 세포의 샘플 및 본 발명의 화합물로 처리하지 않은 인간 골격근 세포의 대조군 샘플에 수행된다(실시예 7). 약어: BC, 기저 대조군.
도 2는 면역형광 분석을 사용하여 측정된 인간 진피 섬유아세포에 존재하는 MBNL1 단백질의 수준을 도시한다. 상기 측정은 본 발명의 화합물로 처리된 인간 진피 섬유아세포의 샘플 및 본 발명의 화합물로 처리되지 않은 인간 진피 섬유아세포의 대조군 샘플에 수행된다(실시예 8). 약어: BC, 기저 대조군.
도 3은 면역형광 분석을 사용하여 측정된 인간 골격근 세포 내 근육량 손실의 수준을 도시한다. 상기 측정은 본 발명의 화합물로 처리한 인간 골격근 세포의 샘플 및 본 발명의 화합물로 처리되지 않는 인간 골격근 세포의 대조군 샘플에 수행된다(실시예 9). 약어: BC, 기저 대조군.
도 4는 면역형광 분석을 사용하여 측정된 인간 골격근 세포 내 근육량 손실의 백분율을 도시한다. 상기 측정은 종양 괴사 인자 알파(TNFα)로 처리되고 (i) 본 발명의 화합물로 처리되거나 (ii) 본 발명의 화합물로 처리되지 않은 인간 골격근 세포의 샘플에 수행된다. 결과는 또한 TNFα로 처리되지도 않고 본 발명의 화합물로도 처리되지 않은 인간 골격근 세포와 비교된다(실시예 10). 약어: BC+TNF, 20 mg/ml의 TNFα를 사용한 기저 대조군; BC, 기저 대조군.
도 5는 알파-ELISA 분석으로 결정된 인간 진피 섬유아세포에서의 1형 콜라겐의 수준을 도시한다(실시예 11). 상기 측정은 본 발명의 화합물로 처리된 인간 진피 섬유아세포 샘플 및 본 발명의 화합물로 처리되지 않는 기저 대조군에 수행된다. 약어: % COL, I형 콜라겐의 백분율; BC, 기저 대조군.
도 6은 면역형광 분석을 사용하여 측정된 인간 신경아세포종 세포주에서의 노르아드레날린 방출 수준을 도시한다. 상기 측정은 본 발명의 화합물로 처리된 인간 신경아세포종 세포주 샘플 및 본 발명의 화합물로 처리되지 않은 기저 대조군에 수행된다(실시예 12). 약어: NA, 노르아드레날린; BC, 기저 대조군.
도 7은 형광 염색에 의해 측정된 인간 피하 지방전구세포(pre-adipocyte)에서의 지질 축적의 수준을 도시한다. 상기 측정은 본 발명의 화합물로 처리되었거나 본 발명의 화합물로 처리되지 않았던 어린 및 늙은 지방전구세포의 공배양물의 샘플에 수행된다. 결과는 또한 늙은 지방전구세포의 배양물과 비교된다. 약어: % LA, 지질 축적 백분율; CC, 공배양물 대조군; YC, 어린 대조군; OC, 늙은 대조군.

정의

본 발명의 맥락에서, "피부"는 최상위층 또는 각질층에서 최하위층 또는 피하조직까지 모두를 포괄하여 포함하는 층인 것으로 이해된다. 이들 층은 특히 각질형성세포, 섬유아세포, 멜라닌세포, 비만 세포, 뉴런 및/또는 지방세포와 같은 상이한 유형의 세포로 구성된다. 용어 "피부"는 또한 두피를 포함한다. 용어 "피부"는 포유동물의 피부를 포함하고 인간의 피부를 포함한다. 마찬가지로, 용어 "모발, 손톱 및 점막"은 포유동물, 예를 들어, 인간의 모발, 손톱 및 점막을 포함한다.

본원에 사용되고 "미용적, 비-치료적"의 조건이 동반되지 않는 경우, 용어 "처치"는 질환 또는 장애를 완화 또는 제거하기 위해서나 상기 질환 또는 장애와 관련된 하나 이상의 증상을 경감 또는 제거하기 위해서 본 발명에 따른 화합물의 투여에 관한 방법을 포함하는 치료 방법을 지칭한다. "미용적, 비-치료적"의 조건이 동반되지 않는 경우, 용어 "처치"는 또한 질환 또는 장애의 생리학적 결과를 완화시키거나 제거하는 것에 관한 치료 방법을 포함한다.

용어 "처치" 및 "관리"에 "미용적, 비-치료적"의 조건이 동반되는 경우, 상기 처치 또는 관리는 피부, 모발, 손톱 및/또는 점막의 미적 외양을 개선하거나 유지하는 목적을 가지는 것을 의미한다. 특히, 상기 처치는 피부, 모발, 손톱 및/또는 점막의 미용적 특성, 예를 들어 그리고 이로 제한되지 않지만, 수화성, 탄력성, 견고함, 광택, 톤 또는 결과 같은 피부, 모발, 손톱 및/또는 점막의 미적 외양에 영향을 주는 특성의 수준을 개선하는 목적을 가질 수 있다. 본 명세서의 맥락에서 용어 "관리"는 피부, 모발, 손톱 및/또는 점막의 특성의 유지를 지칭한다. 상기 특성은 건강한 대상체뿐만 아니라 피부, 모발, 손톱 및/또는 점막의 질환 및/또는 장애가 존재하는 이들 모두에서 피부, 모발, 손톱 및/또는 점막의 미용적 처치 및/또는 관리에 의해 개선 또는 유지되어야 한다.

본 발명에서 사용된 바, 용어 "예방"은 질환 또는 장애의 출현 또는 전개를 방지, 지연 또는 저해하거나, 피부, 점막 및/또는 모발의 미용적 특성에서의 변화를 방지, 지연 또는 저해하는 본 발명의 화합물의 능력을 지칭한다. 본 발명에서 사용된 바, 용어 "예방"은 용어 "억제"와 상호교환 가능하고, 즉, 이것은 질환 또는 장애의 출현 또는 전개를 억제하거나 피부, 모발 및/또는 점막의 미용적 특성에서의 변화를 억제하는 본 발명의 화합물의 능력을 지칭한다.

본 발명의 맥락에서, 용어 "노화"는 내인성 노화 과정(즉, 세월에 따른 노화(chronoaging)) 또는 환경적 요인(즉, 태양에 대한 노출(광노화), 또는 담배 연기, 추위 또는 바람의 극한 기후 조건, 화학적 오염물질 또는 오염원과 같은 환경적 작용물에 대한 노출을 통해)에 의해 유발된 외인성 피부 노화 과정의 결과로서 피부가 경험하는 변화를 지칭한다. 본 발명의 맥락에서, 노화는 모든 외관의 가시적 및/또는 접촉을 통해 인지가능한 변화, 예를 들어 그리고 이로 제한되지는 않지만, 특히 피부의 불연속성의 전개, 예를 들어, 주름, 잔주름, 표정선(expression line), 튼살, 깊은 주름, 불균일성 또는 거칠기, 모공의 크기 증가, 수화성의 손실, 탄력성의 손실, 견고함의 손실, 매끄러움의 손실, 변형을 회복하는 능력의 손실, 회복력 손실, 처지는 뺨과 같은 피부 처짐, 눈밑지방(bags under the eyes) 출현 또는 이중 턱 출현, 특히 피부 색상에 대한 변화, 예를 들어, 점, 홍조, 지방 또는 과착색된 영역의 출현, 예를 들어, 검버섯 또는 주근깨, 특히 변칙적인 분화, 과각질화, 탄력섬유증, 각화증, 탈모, 오렌지-껍질 피부, 콜라겐의 구조의 손실 및 진피, 표피, 혈관계(예를 들어, 거미 정맥류 또는 모세혈관확장증의 출현) 또는 피부에 밀접한 이들 조직의 각질층의 다른 조직학적 변화를 포함한다. 용어 "광노화"는 자외선 방사에 대한 피부의 장기간 노출에 기인한 일련의 과정과 함께 분류되고, 이는 피부의 조기 노화를 초래하며, 노화와 동일한 물리적 특성, 예를 들어 그리고 이로 제한되지 않지만, 연화, 처짐, 변색 또는 불규칙한 색소침착, 비정상적 및/또는 과도한 각질화를 나타낸다. 다양한 환경적 요인, 예를 들어, 담배 연기에 대한 노출, 오염에 대한 노출, 및 추위 및/또는 바람과 같은 기후 조건의 합은 또한 피부의 노화에 영향을 미친다.

본 명세서에서, 아미노산에 대해 사용된 약어는 문헌[Eur. J. Biochem., (1984), 138, 9-37 ]에 명시된 생화학적 명명법의 IUPAC-IUB 위원회의 규칙을 따른다. 따라서, 예를 들어 Gly는 NH₂-CH₂-COOH를 나타내고, Gly-는 NH₂-CH₂-CO-를 나타내며, -Gly는 -NH-CH₂-COOH를 나타내고, -Gly-는 -NH-CH₂-CO-를 나타낸다. 그러므로, 펩타이드 결합을 나타내는 하이픈은 기호의 오른쪽에 위치하는 경우 아미노산(여기서는 통상적인 비-이온화 형태로 나타냄)의 1-카르복실기에서 OH를 제거하고, 기호의 왼쪽에 위치하는 경우 아미노산의 2-아미노기의 H를 제거하며; 양 변형이 동일한 기호에 적용될 수 있다(표 1 참조).

본원에서 사용된 바, 용어 "비-환형 지방족 그룹"은 선형(즉, 직쇄 및 비분지형) 또는 분지형, 포화 또는 불포화된 하이드로카르빌기, 예를 들어, 알킬, 알케닐 및 알키닐을 포함한다. 비-환형 지방족 그룹은 치환(단- 또는 다-) 또는 비치환될 수 있다.

본원에서 사용된 바, 용어 "알킬"은 포화된 선형 및 분지형 알킬기 모두를 포함하며 치환(단- 또는 다-) 또는 비치환될 수 있다. 알킬기는 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 결합된다. 알킬기는 1 내지 24, 바람직하게는 1 내지 16, 보다 바람직하게는 1 내지 14, 보다 더 바람직하게는 1 내지 12, 더욱 더 바람직하게는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는다. 용어 "알킬"은 예를 들어 메틸, 에틸, 이소프로필, 이소부틸, tert-부틸, 2-메틸부틸, 헵틸, 5-메틸헥실, 2-에틸헥실, 옥틸, 데실, 도데실, 라우릴, 헥사데실, 옥타데실 및 아밀을 포함한다.

본원에서 사용된 바, 용어 "알케닐"은 하나 이상의 이중 탄소-탄소 결합을 함유하며, 선형 또는 분지형일 수 있고 치환(단- 또는 다-) 또는 비치환될 수 있는 기를 지칭한다. 바람직하게는, 이것은 1, 2 또는 3개의 이중 탄소-탄소 결합을 갖는다. 1개 초과의 이중 탄소-탄소 결합이 존재하는 경우, 이중 결합은 컨쥬게이션(conjuagated)되거나 컨쥬게이션되지 않을 수 있다. 바람직하게는, 알케닐기는 2 내지 24, 바람직하게는 2 내지 16, 보다 바람직하게는 2 내지 14, 보다 더 바람직하게는 2 내지 12, 더욱 더 바람직하게는 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는다. 알케닐기는 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 결합된다. 용어 "알케닐"은 예를 들어 비닐(-CH₂=CH₂), 알릴(-CH₂-CH=CH₂), 프레닐, 올레일, 리놀레일기 및 유사한 것을 포함한다.

용어 "알키닐"은 하나 이상의 삼중 탄소-탄소 결합을 함유하며, 선형 또는 분지형일 수 있고 치환(단- 또는 다-) 또는 비치환될 수 있는 기를 지칭한다. 바람직하게는, 알키닐기는 1, 2 또는 3개의 삼중 탄소-탄소 결합을 갖는다. 삼중 결합은 컨쥬게이션되거나 컨쥬게이션되지 않을 수 있다. 알키닐기는 2 내지 24, 바람직하게는 2 내지 16, 보다 바람직하게는 2 내지 14, 보다 더 바람직하게는 2 내지 12, 더욱 더 바람직하게는 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는다. 알키닐기는 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 결합된다. 용어 "알키닐"은 예를 들어 에티닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 펜티닐, 예를 들어, 1-펜티닐 및 유사한 것을 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다. 알키닐기는 또한 하나 이상의 이중 탄소-탄소 결합을 함유할 수 있고, 알키닐기는 예를 들어 그리고 이로 제한되지는 않지만 부트-1-엔-3-이닐 및 펜트-4-엔-1-인일기 및 유사한 것을 포함한다.

용어 "알리사이클릴"은 예를 들어 그리고 이로 제한되지는 않지만 지방족 환형(지환식) 그룹, 예를 들어, 사이클로알킬 또는 사이클로알케닐 또는 사이클로알키닐기를 포함하는 것으로 본원에서 사용된다. 용어 "알리사이클릴"은 하나 이상의 탄소 원자 고리를 함유하는 단라디칼을 지칭하고, 상기 고리는 방향족이 아니라는 전제 하에 포화(예를 들어, 사이클로헥실) 또는 불포화(예를 들어, 사이클로헥세닐)될 수 있다. 보다 구체적으로는, 지환식 그룹은 3개 이상, 3 내지 24, 3 내지 12 또는 6 내지 12개의 고리 탄소 원자를 함유한다. 지환식 그룹은 단환형, 이환형 또는 삼환형 고리계일 수 있고, 상기 고리는 예를 들어 단일 결합 또는 연결기, 예를 들어, 메틸렌 또는 다른 알킬렌기에 의해 융합되거나 연결될 수 있다. 지환식 그룹은 치환(단- 또는 다-) 또는 비치환될 수 있다. 일 실시형태에서, 알리사이클릴기는 탄소 원자로 구성되고 선택적으로 1개 또는 2개의 이중 결합을 함유하는 6 내지 12원(membered) 고리계이다.

용어 "사이클로알킬"은 치환(단- 또는 다-) 또는 비치환될 수 있는 포화된 단- 또는 다환형 알킬기를 지칭한다. 사이클로알킬기는 3 내지 24, 바람직하게는 3 내지 16, 보다 바람직하게는 3 내지 14, 보다 더 바람직하게는 3 내지 12, 더욱 더 바람직하게는 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는다. 사이클로알킬기는 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 결합된다. 사이클로알킬기는 예를 들어 그리고 이로 제한되지는 않지만 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 메틸 사이클로헥실, 디메틸 사이클로헥실, 옥타하이드로인덴, 데카하이드로나프탈렌, 도데카하이드로페날렌 및 유사한 것을 포함한다.

용어 "사이클로알케닐"은 치환(단- 또는 다-) 또는 비치환될 수 있는 비-방향족 단- 또는 다환형 알케닐기를 지칭한다. 사이클로알케닐기는 5 내지 24, 바람직하게는 5 내지 16, 보다 바람직하게는 5 내지 14, 보다 더 바람직하게는 5 내지 12, 더욱 더 바람직하게는 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는다. 사이클로알케닐기는 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 결합된다. 바람직하게는, 사이클로알케닐기는 1, 2 또는 3개의 이중 탄소-탄소 결합을 함유한다. 1개 초과의 이중 탄소-탄소 결합이 존재하는 경우, 이중 결합은 컨쥬게이션되거나 컨쥬게이션되지 않을 수 있다. 사이클로알케닐기는 예를 들어 그리고 이로 제한되지는 않지만 사이클로펜트-1-엔-1-일기 및 유사한 것을 포함한다.

용어 "사이클로알키닐"은 치환(단- 또는 다-) 또는 비치환될 수 있는 비-방향족 단- 또는 다환형 알키닐기를 지칭한다. 사이클로알키닐기는 8 내지 24, 바람직하게는 8 내지 16, 보다 바람직하게는 8 내지 14, 보다 더 바람직하게는 8 내지 12, 더욱 더 바람직하게는 8 또는 9개의 탄소 원자를 갖고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 결합된다. 바람직하게는, 사이클로알키닐기는 컨쥬게이션되거나 컨쥬게이션되지 않은 1, 2 또는 3개의 삼중 탄소-탄소 결합을 함유한다. 사이클로알키닐기는 예를 들어 그리고 이로 제한되지는 않지만 사이클로옥트-2-인-1-일기 및 유사한 것을 포함한다. 사이클로알키닐기는 또한 하나 이상의 이중 탄소-탄소 결합을 함유할 수 있고, 예를 들어 그리고 이로 제한되지는 않지만 사이클로옥트-4-엔-2-이닐기 및 유사한 것을 포함한다.

본원에서 사용된 바, 용어 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭"은 3 내지 10원의 탄화수소 고리계를 지칭하고, 고리 또는 고리들 내 원자 중 하나 이상은 헤테로원자(즉, 탄소 원자가 아님)이다. 따라서 "헤테로사이클릴" 또는 "헤테로사이클릭"은 고리 원자가 탄소 및 하나 이상의 헤테로원자로 구성되는 환형 그룹을 지칭한다. 원자가를 만족시키기 위해, 헤테로원자는 H 또는 치환기에 결합될 수 있다. 바람직하게는, 상기 고리 탄소 원자 중 1, 2 또는 3개는 헤테로원자이다. 각각의 헤테로원자는 O, N, S, P 및 B로 구성된 군 또는 O, N, 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 헤테로사이클릴기는 치환(단- 또는 다-) 또는 비치환될 수 있다. 헤테로사이클릴기는 단환형, 이환형 또는 삼환형 고리계일 수 있고, 상기 고리는 예를 들어 단일 결합 또는 연결기, 예를 들어, 메틸렌 또는 다른 알킬렌기에 의해 융합 또는 연결될 수 있다. 헤테로사이클릴 라디칼에 존재하는 질소, 탄소 또는 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고, 질소 원자는 선택적으로 사차화(quaternized)될 수 있다. 헤테로사이클릴 라디칼은 불포화되거나 부분적으로 또는 전체적으로 포화될 수 있다. 헤테로사이클릴 라디칼은 지방족 또는 방향족일 수 있다. 일 실시형태에서, 헤테로사이클릴은 지방족(헤테로알리사이클릴으로도 알려짐)이고, 고리 또는 고리들의 원자가 탄소 원자 및 1 내지 4, 또는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자로 구성된 3 내지 10원 고리계이다. 일 실시형태에서, 헤테로사이클릴기는 고리 또는 고리들의 원자가 탄소 원자 및 1 내지 4개의 헤테로원자로 구성되며, 고리계가 선택적으로 1 또는 2개의 이중 결합을 함유하는 6 내지 10원 고리계이다. 일 실시형태에서, 헤테로사이클릴은 방향족(헤테로아릴로도 알려짐)이고, 고리 또는 고리들의 원자가 탄소 원자 및 1 내지 4, 또는 1, 2 또는 3개의 헤테로원자로 구성된 6 내지 10원 고리계이다. 용어 헤테로사이클릴이 5 또는 6원의 고리를 지칭하는 것이 가장 바람직하다. 포화된 헤테로알리사이클릴기의 예는 디옥산, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 모르폴린 및 티오모르폴린이다. 방향족 헤테로사이클릴기의 예는 피리딘, 피롤, 퓨란, 티오펜, 벤조퓨란, 이미다졸린, 퀴놀레인, 퀴놀린, 피리다진 및 나프티리딘이다.

용어 "아릴기"는 6 내지 30, 바람직하게는 6 내지 18, 보다 바람직하게는 6 내지 10, 보다 더 바람직하게는 6 또는 10개의 탄소 원자를 갖는 방향족 그룹을 지칭한다. 아릴기는 탄소-탄소 결합에 의해 연결되거나 함께 융합될 수 있는 1, 2, 3 또는 4개의 방향족 고리를 포함할 수 있고, 예를 들어 그리고 이로 제한되지는 않지만 특히 페닐, 나프틸, 디페닐, 인데닐, 페난트릴 또는 안트라닐을 포함한다. 아릴기는 치환(단- 또는 다-) 또는 비치환될 수 있다.

용어 "아르알킬기"는 7 내지 24개의 탄소 원자를 갖고 예를 들어 그리고 이로 제한되지는 않지만 -(CH₂)_1-6-페닐, -(CH₂)_1-6-(1-나프틸), -(CH₂)_1-6-(2-나프틸), -(CH₂)_1-6-CH(페닐)₂ 및 유사한 것을 포함하는, 방향족기로 치환된 알킬기를 지칭한다.

용어 "헤테로아릴알킬"은 상기에서 정의된 바와 같은 헤테로아릴(방향족 헤테로사이클릭으로도 알려짐)기에 의해 치환된 알킬기를 지칭하며, 상기 알킬기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖고 헤테로아릴기는 2 내지 24개의 탄소 원자 및 1 내지 3개의 헤테로원자를 갖는다. 헤테로아릴알킬기는 예를 들어 그리고 이로 제한되지는 않지만 -(CH₂)_1-6-이미다졸릴, -(CH₂)_1-6-트리아졸릴, -(CH₂)_1-6-티에닐, -(CH₂)_1-6-퓨릴, -(CH₂)_1-6-피롤리디닐 및 유사한 것을 포함한다.

이 기술 분야에서 이해되는 바와 같이, 상기 언급된 기의 특정 치환도가 존재할 수 있다. 특히, 치환은 이에 대해 명백하게 언급된 상기 확인된 임의의 기에 존재할 수 있다. 상기에서 언급된 치환된 기(라디칼)는 하나 이상의 치환기에 허용된 하나 이상의 위치에서 치환된 기(또는 라디칼)이다. 바람직하게는, 치환은 1, 2 또는 3개의 위치, 보다 바람직하게는 1 또는 2개의 위치, 보다 더 바람직하게는 1개의 위치에 있다. 적합한 치환기는 예를 들어 하기를 포함하지만, 이로 제한되지는 않는다: C₁-C₄ 알킬; 하이드록실; C₁-C₄ 알콕실; 아미노; 아미노-C₁-C₄알킬; C₁-C₄ 카르보닐옥실; C₁-C₄ 옥시카르보닐; 할로겐, 예를 들어, 불화물, 염화물, 브롬화물 및 요오드화물; 시아노; 니트로; 아자이드; C₁-C₄ 알킬설포닐; 티올; C₁-C₄ 알킬티오; 아릴옥시, 예를 들어, 페녹실; -NR_b(C=NR_b)NR_bR_c, 여기서 R_b 및 R_c는 H, C₁-C₄ 알킬, C₂-C₄ 알케닐, 알키닐, C₃-C₁₀ 사이클로알킬, C₆-C₁₈ 아릴, C₇-C₁₇ 아르알킬, 3 내지 10원의 헤테로사이클릴 또는 아미노기의 보호기로 형성된 군으로부터 독립적으로 선택된다.

상기에서 명시된 바, R이 알킬, 알케닐, 알키닐, 알리사이클릴, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 사이클로알케닐, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릭, 헤테로아릴알킬, 아릴 또는 아르알킬 등인 것으로 본원에서 기재되는 경우, 이는 R이 이러한 기임을 의미하는 것으로 이해될 것이다. 예를 들어, R이 알킬로 기재된 경우, 이는 R이 알킬기임을 의미한다. 본원에서 사용된 바, 용어 "포함하는"은 포괄적이거나 개방형이며 추가적인 미인용 성분 또는 방법 단계를 배제하지 않고, 대안적인 실시형태로서 구절 "~본질적으로 구성되는" 및 "~구성되는"을 포괄하는 것으로 의도되며, "~로 구성되는"은 명시되지 않은 임의의 요소 또는 단계를 배제하고, "~ 본질적으로 구성되는"은 고려 중인 조성물 또는 방법의 필수적이거나 기본적이고 신규한 특성에 실질적으로 영향을 미치지 않는 추가적인 미인용 성분 또는 단계의 포함을 허용한다.

본 발명의 화합물

본 발명의 제1 양태는 하기 식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 화장용으로 허용가능한 염에 관한 것이다:

R₁-W_m-X_n-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-Y_p-Z_q-R₂ (I),

상기 식에서,

AA₁은 Asp, Glu, Asn, Gln, Ala, Gly 또는 무 아미노산이고;

AA₂는 Val, Ile, Leu 또는 Ala이며;

AA₃은 Tyr, Phe, Trp, Lys, Arg 또는 His이고;

AA₄는 Lys, Arg, His, Pro 또는 Val이며;

AA₅는 Asn, Asp, Gln 또는 무 아미노산이고;

AA₆은 Thr, Ala, Ser 또는 무 아미노산이며;

W, X, Y 및 Z 각각은 독립적으로 임의의 아미노산이고;

m, n, p 및 q 각각은 독립적으로 0 또는 1이며;

m+n+p+q는 2 이하이고;

R₁은 H, 폴리에틸렌 글리콜로부터 유래된 중합체, 비-환형 지방족 그룹, 알리사이클릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴알킬, 아릴, 아르알킬 및 R₅-CO-로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R₅는 H, 비-환형 지방족 그룹, 알리사이클릴, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택되며;

R₂는 -NR₃R₄, -OR₃, -SR₃으로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R₃ 및 R₄는 H, 폴리에틸렌 글리콜로부터 유래된 중합체, 비-환형 지방족 그룹, 알리사이클릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴알킬, 아릴 및 아르알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;

R₁ 및 R₂는 아미노산이 아니다.

유리하게는, 식 (I)의 화합물은 피부 및 피부 근육 세포에서 MBNL1 단백질을 상향조절하는 것이 발견되었다.

식 (I)의 화합물은 사슬로 연결된 3, 4, 5, 6, 7 또는 8개의 아미노산을 포함하는 펩타이드이다. R₁은 상기 펩타이드의 아미노 말단(N-말단)에 결합되고, R₂는 상기 펩타이드의 카르복시-말단(C-말단)에 결합된다.

R₁은 H, 200 내지 35000 달톤이 포함된 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜로부터 유래된 중합체 및 R₅-CO-로 구성된 군으로부터 선택될 수 있고, 여기서 R₅는 C₁-C₂₄ 알킬, C₂-C₂₄ 알케닐, C₂-C₂₄ 알키닐, C₃-C₂₄ 사이클로알킬, C₅-C₂₄ 사이클로알케닐, C₈-C₂₄ 사이클로알키닐, C₆-C₃₀ 아릴, C₇-C₂₄ 아르알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클릴 고리, 및 2 내지 24개의 탄소 원자와 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고 알킬기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 헤테로아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.

R₁은 H 및 R₅-CO-로 구성된 군으로부터 선택될 수 있고, 여기서 R₅는 C₁-C₁₈ 알킬, C₂-C₂₄ 알케닐, C₃-C₂₄ 사이클로알킬로 구성된 군 또는 C₁-C₁₆ 알킬, C₂-C₁₈ 알케닐, C₃-C₇ 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택된다. 상기 R₅-CO-기는 알카노일기, 예를 들어, 아세틸(CH₃-CO-, 본원에서 "Ac-"로 약칭됨), 미리스토일(CH₃-(CH₂)₁₂-CO-, 본원에서 "Myr-"로 약칭됨) 및 팔미토일(CH₃-(CH₂)₁₄-CO-, 본원에서 "Palm-"로 약칭됨)을 포함한다.

R₁은 H 및 아세틸, tert-부타노일, 프레닐, 헥사노일, 2-메틸헥사노일, 사이클로헥산카르복실, 옥타노일, 데카노일, 라우로일, 미리스토일, 팔미토일, 스테아로일, 올레오일 및 리놀레오일로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.

R₁은 H 및 R₅-CO-로 구성된 군으로부터 선택될 수 있고, 여기서 R₅는 C₁-C₁₆ 알킬 또는 C₂-C₁₈ 알케닐로 구성된 군으로부터 선택된다.

R₁은 H 및 R₅-CO-로 구성된 군으로부터 선택될 수 있고, 여기서 R₅는 C₁-C₁₅ 알킬이다.

R₁은 H, 아세틸 및 팔미토일로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 특히, R₁은 H 또는 아세틸이다.

R₂는 -NR₃R₄, -OR₃, -SR₃으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있고, 여기서 R₃ 및 R₄는 H, 폴리에틸렌 글리콜로부터 유래된 중합체, C₁-C₂₄ 알킬, C₂-C₂₄ 알케닐, C₂-C₂₄ 알키닐, C₃-C₂₄ 사이클로알킬, C₅-C₂₄ 사이클로알케닐, C₈-C₂₄ 사이클로알키닐, C₆-C₃₀ 아릴, C₇-C₂₄ 아르알킬, 3 내지 10원 헤테로사이클릴 고리, 및 2 내지 24개의 탄소 원자와 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고 알킬기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 헤테로아릴알킬로 형성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 선택적으로, R₃ 및 R₄는 포화 또는 불포화된 탄소-탄소 결합에 의해 연결되어 질소 원자를 갖는 고리를 형성할 수 있다.

R₂는 -NR₃R₄ 또는 -OR₃일 수 있다. R₃ 및 R₄는 H, 200 내지 35000 달톤이 포함된 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜로부터 유래된 중합체, 메틸, 에틸, 헥실, 도데실 및 헥사데실로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 대안적으로, R₃ 및 R₄는 H 및 C₁-C₁₆ 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. 일 실시형태에서, R₂는 R₃가 메틸기인 경우 OR₃이 아니며, 즉, R₂는 OCH₃이 아니다. 일 실시형태에서, R₃은 H이고, R₄는 H, 및 메틸, 에틸, 헥실, 도데실 및 헥사데실을 포함하는 C₁-C₁₆ 알킬로 형성된 군으로부터 선택된다.

R₂는 -OH, -NH₂ 및 -NHR₄로 구성된 군으로부터 선택될 수 있고, 여기서 R₄는 C₁-C₁₆ 알킬 또는 C₁-C₃ 알킬 또는 C₁-C₂ 알킬이다.

R₂는 -OH 또는 -NH₂일 수 있다. 특히, R₂는 NH₂이다.

R₁은 H 및 R₅-CO-로 구성된 군으로부터 선택될 수 있고, 여기서 R₅는 C₁-C₁₈ 알킬, C₂-C₂₄ 알케닐, C₃-C₂₄ 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되며; R₂는 -NR₃R₄ 또는 -OR₃일 수 있고, 여기서 R₃ 및 R₄는 H 및 C₁-C₁₆ 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 이 실시형태에서, R₃은 H일 수 있고, R₄는 H, C₁-C₁₆ 알킬, C₁-C₃ 알킬 및 C₁-C₂ 알킬로 형성된 군으로부터 선택될 수 있으며; 예를 들어, R₂는 -OH 및 -NH₂로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.

R₁은 H 및 아세틸, tert-부타노일, 프레닐, 헥사노일, 2-메틸헥사노일, 사이클로헥산카르복실, 옥타노일, 데카노일, 라우로일, 미리스토일, 팔미토일, 스테아로일, 올레오일 및 리놀레오일로 구성된 군으로부터 선택될 수 있고; R₂는 -NR₃R₄ 또는 -OR₃일 수 있으며, 여기서 R₃ 및 R₄는 H 및 C₁-C₁₆ 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 이 실시형태에서, R₃은 H일 수 있고, R₄는 H, C₁-C₁₆ 알킬, C₁-C₃ 알킬 및 C₁-C₂ 알킬로 형성된 군으로부터 선택될 수 있으며; 예를 들어, R₂는 -OH 및 -NH₂로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.

R₁은 H 및 R₅-CO-로 구성된 군으로부터 선택될 수 있고, 여기서 R₅는 C₁-C₁₆ 알킬 또는 C₂-C₁₈ 알케닐로 구성된 군으로부터 선택되며; R₂는 -NR₃R₄ 또는 -OR₃일 수 있고, 여기서 R₃ 및 R₄는 H 및 C₁-C₁₆ 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 이 실시형태에서, R₃은 H일 수 있고, R₄는 H, C₁-C₁₆ 알킬, C₁-C₃ 알킬 및 C₁-C₂ 알킬로 형성된 군으로부터 선택될 수 있으며; 예를 들어, R₂는 -OH 및 -NH₂로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.

R₁은 H, 아세틸, 미리스토일 또는 팔미토일로 구성된 군으로부터 선택될 수 있고; R₂는-NR₃R₄ 또는 -OR₃일 수 있으며, 여기서 R₃ 및 R₄는 H 및 C₁-C₁₆ 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 이 실시형태에서, R₃은 H일 수 있고, R₄는 H, C₁-C₁₆ 알킬, C₁-C₃ 알킬 및 C₁-C₂ 알킬로 형성된 군으로부터 선택될 수 있으며; 예를 들어, R₂는 -OH 및 -NH₂로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.

R₁은 H 및 R₅-CO-로 구성된 군으로부터 선택될 수 있고, 여기서 R₅는 C₁-C₁₅ 알킬이고, R₂는 -NR₃R₄ 또는 -OR₃일 수 있으며, 여기서 R₃ 및 R₄는 H 및 C₁-C₁₆ 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 이 실시형태에서, R₃은 H일 수 있고, R₄는 H, C₁-C₁₆ 알킬, C₁-C₃ 알킬 및 C₁-C₂ 알킬로 형성된 군으로부터 선택될 수 있으며; 예를 들어, R₂는 -OH 및 -NH₂로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.

R₁은 H, 아세틸 및 팔미토일로 구성된 군으로부터 선택될 수 있고; R₂는-NR₃R₄ 또는 -OR₃일 수 있으며, 여기서 R₃ 및 R₄는 H 및 C₁-C₁₆ 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 이 실시형태에서, R₃은 H일 수 있고, R₄는 H, C₁-C₁₆ 알킬, C₁-C₃ 알킬 및 C₁-C₂ 알킬로 형성된 군으로부터 선택될 수 있으며; 예를 들어, R₂는 -OH 및 -NH₂로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.

R₁은 H 및 아세틸로 구성된 군으로부터 선택될 수 있고; R₂는-NR₃R₄ 또는 -OR₃일 수 있으며, 여기서 R₃ 및 R₄는 H 및 C₁-C₁₆ 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 이 실시형태에서, R₃은 H일 수 있고, R₄는 H, C₁-C₁₆ 알킬, C₁-C₃ 알킬 및 C₁-C₂ 알킬로 형성된 군으로부터 선택될 수 있으며; 예를 들어, R₂는 -OH 및 -NH₂로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.

R₁은 H 및 아세틸로 구성된 군으로부터 선택될 수 있고; R₂는-NR₃R₄일 수 있으며, 여기서 R₃ 및 R₄는 H 및 C₁-C₁₆ 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 이 실시형태에서, R₃은 H일 수 있고, R₄는 H, C₁-C₁₆ 알킬, C₁-C₃ 알킬 및 C₁-C₂ 알킬로 형성된 군으로부터 선택될 수 있으며; 예를 들어, R₂는 -NH₂ 및 -NHR₄ 로 구성된 군으로부터 선택될 수 있고, 여기서 R₄는 C₁-C₃ 알킬이다. R₂는 -NH₂일 수 있다.

R₁은 H일 수 있고, R₂는 -NH₂일 수 있다.

R₁은 치환된 비-환형 지방족 그룹, 치환된 알리사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로아릴알킬, 치환된 아릴, 치환된 아르알킬 및 R₅-CO-로 구성된 군에서 선택될 수 있고, 여기서 R₅는 치환된 비-환형 지방족 그룹, 치환된 알리사이클릴, 치환된 아릴, 치환된 아르알킬, 치환된 헤테로사이클릴 및 치환된 헤테로아릴알킬로 구성된 군에서 선택되며/선택되거나; R₂는 -NR₃R₄이고, 여기서 R₃ 및 R₄ 중 적어도 하나는 치환된 비-환형 지방족 그룹, 치환된 알리사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로아릴알킬, 치환된 아릴 및 치환된 아르알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나, R₂는- OR₃, 또는 -SR₃이며, 여기서 R₃은 치환된 비-환형 지방족 그룹, 치환된 알리사이클릴, 치환된 헤테로사이클릴, 치환된 헤테로아릴알킬, 치환된 아릴 및 치환된 아르알킬로 구성된 군으로부터 선택된다.

다른 특정 실시형태에 따르면, 폴리에틸렌 글리콜로부터 유래된 중합체의 가장 바람직한 구조는 그룹 (-CH₂-CH₂-O)_r-H이고, 여기서 r은 4 내지 795와 상기 그룹이 포함된 수이다.

여기서 s는 1 내지 125가 포함된 수이다.

본 발명은 식 (I)의 화합물을 제공하고, 여기서 하기 중 적어도 하나이다: R₁은 H가 아니고; R₂는 OH가 아니다. 즉, 본 발명은 식 (I)에 대한 화합물을 제공하고, 여기서 R₁은 H가 아니고/아니거나 R₂는 OH가 아니다.

식 (I)의 화합물에서: AA₁은 Asp, Glu, Asn, Gln, Ala, Gly 및 무 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; AA₂는 Val, Ile, Leu 또는 Ala으로 구성된 군으로부터 선택되며; AA₃은 Tyr, Phe, Trp, Lys, Arg 및 His로 구성된 군으로부터 선택되고; AA₄는 Lys, Arg, His, Pro 및 Val으로 구성된 군으로부터 선택되며; AA₅는 Asn, Asp, Gln 및 무 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; AA₆은 Thr, Ala, Ser 및 무 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택된다. AA₁이 예를 들어 무 아미노산인 경우, 이는 아미노산 AA₁이 상기 화합물에 존재하지 않는 것을 의미한다.

본 발명은 AA₅ 위치에서 아미노산이 존재하는 경우, 즉, AA₅가 Asn, Asp 또는 Gln인 경우, AA₁은 Ala, Gly 또는 무 아미노산이고; AA₂는 Val, Ile 또는 Leu이며; AA₃은 Lys, Arg 또는 His이고; AA₄는 Pro 또는 Val이며; AA₆는 Thr, Ala, Ser 또는 무 아미노산이고; AA₁은 AA₆과는 상이한 조건을 갖는 식 (I)의 화합물을 제공한다.

본 발명은 AA₅ 위치에서 아미노산이 없는 경우, 즉, AA₅가 무 아미노산인 경우, AA₁은 Asp, Glu, Asn 또는 Gln이고; AA₂는 Val, Ile, Leu 또는 Ala이며; AA₃은 Tyr, Phe 또는 Trp이고; AA₄는 Lys, Arg 또는 His이며; AA₆은 무 아미노산인 조건을 갖는 식 (I)의 화합물을 제공한다.

본 발명은 AA₅가 무 아미노산인 경우, AA₁은 Asp, Glu, Asn 또는 Gln이고; AA₂는 Val, Ile, Leu 또는 Ala이며; AA₃은 Tyr, Phe 또는 Trp이고; AA₄는 Lys, Arg 또는 His이며; AA₆은 무 아미노산인 식 (I)의 화합물을 제공한다. 이 실시형태에서, AA₁은 Asp, Glu, Asn 및 Gln으로 구성된 군으로부터 선택되고; AA₂는 Val, Ile, Leu 및 Ala으로 구성된 군으로부터 선택되며; AA₃은 Tyr, Phe 및 Trp으로 구성된 군으로부터 선택되고; AA₄는 Lys, Arg 및 His으로 구성된 군으로 선택되며; AA₅는 무 아미노산이고; AA₆은 무 아미노산이다. 즉, 본 발명은 식 (II)의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 화장용으로 허용가능한 염을 제공한다:

R₁-W_m-X_n-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-Y_p-Z_q-R₂ (II),

상기 식에서,

AA₁은 Asp, Glu, Asn 또는 Gln이고;

AA₂는 Val, Ile, Leu 또는 Ala이며;

AA₃은 Tyr, Phe 또는 Trp이고;

AA₄는 Lys, Arg 또는 His이며;

W, X, Y 및 Z 각각은 독립적으로 임의의 아미노산이고;

m, n, p 및 q 각각은 독립적으로 0 또는 1이며;

m+n+p+q는 2 이하이고;

R₁은 H, 폴리에틸렌 글리콜로부터 유래된 중합체, 비-환형 지방족 그룹, 알리사이클릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴알킬, 아릴, 아르알킬 및 R₅-CO-로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R₅는 H, 비-환형 지방족 그룹, 알리사이클릴, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택되며;

R₂는 -NR₃R₄, -OR₃, -SR₃으로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R₃ 및 R₄는 H, 폴리에틸렌 글리콜로부터 유래된 중합체, 비-환형 지방족 그룹, 알리사이클릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴알킬, 아릴 및 아르알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;

R₁ 및 R₂는 아미노산이 아니다.

식 (II)의 화합물은 사슬로 연결된 4, 5 또는 6개의 아미노산을 포함하는 펩타이드이다. R₁은 상기 펩타이드의 아미노 말단(N-말단)에 결합되고, R₂는 상기 펩타이드의 카르복시-말단(C-말단)에 결합된다. R₁ 및 R₂는 식 (I)의 화합물에 대해 상기에서 정의된 바와 같다.

본 발명은 식 (II)의 화합물을 제공하고, 상기 식에서, AA₁은 Asp, Glu 및 Asn으로 구성된 군으로부터 선택되고; AA₂는 Val, Ile, Leu 및 Ala으로 구성된 군으로부터 선택되며; AA₃은 Tyr, Phe 및 Trp으로 구성된 군으로부터 선택되고; AA₄는 Lys, Arg 및 His으로 구성된 군으로부터 선택된다. 이 실시형태에서, AA₁은 Asp 및 Glu으로부터 선택될 수 있다.

본 발명은 식 (II)의 화합물을 제공하고, 상기 식에서, AA₁은 Asp, Glu, Asn 및 Gln으로 구성된 군으로부터 선택되고; AA₂는 Val 및 Ile으로 구성된 군으로부터 선택되며; AA₃은 Tyr, Phe 및 Trp으로 구성된 군으로부터 선택되고; AA₄는 Lys, Arg 및 His으로 구성된 군으로부터 선택된다. 이 실시형태에서, AA₁은 Asp, Glu 및 Asn으로부터 선택되거나 Asp 및 Glu으로부터 선택될 수 있다.

본 발명은 식 (II)의 화합물을 제공하고, 상기 식에서, AA₁은 Asp, Glu, Asn 및 Gln으로 구성된 군으로부터 선택되고; AA₂는 Val, Ile, Leu 및 Ala으로 구성된 군 또는 Val 및 Ile으로 구성된 군으로부터 선택되며; AA₃은 Tyr 및 Phe으로 구성된 군으로부터 선택되고; AA₄는 Lys, Arg 및 His으로 구성된 군으로부터 선택된다. 이 실시형태에서, AA₁은 Asp, Glu 및 Asn으로부터 선택되거나 Asp 및 Glu으로부터 선택될 수 있다.

본 발명은 식 (II)의 화합물을 제공하고, 상기 식에서, AA₁은 Asp, Glu, Asn 및 Gln으로 구성된 군으로부터 선택되고; AA₂는 Val, Ile, Leu 및 Ala으로 구성된 군 또는 Val 및 Ile으로 구성된 군으로부터 선택되며; AA₃은 Tyr, Phe 및 Trp으로 구성된 군 또는 Tyr 및 Phe으로 구성된 군으로부터 선택되고; AA₄는 Lys 및 Arg으로 구성된 군으로부터 선택된다. 이 실시형태에서, AA₁은 Asp, Glu 및 Asn으로부터 선택되거나 Asp 및 Glu으로부터 선택될 수 있다.

본 발명은 식 (II)의 화합물을 제공하고, 상기 식에서, AA₁는 Asp이고; AA₂는 Val이며; AA₃은 Tyr이고; AA₄는 Lys이다.

본 발명은 AA₅가 Asn, Asp 또는 Gln인 경우, AA₁은 Ala, Gly 또는 무 아미노산이고; AA₂는 Val, Ile 또는 Leu이며; AA₃은 Lys, Arg 또는 His이고; AA₄는 Pro 또는 Val이며; AA₆는 Thr, Ala, Ser 또는 무 아미노산이고; AA₁은 AA₆과는 상이한 식 (I)의 화합물을 제공한다. 이 실시형태에서, AA₁은 Ala, Gly 및 무 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되고; AA₂는 Val, Ile 및 Leu으로 구성된 군으로부터 선택되며; AA₃은 Lys, Arg 및 His으로 구성된 군으로부터 선택되고; AA₄는 Pro 및 Val으로 구성된 군으로부터 선택되며; AA₅는 Asn, Asp 및 Gln으로 구성된 군으부터 선택되고; AA₆는 Thr, Ala, Ser 및 무 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되며; AA₁은 AA₆과는 상이하다. 따라서, AA₁이 Ala인 경우, AA₆은 Thr, Ser 및 무 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택된다. 또한, AA₁이 무 아미노산인 경우, 즉, 아미노산 AA₁이 존재하지 않는 경우, 아미노산 AA₆은 반드시 존재해야 하고, 즉, AA₆은 Thr, Ala 및 Ser으로 구성된 군으로부터 선택된다. 마찬가지로, AA₆이 Ala인 경우, AA₁은 Gly 및 무 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택된다. 마찬가지로, AA₆이 무 아미노산인 경우, 즉, 아미노산 AA₆이 존재하지 않는 경우, AA₁은 Ala 및 Gly으로 구성된 군으로부터 선택된다.

따라서, 본 발명은 식 (III)의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 화장용으로 허용가능한 염을 제공한다:

R₁-W_m-X_n-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-Y_p-Z_q-R₂ (III),

상기 식에서,

AA₁은 Ala, Gly 또는 무 아미노산이고;

AA₂는 Val, Ile 또는 Leu이며;

AA₃은 Lys, Arg 또는 His이고;

AA₄는 Pro 또는 Val이며;

AA₅는 Asn, Asp 또는 Gln이고;

AA₆은 Thr, Ala, Ser 또는 무 아미노산이며;

AA₁은 AA₆과는 상이하고;

W, X, Y 및 Z 각각은 독립적으로 임의의 아미노산이며;

m, n, p 및 q 각각은 독립적으로 0 또는 1이고;

m+n+p+q는 2 이하이며;

R₁은 H, 폴리에틸렌 글리콜로부터 유래된 중합체, 비-환형 지방족 그룹, 알리사이클릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴알킬, 아릴, 아르알킬 및 R₅-CO-로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R₅는 H, 비-환형 지방족 그룹, 알리사이클릴, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택되며;

R₂는 -NR₃R₄, -OR₃, -SR₃으로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R₃ 및 R₄는 H, 폴리에틸렌 글리콜로부터 유래된 중합체, 비-환형 지방족 그룹, 알리사이클릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴알킬, 아릴 및 아르알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;

R₁ 및 R₂는 아미노산이 아니다.

식 (III)의 화합물은 사슬로 연결된 5, 6 또는 7개의 아미노산을 포함하는 펩타이드이다. R₁은 상기 펩타이드의 아미노 말단(N-말단)에 결합되고, R₂는 상기 펩타이드의 카르복시-말단(C-말단)에 결합된다. R₁ 및 R₂는 식 (I)의 화합물에 대해 상기에서 정의된 바와 같다.

본 발명은 식(III)의 화합물을 제공하고, 상기 식에서, AA₁은 Ala 및 Gly으로 구성된 군으로부터 선택되고; AA₂는 Val, Ile 및 Leu으로 구성된 군으로부터 선택되며; AA₃은 Lys, Arg 및 His으로 구성된 군으로부터 선택되고; AA₄는 Pro 및 Val으로 구성된 군으로부터 선택되며; AA₅는 Asn, Asp 및 Gln으로 구성된 군으로부터 선택되고; AA₆은 Thr, Ala, Ser 및 무 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되며; AA₁은 AA₆과는 상이하다.

본 발명은 식(III)의 화합물을 제공하고, 상기 식에서, AA₁은 Ala, Gly 및 무 아미노산으로 구성된 군 또는 Ala 및 Gly으로 구성된 군으로부터 선택되고; AA₂는 Ile 및 Leu으로 구성된 군으로부터 선택되며; AA₃은 Lys, Arg 및 His으로 구성된 군으로부터 선택되고; AA₄는 Pro 및 Val으로 구성된 군으로부터 선택되며; AA₅는 Asn, Asp 및 Gln으로 구성된 군으로부터 선택되고; AA₆은 Thr, Ala, Ser 및 무 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되며; AA₁은 AA₆과는 상이하다.

본 발명은 식(III)의 화합물을 제공하고, 상기 식에서, AA₁은 Ala, Gly 및 무 아미노산으로 구성된 군 또는 Ala 및 Gly으로 구성된 군으로부터 선택되고; AA₂는 Val, Ile 및 Leu으로 구성된 군으로부터 선택되며; AA₃은 Lys 및 Arg으로 구성된 군으로부터 선택되고; AA₄는 Pro 및 Val으로 구성된 군으로부터 선택되며; AA₅는 Asn, Asp 및 Gln으로 구성된 군으로부터 선택되고; AA₆은 Thr, Ala, Ser 및 무 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되며; AA₁은 AA₆과는 상이하다. 이 실시형태에서, AA₂는 Leu 또는 Ile일 수 있다.

본 발명은 식(III)의 화합물을 제공하고, 상기 식에서, AA₁은 Ala, Gly 및 무 아미노산으로 구성된 군 또는 Ala 및 Gly으로 구성된 군으로부터 선택되고; AA₂는 Val, Ile 및 Leu으로 구성된 군으로부터 선택되며; AA₃은 Lys, Arg 및 His으로 구성된 군으로부터 선택되고; AA₄는 Pro 및 Val으로 구성된 군으로부터 선택되며; AA₅는 Asn 및 Asp으로 구성된 군으로부터 선택되고; AA₆은 Thr, Ala, Ser 및 무 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되며; AA₁은 AA₆과는 상이하다. 이 실시형태에서, AA₂는 Leu 및 Ile으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있고/있거나; AA₃은 Lys 및 Arg으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.

본 발명은 식(III)의 화합물을 제공하고, 상기 식에서, AA₁은 Ala, Gly 및 무 아미노산으로 구성된 군 또는 Ala 및 Gly으로 구성된 군으로부터 선택되고; AA₂는 Val, Ile 및 Leu으로 구성된 군으로부터 선택되며; AA₃은 Lys, Arg 및 His으로 구성된 군으로부터 선택되고; AA₄는 Pro 및 Val으로 구성된 군으로부터 선택되며; AA₅는 Asn 및 Gln으로 구성된 군으로부터 선택되고; AA₆은 Thr, Ala, Ser 및 무 아미노산으로 구성된 군으로부터 선택되며; AA₁은 AA₆과는 상이하다. 이 실시형태에서, AA₂는 Leu 및 Ile으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있고/있거나; AA₃은 Lys 및 Arg으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다.

본 발명은 식(III)의 화합물을 제공하고, 상기 식에서, AA₁은 Ala, Gly 및 무 아미노산으로 구성된 군 또는 Ala 및 Gly으로 구성된 군으로부터 선택되고; AA₂는 Val, Ile 및 Leu으로 구성된 군으로부터 선택되며; AA₃은 Lys, Arg 및 His으로 구성된 군으로부터 선택되고; AA₄는 Pro 및 Val으로 구성된 군으로부터 선택되며; AA₅는 Asn, Asp 및 Gln으로 구성된 군으로부터 선택되고; AA₆은 Thr, Ala 및 Ser으로 구성된 군으로부터 선택되며; AA₁은 AA₆과는 상이하다. 이 실시형태에서, AA₂는 Leu 및 Ile으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있고; AA₃은 Lys 및 Arg으로 구성된 군으로부터 선택될 수 있고/있거나; AA₅는 Asn 및 Asp으로 구성된 군으로부터 선택된다.

본 발명은 식(III)의 화합물을 제공하고, 상기 식에서, AA₁은 Ala이고; AA₂는 Leu이며; AA₃은 Lys이고; AA₄는 Pro이며; AA₅는 Asn이고; AA₆은 Thr이다.

본 발명의 화합물은 Pro-Leu-Asp-Val-Tyr-Lys을 제외할 수 있고, 즉, 본 발명은 상기 기재된 바와 같은 식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물을 제공하고, 상기 화합물은 Pro-Leu-Asp-Val-Tyr-Lys이 아니다.

본 발명의 화합물, 즉, 식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물은 Tyr-Lys-Asp-Val-Tyr-Lys, 또는 m은 1이고 W는 Tyr이며; n은 1이고 X는 Lys이며; AA₁은 Asp이고; AA₂는 Val이며; AA₃은 Tyr이고; AA₄는 Lys이며; AA₅는 무 아미노산이고; AA₆는 무 아미노산이며; p는 0이고; q는 0이며; R₁은 H이고 R₂는 OH인 실시형태를 제외할 수 있다.

본 발명의 화합물, 즉, 식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물은 Arg-Lys-Asp-Val-Tyr-Lys, 또는 m은 1이고 W는 Arg이며, n은 1이고 X는 Lys이며; AA₁은 Asp이고; AA₂는 Val이며; AA₃은 Tyr이고; AA₄는 Lys이며; AA₅는 무 아미노산이고; AA₆는 무 아미노산이며; p는 0이고; q는 0이며; R₁은 H이고 R₂는 OH인 실시형태를 제외할 수 있다.

본 발명의 화합물, 즉, 식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물은 Arg-Asn-Asp-Val-Tyr-Lys, 또는 m은 1이고 W는 Arg이며, n은 1이고 X는 Asn이며; AA₁은 Asp이고; AA₂는 Val이며; AA₃은 Tyr이고; AA₄는 Lys이며; AA₅는 무 아미노산이고; AA₆는 무 아미노산이며; p는 0이고; q는 0이며; R₁은 H이고 R₂는 OH인 실시형태를 제외할 수 있다.

본 발명의 화합물, 즉, 식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물은 Arg-Asp-Val-Tyr-Lys-Gln-Asn, 또는 m은 0이고, n은 1이며 X는 Arg이고; AA₁은 Asp이며; AA₂는 Val이고; AA₃은 Tyr이며; AA₄는 Lys이고; AA₅는 Gln이며; AA₆는 무 아미노산이고; p는 1이며 Y는 Asn이고; q는 0이며; R₁은 H이고 R₂는 OH인 실시형태를 제외할 수 있다.

본 발명의 화합물, 즉, 식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물은 Asp-Ala-Tyr-Lys, 또는 m은 0이고; n은 0이며; AA₁은 Asp이고; AA₂는 Val이며; AA₃은 Tyr이고; AA₄는 Lys이며; AA₅는 무 아미노산이고; AA₆는 무 아미노산이며; p는 0이고 q는 0이며; R₁은 H이고 R₂는 OH인 실시형태를 제외할 수 있다.

본 발명의 화합물, 즉, 식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물은 Asp-Ala-Tyr-Lys, 또는 m은 0이고; n은 0이며; AA₁은 Asp이고; AA₂는 Val이며; AA₃은 Tyr이고; AA₄는 Lys이며; AA₅는 무 아미노산이고; AA₆는 무 아미노산이며; p는 0이고 q는 0이며; R₁은 H이고 R₂는 OH 0인 실시형태를 제외할 수 있다.

본 발명의 화합물, 즉, 식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물은 Asp-Leu-Lys-Lys, 또는 m은 0이고; n은 0이며; AA₁은 Asp이고; AA₂는 Leu이며; AA₃은 Lys이고; AA₄는 Lys이며; AA₅는 무 아미노산이고; AA₆는 무 아미노산이며; p는 0이고 q는 0이며; R₁은 H이고 R₂는 OH인 실시형태를 제외할 수 있다.

본 발명의 화합물, 즉, 식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물은 His-Asp-Leu-Lys-Lys-Tyr, 또는 m은 0이고; n은 1이며; X는 His이고; AA₁은 Asp이며; AA₂는 Leu이고; AA₃은 Lys이며; AA₄는 Lys이고; AA₅는 무 아미노산이며; AA₆는 무 아미노산이고; p는 1이며; Y는 Tyr이고; q는 0이며; R₁은 H이고 R₂는 OH인 실시형태를 제외할 수 있다.

본 발명의 화합물은 이의 서열 식별자가 상세하게 열거된 표 2에 기재된 아미노산 서열의 군으로부터 선택된 것, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 화장용으로 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함한다.

본 발명의 화합물은 아미노산 AA₁ 내지 AA₆ 중 하나가 대체 아미노산으로 대체된 표 2의 각각의 서열을 포함하고, 상기 대체 아미노산은 상기 식 (I), 식 (II) 또는 식 (III)에서 대체되는 아미노산에 대해 기재된 대안적인 아미노산으로부터 선택된다. 대체 아미노산은 대체되는 아미노산과 상이하다. 대체 아미노산은 무 아미노산일 수 있다. 따라서, 본 발명은 아미노산 AA₁ 내지 AA₄ 중 하나가 하기 아미노산으로 대체된 서열번호 1에 대응하는 식 (II)의 화합물을 제공한다: Asp(AA₁)가 대체되는 경우, 이는 Gly, Asn 또는 Gln으로 대체되고; Val(AA₂)이 대체되는 경우, 이는 Ile, Leu 또는 Ala으로 대체되며; Tyr(AA₃)이 대체되는 경우, 이는 Phe 또는 Trp으로 대체되고; Lys(AA₄)이 대체되는 경우, 이는 Arg 또는 Lys으로 대체된다. 또한, 본 발명은 아미노산 AA₁ 내지 AA₆ 중 하나가 하기 아미노산으로 대체된 서열번호 2에 대응하는 식 (III)의 화합물을 제공한다: Ala(AA₁)이 대체되는 경우, 이는 Gly 또는 무 아미노산으로 대체되고; Leu(AA₂)이 대체되는 경우, 이는 Ile 또는 Val으로 대체되며; Lys(AA₃)이 대체되는 경우, 이는 Arg 또는 HIs으로 대체되고; Pro(AA₄)이 대체되는 경우, 이는 Val으로 대체되며; Asn(AA₅)이 대체되는 경우, 이는 Asp 또는 Gln으로 대체되고; Thr(AA₆)이 대체되는 경우, 이는 Ala, Ser 또는 무 아미노산으로 대체되며; 단, AA₁은 AA₆과 동일한 것이 아니다.

식 (I), 식 (II) 또는 식 (III)에 따른 표 2의 아미노산 서열에서, R₁ 및 R₂는 각각 H 및 OH이다. 본원에서 식 (I), 식 (II) 또는 식 (III)에 대해 정의된 바와 같이 본 발명의 화합물은 다른 R₁ 및 R₂기로 변형된 이의 N- 및 C-말단을 갖는 표 2의 각각의 서열을 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 N-말단 아미노산 잔기가 식 (I)에 대해 상기에서 정의된 바와 같이 R₁로 끝나며 R₁은 H가 아니고, 대안적으로 또는 추가적으로 C-말단 아미노산 잔기는 선택적으로 식 (I), 식 (II) 또는 식 (III)에 대해 상기 정의된 바와 같이 R₂로 끝나며, R₂는 OH가 아닌 표 2의 각각의 서열을 포함한다.

따라서, 특히 본 발명은 식 (I), 식 (II) 또는 식 (III)에 따른 화합물을 제공하며, 상기 화합물은 임의의 아미노산 서열 서열번호 1 내지 39 또는 40 및 이의 입체이성질체 및/또는 화장용으로 허용가능한 염이고, 선택적으로 상기 서열은 식 (I), 식 (II) 또는 식 (III)에 대해 상기에서 정의된 바와 같이 R₁으로 변형된 이의 N-말단 아미노산을 갖고, R₁은 H가 아니며, 대안적으로 또는 추가적으로 상기 서열은 식 (I)에 대해 상기에서 정의된 바와 같은 R₂로 변형된 이의 C-말단 아미노산을 갖고, R₂는 OH가 아니다. 상기 아미노산 서열은 서열번호 1 및 서열번호 3 내지 서열번호 19로부터 선택될 수 있다. 상기 아미노산 서열은 서열번호 2 및 서열번호 20 내지 서열번호 39, 또는 서열번호 2 및 서열번호 20 내지 서열번호 40으로부터 선택될 수 있다. 상기 아미노산 서열은 서열번호 1 또는 서열번호 2일 수 있다.

본 발명의 화합물은 입체이성질체 또는 입체이성질체들의 혼합물, 예를 들어, 배치형태 L-, D-를 가질 수 있거나, 서로 독립적으로 라세미형일 수 있는 것들을 포함하는 아미노산으로 존재할 수 있다. 따라서, 비대칭 탄소의 수 및 이성질체 또는 이성질체 혼합물이 존재하는지 여부에 따라 이성질체 혼합물뿐만 아니라 라세미형 혼합물 또는 부분입체이성질체형 혼합물, 또는 순수한 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체를 수득하는 것이 가능하다. 본 발명의 화합물의 바람직한 구조는 순수한 이성질체, 즉, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체이다. 예를 들어, AA₂가 Arg일 수 있는 것으로 기재된 경우, 달리 명시되지 않는 한, AA₂는 L-Arg, D-Arg 또는 이 둘의 혼합물, 라세미형 또는 비-라세미형으로부터 선택되는 것으로 이해되어야 한다. 본 문서에 기재된 제조 절차는 당업자가 정확한 배치형태를 갖는 아미노산을 선택함으로써 본 발명의 화합물의 각각의 입체이성질체를 수득할 수 있도록 한다.

본 발명의 맥락에서, 용어 " 아미노산"은 이의 천연인지 여부와 상관없이 유전자 암호에 의해 암호화된 아미노산뿐만 아니라 비-암호화된 아미노산을 포함한다. 비-암호화된 아미노산의 예는 특히 제한 없이 시트룰린, 오르니틴, 사르코신, 데스모신, 노르발린, 4-아미노부티르산, 2-아미노부티르산, 2-아미노이소부티르산, 6-아미노헥사노산, 1-나프틸알라닌, 2-나프틸알라닌, 2-아미노벤조산, 4-아미노벤조산, 4-클로로페닐알라닌, 2,3-디아미노프로피온산, 2,4-디아미노부티르산, 사이클로세린, 카르니틴, 시스틴, 페니실라민, 피로글루탐산, 티에닐알라닌, 하이드록시프롤린, 알로-이소류신, 알로-트레오닌, 이소니페코트산, 이소세린, 페닐글리신, 스타틴, β-알라닌, 노르류신, N-메틸 아미노산, α-아미노산 및 β-아미노산뿐만 아니라 이의 유도체이다. 비-천연 아미노산의 목록은 논문["Unusual amino acids in peptide synthesis" by D.C. Roberts and F. Vellaccio, in The Peptides, Vol. 5 (1983), Chapter VI, Gross E. and Meienhofer J., Eds., Academic Press, New York, USA ] 또는 이 기술분야에서 특화된 업체의 상업적 카탈로그에서 찾아볼 수 있다.

본 발명의 맥락에서, W, X, Y 및/또는 Z가 존재하는 경우, 즉, n, m, p 또는 q 중 적어도 하나가 0이 아닌 경우, W, X, Y 및/또는 Z의 특성은 본 발명의 화합물의 활성을 저해하지 않고, 대신에 이에 기여하거나 이에 대한 영향이 없는 것으로 이해되어야 한다. W, X, Y 및 Z 각각은 Ala, Gly, Val 및 Ile으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. W, X, Y 및 Z 각각은 Ala, Gly 및 Val으로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택될 수 있다. W, X, Y 및 Z 각각은 Ala 또는 Gly일 수 있다. W, X, Y 및 Z 각각은 Ala일 수 있다.

n, m, p 및 q 각각은 0일 수 있고, 즉, 식 (I)의 화합물이 사슬로 연결된 3, 4, 5 또는 6개의 아미노산을 포함하는 펩타이드(예를 들어, AA₂-AA₃-AA₄, AA₁-AA₂-AA₃-AA_4, AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆ 및 AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆)이다. 대안적으로, m, n, p 및 q의 합은 1일 수 있고, 즉, 식 (I)의 화합물은 사슬로 연결된 4, 5, 6 또는 7개의 아미노산을 포함하는 펩타이드이다. 대안적으로, m, n, p 및 q의 합은 2일 수 있고, 즉, 식 (I)의 화합물은 사슬로 연결된 5, 6, 7 또는 8개의 아미노산을 포함하는 펩타이드이다.

m, n, p 및 q 각각은 0일 수 있고, 즉, 식 (II)의 화합물은 사슬로 연결된 4개의 아미노산 AA₁ 내지 AA₄를 포함하는 펩타이드이다. 대안적으로, m, n, p 및 q의 합은 1일 수 있고, 즉, 식 (I)의 화합물은 사슬로 연결된 5개의 아미노산을 포함하는 펩타이드이다. 대안적으로, m, n, p 및 q의 합은 2일 수 있고, 즉, 식 (II)의 화합물은 사슬로 연결된 6개의 아미노산을 포함하는 펩타이드이다.

m, n, p 및 q 각각은 0일 수 있고, 즉, 식 (III)의 화합물은 사슬로 연결된 5 또는 6개의 아미노산, AA₁ 내지 AA₅, AA₂ 내지 AA₆ 또는 AA₁ 내지 AA₆을 포함하는 펩타이드이다. 대안적으로, m, n, p 및 q의 합은 1일 수 있고, 즉, 식 (III)의 화합물은 사슬로 연결된 6 또는 7개의 아미노산을 포함하는 펩타이드이다. 대안적으로, m, n, p 및 q의 합은 2일 수 있고, 즉, 식 (III)의 화합물은 사슬로 연결된 7 또는 8개의 아미노산을 포함하는 펩타이드이다.

특히, 본 발명의 화합물은 표 3에 기재된 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 화장용으로 허용가능한 염의 군으로부터 선택될 수 있다.

본 발명의 화합물은 아미노산 AA₁ 내지 AA₆ 중 하나가 대체 아미노산으로 대체된 표 3의 각각의 화합물을 포함하고, 상기 대체 아미노산은 상기 식 (I), 식 (II) 또는 식 (III)에서 대체되는 아미노산에 대해 기재된 대안적인 아미노산으로부터 선택된다. 대체 아미노산은 대체되는 아미노산과 상이하다. 대체 아미노산은 무 아미노산일 수 있다. 따라서, 본 발명은 아미노산 AA₁ 내지 AA₄ 중 하나가 하기 아미노산으로 대체된 서열번호 1에 대응하는 식 (II)의 화합물을 제공한다: Asp(AA₁)가 대체되는 경우, 이는 Gly, Asn 또는 Gln으로 대체되고; Val(AA₂)이 대체되는 경우, 이는 Ile, Leu 또는 Ala으로 대체되며; Tyr(AA₃)이 대체되는 경우, 이는 Phe 또는 Trp으로 대체되고; Lys(AA₄)이 대체되는 경우, 이는 Arg 또는 Lys으로 대체된다. 또한, 본 발명은 아미노산 AA₁ 내지 AA₆ 중 하나가 하기 아미노산으로 대체된 서열번호 2에 대응하는 식 (III)의 화합물을 제공한다: Ala(AA₁)이 대체되는 경우, 이는 Gly 또는 무 아미노산으로 대체되고; Leu(AA₂)이 대체되는 경우 이는 Ile 또는 Val으로 대체되며; Lys(AA₃)이 대체되는 경우, 이는 Arg 또는 HIs으로 대체되고; Pro(AA₄)이 대체되는 경우, 이는 Val으로 대체되며; Asn(AA₅)이 대체되는 경우, 이는 Asp 또는 Gln으로 대체되고; Thr(AA₆)이 대체되는 경우, 이는 Ala, Ser 또는 무 아미노산으로 대체되며; 단, AA₁은 AA₆과 동일한 것이 아니다.

본 발명은 PEP1 내지 PEP49 중 임의의 것 또는 PEP1 내지 PEP50 중 임의의 것으로부터 선택된 식 (I)에 따른 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 화장용으로 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 제공한다. 본 발명의 화합물은 PEP1 및 PEP3 내지 PEP24로부터 선택될 수 있다. 본 발명의 화합물은 PEP2 및 PEP25 내지 PEP49, 또는 PEP2 및 PEP25 내지 PEP50으로부터 선택될 수 있다. 특히, 본 화합물은 PEP1 및 PEP2로부터 선택될 수 있다.

본 발명에 의해 제공된 화합물의 화장용으로 또는 약제학적으로 허용가능한 염은 또한 본 발명의 분야 내인 것으로 발견된다. 용어 "화장용으로 또는 약제학적으로 허용가능한 염"은 동물, 예를 들어, 포유동물 및 보다 구체적으로는 인간에서의 이의 사용을 위한 것으로 인식된 염을 의미하고, 이는 무기, 예를 들어 그리고 이로 제한되지는 않지만, 특히 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 망간, 구리, 아연 또는 알루미늄이거나, 이는 유기, 예를 들어 그리고 이로 제한되지는 않지만, 특히 에틸아민, 디에틸아민, 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 아르기닌, 라이신, 히스티딘 또는 피페라진인 염기 부가염, 또는 이는 유기, 예를 들어 그리고 이로 제한되지는 않지만, 특히 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 말로네이트, 말레에이트, 타르트레이트, 퓨마레이트, 벤조에이트, 아스파르테이트, 글루타메이트, 숙시네이트, 올레에이트, 트리플루오로아세테이트, 옥살레이트, 파모에이트 또는 글루코네이트이거나, 무기, 예를 들어 그리고 이로 제한되지는 않지만, 특히 클로라이드, 설페이트, 보레이트 또는 카보네이트인 산 부가염을 생성하기 위해 사용된 염을 포함한다. 염의 특성은 이것이 화장용으로 또는 약제학적으로 허용가능하다면 중요하지 않다. 본 발명의 화합물의 화장용으로 또는 약제학적으로 허용가능한 염은 종래 기술(문헌[Berge S.M. et al., "Pharmaceutical Salts", (1977), J. Pharm. Sci., 66, 1-19])에서 잘 알려진 통상적인 방법에 의해 수득될 수 있다.

본 발명은 또한 상기 기재된 임의의 실시형태에서의 본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 이의 화장용으로 허용가능한 염과, 보툴리늄 독소; Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-NH₂; 또는 H-Tyr-D-Ala-Gly-Phe-Leu-OH; 또는 이의 조합을 갖는 조합을 제공한다.

본 발명의 화합물의 제조 절차

본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 화장용으로 또는 약제학적으로 허용가능한 염의 합성은 종래 기술에서 공지된 통상적인 방법, 예를 들어, 고체상 펩타이드 합성 방법(문헌[Stewart J.M. and Young J.D., "Solid Phase Peptide Synthesis, 2nd edition", (1984), Pierce Chemical Company, Rockford, Illinois]; 문헌[Bodanzsky M. and Bodanzsky A., "The practice of Peptide Synthesis", (1994), Springer Verlag, Berlin]; 문헌[Lloyd-Williams P. et al., "Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins", (1997), CRC, Boca Raton, FL, USA]), 용액 내 합성, 효소 합성(문헌[Kullmann W. "Proteases as catalysts for enzymic syntheses of opioid peptides", (1980), J.Biol.Chem., 255(17), 8234-8238]) 또는 이의 임의의 조합에 따라 수행될 수 있다. 상기 화합물은 또한 소기의 서열 제조의 목적으로 유전공학에 의해 변형되거나 비변형된 박테리아 균주의 발효 또는 소기 서열을 함유하는 유리된 펩타이드 단편을 생성하는 동물 또는 식물 기원, 바람직하게는 식물의 단백질의 제어된 가수분해에 의해 수득될 수 있다.

예를 들어, 식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 및 이의 혼합물을 수득하는 방법은 하기 단계를 포함한다:

- N-말단은 유리되고 C-말단은 보호되거나 고체 지지체에 결합된 아미노산과 N-말단은 보호되고 C-말단은 유리된 아미노산의 커플링 단계;

- N-말단 보호기의 제거 단계;

- 소기의 펩타이드 서열이 수득될 때까지 상기 서열 커플링 단계 및 상기 N-말단 보호기의 제거 단계의 반복;

- C-말단 보호기의 제거 또는 상기 고체 지지체의 절단(cleavage) 단계.

바람직하게는, 상기 C-말단은 고체 지지체에 결합되고 상기 공정은 고체상에서 수행되며, 따라서, N-말단은 유리되고 C-말단은 중합체 지지체에 결합된 아미노산과 N-말단은 보호되고 C-말단은 유리된 아미노산의 커플링 단계; N-말단 보호기의 제거 단계; 결과적으로 소기의 길이의 화합물을 수득하기 위해 필요한 시기만큼 다수의 상기 순서의 반복 단계 이후 마지막으로 최초의 중합체 지지체로부터 합성된 화합물의 절단 단계를 포함한다.

아미노산의 측쇄의 작용기는 합성 전반에 걸쳐 일시적 또는 영구적 보호기로 적절하게 보호되어 유지되고, 상기 중합체 지지체로부터 펩타이드의 절단 공정과 동시에 또는 직교적으로 보호되지 않을 수 있다.

대안적으로, 고체상 합성은 펩타이드를 중합체 지지체 또는 중합체 지지체에 미리 결합된 펩타이드 또는 아미노산과 커플링하는 수렴 전략을 사용하여 수행될 수 있다. 수렴 합성 전략은 당업자에게 널리 알려져 있고, 문헌[Lloyd-Williams P. et al., "Convergent Solid-Phase Peptide Synthesis", (1993), Tetrahedron, 49(48), 11065-11133]에 기재되어 있다.

상기 공정은 종래 기술에 공지된 표준 절차 및 조건을 사용하여 무차별적인 순서로 N-말단 및 C-말단의 탈보호 및/또는 중합체 지지체로부터 펩타이드 절단의 추가적인 단계를 포함할 수 있고, 이후 이들 단부의 작용기는 변형될 수 있다. N-말단 및 C-말단의 선택적인 변형은 중합체 지지체에 고정된 식 (I)의 펩타이드에 수행되거나 상기 펩타이드가 상기 중합체 지지체로부터 분리된 직후에 수행될 수 있다.

선택적으로, R₁은 적합한 염기 및 용매의 존재 하에서 친핵성 치환 반응을 통해 R₁-X 화합물과 본 발명의 화합물의 N-말단의 반응에 의해 도입될 수 있고, 여기서 N-C 결합 형성에 관여하지 않는 작용기를 갖는 단편은 일시적 또는 영구적 보호기로 적절하게 보호된다. R₁은 상기에서 정의된 바와 같고, X는 이탈기, 예를 들어 그리고 이로 제한되지는 않지만, 특히 토실기, 메실기 및 할로겐기이다.

선택적으로 및/또는 추가적으로, R₂ 라디칼은 식 (I)의 펩타이드에 대응되는 상보적 단편과 화합물 HR₂의 반응, 여기서 R₂는 특히 적절한 용매 및 염기, 예를 들어, N,N-디이소프로필에틸아민(DIEA) 또는 트리메틸아민, 또는 첨가제, 예를 들어, 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt) 또는 1-하이드록시아자벤조트리아졸(HOAt), 및 탈수제, 예를 들어, 카르보디이미드, 우로늄 염, 포스포늄 염 또는 아미디늄 염의 존재 하에서 -OH이고, 또는 예를 들어 티오닐 클로라이드와 아실 할라이드의 사전 생성에 의해 도입될 수 있고, 이로 인해 식 (I)의 본 발명에 따른 펩타이드를 수득하며, N-C 결합 형성에 관여하지 않는 작용기를 갖는 단편은 일시적 또는 영구적 보호기로 적절하게 보호된다. 대안적으로, 다른 R₂ 라디칼은 중합체 담체로부터 상기 펩타이드의 절단 공정으로의 동시 혼입에 의해 도입될 수 있다. R₂는 -OR₃, -NR₃R₄ 또는 -SR₃이고, 여기서 R₃ 및 R₄는 상기에서 정의된 바와 같다.

당업자는 C-말단 및 N-말단의 탈보호/절단 단계 및 이의 후속적인 유도체화는 종래 기술에서 알려진 공정에 따라 상이한 순서로 수행될 수 있다는 것을 용이하게 이해할 것이다.

용어 "보호기"는 유기 작용기를 차단하고 제어된 조건에서 제거될 수 있는 기에 관한 것이다. 보호기, 이의 상대적인 반응성 및 이것이 불활성으로 유지되는 조건은 당업자에게 공지되어 있다.

아미노기에 대한 대표적인 보호기의 예는 특히 아미드, 예를 들어, 아미드 아세테이트, 아미드 벤조에이트, 아미드 피발레이트; 카바메이트, 예를 들어, 벤질옥시카르보닐(Cbz 또는 Z), 2-클로로벤질(CIZ), 파라-니트로벤질옥시카르보닐(pNZ), tert-부틸옥시카르보닐(Boc), 2,2,2-트리클로로에틸옥시카르보닐(Troc), 2-(트리메틸실릴)에틸옥시카르보닐(Teoc), 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐(Fmoc) 또는 알릴옥시카르보닐(Alloc), 트리틸(Trt), 메톡시트리틸(Mtt), 2,4-디니트로페닐(Dnp), N-[1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소사이클로헥스-1-일리덴)에틸(Dde), 1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소-사이클로헥실리덴)-3-메틸부틸(ivDde), 1-(1-아다만틸)-1-메틸에톡시카르보닐(Adpoc)이고, 바람직하게는 Boc 또는 Fmoc이다.

카르복실기에 대한 대표적인 보호기의 예는 특히 에스테르, 예를 들어, tert-부틸 에스테르(tBu), 알릴 에스테르(All), 트리페닐메틸 에스테르(Trt 에스테르), 사이클로헥실 에스테르(cHx), 벤질 에스테르(Bzl), 오르토-니트로벤질 에스테르, 파라-니트로벤질 에스테르, 파라-메톡시벤질 에스테르, 트리메틸실릴에틸 에스테르, 2-페닐이소프로필 에스테르, 플루오레닐메틸 에스테르(Fm), 4-(N-[1-(4,4-디메틸-2,6-디옥소사이클로헥실리덴)-3-메틸부틸]아미노) 벤질 에스테르(Dmab)이고; 본 발명의 바람직한 보호기는 All, tBu, cHex, Bzl 및 Trt 에스테르이다.

3작용성 아미노산의 측쇄는 N-말단 및 C-말단의 보호기에 직교한 일시적 또는 영구적 보호기로 합성 공정 동안 보호될 수 있다.

티로신 측쇄의 하이드록실기는 특히 2-브로모벤질옥시카르보닐기(2-BrZ), tBu, All, Bzl 또는 2,6-디클로로벤질(2,6-diClZ)로 보호될 수 있다. 바람직한 실시형태에서, 사용된 보호기 전략은 아미노기가 Boc에 의해 보호되고, 카르복실기가 Bzl, cHx 또는 All 에스테르에 의해 보호되며, 티로신 측쇄가 2-BrZ 또는 Bzl로 보호되는 전략이다. 다른 바람직한 실시형태에서, 사용된 보호기 전략은 아미노기가 Fmoc에 의해 보호되고, 카르복실기가 tBu, All 또는 Trt 에스테르에 의해 보호되고, 티로신 측쇄가 tBu에 의해 보호되는 전략이다.

트립토판 측쇄의 아미노기는 예를 들어 포르밀기(For) 또는 Boc에 의해 보호될 수 있다. 일 실시형태에서, 아미노기가 Fmoc에 의해 보호되는 경우, 트립토판 측쇄는 하기일 수 있다: 보호되지 않는 경우, 즉, 아미노산이 Fmoc-Trp-OH로 혼입되거나; Boc에 의해 보호되는 경우, 즉, 아미노산이 Fmoc-Trp(Boc)-OH로 혼입되거나; For에 의해 보호되는 경우, 즉, 아미노산이 Fmoc-Trp(For)-OH로 혼입된다. 일 실시형태에서, 아미노기는 Boc에 의해 보호되고, 트립토판 측쇄는 For에 의해 보호될 수 있으며, 즉, 아미노산은 Boc-Trp(For)-OH로 혼입된다.

이들 및 다른 보호기의 예, 이의 도입 및 제거는 문헌[Atherton B. and Sheppard R.C., "Solid Phase Peptide Synthesis: A practical approach", (1989), IRL Oxford University Press]에서 찾아볼 수 있다. 용어 "보호기"는 또한 고체상 합성에서 사용된 중합체 지지체를 포함한다.

합성이 전체적으로 또는 부분적으로 고체상에서 이루어지는 경우, 본 발명의 공정에서 사용되는 것이 가능한 고체 지지체는 폴리스티렌 지지체, 폴리스티렌에 그래프팅된 폴리에틸렌 글리콜 및 유사한 것, 예를 들어 그리고 이로 제한되지는 않지만, p-메틸벤즈하이드릴아민 수지(MBHA)(문헌[Matsueda G.R. et al., "A p-methylbenzhydrylamine resin for improved solid-phase synthesis of peptide amides", (1981), Peptides, 2, 45-50]), 2-클로로트리틸 수지(문헌[Barlos K. et al., "Darstellung geschutzter Peptid-Fragmente unter Einsatz substituierter Triphenylmethyl-Harze", (1989), Tetrahedron Lett., 30, 3943-3946]; 문헌[Barlos K. et al., "Veresterung von partiell geschutzten Peptid-Fragmenten mit Harzen. Einsatz von 2-Chlorotritylchlorid zur Synthese von Leu1-Gastrin I", (1989), Tetrahedron Lett., 30, 3947-3951]), TentaGel^® 수지(Rapp Polymere GmbH), ChemMatrix^® 수지(Matrix Innovation, Inc) 및 유사한 것으로, 중합체 지지체로부터 화합물의 동시적인 탈보호 및 절단이 가능하도록 하는 불안정한 연결기, 예를 들어, 5-(4-아미노메틸-3,5-디메톡시페녹시) 발레르산(PAL)(문헌[Albericio F. et al., "Preparation and application of the 5-(4-(9-fluorenylmethyloxycarbonyl) aminomethyl-3,5-dimethoxy-phenoxy)valeric acid (PAL) handle for the solid-phase synthesis of C-terminal peptide amides under mild conditions", (1990), J. Org. Chem., 55, 3730-3743]), 2-[4-아미노메틸-(2,4-디메톡시페닐)] 페녹시아세트산(AM)(문헌[Rink H., "Solid-phase synthesis of protected peptide fragments using a trialkoxy-diphenyl-methylester resin" , (1987), Tetrahedron Lett., 28, 3787-3790], 문헌[Wang S.S., "p-Alkoxybenzyl Alcohol Resin and p-Alkoxybenzyloxycarbonylhydrazide Resin for Solid Phase Synthesis of Protected Peptide Fragments", (1973), J.Am.Chem.Soc., 95, 1328-1333]) 및 유사한 것을 포함할 수 있거나 포함하지 않을 수 있다.

적용

본 발명은 식 (I)의 화합물(본 발명의 화합물)이 피부, 모발, 손톱 및/또는 점막의 처치에 유용하다는 발견에 기초한다. 특히, 본 발명은 피부/골격근에서 머슬블라이드류1(MBNL-1)의 상향조절된 발현을 억제할 수 있기 때문에 피부 주름, 피부의 처진 외양 및 견고함의 손실을 포함하는 피부 노화 증상의 예방 또는 처치 및 안면 비대칭의 처치 또는 예방에 유용하다는 것을 발견하였다. 본 발명의 화합물은 노르아드레날린의 방출을 억제하고 피부에서 콜라겐 합성을 증가시킬 수 있는 것이 발견되었다. 본 발명의 화합물은 지방 세포의 지질 함량을 증가시킬 수 있기 때문에 지방 조직의 용적을 증가시킬 수 있는 것이 발견되었다. 이들 효과는 피부 노화 증상의 예방 또는 처치에서의 본 발명의 화합물의 유용성을 추가로 나타낸다. 따라서, 식 (I)의 화합물은 피부, 모발, 손톱 및/또는 점막의 미용적, 비-치료적 처치에 유용하다.

MBNL1은 건강한 근육 기능을 위해 요구되는 스플라이싱 패턴(splicing pattern)의 분화 및 유지에 관련되는 RNA-결합 단백질이다. 다수의 견해는 건강한 사람의 자연스러운 근육 노화 과정 동안 근육량의 손실의 원인으로서 MBNL1의 기능의 손실을 연관시켰다(문헌[Malatesta, M. et al. "Muscleblind-like1 undergoes ectopic relocation in the nuclei of skeletal muscles in myotonic dystrophy and sarcopenia", (2013), European Journal of Histochemistry, vol. 57(e15), pp.86-92]; 문헌[Malatesta, M. et al. "RNA transcription and maturation in skeletal muscle cells are similarly impaired in myotonic dystrophy and sarcopenia: the ultrastructural evidence", (2014), Frontiers in Aging Neuroscience, vol. 6(196), pp.1-6]). 섬유아세포에서의 MBNL1 단백질의 증가는 또한 콜라겐, 엘라스틴 및 피브로넥틴과 같은 세포외 매트릭스 단백질을 더 높은 양으로 방출할 수 있는 세포 유형인 근육아세포로의 이의 전환 분화 과정을 활성화시키는 것이 입증되었다. 사실상, 전기적 자극은 근육아세포의 출현 및 기능을 유도하는 것이 입증된다(문헌[Davis, J. et al. "MBNL1-mediated regulation of differentiation RNAs promotes myofibroblast transformation and the fibrotic response", (2015), Nature communications, vol. 6(10084), pp.1-14]; 문헌[Jennings, J.A., et al. "Regulation of gene expression in response to continuous low intensity direct current electrical fields", (2007), Doctoral Thesis, pp-1-208]).

피부/안면 근육에서의 MBNL1 단백질의 증가는 근육 노화로 인한 위축성 과정의 활성에 기인한 근육량 손실의 감속 및/또는 방지에 기여하는 것으로 여겨진다. 본 발명의 화합물은 특히 머슬블라이드류1(MBNL-1)의 발현을 상향조절하는 데 특히 효과적이기 때문에 근육 노화로 인한 근육량의 감소와 연관된 피부의 미용적 특성에 대한 영향을 예방하거나 완화시키는 데 유용한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 특히 피부 견고함 유지 또는 개선, 피부의 처진 외양의 방지 및/또는 안면 비대칭의 감소에 유용하다.

콜라겐은 피부 결합 조직에서 가장 풍부한 단백질이고; 새로운 세포가 성장함에 따라 이를 지지하는 데 도움이 되는 메쉬형 구조를 형성하여 필요한 유연성을 제공한다. I형 콜라겐(콜라겐 I)은 피부의 주요 콜라겐이고 이 조직의 강도와 회복력을 담당한다. 노화에 대해 널리 인식된 특징 중 하나는 피부의 처짐이다. 이것은 피부의 탄력성과 견고함의 상실, 중력의 영향, 얼굴의 골격 지지체의 상실뿐만 아니라 얼굴의 피하 지방 조직 지지체의 상실을 포함한 다수의 인자에 기인한다. MBLN1 단백질의 증가와 연관된 콜라겐 합성의 증가는 상기 언급된 피부 노화의 증상의 감소에 유익한 것으로 여겨진다.

노르아드레날린 방출의 억제는 보툴리늄 독소의 것과 유사한 뉴런의 세포외 배출 억제를 나타낸다. 신경근 접합부에서, 말초 뉴런으로부터 골격근으로의 신경전달물질의 방출은 근육이 수축되도록 한다. 안면 근육도 이러한 수축에 적용된다. 이러한 수축은 눈과 입 주위 및 이마에서 더 빈번하다. 나이가 들어감에 따라, 신경전달물질의 신경근 접합부로의 지속적인 방출 및 탄력성 감소는 안면 주름과 영구적인 표정선이 증가하는 데 영향을 미친다. 그러므로, 노르아드레날린 분비를 억제하는 것은 노화의 이러한 증상을 경감시키는 데 유익한 것으로 여겨진다.

지방 조직 또는 체지방은 지질을 축적하는 지방 세포로 불리는 세포를 포함하는 결합 조직이다. 유리하게는, 본 발명의 조성물은 지방 세포에서 지질의 함량을 증가시키는 데 효과적이기 때문에 지방 조직의 용적을 증가시키고, 지방 세포 손실의 영향을 예방 및/또는 완화시키는 처치에 유용한 것이 발견되었다.

일 양태에서, 본 발명은 피부, 모발, 손톱 및/또는 점막의 미용적, 비-치료적 처치 및/또는 관리에서의 본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 화장용으로 허용가능한 염, 또는 본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 화장용으로 허용가능한 염을 포함하는 화장용 조성물의 용도를 제공한다. 특히, 미용적, 비-치료적 처치 및/또는 관리는 피부에 대한 것이다. 본 발명의 맥락에서, 피부는 얼굴 피부(눈 주위 피부 포함), 목선, 목, 데콜타주(decolletage), 팔, 손, 다리, 발, 허벅지, 히프, 엉덩이, 복부 및 몸통을 포함하는 전신의 피부를 포함한다.

본 발명의 화합물은 하기를 포함하는 피부의 미용적, 비-치료적 처치 및/또는 관리에 유용하다: 피부 노화의 처치 및/또는 예방, 피부 주름의 처치 및/또는 예방; 피부 견고함의 유지 및 개선; 콜라겐 합성의 자극 및/또는 콜라겐 손실의 예방; 피부의 처진 외양의 처치 및/또는 예방; 안면 비대칭의 감소 및/또는 예방; 지방 조직의 용적의 증가; 및/또는 지방 조직 손실의 영향의 예방 및/또는 완화.

본 발명의 화합물은 하기를 포함하는 피부의 미용적, 비-치료적 처치 및/또는 관리에 유용하다: 피부 노화의 처치 및/또는 예방, 피부 주름의 처치 및/또는 예방; 피부 견고함의 유지 및 개선; 콜라겐 합성의 자극 및/또는 콜라겐 손실의 예방; 피부의 처진 외양의 처치 및/또는 예방; 안면 비대칭의 감소 및/또는 예방; 지방 조직의 용적의 증가; 지방 조직 손실의 영향의 예방 및/또는 완화; 및/또는 피부 거칠기의 감소 및/또는 피부 매끄러움의 개선.

피부의 미용적, 비-치료적 처치 및/또는 관리는 하기일 수 있다: 피부 주름의 처치 및/또는 예방; 피부 견고함의 유지 및 개선; 콜라겐 합성의 자극 및/또는 콜라겐 손실의 예방.

상기 미용적, 비-치료적 처치 및/또는 관리는 콜라겐의 합성의 자극 및/또는 MBNL-1의 상향조절 및/또는 노르아드레날린의 억제를 수반할 수 있다. 따라서, 피부, 모발, 손톱 및/또는 점막의 미용적, 비-치료적 처치는 콜라겐 합성 증가 및/또는 머슬블라이드류1(MBNL-1) 발현의 상향조절 및/또는 노르아드레날린의 존재와 연관될 수 있다.

일 실시형태에서, 피부 노화의 처치 및/또는 예방을 위한 본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 화장용으로 허용가능한 염, 또는 본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 화장용으로 허용가능한 염을 포함하는 화장용 조성물의 용도가 제공된다. 피부 노화의 처치 및/또는 예방은 피부 노화 증상의 완화 및/또는 예방을 포함한다. 피부 노화의 증상은 주름의 출현 및 견고함과 같은 피부 생체역학적 특성의 손실을 포함한다. 견고함의 손실은 나이가 들어감에 따라 피부에서의 콜라겐 생성의 감소 또는 근육 탄력(근육량)의 손실에 기인할 수 있다. 특히, 근육 탄력의 손실은 피부 근육, 보다 구체적으로는 피부 안면 근육을 지칭한다.

일 실시형태에서, 피부 주름의 처치 및/또는 예방을 위한 본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 화장용으로 허용가능한 염, 또는 본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 화장용으로 허용가능한 염을 포함하는 화장용 조성물의 용도가 제공된다. 피부 주름은 표정 주름을 포함하고, 또한 통상적으로 표정선으로 지칭된다.

일 실시형태에서, 피부 견고함을 유지 및/또는 개선하기 위한 본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 화장용으로 허용가능한 염, 또는 본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 화장용으로 허용가능한 염을 포함하는 화장용 조성물의 용도가 제공된다.

일 실시형태에서, 콜라겐 합성의 자극 및/또는 콜라겐 손실의 예방을 위한 본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 화장용으로 허용가능한 염, 또는 본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 화장용으로 허용가능한 염을 포함하는 화장용 조성물의 용도가 제공된다.

일 실시형태에서, 피부의 처진 외양의 처치 및/또는 예방을 위한 본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 화장용으로 허용가능한 염, 또는 본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 화장용으로 허용가능한 염을 포함하는 화장용 조성물의 용도가 제공된다. 처진 외양은 근육 탄력(근육량), 구체적으로는 피부 근육 탄력, 보다 구체적으로는 안면 근육의 손실에 의해 발생될 수 있다.

일 실시형태에서, 안면 비대칭의 감소 및/또는 예방을 위한 본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 화장용으로 허용가능한 염, 또는 본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 화장용으로 허용가능한 염을 포함하는 화장용 조성물의 용도가 제공된다.

일 실시형태에서, 지방 조직의 용적의 증가; 및/또는 지방 조직 손실의 예방 및/또는 완화를 위한 본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 화장용으로 허용가능한 염, 또는 본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 화장용으로 허용가능한 염을 포함하는 화장용 조성물의 용도가 제공된다. 특히, 지방 조직은 피하 지방 조직, 보다 구체적으로는 얼굴, 손 및 목 하부의 피하 지방 조직이다. 본 발명의 조성물, 이의 입체이성질체 및/또는 화장용으로 허용가능한 염 또는 본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 화장용으로 허용가능한 염을 포함하는 화장용 조성물은 노화-관련 분비성 표현형(SASP: senescence-associated secretory phenotype)의 획득을 감소시킬 수 있다.

일 실시형태에서, 피부 거칠기의 감소 및/또는 피부 매끄러움의 개선을 위한 본 발명의 조성물, 이의 입체이성질체 및/또는 화장용으로 허용가능한 염, 또는 본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 화장용으로 허용가능한 염을 포함하는 화장용 조성물의 용도가 제공된다.

본 발명은 본 발명의 화합물의 적용(용도)과 관련되어 상기에서 기재된 바와 같은 피부, 모발, 손톱 및/또는 점막의 처치 및/또는 관리에서의 미세전류 전기적 신경근육 자극(MENS) 처치와 본 발명의 화합물의 조합의 용도로 확장된다. 상기 MENS 처치는 피부, 모발, 손톱 및/또는 점막의 미용적, 비-치료적 처치이다. 예를 들어, MENS 처치는 통상적으로 1 mA 미만, 예를 들어, 300 내지 500 μA 범위의 직류(교류와는 대조적인 것)를 사용하고, 전류는 선택적으로 0.1 내지 680 Hz 주파수에서 진동될 수 있다.

본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 적용(용도)과 관련되어 상기에서 기재된 바와 같은 피부, 모발, 손톱 및/또는 점막의 처치 및/또는 관리에서의 보툴리늄 독소 및/또는 Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-NH₂와 본 발명의 화합물의 조합의 용도로 확장된다. Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-NH₂는 Lipotec SAU사(Lubrizol)의 Argireline® 펩타이트로 상업화되어 있고, 뉴런의 세포외 배출을 억제하는 점에서 피부에서 보툴리늄 독소의 미용적 효과를 모방하는 것으로 알려져 있다.

다른 양태에서, 본 발명은 대상체에게 본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 화장용으로 또는 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 화장용으로 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 투여하는 것을 포함하는 대상체의 피부, 모발, 손톱 및/또는 점막의 처치 및/또는 관리 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 대상체에게 화장용으로 유효량의 본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 화장용으로 허용가능한 염, 또는 화장용으로 유효량의 본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 화장용으로 허용가능한 염을 포함하는 화장용 조성물을 투여하는 것을 포함하는 대상체에서의 피부, 모발, 손톱 및/또는 점막의 미용적, 비-치료적 처치 및/또는 관리 방법을 제공한다. 상기 방법은 본 발명의 화합물 및 조성물의 적용(용도)과 관련하여 상기에서 기재된 바와 같은 피부, 모발, 손톱 및/또는 점막의 처치 및/또는 관리를 위한 것일 수 있다. 특히, 미용적, 비-치료적 처치 및/또는 관리 방법은 피부에 대한 것이다. 투여는 국소 또는 예를 들어 경피일 수 있다. 본 발명의 이 양태에서, 본 발명의 화합물은 본원에서 기재된 바와 같은 화장용 조성물과 같은 화장용 조성물에 존재할 수 있다. 일 실시형태에서, 본 방법은 미세바늘을 사용하여 상기 화합물을 투여하거나 상기 조성물을 투여하는 것을 포함한다.

본 발명은 대상체에게 본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 화장용으로 또는 약제학적으로 허용가능한 염의 조합을 투여하는 것 및 미용적 미세전류 전기적 신경근육 자극(MENS) 처치를 실시하는 것을 포함하는 대상체의 피부, 모발, 손톱 및/또는 점막의 처치 및/또는 관리 방법으로 확장된다. 상기 방법은 본 발명의 화합물의 적용(용도)과 관련하여 상기에서 기재된 바와 같은 피부, 모발, 손톱 및/또는 점막의 처치 및/또는 관리를 위한 것일 수 있다. 상기 MENS 처치는 피부, 모발, 손톱 및/또는 점막의 미용적, 비-치료적 처치이고, 예를 들어 통상적으로 300 내지 500 μA 범위의 직류(교류와는 대조적인 것)을 사용한다. 직류는 0.1 내지 680 Hz의 주파수에서 진동할 수 있다. 바람직하게는, 이 처치 방법은 피부 항노화 처치이다. 본 발명의 화합물은 상기 MENS 처치와 동시에(동일한 시간에) 또는 상기 MENS 처치와 연속적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물은 상기 MENS 처치 전 또는 후에 투여될 수 있다. 비제한적인 예에서, 처치 방법은 MENS의 미용적 처치 후에 일정 기간동안 적어도 하루에 한번 상기 화합물의 투여를 포함할 수 있다.

본 발명은 또한 대상체에게 본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 화장용으로 또는 약제학적으로 허용가능한 염과 보툴리늄 독소 및/또는 Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-NH₂의 조합을 투여하는 것을 포함하는 대상체의 피부, 모발, 손톱 및/또는 점막의 처치 및/또는 관리 방법으로 확장된다. 상기 방법은 본 발명의 화합물의 적용(용도)과 관련하여 상기에서 기재된 바와 같은 피부, 모발, 손톱 및/또는 점막의 처치 및/또는 관리를 위한 것일 수 있다. 예를 들어, 처치 방법은 대상체에게 보툴리늄 독소 및 본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 화장용으로 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 예를 들어, 처치 방법은 대상체에게 Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-NH₂ 및 본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 화장용으로 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 이 처치 방법은 피부 항노화 처치이다.

보툴리늄 독소 및/또는 Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-NH₂ 및 본 발명의 조성물은 동시에(동일한 시간에) 투여될 수 있거나 차례대로 투여될 수 있다. 보툴리늄 독소 및/또는 Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-NH₂ 및 본 발명의 화합물 또는 조성물이 동일한 시간에 투여되는 경우, 이들은 별개의 투약 형태 또는 단일 조성물의 일부로서 투여될 수 있다. 상기 제품이 별도의 투약 형태로 투여되는 경우, 투약 형태는 동일하거나 상이한 용기에 존재할 수 있다.

상기 처치 방법은 하기를 포함하는 피부의 미용적, 비-치료적 처치 및/또는 관리를 포함한다: 피부 노화의 처치 및/또는 예방, 피부 주름의 처치 및/또는 예방; 피부 견고함의 유지 및 개선; 콜라겐 합성의 자극 및/또는 콜라겐 손실의 예방; 피부의 처진 외양의 처치 및/또는 예방; 안면 비대칭의 감소 및/또는 예방; 지방 조직의 용적의 증가; 및/또는 지방 조직 손실의 예방 및/또는 완화. 일 실시형태에서, 피부의 미용적, 비-치료적 처치 및/또는 관리 방법은 피부 항노화 처치이다.

상기 처치 방법은 하기를 포함하는 피부의 미용적, 비-치료적 처치 및/또는 관리 방법을 포함한다: 피부 노화의 처치 및/또는 예방, 피부 주름의 처치 및/또는 예방; 피부 견고함의 유지 및 개선; 콜라겐 합성의 자극 및/또는 콜라겐 손실의 예방; 피부의 처진 외양의 처치 및/또는 예방; 안면 비대칭의 감소 및/또는 예방; 지방 조직의 용적의 증가; 지방 조직 손실의 예방 및/또는 완화; 및/또는 피부 거칠기의 감소 및/또는 피부 매끄러움의 개선. 일 실시형태에서, 피부의 미용적, 비-치료적 처치 및/또는 관리 방법은 피부 항노화 처치이다.

다른 양태에서, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 특히, 본 발명은 질환 또는 장애의 처치 또는 예방에 사용하기 위한 식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 다른 양태에서, 본 발명은 질환 또는 장애의 처치 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 약제학적으로 허용가능한 염의 용도를 제공한다. 다른 양태에서, 본 발명은 대상체에게 치료적으로 유효량의 식 (I)의 화합물 또는 이를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 대상체에서의 질환 또는 장애를 처치 또는 예방하는 방법을 제공한다.

본 발명의 상기에서 기재된 방법에 있어서, 국소 또는 경피 적용은 이온영동법, 초음파영동법, 전기천공법, 기계적 압력, 삼투압 구배, 밀폐성 치유(occlusive cure), 미세주입, 압력 수단에 의한 무-바늘 주입, 미세전기 패치, 안면 마스크 또는 이의 임의의 조합에 의해 수행될 수 있다.

본 발명의 상기에서 기재된 방법에 있어서, 적용 또는 투여의 빈도는 각 대상체의 필요에 따라 크게 변동될 수 있으며, 한 달에 1회 내지 하루에 10회, 바람직하게는 일주일에 1회 내지 1일 4회, 보다 바람직하게는 일주일에 3회 내지 1일 2회, 보다 더 바람직하게는 하루에 1회의 적용이 권장된다. 예를 들어, 대상체에게 본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 화장용으로 또는 약제학적으로 허용가능한 염과 보툴리늄 독소 및/또는 Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-NH₂의 조합을 투여하는 것을 포함하는 대상체의 피부, 모발, 손톱 및/또는 점막의 처치 및/또는 관리의 방법에 따른 투여 빈도는 각 대상체의 필요에 따라 광범위하게 변동될 수 있다. 일 실시형태에서, 본 발명의 방법은 보툴리늄 독소의 투여 후에 본 발명의 화합물 또는 조성물의 투여를 포함한다. 특정 실시형태에서, 보툴리늄 독소의 투여 후, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 적어도 1주일 동안 하루에 적어도 1회 투여된다. 보다 구체적으로는, 본 발명의 화합물 또는 조성물은 보툴리늄 독소의 다음 투여까지 하루에 적어도 1회 투여된다.

본 발명의 조성물

본 발명의 화합물은 대상체의 신체, 바람직하게는 포유동물, 바람직하게는 인간의 신체의 작용 부위와 화합물 사이에 접촉을 일으키는 임의의 수단에 의해 그리고 이를 함유하는 조성물의 형태로 이의 적용을 위해 투여될 수 있다.

다른 양태에서, 본 발명은 식 (I)에 따른 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 화장용으로 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 조성물을 제공한다.

특히, 본 발명은 적어도 하나의 화장용으로 허용가능한 부형제 또는 보조제와 함께 식 (I)에 따른 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 화장용으로 허용가능한 염을 포함하는 화장용 조성물을 제공한다. 이들 조성물은 당업자에게 알려진 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다(문헌["Harry's Cosmeticology", Seventh edition, (1982), Wilkinson J.B., Moore R.J., ed. Longman House, Essex, GB]).

본 발명의 화합물은 이의 아미노산 서열의 특성 또는 N-말단 및/또는 C-말단에서의 임의의 가능한 변형에 따라 물에서 가변적인 용해도를 갖는다. 따라서, 본 발명의 화합물은 수용액으로 조성물 내로 혼입될 수 있고, 물에 가용성이 아닌 것들은 화장용으로 또는 약제학적으로 허용가능한 통상적인 용매, 예를 들어 그리고 이로 제한되지는 않지만, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 프로필렌 글리콜, 글리세린, 부틸렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜 또는 이의 임의의 조합에 용해될 수 있다.

투여되어야 하는 본 발명의 화합물의 화장용으로 유효량뿐만 아니라 이의 투약량은 연령, 환자의 상태, 상태의 특성 또는 중증도, 처치 및/또는 관리되는 장애 또는 질환, 투여 경로 및 빈도, 및 사용되는 화합물의 특유의 특성을 포함하는 수많은 인자에 따라 결정될 것이다.

용어 "화장용으로 유효량" 및 "약제학적으로 유효량"은 소기의 효과를 제공하기 위한 본 발명의 화합물 또는 화합물들의 유독하지 않지만 충분한 양을 의미하는 것으로 이해된다. 용어 "약제학적으로 유효한" 및 "치료적으로 유효한"은 본원에서 상호교환적으로 사용된다. 본 발명의 화합물은 소기의 효과를 달성하는 데 화장용으로 또는 약제학적으로 유효한 농도, 예를 들어, 본 조성물의 총 중량에 대한 하기 양으로 본 발명의 화장용 또는 약제학적 조성물에서 사용된다: 0.00000001%(중량으로) 내지 20%(중량으로); 0.000001%(중량으로) 내지 15%(중량으로), 0.00001%(중량으로) 내지 10%(중량으로); 또는 0.0001%(중량으로) 내지 5%(중량으로).

식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 화장용으로 또는 약제학적으로 허용가능한 염은 또한 화장용 또는 약제학적 전달 시스템 및/또는 지속적인 방출 시스템 내로 혼입될 수 있다.

용어 "전달 시스템"은 본 발명의 화합물과 투여되는 희석제, 보조제, 부형제 또는 담체에 관한 것이다. 이들 화장용 또는 약제학적 담체는 석유, 동물, 식물 또는 합성 유래의 것들을 포함하는 물, 오일 또는 계면활성제와 같은 액체, 예를 들어 그리고 이로 제한되지는 않지만, 땅콩 오일, 대두 오일, 미네랄 오일, 참깨 오일, 피마자 오일, 폴리소르베이트, 소르비탄 에스테르, 에테르 설페이트, 설페이트, 베타인, 글리코사이드, 말토사이드, 지방 알코올, 노녹시놀, 폴록사머, 폴리옥시에틸렌, 폴리에틸렌 글리콜, 덱스트로스, 글리세롤, 디기토닌 및 유사한 것일 수 있다. 당업자는 본 발명의 화합물이 투여될 수 있는 상이한 전달 시스템에서 사용될 수 있는 희석제, 보조제 또는 부형제를 알고 있다.

용어 "지속적인 방출"은 일정 기간 동안 및 바람직하게는 필수적이지는 않지만 일정 기간에 걸쳐 상대적으로 일정한 화합물의 방출 수준으로 이 화합물의 점진적인 방출을 제공하는 화합물의 전달 시스템과 관련된 통상적인 관점에서 사용된다.

전달 또는 지속적인 방출 시스템의 예는 제한 없이 리포좀, 혼합된 리포좀, 올레오좀, 니오좀, 에토좀, 밀리입자(milliparticle), 마이크로입자, 나노입자 및 고형 지질 나노입자, 나노구조의 지질 담체, 스펀지, 사이클로덱스트린, 소포, 마이셀, 계면활성제의 혼합된 마이셀, 계면활성제-인지질 혼합 마이셀, 밀리구형체, 마이크로구형체 및 나노구형체, 지방구형체, 밀리캡슐, 마이크로캡슐 및 나노캡슐뿐만 아니라 마이크로에멀젼 및 나노에멀젼을 포함하고, 이는 활성 성분의 보다 큰 침투를 달성하고/하거나 이의 약동학적 및 약역학적 특성을 개선하기 위해 첨가될 수 있다. 바람직한 전달 또는 지속적인 방출 시스템은 리포좀, 계면활성제-인지질 혼합 마이셀, 마이크로에멀젼, 보다 바람직하게는 역 마이셀의 내부 구조를 갖는 유중수 마이크로에멀젼 및 마이크로에멀젼 함유 나노캡슐이다.

일 실시형태에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물, 및 크림, 에멀젼, 겔, 리포좀, 나노입자 및 연고로 구성된 군으로부터 선택된 화장용으로 또는 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 화장용 또는 약제학적 조성물을 제공한다.

지속적인 방출 시스템은 종래 기술에서 알려진 방법에 의해 제조될 수 있고, 이를 함유하는 조성물은 예를 들어 접착성 패치, 비-접착성 패치, 밀폐성 패치 및 미세전기 패치를 포함하는 국소 또는 경피 투여, 또는 예를 들어 그리고 이로 제한되지는 않지만 경구 또는 비경구 경로로서, 비강, 직장 또는 피하 주입 또는 주사, 또는 특정한 몸체부로의 직접적인 주입 또는 주사를 포함하는 전신 투여에 의해 투여될 수 있고, 바람직하게는 상대적으로 일정한 양의 본 발명의 화합물을 방출하여야 한다. 지속적인 방출 시스템에 함유된 화합물의 양은 예를 들어 본 조성물이 투여되는 위치, 본 발명의 화합물의 방출의 동역학 및 지속기간뿐만 아니라 처치 및/또는 관리되는 상태, 장애 및/또는 질환의 특성에 따라 결정될 것이다.

본 발명의 화합물은 또한 고체 유기 중합체 또는 고체 미네랄 지지체, 예를 들어 그리고 이로 제한되지는 않지만, 특히 탈크, 벤토나이트, 실리카, 전분 또는 말토덱스트린 상에 흡착될 수 있다.

식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 화장용으로 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 조성물은 또한 피부와 직접 접촉하는 직물, 부직포 및 의료 장치 내로 혼입될 수 있고, 신체의 수분, 피부의 pH 또는 체온에 기인한, 직물, 부직포 또는 의료 장치에 대한 결합 시스템의 생분해, 또는 이들과 신체 사이의 마찰에 의해 본 발명의 화합물을 방출한다. 또한, 본 발명의 화합물은 신체와 직접 접촉하는 의복을 제조하는 데 사용되는 직물 및 부직포 내로 혼입될 수 있다.

직물, 부직포, 의복, 의료 장치 및 화합물을 이에 고정하기 위한 수단의 예 중에서 상기에서 기재된 전달 시스템 및/또는 지속적인 방출 시스템인 것은 문헌에서 찾을 수 있고 종래 기술에서 알려져 있다(문헌[Schaab C.K. (1986) HAPPI May 1986; Nelson G., "Application of microencapsulation in textiles", (2002), Int. J. Pharm., 242(1-2), 55-62]; 문헌["Biofunctional Textiles and the Skin" (2006) Curr. Probl. Dermatol. v.33, Hipler U.C. and Elsner P., eds. S. Karger AG, Basel, Switzerland]; 문헌[Malcolm R.K. et al., "Controlled release of a model antibacterial drug from a novel self-lubricating silicone biomaterial", (2004), J. Cont. Release, 97(2), 313-320]). 바람직한 직물, 부직포, 의복 및 의료 장치는 붕대, 거즈, t-셔츠, 양말, 타이츠, 속옷, 거들, 글러브, 기저귀, 생리대, 드레싱, 침대보, 물수건, 접착성 패치, 비-접착성 패치, 밀폐성 패치, 미세전기 패치 및/또는 안면 마스크이다.

본 발명의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 화장용으로 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 화장용 또는 약제학적 조성물은 소기의 투여 형태로 제형화하기 위해 필요한 화장용으로 또는 약제학적으로 허용가능한 부형제를 선택적으로 포함하는 국소 또는 경피 적용을 위한 상이한 유형의 조성물에서 사용될 수 있다.

국소 또는 경피 적용을 위한 조성물은 임의의 고체, 액체 또는 반고체 제형, 예를 들어 그리고 이로 제한되지는 않지만, 크림, 다중 에멀젼, 예를 들어 그리고 이로 제한되지는 않지만, 수중 유 및/또는 실리콘 에멀젼, 유중수 및/또는 실리콘 에멀젼, 수/유/수 또는 수/실리콘/수 유형 에멀젼 및 유/수/유 또는 실리콘/수/실리콘 유형 에멀젼, 무수 조성물, 수성 분산물, 오일, 밀크제, 방향성 연고(balsam), 폼, 로션, 겔, 크림 겔, 하이드로알코올계 용액, 하이드로글리콜계 용액, 하이드로겔, 도찰제, 혈청제(sera), 비누, 샴푸, 컨디셔너, 세럼, 다당류 필름, 연고, 무스, 포마드, 분말, 바(bar), 펜슬 및 스프레이 또는 에어로졸(스프레이)을 탈리(leave-on) 및 린스-오프(rinse-off) 제형을 포함하여 제조될 수 있다. 이들 국소 또는 경피 적용 제형은 당업자에게 알려진 기술을 사용하여 상이한 유형의 고체 액세서리, 예를 들어 그리고 이로 제한되지는 않지만, 붕대, 거즈, t-셔츠, 양말, 타이츠, 속옷, 거들, 글러브, 기저귀, 생리대, 드레싱, 침대보, 물수건, 접착성 패치, 비-접착성 패치, 밀폐성 패치, 미세전기 패치 또는 안면 마스크 내로 혼입될 수 있거나, 이들은 상이한 메이크업 제품, 예를 들어, 특히 플루이드 파운데이션 및 컴팩트 파운데이션과 같은 메이크-업 파운데이션, 메이크업 제거 로션, 메이크업 제거 밀크제, 눈 밑 컨실러, 아이섀도우, 립스틱, 입술 보호제, 입술 광택제 및 파우더 내로 혼입될 수 있다.

본 발명의 화장용 또는 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물의 경피 흡수를 증가시키는 약제, 예를 들어 그리고 이로 제한되지는 않지만, 특히 디메틸설폭사이드, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 계면활성제, 아존(1-도데실아자사이클로헵탄-2-온), 알코올, 요소, 에톡시디글리콜, 아세톤, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 화장용 또는 약제학적 조성물은 본 발명의 펩타이드의 더 큰 침투를 달성하기 위해 이온영동법, 초음파영동법, 전기천공법, 미세전기 패치, 기계적 압력, 삼투압 구배, 밀폐성 치유, 미세주입 또는 압력 수단에 의한 무-바늘 주입, 예를 들어, 산소 압력에 의한 주입, 또는 이의 임의의 조합의 수단에 의해 처치되는 국소 영역에 적용될 수 있다. 상기 적용 영역은 처치 및/또는 관리되는 상태, 장애 및/또는 질환의 특성에 의해 결정될 것이다.

또한, 식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 화장용으로 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 조성물은 경구 투여를 위한 상이한 유형의 제형, 바람직하게는 경구 화장품 또는 약물의 형태, 예를 들어 그리고 이로 제한되지는 않지만, 젤라틴 캡슐, 연질 캡슐, 경질 캡슐, 당 코팅 정제를 포함하는 정제, 정제, 알약, 분말, 과립, 껌, 용액, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 엘릭시르(elixir), 다당류 필름, 젤리 또는 젤라틴 및 당업자에게 알려진 임의의 다른 형태로 사용될 수 있다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 임의의 형태의 기능성 식품 또는 강화 식품, 예를 들어 그리고 이로 제한되지는 않지만, 식이 바, 또는 압축 또는 비-압축 분말 내로 혼입될 수 있다. 이들 분말은 물, 소다, 유제품, 콩 유래물에 용해될 수 있거나 식이 바 내로 혼입될 수 있다. 본 발명의 화합물은 경구 조성물 또는 식품 보충제에 대해 통상적인 부형제 및 보조제, 예를 들어 그리고 이로 제한되지는 않지만, 식품 산업에서 통상적인 지방 성분, 수성 성분, 습윤제, 방부제, 조직화제, 향미제, 아로마, 산화방지제 및 착색제와 제형화될 수 있다.

식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체, 이의 혼합물 및/또는 이의 화장용으로 또는 약제학적으로 허용가능한 염을 함유하는 화장용 또는 약제학적 조성물은 또한 국소 또는 경피 경로뿐만 아니라 임의의 다른 적절한 경로, 예를 들어, 경구 또는 비경구 경로에 의해 투여될 수 있고, 이를 위해 이들은 소기의 투여 형태의 제형화를 위해 필요한 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 것이다. 본 발명의 맥락에서, 용어 "비경구"는 비강, 귀, 안구, 직장, 요도, 질, 피하, 피내 경로, 혈관내 주사, 예를 들어, 정맥내, 근육내, 안구내, 유리체내, 각막내, 척수내, 수질내, 두개내, 자궁경관내, 대뇌내, 수막내, 관절내, 간내, 흉곽내, 기관내, 척추강내 및 복강내, 및 임의의 다른 유사한 주사 또는 주입 기술을 포함한다. 당업자는 본 발명의 화합물을 함유하는 화장용 또는 약제학적 조성물이 투여될 수 있는 상이한 수단을 알고 있다.

본 발명에 기재된 화장용 또는 약제학적 조성물에 함유된 화장용으로 또는 약제학적으로 허용가능한 보조제 중에는 화장용 또는 약제학적 조성물에 통상적으로 사용되는 추가적인 성분, 예를 들어 그리고 이로 제한되지는 않지만, 주름 방지제, 보톡스류 약제 및/또는 항-노화제; (ii) 고화제, 피부 탄력제 및/또는 재구조화제(restructuring agent); 보습제; (iv) 항-광노화제 및/또는 청색광 보호제; DNA 보호제, DNA 복구제 및/또는 줄기 세포 보호제; 자유 라디칼 스캐빈저(free radical scavenger) 및/또는 항-당화제, 해독제, 항산화제 및/또는 항-오염제; 발한 억제제; 멜라닌 합성 촉진제 또는 억제제; 미백제 또는 탈색제; 전색조제(propigmenting agent); 셀프-태닝제; 지방분해제 또는 지방분해 촉진제, 지방 생성제 등이 있다. 추가적인 예는 문헌[CTFA International Cosmetic Ingredient Dictionary & Handbook, 12th Edition (2008)]에서 찾아볼 수 있다.

일 실시형태에서, 본 발명은 식 (I)의 화합물 및 하기로 구성된 군으로부터 선택된 보조제의 약제학적으로 또는 화장용으로 유효량을 포함하는 화장용 또는 약제학적 조성물을 제공한다: (i) 주름 방지제, 보톡스류 약제 및/또는 항-노화제; (ii) 고화제, 피부 탄력제 및/또는 재구조화제; (iii) 보습제; (iv) 항-광노화제 및/또는 청색광 보호제, (v) DNA 보호제, DNA 복구제 및/또는 줄기 세포 보호제; (vi) 자유 라디칼 스캐빈저 및/또는 항-당화제, 해독제, 항산화제 및/또는 항-오염제; 및/또는 이의 조합.

특정 실시형태에서, 상기 주름 방지제, 보톡스류 약제 및/또는 항-노화제는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: Sederma/Croda에 의해 시판된 Matrixyl® [INCI: 팔미토일 펜타펩타이드-4], Matrixyl® 3000® [INCI: 팔미토일 테트라펩타이드-7, 팔미토일 올리고펩타이드], Matrixyl® Synthe'6 [INCI: 글리세린, 물, 하이드록시프로필 사이클로덱스트린, 팔미토일 트리펩타이드-38], Matrixyl® Morphomics™ [INCI: 펜틸렌 글리콜, 카프릴릴 글리콜], Essenskin™ [INCI: 칼슘 하이드록시메티오닌], Renovage [INCI: 테프레논], Dermaxyl® [INCI: 팔미토일 올리고펩타이드], Calmosensine [INCI: 부틸렌 글리콜, 아세틸 디펩타이드-1 세틸 에스테르], Volulip [INCI: 세테아릴 에틸헥사노에이트, 소르비탄 이소스테아레이트, Portulaca Pilosa 추출물, 수크로오스 코코에이트, 팔미토일 트리펩타이드-38], Subliskin [INCI: Sinorhizobium Meliloti 발효물, 세틸 하이드록시에틸 셀룰로오스, 렉시틴], Biopeptide CL [INCI: 팔미토일 올리고펩타이드], Biopeptide EL [INCI: 팔미토일 올리고펩타이드], Rigin [INCI: 팔미토일 테트라펩타이드-3], Biobustyl [INCI: 글리세릴 폴리메타크릴레이트, 라넬라/콩 단백질 발효물, 팔미토일 올리고펩타이드], Dynalift [INCI: 나트륨 폴리스티렌 설포네이트, 수수 이색 줄기 주스, 글리세린], Idealift [INCI: 아세틸 디펩타이드-1 세틸 에스테르], Siegesbeckia [INCI: Siegesbeckia Orientales 추출물], Ovaliss [INCI: 코코-글루코사이드, 카프릴릴 글리콜, 알코올, 글라우신], Juvinity™ [INCI: 게라닐게라니이소프로판올], Prolevis [ INCI: 가수분해된 식물성 단백질], Idealift™ [INCI: 하이드록시에틸셀룰로오스, 아세틸 디펩타이드-1 세틸 에스테르], Beautifeye™ [INCI: Albizia Julibrissin 껍질 추출물, 다루토사이드], Chromocare™ [INCI: Sigesbeckia Orientalis 추출물, Rabdosia Rubescens 추출물] 또는 Resistem™ [제안된 INCI: Globularia Cordifolia 발효물]. Pentapharm/DSM에 의해 시판된 Vialox® [INCI: 펜타펩타이드-3], Syn®-Ake® [INCI: 디펩타이드 디아미노부티로일 벤질아미드 디아세테이트], Syn®-Coll [INCI: 팔미토일 트리펩타이드-5], Phytaluronate [INCI: 세라토니아 실리쿠아(Ceratonia Siliqua) (캐럽) 검], Preregen® [INCI: 글리신 소자 (대두) 단백질, 옥시도 환원효소], Pepha-Nutrix [INCI: 천연 영양 인자], Pepha-Tight [INCI: 해조 추출물, 풀루란], Pentacare-NA [INCI: 가수분해된 밀 글루텐, 세라토니아 실리쿠아 검], Syn®-Tacks [INCI: 글리세린, 팔미토일 디펩타이드-5 디아미노부틸로일 하이드록시트레오닌, 팔미토일 디펩타이드-6 디아미노하이드록시부티레이트], BeauActive MTP [INCI: 가수분해된 우유 단백질], Syn®-TC [INCI: 테트라데실 아미노부티로일발릴아미노부티르 우레아 트리플루오로아세테이트, 팔미토일 트리펩타이드-5, 팔미토일 디펩타이드-5 디아미노부티로일 하이드록시트레오닌], Syn®-Hycan [INCI: 테트라데실 아미노부티로일 발릴아미노부티르 우레아 트리플루오로아세테이트], Syn®-Glycan [INCI: 테트라데실 아미노부티로일발릴-아미노부티르 우레아 트리플루오로아세테이트], Regu-Age [INCI: 가수분해된 쌀겨 단백질, 옥시도 환원효소, 글리신 소자 단백질], Pepha-Timp [INCI: 인간 올리고펩타이드-20], Pepha-Age [INCI: Dunaliella Salina 추출물], Colhibin [INCI: 가수분해된 쌀 단백질], Elhibin [INCI: 글리신 소자 단백질, 이나트륨 코코암포디아세테이트] 또는 All-Q™ Plus [INCI: 유비퀴논, 토코페릴 아세테이트]; Laboratoires Serobiologiques/Cognis/BASF에 의해 시판된 Myoxinol™ [INCI: 가수분해된 Hibiscus esculentus 추출물], Myoxinol™ LS 9736 [INCI: 가수분해된 Hibiscus esculentus 추출물, 덱스트린], Syniorage™ [INCI: 아세틸 테트라펩타이드-11], Dermican™ [INCI: 아세틸 테트라펩타이드-9], DN-AGE® LS [INCI: Cassia alata 잎 추출물], Hyalufix GL [INCI: Alpinia Galanga 잎 추출물], Neurobiox [INCI: Achillea Millefolium 추출물], Deliner [INCI: Zea Mays (옥수수) 속씨 추출물], Lys'lastine V [INCI: Peucedanum Graveolens (딜) 추출물], Extracellium [INCI: 가수분해된 감자 단백질], Proteasyl TP LS 8657 [INCI: Pisum Sativum 추출물], Flavagrum PEG [INCI: PEG-6 이소스테아레이트, 헤스페레틴 로우레이트], Micromerol [INCI: Pyrus Malus 꽃 추출물], Extracellium [INCI: 가수분해된 감자 단백질], Marine Filling Spheres [INCI: 펜타에리트리틸 테트라이소스테아레이트, 실리카 디메틸 실릴레이트, 콘드로이틴 황산나트륨, 아텔로콜라겐], Triactigen [INCI: 만니톨, 사이클로덱스트린, 이스트 추출물, 이나트륨 숙시네이트], Eterniskin [INCI: Grifola Frondosa 과실체 추출물, 말토덱스트린], Ascotide [INCI: 아스코르빌 포스페이트 숙시노일 펜타펩타이드-12], Hyalurosmooth [INCI: 카시아 안구스티폴리아(cassia angustifoila) 종자 폴리사카라이드], Indinyl CA [INCI: 카시아 안구스티폴리아 종자 폴리사카라이드], Arganyl [INCI: Argania Spinosa 잎 추출물], Sphingoceryl Veg [INCI: 피토-세라마이드], Vit-A-Like [INCI: Vigna Acontifolia 종자 추출물], Peptiskin [INCI: 아르기닌/라이신 폴리펩타이드], Prodejine [INCI: 만니톨, 사이클로덱스트린, 이스트 추출물, 이나트륨 숙시네이트], Aqu'activ [INCI: 베헤닐 알코올, 글리세릴 올레에이트, 코카마이드 MIPA, 칼슘 시트레이트], Elestan [INCI: 글리세린, Manilkara 잎 추출물], Hibiscin HP [INCI: Hibiscus Esculentus 종자 추출물], Collalift®18 [INCI: 카야 세네갈렌시스(Khaya Senegalensis) 껍질], Collrepair™ DG [INCI: 헥실렌 글리콜, 나이아신] 또는 Litchiderm [INCI: Litchi Chinensis Pericarp 추출물]; Lipotec/Lubrizol에 의해 시판된 Argireline® [INCI: 아세틸 헥사펩타이드-8], SNAP-7 [INCI: 아세틸 헵타펩타이드-4], SNAP-8 [INCI: 아세틸 옥타펩타이드-3], Leuphasyl® [INCI: 펜타펩타이드-18], Inyline® [INCI: 아세틸 헥사펩타이드-30], Aldenine® [INCI: 가수분해된 밀 단백질, 가수분해된 콩 단백질, 트리펩타이드-1], Preventhelia® [INCI: 디아미노프로피오노일 트리펩타이드-33], Decorinyl® [INCI: 트리펩타이드-10 시트룰린], Decorinol® [INCI: 트리펩타이드-9 시트룰린], Trylagen® [INCI: Pseudoalteromonas 발효 추출물, 가수분해된 밀 단백질, 가수분해된 콩 단백질, 트리펩타이드-10 시트룰린, 트리펩타이드-1], Eyeseryl® [INCI: 아세틸 테트라펩타이드-5], Peptide AC29 [INCI: 아세틸 트리펩타이드-30 시트룰린], Relistase® [INCI: 아세틸아르기닐트립토필 디페닐글리신], Thermostressine® [INCI: 아세틸 테트라펩타이드-22], Lipochroman™ [INCI: 디메틸메톡시 크로마놀], Chromabright® [INCI: 디메틸메톡시 크로마닐 팔미테이트], Antarcticine® [INCI: Pseudoalteromonas 발효 추출물], dGlyage® [INCI: 라이신 HCl, 렉시틴, 트리펩타이드-9 시트룰린], Vilastene™ [INCI: 라이신 HCl, 렉시틴, 트리펩타이드-10 시트룰린], Hyadisine® [INCI: Pseudoalteromonas 발효 추출물], Hyanify™ [INCI: 사카라이드 이소머레이트], Diffuporine® [INCI: 아세틸 헥사펩타이드-37], Silusyne® [INCI: 대두 (글리신 소자) 오일, 소르비탄 세스퀴올레에이트, 이소헥사데칸, 나트륨 히알루로네이트, 라우릴디모늄 하이드록시프로필 가수분해된 콩 단백질, 아세틸 헥사펩타이드-39], Adifyline® [INCI: 아세틸 헥사펩타이드-38], Delisens™ [INCI: 아세틸 헥사펩타이드-46], Telangyn™ [INCI: 아세틸 테트라펩타이드-40], Reproage™ 펩타이드 [INCI: 아세틸 헥사펩타이드-8], Cellynkage™ 해양 성분 [INCI: 사카라이드 이소머레이트], Eyedeline™ 해양 성분 [INCI: 플랑크톤 추출물], uplevity™ [INCI: 아세틸 테트라펩타이드-2], Seacode™ 해양 성분 [INCI: Pseudoalteromonas 발효 추출물] 또는 Serilesine® 펩타이드 용액 [INCI: 헥사펩타이드-10]; Lipotrue에 의해 시판된 Sirtalice™ [INCI: 바실러스 발효물], Epitensive™ [INCI: 니코티아나 벤타미아나 헥사펩타이드-40 SH-올리고펩타이드-1], Scelleye™ [INCI: 니코티아나 벤타미아나 SH-올리고펩타이드-2], Seadermium [INCI: 아쿠아, 글리세린, 바실러스 발효물], Pauseile [INCI: 아쿠아, 글리세린, 바실러스 발효물] 또는 Neoclair pro [INCI: 아쿠아, 글리세린, 카프릴릴 글리콜, 아세틸 테트라펩타이드-2]; Vincience/ISP/Ashland에 의해 시판된 Collaxyl® IS [INCI: 헥사펩타이드-9], Laminixyl IS™ [INCI: 헵타펩타이드], Orsirtine™ GL [INCI: Oryza sativa (쌀) 추출물], D'Orientine™ IS [INCI: Phoenix dactylifera (대추) 종자 추출물], Phytoquintescine™ [INCI: Einkorn (트리티쿰 모노코쿰) 추출물], Quintescine™ IS [INCI: 디펩타이드-4], Peptide Vinci 01 [INCI: 펜타-데카펩타이드-1], Peptide Vinci 02™ [INCI: 헥사펩타이드-3], Aquarize IS™ [INCI: 가수분해된 쌀 추출물], Lanablue [INCI: 해조 추출물], Ederline™ [INCI: Pyrus Malus (사과) 종자 추출물], Dynachondrine™ ISR [INCI: 가수분해된 콩 단백질], Prolixir S20™ [INCI: 다이머 트리펩타이드-43], Phytocohesine™ PSP [INCI: 나트륨 베타-시토스테릴 설페이트, 베타-시토스테롤], Perenityl™ IS [INCI: Pyrus Communis (배) 종자 추출물], Caspaline 14™ [INCI:헥사펩타이드-42], Peptide Q10™ [INCI: 펜타펩타이드-34 트리플루오로아세테이트], Survixyl IS™ [INCI: 펜타펩타이드-31], ChroNOgen™ [INCI: 테트라펩타이드-26], Elixiance [INCI: Schinus Molle 추출물], Harmoniance™ [INCI: Nelumbo Nucifera 꽃 추출물], Serenityl [INCI: Marsdenia Condurango 껍질 추출물], Natriance Wrinkle-less [INCI: 가수분해된 옥수수 단백질], Phytoneomatrix [INCI: 가수분해된 대두 추출물], Prolixir ICE [INCI: 가수분해된 쌀 단백질], PhytoRNx Baobab™ [INCI: 가수분해된 Adansonia Digitate 추출물], Natriance Renovate Extract [INCI: 가수분해된 아마인 추출물], Natriance Self-Hydrate Extract [INCI: Pisum Sativum 추출물], Actopontine YST [INCI: 가수분해된 이스트 단백질] 또는 Telosense™ [제안된 INCI: 가수분해된 콩 단백질, 가수분해된 이스트 단백질]; Infinitec Activos에 의해 시판된 BONT-L-Peptide [INCI: 팔미토일 헥사펩타이드-19], TIMP Peptide [INCI: 아세틸헥사펩타이드-20], ECM Moduline [INCI: 팔미토일 트리펩타이드-28], Renaissance [INCI: 가수분해된 밀 단백질, 팔미토일 데카펩타이드-21, 데카펩타이드-22, 올리고펩타이드-78, 아연 팔미토일 노나펩타이드-14] 또는 X50 Antiaging [INCI: 락트산/글리콜산 공중합체, 폴리비닐 알코올, 구리 팔미토일 헵타펩타이드-14, 헵타펩타이드-15 팔미테이트]; Coletica/Engelhard/BASF에 의해 시판된 EquiStat [INCI: Pyrus malus 과일 추출물, 글리신 소자 종자 추출물], Juvenesce [INCI: 에톡시디글리콜 및 카프릴 트리글리세리드, 레티놀, 우르솔산, 피토나디온, 일로마스타트], Ursolisome [INCI: 렉시틴, 우르솔산, 아텔로콜라겐, 잔탄 검, 콘드로이틴 황산나트륨], Basaline [INCI: 가수분해된 맥아 추출물], Phytokine [INCI: 가수분해된 콩 단백질]; Mibelle Biochemistr에 의해 시판된 Ameliox [INCI: 카르노신 , 토코페롤, Silybum marianum 꽃 추출물] 또는 PhytoCellTec Malus Domestica [INCI: Malus domestica 과일 세포 배양물], Lipobelle Soyaglicane [INCI: 콩 이소플라본], RoyalEpigen P5 [INCI: 부티로스퍼뭄 파르키(Butyrospermum Parkii) 버터, 수소첨가 렉시틴, 말토덱스트린, 펜타펩타이드-48, 펜에틸 알코올, 에틸헥실글리세린, 글리세린, 아쿠아] 또는 DermCom [INCI: Crocus Chrysanthus Bulb 추출물, 아카시아 세네갈(Acacia Senegal) 검, 아쿠아/물]; Active Organics/Arch에 의해 시판된 ActiMatrix [INCI: 펩타이드 기반 버섯 추출물], Peptamide 6 [INCI: 헥사펩타이드-11]; 및 이의 조합.

다른 실시형태에서, 고화제, 피부 탄력제 및/또는 재구조화제는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: BASF에 의해 시판된 Argassential [INCI: C10-16 알킬 글루코사이드, 디카프릴릴 에테르, 글리세린] 또는 Replexium BC [INCI: 디메틸 이소소르비드, 폴리소르베이트 20, 아쿠아, 아세틸 테트라펩타이드-11, 아세틸 테트라펩타이드-9]; Sederma/Croda에 의해 시판된 Prolevis [INCI: 가수분해된 식물성 단백질] 또는 Poretect [INCI: 카프릴/카프르 트리글리세라이드, 소르비탄 트리올레에이트, Apium Graveolens 종자 추출물, Linum Usitatissimum 종자 추출물]; Lipotec/Lubrizol에 의해 시판된 Actifirm Ultra Advanced 식물 성분 [INCI: Centella Asiatica 추출물, Rosmarinus Officinalis 잎 추출물, 디프로필렌 글리콜, 알코올, Echinacea Angustifolia 잎 추출물] 또는 Actifcol Advanced 식물 성분 [INCI: 아쿠아, 글리세린, 나트륨 시트레이트, Lentinus Edodes 추출물, 칼륨 소르베이트, 나트륨 벤조에이트, 피트산]; Mibelle에 의해 시판된 Densorphin™ [INCI: Vitex Agnus Castus 추출물, 아쿠아, 말토덱스트린] 또는 PhytoCellTec™ nunatak® [INCI: 이소말트, 아쿠아, Saponaria Pumila Callus 배양 추출물, 렉시틴]; 및 이의 조합.

다른 실시형태에서, 보습제는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: Infinitec에 의해 시판된 qua Shuttle [INCI: 소르비톨, Laminaria Digitata 추출물, 규조토]; Vincience/ISP/Ashland에 의해 시판된 Aqua-Osmoline™ [INCI: Ceratonia Siliqua (캐로브) 종자 추출물]; Lucas Meyer Cosmetics/Unipex에 의해 시판된 Hydralphatine™ Asia [INCI: 수소첨가 전분 가수분해물, 판테놀, Bambusa Vulgaris 새싹 추출물, Nelumbo Nucifera 꽃 추출물, Nymphaea Alba 뿌리 추출물] 또는 Hydraporine™ [INCI: 베타인, 수소첨가 렉시틴, 꿀, 펙틴]; L. Serobiologiques/Cognis/BASF에 의해 시판된 PatcH2O™ [INCI: 트레할로스, 요소, 세린, 글리세릴 폴리아크릴레이트, 알긴, 나트륨 히알루로네이트, 풀루란], Aqu'activ™ [INCI: 베헤닐 알코올, 글리세릴 올레에이트, 코카마이드 MIPA], Irwinol® [INCI: 옥틸도데칸올, 어빈지아 캐노넨시스(Irvingia Gabonensis) 속씨 버터, 수소첨가 코코-글리세라이드], Lipodermol®) [INCI: 옥틸도데칸올, 아라키딜 프로피오네이트, 토코페릴 아세테이트, 레티닐 팔미테이트, 에틸 리놀레에이트, 에틸 리놀레네이트] 또는 Seanamin® SU [INCI: 소르비톨, 해조 추출물, 크론드루스 크리스푸스(Chrondrus Crispus) (카라기난), Fucus Vesiculosus 추출물, 알긴]; Mibelle에 의해 시판된 Snow Algae Powder [INCI: Coenochloris Signiensis 추출물]; Pentapharm/DSM에 의해 시판된 Hyasol BT [INCI: 나트륨 히알루로네이트], Syn-Up™ [INCI: 벤질설포닐 D-세릴 호모페닐알라닌 아미디노벤즈아미드 아세테이트] 또는 Pentavitin® [INCI: 사카라이드 이소머레이트]; Sederma/Croda에 의해 시판된 ㆍAqualance™ [INCI: 에리스리톨, 호마린 HCl], Hydraprotectol™ [INCI: 글리세릴 폴리메타크릴레이트, 알류리트산, 이스트 추출물 (파엑스), 글리코단백질], Moist 24™ [INCI: Imperata Cylindrica 뿌리 추출물], Optim Hyal™ [INCI: 가수분해된 이스트 추출물, 세틸 하이드록시에틸셀룰로오스, 폴리글루쿠론산], Osmocide® 4 [INCI: 글리세린, 아크릴레이트/C10-30 알킬 아크릴레이트 가교중합체] 또는 Revidrate™ [INCI: 에틸헥실 팔미테이트, 소르비탄 올레에이트, 소르비탄 라우레에이트, 미리스틸 말레이트 포스폰산]; Lipotec/Lubrizol에 의해 시판된 Xpertmoist® 분자 필름 [INCI: 글리세린, Pseudoalteromonas 발효 추출물, 잔탄 검, 프롤린, 알라닌, 세린, 에틸헥실글리세린, 카프릴릴 글리콜] 또는 Actizyme GL advanced 식물 성분[INCI: 글리세린, Mucor miehei 추출물, 아쿠아, 나트륨 시트레이트, 칼륨 소르베이트, 나트륨 벤조에이트, 피트산]; 및 이의 조합.

다른 실시형태에서, 항-광노화제 및/또는 청색광 보호제는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: Greenaltech에 의해 시판된 Algaktiv Genofix CPD [INCI: 플랑크톤 추출물, 아쿠아, 렉시틴]; Ashland에 의해 시판된 Blumilight™ Biofunctional [제안된 INCI: 물/아쿠아 (및) 부틸렌 글리콜 (및) Theobroma 카카오 (코코아) 종자 추출물]; BASF에 의해 시판된 Lys'Sun [INCI: Hamamelis Virginiana 잎 추출물, 아쿠아, 펜틸렌 글리콜, 카프릴릴 글리콜, 잔탄 검]; Indena에 의해 시판된 Vitachelox [INCI: Vitis Vinifera 종자 추출물, Camellia Sinensis 잎 추출물, Quercus Robur 나무 추출물]; Freshine Bio-technology에 의해 시판된 L-VCG [INCI: 아스코르빌 글리코사이드]; Lipotec/Lubrizol에 의해 시판된 Lumicease 청색 성분 [INCI: 글리세린, 아쿠아, 가수분해된 완두콩 단백질, 글루코오스, 염화나트륨]; Naolys에 의해 시판된 Lightwaves Defense [JS+M] [INCI: Jasminum Sambac 잎 세포 추출물]; Oleos-Hallstar에 의해 시판된 Blue Oleoactif [INCI: 글리신 소자 오일, 폴리글리세릴-3 디이소스테아레이트, Oryza Sativa 미생물 추출물, Oryza Sativa 추출물]; Sederma에 의해 시판된 Majestem [INCI: 글리세린, Leontopodium Alpinum Callus 배양 추출물, 잔탄 검] 또는 Senestem [INCI: 글리세린, Plantago Lanceolata 잎 추출물, 잔탄 검]; Solabia에 의해 시판된 Blueshield [INCI: 글리세린, Capsicum Annuum 과일 추출물, 잔탄 검]; 및 이의 조합.

다른 실시형태에서, DNA 보호제, DNA 복구제 및/또는 줄기 세포 보호제는 하기로 구성된 군으로부터 선택된다: Vincience/ISP/Ashland에 의해 시판된 GP4G SP [INCI: 아쿠아, 글리세린, Aretmia 추출물], Heliostatine [INCI: 아쿠아, 글리세린, Pisum Sativum 추출물], Orsirtine [INCI: 아쿠아, 글리세린, Oryza Sativa 추출물], Chronogen [INCI: 아쿠아, 부틸렌 글리콜, 테트라펩타이드 (제안된 INCI)], Survixyl IS [INCI: 물, 부틸렌 글리콜, 펜타펩타이드-31] 및 Chrondricare [INCI: 아쿠아, 부틸렌 글리콜 펜타펩타이드-28]; Atrium Innovations/Lucas Meyer Cosmetics에 의해 시판된 Lanacityn® [INCI: 글리세린, 아쿠아, Alteromonas 발효 추출물, Chysanthellum indicum 추출물] 또는 Melinoil [INCI: 이소프로필 팔미테이트, 렉시틴, 아쿠아, 아세틸 헥사펩타이드-1]; CLR에 의해 시판된 Repair Complex [INCI: 비피다 발효 용해물]; Codif에 의해 시판된 Phycojuvenine [INCI: 라미나리아 디지타타(Laminaria Digitata)]; Induchem에 의해 시판된 Unirepair T-43 [INCI: 부틸렌 글리콜, 아세틸 티로신, 프롤린, 가수분해된 식물성 단백질, 아데노신 트리포스페이트]; Symrise에 의해 시판된 Dragosine [INCI: 카르노신]; Laboratories Serobiologiques/Cognis/BASF에 의해 시판된 DN-Age [INCI: Cassia Alata 잎 추출물]; Mibelle Biochemistry에 의해 시판된 Helioguard [INCI: 리포좀으로 캡슐화된 포르피라 움빌리칼리스(Porphyra Umbilicalis)], PhytoCellTec Malus Domestica [INCI: 피토셀텍 말루스 도메스티카] 또는 PhytoCellTec Argan [INCI: Argania Spinosa 새싹 세포 추출물, 이소말트, 렉시틴, 나트륨 벤조에이트, 아쿠아]; Pentapharm/DSM에 의해 시판된 Pepha-Protect [INCI: 수박 추출물]; Rahn에 의해 시판된 Celligent [INCI: Helianthus Annuus 종자 오일, 에틸 페룰레이트, 폴리글리세릴-5 트리올레에이트, Rosmarinus Officinalis 잎 추출물, 아쿠아, 이나트륨 우리딘 포스페이트] 또는 Defensil [INCI: 옥틸 도데칸올, Echium Plantagineum 종자 오일, Cardiospermum Halicacabum 추출물, Helianthus Annuus 종자 오일 불검화물]; Sederma/Croda에 의해 시판된 Venuceane [INCI: Thermus Thermophilus 발효물, 글리세린], UV-Soft [INCI: 이스트 추출물], Renovage [INCI: 카프릴/카프르 트리글리세라이드, 테프레논], Juvinity [INCI: 카프릴/카프르 트리글리세라이드, 제라닐제라닐프로판올 (제안)], Phytessence Holyherb [INCI: 부틸렌 글리콜, Eriodictyon Californicum (홀리허브) 꽃/잎/줄기 추출물] 또는 Resistem [INCI: 글리세린, Globularia Cordifolia 발효물]; Mibelle에 의해 시판된 Infraguard [INCI: Caesalpinia Spinosa Fruit Pod 추출물, 프로필렌 글리콜, 아쿠아, Helianthus Annuus 새싹 추출물, 나트륨 벤조에이트, 페녹시에탄올]; Silab에 의해 시판된 Heliomoduline [INCI: 목화 종자로부터의 저분자량 펩타이드] 또는 Stem-C-Guard [가수분해된 완두콩]; 및 이의 조합.

다른 실시형태에서, 반응성 카르보닐 종 스캐빈저, 자유 라디칼 스캐빈저 및/또는 항-당화제, 해독제, 항산화제 및/또는 항-오염제는 예를 들어 그리고 이로 제한되지는 않지만 하기로 형성된 군으로부터 선택된다: 카르노신 및 이의 유도체; Vincience/ISP/Ashland에 의해 시판된 GHK [INCI: 트리펩타이드-1] 및 이의 염 및/또는 유도체 또는 Quintescine IS [INCI: 디펩타이드-4]; Pentapharm/DSM에 의해 시판된 Preregen [INCI: 글리신 소자 (대두) 단백질, 옥시도 환원효소], Edelweiss GC [INCI: Leontopodium Alpinum 추출물], Lipogard [INCI: 스쿠알란, 유비퀴논], Nectapure [INCI: Buddleja Davidii 추출물, Thymus Vulgaris 추출물], Alpaflor Nectapure [INCI: Buddleja Davidii 추출물, Thymus Vulgaris 추출물, 글리세린, 물] 또는 Dismutin-BT [INCI: 사카로마이세스 세레비지애(Saccharomyces cerevisiae)의 천연 이스트 균주로부터 고도로 정제된 SOD]; Lipotec/Lubrizol에 의해 시판된 Preventhelia® [INCI: 디아미노프로피오노일 트리펩타이드-33], Aldenine® [INCI: 가수분해된 밀 단백질, 가수분해된 콩 단백질, 트리펩타이드 1], Lipochroman™ [INCI: 디메틸메톡시 크로만올], Thermostressine® [INCI: 아세틸 테트라펩타이드-22] Pollushield™ 기능성 성분 [INCI: 디이소프로필 아디페이트, 렉시틴, 아크릴산/아크릴아미도메틸 프로판 설폰산 공중합체, 디메틸메톡시 크로만올, 잔탄 검] 또는 Bodyfensine® [INCI: 아세틸 디펩타이드-3 아미노헥사노에이트]; Laboratoires Serobiologiques/Cognis/BASF에 의해 시판된 unactyl [INCI: 만니톨, Pisum Sativum 추출물, 히스티딘 HCl, 아르기닌, 사이클로덱스트린, 덱스트린, 이스트 추출물, 아세틸 트리소인, 피리독신 HCl, Khaya Senegalensis 껍질 추출물, 니코틴아미드, 아데닌 디뉴클레오티드, 이나트륨 숙시네이트, 아스파르트산], Imidinyl [INCI: 타마린두스 인디카(Tamarindus Indica) 종자 폴리사카라이드], Phystrogene [INCI: 부틸렌 글리콜, Malva Sylvestris (아욱속) 추출물, 잔탄 검] 또는 Purisoft [INCI: Moringa Pterogysperma 종자 추출물]; Mibelle Biochemistry에 의해 시판된 Aqua Cacteen [INCI: 글리세린, Opuntia Ficus Indica 줄기 추출물, 페녹시에탄올, 아쿠아], Trimoist (KMF) [INCI: 나트륨 스테아로일 락틸레이트, 세틸 알코올, 올루스 식물성 오일, 토코페릴 아세테이트, 글리세린, 글리신 소자 스테롤, 나트륨 락테이트, 나트륨 바르복시메틸 베타글루칸, 카르노신, 락트산], MelanoBronze [INCI: Vitex Agnus Castus 추출물 (Monk's pepper berries 추출물 (식물-엔돌핀)), 아세틸 티로신], CM-Glucan [INCI: 나트륨 카롭시메틸 베타글루칸, 페녹시에탄올, SunActin [INCI: Helianthus Annuus (해바라기) 새싹 추출물, 토코페롤, 글리세린, 렉시틴, 페녹시에탄올, 아쿠아], GSP-T skin [INCI: 글리세린, 알코올, 아쿠아, PEG-40 수소첨가 피마자 오일, Vitis Vinifera (포도) 종자 추출물] 또는 Detoxophane [INCI: Lepidium Sativum 새싹 추출물, 렉시틴, 페녹시에탄올, 글리세린, 물]; Sederma/Croda에 의해 시판된 Bacocalmine [INCI: PEG-8, Bacopa Monniera 추출물, 물 (아쿠아), 하이드록시에틸셀룰로오스], Kombuchka [INCI: Saccharomyces/Xylinum 홍차 발효물, 글리세린, 하이드록시에틸 셀룰로오스], Citystem [INCI: 글리세린, Marrubium Vulgare 추출물] 또는 Prodizia [INCI: Albizia Julibrissin 추출물, 글리세린]; Seppic에 의해 시판된 Extramel C [INCI: 하이드록시프로필트리모늄 말토덱스트린 가교중합체, Cucumis Melo (멜론) 과일 추출물]; Silab에 의해 시판된 Defensine [INCI: Triticum Vulgare 미생물 추출물], Apolluskin® [INCI: Taraxacum officinale (단델리온) 추출물], Detoxyl® [INCI: 물, 부틸렌 글리콜, Butyrospermum parkii (시어 버터) 시드케이크 추출물] 또는 Antiglyskin [INCI: 아쿠아, Helianthus Annuus 종자 추출물]; 및 이의 조합.

본 발명의 조성물은 표제 "적용" 하에 상기에서 논의된 임의의 적용 또는 용도에서의 사용을 위해 사용될 수 있다.

다른 양태에서, 본 발명은 하기를 포함하는 피부의 미용적, 비-치료적 처치 및/또는 관리의 방법에 사용하기 위한 키트를 제공한다:

(i) 보툴리늄 독소를 포함하는 조성물;

(ii) 선택적으로, Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-NH₂를 포함하는 조성물; 및

(iii) 식 (I), (II) 또는 (III)의 화합물을 포함하는 화장용 조성물.

(i) 보툴리늄 독소를 포함하는 조성물, (ii) 만약 존재하는 경우, Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-NH₂를 포함하는 조성물 및 (iii) 제1 양태에 따른 본 발명의 화합물을 포함하는 조성물은 동일하거나 별개의 용기에 존재할 수 있다. 일 실시형태에서, 상기 키트는 상기 조성물을 피부에 적용하는 수단을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 키트는 주사기 또는 미세바늘과 같은 수단을 포함할 수 있다.

본 발명은 하기 비제한적인 실시예에 의해 예시된다.

실시예

일반적인 방법

약어

아미노산에 대해 사용된 약어는 문헌[Eur. J. Biochem. (1984) 138:9-37]에 기재된 1983 IUPAC-IUB 공동 위원회의 생화학적 명명법 권고에 따른다.

(R), 수지; 2-ClTrt-(R), 2-클로로트리틸 수지; Ac, 아세틸; AcOH, 아세트산; Ala, 알라닌; AM, 2-[4-아미노메틸-(2,4-디메톡시페닐)] 페녹시아세트산; Arg, 아르기닌; Asn, 아스파라긴; Asp, 아스파르트산; Boc, tert-부틸옥시카르보닐; DCM, 디클로로메탄; DIEA, N,N'-디이소프로필에틸아민; DIPCDI, N,N'-디이소프로필카르보디이미드; DMF, N,N-디메틸포름아미드; ESI-MS, 전기분무 이온화 질량 분광분석법; Fmoc, 9-플루오레닐메틸옥시카르보닐; Gln, 글루타민; Glu, 글루탐산; Gly, 글리신; His, 히스티딘; HOBt, 1-하이드록시벤조트리아졸; HPLC, 고성능 액체 크로마토그래피; Ile, 이소류신; KOH, 수산화칼륨; Leu, 류신; Lys, 라이신; MBHA, p-메틸벤즈하이드릴아민; MeCN, 아세토니트릴; MeOH, 메탄올; Met, 메티오닌; Myr, 미리스토일; Palm, 팔미토일; Pbf, 2,2,4,6,7-펜타메틸디하이드로벤조퓨란-5-설포닐; Pro, 프롤린; Ser, 세린; tBu, tert-부틸; TFA, 트리플루오로아세트산; Thr 트레오닌; Trt, 트리틸; Val, 발린.

화학적 합성

모든 합성 공정은 다공성 폴리에틸렌 디스크가 구비된 폴리프로필렌 주사기에서 수행한다. 커플링 프로토콜은 참고문헌에 나타난 표준 프로토콜에 따라 수행하고, 용매와 가용성 시약은 흡인에 의해 제거한다. Fmoc기는 피페리딘-DMF(2:8, 부피/부피)(1 x 1분, 1 x 5분, 5 ml/g 수지)로 제거한다(문헌[Lloyd-Williams P. et al. (1997) "Chemical Approaches to the Synthesis of Peptides and Proteins" CRC, Boca Raton (FL, USA)]). 탈보호, 커플링 및 다시 탈보호의 단계 사이에 매번 10 ml 용매/g 수지를 사용하여 DMF(3 x 1분)로 세척을 수행한다. 커플링 반응은 3 ml 용매/g 수지로 수행한다. 닌하이드린 테스트(문헌[Kaiser E. et al., Anal. Biochem. (1970), 34: 595-598]) 또는 클로라닐 테스트(문헌[Christensen T., Acta Chem. Scand., (1979), 33B, 763-766])를 실시하여 커플링의 제어를 수행한다. 소기의 펩타이드가 합성될 때까지 상기 커플링 반응을 반복한다. 모든 합성 반응 및 세척은 25℃에서 수행한다.

일부 아미노산은 측쇄의 이의 작용기가 보호되어 사용되는 것을 당업자는 인지하고 있다. 예를 들어, 보호기의 비제한적인 예는 하기와 같다:

ㆍ 아미노산 Glu에 대해 tBu, tert-부틸; 및

ㆍ 아미노산 Arg에 대해 Pbf, 2,2,4,6,7-펜타메틸디하이드로벤조퓨란-5-설포닐; 및

ㆍ 아미노산 Gln에 대해 Trt, 트리틸.

HPLC 크로마토그래피 분석은 30℃에서 자동온도조절된 역상 컬럼(50 x 4.6 mm, Kromasil C18, 3.5 μm, 스웨덴 소재 Akzo Nobel)을 사용하여 Shimadzu 장비(일본 쿄토 소재)로 수행한다. 용출은 1.6 mL/분의 유량으로 물(+0.1% TFA) 내 아세토니트릴(+0.07% TFA)의 구배를 사용하여 수행하고, 검출은 220 nm에서 수행한다. 전기분무 이온화 질량 분광분석법은 이동상으로 MeCN:H₂O 4:1(+0.1% TFA)의 혼합물을 사용하여 0.3 ml/분의 유량으로 WATERS Alliance ZQ 2000 검출기에서 수행한다.

실시예 1

Fmoc-W _m -X _n -AA ₁ -AA ₂ -AA _3- AA ₄ -Y _p -Z _q -AM-MBHA-(R) 수득, 여기서 AA ₁ 은 L-Asp이고; AA ₂ 는 L-Val이며; AA ₃ 은 L-Tyr이고; AA ₄ 는 L-Lys이며, n, m, p 및 q는 각각 0이다.

중량은 정규화하였다. Fmoc-AM-pMBHA 수지는 Fmoc기를 제거하기 위해 상기 기재된 일반적인 프로토콜에 따라 피페리딘:DMF로 처리한다. 5 당량의 Fmoc-L-Lys(Boc)-OH를 1시간 동안 용매로 DMF를 사용하여 5.5 당량의 DIPCDI 및 5 당량의 HOBt의 존재 하에 상기 탈보호된 수지 상으로 혼입시킨다.

상기 수지를 이어서 일반적인 방법에서 기재된 바와 같이 세척하고, Fmoc기의 탈보호 처리를 반복하여 다음 아미노산을 커플링시킨다: 5 당량의 Fmoc-L-Tyr(tBu)-OH; 및 이후 5 당량의 Fmoc-L-Val-OH; 5 당량의 Fmoc-L-Asp(tBu)-OH; 각각의 커플링 단계에서 5 당량의 HOBt 및 5.5 당량의 DIPCDI의 존재 하에 순차적으로 커플링시킨다.

합성 후, 펩티딜 수지를 DCM(3 x 1분)으로 세척한다.

상기 기재된 방법을 수행함으로써, 커플링되는 소기의 아미노산을 변경하여 상이한 서열을 수득하는 것이 가능하다.

실시예 2

Fmoc-W _m -X _n -AA ₁ -AA ₂ -AA _3- AA ₄ -AA ₅ -AA _6- -Y _p -Z _q -AM-MBHA-(R) 수득, AA ₁ 은 L-Ala이고; AA ₂ 는 L-Leu이며; AA ₃ 은 L-Lys이고; AA ₄ 는 L-Pro이며; AA ₅ 는 L-Asn이고; AA ₆ 은 L-Thr이며; n, m, p 및 q는 각각 0이다.

중량은 정규화하였다. Fmoc-AM-pMBHA 수지는 Fmoc기를 제거하기 위해 상기 기재된 일반적인 프로토콜에 따라 피페리딘:DMF로 처리한다. 5 당량의 Fmoc-L-Thr(tBu)-OH를 1시간 동안 용매로 DMF를 사용하여 5.5 당량의 DIPCDI 및 5 당량의 HOBt의 존재 하에 상기 탈보호된 수지 상으로 혼입시킨다.

상기 수지를 이어서 일반적인 방법에서 기재된 바와 같이 세척하고, Fmoc기의 탈보호 처리를 반복하여 다음 아미노산을 커플링시킨다: 5 당량의 Fmoc-L-Asn(Trt)-OH; 및 이후 5 당량의 Fmoc-L-Pro-OH; 5 당량의 Fmoc-L-Lys(Boc)-OH; 5 당량의 Fmoc-L-Leu-OH; 및 마지막으로 5 당량의 Fmoc-L-Ala-OH; 각각의 커플링 단계에서 5 당량의 HOBt 및 5.5 당량의 DIPCDI의 존재 하에 순차적으로 커플링시킨다.

합성 후, 펩티딜 수지를 DCM(3 x 1분)으로 세척한다.

상기 기재된 방법을 수행함으로써, 커플링되는 소기의 아미노산을 변경하여 상이한 서열을 수득하는 것이 가능하다.

실시예 3

Fmoc N-말단 보호기의 제거를 위한 일반적인 공정.

실시예 1 또는 2에서 수득한 펩티딜 수지의 N-말단 Fmoc기를 상기 일반적인 방법(DMF 내 20% 피페리딘, 1 x 1분 + 1 x 5분)에 기재된 바와 같이 탈보호시킨다. 상기 펩티딜 수지를 DMF(5 x 1분), DCM(3 x 1분), 디에틸 에테르(3 x 1분)로 세척하고 진공 하에서 건조한다.

실시예 4

실시예 3에서 수득한 펩티딜 수지 상에 R ₁ 팔미토일기를 도입하는 공정.

DMF(1 ml)에 사전 용해된 5 당량의 팔미트산을 HOBt 및 DIPCDI의 존재 하에 실시예 3에서 수득한 각각의 펩티딜 수지에 각각 첨가한다. 상기 혼합물을 3시간 동안 반응되도록 한 후 상기 수지를 DMF(3 x 1분), DCM(3 x 1분), 디에틸 에테르(3 x 1분)로 세척하고 진공 하에서 건조한다.

실시예 5

실시예 3에서 수득한 펩티딜 수지 상에 R ₁ 아세틸기를 도입하는 공정.

실시예 3에서 수득한 각각의 펩티딜 수지를 용매로 DMF를 사용하여 DIEA의 존재 하에 아세트산 무수물로 처리한다. 상기 혼합물을 30 분 동안 반응되도록 한 후 상기 수지를 DMF(3 x 1분), DCM(3 x 1분), 디에틸 에테르(3 x 1분)로 세척하고 진공 하에서 건조한다.

실시예 6

실시예 3, 4 및 5에서 수득한 펩티딜 수지의 중합체 지지체로부터의 절단 공정.

실시예 3, 4 및 5에서 수득한 각각의 건조된 펩티딜 수지를 교반 하에 실온에서 2시간 동안 3 mL의 TFA:H₂O(95:5, 부피/부피)로 처리한다. 이어서, 이들을 다공성 폴리에틸렌 디스크가 구비된 폴리프로필렌 주사기를 통해 여과시킨다. 여과액을 차가운 디에틸 에테르 상으로 수집하여 디에틸 에테르로 5회 세척한다. 최종 침전물은 진공 하에서 건조한다.

일반 식 R₁-W_m-X_n-AA₁-AA₂-AA_3-AA₄-Y_p-Z_q-OH, R₁-W_m-X_n-AA₁-AA₂-AA_3-AA₄ -NH_2, R₁-W_m-X_n-AA₁-AA₂-AA_3-AA₄-AA₅-AA₆-Y_p-Z_q-OH 또는 R₁-W_m-X_n-AA₁-AA₂-AA_3-AA₄-AA₅-AA₆-Y_p-Z_q-NH₂이고, R₁은 H, 아세틸 또는 팔미토일인 펩타이드를 본 방법에 따라 수득한다.

H₂O(+0.1% TFA) 내 MeCN(+0.07% TFA)의 구배에서 수득한 펩타이드의 HPLC 분석은 모든 경우에서 80%를 초과하는 순도를 나타낸다. 수득한 펩타이드의 식별은 ESI-MS에 의해 확인한다.

실시예 7

시간 분해 형광 공명 에너지 이동에 의한 인간 골격근 세포 내 머슬블라인드류 단백질 1(MBNL1)의 시험관 내 정량화.

노화는 근육량 손실과 연관된다. 머슬블라이드류 단백질 1(MBNL1)의 기능 손실은 안면 근육의 노화 과정에 수반되는 근육량 손실과 연관된다.

본 발명의 펩타이드에 의한 MBNL1 유도는 시간 분해 형광 공명 에너지 이동(TR-FRET) 분석에 의해 평가한다. 본 연구의 목적은 인간 골격근 세포(hSkMc)에서 MBNL1를 증가시키는 펩타이드 후보의 용량을 조사하기 위한 것이다.

hSkMc(Innoprot)를 골격근 세포 성장 배지(Promocell)에서 1.5x10⁴ 세포/웰의 밀도의 12-웰 플레이트에 시딩(seed)한다. 72시간의 배양 후, 배지를 제거하고 골격근 세포 분화 배지(Promocell)로 교체한다. 세포 분화 시작 48시간 후, 0.5 mg/ml의 시험 재료를 갖는 신규 분화 배지를 추가한다. 처리는 48시간 동안 지속하고, 비-처리된 세포는 기저 대조군으로 사용한다. 48시간의 처리 후, 세포 배지를 제거하고 세포 용해 완충액을 웰에 첨가한다. 즉시, 플레이트는 해동 과정 동안 단백질 추출을 개선하기 위해 -80℃로 유지한다. 72시간 후, 실온에서 45분 동안 궤도 회전자로 플레이트를 흔들어서 세포를 용해시킨다. 이어서, 세포 용해물을 수집 및 분석하여 MBNL1 단백질 수준 및 총 단백질 농도를 정량화한다.

MBNL1 단백질 수준 측정은 인간 MBNL1 분석 키트(Cisbio)로 제조업자의 프로토콜에 따라 수행한다. 간단하게 말해서, 상기 키트는 MBNL1 정량화를 위한 TR-FRET를 수행하기 위해 사용한다. 상기 단백질은 상기 키트에서 제공된 항체로 검출하고 형광 측정에 의해 정량화한다. 정량화는 665 nm 및 620 nm로 설정된 마이크로플레이트 판독기(ClarioStar, BMG)를 사용하여 수행한다.

세포 용해물의 총 단백질 농도는 Pierce BCA 단백질 분석 키트(Thermo Scientific)를 사용하여 제조업자의 프로토콜에 따라 결정한다. 간단하게 말해서, 샘플과 표준 물질에 작업 시약(Working Reagent)을 첨가한 후 샘플을 배양한다. 이어서, 색 변화는 562 nm에서 흡광도 마이크로플레이트 판독기(Clariostar, BMG) 로 측정한다. 총 단백질 양은 상기 샘플에서의 TR-FRET 시험에 의해 수득한 MBNL1 단백질 농도의 수준을 정규화하기 위해 사용한다.

상기 결과는 본 발명의 펩타이드 PEP1 (Ac-Asp-Val-Tyr-Lys-NH₂) 및 PEP2 (H-Ala-Leu-Lys-Pro-Asn-Thr-NH₂)가 기저 대조군과 비교하여 MBNL1의 수준을 증가시키는 것을 입증한다(도 1). MBNL1 단백질의 강화는 노화 동안 근육량 손실을 늦춤으로써 노인의 처진 얼굴 피부의 외양을 방지하는 것으로 여겨진다.

실시예 8

면역형광법에 의한 인간 진피 섬유아세포 내 머슬블라인드류 단백질1(MBNL1)의 시험관 내 정량화.

콜라겐 합성의 증가는 노화 징후를 감소시키는 데 유익한 것으로 여겨진다. 섬유아세포 내 머슬블라이드류 단백질1(MBNL1)은 근섬유아세포로의 이의 전환 분화를 활성화시킨다. 이들 세포는 주름진 외양을 방지하는 콜라겐, 엘라스틴 또는 피브로넥틴과 같은 세포 외 매트릭스 단백질을 더 높은 양으로 방출한다.

본 발명의 펩타이드에 의한 MBNL1의 유도는 면역형광 분석에 의해 평가한다. 본 연구의 목적은 인간 진피 섬유아세포(HDF)에서 MBNL1를 증가시키는 펩타이드 후보의 용량을 조사하기 위한 것이다.

HDF(Cascade)를 섬유아세포 성장 배지(Promocell)에서 8x10³ 세포/웰의 밀도의 96-웰 플레이트에 시딩한다. 48시간의 배양 후, 배지를 제거하고 1, 0.5 및 0.01 mg/ml의 시험 재료를 갖는 신규 배지를 첨가한다. 처리는 24시간 동안 지속하고, 비-처리된 세포는 기저 대조군으로 사용한다. 24시간의 처리 후, 면역형광을 수행한다. 세포는 4%의 파라포름알데하이드(Sigma)로 15분 고정하고, 1%의 Triton X-100(Sigma)으로 15분 투과시킨 후 5%의 소 혈청 알부민(Sigma)으로 차단시킨다. 이어서, 주요 항체 항-MBNL1 토끼(Sigma)를 첨가하여 2시간 동안 배양한다. 이후, 2차 항체 Alexa Fluor 488 염소 항-토끼 IgG(Life Technologies)를 첨가하여 1시간 동안 배양한다. 세포핵을 염색하기 위해, Hoechst (Life Technologies)를 첨가하고 10분 동안 배양한다. 마지막으로, MBNL1 세포의 핵 형광 강도 및 세포핵의 수를 Operetta(Perkin Elmer)로 측정한다. 형광은 세포의 핵으로 정규화하고, 결과를 기조 대조군과 관련하여 표시한다. 결과는 도 2에 제시되어 있다.

상기 결과는 본 발명의 펩타이드 PEP1 (Ac-Asp-Val-Tyr-Lys-NH₂) 및 PEP2 (H-Ala-Leu-Lys-Pro-Asn-Thr-NH₂)가 기저 대조군과 비교하는 경우 MBNL1의 수준을 증가시키는 것을 입증한다.

실시예 9

면역형광법에 의한 인간 골격근 세포에서 유도된 근육량 손실의 시험관 내 방지.

근육량 손실은 안면 근육 노화와 연관된다. 근육 세포에서 머슬블라인드류 단백질 1(MBNL1)의 기능 손실은 노화 시 근육량 손실과 연관될 수 있는 것으로 제시되었다. 또한, 근육 세포에서 근관세포의 직경이 20 μm인 경우 이는 근육량 손실의 지표인 것으로 문헌에 기재되어 있다.

미오신 중쇄(MHyC)를 분화된 근관세포의 형태학적 마커로서 사용하여 이의 직경 측정을 가능하도록 함으로써 이의 질량 손실 정도를 인지한다. 종양 괴사 인자 α(TNF-α)는 문헌에서 근육량 손실 유도자로 기재되었다.

본 발명의 펩타이드에 의한 근육량 손실 방지는 면역형광 분석에 의해 평가한다. 본 연구의 목적은 인간 근육 골격 세포(hSKMC)에서 TNF-α의 존재 하에 근육량 손실을 방지하는 펩타이드 후보의 용량을 조사하기 위한 것이다.

hSKMC(Tebu-Bio)를 골격근 세포 성장 배지(Promocell)에서 1.5x10⁴ 세포/웰의 밀도의 96-웰 플레이트에서 시딩한다. 24시간의 배양 후, 배지를 골격근 세포 분화 배지(Promocell)로 교체하고, 세포를 6일 동안 분화시킨다. 이어서, 0.5 mg/ml의 시험 재료 및 20 ng/ml의 TNFα(Sigma)를 갖는 신규 분화 배지를 첨가한다. 처리는 48시간 동안 지속하며, 비-처리된 세포는 기저 대조군으로 사용하고, 20 ng/ml TNFα으로 처리된 세포는 근육량 손실 대조군으로 사용한다. 48시간의 처리 후에 면역형광법을 수행한다. 세포는 4%의 파라포름알데하이드(Sigma)로 15분 고정하고, 1%의 Triton X-100(Sigma)으로 15분 투과시킨 후 5%의 소 혈청 알부민(Sigma)으로 차단시킨다. 이어서, 주요 항체 항-MHyC 마우스(1:100, Vitro)를 첨가하여 2시간 동안 배양한다. 이후, 2차 항체 Alexa Fluor 488 염소 항-마우스 IgG(1:250, Life Technologies)를 첨가하여 1시간 동안 배양한다. 마지막으로, 근관세포의 직경은 Operetta(Perkin Elmer)에 의해 MHyC 염색을 형상화하여 결정한다. 질량 손실의 백분율은 20 μm의 위축성 역치를 사용하여 근관세포를 이의 직경에 따라 분류하는 것에 의해 Harmony (Perkin Elmer) 소프트웨어로 자동적으로 계산한다. 결과는 도 4에 제시되어 있고, TNF-α에 대하여 정규화한다.

상기 결과는 본 발명의 펩타이드 PEP1 및 PEP2가 TNF-α 처리와 비교하는 경우 질량 감소를 방지하는 것을 입증한다.

실시예 10

면역형광법에 의한 인간 골격근 세포에서 유도된 근육량 손실 영향의 시험관 내 완화.

본 발명의 펩타이드에 의한 근육량 손실 억제를 면역형광 분석에 의해 평가한다. 본 연구의 목적은 인간 근육 골격 세포(hSKMC)에서 TNF-α 처리 후 근육량 손실을 억제하는 펩타이드 후보의 용량을 조사하기 위한 것이다. 미오신 중쇄(MHyC)를 분화된 근관세포의 형태학적 마커로서 사용하여 이의 직경 측정을 가능하도록 함으로써 이의 질량 손실 정도를 인지한다. 종양 괴사 인자 α(TNF-α)는 문헌에서 근육량 손실 유도자로 기재되었다.

hSKMC(Tebu-Bio)를 골격근 세포 성장 배지(Promocell)에서 1.5x10⁴ 세포/웰의 밀도의 96-웰 플레이트에서 시딩한다. 24시간의 배양 후, 배지를 골격근 세포 분화 배지(Promocell)로 교체하고, 세포를 6일 동안 분화시킨다. 이어서, 근육 세포 질량 손실은 20 ng/ml TNFα(Sigma)와 함께 신규 분화 배지를 첨가하는 것에 의해 유도한다. TNFα로 비-처리된 세포는 기저 질량 손실 대조군(BC)으로서 사용한다. 24시간의 질량 감소 유도 후, 배양 배지를 0.01 mg/ml의 본 발명의 펩타이드를 포함하는 신규 분화 배지로 교체한다. TNFα로 처리된 세포는 질량 감소 대조군(BCN + TNF)으로 사용하고, 본 발명의 펩타이드 재료 또는 TNFα로도 처리되지 않은 세포는 기저 질량 감소 대조군(BC)으로서 사용한다. 처리는 24시간 후에 다시 시작한다. 2차 처리 이후 24시간 후에 면역형광법을 결정한다. 세포는 4%의 파라포름알데하이드(Sigma)로 15분 고정하고, 1%의 Triton X-100(Sigma)으로 15분 투과시킨 후 5% 소 혈청 알부민(Sigma)으로 차단시킨다. 이어서, 주요 항체 항-MHyC 마우스(1:100, Vitro)를 첨가하여 4℃에서 밤새 배양한다. 이후, 2차 항체 Alexa Fluor 488 염소 항-마우스 IgG(1:250, Life Technologies)를 첨가하여 1시간 동안 배양한다. 마지막으로, 근관세포의 직경은 Operetta(Perkin Elmer)에 의해 MHyC 염색을 형상화하여 결정한다. 질량 손실의 백분율은 20 μm의 질량 손실 역치를 사용하여 근관세포를 이의 직경에 따라 분류하는 것에 의해 Harmony (Perkin Elmer) 소프트웨어로 자동적으로 계산한다. 결과는 도 4에 제시되어 있고, 질량 손실 대조군에 대하여 정규화한다.

상기 결과는 본 발명의 펩타이드 PEP1 및 PEP2가 TNF-α로 처리된 기저 대조군과 비교하는 경우 질량 감소를 억제(즉, 감소)하는 것을 입증한다.

실시예 11

AlphaLISA에 의한 인간 진피 섬유아세포 상에서 I 형 콜라겐 합성의 시험관 내 연구.

본 발명의 펩타이드에 의한 콜라겐 유도는 AlphaLISA 분석으로 평가한다. 본 발명의 목적은 성인 피부에서 분리된 인간 진피 섬유아세포(HDFa)에서 I형 콜라겐 합성을 유도하는 제품의 능력을 조사하기 위한 것이다.

HDFa(Promocell)를 C-39016(Promocell)이 공급된 섬유아세포 성장 배지에서 1x10⁵의 밀도의 48-웰 플레이트에 시딩한다. 24시간의 배양 후, 0.5 μg/ml의 시험 재료를 갖는 저혈청 성장 보충물(Gibco)이 공급된 신규 배지 106을 첨가한다. 처리는 48시간 동안 지속하고, 비-처리된 세포는 기저 대조군으로 사용한다. 48시간의 처리 후, 세포 상청액을 수집한다. 단백질분해효소 억제제 혼합물(Protease Inhibitor Cocktail)(Sigma)을 각각의 상청액에 첨가한 후, AlphaLISA COL1A1 검출 키트(PerkinElmer)를 갖는 AlphaLISA로 제조업자의 지시에 따라서 분석할 때까지 -80℃에서 유지한다. 간단하게 말해서, I형 콜라겐의 존재 하에 주개 비드(donor bead)와 받개 비드(acceptor bead)는 충분히 가까워서 시험된 각각의 조건에서 존재하는 I형 콜라겐의 양에 정비례하는 발광 신호를 생성한다. 이 반응으로 생성된 발광을 미세적정 플레이트 판독기에서 측정하고, I형 콜라겐 농도는 표준 곡선의 선형 회귀를 사용하여 결정한다. 비-처리된 세포 대비 콜라겐 합성의 결과는 도 5에 제시되어 있다.

상기 결과는 본 발명의 펩타이드가 시험된 농도에서 HDFa의 기저 조건 대비 I형 콜라겐 생성을 촉진하는 것을 입증한다.

실시예 12

인간 신경아세포종 세포로부터 노르아드레날린 방출의 억제.

본 연구의 목적은 효소-결합 면역흡착 분석(ELISA)에 의한 인간 신경아세포종 세포주(SH-SY5Y 세포)에서 노르아드레날린(NA)의 방출 수준을 측정하는 방법에 의해 본 발명의 펩타이드의 뉴런의 세포외 배출 억제 효능을 평가하기 위한 것이다.

SH-SY5Y(ECACC) 세포는 1x10⁶ 세포/웰의 밀도의 12-웰 플레이트에 시딩한다. 6일의 배양 후, 배지를 웰에서 제거하고, 세포를 0.01 및 0.5 mg/ml의 Hank's 평형염류용액(HBSS, Life Technologies)에 용해된 본 발명의 펩타이드로 60분 동안 처리한다. HBSS 단독으로 처리된 세포는 기저 대조군으로 사용한다. NA 소포를 집결시키기 위해, 상층액을 제거하고 100 nM의 테트라데카노일포르볼-13-아세테이트(TPA, Sigma)를 HBSS에 시험 재료의 존재 하에 용해시키거나 기저 대조군의 경우 HBSS 단독에 용해시킨다. 이후, TPA가 있는 용액을 제거하고, HBSS에 시험 재료의 존재 하에 용해되거나 기저 대조군의 경우 HBSS 단독에 용해된 100 nM TPA와 10 μM의 이오노마이신(Epica)의 첨가에 의해 NA 방출을 유도한다. 이어서, 방출된 NA를 함유하는 웰의 배지를 수집하여 원심분리한다. 수득한 상청액을 노르아드레날린 ELISA 키트(IBL International)로 제조업자의 지시에 따라 ELISA에 의한 NA의 정량화를 위해 사용한다. 간단하게 말해서, 직접 샌드위치 ELISA를 항-NA 항체로 사전-코팅된 플레이트로 수행한다. 기질 추가 후 수득한 색상은 시험된 각각의 조건에서 존재하는 NA의 양에 정비례한다. 흡광도는 마이크로플레이트 흡광도 판독기(Clariostar, BMG)로 405 nm에서 판독한다. 각각의 조건에 대한 NA 방출의 백분율을 기저 대조군에 대하여 계산한다. 비-처리된 세포(기저 대조군) 대비 NA 방출의 백분율의 결과는 도 6에 제시되어 있다.

상기 결과는 본 발명의 펩타이드가 시험된 농도(들)에서 SH-SY5Y의 기저 조건에 비해 NA 방출을 억제하는 것을 입증한다. 신경근 접합부에서 세포외 배출 방출의 증가는 노화 및 안면 주름과 표정선의 증가와 관련이 있다. 본 발명의 펩타이드는 SH-SY5Y에서 NA 방출을 감소시킴에 따라 세포외 배출 수준을 감소시킨다.

실시예 13

인간 피하 지방전구세포에서의 시험관 내 지질 축적.

본 연구의 목적은 인간 피하 지방 세포에서 지질 축적을 유도함으로써 지방세포의 노화를 예방하는 펩타이드 후보의 용량을 조사하는 것이다. 어린 및 늙은 지방 세포의 공배양에서 지질 축적의 측정은 노화-관련 분비성 표현형(SASP)의 억제를 간접적으로 평가한다. 늙은 지방 세포의 풀(pool)은 더 높은 수의 노화 세포를 가지고 있다. 어린 세포와 공배양되는 경우, 관찰된 지질 축적은 어린 지방세포에 대한 SASP의 노화 유도 효과로 인해 이론적으로 예상되는 수준보다 낮다.

본 발명의 펩타이드에 의한 지질 축적의 유도는 Adipored^® 분석 시약을 사용한 지질 형광 염색에 의해 평가한다. 인간 피하 지방전구세포(26세 및 60세 기증자, Cell applications)는 인간 지방전구세포 성장 배지(Sigma)에서 각각의 연령에 대하여 4x10³ 세포/웰의 밀도의 96-웰 플레이트에서 공배양한다. 각각의 연령의 단일배양은 연령 지질 축적 대조군으로 8x10³ 세포/웰의 밀도로 시딩한다. 24시간의 배양 후, 지방전구세포의 지방세포로의 분화는 배지를 신규 인간 지방전구세포 분화 배지(Promocell)로 변경함으로써 유도한다. 동시에, 공배양된 세포는 0.01 mg/ml의 시험 재료로 처리한다. 비-처리된 공배양 세포는 기저 대조군으로 사용하고, 단일배양된 어린 세포와 늙은 세포는 연령 지질 축적 대조군으로 사용한다. 12일의 처리 및 분화 후, 세포를 Adipored^® 분석 시약(Lonza)으로 제조업자의 지시에 따라 염색한다. 간단하게 말해서, 플레이트를 인산염 완충액 식염수(Sigma)로 세척한 후 Adipored^® 시약과 Hoechst 33342(Life technologies)를 추가하여 37℃에서 15분 동안 배양한다. 마지막으로, 형광 강도와 세포핵의 수를 Operetta(Perkin Elmer)에 의해 측정한다. 형광은 세포의 핵으로 정규화하고, 결과는 공배양된 기저 대조군과 관련하여 나타낸다. 비-처리된 세포(기저 대조군) 대비 지질 함량의 백분율 결과는 도 7에 제시되어 있다.

상기 결과는 본 발명의 펩타이드 PEP1 및 PEP2가 기저 대조군 및 늙은 대조군과 비교하는 경우 지방세포에서 지질 축적을 증가시키는 것을 입증한다.

실시예 14

PEP1(Ac-Asp-Val-Tyr-Lys-NH ₂ ) 용액 함유 크림의 제조

적합한 용기에서 상(phase) A의 성분: 물 [INCI: 물 (아쿠아)], Zemea^™ [INCI: 프로판디올], Hydrolite^® 5 [INCI: 펜틸렌 글리콜], Phenoxetol^™ [INCI: 페녹시에탄올] 및 Dissolvine^® NA2 [INCI: 이나트륨 EDTA]를 용해시킨다.

상 A1 성분: Carbopol^® Ultrez 10 중합체 [INCI: 카르보머]를 이전의 혼합물에 첨가한다. 일단 분산되면, 상 A2: Cola^®Fax CPE-K [INCI: 칼륨 세틸 포스페이트]를 도입한다. 이어서, 혼합물을 70 내지 75℃까지 가열한다.

별도의 용기에서 상 B 성분: Schercemol™ DIS 에스테르 [INCI: 디이소프로필 세바케이트], Phytocream^® 2000 [INCI: 글리세릴 스테아레이트, 세테아릴 알코올, 칼륨 팔미토일 가수분해된 밀 단백질], Massocare^® EC [INCI: 에틸헥실 코코에이트], Astro-sil 2C 350 [INCI: 디메티콘] 및 토코페릴 아세테이트 [INCI: 토코페릴 아세테이트]를 혼합하고, 수득한 혼합물을 70 내지 75℃로 가열한다.

터빈의 빠른 교반 조건 하에서 상 A에 상 B를 천천히 첨가하여 에멀젼을 제조한다.

상기 혼합물을 40℃로 냉각시킨 직후, 상 C의 성분: Novemer^™ EC-1 중합체 [INCI: 미네랄 오일 (파라피늄 리퀴듐); 물 (아쿠아); 아크릴레이트/아크릴아미드 가교중합체; 폴리소르베이트 85]를 교반 하에 이전 혼합물에 첨가하여 분산될 때까지 혼합한다.

상 D: 펩타이드 PEP1 용액 [INCI: 글리세린; 물 (아쿠아); 펩타이드 PEP1]을 이전 혼합물에 첨가한다.

상 E: 향수 [INCI: 향수 (퍼퓸)]를 첨가한다.

pH는 상 F 성분 수산화나트륨 20% 중량/중량 [INCI: 물 (아쿠아); 수산화나트륨]으로 6.0 내지 6.5로 조절한다.

PEP2 (H-Ala-Leu-Lys-Pro-Asn-Thr-NH ₂ ) 용액 함유 크림의 제조

적합한 용기에서 상 A의 성분: 물 [INCI: 물 (아쿠아)], Zemea^™ [INCI: 프로판디올], Hydrolite^® 5 [INCI: 펜틸렌 글리콜], Phenoxetol^™ [INCI: 페녹시에탄올] 및 Dissolvine^® NA2 [INCI: 이나트륨 EDTA]를 용해시킨다.

상 A1 성분: Carbopol^® Ultrez 10 중합체 [INCI: 카르보머]를 이전의 혼합물에 첨가한다. 일단 분산되면, 상 A2: Cola^®Fax CPE-K [INCI: 칼륨 세틸 포스페이트]를 도입한다. 이어서, 혼합물을 70 내지 75℃까지 가열한다.

별도의 용기에서 상 B 성분: Schercemol™ DIS 에스테르 [INCI: 디이소프로필 세바케이트], Phytocream^® 2000 [INCI: 글리세릴 스테아레이트, 세테아릴 알코올, 칼륨 팔미토일 가수분해된 밀 단백질], Massocare^® EC [INCI: 에틸헥실 코코에이트], Astro-sil 2C 350 [INCI: 디메티콘] 및 토코페릴 아세테이트 [INCI: 토코페릴 아세테이트]를 혼합하고, 수득한 혼합물을 70 내지 75℃로 가열한다.

터빈의 빠른 교반 조건 하에서 상 A에 상 B를 천천히 첨가하여 에멀젼을 제조한다.

상기 혼합물을 40℃로 냉각시킨 직후, 상 C의 성분: Novemer^™ EC-1 중합체 [INCI: 미네랄 오일 (파라피늄 리퀴듐); 물 (아쿠아); 아크릴레이트/아크릴아미드 가교중합체; 폴리소르베이트 85]를 교반 하에 이전 혼합물에 첨가하여 분산될 때까지 혼합한다.

상 D: 펩타이드 PEP2 용액 [INCI: 글리세린; 물 (아쿠아); 펩타이드 PEP2]을 이전 혼합물에 첨가한다.

상 E: 향수 [INCI: 향수 (퍼퓸)]를 첨가한다.

pH는 상 F 성분 수산화나트륨 20% 중량/중량 [INCI: 물 (아쿠아); 수산화나트륨]으로 6.0 내지 6.5로 조절한다.

실시예 15

PEP1 (Ac-Asp-Val-Tyr-Lys-NH ₂ )를 포함하는 겔-크림의 제조.

적합한 용기에서 상 A의 성분: 물 [INCI: 물 (아쿠아)], Zemea^™ [INCI: 프로판디올], Phenoxetol^® [INCI: 페녹시에탄올], Dissolvine^® NA2 [INCI: 이나트륨 EDTA] 및 칼륨 소르베이트 과립 [칼륨 소르베이트]을 분산시킨다.

상 A1 성분: Carbopol^® Ultrez 21 중합체 [INCI: 아크릴레이트/C10/30 알킬 아크릴레이트 가교중합체]를 교반 하에 이전 혼합물에 첨가한다. 일단 분산되면, 상 A2: 잔탄 검 [INCI: 잔탄 검]을 이전 혼합물에 도입하여 분산이 완료될 때까지 교반한다.

별도의 용기에서 상 B 성분: Schercemol™ 1818 에스테르 [INCI: 이소스테아릴 이소스테아레이트]를 칭량한다.

터빈의 빠른 교반 조건 하에서 상 A에 상 B를 천천히 첨가하여 에멀젼을 제조한다.

상 C: 펩타이드 PEP1 용액 [INCI: 물 (아쿠아); 카프릴릴 글리콜; 펩타이드 PEP1]을 이전 혼합물에 첨가한다.

pH는 상 D 성분: 수산화나트륨 20% 중량/중량 [INCI: 물 (아쿠아); 수산화나트륨]으로 6.0 내지 6.5로 조절한다.

펩타이드 PEP2 (H-Ala-Leu-Lys-Pro-Asn-Thr-NH₂)를 포함하는 겔-크림은 본 실시예에서 PEP2를 PEP1 대신하는 것에 의해 수득할 수 있다.

실시예 16

2%의 펩타이드 PEP1 (Ac-Asp-Val-Tyr-Lys-NH ₂ ) 용액을 포함하는 겔의 제조

적합한 용기에서 상 A의 성분: 물 [INCI: 물 (아쿠아)], Zemea™ [INCI: 프로판디올], Glucam™E-20 보습제 [INCI: 메틸 글루세스-20], Dissolvine® NA2 [INCI: 이나트륨 EDTA], Phenoxetol® [INCI: 페녹시에탄올]을 용해시킨다.

상 A1: Carbopol® ultrez 10 중합체 [INCI: 카르보머]를 이전의 혼합물에 첨가하고 완전히 분산될 때까지 혼합한다.

상 B: 펩타이드 PEP-23 용액 [INCI: 물 (아쿠아); 카프릴릴 글리콜; PEP-23]을 이전 혼합물에 첨가하여 혼합한다.

상 C: EUMULGIN® CO 40 [INCI: PEG-40 수소첨가 피마자 오일], 향수 [INCI: 향수 (퍼퓸)]를 이전 혼합물에 첨가하여 혼합한다.

pH는 상 D의 성분: 수산화나트륨 20% 중량/중량 [INCI: 물 (아쿠아); 수산화나트륨]으로 6.0 내지 6.5로 조절한다.

펩타이드 PEP2 (H-Ala-Leu-Lys-Pro-Asn-Thr-NH₂)를 포함하는 겔은 본 실시예에서 PEP2를 PEP1 대신하는 것에 의해 수득할 수 있다.

실시예 17

2%의 펩타이드 PEP1 (Ac-Asp-Val-Tyr-Lys-NH ₂ ) 용액을 포함하는 로션의 제조

적합한 용기에서 상 A1의 성분: 물 [INCI: 물 (아쿠아)], Zemea^™ [INCI: 프로판디올], 글리세린 [INCI: 글리세린], 칼륨 소르베이트 [INCI: 칼륨 소르베이트] 및 Dissolvine^® NA2 [INCI: 이나트륨 EDTA]를 용해시킨다.

상 A2 성분: Carbopol^® Ultrez 30 중합체 [INCI: 카르보머]를 이전 혼합물에 첨가한다. 일단 분산되면, 상 A3: 잔탄 검 [INCI: 잔탄 검]을 도입한다. 이어서, 혼합물을 70 내지 75℃로 가열한다.

별도의 용기에서 상 B 성분: Fancor® 메도우폼 종자 오일 [INCI: 림난테스 알바(LIMNANTHES ALBA) (메도우폼) 종자 오일], Kodasil 600 IDD 겔 [INCI: 이소도데칸; 비닐 디메티콘/라우릴 디메티콘 가교중합체; 디메티콘; 라우릴 디메티콘], Astro-sil 2C 350 [INCI: 디메티콘], Schercemol™ CATC 에스테르 [INCI: 코코일 아디프산/트리메틸올프로판 공중합체; 트리메틸올프로판], Schercemol™ DIS 에스테르 [INCI: 디이소프로필 세바케이트], 토코페릴 아세테이트 [INCI: 토코페릴 아세테이트] 및 Phenoxetol^™ [INCI: 페녹시에탄올]을 혼합하고, 수득한 혼합물을 70 내지 75℃로 가열한다.

터빈의 빠른 교반 조건 하에서 상 A에 상 B를 천천히 첨가하여 에멀젼을 제조한다.

상기 혼합물은 40℃로 냉각시킨 직후, 상 C의 성분: Novemer^™ EC-2 중합체 [INCI: 물 (아쿠아); 나트륨 아크릴레이트/배헤네스-25 메타크릴레이트 가교중합체; 수소첨가 폴리데센, 라우릴 글루코사이드], SA-SB-300 (7%) [INCI: 실리카; 디메티콘], 향수 [INCI: 향수 (퍼퓸)] 및 펩타이드 PEP1 용액 [INCI: 물 (아쿠아); 카프릴릴 글리콜; 펩타이드 PEP1)]을 이전 혼합물에 첨가한다.

pH는 상 D 성분 수산화나트륨 20% 중량/중량 [INCI: 물 (아쿠아); 수산화나트륨]으로 6.0 내지 6.5로 조절한다.

펩타이드 PEP2 (H-Ala-Leu-Lys-Pro-Asn-Thr-NH₂)를 포함하는 로션은 본 실시예에서 PEP2를 PEP1 대신하는 것에 의해 수득할 수 있다.

실시예 18

2%의 펩타이드 PEP1 (Ac-Asp-Val-Tyr-Lys-NH ₂ ) 용액을 포함하는 플루이드 에멀젼의 제조

적합한 용기에서 상 A1의 성분: 물 [INCI: 물 (아쿠아)], Zemea™ [INCI: 프로판디올], 글리세린 [INCI: 글리세린], Genencare™ OSMS BA [INCI: 베타인], Dissolvine^® NA2 [INCI: 이나트륨 EDTA], 칼륨 소르베이트 [INCI: 칼륨 소르베이트]를 용해시킨다.

상 A2: Carbopol^® ultrez 10 중합체 [INCI: 카르보머]를 이전 혼합물에 첨가한다. 일단 분산되면, 상 A3: Cola^®Fax CPE-K [INCI: 칼륨 세틸 포스페이트]를 첨가한다. 수득한 혼합물을 70 내지 75℃로 가열한다.

또 다른 용기에서 상 B 성분: Massocare® HD [INCI: 이소헥사데칸], Lincol BAS [INCI: C12 내지 15의 알킬 벤조에이트], Gandak C [INCI: 세틸 알코올], Sorbital T 20 P [INCI: 폴리소르베이트 20], 2-페녹시에탄올 [INCI: 페녹시에탄올], 식물성 스테아르산 50/50 [INCI: 스테아르산; 팔미트산]을 혼합하여 70 내지 75℃로 가열한다. 상 B를 터빈의 강렬한 교반 조건 하에서 상 A로 천천히 도입한다.

상기 혼합물을 40℃로 냉각시키고, 상 C: BRB CM 56-S [INCI: 사이클로메티콘], 펩타이드 PEP1 용액 [INCI: 물 (아쿠아); 카프릴릴 글리콜; 펩타이드 PEP1], 향수 [INCI: 향수 (퍼퓸)]를 첨가한다. pH는 상 D의 성분: 수산화나트륨 20% 중량/중량 [INCI: 물 (아쿠아); 수산화나트륨]으로 6.0 내지 6.5로 조절한다.

펩타이드 PEP2 (H-Ala-Leu-Lys-Pro-Asn-Thr-NH₂)를 포함하는 플루이드 에멀젼은 본 실시예에서 PEP2를 PEP1 대신하는 것에 의해 수득할 수 있다.

실시예 19

시간 분해 형광 공명 에너지 이동에 의한 인간 골격근 세포 내 머슬블라인드류 단백질 1(MBNL1)의 시험관 내 정량화.

본 발명의 상이한 펩타이드를 0.5 mg/mL로 실시예 7에 개시된 바와 같이 시험한다. 결과는 표 10에 제시되어 있고, 모든 펩타이드는 기저 대조군과 비교하는 경우 MBNL1 수준을 증가시키는 것을 입증한다.

실시예 20

시간 분해 형광 공명 에너지 이동에 의한 인간 골격근 세포 내 머슬블라인드류 단백질 1(MBNL1)의 시험관 내 정량화.

본 분석은 TEBU-BIO사(스페인 바로셀로나 소재)로부터의 hSkMc를 사용한 것을 제외하고 실시예 7에서 개시된 것과 같이 수행한다. 본 발명의 상이한 펩타이드는 0.5 mg/ml의 농도에서 시험한다.

결과는 표 11에 제시되어 있고, 모든 펩타이드가 기저 대조군과 비교하는 경우 MBNL1 수준을 증가시키는 것을 입증한다.

실시예 21

백인 피부 유형 여성 지원자의 장기간 적용 시 항주름 및 매끄러움 효능 평가를 위한 PEP1를 포함하는 조성물의 생체 내 연구.

본 연구는 28일 동안 수행한다. 눈가의 주름 영역에 피부 주름을 보이는 35세 내지 58세 나이의 사십이(42)명의 백인 여성 지원자를 포함한다. 대상체는 PEP1을 포함하는 크림(활성 크림)을 얼굴의 한쪽(왼쪽 또는 오른쪽)에 도포하고, PEP1을 제외하는 동일한 조성물을 갖는 위약 크림(위약 크림)을 도포한다. 두 크림은 하루에 두 번(아침 및 저녁) 28일 동안 도포한다. 대상체는 그들 스스로 기준 역할을 하고, 28일에 수득한 결과를 초기 시점 및 처치 사이(활성 대 위약)에 수득한 것과 비교한다.

눈가의 주름 영역에서의 크림의 항주름 효능은 가장 큰 주름의 최대 깊이를 측정하여 평가한다: 지원자의 눈가 주름 영역의 영상을 3D 미세지형 영상 시스템(3D microtopography imaging system)으로 측정한다. 지원자는 미소짓는 표정을 유지하도록 지시되고, 가장 큰 주름의 최대 깊이는 초기 시점 및 제품 도포 28일 후에 획득한다. 처치 후 주름 감소의 결과는 표 12에 제시되어 있다.

결과는 상기 크림들의 도포 28일 후에 초기 시점과 비교하여 가장 큰 주름의 최대 깊이의 감소가 있는 것을 보여준다. 상기 감소는 위약 크림보다 활성 크림에서 훨씬 더 높다.

상기 크림들의 매끄러움 효능은 산술적인 거칠기(Sa)를 측정하여 평가한다: 지원자의 볼 영상을 3D 미세지형 영상 시스템으로 획득한다. 산술적 거칠기(Sa) 측정은 초기 시점 및 크림 도포 28일 후에 획득한다. 처치 후의 거칠기 감소 결과는 표 13에 제시되어 있다.

결과는 활성 크림으로 처치 후 산술적 거칠기(Sa)가 감소되는 것을 보여주는 반면, 위약 크림으로 인한 효과는 무시할 수 있는 정도이다. 거칠기 감소는 피부가 더 매끄러워진 것을 암시한다.

본 발명의 다양한 양태 및 실시형태는 하기 번호의 항목에 의해 정의된다:

1. 하기 식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 화장용으로 허용가능한 염:

R₁-W_m-X_n-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-Y_p-Z_q-R₂ (I),

상기 식에서,

AA₁은 Asp, Glu, Asn, Gln, Ala, Gly 또는 무 아미노산이고;

AA₂는 Val, Ile, Leu 또는 Ala이며;

AA₃은 Tyr, Phe, Trp, Lys, Arg 또는 His이고;

AA₄는 Lys, Arg, His, Pro 또는 Val이며;

AA₅는 Asn, Asp, Gln 또는 무 아미노산이고;

AA₆은 Thr, Ala, Ser 또는 무 아미노산이며;

W, X, Y 및 Z 각각은 독립적으로 임의의 아미노산이고;

m, n, p 및 q 각각은 독립적으로 0 또는 1이며;

m+n+p+q는 2 이하이고;

R₁은 H, 폴리에틸렌 글리콜로부터 유래된 중합체, 비-환형 지방족 그룹, 알리사이클릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴알킬, 아릴, 아르알킬 및 R₅-CO-로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R₅는 H, 비-환형 지방족 그룹, 알리사이클릴, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택되며;

R₂는 -NR₃R₄, -OR₃, -SR₃으로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R₃ 및 R₄는 H, 폴리에틸렌 글리콜로부터 유래된 중합체, 비-환형 지방족 그룹, 알리사이클릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴알킬, 아릴 및 아르알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;

R₁ 및 R₂는 아미노산이 아니다.

2. 제1 항목에 있어서, AA₅가 무 아미노산인 경우, AA₁은 Asp, Glu, Asn 또는 Gln이고; AA₂는 Val, Ile, Leu 또는 Ala이며; AA₃은 Tyr, Phe 또는 Trp이고; AA₄는 Lys, Arg 또는 His이며; AA₆은 무 아미노산인, 화합물.

3. 제2 항목에 있어서, AA₁은 Asp, Glu, Asn 또는 Gln이고; AA₂는 Val, Ile, Leu 또는 Ala이며; AA₃은 Tyr, Phe 또는 Trp이고; AA₄는 Lys, Arg 또는 His이며; AA₅는 무 아미노산이고; AA₆은 무 아미노산인, 화합물.

4. 제3 항목에 있어서, (i) AA₁은 Asp, Glu 또는 Asn이거나, (ii) AA₁은 Asp 또는 Glu인, 화합물.

5. 제3 항목 또는 제4 항목에 있어서, AA₂는 Val 또는 Ile인, 화합물.

6. 제3 항목 내지 제5 항목 중 어느 한 항목에 있어서, AA₃은 Tyr 또는 Phe인, 화합물.

7. 제3 항목 내지 제6 항목 중 어느 한 항목에 있어서, AA₄는 Lys 또는 Arg인, 화합물.

8. 제3 항목 내지 제7 항목 중 어느 한 항목에 있어서, AA₁은 Asp이고; AA₂는 Val이며; AA₃은 Tyr이고; AA₄는 Lys인, 화합물.

9. 제1 항목 내지 제8 항목 중 어느 한 항목에 있어서, R₁은 H 및 R₅-CO-로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R₅는 C₁-C₁₈ 알킬, C₂-C₂₄ 알케닐, C₃-C₂₄ 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되며; R₂는 -NR₃R₄ 또는 -OR₃이고, 여기서 R₃ 및 R₄는 H 및 C₁-C₁₆ 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.

10. 제1 항목에 있어서, 상기 화합물은 하기인 화합물:

Ac-W_m-X_n- Asp-Val-Tyr-Lys-Y_p-Z_q- NH₂ (IV);

H-W_m-X_n- Ala-Leu-Lys-Pro-Asn-Thr -Y_p-Z_q- NH₂ (V);

Ac-Asp-Val-Tyr-Lys-NH₂ (PEP1); 또는

H-Ala-Leu-Lys-Pro-Asn-Thr-NH₂ (PEP2).

11. 제1 항목 내지 제10 항목 중 어느 한 항목에 따른 화합물 또는 이의 입체이성질체 및/또는 화장용으로 허용가능한 염, 및 보툴리늄 독소 및/또는 서열 Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-NH₂의 펩타이드의 조합.

12. 화장용으로 유효량의 제1 항목 내지 제11 항목 중 어느 한 항목에 따른 식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 화장용으로 허용가능한 염, 또는 제10 항목에 따른 조합 및 적어도 하나의 화장용으로 허용가능한 부형제 또는 보조제를 포함하는 조성물.

13. 피부, 모발, 손톱 및/또는 점막의 미용적, 비-치료적 처치 및/또는 관리를 위한, 제1 항목 내지 제10 항목 중 어느 한 항목에 따른 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 화장용으로 허용가능한 염의 용도.

14. 제13 항목에 있어서, 상기 미용적, 비-치료적 처치 및/또는 관리는, 피부 노화의 처치 및/또는 예방; 피부 주름의 감소 및/또는 예방; 콜라겐 합성의 자극 및/또는 콜라겐 손실의 예방; 피부 견고함의 개선 또는 유지; 피부의 처진 외양의 처치 및/또는 예방; 안면 비대칭의 감소 및/또는 예방; 지방 조직의 용적의 증가; 및/또는 지방 조직 손실 영향의 예방 및/또는 완화인, 용도.

15. 화장용으로 유효량의 제1 항목 내지 제10 항목 중 어느 한 항목에 따른 화합물, 제11 항목에 따른 조합 또는 제13 항목에 따른 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체의 피부, 모발, 손톱 및/또는 점막의 미용적, 비-치료적 처치 및/또는 관리의 방법.

16. 제15 항목에 있어서, 상기 비-치료적 미용적 처치 및/또는 관리는, 피부 노화의 처치 및/또는 예방; 피부 주름의 감소 및/또는 예방; 콜라겐 합성의 자극 및/또는 콜라겐 손실의 예방; 피부 견고함의 개선 또는 유지; 피부의 처진 외양의 처치 및/또는 예방; 안면 비대칭의 감소 및/또는 예방; 지방 조직의 용적의 증가; 및/또는 지방 조직 손실의 예방 및/또는 완화인, 방법.

17. 제1 항목에 있어서, AA₅가 Asn, Asp 또는 Gln인 경우, AA₁은 Ala, Gly 또는 무 아미노산이고; AA₂는 Val, Ile 또는 Leu이며; AA₃은 Lys, Arg 또는 His이고; AA₄는 Pro 또는 Val이며; AA₆은 Thr, Ala, Ser 또는 무 아미노산이고; AA₁은 AA₆과는 상이한, 화합물.

18. 제17 항목에 있어서, AA₁은 Ala, Gly 또는 무 아미노산이고; AA₂는 Val, Ile 또는 Leu이며; AA₃은 Lys, Arg 또는His이고; AA₄는 Pro 또는 Val이며; AA₅는 Asn, Asp 또는 Gln이고; AA₆은 Thr, Ala, Ser 또는 무 아미노산이며; AA₁은 AA₆과는 상이한, 화합물.

19. 제18 항목에 있어서, AA₁은 Ala 또는 Gly인, 화합물.

20. 제18 항목 또는 제19 항목에 있어서, AA₂는 Leu 또는 Ile인, 화합물.

21. 제18 항목 내지 제20 항목 중 어느 한 항목에 있어서, AA₃은 Lys 또는 Arg인, 화합물.

22. 제18 항목 내지 제21 항목 중 어느 한 항목에 있어서, AA₅는 Gln 또는 Asp인, 화합물.

23. 제18 항목 내지 제22 항목 중 어느 한 항목에 있어서, (i) AA₆은 Thr, Ala 또는 Ser이거나, (ii) AA₆은 Thr 또는 Ala인, 화합물.

24. 제18 항목 내지 제23 항목 중 어느 한 항목에 있어서, AA₁은 Ala이고; AA₂는 Leu이며; AA₃은 Lys이고; AA₄는 Pro이며; AA₅는 Asn이고; AA₆은 Thr인, 화합물.

25. 제17 항목 내지 제23 항목 중 어느 한 항목에 있어서, R₁은 H 및 R₅-CO-로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R₅는 C₁-C₁₈ 알킬, C₂-C₂₄ 알케닐, C₃-C₂₄ 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되며; R₂는 -NR₃R₄ 또는 -OR₃이고, 여기서 R₃ 및 R₄는 H 및 C₁-C₁₆ 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.

26. 제17 항목 내지 제25 항목 중 어느 한 항목에 따른 화합물 또는 이의 입체이성질체 및/또는 화장용으로 허용가능한 염, 및 보툴리늄 독소 및/또는 서열 Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-NH₂의 펩타이드의 조합.

27. 화장용으로 유효량의 제17 항목 내지 제25 항목 중 어느 한 항목에 따른 식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 화장용으로 허용가능한 염, 또는 제26 항목에 따른 조합 및 적어도 하나의 화장용으로 허용가능한 부형제 또는 보조제를 포함하는 조성물.

28. 피부, 모발, 손톱 및/또는 점막의 미용적, 비-치료적 처치 및/또는 관리를 위한, 제17 항목 내지 제25 항목 중 어느 한 항목에 따른 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 화장용으로 허용가능한 염의 용도.

29. 제28 항목에 있어서, 상기 미용적, 비-치료적 처치 및/또는 관리는, 피부 노화의 처치 및/또는 예방; 피부 주름의 감소 및/또는 예방; 콜라겐 합성의 자극 및/또는 콜라겐 손실의 예방; 피부 견고함의 개선 또는 유지; 피부의 처진 외양의 처치 및/또는 예방; 안면 비대칭의 감소 및/또는 예방; 지방 조직의 용적의 증가; 및/또는 지방 조직 손실의 예방 및/또는 완화인, 용도.

30. 화장용으로 유효량의 제17 항목 내지 제23 항목 중 어느 한 항목에 따른 화합물, 제26 항목에 따른 조합 또는 제27 항목에 따른 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체의 피부, 모발, 손톱 및/또는 점막의 미용적, 비-치료적 처치 및/또는 관리의 방법.

31. 제30 항목에 있어서, 상기 비-치료적 미용적 처치 및/또는 관리는, 피부 노화의 처치 및/또는 예방; 피부 주름의 감소 및/또는 예방; 콜라겐 합성의 자극 및/또는 콜라겐 손실의 예방; 피부 견고함의 개선 또는 유지; 피부의 처진 외양의 처치 및/또는 예방; 안면 비대칭의 감소 및/또는 예방; 지방 조직의 용적의 증가; 및/또는 지방 조직 손실의 예방 및/또는 완화인, 방법.

SEQUENCE LISTING <110> Lubrizol Advanced Materials, Inc. <120> compounds useful for the treatment and/or care of the skin, hair, nails and/or mucuous membranes <130> PE959475WO <160> 50 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <400> 1 Asp Val Tyr Lys 1 <210> 2 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <400> 2 Ala Leu Lys Pro Asn Thr 1 5 <210> 3 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <400> 3 Glu Val Tyr Lys 1 <210> 4 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <400> 4 Asp Ile Tyr Lys 1 <210> 5 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <400> 5 Asp Val Phe Lys 1 <210> 6 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <400> 6 Asp Val Tyr Arg 1 <210> 7 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <400> 7 Asn Val Tyr Lys 1 <210> 8 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <400> 8 Asp Leu Tyr Lys 1 <210> 9 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <400> 9 Ala Asp Val Tyr Lys 1 5 <210> 10 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <400> 10 Asp Val Tyr Lys Ala 1 5 <210> 11 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <400> 11 Ala Glu Val Tyr Lys 1 5 <210> 12 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <400> 12 Ala Asp Val Tyr Lys Ala 1 5 <210> 13 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <400> 13 Ala Ala Asp Val Tyr Lys 1 5 <210> 14 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <400> 14 Ala Glu Val Tyr Lys Ala 1 5 <210> 15 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <400> 15 Glu Ile Tyr Lys 1 <210> 16 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <400> 16 Ala Glu Ile Tyr Lys Ala 1 5 <210> 17 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <400> 17 Glu Ile Phe Lys 1 <210> 18 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <400> 18 Glu Ile Tyr Arg 1 <210> 19 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <400> 19 Glu Ile Phe Arg 1 <210> 20 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <400> 20 Gly Leu Lys Pro Asn Thr 1 5 <210> 21 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <400> 21 Ala Ile Lys Pro Asn Thr 1 5 <210> 22 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <400> 22 Ala Leu Arg Pro Asn Thr 1 5 <210> 23 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <400> 23 Ala Leu Lys Val Asn Thr 1 5 <210> 24 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <400> 24 Ala Leu Lys Pro Asp Thr 1 5 <210> 25 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <400> 25 Ala Leu Lys Pro Asn Ala 1 5 <210> 26 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <400> 26 Ala Leu Lys Pro Asn Ser 1 5 <210> 27 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <400> 27 Ala Ala Leu Lys Pro Asn Thr 1 5 <210> 28 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <400> 28 Ala Leu Lys Pro Asn Thr Ala 1 5 <210> 29 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <400> 29 Ala Ala Leu Lys Pro Asn Thr Ala 1 5 <210> 30 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <400> 30 Leu Lys Pro Asn Thr 1 5 <210> 31 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <400> 31 Ala Leu Lys Pro Asn 1 5 <210> 32 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <400> 32 Gly Ile Lys Pro Asn Thr 1 5 <210> 33 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <400> 33 Gly Val Lys Pro Asn Thr 1 5 <210> 34 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <400> 34 Ala Ile Arg Pro Asn Thr 1 5 <210> 35 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <400> 35 Ala Ile Lys Pro Asp Thr 1 5 <210> 36 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <400> 36 Gly Val Arg Pro Asn Thr 1 5 <210> 37 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <400> 37 Ala Ile Arg Pro Asp Thr 1 5 <210> 38 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <400> 38 Gly Val Arg Pro Asp Thr 1 5 <210> 39 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <400> 39 Gly Leu Lys Pro Asn Thr Ala 1 5 <210> 40 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <400> 40 Ala Leu Lys Pro Gln Thr 1 5 <210> 41 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> The amino acid at position 1 is modified with an acetyl group <220> <221> MISC_FEATURE <222> (6)..(6) <223> The amino acid at position 6 is modified with an amino group <400> 41 Glu Glu Met Gln Arg Arg 1 5 <210> 42 <211> 5 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> The amino acid at position 1 is modified with a proton <220> <221> Xaa <222> (2)..(2) <223> Xaa is D-Ala <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> The amino acid at position 5 is modified with a hydroxy group <400> 42 Tyr Xaa Gly Phe Leu 1 5 <210> 43 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <400> 43 Pro Leu Asp Val Tyr Lys 1 5 <210> 44 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <400> 44 Tyr Lys Asp Val Tyr Lys 1 5 <210> 45 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <400> 45 Arg Lys Asp Val Tyr Lys 1 5 <210> 46 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <400> 46 Arg Asn Asp Val Tyr Lys 1 5 <210> 47 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <400> 47 Arg Asp Val Tyr Lys Gln Asn 1 5 <210> 48 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <400> 48 Asp Ala Tyr Lys 1 <210> 49 <211> 4 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <400> 49 Asp Leu Lys Lys 1 <210> 50 <211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Synthetic Peptide <400> 50 His Asp Leu Lys Lys Tyr 1 5

Claims (27)

1. 하기 식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 화장용으로 허용가능한 염:
   R₁-W_m-X_n-AA₁-AA₂-AA₃-AA₄-AA₅-AA₆-Y_p-Z_q-R₂ (I),
   상기 식에서,
   AA₁은 Asp, Glu, Asn, Gln, Ala, Gly 또는 무(無) 아미노산이고;
   AA₂는 Val, Ile, Leu 또는 Ala이며;
   AA₃은 Tyr, Phe, Trp, Lys, Arg 또는 His이고;
   AA₄는 Lys, Arg, His, Pro 또는 Val이며;
   AA₅는 Asn, Asp, Gln 또는 무 아미노산이고;
   AA₆은 Thr, Ala, Ser 또는 무 아미노산이며;
   W, X, Y 및 Z 각각은 독립적으로 임의의 아미노산이고;
   m, n, p 및 q 각각은 독립적으로 0 또는 1이며;
   m+n+p+q는 2 이하이고;
   R₁은 H, 폴리에틸렌 글리콜로부터 유래된 중합체, 비-환형 지방족 그룹, 알리사이클릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴알킬, 아릴, 아르알킬 및 R₅-CO-로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R₅는 H, 비-환형 지방족 그룹, 알리사이클릴, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클릴 및 헤테로아릴알킬로 구성된 군으로부터 선택되며;
   R₂는 -NR₃R₄, -OR₃, -SR₃으로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R₃ 및 R₄는 H, 폴리에틸렌 글리콜로부터 유래된 중합체, 비-환형 지방족 그룹, 알리사이클릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴알킬, 아릴 및 아르알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며;
   R₁ 및 R₂는 아미노산이 아니다.
2. 제1항에 있어서, AA₅가 무 아미노산인 경우, AA₁은 Asp, Glu, Asn 또는 Gln이고; AA₂는 Val, Ile, Leu 또는 Ala이며; AA₃은 Tyr, Phe 또는 Trp이고; AA₄는 Lys, Arg 또는 His이며; AA₆은 무 아미노산이고/이거나,
   AA₅가 Asn, Asp 또는 Gln인 경우, AA₁은 Ala, Gly 또는 무 아미노산이고; AA₂는 Val, Ile 또는 Leu이며; AA₃은 Lys, Arg 또는 His이고; AA₄는 Pro 또는 Val이며; AA₆은 Thr, Ala, Ser 또는 무 아미노산이고; AA₁은 AA₆과는 상이한, 화합물.
3. 제2항에 있어서, AA₁은 Asp, Glu, Asn 또는 Gln이고; AA₂는 Val, Ile, Leu 또는 Ala이며; AA₃은 Tyr, Phe 또는 Trp이고; AA₄는 Lys, Arg 또는 His이며; AA₅는 무 아미노산이고; AA₆은 무 아미노산인, 화합물.
4. 제3항에 있어서, (i) AA₁은 Asp, Glu 또는 Asn이거나, (ii) AA₁은 Asp 또는 Glu인, 화합물.
5. 제3항 또는 제4항에 있어서, AA₂는 Val 또는 Ile인, 화합물.
6. 제3항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, AA₃은 Tyr 또는 Phe인, 화합물.
7. 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, AA₄는 Lys 또는 Arg인, 화합물.
8. 제3항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, AA₁은 Asp이고; AA₂는 Val이며; AA₃은 Tyr이고; AA₄는 Lys인, 화합물.
9. 제2항에 있어서, AA₁은 Ala, Gly 또는 무 아미노산이고; AA₂는 Val, Ile 또는 Leu이며; AA₃은 Lys, Arg 또는His이고; AA₄는 Pro 또는 Val이며; AA₅는 Asn, Asp 또는 Gln이고; AA₆은 Thr, Ala, Ser 또는 무 아미노산이며; AA₁은 AA₆과는 상이한, 화합물.
10. 제9항에 있어서, AA₁은 Ala 또는 Gly인, 화합물.
11. 제9항 또는 제10항에 있어서, AA₂는 Leu 또는 Ile인, 화합물.
12. 제9항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, AA₃은 Lys 또는 Arg인, 화합물.
13. 제9항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, AA₅는 Asn 또는 Asp인, 화합물.
14. 제9항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, (i) AA₆은 Thr, Ala 또는 Ser이거나, (ii) AA₆은 Thr 또는 Ala인, 화합물.
15. 제9항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, AA₁은 Ala이고; AA₂는 Leu이며; AA₃은 Lys이고; AA₄는 Pro이며; AA₅는 Asn이고; AA₆은 Thr인, 화합물.
16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, m+n+p+q는 0 또는 1인, 화합물.
17. 제2항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, m+n+p+q는 0 또는 1인, 화합물.
18. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기인 화합물:
    R₁-Asp-Val-Tyr-Lys-R₂;
    R₁-Glu-Val-Tyr-Lys-R₂;
    R₁-Asp-Ile-Tyr-Lys-R₂;
    R₁-Asp-Ile-Phe-Lys-R₂;
    R₁-Asp-Val-Tyr-Arg-R₂;
    R₁-Asn-Val-Tyr-Lys-R₂;
    R₁-Asp-Leu-Tyr-Lys-R₂;
    R₁-Ala-Asp-Val-Tyr-Lys-R₂;
    R₁-Asp-Val-Tyr-Lys-Ala-R₂;
    R₁-Glu-Ile-Tyr-Lys-R₂;
    R₁-Glu-Ile-Tyr-Arg-R₂;
    R₁-Glu-Ile-Phe-Arg-R₂;
    R₁-Ala-Leu-Arg-Pro-Asn-Thr-R₂;
    R₁-Ala-Leu-Lys-Val-Asn-Thr-R₂;
    R₁-Leu-Lys-Pro-Asn-Thr-R₂;
    R₁-Ala-Leu-Lys-Pro-Asn-R₂;
    R₁-Gly-Ile-Lys-Pro-Asn-Thr-R₂;
    R₁-Ala-Ile-Arg-Pro-Asn-Thr-R₂;
    R₁-Gly-Val-Arg-Pro-Asn-Thr-R₂; 또는
    R₁-Ala-Leu-Lys-Pro-Gln-Thr-R₂.
19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R₁은 H 및 R₅-CO-로 구성된 군으로부터 선택되고, 여기서 R₅는 C₁-C₁₈ 알킬, C₂-C₂₄ 알케닐, C₃-C₂₄ 사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되며; R₂는 -NR₃R₄ 또는 -OR₃이고, 여기서 R₃ 및 R₄는 H 및 C₁-C₁₆ 알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
20. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기인 화합물:
    Ac-W_m-X_n- Asp-Val-Tyr-Lys-Y_p-Z_q- NH₂ (IV);
    H-W_m-X_n- Ala-Leu-Lys-Pro-Asn-Thr -Y_p-Z_q- NH₂ (V);
    Ac-Asp-Val-Tyr-Lys-NH₂ (PEP1); 또는
    H-Ala-Leu-Lys-Pro-Asn-Thr-NH₂ (PEP2).
21. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기인 화합물:
    Palm-Asp-Val-Tyr-Lys-NH₂ (PEP3);
    Ac-Asp-Val-Tyr-Lys-OH (PEP4);
    H-Asp-Val-Tyr-Lys-NH₂ (PEP5);
    Ac-Glu-Val-Tyr-Lys-NH₂ (PEP7);
    Ac-Asp-Ile-Tyr-Lys-NH₂ (PEP8);
    Ac-Asp-Val-Phe-Lys-NH₂ (PEP9);
    Ac-Asp-Val-Tyr-Arg-NH₂ (PEP10);
    Ac-Asn-Val-Tyr-Lys-NH₂ (PEP11);
    Ac-Asp-Leu-Tyr-Lys-NH₂ (PEP12);
    Palm-Glu-Val-Tyr-Lys-NH₂ (PEP13);
    Ac-Ala-Asp-Val-Tyr-Lys-NH₂ (PEP14);
    Ac-Asp-Val-Tyr-Lys-Ala-NH₂ (PEP15);
    Ac-Glu-Ile-Tyr-Lys-NH₂ (PEP20);
    Ac-Glu-Ile-Tyr-Arg-NH₂ (PEP23);
    Ac-Glu-Ile-Phe-Arg-NH₂ (PEP24);
    Ac-Ala-Leu-Lys-Pro-Asn-Thr-OH (PEP27);
    H-Ala-Leu-Arg-Pro-Asn-Thr-NH₂ (PEP30);
    H-Ala-Leu-Lys-Val-Asn-Thr-NH₂ (PEP31);
    H-Leu-Lys-Pro-Asn-Thr-NH₂ (PEP40);
    H-Ala-Leu-Lys-Pro-Asn-NH₂ (PEP41);
    H-Gly-Ile-Lys-Pro-Asn-Thr-NH₂ (PEP42);
    H-Ala-Ile-Arg-Pro-Asn-Thr-NH₂ (PEP44);
    H-Gly-Val-Arg-Pro-Asn-Thr-NH₂ (PEP46); 또는
    H-Ala-Leu-Lys-Pro-Gln-Thr-NH₂ (PEP50).
22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 이의 입체이성질체 및/또는 화장용으로 허용가능한 염, 및 보툴리늄 독소(Botulinum toxin) 및/또는 서열 Ac-Glu-Glu-Met-Gln-Arg-Arg-NH₂의 펩타이드의 조합.
23. 화장용으로 유효량의 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 식 (I)의 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 화장용으로 허용가능한 염, 또는 제22항에 따른 조합, 및 적어도 하나의 화장용으로 허용가능한 부형제 또는 보조제(adjuvant)를 포함하는 조성물.
24. 피부, 모발, 손톱 및/또는 점막의 미용적, 비-치료적 처치 및/또는 관리를 위한, 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 이의 입체이성질체 및/또는 화장용으로 허용가능한 염의 용도.
25. 제24항에 있어서, 상기 미용적, 비-치료적 처치 및/또는 관리는, 피부 노화의 처치 및/또는 예방; 피부 주름의 감소 및/또는 예방; 콜라겐 합성의 자극 및/또는 콜라겐 손실의 예방; 피부 견고함의 개선 또는 유지; 피부의 처진 외양의 처치 및/또는 예방; 안면 비대칭의 감소 및/또는 예방; 지방 조직의 용적의 증가; 지방 조직 손실 영향의 예방 및/또는 완화; 및/또는 피부 거칠기의 감소 및/또는 피부 매끄러움의 개선인, 용도.
26. 화장용으로 유효량의 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 제22항에 따른 조합 또는 제23항에 따른 조성물을 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 대상체의 피부, 모발, 손톱 및/또는 점막의 미용적, 비-치료적 처치 및/또는 관리의 방법.
27. 제26항에 있어서, 상기 비-치료적 미용적 처치 및/또는 관리는, 피부 노화의 처치 및/또는 예방; 피부 주름의 감소 및/또는 예방; 콜라겐 합성의 자극 및/또는 콜라겐 손실의 예방; 피부 견고함의 개선 또는 유지; 피부의 처진 외양의 처치 및/또는 예방; 안면 비대칭의 감소 및/또는 예방; 및/또는 지방 조직의 용적의 증가; 지방 조직 손실의 예방 및/또는 완화; 및/또는 피부 거칠기의 감소 및/또는 피부 매끄러움의 개선인, 방법.

Images