JP5814177B2 - 植物由来のエラスチン結合タンパク質リガンドおよびその使用方法 - Google Patents
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Description
エラスチンは、結合組織の線維細胞から細胞間ネットワークへと分泌される。真皮の結合組織において、エラスチン線維は細くしなやかである。真皮に含まれるエラスチンは、乾燥重量で5%である。エラスチンは大きな繊維性タンパク質で、バネに似たらせん状フィラメントから形成される。これらのらせん状フィラメントは、伸張可能なペプチド鎖から成る。これらのペプチド鎖は、非常に特異的なアミノ酸、すなわちデスモシンおよびイソデスモシンがペプチド鎖間に結合することで互いに連結しあい、分子に網状の態様をもたらす。この架橋結合のおかげでこれらの分子は伸張してもまた元の形状に戻り、これが分子の弾性には不可欠である。
本発明の一実施形態によれば、植物に見られるタンパク質配列に由来する、またはそれに基づいた新規なペプチドが提供される。一実施形態によれば、本発明の組成物は、弾性線維形成が増加した外観をもたらす。他の実施形態において、当該組成物は、弾性線維の形成および真皮線維芽細胞の遊走を刺激する。一実施形態において、このような刺激は、本発明の組成物とエラスチン受容体との相互作用の結果もたらされるものである。一実施形態では、合成セキスタペプチドが提供され、これがエラスチン受容体と結合して弾性線維形成を刺激する。本発明のペプチドは、本明細書では「エラスチン結合タンパク質リガンド」または「EBPL」(elastin binding protein ligand)とも呼ばれる。
一実施形態によれば、組織での弾性線維形成を刺激し、または刺激すると見られる化学的に分解された植物抽出物が提供される。一実施形態では、そのような植物抽出物は米ぬかから取得される。本明細書で説明する化学的に分解された米ぬか抽出物は、ヒトのトロポエラスチン用に構築された抗体パネルに免疫反応性があることがわかった。さらに、可溶性米ぬかおよび不溶性米ぬか双方の化学分解生成物には、独特の架橋結合アミノ酸であるデスモシンが含まれていた(それぞれ1742/mgのタンパク質および1638/mgのタンパク質)。これらの特性から、米ぬかに1若しくはそれ以上のエラスチン様ペプチドが存在すると示唆される。したがって、本発明は、薬学的組成物と、化粧品製剤と、化学的に分解された米ぬか製剤とを含むこのようなエラスチン様ペプチド製剤を有し、さらに本明細書で説明する疾患を治療するためこのような製剤を有する組成物を使用する方法を有する。
本発明の実施形態において、本発明の組成物は薬学的組成物へと製剤される。例えば、一実施形態では、皮膚への刺激が少なく、かつ皮膚への活性成分(有効成分)送達に適した局所基剤が使用される。さらに、適切な局所基剤は、活性成分の抗酸化剤活性を抑制せず、ひいては例えば突発的および日常的な紫外線照射により起こるフリーラジカルの損傷から皮膚を保護する上で、組成物の効率を損なわないものでなければならない。さらに、このような基剤は、皮膚への長期の局所投与に適すよう純度が十分高く毒性が十分低くなければならず、細菌が混入していてはならない。
製剤された時点で、液剤は、用量製剤に適合した態様で、治療効果がある量で投与される。これらの製剤は、直接的な局所投与(局所塗布)や、経皮パッチ(経皮貼布)による適用など種々の剤形で容易に投与できる。
試薬。CGS Group,Inc.から可溶性および不溶性の米ぬかを入手した。VGVAPGは、Sigma(米国ミズーリ州St.Louis)から入手した。EBPL−1(VGVAPGAAAAAVGVAPG)(配列ID番号10)、EBPL−2(IGVAPG)(配列ID番号13)、およびEBPL−3(IGVAPGAAAAAIGVAPG)(配列ID番号14)は、EZBIOLAB,Inc.による発明者らの設計に基づき有機的に合成した。ペプチドはすべて95%の純度で合成した。
培養した線維芽細胞から生成された代謝標識トロポエラスチンにより、またそれが結果的に、弾性線維の主成分である不溶性エラスチンに組み込まれたことにより、新しい弾性線維の生成も観察された。線維芽細胞はプレートに密集させ(50×105/皿)、10cmの細胞培養皿で4皿ずつ(4皿一組で)密集するまで成長させた。各皿に、20μCiの[3H]−バリンとともに新鮮な培地を加えた。次に培養物を72時間培養し、各培養物で別個に不溶性エラスチンを評価した。培地を取り除いた後、細胞の層および沈着した細胞外マトリックスを0.1NのNaOH内でこすり取り、遠心分離により沈殿させ、0.5mLの0.1N NaOHで45分間沸騰させて、エラスチン以外の全マトリックス成分を可溶化させた。その結果得られた不溶性エラスチンを含むペレットを、200μLの5.7N HClで1時間沸騰させて可溶化させ、その一定分量をシンチレーション液と混合して計数した。
7日齢の線維芽細胞培養物および抗トロポエラスチン抗体の免疫細胞化学的相互作用により、皮膚線条のある女性患者から得られた真皮線維芽細胞は、前記化学的に分解された米ぬか(CDRB)で処理した場合、有意により多くの弾性線維を生成することが示された。また、CDRB処理した線維芽細胞は、細胞内ゴルジ画分(ゴルジ区画)において、未処理の対照線維芽細胞より多く免疫検出可能なトロポエラスチンを生じることも示した。
エラスチンおよびラミニンに見られる一般的なEBP結合GXXPG(配列ID番号2)モチーフを反映するものでもある日本米の転写因子を求めるため、BLAST検索(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/BLAST/)を使ってアミノ酸配列中のIGVAPG(配列ID番号13)ドメインを特定した。RT−PCRを使い、本発明のペプチドによるエラスチン遺伝子の転写を測定した。図5は、合成ヘキサペプチドIGVAPG(配列ID番号13)(コード名:EBPL−2(登録商標))が、成人の真皮線維芽細胞を培養したものに含まれるVGVAPG(配列ID番号1)のように、エラスチン遺伝子の転写を増加させたことを示している。EBPL−2およびVGVAPG(配列ID番号1)の双方が、血清を含まない培地に維持した成人の真皮線維芽細胞の転写を刺激したという事実は、どちらのペプチドも弾性線維形成の一次刺激剤であったことを示している。また、観測されたより高レベルのエラスチンmRNAが、実際に、より高レベルのトロポエラスチンタンパク質(エラスチンの単量体前駆体)に翻訳されることも発見された。
EBPL−2およびVGVAPG(配列ID番号1)の存在下で成人の真皮線維芽細胞を7日間培養することにより、より増強されたレベルの細胞内および細胞外トロポエラスチンが得られ、これが抗トロポエラスチン抗体での免疫細胞化学的染色により確認された(図6)。(A)図6(A)に示したように、EBPL−2およびVGVAPG(配列ID番号1)で処理した成人の真皮線維芽細胞は、免疫検出可能なトロポエラスチンの定量的形態計測解析による評価において、対照培養物より最大710%および457%多いトロポエラスチンをそれぞれ生成した。EBPL−2で処理した線維芽細胞は、ProK−60で誘発された最大レベルより最大141%多いトロポエラスチンを生成した。(B)対照物質ProK−60(25μg/mL)、EBPL−2(25μg/mL)、およびVGVAPG(配列ID番号1)(10μg/mL)で処理した成人の真皮線維芽細胞の代表的なトロポエラスチン免疫染色。興味深いことに、EBPL−2で刺激された線維芽細胞は、VGVAPG(配列ID番号1)で培養された対照物質より高い正味のトロポエラスチン沈着を示した。
別個の一連の実験において、米ぬかのタンパク質抽出物から、真皮線維芽細胞の培養物において弾性線維形成を誘発することのできるGXXPG様の活性配列が見出されるかどうかも試験した。まず、ウェスタンブロッティングにより、米ぬかの不溶性分画および可溶性分画が、抗トロポエラスチン抗体および抗VGVAPG抗体に対し免疫反応性のあるGXXPG(配列ID番号2)エピトープを含有することを実証した。さらに、エラスチン様のNaOH不溶性タンパク質を多く含む米ぬかの化学分解生成物も、同様な結果を示すことがわかった。最後の実験では、培養した成人の真皮線維芽細胞により、米ぬか由来のすべての製剤がトロポエラスチン沈着を促進することが明らかになった(図9)。
以下の手順は、本発明の範囲を限定するよう意図されたものではないが、化学的に分解された米ぬかの抽出物を調製するため使用された。
−50グラムの可溶性米ぬか(Nutri Rice CDC Group Inc.)
−160mlの80%エタノール+40mlのアセトンに溶解
−37℃で30分間培養し、上清を破棄してペレットを保存
−蒸留水で希釈した100mlの1M NaOHに、前記ペレットを溶解
−60分間沸騰
−4000rpmで10分間遠心分離し、上清を破棄
−蒸留水で4回前記ペレットを洗浄
−前記ペレットを100mlの0.25Mシュウ酸に溶解
−60分間沸騰
−4000rpmで10分間遠心分離。 上清1を回収
−前記ペレットを100mlの0.25Mシュウ酸に溶解
−60分間沸騰
−4000rpmで10分間遠心分離。 上清2を回収
−残りの前記ペレットを50mlの0.25Mシュウ酸に溶解
−60分間沸騰
−4000rpmで10分間遠心分離。 上清3を回収
−回収した上清1、2、3を合わせる
−蒸留水を5回替えて透析
−凍結乾燥
−最終粉末:230mg、純粋なタンパク質の濃度:0.342μg/mg
−50グラムの不溶性米ぬか(Nutri Rice CDC Group Inc)
−160mlの80%エタノール+40mlのアセトンに溶解
−37℃で30分間培養し、上清を破棄してペレットを保存
−蒸留水で希釈した400mlの1M NaOHに、前記ペレットを溶解
−60分間沸騰
−蒸留水で希釈した100mlの1M NaOHを加える
−60分間沸騰
−4000rpmで10分間遠心分離し、上清を破棄
−蒸留水で4回前記ペレットを洗浄
−前記ペレットを300mlの0.25Mシュウ酸に溶解
−60分間沸騰
−4000rpmで10分間遠心分離。 上清1を回収
−前記ペレットを200mlの0.25Mシュウ酸に溶解
−60分間沸騰
−4000rpmで10分間遠心分離。 上清2を回収
−残りの前記ペレットを150mlの0.25Mシュウ酸に溶解
−60分間沸騰
−4000rpmで10分間遠心分離。 上清3を回収
−回収した上清1、2、3を合わせる
−蒸留水を5回替えて透析
−凍結乾燥(96時間)
−最終粉末:201mg、純粋なタンパク質の濃度:8.89μg/mg
−100mgの抽出済み可溶性米ぬかペレット
−5mlのアミラーゼに溶解(1000U/ml)
−37℃で72時間培養し、振盪
−1500rpmで10分間遠心分離
−上清を回収
−蒸留水を3回替えて透析
−凍結乾燥
−最終粉末を200μlの蒸留水に溶解、純粋なタンパク質の濃度1.42μg/μl
−100mgの抽出済み不溶性米ぬかペレット
−10mlのアミラーゼに溶解(1000U/ml)
−37℃で72時間培養し、振盪
−1500rpmで10分間遠心分離
−上清を回収
−蒸留水を3回替えて透析
−凍結乾燥
−最終粉末を200μlの蒸留水に溶解、純粋なタンパク質の濃度0.16μg/μl
−10グラムの可溶性米ぬか(Nutri Rice CDC Group Inc.)
−10グラムの不溶性米ぬか(Nutri Rice CDC Group Inc.)
−40mlのアミラーゼに溶解(1000U/ml)
−37℃で5日間培養し、振盪
−蒸留水を3回替えて透析
−40mlの80%エタノール+10mlのアセトンを加える
−37℃で30分間培養
−4000rpmで10分間遠心分離し、ペレットを保存
−蒸留水で希釈した40mlの1M NaOHに、前記ペレットを溶解
−60分間沸騰
−4000rpmで10分間遠心分離し、上清を破棄
−蒸留水で4回前記ペレットを洗浄
−前記ペレットを40mlの0.25Mシュウ酸に溶解
−60分間沸騰
−4000rpmで10分間遠心分離。 上清1を回収
−前記ペレットを40mlの0.25Mシュウ酸に溶解
−60分間沸騰
−4000rpmで10分間遠心分離。 上清2を回収
−残りの前記ペレットを20mlの0.25Mシュウ酸に溶解
−60分間沸騰
−4000rpmで10分間遠心分離。 上清3を回収
−回収した上清1、2、3を合わせる
−蒸留水を5回替えて透析
−凍結乾燥(96時間)
−最終粉末のうち5mgを100μlの蒸留水に溶解
タンパク質の濃度:可溶性米:3.44μg/μl
不溶性米:0.217μg/μl
−3グラムの可溶性米ぬか(Nutri Rice CDC Group Inc.)
−3グラムの不溶性米ぬか(Nutri Rice CDC Group Inc.)
−70%のギ酸を用意し、それに窒素の気泡を通過させて、酸素を除去(CNBrは酸素の存在下で作用しないため)
−ドラフト内で、使い捨てチューブを使って2グラムの臭化シアン(CNBr)を秤量し、ギ酸に溶解して40mlの溶液を調整(50mg/ml)
−20mlの溶液を、3グラムの可溶性米ぬかおよび3グラムの不溶性米ぬかにそれぞれ加える
−ふたを閉じ、ドラフト内に放置して一晩分解
−翌日、沸騰水を使って、ドラフト内で分解生成物を5回洗浄
−ドラフト内において、3300rpmで10分間遠心分離
−ペレットを保存
−ペレットの半分を凍結乾燥
−残りの半分を20mlの1M NaOHに溶解し、60分間沸騰
−可溶性米ペレット:30mlの蒸留水を加え、蒸留水を3回替えて透析
−凍結乾燥
−不溶性米ペレット:
−蒸留水で3回洗浄
−蒸留水を3回替えて透析
−凍結乾燥
−各最終粉末を2mgずつ、100μlの蒸留水に溶解
タンパク質の濃度:
1,CNBrで分解された可溶性米:3.7μg/μl
2,CNBrで分解された不溶性米:範囲外
3,CNBr+NaOH可溶性米:範囲外
4,CNBr+NaOH不溶性米:7.03μg/μl
−出発物質:1グラムの可溶性米ぬか(Nutri Select Soluble−Nutri Rice CDG Group Inc.)
−80%エタノールで希釈した40mlの1M NaOHに溶解
−4000rpmで10分間遠心分離し、ペレットを保存
−20mlの蒸留水にペレットを溶解
−蒸留水で一晩透析(MWCO 2000)
−凍結乾燥(48時間)
−凍結乾燥した粉末を5mlの0.25Mシュウ酸に溶解
−1時間沸騰
−4000rpmで10分間遠心分離
上清1を回収
−前記ペレットを5mlの0.25Mシュウ酸に溶解
−1時間沸騰
−4000rpmで10分間遠心分離
上清2を回収
−残りの前記ペレットを5mlの0.25Mシュウ酸に溶解
−1時間沸騰
−4000rpmで10分間遠心分離
上清3を回収
−回収した上清1、2、3を合わせる
−水を5回替えて透析
−凍結乾燥(48時間)
図12は、10日齢のヒト(44歳女性)皮膚外植体の器官培養物をモバットペンタクローム(Movat pentachrome)染色したものの代表的な顕微鏡写真である。EBPL−2で処理した培養物は、表皮基底層から遊走してきた細胞(上方パネル)およびより深部の真皮領域に局在する筋線維芽細胞(下方パネル)により生成された弾性線維をより多く含有していた(黒い染色部)。
EBPL−2は、ヒト皮膚生検の器官培養物において既存の毛細血管を刺激し拡張させる。図13は、EBPL−2での治療により、毛細血管(その周皮細胞で弾性線維が生成される)の拡張が誘発されることを実証する複数の顕微鏡写真を示したものである。
Claims (8)
- VGVAPGAAAAAVGVAPG(配列ID番号10)、およびIGVAPGAAAAAIGVAPG(配列ID番号14)からなる群から選択される配列を有する合成結合型セキスタペプチド。
- 請求項1記載の合成結合型セキスタペプチドにおいて、当該結合型セキスタペプチドは、組織内において弾性線維形成が増加した外観を提供するものである、合成結合型セキスタペプチド。
- 請求項1記載の合成結合型セキスタペプチドにおいて、この結合型セキスタペプチドは、弾性線維形成を刺激するものである、合成結合型セキスタペプチド。
- 治療有効量の請求項1記載の結合型セキスタペプチドを含有する薬学的組成物であって、
当該治療有効量の当該合成結合型セキスタペプチドは、弾性線維形成を刺激するものである、薬学的組成物。 - 請求項4記載の薬学的組成物において、この薬学的組成物は、真皮線維芽細胞の増殖と、その真皮線維芽細胞の皮膚領域への遊走とを刺激するものである、薬学的組成物。
- 弾性線維形成を刺激する薬剤を製造するための、VGVAPGAAAAAVGVAPG(配列ID番号10)、およびIGVAPGAAAAAIGVAPG(配列ID番号14)からなる群から選択される配列を有する合成結合型セキスタペプチドの治療有効量の使用。
- 請求項1記載の合成結合型セキスタペプチドの治療有効量および賦形剤を有する組成物であって、前記合成結合型セキスタペプチドの治療有効量は弾性線維形成を刺激するものである、組成物。
- 請求項7記載の組成物において、この組成物は真皮線維芽細胞の増殖と、その真皮線維芽細胞の皮膚領域への遊走とを刺激するものである、組成物。
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