CN109195578B - 硫代磷酸酯衍生物作为皮肤脱色剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种皮肤脱色组合物，其包含：(i)至少一种硫代磷酸酯衍生物和(ii)可接受的载体，其经局部、口服和/或肠胃外施用到人。本发明进一步涉及所述皮肤脱色组合物用于减少皮肤和/或毛发色素沉着的化妆品和医疗的用途。

Description

硫代磷酸酯衍生物作为皮肤脱色剂的用途
技术领域
本发明涉及一种皮肤脱色组合物，其包含(i)至少一种硫代磷酸酯衍生物和(ii)可接受的载体，其经局部、口服和/或肠胃外施用到人。本发明进一步涉及该皮肤脱色组合物用于减少皮肤和/或毛发色素沉着的化妆品和医疗的用途。
背景技术
人类皮肤和毛发的颜色在世界各地变化很大。人体皮肤着色来自一系列复杂的细胞过程，这些细胞过程在位于表皮下部的黑素细胞内和毛囊内进行。这些过程导致黑色素这种色素的合成和转移，黑色素除了负责皮肤颜色和色调外，还是抵抗阳光所致损伤例如晒伤、光老化和光致癌的关键生理防御。
色素沉着过度、色素减退和其他色素沉着病症是很常见的，并且可能由多种原因引起，包括过度日晒、药物治疗等。常见的色素沉着病症包括黄褐斑(妊娠期间或妊娠后经历的黑斑)和肝斑(通常随年龄增长而生长)，并可能出现避孕药引起的副作用，和/或痤疮、烧伤、咬伤和其他皮肤损伤的持续性结果。类似地，日晒后雀斑、黄褐斑和色素沉着随着年龄增长倾向于发生或增加或变得难以而消失，因此，对中高龄人群来说，其成为更令人不安和/或常见的皮肤护理问题之一。
炎症后色素沉着过度可能发生在任何皮肤炎症状态如化学灼伤或激光治疗后。
为了简单地获得更亮/更白的皮肤或解决色素沉着病症，已经配制了多种组合物。这些组合物的用途不限于用于治疗色素沉着病症，而且还可以仅用在一些文化/市场中以为了改变或修改天然健康皮肤和/或毛发的颜色。
大量用于皮肤脱色的药剂和方法已经开发并投放到市场。这些方法包括口服大剂量维生素C，肠胃外施用谷胱甘肽，局部施用过氧化物漂白剂如过氧化氢、过氧化锌、过氧化钠等用于皮肤和毛发脱色，以及局部施用维生素C和/或半胱氨酸。然而，维生素C存在稳定性问题，特别是在水基配方中，会导致颜色和气味变化。
最常使用的脱色剂是对苯二酚及其衍生物。然而，这些化合物虽然有效，但具有严重且有害的副作用。即使浓度低于2％，对苯二酚也会对黑素细胞具有刺激性和细胞毒性。过氧化氢脱色剂也遇到了类似的问题。另一种已知的脱色素剂是维甲酸，能够有效治疗皱纹和皮肤色素沉着，但已知也会引起可能导致皮肤变黑的皮肤刺激。
存在于植物提取物中的多种多酚也已经用于皮肤脱色目的。这种天然多酚例如蒽醌、芳基苯并呋喃、查耳酮、香豆素和类黄酮。一类受到很多关注的多酚化合物是基于取代间苯二酚及其衍生物。然而，尽管它们具有相对良好的皮肤增白能力，但它们往往存在稳定性问题，这常常也与皮肤增白效果的丧失相随而行，使得它们通常不适合局部施用。
另一种显示出重要的脱色作用的药物是烟酰胺。烟酰胺是3-取代吡啶，其通过抑制黑素体从黑素细胞向角质转移而发挥其皮肤脱色作用。尽管对人体皮肤具有良好的耐受性，但烟酰胺具有较弱的皮肤脱色效果并且不表现出任何毛发增白亮白的效果。
因此，仍然需要一种皮肤/毛发脱色组合物，其提供有效的增白能力，并且在施用后不会引起皮肤的显着炎症、刺激或光敏性。
许多硫醇(分子含有SH-部分)发挥相当大的皮肤脱色活性。例如对苯硫酚、硫代乙胺盐酸盐和二甲基巯基乙胺盐酸盐。然而，尽管有相当大的皮肤脱色活性，但由于如下两个主要特征，硫醇在皮肤脱色产品中通常是不用的：i)当局部使用时硫醇通常对皮肤有刺激性；ii)这些分子通常非常恶臭并且在产品中产生令人反感“臭鼬味”的气味，这显著地限制了其在皮肤色素沉着的化妆品中的用途；和iii)硫醇通常是不稳定的分子，并且与空气或氧化剂接触时易于氧化。硫醇被氧化后失去其脱色活性。因此，稳定性问题是含有硫醇的产品的主要问题之一。
理想的皮肤脱色组合物应对黑素细胞具有有效、快速和选择性的脱色作用，不会产生短期或长期的副作用，并导致永久性去除不需要的色素，在色素沉着过程的一个或多个步骤中起作用。为了得到可接受的化妆品，该组合物不应具有任何难闻的气味并且必须足够稳定以具有可接受的保质期。
发明内容
本发明一个方面提供了一种皮肤和/或毛发脱色组合物，其包含：
(i)脱色有效量的式I的硫代磷酸酯衍生物：
Figure GDA0003270885660000031
或其药学上可接受的盐，其中：
R是C1-C18饱和或不饱和的直链、支链、环状或芳香烃基，
X选自H，-OH，-SH，C1-C18饱和或不饱和的直链、支链、环状或芳香烃基和式A表示的-NR1R2：
Figure GDA0003270885660000032
其中，
R1选自H、-OH、-SH、C1-C18饱和或不饱和的直链、支链、环状或芳香烃基，
R2选自H、-OH、-SH、C1-C18饱和或不饱和的直链、支链、环状或芳香烃基，
条件是，当R是-CH2-CH2-时，R1不是H，或者不包括半胱胺-S-磷酸盐，
和
(ii)用于局部、口服和/或肠胃外给药的可接受的载体。
本发明另一方面提供了本发明的皮肤和/或毛发脱色组合物用于预防和/或减少正常皮肤和/或正常毛发的色素沉着的用途。
本发明另一方面提供了本发明的皮肤脱色组合物，其用于预防和/或减少与黑色素异常过量产生和/或黑色素细胞数量异常增加有关的皮肤色素沉着病症的方法中。
本发明的另一方面提供一种预防和/或减少正常皮肤和/或毛发色素沉着的方法，包括：将本发明的皮肤和/或毛发脱色组合物局部施用于有需要的受试者的皮肤和/或毛发上。
本发明的另一方面提供了一种预防和/或减少皮肤色素沉着病症的方法，包括：将本发明的皮肤脱色组合物局部施用于有需要的受试者的皮肤上。
本发明的另一方面提供一种预防和/或减少皮肤色素沉着病症的方法，包括：将本发明的皮肤脱色组合物经口服和/或肠胃外施用于有需要的受试者。
详细说明
本申请提及的所有出版物、专利申请、专利文献和其他参考文献都通过引用整体并入。这里讨论的出版物和申请仅仅因为它们在本申请的提交日之前的公开内容而提供。本发明中任何内容均不应被解释为承认本发明无权凭借在先发明而早于这些出版物。另外，材料、方法和实施例仅是说明性的，而不是限制性的。
在冲突的情况下，以本说明书为准，包括定义。除非另外定义，否则本申请使用的所有技术和科学术语具有与本申请主题所属领域的技术人员通常理解的含义相同的含义。如本申请所用，提供以下定义以便于理解本发明。
术语“包含”通常以包括的意义使用，也就是说允许存在一个或多个特征或组分。同样，如说明书和权利要求书中所使用的，术语“包含”可以包括以“由...组成”和/或“基本上由......组成”描述的类似实施方案。
如说明书和权利要求书中所使用的，单数形式“一个”，“一个”和“这个”包括复数指代，除非上下文另有明确说明。
如说明书和权利要求书中所使用的，在本申请中诸如“A和/或B”的短语中使用的术语“和/或”旨在包括“A和B”、“A或B”，“A”和“B”。
在冲突的情况下，以本说明书为准，包括定义。除非另外定义，否则本申请使用的所有技术和科学术语具有与本申请主题所属领域的技术人员通常理解的含义相同的含义。如本申请所用，提供以下定义以便于理解本发明。
如本申请所用，术语“受试者”在本领域中是公认的，并且在本申请中用于指哺乳动物，最优选人。在一些实施方案中，受试者是需要治疗的受试者或患有皮肤色素沉着疾病或病症的受试者，例如色素沉着过度。然而，在其他实施方案中，受试者可以是具有正常健康皮肤并且需要使其皮肤变亮(变白)的正常受试者。该术语不表示特定的年龄或性别。因此，旨在涵盖成人和新生儿受试者，无论是男性还是女性。
如本申请所用，术语“脱色”(或本申请中可互换使用的增白、漂白、变白和增亮)是皮肤和/或毛发的增白或色素的损失。皮肤脱色剂或组合物也称为“皮肤增白剂”、“皮肤变白剂”、“皮肤均匀调色剂”和“皮肤增亮剂”。毛发脱色剂或组合物被称为“毛发增白剂”、“毛发变白剂”和“毛发增亮剂”。无论采用何种术语，一般前提是其都与皮肤和/或毛发的黑化或黑化速率的降低有关，这导会致色素的损失。
如本申请所用，术语“可接受的载体”是指上述描述的组合物或其组分适合用于与人的皮肤和/或毛发接触，或适合于对人体施用的任何其他方式，而没有不适当的毒性、不相容性、不稳定性、刺激性、过敏反应等。
如本申请所用，术语“局部的”或“局部地”是指将本发明的组合物施用到皮肤表面和/或其中一部分如毛发上。
如本申请所用，术语“施用”于人体是指将本发明的组合物引入到和/或引入进人体或其中一部分(例如经口服施用、用作皮肤贴剂和注射剂、施用栓剂、吸入等)。
如本申请所用，术语“脱色有效量”是指足以显着产生积极效果的化合物或组合物的量，优选降低皮肤和/或毛发的黑化或黑化速率，但量足够低，以避免严重的副作用。
如本申请所用，术语“炎症后色素沉着过度”是指作为对炎性事件(例如痤疮、划痕、激光治疗、昆虫叮咬或咬伤、晒伤等)响应的黑色素含量的变化，尤其是在皮肤色调或肤色较暗的个体中。
哺乳动物皮肤中的黑色素合成或黑素生成发生在表皮黑素细胞中。如此形成的黑色素累积/沉积在黑素体(在黑素细胞内发现的囊泡中，其随后从黑素细胞转移并被角质形成细胞吸收和内化，然后将它们带到皮肤表面。通常，皮肤着色主要依据表皮黑素细胞合成的黑色素的量和类型的进行调节。该合成过程通过氨基酸酪氨酸羟化成DOPA开始，DOPA进一步被氧化成多巴醌。这两个步骤均由酪氨酸酶完成。然后，将多巴醌自发地转化为多巴色素，其进一步产生两种吲哚黑色素单体，即二羟基吲哚和二羟基吲哚-2-羧酸。该单体又被过氧化物酶-H2O2系统代谢以产生真黑色素(棕黑色黑色素)。如果多巴醌遇到细胞硫醇如谷胱甘肽或半胱氨酸，则会形成类黑色素(黄红色黑色素)。过氧化物酶-H2O2系统在类黑色素中间体代谢以形成类黑色素中起着重要的作用(Dermatology.2002；205：329-39)。
通常可以通过如下调节来实现脱色：(i)酪氨酸酶、酪氨酸酶相关蛋白-1(TRP-1)、酪氨酸酶相关蛋白-2(TRP-2)和/或过氧化物酶的转录和活性；(ii)黑素体在受体角质形成细胞中的摄取和分布；和(iii)黑色素和黑素体降解和“色素沉着”角质形成细胞的更新。
过氧化物酶参与黑色素生成中间体的聚合已经通过如下情况被提出：过氧化物酶在氧化5,6-二羟基吲哚(DHI)中的高效率并产生副产物过氧化氢(H2O2)。通过下调MITF转录因子，紫外线照射后或细胞因子(如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)或转化生长因子-β(TGF-β))产生的细胞内H2O2可诱导酪氨酸酶和其他黑素原蛋白活性短暂减少。然而，细胞内H2O2为过氧化物酶-H2O2系统提供过氧化氢，从而诱导黑素生成过程中的过氧化物酶依赖性步骤，例如吲哚黑色素单体DHI和DHICA的聚合。过氧化物酶的抑制，降低了真黑色素单体的聚合速率，导致脱色。
申请人惊奇地发现，局部施用硫代磷酸酯衍生物，例如2-二异丙基氨基乙硫基磷酸酯、2-二苯基氨基乙硫基磷酸酯或对苯酚-硫代磷酸酯，当施用于人体皮肤时会产生皮肤和/或毛发脱色。
本发明一方面提供了一种皮肤和/或毛发脱色组合物，其包含：
(i)脱色有效量的式I的硫代磷酸酯衍生物：
Figure GDA0003270885660000071
或其药学上可接受的盐，其中：
R是C1-C18饱和或不饱和的直链、支链、环状或芳香烃基，
X选自H、-OH、-SH、C1-C18饱和或不饱和的直链、支链、环状或芳香烃基和式A表示的-NR1R2：
Figure GDA0003270885660000072
其中，
R1选自H、-OH、-SH、C1-C18饱和或不饱和的直链、支链、环状或芳香烃基，
R2选自H、-OH、-SH、C1-C18饱和或不饱和的直链、支链、环状或芳香烃基，
条件是当R是-CH2-CH2-时，R1不是H，或者不包括半胱胺-S-磷酸盐，
和
(ii)用于局部、口服和/或肠胃外给药的可接受的载体。
在本发明的一些优选实施方案中，在式I的硫代磷酸酯衍生物中，R是苯环或-CH2-CH2-，
X选自OH、二异丙胺、二苯胺、二乙胺、二甲胺。
在本发明的其他一些优选实施方案中，在式I的硫代磷酸酯衍生物中，R是-CH2-CH2-，
X选自OH、二异丙胺、二苯胺、二乙胺、二甲胺。
在本发明进一步优选的实施方案中，在式I的硫代磷酸酯衍生物中，R是苯环或-CH2-CH2-；优选R是-CH2-CH2-。
在本发明其他优选的实施方案中，在式I的硫代磷酸酯衍生物中，X选自OH、二异丙胺、二苯胺、二乙胺、二甲胺。
本申请所用术语“C1-C18饱和或不饱和的直链或支链烃基”是指衍生自含有1至18个碳原子的烃部分的饱和或不饱和的线性(直链)或支链烃基，例如，不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基和正十二烷基。在一些优选的实施方案中，在式I的硫代磷酸酯衍生物中，C1-C18饱和或不饱和的直链或支链烃基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基和正十二烷基。
“C1-C18环状或芳族烃基”是指饱和或部分饱和的单环或稠合或螺多环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。其包括单环体系如环丙基和环己基，双环体系如十氢化萘，和多环体系如金刚烷。该基团可以是终端基团或桥连基团。还包括芳族烃基，并且是指苯环或其衍生物。在一些优选的实施方案中，在式I的硫代磷酸酯衍生物中，C1-C18环状或芳族烃基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基和苯。
在其他优选的实施方案中，本发明的硫代磷酸酯衍生物选自2-二异丙基氨基乙硫基磷酸酯、2-二苯基氨基乙硫基磷酸酯、2-二甲基氨基乙硫基磷酸酯和对苯酚-硫代磷酸酯或其药学上可接受的盐。
在其他优选的实施方案中，本发明的硫代磷酸酯衍生物选自2-二异丙基氨基乙硫基磷酸酯、2-二苯基氨基乙硫基磷酸酯和对苯酚-硫代磷酸酯。
在其他优选的实施方案中，本发明的硫代磷酸酯衍生物选自2-二异丙基氨基乙硫基磷酸酯和2-二苯基氨基乙硫基磷酸酯。
除式(I)的硫代磷酸酯衍生物外，本发明的硫代磷酸酯衍生物还包括其药学上可接受的盐。
本申请所用的术语“药学上可接受的盐”是指保留本发明的硫代磷酸酯衍生物的所需生物活性的盐，包括药学上可接受的酸加成盐和碱加成盐。式(I)的硫代磷酸酯衍生物的合适的药学上可接受的酸加成盐可以由无机酸或有机酸制备，或者可以在本发明的硫代磷酸酯衍生物的最终分离和纯化过程中原位制备。该无机酸实例是盐酸、硫酸和磷酸。合适的有机酸可选自脂肪族、脂环族、芳族、杂环羧酸和磺酸类有机酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、烷基磺酸、芳基磺酸。式(I)的硫代磷酸酯衍生物的合适的药学上可接受的碱加成盐包括由锂、钠、钾、镁、钙、铝和锌制成的金属盐，和由有机碱如胆碱、二乙醇胺、吗啉制成的有机盐。有机盐的其他实例是：铵盐，季铵盐如四甲基铵盐；氨基酸加成盐，例如与甘氨酸和精氨酸的盐。关于药学上可接受的盐的其他信息可以在Remington's Pharmaceutical Sciences，19th Edition，MackPublishing Co.，Easton，PA 1995中找到。在试剂为固体的情况下，本领域技术人员理解本发明化合物、试剂和盐可以以不同的结晶或多晶形式存在，所有这些形式都在本发明和具体的结构式的范围内。
Figure GDA0003270885660000101
根据本发明的一个具体实施方案，申请人首次表明，将本发明的硫代磷酸酯，优选2-二异丙基氨基乙硫基磷酸酯或2-二苯基氨基乙硫代磷酸酯重复局部施用于人体皮肤上，可产生皮肤脱色，没有任何皮肤刺激或炎症的现象，并且与它们的非磷酸化对应物2-二异丙基氨基乙硫醇和2-二苯基氨基乙硫醇相比，2-二异丙基氨基乙硫基磷酸酯或2-二苯基氨基乙硫基磷酸酯各自更加显著有效并且对皮肤的刺激更小。此外，申请人首次将硫代磷酸酯作为无气味的皮肤脱色剂，其非磷酸化的硫醇对应剂与之相比，非磷酸化的硫醇具有令人讨厌的臭味，并禁止其用于化妆品中。例如，2-二异丙基氨基乙硫基磷酸酯和2-二苯基氨基乙硫基磷酸酯是无味的皮肤脱色剂，而它们的非磷酸化脱色对应物2-二异丙基氨基乙硫醇和2-二苯基氨基乙硫醇具有令人不快的臭味。申请人还强调，与未磷酸化的硫醇对应物相比，磷酸酯化的脱色硫醇在暴露于热和湿气时显著更加稳定。
本发明的皮肤脱色组合物可含有一种或多种硫代磷酸酯，浓度以组合物的重量计优选约0.001-50％，进一步优选0.01-10.0％，最优选0.1-5.0％。
本发明的皮肤脱色组合物可以是化妆品组合物、皮肤病学组合物或药物组合物，并且可以以多种形式存在，用于对人进行局部、口服或肠胃外给药。这些组合物如乳液、悬浮液、溶液等可施用于局部。在某些实施方案中，本发明的组合物为洗剂、乳膏剂、凝胶剂、溶液、喷雾剂、清洁剂、粉剂、软膏剂、蜡状物、唇膏、贴剂、肥皂、洗发水、水醇溶液、悬浮液、磨砂膏、浸透垫、皮肤或毛发调理剂和其他类型的化妆品组合物。在进一步的实施方案中，本发明的组合物可以是如无水制剂、无油制剂、油包水型(W/O)乳液或微乳液、水包油型(O/W)乳液或微乳液、多重乳液，例如水包油包水(W/O/W)，固体棒或甚至气溶胶。
本发明的局部皮肤脱色组合物的优选形式是水包油亲水乳膏(雪花霜)，其含有：硬脂酸、凡士林、鲸蜡醇、石蜡、山梨糖醇、甘油、三乙醇胺、山梨酸钾、苯甲酸钠、丁基化羟基甲苯和蒸馏水以及5％(w/w)2-二异丙基氨基乙硫基磷酸酯。
本发明的皮肤脱色组合物可以以口服形式给人施用。可用于人类口服摄入的组合物，例如片剂、胶囊剂、粉剂、水性或非水性溶液、糖浆等。
本发明的皮肤脱色组合物可以经胃肠外给人施用。可用于人体肠胃外施用的组合物，例如注射剂(所有注射形式，例如静脉内、动脉内、肌肉内、皮内或皮下注射等)、吸入剂、舌下制剂、栓剂和类似制剂。
对于给药，本发明的化妆品组合物或皮肤病学组合物可以以化妆品的常规方式以足够的脱色有效量施用于皮肤和/或毛发(至体表)，并且具有局部作用，即局部作用与全身性作用形成对比。本发明的口服组合物或肠胃外组合物可以以常规用于口服产品和肠胃外产品的方式以足够的脱色有效量给予人，并且在重复给药后具有皮肤和/或毛发的脱色效果。
本发明的皮肤脱色组合物含有用于局部使用、口服使用或肠胃外使用的可接受的载体，如在该组合物中常规使用的那些，例如防腐剂、抗氧化剂、杀细菌剂、杀真菌剂、溶剂、香料、消泡物质、染料、具有着色效果的颜料、增稠剂、推进剂、表面活性物质、乳化剂、软化剂、保湿和/或保湿物质、蒸馏水、脂肪、油、蜡或局部组合物、口服组合物或肠胃外组合物的其他常规成分，如醇类、多元醇、聚合物、泡沫稳定剂、电解质、有机溶剂或硅氧烷衍生物。基于所需产物，可接受的载体的必要量可由本领域技术人员容易地选择。
保湿物质可以掺入本发明的皮肤脱色组合物中，用于局部使用，以保持皮肤的水合或再水化。通过提供保护涂层来防止水从皮肤蒸发的保湿剂被称为润肤剂。另外，润肤剂在皮肤表面上提供柔软或舒缓作用，并且通常被认为对局部使用是安全的。优选的润肤剂包括矿物油、羊毛脂、凡士林、癸酸/辛酸三甘油醛、胆固醇、硅氧烷如二甲硅油、环甲基硅油、杏仁油、霍霍巴油、鳄梨油、蓖麻油、芝麻油、向日葵油、椰子油和葡萄籽油、可可黄油、橄榄油、芦荟提取物、脂肪酸如油酸和硬脂酸、脂肪醇如十六和十六烷基(ENJAY)、二异丙基己二酸酯、羟基苯甲酸酯、C9-C15醇的苯甲酸酯、异壬酸异壬酯、醚如聚氧丙烯丁醚和聚氧丙烯十六烷基醚、C12-C15烷基苯甲酸酯及其混合物。结合水并因此将其保留在皮肤表面上的保湿物质称为保湿剂。合适的保湿剂可以掺入本发明的皮肤脱色组合物中，例如甘油、聚丙二醇、聚乙二醇、乳酸、吡咯烷酮羧酸、尿素、磷脂、胶原蛋白、弹性蛋白、神经酰胺、卵磷脂山梨糖醇、PEG-4及其混合物。
本发明的皮肤脱色组合物还可含有常用的醇，尤其是低级醇，优选乙醇和/或异丙醇、低二醇或多元醇及其醚，优选丙二醇、甘油、乙二醇、乙二醇单乙醚或乙二醇单丁醚、丙二醇单甲基醚、丙二醇单乙基醚、丙二醇单丁基醚、二乙二醇单甲基醚、二乙二醇单乙基醚和类似产物、聚合物、泡沫稳定剂；电解质和尤其是一种或多种增稠剂。
用于本发明的皮肤脱色组合物中以有助于使产品稠度合适的增稠剂包括：卡波姆、二氧化硅、硅酸镁和/或硅酸铝、蜂蜡、硬脂酸、硬脂醇多糖及其衍生物如黄原胶、树胶、羟丙基纤维素、聚丙烯酰胺、丙烯酸酯交联聚合物，优选卡波姆，例如单独的980、981、1382、2984、5984型卡波普(carbopole)或其混合物。
可包括在本发明的皮肤脱色组合物中合适的中和剂用以中和组分，该中和剂例如乳化剂或泡沫助洗剂/稳定剂，包括但不限于碱金属氢氧化物，如氢氧化钠和氢氧化钾；有机碱如二乙醇胺(DEA)、三乙醇胺(TEA)、氨甲基丙醇及其混合物；氨基酸如精氨酸和赖氨酸，以及任何前述物质的任何组合。
本发明的皮肤脱色组合物还可含有吸收UV辐射的过滤物质或防晒剂，其中基于制剂的总重量，过滤物质的总量为例如0.001至30％，优选0.5至10％。该组合物还可以用于皮肤的防晒剂。这种UV过滤物质包括例如以下物质：avenobenzene、西诺沙酯(甲氧桂乙酯，cinoxate)、二氧苯酮、胡莫柳酯(homosalate)、邻氨基苯甲酸薄荷酯、氰双苯丙烯酸辛酯(octocrylene)、甲氧基肉桂酸辛酯、水杨酸辛酯、氧苯酮、二甲氨苯酸辛酯(padimate O)、苯基苯并咪唑磺酸、硫代苯甲酮、二氧化钛、水杨酸三乙醇胺和氧化锌。
本发明的皮肤和/或毛发脱色组合物还可包含一种或多种皮肤渗透剂。这些添加剂当施用于皮肤时，对皮肤屏障的渗透性具有直接影响：增加某些其他化合物能够渗透到皮肤层中的速度和/或量。示例性有机渗透增强剂包括：二甲基亚砜；肉豆蔻酸异丙酯；癸基醇、十一烷基醇或十二烷基醇；丙二醇；聚乙二醇；C9-C11脂肪醇或C12-C15脂肪醇；氮酮(azone)；烷基吡咯烷酮；二乙氧基乙二醇(Transcutol)；卵磷脂；等等。表面活性剂还可用作渗透促进剂。
本发明的皮肤和/或毛发脱色组合物还可包括皮肤和/或毛发有益剂，所述皮肤和/或毛发有益剂，选自：α-羟基酸、β-羟基酸、多羟基酸、烟酰胺、异烟酰胺、吡啶酰胺、曲酸、熊果苷、脱氧熊果苷、脱色寡肽、大豆提取物、甘草提取物、余甘子提取物、雏菊(Bellisperennis)提取物、光甘草定(glabridin)、多酚抗氧化剂、硫代抗氧化剂、半胱胺盐酸盐、对苯二酚(hydroquinone)、甲巯咪唑、叔丁基氢醌、维生素C衍生物、维生素E衍生物(如生育酚)、吡啶、维生素B衍生物(如硫胺素)、二元酸、类视黄醇、皮质类固醇(corticosteroids)、4-取代间苯二酚衍生物、氨甲环酸、依布硒啉(ebselen)及其混合物。
在一些优选的实施方案中，维生素C衍生物由抗坏血酸片段(抗坏血酸基)和另一种酸(如棕榈酸酯或磷酸酯)的片段组成。优选的维生素C衍生物是抗坏血酸棕榈酸酯和抗坏血酸磷酸镁。
本发明的皮肤和/或毛发脱色素组合物还可包括脂质体(任何大小的单层和/或多层脂质体)，以便于将脱色组合物的任何组分递送至其作用部位。本领域技术人员可以容易地选择脂质体的最佳类型和大小以及该脂质体分散于其中的介质的性质。
本发明进一步提供了本发明的皮肤和/或毛发脱色组合物用于预防和/或减少正常皮肤和/或正常毛发的色素沉着的用途。与其天然颜色相比，本发明的脱色组合物可使毛发变得更淡。例如，与其天然黑色相比，它可能导致毛发变成棕色、红色或金色。所述皮肤和毛发优选如下至少一种：面部的皮肤和/或面部的毛发，颈部的皮肤和/或毛发，手臂的皮肤和/或毛发，手上的皮肤和/或毛发，腿上的皮肤和/或毛发和头皮上的皮肤和/或毛发。术语“正常皮肤”和“正常毛发”是指健康皮肤和没有色素沉着症状的健康毛发。
本发明还提供了一种本发明的皮肤脱色组合物，其用于预防和/或减少皮肤色素沉着障碍的方法中。
在本发明的优选实施方案中，所述皮肤色素沉着病症如非整容性病症、损伤和/或损伤，其与黑色素异常过量产生或黑素细胞数量异常增加有关。
黑色素的增加产量和积累量是大量皮肤(表皮和/或真皮)色素沉着症的特征，其包括获得性色素沉着过度，例如黄褐斑、炎症后色素沉着过度、日光斑、老年斑等。表皮和真皮色素沉着过度可能依赖于增加的黑素细胞数量或黑素生成酶的活性。紫外线、激素、慢性炎症和皮肤摩擦以及异常的α-黑素细胞刺激素(α-MSH)释放是这些病症的触发因素。
在本发明的优选实施方案中，色素沉着病症选自包括：色素沉着过度、黄褐斑、炎症后色素沉着过度、斑点、雀斑(优选由于黑色素异常过量产生引起的雀斑)、药源性色素沉着过度、光所致色素沉着过度和化学所致色素沉着过度。
本发明还提供了一种预防和/或减少正常皮肤和/或正常毛发色素沉着的方法，包括：将本发明的皮肤和/或毛发脱色组合物经局部、口服或肠胃外施用于有需要的受试者中。
本发明还提供了一种减少患有泛发性白癜风患者的正常皮肤色素沉着的方法，以降低患病皮肤和正常皮肤之间的对比。
本发明进一步提供预防和/或减少皮肤色素沉着病症的方法，包括：将本发明的皮肤和/或毛发脱色组合物经局部、口服或肠胃外施用于有需要的受试者中。
本申请所用术语“预防”是指在皮肤，优选人皮肤上不会发生正常(健康)色素沉着或疾病相关的色素沉着。本申请所用术语“减少”是指促使皮肤和/或毛发，优选人皮肤和/或毛发，的色素沉着的形成或形成速率显着降低。
在根据本发明的方法中，将皮肤和/或毛发脱色组合物施用于皮肤和/或毛发，优选人皮肤和/或毛发或需要的受试者的皮肤和/或毛发。施用于皮肤和/或毛发的皮肤和/或毛发脱色组合物的量取决于皮肤/毛发脱色组合物的形式及其施用方式。例如，可以施用喷雾剂，以便在皮肤和/或毛发上提供轻薄的、均匀涂层。类似地，乳液、乳膏剂、凝胶剂、洗发水等通常以向治疗区域提供轻薄的涂层的量施用：与局部药用软膏剂、乳膏剂、乳液等的施用一致。通常，施用率，特别是在要处理的所有或基本上所有的皮肤表面(包括毛发或非毛发皮肤)的情况下，对于整个身体约为20ml至60ml，即对于“平均个体”的“暴露的皮肤”，该个体穿着泳衣、身高1.65米、体重68公斤、腰围0.81米。这转化为约2mg/cm2皮肤表面的施用率，该皮肤表面包括多毛或无毛的皮肤表面。在脸上，通常性地施用率为1.2至1.7毫升。在这样的施用水平下，施用的皮肤和/或毛发脱色溶液的量在约0.1至约10mg/cm2，优选约1至约3mg/cm2的皮肤和/或毛发的范围内。
本发明的组合物可以每天一次或多次局部、口服或肠胃外施用，这取决于包括具体受试者参与的活动在内的不同的因素。例如，参与正常工作日活动的受试者可能希望每天两次施用该组合物，一次在早晨，一次在傍晚，与正常的梳理毛发一起。另一方面，如果受试者计划户外活动，例如日光浴和运动，则可以在这些活动之前和期间施用该组合物，这非常类似于在白天定期地施用防晒组合物。该组合物可用于面部和颈部的色素沉着过度，或通过将适当的皮肤和/或毛发脱色组合物施用于头皮、面部和颈部区域以将头皮或体毛的深色正常颜色改变为较浅的颜色。然而，本发明的皮肤和/或毛发脱色组合物也可以施用于整个身体，尤其是没有被衣服覆盖的区域，例如手臂、颈部和小腿。
本发明的皮肤脱色组合物可通过本领域已知的任何化妆品组合物、皮肤病学组合物或药物组合物的方法进行制备。通常，该方法包括简单混合或共混组分；但是，尤其是在使用不溶或不混溶组分的情况下，可能需要更高的搅拌或均质化来制备合适的组合物，例如乳液或悬浮液等。另外，在制备期间，可能需要添加已知的pH调节剂，以保持用于局部施用或口服或肠胃外施用的组合物的适当pH，尤其是如果要使用碱性成分。通常，pH应该在中性至微酸性或微碱性一侧，可能低至pH4并高至pH8，但优选pH值范围为约5-约6.9。
本申请的进一步实例：
1.一种皮肤和/或毛发脱色组合物，其包含：
(iii)脱色有效量的式I的硫代磷酸酯衍生物：
Figure GDA0003270885660000161
Figure GDA0003270885660000171
或其药学上可接受的盐，
其中：
R是C1-C18饱和或不饱和的直链、支链、环状或芳香烃基，
X选自H、-OH、-SH、C1-C18饱和或不饱和的直链、支链、环状或芳香烃基和式A表示的-NR1R2：
Figure GDA0003270885660000172
其中，
R1选自H、-OH、-SH、C1-C18饱和或不饱和的直链、支链、环状或芳香烃基，
R2选自H、-OH、-SH、C1-C18饱和或不饱和的直链、支链、环状或芳香烃基，
条件是当R是-CH2-CH2-时，R1不是H，
和
(ii)用于局部、口服和/或肠胃外给药的可接受的载体。
2.实例1的皮肤和/或毛发脱色组合物，其中，在式I的硫代磷酸酯衍生物中，C1-C18饱和或不饱和的直链或支链烃基选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、新戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基和正十二烷基。
3.实例1-2中任一项的皮肤和/或毛发脱色组合物，其中，在式I的硫代磷酸酯衍生物中，C1-C18环状或芳族烃基选自环丙基、环丁基、环戊基、环己基和苯。
4.实例1-3中任一项的皮肤和/或毛发脱色组合物，其中R是苯环或-CH2-CH2-。
5.实例1-4中任一项的皮肤和/或毛发脱色组合物，其中R是-CH2-CH2-。
6.实例1-5中任一项的皮肤和/或毛发脱色组合物，其中X选自OH、二异丙胺、二苯胺、二乙胺、二甲胺。
7.实例1的皮肤和/或毛发脱色组合物，其中所述硫代磷酸酯衍生物选自2-二异丙基氨基乙硫基磷酸酯、2-二苯基氨基乙硫基磷酸酯、2-二甲基氨基乙硫基磷酸酯和对苯酚-硫代磷酸酯或其药学上可接受的盐。
8.实例1的皮肤和/或毛发脱色组合物，其中所述硫代磷酸酯衍生物选自2-二异丙基氨基乙硫基磷酸酯、2-二苯基氨基乙硫基磷酸酯和对苯酚-硫代磷酸酯。
9.实例1的皮肤和/或毛发脱色组合物，其中所述硫代磷酸酯衍生物选自2-二异丙基氨基乙硫基磷酸酯和2-二苯基氨基乙硫基磷酸酯。
10.实例1-9中任一项的皮肤和/或毛发脱色组合物，其中所述皮肤和毛发是哺乳动物的皮肤和毛发，优选人的皮肤和毛发。
11.实例1-10中任一项的皮肤和/或毛发脱色组合物，其中所述脱色组合物为适合局部施用的形式，选自乳液、乳膏剂、凝胶剂、溶液、喷雾剂、贴剂、清洁剂、粉剂、软膏剂、蜡状物、唇膏、肥皂、洗发水、沐浴露、沐浴油、泡沫浴、水醇溶液、悬浮液、磨砂膏、浸透垫、皮肤或毛发调理剂；或者以适合于人口服给药的形式，包括片剂、胶囊剂、粉剂、糖浆、凝胶剂、悬浮剂、水溶液或非水溶液；或者以合适的肠胃外给药的形式，包括可注射溶液(用于皮内、皮下、肌肉内或静脉内注射)、雾化吸入剂、栓剂或透皮贴剂。
12.实例1-11中任一项的皮肤和/或毛发脱色组合物，其中所述组合物还包含皮肤和/或毛发有益剂，所述皮肤和/或毛发有益剂选自α-羟基酸、β-羟基酸、多羟基酸、烟酰胺、曲酸、熊果苷、脱氧熊果苷、脱色寡肽、大豆提取物、甘草提取物、余甘子提取物、雏菊提取物、光甘草定、多酚抗氧化剂、硫代抗氧化剂、半胱胺盐酸盐、对苯二酚、甲巯咪唑、吡啶、叔丁基氢醌、维生素C衍生物、维生素E衍生物、维生素B衍生物、二元酸、类视黄醇、4-取代间苯二酚衍生物、氨甲环酸或其衍生物、皮质类固醇，以及它们的混合物。
13.实例1-12中任一项的皮肤和/或毛发脱色组合物用于预防和/或减少正常皮肤和/或正常毛发的色素沉着的用途。
14.实例1-12中任一项的皮肤和/或毛发脱色组合物，其用于预防和/或减少与黑色素异常过量产生和/或黑色素细胞数量异常增加有关的皮肤色素沉着病症的方法中。
15.实例14的用于预防和/或减少的皮肤色素沉着病症的方法中的皮肤脱色组合物，其中所述色素沉着病症选自：色素沉着过度、黄褐斑、炎症后色素沉着过度、日光斑或老年斑、黑色素异常过量产生所致雀斑、药源性色素沉着过度、光所致色素沉着过度和化学所致色素沉着过度。
16.一种预防和/或减少正常皮肤和/或毛发色素沉着的方法，包括：将实例1-12中任一项的皮肤和/或毛发脱色组合物局部施用于有需要的受试者的皮肤和/或毛发上。
17.一种预防和/或减少皮肤色素沉着病症的方法，包括：将实例1-12中任一项的皮肤脱色组合物局部施用于有需要的受试者的皮肤上。
18.一种预防和/或减少皮肤色素沉着病症的方法，包括：将实例1-12中任一项的皮肤脱色组合物经口服和/或肠胃外施用于有需要的受试者。
19.实例17或18的方法，其中所述色素沉着病症选自：色素沉着过度、黄褐斑、炎症后色素沉着过度、日光斑或老年斑、雀斑、药源性色素沉着过度、光所致色素沉着过度和化学所致色素沉着过度。
本领域技术人员将理解，除了具体描述的那些之外，本申请描述的发明易于变化和修改。应理解，在不脱离本发明的主旨或基本特征的情况下，本发明包括所有这些变化和修改。本发明还包括本说明书中单独或共同提及或指出的所有步骤、特征、组合物和化合物，以及任何和所有组合或任何两个或更多个所述步骤或特征。因此，本发明被认为是在所说明的所有方面而非限制性的，本发明的范围由所附权利要求指出，并且在等同的含义和范围内的所有变化都旨在包含在其中。
参考以下实施例将更全面地理解前面的描述。然而，这些实施例是实施本发明的方法的示例，并不旨在限制本发明的范围。
实施例
实施例1
制备六种不同的局部制剂：在亲水性乳膏载体中，第一制剂含有5％(w/w)的2-二异丙基氨基乙硫基磷酸酯，第二制剂含有5％(w/w)的2-二苯基氨基乙硫基磷酸酯，第三制剂含有5％(w/w)的对苯酚-硫代磷酸酯，第四制剂含有5％(w/w)的2-二异丙基氨基乙硫醇，第五制剂含有5％(w/w)的2-二苯基氨基乙硫醇，第六制剂含有5％(w/w))的对苯硫酚。将这六个局部制剂分别施用在位于具有光型IV的六名健康志愿者的上背部的三个不同的区域，每个区域的表面积是9cm2。将亲水性乳膏剂单独施用于相同受试者背部的不同区域并用作阴性对照。每天施用，持续六周。在研究结束时，通过对治疗鉴定不知情的临床医生和通过使用色度计来评估产品的皮肤增白效果。
关于皮肤脱色效果，第一、第二和第三制剂各自分别比第四、第五和第六制剂更有效。在研究期间，第一、第二和第三制剂没有引起皮肤刺激，而第四、第五和第六制剂各自引起了试验区域皮肤发红、干燥和有时发痒。
第一、第二和第三制剂是无味的，而第四、第五和第六制剂具有令人不愉快的臭味。因此，与其非磷酸化的硫醇对应物相比，硫代磷酸酯脱色素分子对皮肤更有效且对皮肤的刺激性更小并且无气味。
实施例2
对被诊断患有黄褐斑并且对含有对苯二酚或半胱胺的不同局部脱色制剂具有抗性的两名女性志愿者进行治疗，通过局部施用在亲水性乳膏基质中含有5％(w/w)的2-异丙基氨基乙硫基磷酸酯的制剂，每天治疗一次，持续六周。在研究结束时，在两名患者中观察到黄褐斑病变有显著改善。患者证实了这种改善，并且在治疗前后通过色度检查也定量地证实了这种改善。没有观察到对患者有副作用。
实施例3
与半胱胺-磷酸酯相比具有更高的脱色效率
用10微摩尔的半胱胺-磷酸酯或2-二异丙基氨基乙硫基磷酸酯来处理已经培养过的B16黑色素细胞，连续5天处理后，与未处理的细胞相比，确定每个分子对黑色素合成抑制的影响。
结果表明，与含有105.7微克/毫升的黑色素的对照相比，2-二异丙基氨基乙硫基磷酸酯将活的B16黑素细胞的黑色素含量降低至85.5微克/毫升(p<0.001，显著)。而10微摩尔浓度的半胱胺-磷酸酯对活的B16黑素细胞的黑色素含量没有影响。
在体内与半胱胺和半胱胺-磷酸酯相比具有更高的功效
将2-二异丙基氨基乙硫基磷酸酯以及半胱胺和半胱胺-磷酸酯制成5％(w/w)的乳膏剂，并在六周内每天一次施用于具有光型III的六名人类志愿者的皮肤上。使用仅载体作为对照。使用Dermacatch作为皮肤色度计，在治疗期前和治疗期后的每个区域中测量肤色。在所有三种情况下黑色素值显着降低(但在单独用载体处理的区域中没有降低)。脱色效果的顺序是：
2-二异丙基氨基乙硫基磷酸酯>>半胱胺-磷酸酯>>半胱胺
载体处理的皮肤的Dermacatch值
治疗前：625+/-12
治疗后：634+/-6
半胱胺处理的皮肤的Dermacatch值
治疗前：623+/-14
治疗后：546+/-8
半胱胺磷酸酯处理的皮肤的Dermacatch值
治疗前：626+/-10
治疗后：525+/-5
2-二异丙基氨基乙硫基磷酸酯处理的皮肤的Dermacatch值
治疗前：625+/-8
治疗后：478+/-14
与半胱胺和半胱胺-磷酸酯相比没有气味
半胱胺是一种非常恶臭的分子，并且会给含有它的乳霜带来臭味。半胱胺-磷酸酯以其干粉形式是无味的，但在乳霜状态下会产生难闻的气味。尽管存在含有半胱胺的具有气味减少的制剂，但是该气味仍然存在并且对使用者来说是讨厌的。与半胱胺和半胱胺-磷酸酯相反，2-二异丙基氨基乙硫基磷酸酯是无味的并且在乳膏剂中不产生任何气味，这是用于局部产品的其他两种分子是显著的优点。
稳定性更高，产品无颜色变化
半胱胺和半胱胺-磷酸酯在乳膏状态下都是不稳定的，并在几小时内就被氧化形成橙红色副产物，其会改变乳膏剂的颜色。在暴露于高于30摄氏度温度的情况下，这种颜色变化发生得更快(少于10分钟)。这种不希望的颜色变化不会发生在2-二异丙基氨基乙硫基磷酸酯上，即使在暴露于高温(45℃，7天)的情况下，并且含有该分子的乳膏剂的颜色保持不变。

Claims (21)

1.一种皮肤和/或毛发脱色组合物，其包含：
(i)脱色有效量的式I的硫代磷酸酯衍生物：
Figure FDA0003270885650000011
或其药学上可接受的盐，
其中：
R是C1-C18饱和或不饱和的直链、支链、环状或芳香烃基，
X选自OH、二异丙胺、二苯胺、二乙胺、二甲胺；
和
(ii)用于局部、口服和/或肠胃外给药的可接受的载体。
2.根据权利要求1所述的皮肤和/或毛发脱色组合物，其中R是苯环或-CH2-CH2-。
3.根据权利要求1所述的皮肤和/或毛发脱色组合物，其中R是-CH2-CH2-。
4.根据权利要求1所述的皮肤和/或毛发脱色组合物，其中所述硫代磷酸酯衍生物选自2-二异丙基氨基乙硫基磷酸酯、2-二苯基氨基乙硫基磷酸酯、2-二甲基氨基乙硫基磷酸酯和对苯酚-硫代磷酸酯或其药学上可接受的盐。
5.根据权利要求1所述的皮肤和/或毛发脱色组合物，其中所述硫代磷酸酯衍生物选自2-二异丙基氨基乙硫基磷酸酯、2-二苯基氨基乙硫基磷酸酯和对苯酚-硫代磷酸酯。
6.根据权利要求1所述的皮肤和/或毛发脱色组合物，其中所述硫代磷酸酯衍生物选自2-二异丙基氨基乙硫基磷酸酯和2-二苯基氨基乙硫基磷酸酯。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的皮肤和/或毛发脱色组合物，其中所述皮肤和毛发是哺乳动物的皮肤和毛发。
8.根据权利要求1-6中任一项所述的皮肤和/或毛发脱色组合物，其中所述皮肤和毛发是人的皮肤和毛发。
9.根据权利要求1-6中任一项所述的皮肤和/或毛发脱色组合物，其中所述脱色组合物为适合局部施用的形式，选自乳液、乳膏剂、凝胶剂、喷雾剂、贴剂、清洁剂、粉剂、软膏剂、蜡状物、唇膏、肥皂、洗发水、沐浴露、沐浴油、泡沫浴、水醇溶液、悬浮液、磨砂膏、浸透垫；或者以适合于人口服给药的形式，包括片剂、胶囊剂、粉剂、糖浆、凝胶剂、悬浮剂、水溶液或非水溶液；或者以合适的肠胃外给药的形式，包括可注射溶液、雾化吸入剂、栓剂或透皮贴剂。
10.根据权利要求9所述的皮肤和/或毛发脱色组合物，其中所述可注射溶液是用于皮内、皮下、肌肉内或静脉内注射。
11.根据权利要求1-6中任一项所述的皮肤和/或毛发脱色组合物，其中所述组合物还包含皮肤和/或毛发有益剂，所述皮肤和/或毛发有益剂选自α-羟基酸、β-羟基酸、多羟基酸、烟酰胺、曲酸、熊果苷、脱氧熊果苷、脱色寡肽、大豆提取物、甘草提取物、余甘子提取物、雏菊提取物、光甘草定、多酚抗氧化剂、硫代抗氧化剂、半胱胺盐酸盐、对苯二酚、甲巯咪唑、吡啶、叔丁基氢醌、维生素C衍生物、维生素E衍生物、维生素B衍生物、二元酸、类视黄醇、4-取代间苯二酚衍生物、氨甲环酸或其衍生物、皮质类固醇，以及它们的混合物。
12.权利要求1-11中任一项所述的皮肤和/或毛发脱色组合物用于预防和/或减少正常皮肤和/或正常毛发的色素沉着的用途，其中，所述用途用于非治疗目的。
13.权利要求1-6中任一项所述的皮肤和/或毛发脱色组合物，其用于预防和/或减少与黑色素异常过量产生和/或黑色素细胞数量异常增加有关的皮肤色素沉着病症的方法中，其中所述色素沉着病症选自：色素沉着过度、黄褐斑、日光斑或老年斑、黑色素异常过量产生所致雀斑。
14.根据权利要求13所述的皮肤和/或毛发脱色组合物，其中，所述色素沉着过度包括炎症后色素沉着过度、药源性色素沉着过度、光所致色素沉着过度和化学所致色素沉着过度。
15.权利要求11所述的皮肤和/或毛发脱色组合物，其用于预防和/或减少与黑色素异常过量产生和/或黑色素细胞数量异常增加有关的皮肤色素沉着病症的方法中，其中所述色素沉着病症选自：色素沉着过度、黄褐斑、日光斑或老年斑、黑色素异常过量产生所致雀斑。
16.根据权利要求15所述的皮肤和/或毛发脱色组合物，其中，所述色素沉着过度包括炎症后色素沉着过度、药源性色素沉着过度、光所致色素沉着过度和化学所致色素沉着过度。
17.一种预防和/或减少正常皮肤和/或毛发色素沉着的方法，包括：将权利要求1-11中任一项所述的皮肤和/或毛发脱色组合物局部施用于有需要的受试者的皮肤和/或毛发上，其中所述方法用于非治疗目的。
18.权利要求1-11中任一项所述的皮肤脱色组合物在制备用于预防和/或减少皮肤色素沉着病症的药物中的用途，其中，所述色素沉着病症选自：色素沉着过度、黄褐斑、日光斑或老年斑、雀斑。
19.根据权利要求18所述的用途，其中，所述色素沉着过度包括炎症后色素沉着过度、药源性色素沉着过度、光所致色素沉着过度和化学所致色素沉着过度。
20.根据权利要求18或19所述的用途，其中，将所述药物局部施用于有需要的受试者的皮肤上。
21.根据权利要求18或19所述的用途，其中，将所述药物经口服和/或肠胃外施用于有需要的受试者。
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