WO2006115168A1 - Ｎ－置換フェニルアセトアミド誘導体およびそれを含有する医薬組成物 - Google Patents

Ｎ－置換フェニルアセトアミド誘導体およびそれを含有する医薬組成物 Download PDF

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methoxyphenyl
acetamide
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Toshiya Morie
Yasunori Tsuzuki
Keiji Adachi
Kazuhiro Mizuno
Katsuyoshi Kawashima
Isao Shimizu
Daisuke Ishii
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Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to an N-substituted phenylacetamide derivative useful as a therapeutic agent for pain and inflammation, and a pharmaceutical composition containing the same.
  • narcotic analgesics such as morphine and non-narcotic analgesics such as NSAIDs (Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs) are mainly used as analgesics.
  • NSAIDs Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs
  • narcotic analgesics are severely restricted due to tolerance-dependent or other serious side effects, and NSAIDs are also not effective for severe pain.
  • There are problems such as high incidence of gastrointestinal disorders and liver disorders. Therefore, analgesics with higher analgesic effects and fewer side effects are desired.
  • neuropathic pain such as diabetic neuropathic pain, postherpetic neuralgia, trigeminal neuralgia, and HIV-multiple neuropathic pain
  • analgesics are still highly satisfactory. There are no reviews, and the development of effective drugs for these is also expected.
  • Capsaicin [(E) _8 _Methyl-1-N-vanillyl-6-nonenamide] is contained in the juice of Capsicum plants and has analgesic and anti-inflammatory effects that can be used only as a spice. It is known that In addition, civamide [(Z) _8_methyl_N_vanillyl_6_nonenamide], which is a geometric isomer of capsaicin, is also known to have an analgesic action. Capsaicin exerts analgesic and anti-inflammatory effects by acting specifically on a special receptor present in primary afferent sensory nerves (mainly C fibers: capsaicin-sensitive nerves), and is also strongly stimulating. (Pain) is also considered.
  • this receptor has been clawed and named as vanilloid receptor subtype 1 (VR1) [Non-Patent Document 1]. After that, this receptor is classified as TRPV in the TRP (transient receptor potential) superfamily and is called TRPV1 [Non-patent Document 2].
  • TRPV1 is considered to be a Ca 2+ permeable cationic channel with a 6-transmembrane region. It is also activated by protons and the like, suggesting the possibility of being involved in pain in various pathological conditions.
  • capsaicin acts on TRPV1 on the primary afferent sensory nerve, its cation channel opens, the membrane depolarizes, and the release of neuropeptides such as substance P occurs, causing pain.
  • This pain stimulant, kabusaicin is actually used to treat pain such as diabetic neuropathy and rheumatoid arthritis, as a result of persistent TRPV1 cation channel opening by capsaicin. It is understood that it becomes unresponsive to painful stimuli (desensitization) [Non-patent Document 3].
  • analgesic effects can be expressed based on a medicinal mechanism (desensitization of kabusaicin-sensitive sensory nerves) that is completely different from that of existing analgesics. It is expected to be highly effective as a therapeutic drug for pain caused by various pathological conditions such as neuropathic pain, rheumatoid arthritis, and osteoarthritis.
  • Kabusaicin is sold as an analgesic in the form of a cream in the United States.
  • this cream has a problem of strong initial irritation. Therefore, in particular, it has a kabusaicin-like medicinal mechanism as a therapeutic agent for pain caused by various pathologies such as neuropathic pain, rheumatoid arthritis and osteoarthritis. Low development and development of compounds are desired.
  • compounds having a kabusaicin-like medicinal mechanism include pruritus, allergic and non-allergic rhinitis, overactive bladder, stroke, which are pathologies involving primary afferent sensory nerves (C fibers), Irritable bowel syndrome, asthma * It is also considered to be useful as a treatment for respiratory diseases such as chronic obstructive pulmonary disease, dermatitis, mucositis, gastroduodenal ulcer and inflammatory bowel syndrome.
  • Non-patent Document 4 a compound having a medicinal mechanism similar to kabusaicin is used as a therapeutic agent for fattening. Is also considered useful.
  • insulin resistance is improved by treating diabetic rats with kabusaicin [Non-Patent Document 5], it is considered useful as a therapeutic agent for diabetes.
  • Patent Document 1 discloses that an N-arylphenylacetamide derivative has an analgesic action.
  • the compound of the present invention represented by the following formula (I) is essential for the compound of the present invention to have a cyclohexyl or cyclohexenyl group bonded to the nitrogen atom of the acetoamide.
  • the chemical structure of the compound is completely different in that an aryl group such as vinyl is bonded to the position as an essential structure.
  • Non-Patent Document 7 (page 35, left column, lines 10 to 14 and Fig. 4) describes that the compound is very irritating but has a very weak desensitizing effect. Yes.
  • Example 127 of Patent Document 2 includes
  • both of these compounds and the compound of the present invention represented by the following formula (I) differ in the chemical structure of the substituent on the cyclohexane ring, and both compounds have the present application in terms of the active surface. This is different in that the analgesic effect of the compound of the invention was hardly recognized.
  • Patent Document 1 International Publication No. 02/100819
  • Patent Document 2 International Publication No. 92/18463
  • Non-Patent Document 1 Nature, 389, 816 (1997)
  • Non-Patent Document 2 Annu. Rev. Neurosci., 24, 487 (2001)
  • Non-Patent Document 3 Pharmacol. Rev. 51, 159 (1999)
  • Non-Patent Document 4 Pharmacol. Rev., 38, 179 (1986)
  • Non-Patent Document 5 Eur. J. Endocrinol., 153, 963, (2005)
  • Non-Patent Document 6 Arzneim.- Forsch., 25, 1877 (1975)
  • Non-Patent Document 7 Arzneim._Forsch., 26, 33 (1976)
  • An object of the present invention is to have sufficient analgesic action and irritation which are useful as a therapeutic agent for pain and inflammation caused by various pathological conditions such as neuropathic pain, rheumatoid arthritis and osteoarthritis. It is to provide a low compound.
  • the present inventors have found that a derivative in which a cyclohexyl group or a cyclohexenyl group having a specific substituent is bonded to the nitrogen atom of the phenylacetamide compound, that is, The present inventors have found that a compound represented by the following formula (I) has a strong analgesic action but has low irritation, and thus completed the present invention. That is, the present invention provides the following inventions.
  • R 1 represents a methoxy group, a hydroxyl group or a hydrogen atom
  • R 2 represents a hydrogen atom, a C alkyl group, a C alkylcarbonyl group or an aryl carbon.
  • D is a group represented by the following formula (A), (B) or (C):
  • R 3 is a group represented by the formula: _X_Y_Z:
  • X is a single bond, C alkylene group, C alkenylene group or C alkynylene group
  • Z represents a linear or branched hydrocarbon group selected from a C alkyl group, a C alkenyl group, a C alkynyl group, and a C alkketo 10 2 to 10 2 to 10 4 to 10 nyl alkynyl group.
  • 3 to 8 3 to 8 alkylidene C represents an alkyl group; or an aryl group
  • alkylene group, alkenylene group, alkynylene group, alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, and alkenylalkynyl group in X and Z are
  • the cycloalkyl group and cycloalkyl moiety in Z may be substituted with 1 to 5 substituents selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group and a C alkyl group.
  • the aryl group and aryl moiety in Z are a fluorine atom, a hydroxyl group, a C alkyl group that can be substituted with 1 to 5 fluorine atoms, and a C alkyl group that can be substituted with 1 to 5 fluorine atoms.
  • R 4 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a C alkyl group, a C alkenyl group or a C alkynyl group. (Wherein R 4 in formula (C) is not a hydroxyl group), or
  • R 3 and R 4 taken together contain 1 or 2 C cycloalkyl groups or oxygen atoms.
  • R 3 and R 4 in formula (A) together contain at least 3 carbon atoms
  • R 1 represents a methoxy group, a hydroxyl group or a hydrogen atom
  • R 2 is a hydrogen atom, a C alkyl group, a C alkylcarbonyl group or an aryl carbonate.
  • R 3 is a group represented by the formula: _X_Y_Z:
  • X represents a single bond, a C alkylene group or a C alkenylene group
  • Z represents a C alkyl group, a C alkenyl group, a C alkynyl group, and a C alkke.
  • 3 8 3 8 alkylidene C represents an alkyl group; or an aryl group
  • alkylene group alkenylene group, alkyl group in X and Z
  • An alkenyl group, an alkynyl group, and an alkenylalkynyl group may be substituted with 1 to 5 substituents selected from the group consisting of a fluorine atom and a hydroxyl group.
  • the cycloalkyl group and cycloalkyl moiety in Z are a fluorine atom, a hydroxyl group and And may be substituted with 1 to 5 substituents selected from the group consisting of alkyl groups
  • the aryl group and aryl moiety in Z are a fluorine atom, a hydroxyl group, a C alkyl group that can be substituted with 1 to 5 fluorine atoms, and a C alkyl group that can be substituted with 1 to 5 fluorine atoms.
  • R 4 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a C alkyl group, a C alkenyl group or a C alkynyl group.
  • R 3 and R 4 taken together contain 1 or 2 C cycloalkyl groups or oxygen atoms.
  • R 3 and R 4 in formula (A) together contain at least 3 carbon atoms
  • R 1 represents a methoxy group, a hydroxyl group or a hydrogen atom
  • R 2 is a hydrogen atom, a C alkyl group, a C alkylcarbonyl group or an aryl carbonate.
  • R 3 is a group represented by the formula: _X_Y_Z:
  • X represents a single bond, a C alkylene group or a C alkenylene group
  • Z is a C alkyl group or a C alkenyl group.
  • a hydrocarbon group (the group may be substituted or unsubstituted with C cycloalkyl or aryl);
  • alkylene group, alkenylene group, alkyl group, and alkenyl group in X and Z may be substituted with 1 to 5 substituents selected from the group consisting of a fluorine atom and a hydroxyl group,
  • the cycloalkyl group and cycloalkyl moiety in Z may be substituted with 1 to 5 substituents selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group and a C alkyl group.
  • the aryl group and aryl moiety in Z are a fluorine atom, a hydroxyl group, a C alkyl group that can be substituted with 1 to 5 fluorine atoms, and a C alkyl group that can be substituted with 1 to 5 fluorine atoms.
  • R 4 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a C alkyl group, a C alkenyl group or a C alkynyl group.
  • R 3 and R 4 taken together contain 1 or 2 C cycloalkyl groups or oxygen atoms.
  • C monocyclic saturated heterocyclic groups (these groups are substituted with 1 to 5 C alkyl groups).
  • R 3 and R 4 in formula (A) together contain at least 3 carbon atoms
  • R 1 represents a methoxy group, a hydroxyl group or a hydrogen atom
  • R 2 is a hydrogen atom, a C alkyl group, a C alkylcarbonyl group or an aryl carbonate.
  • R 3 is a group represented by the formula: _X_Y_Z:
  • X represents a single bond, a C alkylene group or a C alkenylene group
  • Z is a straight chain or branched chain selected from a C alkyl group and a C alkenyl group.
  • a hydrocarbon group (the group may be substituted or unsubstituted with C cycloalkyl or aryl);
  • alkylene group, alkenylene group, alkyl group, and alkenyl group in X and Z may be substituted with 1 to 5 substituents selected from the group consisting of a fluorine atom and a hydroxyl group,
  • the cycloalkyl group and cycloalkyl moiety in Z may be substituted with 1 to 5 substituents selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group and a C alkyl group.
  • the aryl group and aryl moiety in Z are a fluorine atom, a hydroxyl group, a C alkyl group that can be substituted with 1 to 5 fluorine atoms, and a C alkyl group that can be substituted with 1 to 5 fluorine atoms.
  • R 4 represents a hydrogen atom or a C alkyl group
  • R 3 and R 4 taken together contain 1 or 2 C cycloalkyl groups or oxygen atoms.
  • R 3 and R 4 in formula (A) together contain at least 3 carbon atoms
  • R 3 and R 4 in Formula (A) together contain 3 to 10 carbon atoms, and R 3 in Formula (B) is 3 carbon atoms.
  • R 3 and R 4 in formula (A) together contain 3 to 8 carbon atoms, and R 3 in formula (B) contains 3 carbon atoms.
  • N-substituted phenylacetamide derivative according to Item 1 or physiologically acceptable thereof, comprising up to 8 and wherein R 3 and R 4 in formula (C) together comprise 2 to 7 carbon atoms salt.
  • R 1 represents a methoxy group, a hydroxyl group or a hydrogen atom
  • R 2 is a hydrogen atom, a C alkyl group, a C alkylcarbonyl group or an aryl carbonate.
  • R 3 is a group represented by the formula: X—Y—Z:
  • Z is a straight chain or branched chain selected from a C alkyl group and a C alkenyl group.
  • a hydrocarbon group (the group may be substituted or unsubstituted with C cycloalkyl or aryl);
  • alkyl group or alkenyl group in z may be substituted with 1 to 5 substituents selected from the group consisting of a fluorine atom and a hydroxyl group.
  • the cycloalkyl group and cycloalkyl moiety in Z may be substituted with 1 to 5 substituents selected from the group consisting of a fluorine atom, a hydroxyl group and a C alkyl group.
  • the aryl group and aryl moiety in Z are a fluorine atom, a hydroxyl group, a C alkyl group that can be substituted with 1 to 5 fluorine atoms, and a C alkyl group that can be substituted with 1 to 5 fluorine atoms.
  • -6 1 to 4 1 is substituted with 1 to 5 substituents selected from the group consisting of alkylcarbonyloxy group, carboxyl group and methylenedioxy group,
  • R 4 represents a hydrogen atom or a C alkyl group
  • R 3 and R 4 are taken together to form a C cycloalkyl group (the group is composed of 1 to 5 C alkyl groups).
  • R 3 and R 4 in formula (A) together contain 3 to 10 carbon atoms
  • R 1 represents a methoxy group, a hydroxyl group or a hydrogen atom
  • R 2 is a hydrogen atom, a C alkyl group, a C alkylcarbonyl group or an aryl carbonate.
  • R 3 is a group represented by the formula: _X_Y_Z:
  • ⁇ is a straight or branched chain selected from a C alkyl group and a C alkenyl group.
  • a hydrocarbon group (the group may be substituted with C cycloalkyl); C cycloalkyl
  • alkyl group or alkenyl group in ⁇ is 1 to 5 fluorine groups. Is replaced by an elementary atom,
  • R 4 represents a hydrogen atom or a C alkyl group
  • R 3 and R 4 together represent a C cycloalkyl group
  • R 3 and R 4 in formula (A) together contain 3 to 10 carbon atoms
  • Item 2 The N-substituted phenylacetamide derivative or the physiologically acceptable salt thereof according to Item 1, which is a compound selected from the group consisting of:
  • Item 2 The N-substituted phenylacetamide derivative or the physiologically acceptable salt thereof according to Item 1, which is a compound selected from the group consisting of force.
  • Item 2 The N-substituted phenylacetamide derivative or the physiologically acceptable salt thereof according to Item 1, wherein the N-substituted phenylacetamide derivative is a compound selected from the group consisting of force.
  • a pharmaceutical composition comprising the N_-substituted phenylacetamide derivative or the physiologically acceptable salt thereof according to any one of Items 1 to 21 as an active ingredient.
  • An analgesic or anti-inflammatory drug comprising the N_-substituted phenylacetamide derivative or the physiologically acceptable salt thereof according to any one of items 1 to 21 as an active ingredient.
  • R 1 represents a methoxy group or a hydroxyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • R 3 is a group represented by the formula: _X_Y_Z:
  • ⁇ is selected from a C alkyl group and a C alkenyl group having one double bond
  • a linear or branched hydrocarbon group which may be substituted with C cycloalkyl.
  • alkyl group or alkenyl group in ⁇ is substituted with 1 to 5 fluorine atoms.
  • R 4 represents a hydrogen atom or a C alkyl group
  • R 3 and R 4 together represent a C cycloalkyl group
  • R 3 and R 4 in formula (Alpha) comprises 3 to 10 carbon atoms combined
  • R 3 that in formula (beta) comprises 3 to 10 carbon atoms
  • R 1 represents a methoxy group or a hydroxyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • R 3 is a group represented by the formula: X—Y—Z:
  • Z is a straight chain or branched chain selected from a C alkyl group and a C alkenyl group.
  • a hydrocarbon group (the group may be substituted with C cycloalkyl); C cycloalkyl
  • alkyl group or alkenyl group in Z is substituted with 1 to 5 fluorine atoms, and may be
  • R 4 represents a hydrogen atom or a C alkyl group
  • R 3 and R 4 in formula (A) together contain 3 to 10 carbon atoms
  • R 1 represents a methoxy group or a hydroxyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • R 3 is a group represented by the formula: _X_Y_Z:
  • ⁇ is selected as a C alkyl group with one C alkyl group and one double bond A linear or branched hydrocarbon group which may be substituted with C cycloalkyl.
  • alkyl group or alkenyl group in Z is substituted with 1 to 5 fluorine atoms, and may be
  • R 4 represents a hydrogen atom or a C alkyl group
  • R 3 and R 4 in formula (A) together contain 3 to 10 carbon atoms
  • R 1 represents a methoxy group or a hydroxyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • R 3 is a group represented by the formula: X—Y—Z:
  • Z is selected from a C alkyl group and a C alkenyl group having one double bond
  • a linear or branched hydrocarbon group which may be substituted with C cycloalkyl.
  • Cycloalkylidene C represents an alkyl group
  • alkyl group or alkenyl group in ⁇ is substituted with 1 to 5 fluorine atoms.
  • R 4 represents a hydrogen atom or a C alkyl group
  • R 3 and R 4 together represent a C cycloalkyl group
  • R 3 and R 4 in formula (Alpha) comprises 4 to 10 carbon atoms combined
  • R 3 that in formula (beta) comprises 4 to 10 carbon atoms
  • the formula (C) R 3 and R 4 together are carbon Including 3 to 9 atoms ⁇
  • R 1 represents a methoxy group or a hydroxyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • R 3 is a group represented by the formula: _X_Y_Z:
  • ⁇ is a straight or branched chain selected from a C alkyl group and a C alkenyl group.
  • a hydrocarbon group (the group may be substituted with C cycloalkyl); C cycloalkyl
  • alkyl group or alkenyl group in ⁇ is substituted with 1 to 5 fluorine atoms.
  • R 4 represents a hydrogen atom or a C alkyl group
  • R 3 and R 4 in formula (Alpha) comprises 4 to 10 carbon atoms combined
  • R 3 that in formula (beta) comprises 4 to 10 carbon atoms
  • R 1 represents a methoxy group or a hydroxyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • R 3 is a group represented by the formula: _X_Y_Z:
  • ⁇ is selected as a C alkyl group with one C alkyl group and one double bond
  • a linear or branched hydrocarbon group which may be substituted with C cycloalkyl.
  • alkyl group or alkenyl group in ⁇ is substituted with 1 to 5 fluorine atoms.
  • R 4 represents a hydrogen atom or a C alkyl group
  • R 3 and R 4 in formula (Alpha) comprises 4 to 10 carbon atoms combined
  • R 3 that in formula (beta) comprises 4 to 10 carbon atoms
  • Item 10 A substituted phenylacetamide derivative or a physiologically acceptable salt thereof according to Item 1.
  • R 1 represents a methoxy group or a hydroxyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • R 3 is a group represented by the formula: X—Y—Z:
  • Z is selected from C alkyl group having one C alkyl group and one double bond
  • a linear or branched hydrocarbon group which may be substituted with C cycloalkyl.
  • alkyl group or alkenyl group in ⁇ is 1 to 5 fluorine groups. Is replaced by an elementary atom,
  • R 4 represents a hydrogen atom
  • R 3 and R 4 together represent a C cycloalkyl group
  • R 3 and R 4 in formula (A) together contain 3 to 10 carbon atoms
  • R 1 represents a methoxy group or a hydroxyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • R 3 is a group represented by the formula: X—Y—Z:
  • Z is a straight chain or branched chain selected from a C alkyl group and a C alkenyl group.
  • a hydrocarbon group (the group may be substituted with C cycloalkyl); C cycloalkyl
  • alkyl group or alkenyl group in Z is substituted with 1 to 5 fluorine atoms, and may be
  • R 4 represents a hydrogen atom
  • R 3 in formula (A) contains 3 to 10 carbon atoms
  • R 3 in formula (B) contains 3 to 10 charcoal atom
  • R 3 in formula (C) is The N_-substituted phenylacetamide derivative according to Item 1 or a physiologically acceptable salt thereof, wherein
  • R 1 represents a methoxy group or a hydroxyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • R 3 is a group represented by the formula: _X_Y_Z:
  • ⁇ is selected from a C alkyl group and a C alkenyl group having one double bond
  • a linear or branched hydrocarbon group which may be substituted with C cycloalkyl.
  • alkyl group or alkenyl group in ⁇ represents 1 to 5 fluorine atoms substituted with 1 or 5 fluorine atoms
  • R 4 represents a hydrogen atom
  • R 3 in formula (Alpha) comprises 3 to 10 carbon atoms
  • R 3 in the formula (beta) comprises 3 to 10 charcoal atom
  • R 3 in formula (C) is The ⁇ -substituted phenylacetamide derivative or a physiologically acceptable salt thereof according to Item 1, wherein the carbon atom contains 2 to 9 carbon atoms.
  • R 1 represents a methoxy group or a hydroxyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • R 3 is a group represented by the formula: _X_Y_Z:
  • X represents a single bond
  • Y represents a single bond
  • ⁇ is selected as a C alkyl group with one C alkyl group and one double bond
  • a linear or branched hydrocarbon group which may be substituted with C cycloalkyl.
  • alkyl group or alkenyl group in ⁇ is substituted with 1 to 5 fluorine atoms.
  • R 4 represents a hydrogen atom
  • R 3 and R 4 together represent a C cycloalkyl group
  • R 3 and R 4 in formula (Alpha) comprises 4 to 10 carbon atoms combined
  • R 3 that in formula (beta) comprises 4 to 10 carbon atoms
  • Item 10 A substituted phenylacetamide derivative or a physiologically acceptable salt thereof according to Item 1.
  • R 1 represents a methoxy group or a hydroxyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • R 3 is a group represented by the formula: X—Y—Z:
  • Z is a straight chain or branched chain selected from a C alkyl group and a C alkenyl group.
  • a hydrocarbon group (the group may be substituted with C cycloalkyl); C cycloalkyl
  • alkyl group or alkenyl group in Z is substituted with 1 to 5 fluorine atoms, and may be
  • R 4 represents a hydrogen atom
  • R 3 in formula (A) contains 4 to 10 carbon atoms
  • R 3 in formula (B) contains 4 to 10 pieces of carbon atom
  • R 3 in formula (C) is The N_-substituted phenylacetamide derivative according to Item 1 or a physiologically acceptable salt thereof, wherein
  • R 1 represents a methoxy group or a hydroxyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • R 3 is a group represented by the formula: _X_Y_Z:
  • ⁇ is selected from a C alkyl group and a C alkenyl group having one double bond
  • a linear or branched hydrocarbon group which may be substituted with C cycloalkyl.
  • Cycloalkylidene C represents an alkyl group
  • alkyl group or alkenyl group in ⁇ is substituted with 1 to 5 fluorine atoms.
  • R 4 represents a hydrogen atom
  • R 3 in formula (Alpha) comprises 4 to 10 carbon atoms
  • R 3 in the formula (beta) comprises 4 to 10 pieces of carbon atom
  • R 3 in formula (C) is The ⁇ _substituted phenylacetamide derivative or a physiologically acceptable salt thereof according to Item 1, wherein the carbonyl group contains 3 to 9 carbon atoms.
  • R 1 represents a methoxy group or a hydroxyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • R 3 is a group represented by the formula: _X_Y_Z:
  • ⁇ is a C alkyl group or a C alkenyl group selected from linear or branched
  • a hydrocarbon group (the group may be substituted with C cycloalkyl); or C cyclo
  • alkyl group or alkenyl group in ⁇ is substituted with 1 to 5 fluorine atoms.
  • R 4 represents a hydrogen atom
  • R 3 in formula (Alpha) comprises 4 to 10 carbon atoms
  • R 3 in the formula (beta) comprises 4 to 10 pieces of carbon atom
  • R 3 in formula (C) is Item 8.
  • R 1 represents a methoxy group or a hydroxyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • R 3 is a group represented by the formula: X—Y—Z:
  • Z is selected from a C alkyl group and a C alkenyl group having one double bond
  • a linear or branched hydrocarbon group which may be substituted with C cycloalkyl.
  • C cycloalkylidene represents a C alkyl group
  • alkyl group or alkenyl group in Z is substituted with 1 to 5 fluorine atoms, and may be
  • R 4 represents a hydrogen atom
  • R 3 in formula (A) contains 4 to 10 carbon atoms
  • R 3 in formula (B) contains 4 to 10 pieces of carbon atom
  • R 3 in formula (C) is The N-substituted phenylacetamide derivative or a physiologically acceptable salt thereof according to Item 1, wherein the N-substituted phenylacetamide derivative is 3 to 9 carbon atoms.
  • R 1 represents a methoxy group or a hydroxyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • R 3 is a group represented by the formula: X—Y—Z:
  • Z is a straight chain or branched chain selected from a C alkyl group and a C alkenyl group.
  • a hydrocarbon group (the group may be substituted with 1 to 5 fluorine atoms); or C
  • R 4 represents a hydrogen atom
  • R 3 in formula (A) contains 4 to 10 carbon atoms
  • R 3 in formula (B) contains 4 to 10 pieces of carbon atom
  • R 3 in formula (C) is The N_-substituted phenylacetamide derivative according to Item 1 or a physiologically acceptable salt thereof, wherein
  • R 1 represents a methoxy group or a hydroxyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • D is a group represented by the following formula (A), (B) or (C):
  • R 3 is a group represented by the formula: _X_Y_Z:
  • ⁇ is selected from a C alkyl group and a C alkenyl group having one double bond.
  • a linear or branched hydrocarbon group (which group may be substituted with 1 to 5 fluorine atoms); or a C cycloalkylidene C alkyl group),
  • R 4 represents a hydrogen atom
  • R 3 in formula (Alpha) comprises 4 to 10 carbon atoms
  • R 3 in the formula (beta) comprises 4 to 10 pieces of carbon atom
  • R 3 in formula (C) is Item 8.
  • R 1 represents a methoxy group or a hydroxyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • R 3 is a group represented by the formula: X—Y—Z:
  • Z is a C alkyl group or C alkenyl group selected linear or branched chain
  • R 4 represents a hydrogen atom
  • R 3 in formula (A) contains 4 to 10 carbon atoms
  • R 3 in formula (B) contains 4 to 10 pieces of carbon atom
  • R 3 in formula (C) is The N_-substituted phenylacetamide derivative according to Item 1 or a physiologically acceptable salt thereof, wherein
  • R 1 represents a methoxy group or a hydroxyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • R 3 is a group represented by the formula: X—Y—Z:
  • Z is selected from a C alkyl group and a C alkenyl group having one double bond.
  • a straight-chain or branched-chain hydrocarbon group (which may be substituted with 1 to 5 fluorine atoms),
  • R 4 represents a hydrogen atom
  • R 3 in formula (A) contains 4 to 10 carbon atoms
  • R 3 in formula (B) contains 4 to 10 pieces of carbon atom
  • R 3 in formula (C) is The N_-substituted phenylacetamide derivative according to Item 1 or a physiologically acceptable salt thereof, wherein
  • R 1 represents a methoxy group or a hydroxyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • R 3 is a group represented by the formula: X—Y—Z:
  • Z is selected from a C alkyl group and a C alkenyl group having one double bond.
  • a straight-chain hydrocarbon group (which may be substituted with 1 to 5 fluorine atoms),
  • R 4 represents a hydrogen atom
  • R 3 in formula (A) contains 4 to 10 carbon atoms
  • R 3 in formula (B) contains 4 to 10 pieces of carbon atom
  • R 3 in formula (C) is The N_-substituted phenylacetamide derivative according to Item 1 or a physiologically acceptable salt thereof, wherein
  • R 1 represents a methoxy group or a hydroxyl group
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • R 3 is a group represented by the formula: X—Y—Z:
  • Z is selected from a C alkyl group and a C alkenyl group having one double bond.
  • a branched chain hydrocarbon group (which may be substituted with 1 to 5 fluorine atoms),
  • R 4 represents a hydrogen atom
  • R 3 in formula (A) contains 4 to 10 carbon atoms
  • R 3 in formula (B) contains 4 to 10 pieces of carbon atom
  • R 3 in formula (C) is The N_-substituted phenylacetamide derivative according to Item 1 or a physiologically acceptable salt thereof, wherein
  • R 1 represents a methoxy group
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • R 3 is a group represented by the formula: X—Y—Z:
  • Z is a C alkyl group or a C alkenyl group selected from linear or branched
  • R 1 represents a methoxy group
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • R 3 is a group represented by the formula: X—Y—Z:
  • Z represents a linear hydrocarbon group selected from a C alkyl group and a C alkenyl group
  • the group is substituted with 1 to 5 fluorine atoms to indicate),
  • R 1 represents a methoxy group
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • R 3 is a group represented by the formula: X—Y—Z:
  • Z represents a branched hydrocarbon group selected from a C alkyl group and a C alkenyl group.
  • the group may be substituted with 1 to 5 fluorine atoms)
  • R 1 represents a methoxy group
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • R 3 is a group represented by the formula: X—Y—Z: (Where
  • Z is selected from a C alkyl group and a C alkenyl group having one double bond.
  • a straight-chain or branched-chain hydrocarbon group (which may be substituted with 1 to 5 fluorine atoms),
  • R 1 represents a methoxy group
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • R 3 is a group represented by the formula: _X_Y_Z:
  • ⁇ is selected from a C alkyl group and a C alkenyl group having one double bond
  • a straight-chain hydrocarbon group (which may be substituted with 1 to 5 fluorine atoms),
  • R 1 represents a methoxy group
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • R 3 is a group represented by the formula: _X_Y_Z:
  • ⁇ is selected from a C alkyl group and a C alkenyl group having one double bond
  • a branched-chain hydrocarbon group (which may be substituted with 1 to 5 fluorine atoms),
  • R 1 represents a methoxy group
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • R 3 is a group represented by the formula: _ ⁇ _ ⁇ _ ⁇ :
  • ⁇ is a linear or branched hydrocarbon group selected from a C alkyl group and a C alkenyl group having one double bond (the group may be substituted with 1 to 5 fluorine atoms) )
  • R 1 represents a methoxy group
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • R 3 is a group represented by the formula: X—Y—Z:
  • Z represents a linear hydrocarbon group selected from a C alkyl group and a C alkenyl group having one double bond (the group may be substituted with 1 to 5 fluorine atoms).
  • R 1 represents a methoxy group
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • R 3 is a group represented by the formula: X—Y—Z:
  • Z represents a branched hydrocarbon group selected from a C alkyl group and a C alkenyl group having one double bond (the group may be substituted with 1 to 5 fluorine atoms).
  • Item 4 The N_substituted phenylacetamide derivative or the physiologically acceptable salt thereof according to Item 1, wherein R 4 represents a hydrogen atom.
  • R 1 represents a methoxy group
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • R 3 is a group represented by the formula: X—Y—Z:
  • Z is a straight chain or branched chain selected from a C alkyl group and a C alkenyl group.
  • R 3 and R 4 together represent a C cycloalkyl group
  • R 3 and R 4 in formula (C) together represent 2 to 8 carbon atoms ⁇ , or the N_-substituted phenylacetamide derivative according to item 1 or physiologically acceptable Salt.
  • R 1 represents a methoxy group
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • R 3 is a group represented by the formula: X—Y—Z:
  • Z is a C alkyl group or C alkenyl group selected linear or branched chain
  • a hydrocarbon group (which represents an optionally substituted group of 1 to 5 fluorine atoms) and R 4 represents a hydrogen atom or a C alkyl group;
  • R 3 and R 4 in formula (C) together represent 2 to 8 carbon atoms ⁇ , the ⁇ -substituted phenylacetamide derivative according to item 1 or a physiologically acceptable salt.
  • R 1 represents a methoxy group
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • R 3 is a group represented by the formula: _X_Y_Z:
  • ⁇ is a C alkyl group or a C alkenyl group selected from linear or branched
  • a hydrocarbon group (which represents an optionally substituted group of 1 to 5 fluorine atoms) and R 4 represents a hydrogen atom or a C alkyl group;
  • R 3 and R 4 in formula (C) together represent 3 to 8 carbon atoms ⁇ , the ⁇ -substituted phenylacetamide derivative according to item 1 or a physiologically acceptable product thereof salt.
  • R 1 represents a methoxy group
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • R 3 is a group represented by the formula: _X_Y_Z:
  • ⁇ is a straight or branched chain selected from a C alkyl group and a C alkenyl group.
  • R 4 represents a hydrogen atom or a C alkyl group
  • R 3 and R 4 together represent a C cycloalkyl group
  • R 3 and R 4 in formula (C) together represent 2 to 8 carbon atoms ⁇ , the ⁇ -substituted phenylacetamide derivative according to item 1 or a physiologically acceptable salt.
  • R 1 represents a methoxy group
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • R 3 is a group represented by the formula: _ ⁇ _ ⁇ _ ⁇ :
  • ⁇ is a straight or branched chain selected from a C alkyl group and a C alkenyl group.
  • R 4 represents a hydrogen atom or a C alkyl group
  • R 3 and R 4 in formula (C) together represent 2 to 8 carbon atoms ⁇ , the ⁇ -substituted phenylacetamide derivative according to item 1 or a physiologically acceptable salt.
  • R 1 represents a methoxy group
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • R 3 is a group represented by the formula: X—Y—Z:
  • Z is a straight chain or branched chain selected from a C alkyl group and a C alkenyl group.
  • R 4 represents a hydrogen atom or a C alkyl group
  • R 3 and R 4 in formula (C) together represent 3 to 8 carbon atoms ⁇ , or the N_-substituted phenylacetamide derivative according to item 1 or a physiologically acceptable product thereof. Salt.
  • R 1 represents a methoxy group
  • R 2 represents a hydrogen atom
  • R 3 is a group represented by the formula: X—Y—Z:
  • Z represents a linear or branched hydrocarbon group of a C alkyl group
  • R 4 represents a hydrogen atom or a C alkyl group
  • R 3 and R 4 in formula (C) together represent 3 to 8 carbon atoms ⁇ , or the N_-substituted phenylacetamide derivative according to item 1 or a physiologically acceptable product thereof. Salt.
  • a compound having a strong analgesic action and weak irritation it is possible to provide a compound having a strong analgesic action and weak irritation.
  • a prophylactic and / or therapeutic drug for sexual bowel syndrome, diabetes and obesity can be provided.
  • the compound of the general formula (I) is characterized by having an excellent analgesic action. In addition, it has a feature of low irritation. In order to develop the excellent properties of the compound represented by the formula (I) of the present invention,
  • a partial structure comprising a cyclohexane ring or a cyclohexene ring formed by bonding R 4 ) —R 3 ′) greatly contributes.
  • the chemical structure of the compound represented by the formula (I) of the present invention is characterized in that it has the specific partial structure, and the bond between the specific partial structure and the remaining structure.
  • the physiologically acceptable salt of the compound represented by the formula (I) is a physiologically acceptable acid of the compound of the formula (I) having a group capable of forming an acid addition salt in the structure.
  • An addition salt or a salt with a physiologically acceptable base of a compound of formula (I) having a group capable of forming a salt with the base in the structure means.
  • acid addition salts include hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, perchlorate, phosphate and other inorganic acid salts, oxalate, malonate, Maleate, fumarate, lactate, malate, kenate, tartrate, benzoate, trifluoroacetate, acetate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, trifluoromethanesulfone
  • organic acid salts such as acid salts and amino acid salts such as glutamate and aspartate.
  • salts with bases include alkali metal or alkaline earth metal salts such as sodium salt, potassium salt or calcium salt, salts with organic bases such as pyridine salt and triethylamine salt, lysine, arginine and the like. Examples include salts with amino acids.
  • the compounds of formula (I) and salts thereof may exist in the form of hydrates and / or solvates, these hydrates and / or solvates are also compounds of the present invention. Included. That is, the “compound of the present invention” includes N-substituted phenylacetamide derivatives represented by the above formula (I) and physiologically acceptable salts thereof, hydrates and / or solvents thereof. Japanese products are included.
  • the compound of the formula (I) may have one or more asymmetric carbon atoms and may cause geometric isomerism and axial chirality. May exist as a body.
  • these stereoisomers, mixtures thereof and racemates are included in the compound represented by the formula (I) of the present invention.
  • ⁇ ⁇ ⁇ having the above definition is directly bonded to the group of the formula ( ⁇ ) and the formula (C).
  • a compound bonded via a alkkenylene group or an alkynylene group is usually unstable. Therefore, these are excluded from the present invention.
  • Alkyl group means a linear or branched saturated hydrocarbon group.
  • C alkyl group “c alkyl group” or “C alkyl group” has 1 carbon atom.
  • alkyl group examples include octyl, nonyl, decinole and the like.
  • the alkyl group may be linear. Further, it may be branched.
  • alkenyl group means a linear or branched unsaturated hydrocarbon group having at least one double bond.
  • C alkenyl group means at least a double bond.
  • Specific examples thereof include, for example, biel, allyl, 1-propenyl, isopropenyl, 12- or 3-butenyl, 1,3-butagenyl, 2-3 or 4-pentenyl, 2-methyl-2-butenyl, 3- Examples include methyl-1-butenyl, 3-methyl-2-butenyl, 4-methyl-1-pentur, 33-dimethyl_1-butur, 5_hexenyl, and 3-octatur.
  • the alkenyl group may be linear. It can also be branched. Also, the number of double bonds contained in the alkenyl group may be one. Moreover, two may be sufficient.
  • C alkynyl group is a group having at least one triple bond and 2 10 carbon atoms.
  • An unsaturated hydrocarbon group which is a linear or branched group. Specific examples thereof include, for example, etul, 1_ or 2_propinole, 1_2 or 3_ butul, 1_methyl_2_probule, 3_hexyl and the like.
  • C alkenylalkynyl group refers to a double bond and a triple bond, regardless of position and order.
  • C cycloalkyl group is a monocyclic saturated carbon atom having 3 to 8 carbon atoms. Hydrogen group
  • cyclopropyl cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like.
  • the number of carbon atoms in the cycloalkyl group when R 3 and R 4 together form a cycloalkyl group includes the carbon atom to which R 3 and R 4 are bonded.
  • aryl group means a phenyl group or a naphthyl group, and a phenyl group is preferred.
  • C alkoxy group is a straight or branched alkoxy having 1 to 6 carbon atoms.
  • the alkylene group, alkenylene group and alkynylene group in the X group are groups obtained by removing one more hydrogen atom from the terminal carbon atoms of the aforementioned alkyl group, alkenyl group and alkynyl group, respectively. Specifically, it is as follows.
  • C alkylene group is a straight chain or branched chain.
  • Tylene ethylene, trimethylene, propylene, tetramethylene and the like can be mentioned.
  • the “c alkenylene group” means a small number of double bonds, which may be linear or branched.
  • C alkynylene group means a small number of triple bonds, both straight and branched.
  • Alkyl group substituted with a fluorine atom refers to one or more (eg:! To 5, preferably 1 to 3) hydrogen atoms of the above alkyl group substituted with fluorine atoms This is what has been done. Specifically, difluoromethyl, trifluoromethyl, 2, 2, 2_trifnoreo octyl, pentafluoroethyl, 3, 3, 3_trifluoropropyl, 4_fluorobutinore, 4, 4, 4 4 5 years old Lobchinole, 5, 5, 5— ⁇ Lifnore year old Lopentinore, 6, 6, 6— ⁇ Examples include mouth hexinoles.
  • each of the following substituents substituted with a fluorine atom an alkylene group, an alkenylene group, an alkynylene group, an alkenyl group, an alkynyl group, an alkenylalkynyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkyl moiety, an aryl group, and an aryl moiety.
  • the “C alkoxy group substituted with a fluorine atom” means the above C alkoxy 6 1-6.
  • One or two or more (for example, 1 to 5, preferably 1 to 3) hydrogen atoms in a group are substituted with fluorine atoms.
  • difluoromethoxy, trifluoromethoxy, 2,2,2--lifnore old roethoxy, pentafunole old roethoxy, 3, 3,3--lifnore old ropropoxy, 4, 4, 4-trifluoro Robutoxy and the like can be mentioned.
  • an alkylene group an alkenylene group, an alkynylene group, an alkenyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an alkenylalkynyl group, a cycloalkyl group, a cycloalkyl moiety, an aryl group, and an aryl moiety substituted with a hydroxyl group.
  • one or two or more (for example:! To 5, preferably 1 to 3) hydrogen atoms in each group are substituted with a hydroxyl group.
  • substituents to be substituted can be similarly exemplified.
  • a represents an integer of 0 to 2 and b represents an integer of 0 to 5
  • specific examples thereof include a cyclopropylidenemethyl group, a cyclobutylidenemethyl group, Cyclopentylidenemethyl group, cyclohexylidenemethyl group, cyclopropylideneethyl group, cyclobutylideneethyl group, cyclopentylideneethyl group, cyclohexylideneethyl group, cyclopentylidene pentyl pill group, cyclohexylidene pentyl pill group, etc. Is mentioned.
  • “Nil” corresponds to acetyl.
  • the specifics of ⁇ C alkyloxycarbonyl group '' Examples include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropyloxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, tert_butoxycarbonyl and the like.
  • Specific examples of “C alkylcarbonyl group” include methyl
  • C monocyclic saturated heterocyclic group containing 1 or 2 oxygen atoms include teto
  • the number of carbon atoms c includes the carbon atom to which R 3 and R 4 are bonded.
  • Examples of each group in the compound (I) of the present invention include the following.
  • R 1 represents a methoxy group, a hydroxyl group or a hydrogen atom, preferably a methoxy group or a hydroxyl group.
  • R 2 represents a hydrogen atom, a C alkyl group, a C alkylcarbonyl group or an aryl group.
  • D is the following formula (A), (B) or (C):
  • R 3 and R 4 in the formula (A) together include at least 3 carbon atoms, specifically 3 to 10 carbon atoms, preferably 3 to 8 carbon atoms (more preferably Includes 3 to 7, more preferably 4 to 7) or 4 to 10.
  • R 3 may contain 3 to 10 carbon atoms, preferably 3 to 8 carbon atoms (more preferably 4 to 8 carbon atoms), or 4 to 10 carbon atoms.
  • R 3 in formula (B) contains at least 3 carbon atoms, specifically 3 to 10 carbon atoms, preferably 3 to 8 (more preferably 4 to 8) or 4 Includes 10 pieces.
  • R 3 represents a group represented by the formula: —X—Y—Z, X represents a single bond, a C alkylene group, C
  • a straight or branched chain hydrocarbon group (the group is C cycloalkyl or aryl)
  • C cycloalkyl group C cycloalkylidene C alkyl
  • X preferably represents a single bond, a C alkylene group or a C alkenylene group, and more
  • it represents a single bond or a C alkylene group, more preferably a single bond.
  • Y preferably represents a single bond or 10 1, more preferably a single bond.
  • Z is preferably a C alkyl group (more preferably, a C alkyl group) and a C alkenyl group (more preferably
  • the group may be C cycloalkyl (preferably C cycloalkyl) or aryl (preferably
  • Phenyl more preferably C cycloalkyl (more preferably
  • C cycloalkyl May be substituted with C cycloalkyl). ); C cycloalkyl group (more preferred
  • C cycloalkyl group C cycloalkylidene C alkyl group (preferably C cycloalkyl group)
  • a cycloalkylidene c alkyl group ); or an aryl group, preferably phenyl).
  • the alkylene group, alkenylene group, alkynylene group, alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, and alkenylalkynyl group in X and Z are 1 to 5 substituents selected from the group consisting of a fluorine atom and a hydroxyl group. May be substituted with a group (preferably the group may be substituted with 1 to 5 fluorine atoms), and the cycloalkyl group and cycloalkyl moiety in Z may be a fluorine atom, a hydroxyl group and a C alkyl group. From the base
  • the group or aryl moiety may be a fluorine atom, a hydroxyl group, a C alkyl group that may be substituted with 1 to 5 fluorine atoms, or a C alkyl group that may be substituted with 1 to 5 fluorine atoms.
  • 1 to 6 1 to 6
  • One selected from the group consisting of a alkoxy group, a nitro group, an amino group, a cyano group, a C alkyloxycarbonyl group, a C4 alkyl tetraalkylcarbonyl group, a carboxyl group and a methylenedioxy group May be substituted with ⁇ 5 substituents.
  • Z includes C alkyl group and 7
  • Z is substituted with 1 to 5 fluorine atoms or C cycloalkyl.
  • a linear or branched group selected from a C alkyl group and a C alkenyl group.
  • the hydrocarbon group may be a straight chain.
  • the hydrocarbon group may be a branched chain.
  • Z is a C alkyl group or C alkenyl group.
  • R 4 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a C alkyl group, a C alkenyl group or a C alkynyl group.
  • R 3 and R 4 together form a C cycloalkyl group or oxygen atom 1 or 2
  • it preferably represents a C cycloalkyl group or a C monocyclic saturated heterocyclic group containing one oxygen atom, More preferably, C
  • Me methyl group
  • Et ethyl group
  • t_ tert-
  • n- nonolemanole
  • Ms methanesulfonyl group
  • Boc tert-butoxycarbonyl group
  • Ph phenyl group
  • Tr triphenylenomethinole group
  • TH F Tetrahydrofuran
  • DMF N, N-dimethylformamide
  • TFA trifluoroacetic acid
  • P— protecting group
  • the compound represented by the formula (I) or a physiologically acceptable salt thereof is a novel compound, and is produced, for example, by a method according to the method described below, a method described later or a known method. That power S.
  • the compound used in the following production method may form a salt similar to the compound represented by the formula (I) as long as the reaction is not hindered.
  • the structure of the starting material contains functional groups that may be involved in the reaction, such as amino groups, carboxynor groups, hydroxyl groups, carbonyl groups, etc., these groups In this case, the desired compound can be obtained by removing the protecting group as appropriate.
  • Examples of the protecting group for the amino group include alkylcarbonyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), fonolemil, phenylcarbonyl, alkyloxycarbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, etc.). , Phenylcarbonyl, aralkyloxycarbonyl (eg, benzyloxycarbonyl, etc.), triphenylmethyl, phthaloyl, toluenesulfonyl, benzyl and the like are used.
  • alkylcarbonyl eg, acetyl, propionyl, etc.
  • fonolemil e.g, phenylcarbonyl, alkyloxycarbonyl (eg, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, t-butoxycarbonyl, etc.).
  • Examples of the protecting group for the carboxyl group include alkyl (for example, methinole, ethyl, propyl, isopropylinole, butyl, tert-butyl, etc.), phenyl, benzyl, triphenylmethylol, silyl (for example, trimethylsilyl, tert -Butyldimethylsilyl etc.)
  • hydroxyl-protecting group examples include methyl, tert_butyl, aryl, substituted methyl (methoxymethyl, methoxyethoxymethyl, etc.), ethoxyethyl, tetrahydrobiranyl, tetrahydrofuraninole, triphenylmethyl, aralkyl (for example, Benzyl, etc.), alkylcarbonyl (eg, acetyl, propionyl, etc.), honoleminole, benzoyl, aralkyloxycarbonyl (eg, benzyloxycarbonyl, etc.), silyl, etc. are used.
  • the carbonyl group is protected by acyclic ketal (dimethyl ketal). , Jetyl ketal, etc.) or cyclic ketal (1,3-dioxoran, 1,3_dioxan, etc.).
  • the compound of the present invention can be produced by a condensation reaction between a compound of the following formula (II) and a compound of the following formula (III).
  • the reaction between the compound of formula (II) and the compound of formula (III) can be carried out under the reaction conditions usually used in amide formation reactions.
  • the compound of formula (II) may be reacted with a compound of formula (IV) after conversion to a reactive derivative at the carboxyl group.
  • Examples of the reactive derivative at the carboxyl group of the formula (II) include lower alkyl esters (particularly methyl esters), active esters, acid anhydrides, and acid halides (particularly acid chlorides).
  • Specific examples of the active ester include p-nitrophenyl ester, N-hydroxysuccinimide ester, and pentafluorophenyl ester.
  • Specific examples of the acid anhydride include mixed acid anhydrides with black mouth carbonate, isobutyl carbonate, isovaleric acid and bivalic acid.
  • this reaction is usually performed in the presence of a condensing agent.
  • a condensing agent include N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, N, ⁇ ′-carbodidimidazole, benzotriazole _ 1 —Iloxytris (pyrrolidino) phosphonium hexafluorophosphatate.
  • These condensing agents can be used alone or in combination with these condensing agents and peptide synthesis reagents such as ⁇ -hydroxysuccinimide and ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ -hydroxybenzotriazole.
  • the reaction of the compound of formula (II) or a reactive derivative thereof and the compound of formula (III) is carried out in a solvent or in the absence of a solvent.
  • the solvent to be used is selected according to the type of raw material compound, etc. For example, toluene, tetrahydrofuran, dioxane, ethylene glycol dimethyl ether, methylene chloride, chloroform, ethyl acetate, acetone, acetonitrile, dimethylformamide and the like. These solvents are used alone or as a mixed solvent of two or more.
  • the compound of formula (III) may be used in the form of an acid addition salt such as hydrochloride and the free base may be generated in the reaction system.
  • This reaction is usually performed in the presence of a base.
  • a base include inorganic bases such as potassium carbonate and sodium bicarbonate, or organic bases such as triethylamine, ethyldiisopropylamine, N-methylmorpholine, pyridine, and 4-dimethylaminopyridine.
  • the reaction temperature varies depending on the kind of the starting material and the compound used, etc., it is generally about -30 ° C to about 150 ° C, preferably about 10 ° C to about 70 ° C.
  • the compound of the above formula (II) can be produced according to the power of a known compound or the production method of a known compound. For example, the method described in J. Am. Chem. So, 16, 3340 (1973), Synthetic Communication, 33, 59 (2003), J. Med. Chem., 39, 2939 (1996), or the like. It can manufacture according to the method according to these.
  • the compound of the above formula (III) can also be produced according to a known compound or a known compound production method.
  • the typical manufacturing method is illustrated below.
  • R 31 is a group represented by the formula: —Xi—Yi—Z 1 (wherein X 1 is the same as the definition of X described in the above-mentioned item 1, Y 1 is a single bond Or _ o _, and Z 1 is the same as the definition of Z described in the above item 1. However, when Y is a single bond, X is a single bond)
  • R 4 is the same as defined in paragraph 1, or
  • R 31 and R 4 together contain 1 or 2 C cycloalkyl groups or oxygen atoms.
  • the compound of formula (V) is obtained by reacting the compound of formula (IV) with hydroxylamine hydrochloride in the presence of a base.
  • a base examples include sodium carbonate
  • the starting compound of the formula (IV) is commercially available or is known in the art, for example, Tetrahedron Lett., 34, 3209 (1979); Chem. Ber., 118, 3332 (1985) Org. Mass Spect., 24, 773 (1989), etc.
  • a compound of the following formula (VI) produced according to the method described in J. Org. Chem., 45, 5399 (1980) or J. Org. Chem., 41, 3338 (1976) Can be obtained by catalytic reduction (see Example 9).

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Abstract

　下記化合物：(I) [式中、Ｒ1は、メトキシ基、水酸基または水素原子を示し、Ｒ2は、水素原子、Ｃ1～4アルキル基、Ｃ1～4アルキルカルボニル基またはアリールカルボニル基を示し、Ｄは、下記式（Ａ）、（Ｂ）または（Ｃ）で表される基(A)(B)(C)： を示す]を提供する。該化合物は、ニューロパシックペインやリウマチ性関節炎や変形性関節炎等の種々の病態に起因する疼痛や炎症に対する治療薬として有用な化合物である。

Description

明 細 書
N—置換フエニルァセトアミド誘導体およびそれを含有する医薬組成物 技術分野
[0001] 本発明は疼痛および炎症の治療薬として有用な N—置換フエニルァセトアミド誘導 体およびそれを含有する医薬組成物に関する。
背景技術
[0002] 現在、鎮痛薬としてはモルヒネ等の麻薬性鎮痛薬と NSAIDs (Non-Steroidal Anti-I nflammatory Drugs)等の非麻薬性鎮痛薬が主として用いられている。しかしながら、 麻薬性鎮痛薬は、耐性'依存性あるいはその他の重篤な副作用の発現のため使用 が厳しく制限されており、また、 NSAIDsも激痛には有効ではなレ、うえに、長期投与 で上部消化管障害や肝障害が高率で発生するなど問題を有しており、それゆえ、よ り鎮痛効果が高く副作用の少ない鎮痛薬が切望されている。さらに、糖尿病性神経 障害痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、 HIV—多発性神経障害痛のような神経 因性疼痛（ニューロパシックペイン）に対しては未だ満足度の高レ、鎮痛薬は見レ、ださ れておらず、それらに有効な治療薬の開発も期待されている。
[0003] カプサイシン [ (E) _8 _メチル一N—バニリル一 6 _ノネンアミド]はトウガラシ属植 物の果汁に含まれており、香辛料として使用されるだけでなぐ鎮痛作用ゃ抗炎症作 用を有していることが知られている。また、カプサイシンの幾何異性体であるシバミド[ (Z) _ 8_メチル _N_バニリル _6 _ノネンアミド]も鎮痛作用を有することが知られ ている。カプサイシンは、一次求心性感覚神経（主に C線維：カプサイシン感受性神 経）に存在する特殊な受容体に特異的に作用することによって、鎮痛作用ゃ抗炎症 作用を発現すると共に、強烈な刺激性 (痛み)も伴うと考えられている。近年、この受 容体がクローユングされ、バニロイド受容体サブタイプ 1 (VR1)と名づけられた [非特 許文献 1]。その後、本受容体は TRP (transient receptor potential)スーパーファミリ 一の TRPVに分類され、 TRPV1と呼ばれてレ、る [非特許文献 2]。
[0004] TRPV1はそのアミノ酸配列から 6回膜貫通領域を有する Ca2+透過性の高いカチォ ンチャンネルであると考えられており、カブサイシン様化合物だけではなぐ熱刺激や プロトン等によっても活性化され、種々の病態での痛みに関与する可能性が示唆さ れている。カプサイシンが一次求心性感覚神経上の TRPV1に作用すると、そのカチ オンチャンネルが開口し、膜が脱分極されサブスタンス P等の神経ペプチドの遊離等 が起こり、痛みを惹起する。このような痛み刺激物質であるカブサイシンが、糖尿病性 神経障害やリウマチ性関節炎等の痛みの治療に実際に用いられているのは、カプサ イシンによる持続的な TRPV1カチオンチャンネル開口の結果として、感覚神経が痛 み刺激に対して不応答になる (脱感作)ためと理解されてレ、る [非特許文献 3]。
[0005] そこで、カブサイシン様化合物 (TRPV1ァゴニスト）力 既存の鎮痛薬とは全く異な る薬効機序 (カブサイシン感受性感覚神経の脱感作）に基づいて鎮痛効果を発現で きると考えられ、既存の鎮痛薬が十分に奏効しなレ、ニューロパシックペインをはじめリ ゥマチ性関節炎や変形性関節炎等種々の病態に起因する疼痛に対する治療薬とし てその有効性が大いに期待されてレ、る。
[0006] 米国ではカブサイシンがクリームの形態で鎮痛薬として販売されている。しかし、こ のクリームは、初期刺激痛が強いという問題がある。従って、特に、ニューロパシック ペインやリウマチ性関節炎や変形性関節炎等の種々の病態に起因する疼痛に対す る治療薬として、カブサイシン様の薬効機序を有し、十分な鎮痛効果とともに刺激性 の低レ、化合物の開発が望まれてレ、る。
[0007] また、カブサイシン様の薬効機序を有する化合物は、一次求心性感覚神経（C線維 )の関与する病態であるそう痒症、アレルギー性及び非アレルギー性の鼻炎、過活動 膀胱、脳卒中、過敏性腸症候群、喘息 *慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患、皮 膚炎、粘膜炎、胃 ·十二指腸潰瘍及び炎症性腸症候群の治療薬としても有用である と考えられている。
[0008] さらに、カブサイシンはアドレナリンの分泌を促進して抗肥満作用を示すことが報告 されていることから [非特許文献 4]、カブサイシン様の薬効機序を有する化合物は肥 満の治療薬としても有用であると考えられている。また、糖尿病ラットをカブサイシンで 処置することによって、インスリン抵抗性を改善することが報告されていることから [非 特許文献 5]、糖尿病治療薬としても有用であると考えられる。
[0009] 特許文献 1には、 N—ァリールフエニルァセトアミド誘導体が鎮痛作用を有すること が開示されているが、後記式 (I)で表される本発明の化合物とは、本発明の化合物が ァセトアミドの窒素原子にシクロへキシル又はシクロへキセニル基が結合することが 必須であるのに対し、該化合物は該位置に必須構造としてフヱニル等のァリール基 が結合してレ、る点で全く化学構造が異なる。
一方、非特許文献 6には、
Figure imgf000005_0001
で表される化合物が記載され、該化合物はカブサイシンよりも刺激性が少し弱いとの 記載がある。また、非特許文献 7 (35ページ、左欄、 10行〜 14行及び Fig.4)には、該 化合物が、刺激性が非常に強いが、脱感作作用は非常に弱いと記載されている。特 許文献 2の実施例 127には、
Figure imgf000005_0002
で表される N—置換フヱニルァセトアミド化合物が記載されている。し力しながら、両 該化合物と、後記式 (I)で表される本発明の化合物とは、シクロへキサン環上の置換 基の化学構造が異なり、また活性面においても、両化合物とも本願発明の化合物が 有する鎮痛効果がほとんど認められなかった点で異なるものである。
特許文献 1：国際公開第 02/100819号
特許文献 2 :国際公開第 92/18463号
非特許文献 1 : Nature, 389， 816 (1997)
非特許文献 2 : Annu. Rev. Neurosci., 24, 487 (2001)
非特許文献 3： Pharmacol. Rev. 51， 159 (1999)
非特許文献 4 : Pharmacol. Rev., 38， 179 (1986) 非特許文献 5 : Eur .J .Endocrinol., 153， 963, (2005)
非特許文献 6 : Arzneim.- Forsch., 25, 1877 (1975)
非特許文献 7 : Arzneim._Forsch.， 26, 33 (1976)
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0011] 本発明の課題は、ニューロパシックペインやリウマチ性関節炎や変形性関節炎等 の種々の病態に起因する疼痛や炎症に対する治療薬として有用な、十分な鎮痛作 用を有するとともに刺激性の低い化合物を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0012] 本発明者らは、鋭意研究を続けた結果、フエニルァセトアミド化合物の窒素原子に 、特定の置換基を有するシクロへキシル基またはシクロへキセニル基を結合させた誘 導体、即ち、下記式 (I)で表される化合物が、強い鎮痛作用を有するが、刺激性は低 いことを見いだし、本発明を完成した。即ち、本発明は、以下の発明を提供するもの である。
[0013] [ 1]下記式 (I) :
[化 3]
Figure imgf000006_0001
[式中、
R1は、メトキシ基、水酸基または水素原子を示し、
R2は、水素原子、 C アルキル基、 C アルキルカルボニル基またはァリールカル
1〜4 ト 4
ボニノレ基を示し、および
Dは、下記式 (A)、（B)または（C)で表される基：
[化 4]
Figure imgf000006_0002
(A) -O R3 (B) -0 R4 (C) {各式中、 R3は、式： _X_Y_Zで表される基：
(式中、
Xは、単結合、 C アルキレン基、 C アルケニレン基または C アルキニレン基
1〜10 2〜10 2〜10
を示し、
γは、単結合、一 ο—、 一ο—〇（=〇）一、一 c ( =〇）一または一 c ( = o)—〇一を 示し、
Zは、 C アルキル基、 C アルケニル基、 C アルキニル基および C ァルケ ト 10 2〜10 2〜10 4〜10 ニルアルキニル基から選ばれる直鎖または分岐鎖の炭化水素基（該基は C シクロ
3〜8 アルキルまたはァリールで置換されてレ、てもよレ、）； C シクロアルキル基； C シクロ
3〜8 3〜8 アルキリデン C アルキル基；またはァリール基を示し、
ト 3
ここにおいて、 Xおよび Zにおける上記アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレ ン基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびアルケニルアルキニル基は
、フッ素原子および水酸基からなる群から選ばれる 1個〜 5個の置換基で置換されて いてもよく、
Zにおけるシクロアルキル基およびシクロアルキル部分は、フッ素原子、水酸基およ び C アルキル基からなる群から選ばれる 1個〜 5個の置換基で置換されていてもよ
1〜6
ぐ
Zにおけるァリール基およびァリール部分は、フッ素原子、水酸基、 1個〜 5個のフ ッ素原子で置換され得る C アルキル基、 1個〜 5個のフッ素原子で置換され得る C
1〜6 1 アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、シァノ基、 C アルキルォキシカルボニル基、 C
〜6 1〜4 1 アルキルカルボニルォキシ基、カルボキシル基およびメチレンジォキシ基からなる 群から選ばれる 1個〜 5個の置換基で置換されてレ、てもよレ、が、
但し、 Yが単結合のときは、 Xは単結合であり、
Zが C シクロアルキリデン C アルキル基のときは、 X及び Yはともに単結合であり
3〜8 1〜3 式（B)および式（C)における Yが _〇一のときは、 Xは C アルキレン基である）を ト 10
示し、
R4は、水素原子、水酸基、 C アルキル基、 C アルケニル基または C アルキニ ル基を示す（但し、式 (C)における R4は、水酸基ではない）か、或いは、
R3と R4が一緒になつて、 C のシクロアルキル基または酸素原子を 1または 2個含
3 8
む C の単環の飽和複素環基（これらの基は 1個〜 5個の C アルキル基で置換さ
3 8 1 6
れていてもよレ、）を示し、
更に、式 (A)における R3と R4は、合わせて炭素原子を少なくとも 3個含み、式 (B)に おける R3は、炭素原子を少なくとも 3個含み、式 (C)における R3と R4は、合わせて炭 素原子を少なくとも 2個含む }を示す]
で表される N—置換フエニルァセトアミド誘導体またはその生理的に許容される塩。
[2]式 (I)において、 R1が、メトキシ基、水酸基または水素原子を示し、
R2が、水素原子、 C アルキル基、 C アルキルカルボニル基またはァリールカル
1 4 ト 4
ボニノレ基を示し、および
D力 下記式 (A)、（B)または（C)で表される基：
[化 5]
Figure imgf000008_0001
{各式中、 R3は、式： _X_Y_Zで表される基：
(式中、
Xは、単結合、 C アルキレン基または C アルケニレン基を示し、
ト 10 2 10
Υは、単結合、 ο— o— c ( =〇）一 c ( =〇）一または一 c ( = o)—〇一を 示し、
Zは、 C アルキル基、 C アルケニル基、 C アルキニル基および C ァルケ
1~10 2~10 2~10 4~10 ニルアルキニル基から選ばれる直鎖または分岐鎖の炭化水素基（該基は C シクロ
3 8 アルキルまたはァリールで置換されてレ、てもよレ、）； C シクロアルキル基； C シクロ
3 8 3 8 アルキリデン C アルキル基；またはァリール基を示し、
1~3
ここにおいて、 Xおよび Zにおける上記アルキレン基、アルケニレン基、アルキル基
、アルケニル基、アルキニル基、およびアルケニルアルキニル基は、フッ素原子およ び水酸基からなる群から選ばれる 1個〜 5個の置換基で置換されていてもよぐ
Zにおけるシクロアルキル基およびシクロアルキル部分は、フッ素原子、水酸基およ び C アルキル基からなる群から選ばれる 1個〜 5個の置換基で置換されていてもよ
1〜6
ぐ
Zにおけるァリール基およびァリール部分は、フッ素原子、水酸基、 1個〜 5個のフ ッ素原子で置換され得る C アルキル基、 1個〜 5個のフッ素原子で置換され得る C
1〜6 1 アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、シァノ基、 C アルキルォキシカルボニル基、 C
〜6 1〜4 1 アルキルカルボニルォキシ基、カルボキシル基およびメチレンジォキシ基からなる 群から選ばれる 1個〜 5個の置換基で置換されてレ、てもよレ、が、
但し、 Yが単結合のときは、 Xは単結合であり、
Zが C シクロアルキリデン C アルキル基のときは、 X及び Yはともに単結合であり
3〜8 1〜3 式（B)および式（C)における Yが 〇 のときは、 Xは C アルキレン基である）を
1〜10
示し、
R4は、水素原子、水酸基、 C アルキル基、 C アルケニル基または C アルキニ
1〜4 2^4 2^4 ル基を示す（但し、式（C)における R4は、水酸基ではない）か、或いは、
R3と R4が一緒になつて、 C のシクロアルキル基または酸素原子を 1または 2個含
3〜8
む C の単環の飽和複素環基（これらの基は 1個〜 5個の C アルキル基で置換さ
3〜8 1〜6
れていてもよい）を示し、
更に、式 (A)における R3と R4は、合わせて炭素原子を少なくとも 3個含み、式 (B)に おける R3は、炭素原子を少なくとも 3個含み、式 (C)における R3と R4は、合わせて炭 素原子を少なくとも 2個含む }を示す、
項 1記載の N_置換フヱニルァセトアミド誘導体またはその生理的に許容される塩。
[3]式 (I)において、 R1が、メトキシ基、水酸基または水素原子を示し、
R2が、水素原子、 C アルキル基、 C アルキルカルボニル基またはァリールカル
1〜4 ト 4
ボニノレ基を示し、および
D力 下記式 (A)、（B)または（C)で表される基：
[化 6]
Figure imgf000009_0001
(A) -O r3 (B) -CX "4 (c) {各式中、 R3は、式： _X_Y_Zで表される基：
(式中、
Xは、単結合、 C アルキレン基または C アルケニレン基を示し、
10 2〜10
γは、単結合、一 ο—、 一ο—〇（=〇）一、一 c ( =〇）一または一 c ( = o)—〇一を 示し、
Zは、 C アルキル基および C アルケニル基力 選ばれる直鎖または分岐鎖の
10 2〜10
炭化水素基 (該基は C シクロアルキルまたはァリールで置換されてレ、てもよレ、）； C
3〜8 3 シクロアルキル基； c シクロアルキリデン C アルキル基；またはァリール基を示
〜8 3〜8 1〜3
し、
ここにおいて、 Xおよび Zにおける上記アルキレン基、アルケニレン基、アルキル基 、およびアルケニル基は、フッ素原子および水酸基からなる群から選ばれる 1個〜 5 個の置換基で置換され 、てもよく、
Zにおけるシクロアルキル基およびシクロアルキル部分は、フッ素原子、水酸基およ び C アルキル基からなる群から選ばれる 1個〜 5個の置換基で置換されていてもよ
1〜6
ぐ
Zにおけるァリール基およびァリール部分は、フッ素原子、水酸基、 1個〜 5個のフ ッ素原子で置換され得る C アルキル基、 1個〜 5個のフッ素原子で置換され得る C
1〜6 1 アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、シァノ基、 C アルキルォキシカルボニル基、 C
〜6 1〜4 1 アルキルカルボニルォキシ基、カルボキシル基およびメチレンジォキシ基からなる 群から選ばれる 1個〜 5個の置換基で置換されてレ、てもよレ、が、
但し、 Yが単結合のときは、 Xは単結合であり、
Zが C シクロアルキリデン C アルキル基のときは、 X及び Yはともに単結合であり
3〜8 1〜3 式（B)および式（C)における Yが _〇一のときは、 Xは C アルキレン基である）を
10
示し、
R4は、水素原子、水酸基、 C アルキル基、 C アルケニル基または C アルキニ
1〜4 ^4 ト 4 ル基を示す（但し、式 (C)における R4は、水酸基ではない）か、或いは、
R3と R4が一緒になつて、 C のシクロアルキル基または酸素原子を 1または 2個含 む C の単環の飽和複素環基（これらの基は 1個〜 5個の C アルキル基で置換さ
3 8 1 6
れていてもよ を示し、
更に、式 (A)における R3と R4は、合わせて炭素原子を少なくとも 3個含み、式 (B)に おける R3は、炭素原子を少なくとも 3個含み、式 (C)における R3と R4は、合わせて炭 素原子を少なくとも 2個含む }を示す、
項 1記載の N_置換フヱニルァセトアミド誘導体またはその生理的に許容される塩。
[4]式 (I)において、 R1が、メトキシ基、水酸基または水素原子を示し、
R2が、水素原子、 C アルキル基、 C アルキルカルボニル基またはァリールカル
1 4 4
ボニノレ基を示し、および
D力 下記式 (A)、（B)または（C)で表される基：
[化 7]
Figure imgf000011_0001
{各式中、 R3は、式： _X_Y_Zで表される基：
(式中、
Xは、単結合、 C アルキレン基または C アルケニレン基を示し、
10 2 10
Υは、単結合、 ο— o— c( =〇）一 c( =〇）一または一 c ( = o)—〇一を 示し、
Zは、 C アルキル基および C アルケニル基から選ばれる直鎖または分岐鎖の
1 10 2 10
炭化水素基（該基は C シクロアルキルまたはァリールで置換されてレ、てもよレ、）； C
3 8 3 シクロアルキル基； c シクロアルキリデン C アルキル基；またはァリール基を示 8 3 8 1 3
し、
ここにおいて、 Xおよび Zにおける上記アルキレン基、アルケニレン基、アルキル基 、およびアルケニル基は、フッ素原子および水酸基からなる群から選ばれる 1個〜 5 個の置換基で置換され 、てもよく、
Zにおけるシクロアルキル基およびシクロアルキル部分は、フッ素原子、水酸基およ び C アルキル基からなる群から選ばれる 1個〜 5個の置換基で置換されていてもよ
1 6
ぐ Zにおけるァリール基およびァリール部分は、フッ素原子、水酸基、 1個〜 5個のフ ッ素原子で置換され得る C アルキル基、 1個〜 5個のフッ素原子で置換され得る C
1〜6 1 アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、シァノ基、 C アルキルォキシカルボニル基、 C
〜6 1〜4 1 アルキルカルボニルォキシ基、カルボキシル基およびメチレンジォキシ基からなる 群から選ばれる 1個〜 5個の置換基で置換されてレ、てもよレ、が、
但し、 Yが単結合のときは、 Xは単結合であり、
Zが C シクロアルキリデン C アルキル基のときは、 X及び Yはともに単結合であり
3〜8 1〜3 式（B)および式（C)における Yが一〇一のときは、 Xは C アルキレン基である）を ト 10
示し、
R4は、水素原子または C アルキル基を示すか、或いは、
1〜4
R3と R4が一緒になつて、 C のシクロアルキル基または酸素原子を 1または 2個含
3〜8
む C の単環の飽和複素環基（これらの基は 1個〜 5個の C アルキル基で置換さ
3〜8 1〜6
れていてもよい）を示し、
更に、式 (A)における R3と R4は、合わせて炭素原子を少なくとも 3個含み、式 (B)に おける R3は、炭素原子を少なくとも 3個含み、式 (C)における R3と R4は、合わせて炭 素原子を少なくとも 2個含む }を示す、
項 1記載の N_置換フヱニルァセトアミド誘導体またはその生理的に許容される塩。
[0017] [5]式（I)の R3が式： _X_Y_Zで表される基であって、 Xが単結合を示す、項 1記 載の Ν_置換フヱニルァセトアミド誘導体またはその生理的に許容される塩。
[0018] [6]式（I)の R3が式：_Χ_Υ_Ζで表される基であって、 Υが単結合または _〇_ を示す、項 1記載の Ν_置換フヱニルァセトアミド誘導体またはその生理的に許容さ れる塩。
[0019] [7]式（I)の R3が、式：—Χ—Υ—Ζで表される基であって、 Xおよび Υが共に単結合 を示す、項 1記載の Ν_置換フヱニルァセトアミド誘導体またはその生理的に許容さ れる塩。
[0020] [8]式（I)の R3と R4が、一緒になつて、 C のシクロアルキル基（該基は 1個〜 5個の
3〜8
C アルキル基で置換されていてもよい）を示す、項 1記載の Ν—置換フエ二ルァセ トアミド誘導体またはその生理的に許容される塩。
[0021] [9]式 (I)において、式 (A)における R3と R4力 合わせて炭素原子を 3個〜 10個含 み、式 (B)における R3が、炭素原子を 3個〜 10個含み、式 (C)における R3と R4が、合 わせて炭素原子を 2個〜 9個含む、項 1記載の N 置換フエニルァセトアミド誘導体 またはその生理的に許容される塩。
[0022] [10]式 (I)において、式 (A)における R3と R4力 合わせて炭素原子を 3個〜 8個含 み、式 (B)における R3が、炭素原子を 3個〜 8個含み、式 (C)における R3と R4が、合 わせて炭素原子を 2個〜 7個含む、項 1記載の N 置換フエニルァセトアミド誘導体 またはその生理的に許容される塩。
[0023] [11]式 (I)において、 R1が、メトキシ基、水酸基または水素原子を示し、
R2が、水素原子、 C アルキル基、 C アルキルカルボニル基またはァリールカル
1〜4 1〜4
ボニノレ基を示し、および
D力 下記式 (A)、（B)または（C)で表される基：
[化 8]
Figure imgf000013_0001
{各式中、 R3は、式： X— Y— Zで表される基：
(式中、
Xは、単結合を示し、
γは、単結合を示し、
Zは、 C アルキル基および C アルケニル基から選ばれる直鎖または分岐鎖の
1〜7 2〜7
炭化水素基（該基は C シクロアルキルまたはァリールで置換されてレ、てもよレ、）； C
3〜8 3 シクロアルキル基； c シクロアルキリデン C アルキル基；またはァリール基を示
〜8 3〜8 1〜3
し、
ここにおいて、 zにおける上記アルキル基またはアルケニル基は、フッ素原子およ び水酸基からなる群から選ばれる 1個〜 5個の置換基で置換されていてもよぐ
Zにおけるシクロアルキル基およびシクロアルキル部分は、フッ素原子、水酸基およ び C アルキル基からなる群から選ばれる 1個〜 5個の置換基で置換されていてもよ ぐ
Zにおけるァリール基およびァリール部分は、フッ素原子、水酸基、 1個〜 5個のフ ッ素原子で置換され得る C アルキル基、 1個〜 5個のフッ素原子で置換され得る C
1〜6 1 アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、シァノ基、 C アルキルォキシカルボニル基、 C
〜6 1〜4 1 アルキルカルボニルォキシ基、カルボキシル基およびメチレンジォキシ基からなる 群から選ばれる 1個〜 5個の置換基で置換されてレ、てもよレ、）を示し、
R4は、水素原子または C アルキル基を示すか、或いは、
1〜4
R3と R4が一緒になつて、 C のシクロアルキル基（該基は 1個〜 5個の C アルキ
3〜8 1〜6 ル基で置換されてレ、てもよレ、）を示し、
更に、式 (A)における R3と R4は、合わせて炭素原子を 3個〜 10個含み、式 (B)に おける R3は、炭素原子を 3個〜 10個含み、式 (C)における R3と R4は、合わせて炭素 原子を 2個〜 9個含む }を示す、
項 1記載の N—置換フエニルァセトアミド誘導体またはその生理的に許容される塩。
[ 12]式(1)において、 R1が、メトキシ基、水酸基または水素原子を示し、
R2が、水素原子、 C アルキル基、 C アルキルカルボニル基またはァリールカル
1〜4 1〜4
ボニノレ基を示し、および
D力 下記式 (A)、（B)または（C)で表される基：
[化 9]
Figure imgf000014_0001
{各式中、 R3は、式： _X_Y_Zで表される基：
(式中、
Xは、単結合を示し、
γは、単結合を示し、
Ζは、 C アルキル基および C アルケニル基から選ばれる直鎖または分岐鎖の
1〜7 2〜7
炭化水素基（該基は C シクロアルキルで置換されていてもよい）； C シクロアルキ
3~8 3~8
ル基；または C シクロアルキリデン C アルキル基を示し、
3〜8 1〜3
ここにおいて、 Ζにおける上記アルキル基またはアルケニル基は、 1個〜 5個のフッ 素原子で置換されてレ、てもよレ、）を示し、
R4は、水素原子または C アルキル基を示すか、或いは、
ト 4
R3と R4が一緒になつて、 C のシクロアルキル基を示し、
3〜8
更に、式 (A)における R3と R4は、合わせて炭素原子を 3個〜 10個含み、式 (B)に おける R3は、炭素原子を 3個〜 10個含み、式 (C)における R3と R4は、合わせて炭素 原子を 2個〜 9個含む }を示す、
項 1記載の N_置換フヱニルァセトアミド誘導体またはその生理的に許容される塩。
[0025] [13]式 (I)において、 R1がメトキシ基または水酸基を示す、項 1記載の N—置換フ ェニルァセトアミド誘導体またはその生理的に許容される塩。
[14]式（I)において、 R2が水素原子を示す、項 1記載の N—置換フエニルァセトァ ミド誘導体またはその生理的に許容される塩。
[0026] [15]式(1)において、 R1がメトキシ基を示し、 R2が水素原子を示す、項 1記載の N— 置換フエニルァセトアミド誘導体またはその生理的に許容される塩。
[0027] [16]Dが式 (A)で表される、項 1〜： 15のいずれかに記載の N—置換フエ二ルァセ トアミド誘導体またはその生理的に許容される塩。
[0028] [17]Dが式（B)で表される、項 1〜15のいずれかに記載の N—置換フエニルァセト アミド誘導体またはその生理的に許容される塩。
[0029] [18]Dが式（C)で表される、項:!〜 15のいずれかに記載の N—置換フエニルァセト アミド誘導体またはその生理的に許容される塩。
[0030] [19]式 (I)で表される化合物が、
N— (4—ブチル _3—シクロへキセニノレ）一 2_ (4—ヒドロキシ _3—メトキシフエ二 ノレ）ァセトアミド
N - (シス _ 4 _ブチルシクロへキシル) _ 2 _ (4—ヒドロキシ _ 3—メトキシフエニル） ァセトアミド
N— (トランス一 4—ブチルシクロへキシル) -2- (4-ヒドロキシ一 3—メトキシフエ二 ノレ）ァセトアミド
2- (4—ヒドロキシ _3—メトキシフエニル） _N_ (シス一 4_ペンチルシクロへキシ ル)ァセトアミド 2- (4—ヒドロキシ一 3—メトキシフエニル）一N— (トランス一 4—ペンチルシクロへ キシノレ)ァセトアミド
N— (4—ブチリデンシクロへキシル) - 2- (4-ヒドロキシ一 3 -メトキシフエニル）ァ セトアミド
2- (4—ヒドロキシ _ 3—メトキシフエニル） _N_(4_ペンチリデンシクロへキシル） ァセトアミド
2— (4—ヒドロキシ一 3—メトキシフエニル）一 N— [4— (3—メチルブチリデン）シクロ へキシル]ァセトアミド
2—（4ーヒドロキシー 3 メトキシフエ二ノレ） N— [4一（4 ペンテニリデン）シクロ へキシル]ァセトアミド
N {トランス一 4— [ (Z)— 1—ブテュル]シクロへキシ /レ}— 2— (4—ヒドロキシ一 3— メトキシフエニル）ァセトアミド
2—（4ーヒドロキシー 3—メトキシフエニル） N—{トランス 4 [ (Z)— 1 ペンテ 二ノレ]シクロへキシル }ァセトアミド
2- (4—ヒドロキシー 3—メトキシフエニル） N— {トランス一 4— [ (Z)—1—プロべ 二ノレ]シクロへキシノレ }ァセトアミド
2—（4ーヒドロキシー 3—メトキシフエ二ノレ） N—{トランス 4 [ (Z) 4, 4, 4ート リフルォロ一 1—ブテュル]シクロへキシル }ァセトアミド
2- (4—ヒドロキシ _ 3—メトキシフエニル）一N—[トランス _4_ (3—メチルブチル )シクロへキシノレ]ァセトアミド
2— (4—ヒドロキシ一 3—メトキシフエ二ル）一N— [トランス一 4— (4—メチルペンチ ノレ）シクロへキシノレ]ァセトアミド
N—[トランス _4_ (2—シクロプロピノレエチル）シクロへキシノレ]— 2_ (4—ヒドロキ シー 3—メトキシフエニル）ァセトアミド
2— (4—ヒドロキシ一 3—メトキシフエニル）一N— [トランス一 4— (2—メチルプロピ ノレ）シクロへキシノレ]ァセトアミド
N—[トランス _4_ (シクロペンチルメチノレ）シクロへキシル ] _ 2_ (4—ヒドロキシ一 3—メトキシフエニル）ァセトアミド 2- (4—ヒドロキシ一 3—メトキシフエニル）一N— [トランス一 4— (3—メチル一2— ブテニル）シクロへキシル]ァセトアミド
2- (4—ヒドロキシ一 3—メトキシフエニル）一 N— [シス一 4— (3—メチル一2—ブテ 二ノレ）シクロへキシノレ]ァセトアミド
2- (4—ヒドロキシ _ 3—メトキシフエニル）一 N— [シス一 4_ (3—メチルブチル）シ クロへキシル]ァセトアミド
N—{トランス一 4— [ (E)—1—ブテュル]シクロへキシル }— 2— (4—ヒドロキシ一 3— メトキシフエ二ノレ）ァセトアミド
2- (4ーヒドロキシー 3—メトキシフエ二ノレ）一 N—{トランス一 4一 [ (E)— 1一ペンテ 二ノレ]シクロへキシノレ }ァセトアミド
2— (4—ヒドロキシ一 3—メトキシフエ二ル）一 N—{トランス一 4— [ (E)—4—メチル 一 1一ペンテュル]シクロへキシル }ァセトアミド
N—[トランスー4一（2—シクロブチルェチル）シクロへキシル ]一 2—（4ーヒドロキシ 一 3—メトキシフエニル）ァセトアミド
2— (4—ヒドロキシ一 3—メトキシフエ二ノレ）一 N— {シス一 4— [ (E)— 1—ペンテ二ノレ ]シクロへキシル }ァセトアミド
N— {シス一 4— [ (E)— 1—ブテニル]シクロへキシル }— 2—（4一ヒドロキシ一 3—メト キシフエ二ノレ）ァセトアミド
2 _ (4—ヒドロキシ _ 3—メトキシフエ二ノレ）一 N _{シス -4- [ (E) - 3 -メチノレ - 1 —ブテュル]シクロへキシル }ァセトアミド
N_{シス _4_ [ (E) _ 2—シクロプロピルビニル]シクロへキシル }_ 2 _ (4—ヒドロ キシー 3—メトキシフエ二ノレ）ァセトアミド
2- (4—ヒドロキシ _ 3—メトキシフエニル）一 N— (シス一 4_プロビルシクロへキシ ル）ァセトアミド
N— [シス一 4— (3—シクロプロピルプロピノレ）シクロへキシノレ]— 2— (4—ヒドロキシ —3—メトキシフエニル）ァセトアミド
2- (4—ヒドロキシ _ 3—メトキシフエ二ノレ）一 N_{トランス一 4_ [ (E) _ 3—メチノレ 一 1, 3—ブタジェニノレ]シクロへキシノレ }ァセトアミド 2- (4—ヒドロキシ _3—メトキシフエ二ノレ） _N_{トランス一 4_[(Z)— 3_ペンテ 二ノレ]シクロへキシノレ }ァセトアミド
2— (4—ヒドロキシ一 3—メトキシフエ二ル）一 N—{トランス一 4— [(E)— 3—ペンテ 二ノレ]シクロへキシノレ }ァセトアミド
N— (4—シクロへキシリデンシクロへキシル） _2_ (4—ヒドロキシ一3—メトキシフ ヱニル）ァセトアミド
N-[4- (1—ェチルプロピリデン）シクロへキシル ]_2—（4—ヒドロキシ _3—メト キシフエ二ノレ）ァセトアミド
N—（4 シクロへプチリデンシク口へキシル） 2 （4ーヒドロキシ 3—メトキシフ ェニル）ァセトアミド
2— (4—ヒドロキシ一 3—メトキシフエニル） N— (4—イソプロピリデンシクロへキシ ル)ァセトアミド
N— (トランス一 4—シクロへキシルシクロへキシル） 2 （4—ヒドロキシ一 3—メト キシフエ二ノレ）ァセトアミド
2— (4 ヒドロキシ一 3—メトキシフエニル） -N- [トランス 4— (3 ペンチル）シク 口へキシル]ァセトアミド
N— (トランス一 4—シクロブチルシクロへキシル） 2—（4 ヒドロキシー 3—メトキ シフエニル）ァセトアミド
N- (トランス一 4—シクロヘプチノレシクロへキシノレ） -2- (4—ヒドロキシ _3—メト キシフエ二ノレ）ァセトアミド
2- (4—ヒドロキシ一 3—メトキシフエ二ル）一 N— [4— (3—ペンチル）一 3—シクロ へキセニノレ]ァセトアミド
N_[4_ (4—ヘプチル）一 3—シクロへキセニル]— 2—（4—ヒドロキシ _3—メトキ シフエ二ノレ）ァセトアミド
N—[トランス _4_ (2_ェチル _ 1 _ブテュル）シクロへキシル] _ 2—（4—ヒドロ キシ一 3—メトキシフエ二ノレ）ァセトアミド
N— [トランス一 4— (シクロブチリデンメチル）シクロへキシル ]— 2— (4—ヒドロキシ - 3—メトキシフエニル）ァセトアミド N— [トランス _4_ (2—ェチルブチノレ）シクロへキシル ]_2_ (4—ヒドロキシ一 3 —メトキシフエ二ノレ）ァセトアミド
N— [トランス _4_ (シクロブチルメチル）シクロへキシル ]_2_ (4—ヒドロキシ _3 —メトキシフエ二ノレ）ァセトアミド
N_{トランス一 4— [(Z)—2—ブテュル]シクロへキシノレ }— 2 _ (4—ヒドロキシ一 3— メトキシフエニル）ァセトアミド
2- (4—ヒドロキシー 3—メトキシフエニル）一N— [シス一 4_ (2—メチルプロピル） シクロへキシノレ]ァセトアミド
N— [トランス一 4一（3, 3—ジメチルブチル）シクロへキシル ]— 2— (4—ヒドロキシ 一 3—メトキシフエ二ル）ァセトアミド
2- (4—ヒドロキシー 3—メトキシフエニル）一 N—（スピロ [5.5]ゥンデクー 3—ィノレ） ァセトアミドおよび
N— (4—ブチル一4—ェチルシクロへキシル）一2— (4—ヒドロキシ一 3—メトキシフ ェニル）ァセトアミド
からなる群から選択される化合物である、項 1記載の N—置換フエニルァセトアミド誘 導体またはその生理的に許容される塩。
[20]式 (I)で表される化合物が、
N— (4—ブチノレ一 3—シクロへキセニノレ）一 2— (4—ヒドロキシ _3—メトキシフエ二 ル）ァセトアミド
N - (シス _ 4 _ブチルシクロへキシル) _ 2 _ (4—ヒドロキシ一 3—メトキシフエ二ノレ） ァセトアミド
N— (トランス一 4—ブチルシクロへキシル)一 2— (4—ヒドロキシ一 3—メトキシフエ二 ノレ）ァセトアミド
2- (4—ヒドロキシー 3—メトキシフエニル）一N—（シス一 4_ペンチルシクロへキシ ノレ)ァセトアミド
2- (4—ヒドロキシ一 3—メトキシフエニル）一N—（トランス一 4—ペンチルシクロへ キシノレ)ァセトアミド
N— (4ーブチリデンシクロへキシル )ー2—（4ーヒドロキシ一 3—メトキシフエニル）ァ セトアミド
N— {トランス一 4— [ (Z)— 1—ブテニル]シクロへキシル }— 2 - (4—ヒドロキシ一 3— メトキシフエ二ノレ）ァセトアミド
2- (4—ヒドロキシ一 3—メトキシフエニル） _N_{トランス一 4— [ (Z) _ 1 _プロぺ
2_ (4—ヒドロキシ _ 3—メトキシフエ二ノレ）一 N_{トランス一 4_ [ (Z) _4, 4， 4—ト リフルオロー 1—ブテュル]シクロへキシル }ァセトアミド
2- (4ーヒドロキシ一 3—メトキシフエニル）一N— [トランス一 4— (3—メチルブチル
2— (4—ヒドロキシ一 3—メトキシフエ二ル）一N— [トランス一 4— (4—メチルペンチ ル）シクロへキシノレ]ァセトアミド
N— [トランス一 4— (2—シクロプロピルェチル）シクロへキシル ]— 2— (4—ヒドロキ シ一 3—メトキシフエニル）ァセトアミド
N— [トランス一 4— (シクロペンチルメチル）シクロへキシル ]— 2— (4—ヒドロキシ一 3—メトキシフエニル）ァセトアミド
2— (4—ヒドロキシ一 3—メトキシフエ二ル）一N— [トランス一 4— (3—メチル一 2— ブテニノレ）シクロへキシノレ]ァセトアミド
N _{トランス _4 _ [ (E) - 1 -ブテュル]シクロへキシル }_ 2 - (4—ヒドロキシ _ 3 - メトキシフエ二ノレ）ァセトアミド
2- (4—ヒドロキシ一 3—メトキシフエ二ノレ） _N_{トランス一 4— [ (E) _ 1 _ペンテ 二ノレ]シクロへキシノレ }ァセトアミド
2- (4—ヒドロキシ一 3—メトキシフエニル）一 N— {トランス一 4— [ (E)—4—メチル - 1—ペンテ二ノレ]シクロへキシノレ }ァセトアミド
2— (4—ヒドロキシ一 3—メトキシフエニル） - N _{シス一 4一 [ (E)— 1 _ペンテュル
N— {シス一 4— [ (E)— 1—ブテニノレ]シクロへキシル } - 2- (4-ヒドロキシ一 3—メト キシフエ二ノレ）ァセトアミド
2— (4—ヒドロキシ一 3—メトキシフエ二ノレ） - N— {シス一 4一 [ (E)— 3—メチル - 1 —ブテュル]シクロへキシル }ァセトアミド
2- (4—ヒドロキシ _3—メトキシフエニル） _N_ (シス一 4_プロビルシクロへキシ ノレ）ァセトアミド
N-[4- (1—ェチルプロピリデン）シクロへキシル ]_2_ (4—ヒドロキシ _3—メト キシフエ二ノレ）ァセトアミド
N— (トランス一 4—シクロへキシルシクロへキシル）一2— (4—ヒドロキシ一 3—メト キシフエ二ノレ）ァセトアミド
2- (4—ヒドロキシ 3 メトキシフエニル） N [トランス一 4— (3 ペンチル）シク 口へキシル]ァセトアミド
N— (トランス一 4—シクロへプチルシクロへキシル） 2— (4—ヒドロキシ一 3—メト キシフエ二ノレ）ァセトアミド
2— (4 ヒドロキシ一 3—メトキシフエニル） -N- [4- (3 ペンチル）一 3 シクロ へキセニル]ァセトアミドおよび
N— [4— (4 ヘプチル） 3 シクロへキセニノレ] 2— (4 ヒドロキシ一 3 メトキ シフエ二ノレ）ァセトアミド
力もなる群から選択される化合物である、項 1記載の N 置換フエニルァセトアミド誘 導体またはその生理的に許容される塩。
[21]式 (I)で表される化合物が、
N— (4—ブチル _3—シクロへキセニノレ）一 2_ (4—ヒドロキシ _3—メトキシフエ二 ノレ）ァセトアミド
N - (シス _ 4 _ブチルシクロへキシル) _ 2 _ (4—ヒドロキシ _ 3—メトキシフエニル） ァセトアミド
N— (トランス一 4—ブチルシクロへキシル) -2- (4-ヒドロキシ一 3—メトキシフエ二 ノレ）ァセトアミド
2- (4—ヒドロキシ _3—メトキシフエニル） _N_ (シス一 4_ペンチルシクロへキシ ノレ)ァセトアミド
2- (4—ヒドロキシ一 3—メトキシフエニル）一N— (トランス一 4—ペンチルシクロへ キシノレ)ァセトアミド N _ (4 _ブチリデンシクロへキシル) - 2- (4-ヒドロキシ一 3—メトキシフエニル）ァ セトアミド
N_{トランス一 4_ [ (Z) _ 1—ブテュル]シクロへキシル }_ 2_ (4—ヒドロキシ一 3 _ メトキシフエニル）ァセトアミド
2- (4—ヒドロキシ _ 3 メトキシフエ二ノレ） _N_{トランス一 4_ [ (Z) _ 1—プロべ 二ノレ]シクロへキシノレ }ァセトアミド
2_ (4—ヒドロキシ _ 3 メトキシフエ二ノレ）一 N_{トランス一 4_ [ (Z) _4, 4， 4—ト リフルォロ 1ーブテュル]シクロへキシル }ァセトアミド
N—{トランス一 4— [ (E)—1—ブテニル]シクロへキシル }— 2— (4—ヒドロキシ一 3— メトキシフエニル）ァセトアミド
2—（4ーヒドロキシー 3—メトキシフエ二ノレ） N—{トランス 4 [ (E)— 1 ペンテ 二ノレ]シクロへキシノレ }ァセトアミド
N {シス 4— [ (E)— 1—ブテニル]シクロへキシル }— 2 (4—ヒドロキシ 3—メト キシフエ二ノレ）ァセトアミド
2— (4—ヒドロキシ一 3—メトキシフエ二ル） N— (シス一 4—プロビルシクロへキシ ル）ァセトアミド
N— [4— (1—ェチルプロピリデン）シクロへキシル ]— 2— (4—ヒドロキシ一 3—メト キシフエ二ノレ）ァセトアミドおよび
2- (4—ヒドロキシ _ 3 メトキシフエニル） -N- [4- (3 ペンチル）一 3—シクロ へキセニノレ]ァセトアミド
力もなる群から選択される化合物である、項 1記載の N—置換フエニルァセトアミド誘 導体またはその生理的に許容される塩。
[0033] [22]活性成分として項 1〜21のいずれかに記載の N_置換フエニルァセトアミド誘 導体またはその生理的に許容される塩を含有する医薬組成物。
[0034] [23]項 1〜21のいずれかに記載の N_置換フエニルァセトアミド誘導体またはそ の生理的に許容される塩を有効成分とする鎮痛薬または抗炎症薬。
[0035] [24]項 1〜21のいずれかに記載の N_置換フエニルァセトアミド誘導体またはそ の生理的に許容される塩の有効量を、疼痛および/または炎症の治療または予防を 必要としている患者に投与することからなる、疼痛および/または炎症の治療方法。
[0036] [25]疼痛および/または炎症の治療または予防する医薬を製造するための、項 1 〜21のいずれかに記載の N—置換フエニルァセトアミド誘導体またはその生理的に 許容される塩の使用。
[0037] [26]式 (I)において、 R1が、メトキシ基または水酸基を示し、
R2が、水素原子を示し、および
D力 下記式 (A)、（B)または（C)で表される基：
[化 10]
Figure imgf000023_0001
{各式中、 R3は、式： _X_Y_Zで表される基：
(式中、
Xは、単結合を示し、
γは、単結合を示し、
Ζは、 C アルキル基および二重結合を 1個有する C アルケニル基から選ばれる
1〜7 2〜Ί
直鎖または分岐鎖の炭化水素基 (該基は C シクロアルキルで置換されていてもよ
3〜8
い）； C シクロアルキル基；または C シクロアルキリデン C アルキル基を示し、
3〜8 3〜8 1〜3
ここにおいて、 Ζにおける上記アルキル基またはアルケニル基は、 1個〜 5個のフッ 素原子で置換されてレ、てもよレ、）を示し、
R4は、水素原子または C アルキル基を示すか、或いは、
1〜4
R3と R4が一緒になつて、 C のシクロアルキル基を示し、
3〜8
更に、式 (Α)における R3と R4は、合わせて炭素原子を 3個〜 10個含み、式 (Β)に おける R3は、炭素原子を 3個〜 10個含み、式 (C)における R3と R4は、合わせて炭素 原子を 2個〜 9個含む }を示す、
項 1記載の Ν_置換フヱニルァセトアミド誘導体またはその生理的に許容される塩。
[0038] [27]式 (I)において、 R1が、メトキシ基または水酸基を示し、
R2が、水素原子を示し、および
D力 下記式 (Α)、（Β)または（C)で表される基： [化 11]
Figure imgf000024_0001
{各式中、 R3は、式： X— Y— Zで表される基：
(式中、
Xは、単結合を示し、
γは、単結合を示し、
Zは、 C アルキル基および C アルケニル基から選ばれる直鎖または分岐鎖の
1〜7 2〜7
炭化水素基（該基は C シクロアルキルで置換されていてもよい）； C シクロアルキ
3~8 3~8
ル基；または C シクロアルキリデン C アルキル基を示し、
3~8 1~3
ここにおいて、 Zにおける上記アルキル基またはアルケニル基は、 1個〜 5個のフッ 素原子で置換されてレ、てもよレ、）を示し、
R4は、水素原子または C アルキル基を示し、
1〜4
更に、式 (A)における R3と R4は、合わせて炭素原子を 3個〜 10個含み、式 (B)に おける R3は、炭素原子を 3個〜 10個含み、式 (C)における R3と R4は、合わせて炭素 原子を 2個〜 9個含む }を示す、
項 1記載の N_置換フヱニルァセトアミド誘導体またはその生理的に許容される塩。
[28]式 (I)において、 R1が、メトキシ基または水酸基を示し、
R2が、水素原子を示し、および
D力 下記式 (A)、（B)または（C)で表される基：
[化 12]
Figure imgf000024_0002
{各式中、 R3は、式： _X_Y_Zで表される基：
(式中、
Xは、単結合を示し、
γは、単結合を示し、
Ζは、 C アルキル基および二重結合を 1個有する C アルケニル基力 選ばれる 直鎖または分岐鎖の炭化水素基 (該基は C シクロアルキルで置換されていてもよ
3〜8
い）； C シクロアルキル基；または C シクロアルキリデン C アルキル基を示し、
3〜8 3〜8 1〜3
ここにおいて、 Zにおける上記アルキル基またはアルケニル基は、 1個〜 5個のフッ 素原子で置換されてレ、てもよレ、）を示し、
R4は、水素原子または C アルキル基を示し、
ト 4
更に、式 (A)における R3と R4は、合わせて炭素原子を 3個〜 10個含み、式 (B)に おける R3は、炭素原子を 3個〜 10個含み、式 (C)における R3と R4は、合わせて炭素 原子を 2個〜 9個含む }を示す、
項 1記載の N 置換フエニルァセトアミド誘導体またはその生理的に許容される塩。
[29]式 (I)において、 R1が、メトキシ基または水酸基を示し、
R2が、水素原子を示し、および
D力 下記式 (A)、（B)または（C)で表される基：
[化 13]
Figure imgf000025_0001
{各式中、 R3は、式： X— Y— Zで表される基：
(式中、
Xは、単結合を示し、
γは、単結合を示し、
Zは、 C アルキル基および二重結合を 1個有する C アルケニル基から選ばれる
1〜7 2〜Ί
直鎖または分岐鎖の炭化水素基 (該基は C シクロアルキルで置換されていてもよ
3〜8
い）； C シクロアルキル基；または。 シクロアルキリデン C アルキル基を示し、
3〜8 3〜8 1〜3
ここにおいて、 Ζにおける上記アルキル基またはアルケニル基は、 1個〜 5個のフッ 素原子で置換されてレ、てもよレ、）を示し、
R4は、水素原子または C アルキル基を示すか、或いは、
1〜4
R3と R4が一緒になつて、 C のシクロアルキル基を示し、
3〜8
更に、式 (Α)における R3と R4は、合わせて炭素原子を 4個〜 10個含み、式 (Β)に おける R3は、炭素原子を 4個〜 10個含み、式 (C)における R3と R4は、合わせて炭素 原子を 3個〜 9個含む }を示す、
項 1記載の N_置換フヱニルァセトアミド誘導体またはその生理的に許容される塩。
[0041] [30]式 (I)において、 R1が、メトキシ基または水酸基を示し、
R2が、水素原子を示し、および
D力 下記式 (A)、（B)または（C)で表される基：
[化 14]
- t (A) - -3 -CX r4
{各式中、 R3は、式： _X_Y_Zで表される基：
(式中、
Xは、単結合を示し、
γは、単結合を示し、
Ζは、 C アルキル基および C アルケニル基から選ばれる直鎖または分岐鎖の
1〜7 2〜Ί
炭化水素基（該基は C シクロアルキルで置換されていてもよい）； C シクロアルキ
3~8 3~8 ル基；または C シクロアルキリデン C アルキル基を示し、
3~8 1~3
ここにおいて、 Ζにおける上記アルキル基またはアルケニル基は、 1個〜 5個のフッ 素原子で置換されてレ、てもよレ、）を示し、
R4は、水素原子または C アルキル基を示し、
1〜4
更に、式 (Α)における R3と R4は、合わせて炭素原子を 4個〜 10個含み、式 (Β)に おける R3は、炭素原子を 4個〜 10個含み、式 (C)における R3と R4は、合わせて炭素 原子を 3個〜 9個含む }を示す、
項 1記載の Ν_置換フヱニルァセトアミド誘導体またはその生理的に許容される塩。
[0042] [31]式 (I)において、 R1が、メトキシ基または水酸基を示し、
R2が、水素原子を示し、および
D力 下記式 (Α)、（Β)または（C)で表される基：
[化 15]
- < i (A) -O r3 (B)
Figure imgf000026_0001
(c) {各式中、 R3は、式： _X_Y_Zで表される基：
(式中、
Xは、単結合を示し、
γは、単結合を示し、
Ζは、 C アルキル基および二重結合を 1個有する C アルケニル基力 選ばれる
1〜7 2〜Ί
直鎖または分岐鎖の炭化水素基 (該基は C シクロアルキルで置換されていてもよ
3〜8
い）； C シクロアルキル基；または C シクロアルキリデン C アルキル基を示し、
3〜8 3〜8 1〜3
ここにおいて、 Ζにおける上記アルキル基またはアルケニル基は、 1個〜 5個のフッ 素原子で置換されてレ、てもよレ、）を示し、
R4は、水素原子または C アルキル基を示し、
ト 4
更に、式 (Α)における R3と R4は、合わせて炭素原子を 4個〜 10個含み、式 (Β)に おける R3は、炭素原子を 4個〜 10個含み、式 (C)における R3と R4は、合わせて炭素 原子を 3個〜 9個含む }を示す、
項 1記載の Ν 置換フエニルァセトアミド誘導体またはその生理的に許容される塩。
[32]式 (I)において、 R1が、メトキシ基または水酸基を示し、
R2が、水素原子を示し、および
D力 下記式 (Α)、（Β)または（C)で表される基：
[化 16]
Figure imgf000027_0001
{各式中、 R3は、式： X— Y— Zで表される基：
(式中、
Xは、単結合を示し、
γは、単結合を示し、
Zは、 C アルキル基および二重結合を 1個有する C アルケニル基力 選ばれる
1〜7 2〜Ί
直鎖または分岐鎖の炭化水素基 (該基は C シクロアルキルで置換されていてもよ
3〜8
い）； C シクロアルキル基；または C シクロアルキリデン C アルキル基を示し、
3〜8 3〜8 1〜3
ここにおいて、 Ζにおける上記アルキル基またはアルケニル基は、 1個〜 5個のフッ 素原子で置換されてレ、てもよレ、）を示し、
R4は、水素原子を示すか、或いは、
R3と R4が一緒になつて、 C のシクロアルキル基を示し、
3〜8
更に、式 (A)における R3と R4は、合わせて炭素原子を 3個〜 10個含み、式 (B)に おける R3は、炭素原子を 3個〜 10個含み、式 (C)における R3と R4は、合わせて炭素 原子を 2個〜 9個含む }を示す、
項 1記載の N_置換フヱニルァセトアミド誘導体またはその生理的に許容される塩。
[0044] [33]式 (I)において、 R1が、メトキシ基または水酸基を示し、
R2が、水素原子を示し、および
D力 下記式 (A)、（B)または（C)で表される基：
[化 17]
Figure imgf000028_0001
{各式中、 R3は、式： X— Y— Zで表される基：
(式中、
Xは、単結合を示し、
γは、単結合を示し、
Zは、 C アルキル基および C アルケニル基から選ばれる直鎖または分岐鎖の
1〜7 2〜7
炭化水素基（該基は C シクロアルキルで置換されていてもよい）； C シクロアルキ
3~8 3~8 ル基；または C シクロアルキリデン C アルキル基を示し、
3~8 1~3
ここにおいて、 Zにおける上記アルキル基またはアルケニル基は、 1個〜 5個のフッ 素原子で置換されてレ、てもよレ、）を示し、
R4は、水素原子を示し、
更に、式 (A)における R3は、炭素原子を 3個〜 10個含み、式 (B)における R3は、炭 素原子を 3個〜 10個含み、式 (C)における R3は、炭素原子を 2個〜 9個含む }を示す 項 1記載の N_置換フヱニルァセトアミド誘導体またはその生理的に許容される塩。
[0045] [34]式 (I)において、 R1が、メトキシ基または水酸基を示し、 R2が、水素原子を示し、および
D力 下記式 (A)、（B)または（C)で表される基：
[化 18]
-O ^ (A) -O -3 -CX R4 (c)
{各式中、 R3は、式： _X_Y_Zで表される基：
(式中、
Xは、単結合を示し、
γは、単結合を示し、
Ζは、 C アルキル基および二重結合を 1個有する C アルケニル基から選ばれる
1〜7 2〜Ί
直鎖または分岐鎖の炭化水素基 (該基は C シクロアルキルで置換されていてもよ
3〜8
い）； C シクロアルキル基；または C シクロアルキリデン C アルキル基を示し、
3〜8 3〜8 1〜3
ここにおいて、 Ζにおける上記アルキル基またはアルケニル基は、 1個〜 5個のフッ 素原子で置換されてレ、てもよレ、）を示し、
R4は、水素原子を示し、
更に、式 (Α)における R3は、炭素原子を 3個〜 10個含み、式 (Β)における R3は、炭 素原子を 3個〜 10個含み、式 (C)における R3は、炭素原子を 2個〜 9個含む }を示す 項 1記載の Ν—置換フエニルァセトアミド誘導体またはその生理的に許容される塩。
[35]式 (I)において、 R1が、メトキシ基または水酸基を示し、
R2が、水素原子を示し、および
D力 下記式 (Α)、（Β)または（C)で表される基：
[化 19]
-O ^ (A) -O -3 -CX R4 (c)
{各式中、 R3は、式： _X_Y_Zで表される基：
(式中、
Xは、単結合を示し、 Yは、単結合を示し、
Ζは、 C アルキル基および二重結合を 1個有する C アルケニル基力 選ばれる
1〜7 2〜Ί
直鎖または分岐鎖の炭化水素基 (該基は C シクロアルキルで置換されていてもよ
3〜8
い）； C シクロアルキル基；または C シクロアルキリデン C アルキル基を示し、
3〜8 3〜8 1〜3
ここにおいて、 Ζにおける上記アルキル基またはアルケニル基は、 1個〜 5個のフッ 素原子で置換されてレ、てもよレ、）を示し、
R4は、水素原子を示すか、或いは、
R3と R4が一緒になつて、 C のシクロアルキル基を示し、
3〜8
更に、式 (Α)における R3と R4は、合わせて炭素原子を 4個〜 10個含み、式 (Β)に おける R3は、炭素原子を 4個〜 10個含み、式 (C)における R3と R4は、合わせて炭素 原子を 3個〜 9個含む }を示す、
項 1記載の Ν 置換フエニルァセトアミド誘導体またはその生理的に許容される塩。
[36]式 (I)において、 R1が、メトキシ基または水酸基を示し、
R2が、水素原子を示し、および
D力 下記式 (Α)、（Β)または（C)で表される基：
[化 20]
Figure imgf000030_0001
{各式中、 R3は、式： X— Y— Zで表される基：
(式中、
Xは、単結合を示し、
γは、単結合を示し、
Zは、 C アルキル基および C アルケニル基から選ばれる直鎖または分岐鎖の
1〜7 2〜7
炭化水素基（該基は C シクロアルキルで置換されていてもよい）； C シクロアルキ
3~8 3~8
ル基；または C シクロアルキリデン C アルキル基を示し、
3~8 1~3
ここにおいて、 Zにおける上記アルキル基またはアルケニル基は、 1個〜 5個のフッ 素原子で置換されてレ、てもよレ、）を示し、
R4は、水素原子を示し、 更に、式 (A)における R3は、炭素原子を 4個〜 10個含み、式 (B)における R3は、炭 素原子を 4個〜 10個含み、式 (C)における R3は、炭素原子を 3個〜 9個含む }を示す 項 1記載の N_置換フヱニルァセトアミド誘導体またはその生理的に許容される塩。
[0048] [37]式 (I)において、 R1が、メトキシ基または水酸基を示し、
R2が、水素原子を示し、および
D力 下記式 (A)、（B)または（C)で表される基：
[化 21]
Figure imgf000031_0001
{各式中、 R3は、式： _X_Y_Zで表される基：
(式中、
Xは、単結合を示し、
γは、単結合を示し、
Ζは、 C アルキル基および二重結合を 1個有する C アルケニル基から選ばれる
1〜7 2〜Ί
直鎖または分岐鎖の炭化水素基 (該基は C シクロアルキルで置換されていてもよ
3〜8
い）； C シクロアルキル基；または。 シクロアルキリデン C アルキル基を示し、
3〜8 3〜8 1〜3
ここにおいて、 Ζにおける上記アルキル基またはアルケニル基は、 1個〜 5個のフッ 素原子で置換されてレ、てもよレ、）を示し、
R4は、水素原子を示し、
更に、式 (Α)における R3は、炭素原子を 4個〜 10個含み、式 (Β)における R3は、炭 素原子を 4個〜 10個含み、式 (C)における R3は、炭素原子を 3個〜 9個含む }を示す 項 1記載の Ν_置換フヱニルァセトアミド誘導体またはその生理的に許容される塩。
[0049] [38]式 (I)において、 R1が、メトキシ基または水酸基を示し、
R2が、水素原子を示し、および
D力 下記式 (Α)、（Β)または（C)で表される基：
[化 22]
Figure imgf000032_0001
{各式中、 R3は、式： _X_Y_Zで表される基：
(式中、
Xは、単結合を示し、
γは、単結合を示し、
Ζは、 C アルキル基および C アルケニル基力 選ばれる直鎖または分岐鎖の
1〜7 2〜Ί
炭化水素基 (該基は C シクロアルキルで置換されていてもよい）；または C シクロ
3〜8 3〜8 アルキリデン C アルキル基を示し、
ト 3
ここにおいて、 Ζにおける上記アルキル基またはアルケニル基は、 1個〜 5個のフッ 素原子で置換されてレ、てもよレ、）を示し、
R4は、水素原子を示し、
更に、式 (Α)における R3は、炭素原子を 4個〜 10個含み、式 (Β)における R3は、炭 素原子を 4個〜 10個含み、式 (C)における R3は、炭素原子を 3個〜 9個含む }を示す 項 1記載の Ν 置換フエニルァセトアミド誘導体またはその生理的に許容される塩。
[39]式 (I)において、 R1が、メトキシ基または水酸基を示し、
R2が、水素原子を示し、および
D力 下記式 (Α)、（Β)または（C)で表される基：
[化 23]
Figure imgf000032_0002
{各式中、 R3は、式： X— Y— Zで表される基：
(式中、
Xは、単結合を示し、
γは、単結合を示し、
Zは、 C アルキル基および二重結合を 1個有する C アルケニル基から選ばれる
1〜7 2〜Ί
直鎖または分岐鎖の炭化水素基 (該基は C シクロアルキルで置換されていてもよ い）；または C シクロアルキリデン C アルキル基を示し、
3〜8 1〜3
ここにおいて、 Zにおける上記アルキル基またはアルケニル基は、 1個〜 5個のフッ 素原子で置換されてレ、てもよレ、）を示し、
R4は、水素原子を示し、
更に、式 (A)における R3は、炭素原子を 4個〜 10個含み、式 (B)における R3は、炭 素原子を 4個〜 10個含み、式 (C)における R3は、炭素原子を 3個〜 9個含む }を示す 項 1記載の N 置換フエニルァセトアミド誘導体またはその生理的に許容される塩。
[0051] [40]式 (I)において、 R1が、メトキシ基または水酸基を示し、
R2が、水素原子を示し、および
D力 下記式 (A)、（B)または（C)で表される基：
[化 24]
Figure imgf000033_0001
{各式中、 R3は、式： X— Y— Zで表される基：
(式中、
Xは、単結合を示し、
γは、単結合を示し、
Zは、 C アルキル基および C アルケニル基から選ばれる直鎖または分岐鎖の
1〜7 2〜7
炭化水素基 (該基は 1個〜 5個のフッ素原子で置換されていてもよい）；または C シ
3〜8 クロアルキリデン c アルキル基を示す）を示し、
1〜3
R4は、水素原子を示し、
更に、式 (A)における R3は、炭素原子を 4個〜 10個含み、式 (B)における R3は、炭 素原子を 4個〜 10個含み、式 (C)における R3は、炭素原子を 3個〜 9個含む }を示す 項 1記載の N_置換フヱニルァセトアミド誘導体またはその生理的に許容される塩。
[0052] [41]式 (I)において、 R1が、メトキシ基または水酸基を示し、
R2が、水素原子を示し、および Dが、下記式 (A)、 (B)または（C)で表される基:
[化 25]
Figure imgf000034_0001
{各式中、 R3は、式： _X_Y_Zで表される基：
(式中、
Xは、単結合を示し、
γは、単結合を示し、
Ζは、 C アルキル基および 1個の二重結合を有する C アルケニル基から選ばれ
1〜7 2〜Ί
る直鎖または分岐鎖の炭化水素基 (該基は 1個〜 5個のフッ素原子で置換されてい てもよい）；または C シクロアルキリデン C アルキル基を示す）を示し、
3〜8 ト 3
R4は、水素原子を示し、
更に、式 (Α)における R3は、炭素原子を 4個〜 10個含み、式 (Β)における R3は、炭 素原子を 4個〜 10個含み、式 (C)における R3は、炭素原子を 3個〜 9個含む }を示す 項 1記載の Ν 置換フエニルァセトアミド誘導体またはその生理的に許容される塩。
[42]式 (I)において、 R1が、メトキシ基または水酸基を示し、
R2が、水素原子を示し、および
D力 下記式 (Α)、（Β)または（C)で表される基：
[化 26]
-Ο (A) -O R3 (B) -CX R4 (C)
{各式中、 R3は、式： X— Y— Zで表される基：
(式中、
Xは、単結合を示し、
γは、単結合を示し、
Zは、 C アルキル基および C アルケニル基力 選ばれる直鎖または分岐鎖の
1〜7 2〜7
炭化水素基 (該基は 1個〜 5個のフッ素原子で置換されていてもよい）を示す）を示し R4は、水素原子を示し、
更に、式 (A)における R3は、炭素原子を 4個〜 10個含み、式 (B)における R3は、炭 素原子を 4個〜 10個含み、式 (C)における R3は、炭素原子を 3個〜 9個含む }を示す 項 1記載の N_置換フヱニルァセトアミド誘導体またはその生理的に許容される塩。
[0054] [43]式 (I)において、 R1が、メトキシ基または水酸基を示し、
R2が、水素原子を示し、および
D力 下記式 (A)、（B)または（C)で表される基：
[化 27]
Figure imgf000035_0001
{各式中、 R3は、式： X— Y— Zで表される基：
(式中、
Xは、単結合を示し、
Yは、単結合を示し、
Zは、 C アルキル基および 1個の二重結合を有する C アルケニル基から選ばれ
1〜7 2〜7
る直鎖または分岐鎖の炭化水素基 (該基は 1個〜 5個のフッ素原子で置換されてい てもよい）を示す）を示し、
R4は、水素原子を示し、
更に、式 (A)における R3は、炭素原子を 4個〜 10個含み、式 (B)における R3は、炭 素原子を 4個〜 10個含み、式 (C)における R3は、炭素原子を 3個〜 9個含む }を示す 項 1記載の N_置換フヱニルァセトアミド誘導体またはその生理的に許容される塩。
[0055] [44]式 (I)において、 R1が、メトキシ基または水酸基を示し、
R2が、水素原子を示し、および
D力 下記式 (A)、（B)または（C)で表される基：
[化 28]
Figure imgf000036_0001
{各式中、 R3は、式： X— Y— Zで表される基：
(式中、
Xは、単結合を示し、
γは、単結合を示し、
Zは、 C アルキル基および 1個の二重結合を有する C アルケニル基から選ばれ
1〜7 2〜7
る直鎖の炭化水素基 (該基は 1個〜 5個のフッ素原子で置換されていてもよい）を示 す)を示し、
R4は、水素原子を示し、
更に、式 (A)における R3は、炭素原子を 4個〜 10個含み、式 (B)における R3は、炭 素原子を 4個〜 10個含み、式 (C)における R3は、炭素原子を 3個〜 9個含む }を示す 項 1記載の N_置換フヱニルァセトアミド誘導体またはその生理的に許容される塩。
[45]式 (I)において、 R1が、メトキシ基または水酸基を示し、
R2が、水素原子を示し、および
D力 下記式 (A)、（B)または（C)で表される基：
[化 29]
Figure imgf000036_0002
{各式中、 R3は、式： X— Y— Zで表される基：
(式中、
Xは、単結合を示し、
γは、単結合を示し、
Zは、 C アルキル基および 1個の二重結合を有する C アルケニル基から選ばれ
1〜7 2〜7
る分枝鎖の炭化水素基 (該基は 1個〜 5個のフッ素原子で置換されていてもよい）を 示す)を示し、
R4は、水素原子を示し、 更に、式 (A)における R3は、炭素原子を 4個〜 10個含み、式 (B)における R3は、炭 素原子を 4個〜 10個含み、式 (C)における R3は、炭素原子を 3個〜 9個含む }を示す 項 1記載の N_置換フヱニルァセトアミド誘導体またはその生理的に許容される塩。
[0057] [46]式（I)におレ、て、 R1が、メトキシ基を示し、
R2が、水素原子を示し、および
D力 下記式 (A)で表される基：
[化 30]
Figure imgf000037_0001
{各式中、 R3は、式： X— Y— Zで表される基：
(式中、
Xは、単結合を示し、
Yは、単結合を示し、
Zは、 C アルキル基および C アルケニル基力 選ばれる直鎖または分岐鎖の 〜 〜
炭化水素基 (該基は 1個〜 5個のフッ素原子で置換されていてもよい）を示す）を示し
R4は、水素原子を示す }を示す、項 1記載の N_置換フヱニルァセトアミド誘導体ま たはその生理的に許容される塩。
[0058] [47]式（I)におレ、て、 R1が、メトキシ基を示し、
R2が、水素原子を示し、および
D力 下記式 (A)で表される基：
[化 31]
Figure imgf000037_0002
{各式中、 R3は、式： X— Y— Zで表される基：
(式中、 Xは、単結合を示し、
Yは、単結合を示し、
Zは、 C アルキル基および C アルケニル基から選ばれる直鎖の炭化水素基（該 〜 〜
基は 1個〜 5個のフッ素原子で置換されてレ、てもよレ、）を示す）を示し、
R4は、水素原子を示す }を示す、項 1記載の N_置換フヱニルァセトアミド誘導体ま たはその生理的に許容される塩。
[0059] [48]式（I)におレ、て、 R1が、メトキシ基を示し、
R2が、水素原子を示し、および
D力 S、下記式 (A)で表される基：
[化 32]
Figure imgf000038_0001
{各式中、 R3は、式： X— Y— Zで表される基：
(式中、
Xは、単結合を示し、
γは、単結合を示し、
Zは、 C アルキル基および C アルケニル基から選ばれる分岐鎖の炭化水素基（ 〜 〜
該基は 1個〜 5個のフッ素原子で置換されていてもよい）を示す）を示し、
R4は、水素原子を示す }を示す、項 1記載の N_置換フヱニルァセトアミド誘導体ま たはその生理的に許容される塩。
[0060] [49]式（I)におレ、て、 R1が、メトキシ基を示し、
R2が、水素原子を示し、および
D力 下記式 (A)で表される基：
[化 33]
Figure imgf000038_0002
{各式中、 R3は、式： X— Y— Zで表される基： (式中、
Xは、単結合を示し、
γは、単結合を示し、
Zは、 C アルキル基および 1個の二重結合を有する C アルケニル基から選ばれ 〜 〜
る直鎖または分岐鎖の炭化水素基 (該基は 1個〜 5個のフッ素原子で置換されてい てもよい）を示す）を示し、
R4は、水素原子を示す }を示す、項 1記載の N_置換フヱニルァセトアミド誘導体ま たはその生理的に許容される塩。
[50]式 (I)において、 R1が、メトキシ基を示し、
R2が、水素原子を示し、および
D力 S、下記式 (A)で表される基：
[化 34]
Figure imgf000039_0001
{各式中、 R3は、式： _X_Y_Zで表される基：
(式中、
Xは、単結合を示し、
γは、単結合を示し、
Ζは、 C アルキル基および 1個の二重結合を有する C アルケニル基から選ばれ 〜 〜
る直鎖の炭化水素基 (該基は 1個〜 5個のフッ素原子で置換されていてもよい）を示 す)を示し、
R4は、水素原子を示す }を示す、項 1記載の Ν_置換フヱニルァセトアミド誘導体ま たはその生理的に許容される塩。
[51]式（I)において、 R1が、メトキシ基を示し、
R2が、水素原子を示し、および
D力 S、下記式 (A)で表される基：
[化 35] i )
{各式中、 R3は、式： _X_Y_Zで表される基：
(式中、
Xは、単結合を示し、
γは、単結合を示し、
Ζは、 C アルキル基および 1個の二重結合を有する C アルケニル基から選ばれ 〜 〜
る分岐鎖の炭化水素基 (該基は 1個〜 5個のフッ素原子で置換されていてもよい）を 示す)を示し、
R4は、水素原子を示す }を示す、項 1記載の Ν—置換フエニルァセトアミド誘導体ま たはその生理的に許容される塩。
[0063] [52]式（I)におレ、て、 R1が、メトキシ基を示し、
R2が、水素原子を示し、および
D力 下記式 (Α)で表される基：
[化 36]
Figure imgf000040_0001
{各式中、 R3は、式： _Χ_Υ_Ζで表される基：
(式中、
Xは、単結合を示し、
Υは、単結合を示し、
Ζは、 C アルキル基および 1個の二重結合を有する C アルケニル基から選ばれ る直鎖または分岐鎖の炭化水素基 (該基は 1個〜 5個のフッ素原子で置換されてい てもよい）を示す）を示し、
R4は、水素原子を示す }を示す、項 1記載の Ν—置換フエニルァセトアミド誘導体ま たはその生理的に許容される塩。
[0064] [53]式（I)におレ、て、 R1が、メトキシ基を示し、 R2が、水素原子を示し、および
D力 下記式 (A)で表される基：
[化 37]
Figure imgf000041_0001
{各式中、 R3は、式： X— Y— Zで表される基：
(式中、
Xは、単結合を示し、
γは、単結合を示し、
Zは、 C アルキル基および 1個の二重結合を有する C アルケニル基から選ばれ る直鎖の炭化水素基 (該基は 1個〜 5個のフッ素原子で置換されていてもよい）を示 す)を示し、
R4は、水素原子を示す }を示す、項 1記載の N 置換フエニルァセトアミド誘導体ま たはその生理的に許容される塩。
[54]式（I)におレ、て、 R1が、メトキシ基を示し、
R2が、水素原子を示し、および
D力 下記式 (A)で表される基：
[化 38]
Figure imgf000041_0002
{各式中、 R3は、式： X— Y— Zで表される基：
(式中、
Xは、単結合を示し、
γは、単結合を示し、
Zは、 C アルキル基および 1個の二重結合を有する C アルケニル基から選ばれ る分岐鎖の炭化水素基 (該基は 1個〜 5個のフッ素原子で置換されていてもよい）を 示す)を示し、 R4は、水素原子を示す }を示す、項 1記載の N_置換フヱニルァセトアミド誘導体ま たはその生理的に許容される塩。
[55]式 (I)において、 R1が、メトキシ基を示し、
R2が、水素原子を示し、および
D力 下記式 (C)で表される基：
[化 39]
Figure imgf000042_0001
{各式中、 R3は、式： X— Y— Zで表される基：
(式中、
Xは、単結合を示し、
Yは、単結合を示し、
Zは、 C アルキル基および C アルケニル基から選ばれる直鎖または分岐鎖の
1〜7 2〜7
炭化水素基 (該基は 1個〜 5個のフッ素原子で置換されていてもよい）を示す）を示し R4は、水素原子または C アルキル基を示すか、或いは、
1〜4
R3と R4が一緒になつて、 C のシクロアルキル基を示し、
3〜8
更に、式 (C)における R3と R4は、合わせて炭素原子を 2個〜 8個含む }を示す、 項 1記載の N_置換フヱニルァセトアミド誘導体またはその生理的に許容される塩。
[56]式 (I)において、 R1が、メトキシ基を示し、
R2が、水素原子を示し、および
D力 下記式 (C)で表される基：
[化 40]
Figure imgf000042_0002
{各式中、 R3は、式： X— Y— Zで表される基:
(式中、 Xは、単結合を示し、
γは、単結合を示し、
Zは、 C アルキル基および C アルケニル基力 選ばれる直鎖または分岐鎖の
1〜7 2〜Ί
炭化水素基 (該基は 1個〜 5個のフッ素原子で置換されていてもよい）を示す）を示し R4は、水素原子または C アルキル基を示し、
ト 4
更に、式 (C)における R3と R4は、合わせて炭素原子を 2個〜 8個含む }を示す、 項 1記載の Ν—置換フエニルァセトアミド誘導体またはその生理的に許容される塩。
[57]式 (I)において、 R1が、メトキシ基を示し、
R2が、水素原子を示し、および
D力 S、下記式（C)で表される基：
[化 41]
Figure imgf000043_0001
{各式中、 R3は、式： _X_Y_Zで表される基：
(式中、
Xは、単結合を示し、
γは、単結合を示し、
Ζは、 C アルキル基および C アルケニル基力 選ばれる直鎖または分岐鎖の
1〜7 2〜Ί
炭化水素基 (該基は 1個〜 5個のフッ素原子で置換されていてもよい）を示す）を示し R4は、水素原子または C アルキル基を示し、
ト 4
更に、式 (C)における R3と R4は、合わせて炭素原子を 3個〜 8個含む }を示す、 項 1記載の Ν—置換フエニルァセトアミド誘導体またはその生理的に許容される塩。
[58]式 (I)において、 R1が、メトキシ基を示し、
R2が、水素原子を示し、および
D力 S、下記式（C)で表される基：
Figure imgf000044_0001
{各式中、 R3は、式： _X_Y_Zで表される基：
(式中、
Xは、単結合を示し、
γは、単結合を示し、
Ζは、 C アルキル基および C アルケニル基から選ばれる直鎖または分岐鎖の
1〜7 2〜7
炭化水素基を示し、
R4は、水素原子または C アルキル基を示すか、或いは、
1〜4
R3と R4が一緒になつて、 C のシクロアルキル基を示し、
3〜8
更に、式 (C)における R3と R4は、合わせて炭素原子を 2個〜 8個含む }を示す、 項 1記載の Ν—置換フエニルァセトアミド誘導体またはその生理的に許容される塩。
[59]式 (I)において、 R1が、メトキシ基を示し、
R2が、水素原子を示し、および
D力 下記式 (C)で表される基：
[化 43]
Figure imgf000044_0002
{各式中、 R3は、式： _Χ_Υ_Ζで表される基：
(式中、
Xは、単結合を示し、
Υは、単結合を示し、
Ζは、 C アルキル基および C アルケニル基から選ばれる直鎖または分岐鎖の
1〜7 2〜7
炭化水素基を示し、
R4は、水素原子または C アルキル基を示し、
1〜4
更に、式 (C)における R3と R4は、合わせて炭素原子を 2個〜 8個含む }を示す、 項 1記載の Ν—置換フエニルァセトアミド誘導体またはその生理的に許容される塩。 [60]式 (I)において、 R1が、メトキシ基を示し、
R2が、水素原子を示し、および
D力 下記式 (C)で表される基:
[化 44]
Figure imgf000045_0001
{各式中、 R3は、式： X— Y— Zで表される基：
(式中、
Xは、単結合を示し、
Yは、単結合を示し、
Zは、 C アルキル基および C アルケニル基から選ばれる直鎖または分岐鎖の
1〜7 2〜7
炭化水素基を示し、
R4は、水素原子または C アルキル基を示し、
1〜4
更に、式 (C)における R3と R4は、合わせて炭素原子を 3個〜 8個含む }を示す、 項 1記載の N_置換フヱニルァセトアミド誘導体またはその生理的に許容される塩。
[61]式 (I)において、 R1が、メトキシ基を示し、
R2が、水素原子を示し、および
D力 下記式 (C)で表される基：
[化 45]
Figure imgf000045_0002
{各式中、 R3は、式： X— Y— Zで表される基：
(式中、
Xは、単結合を示し、
Yは、単結合を示し、
Zは、直鎖または分枝鎖の C アルキル基の炭化水素基を示し、
1〜7
R4は、水素原子または C アルキル基を示し、 更に、式 (C)における R3と R4は、合わせて炭素原子を 3個〜 8個含む }を示す、 項 1記載の N_置換フヱニルァセトアミド誘導体またはその生理的に許容される塩。 発明の効果
[0073] 本発明によれば、強力な鎮痛作用を有し、しかも刺激性が弱い化合物を提供でき るので、鎮痛薬および抗炎症薬、また、既存の鎮痛薬が十分に奏効しない糖尿病性 神経障害痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、 HIV—多発性神経障害痛等のニュ 一口パシックペインやリウマチ性関節炎や変形性関節炎に起因する疼痛の治療薬、 さらには、偏頭痛や群発性頭痛、そう痒症、アレルギー性及び非アレルギー性の鼻 炎、過活動膀胱、脳卒中、過敏性腸症候群、喘息 ·慢性閉塞性肺疾患のような呼吸 器疾患、皮膚炎、粘膜炎、胃，十二指腸潰瘍、炎症性腸症候群及び糖尿病、肥満症 の予防及び/又は治療薬を提供することができる。
発明を実施するための最良の形態
[0074] 以下、本発明の式 (I)で表される化合物について、さらに説明する。
前記一般式 (I)の化合物は、優れた鎮痛作用を有するという特徴を有している。更 に、刺激性が弱いという特徴を有している。このような本発明の式 (I)で表される化合 物の優れた性質の発現には、
[化 46]
Figure imgf000046_0001
で表される部分構造、即ち、 4位の位置に特定の基（(A)における「R3」と「R4」、 (B) における「R3」または（C)における「 = C (― R4)— R3」 )が結合してなるシクロへキサン 環またはシクロへキセン環からなる部分構造が大きく寄与している。言い換えれば、 本発明の式 (I)で表される化合物の化学構造上の特徴は、上記特定部分構造を有 するという点と、該特定部分構造部と残余の構造との結合にある。
[0075] 式 (I)で表される化合物の生理的に許容される塩とは、構造中に酸付加塩を形成し うる基を有する式 (I)の化合物の生理的に許容される酸付加塩、または構造中に塩 基との塩を形成しうる基を有する式 (I)の化合物の生理的に許容される塩基との塩を 意味する。酸付加塩の具体例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫 酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、シユウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、 フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クェン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、トリフルォロ 酢酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩、トリフルォロメタンス ルホン酸塩等の有機酸塩、およびグルタミン酸塩、ァスパラギン酸塩等のアミノ酸塩 が挙げられる。塩基との塩の具体例としては、ナトリウム塩、カリウム塩またはカルシゥ ム塩のようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属塩、ピリジン塩、トリェチルァミン塩 のような有機塩基との塩、リジン、アルギニン等のアミノ酸との塩が挙げられる。
[0076] 式 (I)の化合物およびその塩は、水和物および/または溶媒和物の形で存在する こともあるので、これらの水和物および/または溶媒和物もまた本発明の化合物に包 含される。即ち、「本発明の化合物」には、上記式 (I)で表される N—置換フエニルァ セトアミド誘導体およびそれらの生理的に許容される塩に加えて、これらの水和物お よび/または溶媒和物が含まれる。
[0077] また、式 (I)の化合物は、 1個または場合によりそれ以上の不斉炭素原子を有する 場合があり、また幾何異性や軸性キラリティを生じることがあるので、数種の立体異性 体として存在しうることがある。本発明においては、これらの立体異性体、それらの混 合物およびラセミ体は本発明の式 (I)で表される化合物に包含される。
[0078] 本発明の式 (I)で表される化合物における定義の意味を以下に説明する。
まず、「Yが単結合のときは、 Xは単結合である」とした理由は、 R3の定義を明確に するためである。即ち、 R3がアルキル基等の炭化水素基の場合に、該基は Ζのみで 定義されることとし、 Xと Ζの組み合わせでは定義されないことを明確にした。
[0079] また、「式（Β)および式（C)における Υが _〇一のときは、 Xは C アルキレン基で
1〜10
ある」とした理由は、上記定義を有する Υが直接式 (Β)および式 (C)の基に結合する 化合物ゃァルケ二レン基やアルキニレン基を介して結合する化合物は、通常不安定 であるため、これらを本願発明から除くためである。
[0080] さらに、「式（C)における R4は、水酸基ではなレ、」とした理由は、式（C)において R4 が水酸基である化合物は、通常はその互変異性体 (ケトフオーム）の状態で存在する ため、式 (Α)の定義との重複を避けるためである。 [0081] また、式 (A)または（C)において、 R3と R4が共に同一又は相異なって、アルキル基 、アルケニル基、アルキニル基を示す場合には、炭素鎖が長い方を R3と定義する。
[0082] つぎに、本明細書における用語について以下に説明する。
「アルキル基」とは、直鎖状または分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、「 C アルキル基」、「c アルキル基」または「C アルキル基」とは炭素原子数が 1
1 4 1 6 1 10
4 ：! 6または 1〜： 10の基を意味する。その具体例としては、「C アルキル基」と
1 4
しては、メチノレ、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、 sec—ブチル、 tert ブチル等が、「C アルキル基」としては、前記に加えて、ペンチル、イソペン
1 6
チル、ネオペンチル、へキシル等が、「c アルキル基」としては、前記に加えて、ォ
1 10
クチル、ノニル、デシノレ等が挙げられる。該アルキル基は直鎖状であってもよレ、。また 、分枝鎖状であってもよい。
[0083] 「アルケニル基」とは、二重結合を少なくとも 1個有する直鎖状または分枝鎖状の不 飽和の炭化水素基を意味し、例えば「C アルケニル基」とは二重結合を少なくとも
2 10
1個有する、炭素原子数が 2〜： 10の不飽和の炭化水素基を意味する。その具体例と しては、例えば、ビエル、ァリル、 1 プロぺニル、イソプロぺニル、 1 2—若しくは 3 ブテニル、 1, 3 ブタジェニル、 2— 3 若しくは 4 ペンテニル、 2—メチルー 2 ブテニル、 3—メチルー 1ーブテニル、 3—メチルー 2 ブテニル、 4ーメチルー 1 —ペンテュル、 3 3—ジメチル _ 1—ブテュル、 5_へキセニル、 3—オタテュル等が 挙げられる。該ァルケ二ル基は直鎖状であってもよい。また、分枝鎖状であってもよ レ、。また、該アルケニル基が含有する二重結合の数は、 1個であってもよレ、。また、二 個であってもよい。
[0084] 「C アルキニル基」とは、三重結合を少なくとも 1個有する、炭素原子数が 2 10
2 10
の不飽和の炭化水素基であって、直鎖状または分枝鎖状の基を意味する。その具 体例としては、例えばェチュル、 1 _若しくは 2_プロピニノレ、 1 _ 2_若しくは 3 _ ブチュル、 1 _メチル _ 2_プロビュル、 3_へキシュル等が挙げられる。
[0085] 「C アルケニルアルキニル基」とは、二重結合と三重結合を位置、順序に関係な
4 10
ぐ各々少なくとも 1個有する、炭素原子数力 4〜： 10の不飽和の炭化水素基であって 直鎖状または分枝鎖状の基を意味する。その具体例としては、 2—ペンテン 4ーィ ニル、 3_ペンテン _ 1—ィニル、 3, 6， 8—デカトリェン一 1 _ィニル等が挙げられる [0086] 「C シクロアルキル基」とは、炭素原子数が 3〜8の単環式飽和炭化水素基を意
3〜8
味する。その具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロ へキシル、シクロへプチル、シクロォクチル等が挙げられる。なお、 R3と R4が一緒にな つてシクロアルキル基を形成する場合のシクロアルキル基の炭素原子数は、 R3と R4が 結合する炭素原子もその数に含めるものとする。
[0087] 「ァリール基」とは、フエニル基またはナフチル基を意味し、フエニル基が好ましレ、。
[0088] 「C アルコキシ基」とは、直鎖状または分枝鎖状の炭素原子数が 1〜6のアルコキ
1〜6
シ基を意味する。具体的には、メトキシ、エトキシ、プロボキシ、イソプロボキシ、ブトキ シ、イソブトキシ、 sec ブトキシ、 tert ブトキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシ 基等が挙げられる。
[0089] X基における、アルキレン基、アルケニレン基およびアルキニレン基とは、各々上述 のアルキル基、アルケニル基およびアルキニル基の末端の炭素原子から更にもう一 つ水素原子を除いて得られる基である。具体的には、以下の通りである。
「C アルキレン基」とは、直鎖状、分枝鎖状のいずれでもよぐ具体例としては、メ
1~10
チレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン等が挙げられる。
「c アルケニレン基」とは、直鎖状、分枝鎖状のいずれでもよぐ二重結合を少な
2〜10
くとも 1個有するものを意味し、具体例としては、ビニレン、プロぺニレン、 2_ペンテ二 レン等が挙げられる。
「C アルキニレン基」とは、直鎖状、分枝鎖状のいずれでもよぐ三重結合を少な
2〜10
くとも 1個有するものを意味し、その具体例としてはェチニレン、プロピニレン等が挙 げられる。
[0090] 「フッ素原子で置換されたアルキル基」としては、上記アルキル基の 1個または 2個 以上 (例えば、：!〜 5個、好ましくは 1〜3個）の水素原子がフッ素原子で置換されたも のをいう。具体的には、ジフルォロメチル、トリフルォロメチル、 2， 2, 2 _トリフノレオ口 ェチル、ペンタフルォロェチル、 3, 3， 3 _トリフルォロプロピル、 4_フルォロブチノレ 、 4, 4, 4 卜リフノレ才ロブチノレ、 5, 5, 5—卜リフノレ才ロペンチノレ、 6, 6, 6—卜リフノレ才 口へキシノレ等が挙げられる。フッ素原子で置換された以下の各置換基：アルキレン基 、アルケニレン基、アルキニレン基、アルケニル基、アルキニル基、アルケニルアルキ ニル基、シクロアルキル基、シクロアルキル部分、ァリール基、ァリール部分も同様で ある。また、「フッ素原子で置換された C アルコキシ基」とは、上記 C アルコキシ ト 6 1〜6
基の 1個または 2個以上 (例えば、 1〜5個、好ましくは 1〜3個）の水素原子がフッ素 原子で置換されたものをいう。具体的には、ジフルォロメトキシ、トリフルォロメトキシ、 2, 2, 2—卜リフノレ才ロエトキシ、ペンタフノレ才ロエトキシ、 3， 3， 3—卜リフノレ才ロプロボ キシ、 4, 4, 4—トリフルォロブトキシ等が挙げられる。
[0091] また、水酸基で置換されたアルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、アルキ ル基、アルケニル基、アルキニル基、アルケニルアルキニル基、シクロアルキル基、シ クロアルキル部分、ァリール基、ァリール部分も、同様であり、各基の 1個または 2個 以上 (例えば、：!〜 5個、好ましくは 1〜3個）の水素原子が水酸基で置換されたものを いう。その他の置換される各置換基の具体例も同様に例示できる。
[0092] C シクロアルキリデン C アルキル基とは、
[化 47]
Figure imgf000050_0001
(式中 aは 0〜2の整数を示し、 bは 0〜5の整数を示す）で表される基を意味し、その 具体例としては、シクロプロピリデンメチル基、シクロブチリデンメチル基、シクロペン チリデンメチル基、シクロへキシリデンメチル基、シクロプロピリデンェチル基、シクロ ブチリデンェチル基、シクロペンチリデンェチル基、シクロへキシリデンェチル基、シ クロペンチリデンプ口ピル基、シクロへキシリデンプ口ピル基等が挙げられる。
[0093] 炭素原子数を規定したアルキルを含む複合基の具体例としては、該当部分に各基 についての前述の具体例を当てはめたものを挙げることができる。なお、「C アル
1〜6 キルカルボニル」における炭素原子数は直後に続く基または部分のみを修飾する。 したがって、上記の場合、 C はアルキルのみを修飾するので、「cアルキルカルボ
1〜6 1
ニル」とはァセチルに該当する。例えば、「C アルキルォキシカルボニル基」の具体 例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプ 口ポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、 tert_ブトキシカ ルボニル等が挙げられる。「C アルキルカルボニル基」の具体例としては、メチルカ
1〜4
ノレボニル、ェチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、ブチル カルボニル、イソブチルカルボニル、 tert_ブチルカルボニル等が挙げられる。また 、「C アルキルカルボニルォキシ基」の具体例としては、メチルカルボニルォキシ、
1〜4
ェチルカルボニルォキシ、プロピルカルボニルォキシ、イソプロピルカルボ二ルォキ シ、ブチルカルボニルォキシ、イソブチルカルボニルォキシ、 tert ブチルカルボ二 ルォキシ等が挙げられる。
[0094] 「酸素原子を 1または 2個含む C の単環の飽和複素環基」の具体例としては、テト
3〜8
ラヒドロビラニル、テトラヒドロフラニル、 1, 3—ジォキソラニル、 1 , 4 ジォキサニル等 力 S挙げられる。なお、この炭素原子数 c には、 R3と R4が結合する炭素原子もその
3〜8
数に含めるものとする。
[0095] 本発明の化合物（I)における各基は、以下のものが例示できる。
R1は、メトキシ基、水酸基または水素原子を示し、好ましくは、メトキシ基または水酸 基である。 R2は、水素原子、 C アルキル基、 C アルキルカルボニル基またはァリ
1〜4 1〜4
ールカルボ二ル基を示し、好ましくは、水素原子である。
Dは、下記式 (A)、 (B)または（C)：
[化 48]
Figure imgf000051_0001
で表され、式 (A)における R3と R4は、合わせて炭素原子を少なくとも 3個を含み、具 体的には 3個〜 10個を含み、好ましくは 3個〜 8個（より好ましくは 3個〜 7個、更に好 ましくは 4個〜 7個）あるいは 4個〜 10個を含む。または、 R3が炭素原子を 3個〜 10 個、好ましくは 3個〜 8個（より好ましくは、 4個〜 8個）あるいは 4個〜 10個を含んでい てもよい。式 (B)における R3は、炭素原子を少なくとも 3個を含み、具体的には 3個〜 10個含み、好ましくは 3個〜 8個（より好ましくは、 4個〜 8個）あるいは 4個〜 10個を 含む。式 (C)における R3と R4は、合わせて炭素原子を少なくとも 2個を含み、具体的 には 2個〜 9個を含み、好ましくは 2個〜 8個はり好ましくは 2個〜 7個）あるいは 3個 〜9個（より好ましくは 3個〜 8個）を含む。または、 R3が炭素原子を 2個〜 9個、好まし くは 2個〜 8個はり好ましくは 2個〜 7個、更に好ましくは 2個〜 6個）あるいは 3個〜 9 個を含んでいてもよい。
[0096] R3が式：—X—Y—Zで表される基を示すとき、 Xは、単結合、 C アルキレン基、 C
1〜10
アルケニレン基または C アルキニレン基を示し、 Yは、単結合、一〇一、 一〇一
2〜10 2〜10
〇（=〇）一、一 c ( =〇）一または一 c ( = o)—〇一を示し、 Zは、 C アルキル基、 c
1〜10
アルケニル基、 C アルキニル基および C アルケニルアルキニル基から選ば
2〜10 2〜10 4〜10
れる直鎖または分岐鎖の炭化水素基 (該基は C シクロアルキルまたはァリールで
3〜8
置換されていてもよい）； C シクロアルキル基； C シクロアルキリデン C アルキル
3〜8 3〜8 1〜3 基；またはァリール基を示す。
Xは、好ましくは単結合、 C アルキレン基または C アルケニレン基を示し、より
1〜10 2〜10
好ましくは、単結合又は C アルキレン基を示し、さらに好ましくは、単結合を示す。
1〜10
Yは、好ましくは単結合または一〇一を示し、より好ましくは単結合を示す。 Zは、好ま しくは C アルキル基（より好ましくは、 C アルキル基）及び C アルケニル基（よ
1〜10 1〜7 2〜10 り好ましくは、 C アルケニル基)から選ばれる直鎖または分岐鎖の炭化水素基 (該
2〜7
基は C シクロアルキル（好ましくは、 C シクロアルキル）またはァリール（好ましくは
3〜8 3〜6
、フエニル）で置換されていてもよぐより好ましくは C シクロアルキル（さらに好ましく
3〜8
は、 C シクロアルキル）で置換されていてもよい。 )； C シクロアルキル基（より好ま
3〜6 3〜8
しくは C シクロアルキル基）； C シクロアルキリデン C アルキル基（好ましくは、 C
4〜8 3〜8 1〜3
シクロアルキリデン c アルキル基）；またはァリール基はり好ましくはフエニル）を
3〜6 1〜2
示す。
[0097] Xおよび Zにおける上記アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレン基、アルキル 基、アルケニル基、アルキニル基、およびアルケニルアルキニル基は、フッ素原子お よび水酸基からなる群から選ばれる 1個〜 5個の置換基で置換されていてもよく（好ま しくは、該基は 1〜5個のフッ素原子で置換されていてもよく）、 Zにおけるシクロアル キル基およびシクロアルキル部分は、フッ素原子、水酸基および C アルキル基から
1〜6
なる群から選ばれる 1個〜 5個の置換基で置換されていてもよレ、。 Zにおけるァリール 基またはァリール部分は、フッ素原子、水酸基、 1個〜 5個のフッ素原子で置換される ことのある C アルキル基、 1個〜 5個のフッ素原子で置換されることのある C アル
1〜6 1〜6 コキシ基、ニトロ基、アミノ基、シァノ基、 C アルキルォキシカルボニル基、 C アル ト 4 ト 4 キルカルボニルォキシ基、カルボキシル基およびメチレンジォキシ基からなる群から 選ばれる 1個〜 5個の置換基で置換されていてもよい。 Zとしては、 C アルキル基お ト 7
よび C アルケニル基から選ばれる直鎖または分岐鎖の炭化水素基 (該基は C シ
2〜7 3〜8 クロアルキルで置換されてレ、てもよレ、）； C シクロアルキル基；または C シクロアル
3〜8 3〜8 キリデン C アルキル基が好ましぐまた上記アルキル基またはアルケニル基は、 1個
1〜3
〜5個のフッ素原子で置換されてレ、てもよレ、。
より好ましくは、 Zは、 1個〜 5個のフッ素原子または C シクロアルキルで置換され
3〜8
ていてもよい、 C アルキル基および C アルケニル基から選ばれる直鎖または分
1〜7 2〜7
岐鎖の炭化水素基である。該炭化水素基は、直鎖であってもよい。また該炭化水素 基は、分岐鎖であってもよい。また、 Zは、 C アルキル基および C アルケニル基
1〜7 2〜7
力 選ばれる直鎖または分岐鎖の炭化水素基がよい。
[0098] R4は、水素原子、水酸基、 C アルキル基、 C アルケニル基または C アルキニ
1〜4 2^4 2—4 ル基を示し、好ましくは、水素原子又は C アルキル基を示す。より好ましくは水素原
1〜4
子である。
また、 R3と R4が一緒になつて、 C のシクロアルキル基または酸素原子を 1または 2
3~8
個含む C の単環の飽和複素環基（これらの基は 1個〜 5個の C アルキル基で置
3〜8 1〜6 換されていてもよレ、）を形成してもよ この場合、好ましくは C のシクロアルキル基 または酸素原子を 1個含む C の単環の飽和複素環基を示し、より好ましくは、 C
3〜6 4〜7 のシクロアルキル基である。
[0099] 式 (I)の化合物に含まれる化合物の具体例として、後記実施例の化合物に加えて、 その生理的に許容される塩またはその水和物若しくは溶媒和物が挙げられる。
[0100] なお、本明細書において記載の簡略化のために、次のような略号を用いることもあ る。
Me :メチル基、 Et :ェチル基、 t_： tert―、 n—：ノノレマノレ、 Ms :メタンスルホニル基 、 Boc : tert—ブトキシカルボニル基、 Ph :フエニル基、 Tr :トリフエニノレメチノレ基、 TH F :テトラヒドロフラン、 DMF : N， N—ジメチルホルムアミド、 TFA:トリフルォロ酢酸、 P—：保護基
[0101] 本発明化合物の製造方法
式 (I)で表される化合物またはその生理的に許容される塩は、新規化合物であり、 例えば、以下に述べる方法、後述する実施例または公知の方法に準じた方法によつ て製造すること力 Sできる。
[0102] 下記の製造方法で用いられる化合物は、反応に支障を来たさない範囲において、 式 (I)で表される化合物と同様な塩を形成していてもよい。
また、下記各反応において、出発物質の構造中に反応に関与する可能性のある官 能基、例えば、アミノ基、カルボキシノレ基、水酸基、カルボ二ル基等を含む場合には 、これらの基に一般的に用いられるような保護基を導入することによって保護してお レ、てもよぐまた、その場合には適宜保護基を除去することにより目的化合物を得るこ とがでさる。
[0103] ァミノ基の保護基としては、例えばアルキルカルボニル（例えば、ァセチル、プロピ ォニル等）、ホノレミル、フエニルカルボニル、アルキルォキシカルボニル（例えば、メト キシカルボニル、エトキシカルボニル、 t—ブトキシカルボニル等）、フエニルォキシカ ルボニル、ァラルキルォキシカルボニル（例えば、ベンジルォキシカルボニル等）、トリ フエニルメチル、フタロイル、トルエンスルホニル、ベンジル等が用いられる。
[0104] カルボキシル基の保護基としては、例えばアルキル（例えば、メチノレ、ェチル、プロ ピル、イソプロピノレ、ブチル、 tert—ブチル等）、フエニル、ベンジル、トリフエ二ルメチ ノレ、シリル（例えば、トリメチルシリル、 tert—ブチルジメチルシリル等）等が用いられる
[0105] 水酸基の保護基としては、例えば、メチル、 tert_ブチル、ァリル、置換メチル (メト キシメチル、メトキシェトキシメチル等）、エトキシェチル、テトラヒドロビラニル、テトラヒ ドロフラニノレ、トリフエニルメチル、ァラルキル（例えば、ベンジル等）、アルキルカルボ ニル（例えば、ァセチル、プロピオニル等）、ホノレミノレ、ベンゾィル、ァラルキルォキシ カルボニル（例えば、ベンジルォキシカルボニル等）、シリル等が用いられる。
[0106] カルボニル基の保護は、カルボ二ル基をアサイクリックケタール（ジメチルケタール やジェチルケタール等）やサイクリックケタール（1， 3—ジォキソランや 1， 3 _ジォキ サン等）に変換させることによって行う。
[0107] 製法 A
本発明の化合物は、下記式 (II)の化合物と下記式 (III)の化合物との縮合反応に よって製造することカゝできる。
[化 49]
Figure imgf000055_0001
( i n ( i l l ) ( I )
(式中、 R1, R2および Dは項 1 ([1])に記載の定義と同じ）
式 (II)の化合物と式 (III)の化合物の反応は、アミド形成反応に通常用いられる反 応条件下で行うことができる。式 (II)の化合物を、カルボキシル基における反応性誘 導体に変換させた後に、式 (ΠΙ)の化合物と反応させてもよい。
[0108] 式（II)のカルボキシル基における反応性誘導体としては、例えば低級アルキルエス テル (特にメチルエステル）、活性エステル、酸無水物、酸ハライド（特に酸クロリド）を 挙げることができる。活性エステルの具体例としては、例えば、 p—ニトロフエニルエス テル、 N—ヒドロキシコハク酸イミドエステル、ペンタフルオロフェニルエステルが挙げ られる。酸無水物の具体例としては、例えば、クロ口炭酸ェチル、クロ口炭酸イソブチ ル、イソ吉草酸、ビバリン酸との混合酸無水物が挙げられる。
[0109] 式 (II)の化合物自体を用いる場合には、本反応は通常、縮合剤の存在下に行わ れる。縮合剤の具体例としては、 N, N'—ジシクロへキシルカルボジイミド、 1ーェチ ル— 3— (3—ジメチルァミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、 N, Ν'—カルボ二ルジィ ミダゾール、ベンゾトリアゾール _ 1—ィル一ォキシトリス（ピロリジノ）ホスホニゥムへ キサフルォロホスフアート等が挙げられる。これらの縮合剤は単独で、または、これら 縮合剤と、 Ν—ヒドロキシコハク酸イミド、 Ν—ヒドロキシベンゾトリアゾール等のぺプチ ド合成試薬とを組み合わせて用いることができる。
[0110] 式 (II)の化合物またはその反応性誘導体と式 (III)の化合物との反応は、溶媒中ま たは無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って選択さ れるべきである力 例えばトルエン、テトラヒドロフラン、ジォキサン、エチレングリコー ルジメチルエーテル、塩化メチレン、クロ口ホルム、酢酸ェチル、アセトン、ァセトニトリ ル、ジメチルホルムアミド等が挙げられる。これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは 2 種以上の混合溶媒として用いられる。なお、式 (III)の化合物は、塩酸塩等の酸付加 塩の形で使用し、反応系中で遊離塩基を生成させてもよい。
[0111] 本反応は通常塩基の存在下で行われる。塩基の具体例としては、炭酸カリウム、重 炭酸ナトリウムのような無機塩基、或いは、トリェチルァミン、ェチルジイソプロピルアミ ン、 N メチルモルホリン、ピリジン、 4—ジメチルァミノピリジンのような有機塩基が挙 げられる。反応温度は用いる原料ィ匕合物の種類等により異なるが、通常、約— 30°C 〜約 150°C、好ましくは約 10°C〜約 70°Cである。
[0112] 上記式 (II)の化合物は、公知化合物である力、または公知の化合物の製法に準じ て製造することができる。例えば、 J. Am. Chem. So ， 16, 3340 (1973), Synthetic Co mmunication, 33, 59 (2003), J. Med. Chem., 39, 2939 (1996)等に記載の方法、あ るいはこれらに準じた方法に従って製造することができる。
また、上記式 (III)の化合物も、公知化合物であるカ または公知の化合物の製法 に準じて製造することができる。以下にその代表的な製造方法を例示する。
[0113] 式 (III)の化合物の製法（1)
[化 50]
Figure imgf000056_0001
( I V) ( V ) ( 1 1 1 -1 -1 )
[式中、 R31は、式：—Xi—Yi— Z1で表される基（式中、 X1は先述の項 1に記載の Xの 定義に同じであり、 Y1は、単結合または _ o _を示し、 Z1は先述の項 1に記載の Zの 定義に同じである。但し、 Yが単結合のときは、 Xは単結合である）を示し、
R4は、項 1に記載の定義に同じであり、または
R31と R4が一緒になつて、 C のシクロアルキル基または酸素原子を 1または 2個含
3〜8
む C の単環の飽和複素環基（これらの基は C アルキル基で置換されていてもよ レ、）を示し、 R31と R4は、合わせて炭素原子を少なくとも 3個含む]
[0114] 式 (IV)の化合物を出発原料とする式 (III一 1— 1)の化合物の製造は、例えば、 Ch em. Ber., 88, 1906 (1955)に記載の方法に準じて式 (V)の化合物を生成させた後、こ れを還元反応に付すことによって実施することができる。
具体的には、式 (IV)の化合物を、塩基の存在下、ヒドロキシルァミン塩酸塩と反応 させることによって式 (V)の化合物が得られる。塩基としては、例えば、炭酸ナトリウム
、ピリジン、トリェチルァミン、酢酸ナトリウム等を用いることができ、溶媒としては、メタ ノール、エタノール、水または上記塩基をそのまま溶媒として使用することができる。 反応は、通常、 0°C〜150°C程度で行われ、反応時間は:!〜 48時間程度である。ま た、化合物 (V)から化合物（III— 1— 1)を製造する方法は、通常の還元反応を行うこ とで実施することができる。
[0115] 出発物質である式 (IV)の化合物は、市販されているか、或いは公知の方法、例え ば、 Tetrahedron Lett., 34, 3209 (1979); Chem. Ber., 118, 3332 (1985); Org. Mass S pect., 24, 773 (1989)等に記載の方法に従って製造することができる。カロえて、例え ば、 J. Org. Chem., 45, 5399 (1980)や、 J. Org. Chem., 41, 3338 (1976)に記載の方 法に従って製造される下記式 (VI)の化合物を、接触還元することにより得ることがで きる（実施例 9参照)。
[化 51]
Figure imgf000057_0001
(V I ) ( I V-1 )
(式中、 R311および R411は、ともに前述の R31および R4から選択される基であって、 C
1〜1 アルキル基のごとき還元反応に耐えうる基を示す）
(III)の化 ¾の (2)
また、式 (VII)の化合物ほたは式 (IV' )の化合物）を出発原料として、下記の工程 に従って、式 (III 1 2)の化合物を製造することができる。
[化 52]
Figure imgf000058_0001
(VI I)
NaN3
Figure imgf000058_0002
(I I 1-1-2)
[式中、 R312は、項 1に記載の R3の定義に同じ (但し、 Yが _C( = 0)_の場合を除く） であり、 R4は項 1に記載の R4の定義に同じ]
[0117] 即ち、例えば、 J. Org. Chem., 22, 238 (1957)や J. Am. Chem. So ， 77, 951 (1955) に記載の方法に従って、式 (VII)の化合物の水酸基をアジド基とした後、還元するこ とで式 (III— 1— 2)の化合物を得ることができる。具体的には、まず、式 (VII)の化合 物の水酸基に、トリェチルァミンのごとき塩基の存在下、メタンスルホニルクロリドを反 応させて、メタンスルホニルォキシ基（MsO— )とする。その後、アジ化ナトリウムで該 基をアジド基とした後、続いて、該アジド基を種々の方法、例えば、 Pd、 Pt、ラネ一二 ッケノレ等を用いる接触還元、 LiAlH等を用いるハイドライド還元やトリフエニルホスフ
4
インによる還元によって、アミノ基とし、式 (III— 1— 2)の化合物が製造される。
式 (VII)の化合物は公知化合物である力、または公知の方法、例えば、式 (IV')の 化合物を還元することによって得ることができる。
[0118] 式 (III)の化合物の製法（3)
[化 53]
Figure imgf000058_0003
CI I I-2-2)
(式中、 nは、 0〜3の整数を意味し、 R32は、アルキル基、アルケニル基、アルキニノレ 基、シクロアルキル基、アルキルカルボニル基、アルキルォキシカルボニル基または ァリール基を示し、これらの基はフッ素原子や水酸基等で置換されていてもよい）
[0119] 上記式 (ΠΙ_ 2_ 1)の化合物は、例えば、式 (VIII)の化合物と、対応するトリフエ二 ルホスホニゥムハライド化合物（Org. React., 14, 270 (1965))またはホスホン酸ジエス テル化合物（Chem.Rev., 74, 87 (1974))とを、塩基（ブチルリチウムやカリウム— t—ブ トキシド等）の存在下、 THFや DMF等の溶媒中、 _ 80°C〜50°Cで反応 (Wittig反 応または Horner—Emmons反応）させ、次に保護基 (P)を脱離させることによって 製造できる。 Wittig反応では専ら Z体力 Horner— Emmons反応では専ら E体が 得られるが、特にそれに限定されない。
[0120] また、 E体である上記式（III— 2— 2)の化合物は、 Synlett, 26 (1998); Tetrahedron,
58, 4425 (2002)等に記載の方法に従って製造することができる。具体的には、まず、 式 (VIII)の化合物と対応する 5位にスルホ二ル基を有する 1 フエ二ノレ 1 H—テト ラゾールイ匕合物とを塩基（へキサメチルジシラザンカリウム等）の存在下、 DMEや TH F等の溶媒中、 70°C〜50°Cで反応させ、次に保護基（P)を脱離させることによつ て製造できる。
上記式 (VIII)の化合物は、市販されているか、 自体公知の方法、或いは、これに 準じた方法により製造することができる。
[0121] 式 (III)の化合物の製法（4)
以下に Yが _〇 _である化合物の一例の製造方法を示す。
[化 54]
Figure imgf000059_0001
— ( I I 1 -3-1 )
Figure imgf000059_0002
( I X-2) ( I -3-2)
(式中、 x3は、置換されていてもよい、 C アルキレン、 C アルケニレンまたは C
一 10 2~10
アルキニレンを示し、 zは、置換されていてもよレ、、 C アルキル基、 C ァルケ ニル基、 C アルキニル基または C アルケニルアルキニル基を示し、式（III— 3
2〜10 4〜10
_ 1)における Z3の炭素数または式 (III— 3 _ 2)における X3と Z3の炭素数の合計は 3 以上であり、 Halは塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を示す）
[0122] 化合物（IX— 1)力も化合物（III— 3 _ 1)または化合物（IX— 2)から化合物（III— 3
一 2)への製造は、例えば、 J. Am. Chem. So , 70, 3098 (1948)に記載の方法に従 つて行うことができる。具体的には、化合物（IX— 1)または化合物（IX— 2)に、水素 化ナトリウムの存在下、対応するハロゲン化化合物（Z3_Hal)を反応させた後、反応 生成物の保護基（P)を脱離させることによって目的の化合物（III 3 1)または化合 物（III 3 - 2)を得ることができる。
出発物質である式 (IX— 1)の化合物または式 (IX— 2)の化合物は、市販されてレ、 る力、或いは公知の方法により製造することができる。
[0123] 式 (III)の化合物の製法（5)
Yがー O— C ( =〇）一である式 (III)の化合物の一例の製造方法を示す。式 (IX— 1)の化合物から式 (III 4)の化合物への製造は、以下の方法によって実施すること ができる。
[化 55]
P-HN Cに0
Figure imgf000060_0001
( Ι Χ-1 ) ( Ι Ι Ι -4)
(式中、 ζ4は、先述の項 1における ζの定義と同じ）
具体的には、式 (IX—1)の化合物と対応する C1COZ4とを、炭酸カリウム、トリェチ ノレァミン、ピリジン等の塩基の存在下に、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等の溶媒中
、— 20°C〜50°Cで反応させ、エステル体を得た後、保護基（P)を脱離させることによ り式 (III 4)の化合物を得ることができる。
[0124] 式 (III)の化合物の製法（6)
[化 56]
Figure imgf000061_0001
(X I ) ( 1 1 1 -5)
(式中、 Z5は、炭素原子を少なくとも 3個含む基であって、置換されていてもよい C
1 10 アルキル基を示す）
化合物（XI)力 化合物（III— 5)への製造は、例えば、 J. Org. Chem., 49, 3904 (1 984)に記載の方法に従って付加反応を行った後、脱水することによって実施するこ とができる。具体的には、反応に関与する官能基 (例えば、水酸基)を保護した後、化 合物 (XI)に、対応する有機セリウム化合物 (Z5— CeCl等）を用いてアルキル基を付
2
カロした後、脱水と脱保護することによって実施することができる。
出発物質である式 (XI)の化合物は、公知の方法により製造することができる。
[0125] 式 (III)の化合物の製法（7)
[化 57]
Figure imgf000061_0002
(X I ) ( 1 1 1 -6-1 )
(式中、 R36は、 C アルキル基、 C アルケニル基、 C アルキニル基、 C シク
1~10 2~10 2~10 3~8 口アルキル基、 C アルキルカルボニル基、 C アルキルォキシカルボニル基また
1~10 1~10
はァリール基を示し、これらの基はフッ素原子や水酸基等で置換されていてもよぐ R 46は、水素原子、 C アルキル基、 C アルケニル基または C アルキニル基を示し
1 4 2^4 2^4
R36と R46は、合わせて炭素原子を少なくとも 2個含む）
上記式 (XI)の化合物から上記式 (III一 6 - 1)の化合物を製造する方法は、例えば 、上記式 (III)の化合物の製法（3)の方法と同様にして実施することができる。
[0126] 式 (III)の化合物の製法（8)
また、式 (XII)の化合物を出発原料として、下記の工程に従って、式 (III— 6— 2)の 化合物を製造することができる。
[化 58]
Figure imgf000062_0001
[式中、 R37は、 C アルキル基、 C アルケニル基、 C アルキニル基等を示し、
1〜10 2〜10 2〜10
これらの基はフッ素原子や水酸基で置換されていてもよぐ R47は、 C アルキル基、
1〜4
C アルケニル基または C アルキニル基を示し、または
2〜4 2〜4
R37と R47が一緒になつて、 C のシクロアルキル基または酸素原子を 1または 2個含
3〜8
む c の単環の飽和複素環基（これらの基は C アルキル基で置換されていてもよ
3〜8 1〜6
レ、。）を示す]
即ち、例えば、 Tetrahedron Lett., 19, 1548 (1975)や Synthesis, 1053 (1990)に記 載の方法に従って、式 (XII)の化合物とカルボン酸を反応させた後、脱水，脱炭酸反 応、酸処理した後、ケトン基をァミノ基に変換することで、式 (III一 6— 2)の化合物を 得ることができる。具体的には、まず、カルボン酸をリチウムジイソプロピルアミドのごと き塩基で処理してジァニオンとし、式 (XII)の化合物のケトン基と反応させて β位に 水酸基を有するカルボン酸とした後、 Ν, Ν—ジメチルホルムアミドジネオペンチルァ セタールのごとき脱水剤の存在下、加熱によりアルケニル基を有する化合物を得る。 その後、生成物を酸処理してケトン基を得た後、ヒドロキシルァミンで該基をォキシム 基とし、続いて、該ォキシム基を LiAlH等を用いるハイドライド還元によって、ァミノ
4
基とし、式 (III一 6 _ 2)の化合物が製造される。出発物質である式 (XII)の化合物は 、市販されている。
製法 B
一般式 (I)の化合物の D基が、アルケニル基等の不飽和結合を有する場合には、 還元処理を行うことによって、 D基がアルキル基等の不飽和結合を有さない基である 式 (I)の化合物を製造することができる。 [0128] 製法 C
一般式 (I)の化合物の R2が、水素原子である場合には、ァシル化処理を行うことに よって、 R2が C アルキルカルボニル基またはァリールカルボニル基である式（I)の
1〜4
化合物を製造することができる。
[0129] 上記製法により得られる式 (I)の化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、再沈殿等 の常法に従って単離 ·精製することができる。また、光学異性体については、キラルカ ラムを用いて分離するカ あるいは、光学分割してもよぐシス体、トランス体等の幾何 異性体は、用いる原料によって製造することができる。
式 (I)の化合物は、構造式中に存在する官能基の種類、原料化合物の選定、反応 処理条件により、遊離塩基または酸付加塩の形で得られるが、常法に従って式 (I)の 化合物に変換することができる。一方、構造式中に酸付加塩を形成しうる基を有する 式 (I)の化合物は、常法に従って各種の酸と処理することにより酸付加塩に導くことが できる。
[0130] 本発明の化合物並びにその生理的に許容される塩類およびその水和物若しくは溶 媒和物は、強力な鎮痛作用を有する。し力も刺激性が弱いので、経口投与だけでな く非経口、例えば経皮投与、局所投与、経鼻投与、膀胱内注入投与等でも有効であ る。従って、本発明の化合物は鎮痛薬および抗炎症薬として、また、既存の鎮痛薬が 十分に奏効しない糖尿病性神経障害痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、 HIV- 多発性神経障害痛等のニューロパシックペインやリウマチ性関節炎や変形性関節炎 に起因する疼痛の治療薬として有用である。さらに、これらは、偏頭痛や群発性頭痛 、そう痒症、アレルギー性及び非アレルギー性の鼻炎、過活動膀胱、脳卒中、過敏 性腸症候群、喘息 *慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患、皮膚炎、粘膜炎、胃 ·十 二指腸潰瘍、炎症性腸症候群及び糖尿病、肥満症の予防及び/又は治療薬として も有用である。
[0131] 本発明の化合物の投与経路としては、経口投与或いは非経口投与が好まし 非 経口投与の一つである経皮投与が好ましい。本発明の化合物の投与量は、化合物 の種類、投与形態、投与方法、患者の症状 ·年齢等により異なるが、通常 0. 005〜1 50mg/kg/日、好ましくは 0.05〜20mg/kg/日であり、 1回または数回に分けて 投与すること力 Sできる。
[0132] 本発明の化合物は通常、医薬用担体と混合して調製した医薬組成物の形で投与さ れ、具体例としては、錠剤、カプセル剤等の経口剤、軟膏剤、膀胱内注入剤等の外 用液剤、貼付剤、吸入剤、点鼻剤等の外用剤、皮内注射剤、皮下注射剤または腹 腔内、関節腔内等の体腔内注射剤等の注射剤が挙げられる。これらの医薬組成物 は常法に従って調製される。
[0133] 医薬用担体としては、医薬分野において常用され、かつ本発明の化合物と反応し ない物質が用いられる。錠剤、カプセル剤製造に用いられる医薬用担体の具体例と しては、乳糖、トウモロコシデンプン、白糖、マンニトール、硫酸カルシウム、結晶セル ロースのような賦形斉 lj、クロスカルメロースナトリウム、変性デンプン、カルメロースカル シゥム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースのような崩壊斉 IJ、メチ ルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、ェチルセルロース、ヒドロキシプロピルセル口 ース、ポビドンのような結合剤、軽質無水ケィ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、 ショ糖脂肪酸エステル、硬化油のような滑沢剤が挙げられる。錠剤は、カルナウバロ ゥ、ヒドロキシプロピノレメチノレセノレロース、マクロゴーノレ、セノレロースアセテートフタレ ート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートフタレート、白糖、酸化チタン、ソ ルビタン脂肪酸エステル、リン酸カルシウムのようなコーティング剤を用レ、、周知の方 法でコーティングしてもよい。
[0134] 外用剤としては、特に限定されるものではないが、例えば基剤に活性成分を溶解ま たは混合分散しクリーム状、ペースト状、ゼリー状、ゲル状、乳液状、懸濁液状、液状 などの形状になされたもの（軟膏剤、外用液剤など）、基剤に活性成分および経皮吸 収促進剤を溶解または混合分散させたものを例えばポリエチレン、ポリプロピレン、ポ リ塩化ビュルなどの支持体上に展延したもの（貼付剤、テープ剤など）、吸入剤、点 鼻剤などがあげられる。上記各基剤としては、生理学的に許容しうるものであればい ずれでもよ 軟膏剤、外用液剤などの基剤として従来公知のものを用いることができ 、例えば、油脂性基剤、水溶性基剤、親水性基剤などが例示できる。
[0135] 油脂性基剤（または溶剤）としては、ォリーブ油、精製ラノリン、スクヮラン、シリコー ンオイル、ヒマシ油、ォリーブ油、大豆油、綿実油等の油脂類；流動パラフィン、白色 ワセリン、黄色ワセリン、パラフィン等の炭化水素類；ラウリル酸、ミリスチン酸、ステアリ ン酸、ォレイン酸などの高級脂肪酸；ラウリルアルコール、ミリスチルアルコール、ォレ イノレアノレコーノレ、セチルアルコールなどの高級アルコール；ミツロウ、カルナゥバロウ 、サラシミツロウ等のワックス；コレステロ一ノレエステノレ、エチレングリコーノレモノァノレキ ルエステル、プロピレングリコールモノアルキルエステル、モノステアリン酸グリセリン、 ソルビタン脂肪酸エステル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピルなど のエステル類力 水溶性基剤としてはポリエチレングリコール等が例示できる。前述 の油脂性基剤ほたは溶剤）と水溶性溶剤（ポリエチレングリコール、グリセリン、プロ ピレンダリコール、エタノール等)もしくは水性溶剤（ソルビトール液、水等）とを適当な 界面活性剤とともに分散、均一化した親水性基剤としては、親水軟膏、バニシングク リーム、吸水軟膏、コーノレドクリーム、親水ワセリンなどがある。このほか、カルボキシ ビニルポリマーを用レ、た水性ゲルなどのゼリー状基剤、ポリエチレングリコール軟膏 などの無脂肪性軟膏などがあげられる。
[0136] 貼付剤の基剤の具体例としては、ポリビニルピロリドン、ポリイソブチレン、酢酸ビニ ル共重合体、アクリル系共重合体のような高分子基剤、グリセリン、プロピレングリコー ル、ポリエチレングリコール、タエン酸トリエチル、クェン酸ァセチルトリエチル、フタル 酸ジェチル、セバシン酸ジェチル、セバシン酸ジブチル、ァセチル化モノグリセリドの ような可塑剤が挙げられる。上記経皮吸収促進剤としては、薬理学的に許容しうるも のであればいずれでもよぐ例えばエタノール、ジエチレングリコールなどのアルコー ル類；ドデシノレピロリドンなどの極性溶剤；尿素；ラウリル酸ェチル；エイゾン；ォリーブ 油などがあげられる。
[0137] さらに必要に応じて、カオリン、ベントナイト、酸化亜 \酸化チタンなどの無機充填 斉 1J ;ァガロース、カラギーナン、アルギン酸またはその塩、トラガント、アカシアゴム、メ チノレセノレロース、カノレボキシメチノレセノレロース、ヒドロキシェチノレセノレロース、カノレボ キシビニノレポリマー、ゼラチン、コーンスターチ、キサンタンガム、デキストリン、ポリビ ニルアルコールなどのポリマーなどの粘度調節剤；老化防止剤； PH調節剤；グリセリ ン、プロピレングリコールなどの保湿剤を添カ卩してもよレ、。また、界面活性剤を添加し ても良ぐその例としては、ラウリン酸カリウム、パルミチン酸カリウム、ミリスチン酸カリ ゥム等の脂肪酸アルカリ塩;ラウリル硫酸ナトリウム、セチル硫酸ナトリウム、ヒマシ油 硫酸化物（ロート油）等の硫酸エステル等のイオン性界面活性剤や、ステアリン酸ソ ルビタン、モノォレイン酸ソルビタン、セスキォレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソル ビタン等のソルビタン脂肪酸エステル（いわゆる Span)；ポリソノレべート 20、ポリソルべ ート 40、ポリソノレべート 60、ポリソノレべート 65、ポリソノレべート 80、ポリソノレべート 85、 ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（いわゆる Tween)；ポリオキシエチレン 硬化ヒマシ油（いわゆる HC〇）；ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシェチ レンセチルエーテル、ポリオキシエチレンォレイルエーテル等のポリオキシエチレン アルキルエーテル；モノラウリン酸ポリエチレングリコール、モノステアリン酸ポリェチレ ングリコール等のポリエチレングリコール脂肪酸エステル；ポロキサマー（いわゆるプ ルロニック）等の非イオン性界面活性剤が挙げられる。さらにレシチン (ホスファチジ ルコリン、ホスファチジノレセリンなどレシチン力 単離された精製リン脂質をも含む）ま たはその水素添加物をはじめとする誘導体などを添加してもよい。
[0138] 吸入剤は、本発明の化合物を粉末または液状にして、吸入噴霧剤または担体中に 配合し、例えば、定量噴霧式吸入器、ドライパウダー吸入器などの吸入容器に充填 することにより製造すること力 Sできる。噴霧剤、エアロゾル剤、スプレー剤であってもよ レ、。吸入噴射剤としては、従来公知のものを広く使用することができ、例えばフロン一 11、フロン一 12、フロン一 21、フロン一 22、フロン一 113、フロン一 114、フロン一 12 3、フロン— 142c、フロン— 134a、フロン— 227、フロン— C318、 1， 1， 1 , 2—テトラ フルォロェタンなどのフロン系ガス、 HFA— 227、 HFA— 134aなどの代替フロンガ ス、プロパン、イソブタン、ブタンなどの炭化水素系ガス、ジェチルエーテル、窒素ガ ス、炭酸ガスなどがあげられる。担体としては、従来公知のものを広く使用でき、例え ば糖類、糖アルコール類、アミノ酸類などがあげられる。
[0139] 吸入用液剤の場合には、防腐剤 (塩化ベンザノレコニゥム、パラベン等）、着色剤、緩 衝ィ匕剤（リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等）、等張化剤 (塩ィ匕ナトリウム、濃グリセリン 等）、増粘剤（カリボキシビュルポリマー等）、防腐剤（塩ィ匕ベンザルコニゥム、パラべ ン等）、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。
[0140] 吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤 (ステアリン酸およびその塩等）、結合剤（デンプ ン、デキストリン等）、賦形剤（乳糖、セルロース等）、着色剤、吸収促進剤などを必要 に応じて適宜選択して調製される。
[0141] 点鼻剤は、滴下式、塗布式、スプレー式等の種々の形態をとることができる。また、 スプレー式の場合には、容器に付属されたポンプを手動で動かして液剤を噴出する 機構のある手動ポンプ式点鼻剤、圧縮ガス（空気や酸素、窒素、炭酸や、混合ガス） 等の噴射剤を容器内に充填しておいて容器に付属して設けた弁を動かして液剤を 自動噴出する機構のあるエアゾール式点鼻剤なども含む。
[0142] 注射剤は、本発明の化合物を注射用蒸留水、更に、必要に応じて溶解補助剤、緩 衝剤、 pH調整剤、等張化剤、無痛化剤、保存剤等を添加した溶液に溶解させて調 製したものや、本発明の化合物を注射用蒸留水または植物油に懸濁して調製したも のであってもよぐこの場合、必要に応じて基剤，懸濁化剤，粘調剤等を添加すること ができる。また、粉末または凍結乾燥品を用時溶解する形であってもよぐ必要に応 じて賦形剤等を添加することができる。
[0143] 医薬組成物中における本発明の化合物の含有量はその剤形に応じて異なるが、 通常、全組成物中 0. 0025〜20重量％である。これらの医薬組成物はまた、治療上 有効な他の物質を含有してレ、てもよレ、。
実施例
[0144] 以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれら実施 例に限定されるものではなレ、。化合物の同定は、 NMRスぺクトノレ（300MHz又は 40 0MHz)等によって行った。なお、異性体の割合やシス体、トランス体の割合は HPL Cの面積比によって計算した。
[0145] 実施例 1
N— (4—ブチル 3 シクロへキセニル） 2— (4—ヒドロキシ一 3—メトキシフエ二 ル)ァセトアミドの製造：
[化 59]
Figure imgf000067_0001
( 1 )窒素雰囲気下で無水塩化セリウム (4. 63g)を無水テトラヒドロフラン（50ml)に加 え、室温で 2時間攪拌した。この懸濁液を _ 78°Cに冷却後、 1. 6Mブチルリチウムを 含有するへキサン溶液（6. 40ml)を加え 1時間攪拌した。反応液（reaction mixture) に無水テトラヒドロフラン（50ml)に溶解した 4—ォキソシクロへキシルカルバミン酸 t —ブチルエステル（2. 36g)を 10分間かけて加え、ゆっくりと 25°C程度まで昇温させ 、一晩攪拌した。飽和塩化アンモニゥム水溶液を反応液に加えた後、セライト濾過し 、濾液を酢酸ェチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:クロ口 ホルム/メタノール = 100/ 1 )で精製して 4 -ブチル 4—ヒドロキシシクロへキシル 力ルバミン酸 t ブチルエステルを 2. 53g得た。
[0146] (2)上記（1 )の生成物（900mg)をトルエン（15ml)に溶解し、 p—トルエンスルホン 酸 · 1水和物（1. 27g)をカ卩え、 100°Cで 2時間加熱した。反応液に炭酸カリウム水溶 液を加え、酢酸ェチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄したのち、硫酸ナトリウム で乾燥、溶媒を減圧で留去し、 4ーブチルー 3 シクロへキセニルァミンを 432mg得 十 I'
[0147] (3)上記（2)の生成物（430mg)、 4ーヒドロキシー3—メトキシフェニル酢酸（48611¾ )、ベンゾトリアゾール 1—ィル一ォキシトリス（ピロリジノ）ホスホニゥムへキサフルォ 口ホスファート（1. 53g)及び塩化メチレン（30ml)の混合物に氷冷下トリエチルァミン (0. 41ml)を加えた。反応液を室温で 1時間攪拌後、飽和塩ィ匕アンモニゥム水、飽 和食塩水の順で洗浄、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：クロロホノレム）で精製して目的 物を 670mg得た。
'H-NMR (CDC1， δ ) : 0.88 (3Η, t), 1.00-1.40 (4H, m), 1.80-2.15 (7H, m), 2.22-2.3
5 (1H， m), 3.48 (2H, s)， 3.88 (3H， s), 4.00-4.10 (1H, m), 5.19—5.26 (1H， m), 5.39 (1 H, d)， 5.57 (1H， s), 6.71 (1H, dd)， 6.75 (1H, d)， 6.88 (1H， d).
[0148] 実施例 2
N— (4—ブチルシクロへキシル） _ 2 _ (4—ヒドロキシ _ 3—メトキシフエ二ル）ァセト アミドの製造：
[化 60]
Figure imgf000069_0001
実施例 1の化合物（180mg)をエタノール（7ml)に溶解し、 10%パラジウム炭素（5 Omg)を加え、 25°Cで接触水素添加を行った。反応液から触媒を濾去し、溶媒を留 去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:クロ口ホルム）で精製 して目的物を 146mg (シス：トランス = 1： 4の生成比）得た。
'H-NMR (CDC1， δ ) : 0.84-1.05 (6Η, m), 1.12-1.40 (6H, m), 1.48-1.59 (2H, m), 1.
3
61-1.77 (2H, m), 1.83—1.95 (2H, m), 3.46 (2H x 4/5, s)， 3.49 (2H x 1/5， s), 3.62-3. 74 (1H x 4/5, m), 3.88 (3H, s)， 3.92-4.04 (1H x 1/5， m), 5.18 (1H x 4/5, d)， 5.44- 5.54 (1H x 1/5， m), 5.58 (1H, s)， 6.71 (1H， dd), 6.75 (1H， d), 6.88 (1H, d).
[0149] 実施例 3
2- (4—ヒドロキシ一 3—メトキシフエニル）一 N— (4—ペンチルシクロへキシル）ァセ トアミドの製造：
[化 61]
Figure imgf000069_0002
(1) 4—ペンチルシクロへキサノール（3. 03g)、トリェチルァミン（3. 73ml)及び塩化 メチレン（60ml)の混合物に氷冷下、塩化メチレン（15ml)に溶解したメタンスルホ二 ルクロリド（2. 45g)を 10分間かけて加え、室温で 3時間攪拌した。その後、反応液に 水を加え、クロ口ホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾 燥後、溶媒を減圧で留去した。得られた残渣にアジ化ナトリウム（2. 81g)及び N, N —ジメチルホルムアミド（50ml)をカ卩えた後、 3時間 120°Cで加熱攪拌した。反応液に 水を加え、トルエンで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後 、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:へキサン Z酢酸ェチル = 5Z1)で精 製して 4 -ペンチルシクロへキシルアジドを 3. 19g得た。
[0150] (2)上記（1)の化合物（3. 10g)をエタノール（30ml)に溶解し、 10%パラジウム炭素
(300mg)を加え、 25°Cで接触水素添加を行った。反応液から触媒を濾去し、溶媒 を留去した後、残渣をトルエンで共沸して 4 ペンチルシクロへキシルァミンを 2. 55 g得た。
[0151] (3)上記（2)の生成物（500mg)、 4—ヒドロキシ _ 3—メトキシフヱニル酢酸（430mg )、ベンゾトリアゾール _ 1—ィル一ォキシトリス（ピロリジノ）ホスホニゥムへキサフルォ 口ホスファート（1. 22g)及び塩化メチレン（35ml)の混合物に氷冷下、トリェチルアミ ン (0. 33ml)を加え、室温で 2時間攪拌した。その後、反応液を飽和塩化アンモニゥ ム水、飽和食塩水の順で洗浄、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留 去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロ口ホルム）で精製し て目的物を 530mg (シス：トランス = 2： 1の生成比）得た。
'H-NMR (CDC1， 5 ) : 0.84-1.00 (6Η, m), 1.12-1.60 (10H, m), 1.61-1.77 (2H, m),
1.83-1.95 (2H, m), 3.46 (2H x 1/3， s)， 3.49 (2H x 2/3， s), 3.63-3.74 (IH x 1/3, m)，
3.89 (3H, s), 3.91-4.03 (IH x 2/3, m), 5.18 (IH x 1/3, d)， 5.45-5.54 (IH x 2/3， m
), 5.59 (IH, s)， 6.72 (1H， dd), 6.76 (1H， d), 6.91 (IH, d).
[0152] 実施例 4〜 8
実施例 3における 4 ペンチルシクロへキサノールの代わりに各種 4 置換シクロへ キサノールを用レ、、実施例 3と同様に反応 ·処理して表 1に示す化合物を得た。
[0153] [表 1]
Figure imgf000071_0001
実施例 9
N— (4，4—ジプロビルシクロへキシル） _2_ (4—ヒドロキシ _3—メトキシフエニル) ァセトアミドの製造：
[化 62]
Figure imgf000071_0002
4,4—ジプロピル _ 2—シクロへキセノン（2. Og)をエタノール（20ml)に溶解し、 10 %パラジウム炭素（200mg)をカ卩えて、 25°Cで接触水素添カ卩を行った。反応液から 触媒を濾去し、溶媒を減圧で留去して 4，4—ジプロビルシクロへキサノンを得た。この 生成物をメタノール/水 = 1/1 (20ml)に溶解させ、ヒドロキシルァミン塩酸塩（1. 5 5g)及び酢酸ナトリウム（1. 83g)を加えて 50°Cで 12時間加熱攪拌した。メタノーノレ を減圧で留去した後、酢酸ェチルで抽出し、有機層を水洗して溶媒を減圧で留去し た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： 100%へキサン Zo%酢酸 ェチルから 0%へキサン/ 100%酢酸ェチルへのグラジェント溶出）で精製して 4,4 —ジプロビルシクロへキサノンォキシムを 1. 4g得た。この生成物のテトラヒドロフラン（ 10ml)溶液を、氷冷下で水素化リチウムアルミニウム（420mg)のテトラヒドロフラン（1 0ml)溶液に滴下し攪拌した。 3時間後、反応液に水（0. 42ml)、 15%水酸化ナトリ ゥム水溶液（0. 42ml)、水（1. 26ml)を順に滴下して反応を停止し不溶物を濾去し た後、溶媒を減圧で留去した。残渣を 2mol/l塩酸に溶解してジェチルエーテルで洗 浄し、 2mol/l水酸化ナトリウム水溶液をカ卩えて塩基性とした後、クロ口ホルムで抽出 した。有機層を減圧で留去し、 4,4—ジプロビルシクロへキシルァミンを 165mg得た。 この生成物（l OOmg)を酢酸ェチル（5ml)に溶解し、 4ーヒドロキシー3—メトキシフエ ニル酢酸（l OOmg)および 1ーェチルー 3—（3—ジメチルァミノプロピル）カルボジィ ミド塩酸塩（l l Omg)をカ卩えて 25°Cで 12時間攪拌した。反応液を水洗後、溶媒を減 圧で留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： 100%へキサン/ 0%酢酸ェチルから 0%へキサン Zl00%酢酸ェチルへのグラジェント溶出）で精製 して目的物を 120mg得た。
'H-NMR (CDC1， δ ) : 0.80-0.95 (6Η, m), 1.05-1.25 (12H, m), 1.30-1.45 (2H, m),
1.57-1.73 (2H, m), 3.47 (2H, s), 3.63-3.78 (1H, m), 3.88 (3H, s)， 5.22-5.40 (1H， m ), 5.73 (1H, s)， 6.72 (1H， d), 6.76 (1H， s)， 6.90 (1H， d).
実施例 10
N— (4—ブチリデンシクロへキシル） _ 2 _ (4—ヒドロキシ _ 3—メトキシフエニル）ァ セトアミドの製造：
[化 63]
Figure imgf000073_0001
(1)カリウム t—ブトキシド（2· 05g)及び無水 Ν, Ν ジメチルホルムアミド（60ml)の 混合物にブチルトリフエニルホスホニゥムブロミド（7. 30g)を室温で加えた。 15分攪 拌した後、 N, N ジメチルホルムアミド（10ml)に溶解した 4 ォキソシクロへキシル 力ルバミン酸 t ブチルエステル（1. 30g)をカ卩えた。反応液をー晚室温で攪拌した 後、飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液をカ卩えた。トルエンで抽出し、有機層を飽和食塩水 で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣にジェチルエーテル を加えた後、不溶物を濾過し、濾液を減圧で留去した。得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： 100%へキサン Ζθ%酢酸ェチルから 0%へキサン Zl00%酢酸ェチルへのグラジェント溶出）で精製して（4—ブチリデンシクロへキシ ノレ）力ルバミン酸 t_ブチルエステルを 1. 40g得た。
[0156] (2)上記（1)の生成物（71 lmg)の酢酸ェチル（10ml)溶液に、 4molZl塩化水素 酢酸ェチル溶液（10ml)を加え、 1時間攪拌した。へキサン（20ml)をカ卩え、析出結 晶を濾取し、 4—ブチリデンシクロへキシルァミン塩酸塩を 470mg得た。
[0157] (3)上記（2)の生成物（470mg)、 4—ヒドロキシ _ 3—メトキシフヱニル酢酸（410mg )、ベンゾトリアゾール 1—ィル一ォキシトリス（ピロリジノ）ホスホニゥムへキサフルォ 口フォスファー Ml. 17g)及び塩化メチレン（35ml)の混合物に氷冷下、トリェチルァ ミン（0. 94ml)を加えた。反応液を室温で 1時間攪拌後、飽和塩化アンモニゥム水、 飽和食塩水の順で洗浄、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した 。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:クロ口ホルム）で精製して目的 物を 590mg得た。
'H-NMR (CDC1， 5 ) : 0.86 (3Η, t), 1.00-1.40 (4H, m), 1.80-2.15 (7H, m), 2.32-2.4
3
7 (1H， m), 3.47 (2H, s)， 3.85—3.90 (1H, m), 3.88 (3H， s), 5.10 (1H, t), 5.24 (1H， d), 5.57 (1H, s), 6.71 (1H, dd), 6.75 (1H, d)， 6.88 (1H， d).
[0158] 実施例 11〜： 13
実施例 10におけるブチルトリフエニルホスホニゥムブロミドの代わりに各種ホスホニゥ ムハライドまたはホスホン酸ジエステルを用レ、、実施例 10と同様に反応 ·処理して表 2 に示す化合物を得た。
[表 2]
Figure imgf000074_0001
実施例 14
2 _ (4—ヒドロキシ一 3 _ ニル） _N_ {トランス _4 _ [ (Z) _ 3 _メチル - 1 _ブテニノレ]シクロへ ミドの製造：
[化 64]
Figure imgf000074_0002
(1)カリウム t—ブトキシド（379mg)及び無水 N, N—ジメチルホルムアミド（20ml) の混合物にイソブチルトリフエニルホスホニゥムブロミド（1. 35g)を室温で加えた。 10 分攪拌した後、 N， N—ジメチルホルムアミド（3ml)に溶解したトランス一 4—ホルミノレ シクロへキシルカルバミン酸 t_ブチルエステル（700mg)をカロえた。反応液をー晚攪 拌した後、飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液を加え、トルエンで抽出、有機層を飽和食塩 水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣にジェチルエーテ ルを加えた後、不溶物を濾過し、濾液を減圧で留去した。得られた残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： 100%へキサン/ 0%酢酸ェチルから 0%へキサ ン Zl00%酢酸ェチルへのグラジェント溶出）で精製してトランス _ {4_ [ (Z) _ 3_ メチル _ 1 _ブテニノレ]シクロへキシル }力ルバミン酸 t_ブチルエステルを 380mg得 た。
[0160] (2)上記（1)の生成物（370mg)を酢酸ェチル（5ml)に溶解し、 4molZl塩化水素 酢酸ェチル溶液（5ml)を加えた。混合液を 1時間攪拌した後、へキサン（10ml)をカロ え、析出結晶を濾取し、トランス- 4— [ (Z)—3—メチル 1—ブテニル]シクロへキシ ルアミン塩酸塩を 23 Omg得た。
[0161] (3)上記（2)の生成物（230mg)、 4ーヒドロキシー3—メトキシフェニル酢酸（20211¾ )、ベンゾトリアゾール 1—ィル一ォキシトリス（ピロリジノ）ホスホニゥムへキサフルォ 口フォスフアート（634mg)及び塩化メチレン（25ml)の混合物に氷冷下トリェチルアミ ン (0. 43ml)を加えた。反応液を室温で 1時間攪拌後、飽和塩ィ匕アンモニゥム水、飽 和食塩水の順で洗浄、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:クロ口ホルム）で精製して目的 物を 345mg得た。
'H-NMR (CDCl， 5 ) : 0.92 (6Η, d)， 0.99-1.26 (4H, m), 1.49-1.65 (2H, m), 1.85-1.
3
95 (2H, m), 2.10-2.21 (1H， m), 2.46—2.58 (1H， m), 3.47 (2H， s)， 3.63—3.77 (IH, m), 3.88 (3H, s), 4.99 (IH, dd), 5.10 (IH, dd), 5.18 (1H， d), 5.58 (1H， s)， 6.71 (1H， dd) , 6.75 (IH, d)， 6.88 (1H， d).
[0162] 実施例 15〜25
実施例 14におけるイソブチルトリフエニルホスホニゥムブロミドの代わりに各種ホス ホニゥムハライドまたはホスホン酸ジエステルを用レ、、実施例 14と同様に反応 '処理 して表 3に示す化合物を得た。
[表 3-1]
Figure imgf000076_0001
m
m
m
m m s m m d) .
( m s
Figure imgf000077_0001
2— (4—ヒドロキシ一 3—メトキシフエ二ノレ） N [トランス
シクロへキシル]ァセトアミドの製造：
[化 65]
Figure imgf000077_0002
実施例 14の化合物（200mg)をエタノール（10ml)に溶解し、 10%パラジウム炭素 (50mg)を加え、 25°Cで接触水素添加を行った。反応液から触媒を濾去した後、溶 媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：クロ口ホルム）で精 製して目的物を 145mg得た。
'H-NMR (CDCl， δ ) : 0.85 (6Η, d)， 0.90—1.20 (6H， m), 1.40—1.57 (4H, m), 1.59—1.
76 (2H, m), 1.80-1.99 (2H, m), 3.46 (2H， s)， 3.62—3.75 (1H, m), 3.88 (3H， s), 5.18 ( 1H, d)， 5.59 (1H， s), 6.71 (1H, dd)， 6.75 (1H, d)， 6.88 (1H， d).
実施例 27〜34
実施例 26における実施例 14の化合物の代わりに実施例 15、 16、 20、 17、 22、 1 8、 24および 25の化合物を用レ、、実施例 26と同様に反応 ·処理して表 4に示す化合 物を得た。
4-1]
z- ~
Figure imgf000079_0001
LL
TlC80C/900Zdf/X3d 89TSll/900Z OAV
Figure imgf000080_0001
[0165] 実施例 35
N (トランス一 4 ブトキシシクロへキシル )一2— (4 ヒドロキシ一 3 メトキシフエ二 ル)ァセトアミドの製造：
[化 66]
Figure imgf000080_0002
(1) 60%水素化ナトリウム（168mg)及び無水 N， N—ジメチルホルムアミド（25ml) の懸濁液に氷冷下トランス一 4—ヒドロキシシクロへキシルカルバミン酸 t—ブチルェ ステル（600mg)を加えた。混合液を 5分攪拌した後、ヨウ化ブチル（821mg)を加え 、 3時間、 80°Cで加熱攪拌した。飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液を反応液に加え、トル ェンで抽出した後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を 減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： 100%へキサ ン Ζθ%酢酸ェチルから 0%へキサン Ζιοο%酢酸ェチルへのグラジェント溶出）で 精製して（トランス _ 4 _ブトキシシクロへキシル）力ルバミン酸 t -ブチルエステルを 6 30mg得た。
[0166] (2)上記（1)の生成物（600mg)を酢酸ェチル（9ml)に溶解し、 4mol/l塩化水素 酢酸ェチル（9ml)を加えた。混合液を 1時間攪拌した後、へキサン（18ml)をカ卩え、 析出結晶を濾取し、トランス— 4—ブトキシシクロへキシノレアミン塩酸塩を 300mg得た
[0167] (3)上記（2)の生成物（300mg)、 4ーヒドロキシー3—メトキシフェニル酢酸（32211¾ )、ベンゾトリアゾール 1—ィル一ォキシトリス（ピロリジノ）ホスホニゥムへキサフルォ 口フォスフアート（920mg)及び塩化メチレン（35ml)の混合物に氷冷下トリェチルアミ ン (0. 74ml)を加えた。反応液を室温で 1時間攪拌後、飽和塩ィ匕アンモニゥム水、飽 和食塩水の順で洗浄、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：クロロホノレム）で精製して目的 物を l lOmg得た。
'H-NMR (CDCl， δ ) : 0.90 (3Η, t), 1.00-1.53 (8H， m), 1.88-2.02 (4H, m), 3.06-3.1
3
7 (1H， m), 3.40 (2H, t)， 3.46 (2H, s), 3.64-3.74 (1H, m), 3.88 (3H, s), 5.17 (1H， d), 5.58 (1H, s), 6.71 (1H, dd), 6.75 (1H, d)， 6.88 (1H， d).
実施例 36〜39
実施例 35におけるヨウ化ブチルの代わりに各種アルキルハライドを用いて、実施例 35と同様に反応 ·処理して表 5に示す化合物を得た。
[表 5]
Figure imgf000081_0001
実 例 40
2- (4—ヒドロキシ _ 3 メトキシフエ二ノレ） -N- [トランス _4_ (4 メチノレフエ二ノレ カルボニルォキシ）シクロへキシル]ァセトアミドの製造：
[化 67]
Figure imgf000082_0001
( 1 )トランス一 4—ヒドロキシシクロへキシルカルバミン酸 t -ブチルエステル (1. 00g) 、ピリジン（773mg)及び塩化メチレン（40ml)の混合物に、氷冷下、塩化メチレン（1 0ml)に溶解した 4—メチルベンゾイルクロリド（754mg)を 10分間かけて加えた。混 合液を室温でー晚攪拌した後、飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液をカ卩え、クロ口ホルムで 抽出、飽和食塩水で洗浄、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去し た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： 100%へキサン Zo%酢酸 ェチルから 0%へキサン Ζιοο%酢酸ェチルへのグラジェント溶出）で精製してトラン スー [4一（4 メチルフエニルカルボニルォキシ）シクロへキシル]力ルバミン酸 t ブ チルエステルを 1 · 30g得た。
[0170] (2)上記（1)の生成物（670mg)を塩化メチレン（30ml)に溶解した後、氷冷下、トリ フルォロ酢酸（3ml)を加えた。反応液を室温で 15時間攪拌した後、飽和塩ィ匕アンモ ニゥム水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出、飽和食塩水で洗浄、有機層を硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、溶媒を減圧で留去し、トランス 4一（4 メチルフエニルカルボニル ォキシ）シクロへキシルァミントリフルォロ酢酸塩を 600mg得た。
[0171] (3)上記（2)の生成物（600mg)、 4ーヒドロキシー3—メトキシフェニル酢酸（29311¾ )、ベンゾトリアゾール 1—ィル一ォキシトリス（ピロリジノ）ホスホニゥムへキサフルォ 口フォスフアート（837mg)及び塩化メチレン（60ml)の混合物に氷冷下トリェチルアミ ン (0. 56ml)を加えた。反応液を室温で 1時間攪拌後、飽和塩ィ匕アンモニゥム水、飽 和食塩水の順で洗浄、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：クロロホノレム）で精製して目的 物を 285mg得た。 H-NMR (CDCl， δ ) : 1.12-1.62 (4H, m), 1.98-2.12 (4H, m), 2.40 (3H, s)， 3.49 (2
H, s)， 3.73-3.88 (1H， m), 3.89 (3H， s)， 4.82-4.90 (IH, m), 5.20 (IH, d)， 5.60 (1H， s ), 6.72 (IH, dd), 6.76 (IH, d)， 6.89 (1H， d), 7.22 (2H， d), 7.90 (2H, d).
[0172] 実施例 41
N- [トランス _4_ (ベンジルカルボニルォキシ）シクロへキシル ] _ 2 _ (4 ヒドロキ シ一 3—メトキシフエニル）ァセトアミドの製造：
[化 68]
Figure imgf000083_0001
実施例 40における 4 _メチルベンゾイルク口リドの代わりに 2—フエ二ルァセチルク 口リドを用い、実施例 40と同様に反応 ·処理して目的物を得た。
'H-NMR (CDCl , δ )： 1.10-1.53 (4Η, m), 1.88-2.02 (4H, m), 3.46 (2H, s)， 3.57 (2
H, s)， 3.72-3.86 (1H， m), 3.88 (3H， s)， 4.60-4.74 (IH, m), 5.21 (IH, d), 5.61 (1H， s ), 6.71 (IH, dd), 6.75 (IH, d)， 6.88 (1H， d), 7.21-7.33 (5H， m).
[0173] 実施例 42
2— (4—ヒドロキシ一 3—メトキシフエニル） N [トランス一 4— (3—メチル 2 ブ テニノレ）シクロへキシノレ]ァセトアミドの製造：
[化 69]
Figure imgf000083_0002
(1) 60%水素化ナトリウム（366mg)及び無水テトラヒドロフラン（50ml)の懸濁液に 氷冷下 2 ォキソプロピルホスホン酸ジェチル（1. 78g)を加えた。 15分攪拌した後 、同条件下無水テトラヒドロフラン（10ml)に溶解したトランスー4 ホルミルシクロへ キシノレ力ルバミン酸 t ブチルエステル（1. 38g)をカ卩えた。室温で 3時間攪拌した後 、飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液を反応液に加え、トルエンで抽出、有機層を飽和食 塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： 100%へキサン/ 0%酢酸ェチルから 0% へキサン Zl00%酢酸ェチルへのグラジェント溶出）で精製してトランス _4_ [ (E) - 3 -ォキソ _ 1 _ブテュル]シクロへキシルカルバミン酸 t -ブチルエステルを 1. 32 g得た。
[0174] (2)上記（1)の化合物（850mg)をエタノール（15ml)に溶解し、 10%パラジウム炭 素（lOOmg)を加え、 25°Cで接触水素添加を行った。反応液から触媒を濾去し、溶 媒を留去した後、残渣をトルエンで共沸してトランス _4_ (3_ォキソプチル)シクロ へキシルカルバミン酸 t_ブチルエステルを 845mg得た。
[0175] (3)窒素雰囲気下で無水塩化セリウム（1. 28g)を無水テトラヒドロフラン（15ml)に加 え、室温で 2時間攪拌した。この懸濁液を— 78°Cに冷却後、 0. 98Mメチルリチウム を含むへキサン溶液 (4· 81ml)をカ卩ぇ 1時間攪拌した。ここに無水テトラヒドロフラン（ 10ml)に溶解した上記（2)の生成物（845mg)を 10分間かけて加え、ゆっくり室温ま で昇温させ、一晩攪拌した。飽和塩ィヒアンモニゥム水溶液を反応液に加えた後、セラ イト濾過し、濾液を酢酸ェチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウム で乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出 溶媒：クロ口ホルム/メタノール = 100/1)で精製してトランス一 4— (3—ヒドロキシ ー3—メチルブチル）シクロへキシルカルバミン酸 t—ブチルエステルを 510mg得た。
[0176] (4)上記（3)の生成物（500mg)をトルエン（10ml)に溶解し、 p—トルエンスルホン 酸 · 1水和物（668mg)を加え、 100°Cで 2時間加熱攪拌した。炭酸カリウム水溶液を 加え、酢酸ェチルで抽出、飽和食塩水で洗浄、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶 媒を減圧で留去し、トランス _4_ (3—メチル _ 2—ブテュル）シクロへキシルァミンを 300mg得た。
[0177] (5)上記（4)の生成物（300mg)、 4—ヒドロキシ _ 3—メトキシフヱニル酢酸（255mg )、ベンゾトリアゾール _ 1—ィル一ォキシトリス（ピロリジノ）ホスホニゥムへキサフルォ 口ホスファート（728mg)及び塩化メチレン（20ml)の混合物に氷冷下トリェチルアミ ン (0. 39ml)を加えた。反応液を室温で 1時間攪拌後、飽和塩ィ匕アンモニゥム水、飽 和食塩水の順で洗浄、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒：クロロホノレム）で精製して目的 物を 210mg得た。 Ή-NMR (CDC1 ， δ ) : 0.90-1.21 (4H, m), 1.49-1.95 (7H, m), 1.68 (6H, s)， 3.46 (2
3
H, s)， 3.62-3.74 (1H， m), 3.88 (3H， s)， 5.08 (IH, t), 5.18 (IH, d)， 5.63 (IH, s), 6.71 (1H， dd), 6.75 (IH, d)， 6.88 (IH, d).
[0178] 実施例 43および 44
( + )—および（一） _N_ (4—ブチル _ 3—シクロへキセニル） _ 2_ (4—ヒドロキシ - 3—メトキシフエニル）ァセトアミドの製造：
[化 70]
Figure imgf000085_0001
実施例 1の化合物をキラルカラム [CHIRALPAK AD_H，ダイセル化学工業（株 )製]で分離精製し、 HPLCで 98%ee以上の純度の両方の目的物をそれぞれ得た。 実施列 43のィ匕合物： [ひ] 22+ 11. 8° (c = 0. 50, MeOH)
D
実施 f列 44のィ匕合物： [ひ] 2 - 12. 1° (c = 0. 52, MeOH)
D
[0179] 実施例 45および 46
( + )—および（一） -N- (4—ブチリデンシクロへキシル） - 2- (4—ヒドロキシ _ 3 —メトキシフエニル）ァセトアミドの製造：
[化 71]
Figure imgf000085_0002
実施例 10の化合物をキラルカラム [CHIRALCEL OJ— H,ダイセル化学工業（株 )製]で分離精製し、 HPLCで 98%ee以上の純度の両方の目的物をそれぞれ得た。 実施列 45のィ匕合物： [ひ] 25 + 4. 0° (c = 0. 50, MeOH)
D
実施列 46のィ匕合物： [ひ] 25_4. 0° (c = 0. 50, MeOH)
[0180] 実施例 47
2- (4—ヒドロキシ一 3—メトキシフエニル）一 N— [シス一 4— (3—メチル一2—ブテ ニル）シクロへキシル]ァセトアミドの製造：
[化 72]
Figure imgf000086_0001
実施例 42におけるトランス _4_ホルミルシクロへキシルカルバミン酸 t—ブチルェ ステルの代わりにシス _ 4 _ホルミノレシクロへキシルカルバミン酸 t -ブチルエステル を用レ、、実施例 42と同様に反応 '処理して目的物を得た。
'H-NMR (CDCl， δ )： 0.78-0.92 (4Η, m), 1.25-1.60 (5H， m), 1.58 (6H, s)， 1.79—1.
85 (2H, m), 3.50 (2H, s)， 3.90 (3H， s), 3.92-4.02 (IH, m), 5.05 (IH, t), 5.50 (1H， d) , 5.59 (IH, s)， 6.75 (1H， dd), 6.76 (IH, d)， 6.91 (IH, d).
実施例 48
2- (4—ヒドロキシ _ 3—メトキシフエニル） _N_ [シス一 4_ (3—メチルブチル）シク 口へキシル]ァセトアミドの製造：
[化 73]
Figure imgf000086_0002
実施例 47の化合物（ 315mg)をエタノール（ 1 Oml)に溶解し、酸化白金（ 30mg)を 加え、 25°Cで接触水素添加を行った。反応液から触媒を濾去した後、溶媒を留去し 、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： 100%へキサン/ 0%酢酸ェ チルから 0%へキサン/ 100%酢酸ェチルへのグラジェント溶出）で精製して目的物 を 275mg得た。
'H-NMR (CDCl， δ ) : 0.79-0.92 (4Η, m),0.85 (6H， d)， 1.05—1.30 (4H, m), 1.40—1.6
2 (6H， m), 3.49 (2H, s)， 3.89 (3H， s), 3.91-4.02 (IH, m), 5.40-5.65 (2H， m), 6.74 (1 H, dd), 6.78 (1H， d)， 6.91 (1H， d).
実施例 49
N_{シス一 4_ [ (Z) _ 1 _ブテニノレ]シクロへキシノレ }_ 2_ (4—ヒドロキシ _ 3—メト キシフエニル）ァセトアミドの製造：
[化 74]
Figure imgf000087_0001
(1) 1. 9Mのへキサメチルジシラザンナトリウムを含有するテトラヒドロフラン溶液（2. lml)及び無水テトラヒドロフラン（10ml)の混合物に n—プロピルトリフエニルホスホニ ゥムブロミド（1. 52g)を室温で加え、 30分攪拌した。反応液を— 78°Cに冷却後、無 水テトラヒドロフラン（5ml)に溶解したシスー4 ホルミルシクロへキシルカルバミン酸 t ブチルエステル（900mg)を加えた。ゆっくりと 25°Cまで昇温させ、ー晚攪拌した 。反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出、有機層を飽和 食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣にジェチルェ 一テルを加えた後、不溶物を濾過し、濾液を減圧で濃縮した。得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： 100%へキサン/ 0%酢酸ェチルから 0% へキサン Zl00%酢酸ェチルへのグラジェント溶出）で精製してシス _4_ [ (Z) - 1 —ブテ二ノレ]シクロへキシルカルバミン酸 t _ブチルエステルを 405mg得た。
[0183] (2)上記（1)の生成物（400mg)を酢酸ェチル（6ml)に溶解し、トルエンスルホン酸- 1水和物（300mg)を加え、 60°Cで 1時間攪拌した。さらに反応液を室温で 1時間攪 拌した後、析出結晶を濾取し、シス- 4_ [ (Z) _ 1—ブテュル]シクロへキシルァミン p —トルエンスルホン酸塩を 295mg得た。
[0184] (3)上記（2)の生成物（295mg)、 4—ヒドロキシ _ 3 メトキシフエニル酢酸（182mg )、ベンゾトリアゾール 1—ィル一ォキシトリス（ピロリジノ）ホスホニゥムへキサフルォ 口フォスフアート（520mg)及び塩化メチレン（10ml)の混合物に、氷冷下、トリェチル ァミン (0. 38ml)を加えた。室温で 1時間攪拌後、飽和食塩水で洗浄し、有機層を硫 酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー（溶出溶媒： 100%へキサン/ 0%酢酸ェチルから 0%へキサン/ 100%酢酸ェ チルへのグラジェント溶出）で精製後、へキサン 酢酸ェチルから再結晶して目的物 を 160mg得た。
'H-NMR (CDC1， 5 ) : 0.94 (3Η, d)， 1.01-1.15 (2H 2.
3 ， m), 1.55-1.75 (6H, m), 1.97-
08 (2H， m), 2.30-2.48 (1H， m), 3.50 (2H, s)， 3.89 (3H， s), 3.92-4.05 (1H， m), 5.15 ( 1H, dd)， 5.28 (1H， dt), 5.50 (1H, d)， 5.62 (1H， s), 6.74 (1H, dd)， 6.77 (1H， d)， 6.91 (1H, d).
実施例 50〜51
実施例 49における n—プロピルトリフエニルホスホニゥムブロミドの代わりに各種ホス ホニゥムハライドを用レ、、実施例 49と同様に反応 ·処理して表 6に示す化合物を得た
[0186] [表 6]
表 6
Figure imgf000088_0001
[0187] 実施例 52
N—{トランス一 4— [ (E)—1—ブテニル]シクロへキシル }— 2— (4—ヒドロキシ一 3—メ トキシフエニル)ァセトアミドの製造：
[化 75]
H
MeO. ^^,Ν/ Λ
HO ^
(1) 1 _フエニル— 5 _プロピルスルホニル— 1H—テトラゾール（3. 34g)及び無水 エチレングリコールジメチルエーテル（60ml)の混合物に 0. 5Mのへキサメチルジシ ラザンカリウムを含有するトノレェン溶液（26. 6ml)を _60°Cで加え、 30分攪拌した。 同条件下、無水エチレングリコールジメチルエーテル（15ml)に溶解したトランス一 4 —ホルミルシクロへキシルカルバミン酸 t_ブチルエステル（3. 02g)をカロえた。反応 液をゆっくりと 25°Cまで昇温させ、一晩攪拌した。反応液に水を加え、 1時間攪拌後 、ジェチルエーテルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶 媒： 100%へキサン Zo%酢酸ェチルから 0%へキサン Ζιοο%酢酸ェチルへのグラ ジェント溶出）で精製してトランス— 4— [ (E) - 1—ブテュル]シクロへキシノレカルバミ ン酸 t_ブチルエステルを 1. 31g得た。
[0188] (2)上記（1)の生成物（1. 30g)を酢酸ェチル（20ml)に溶解し、 p—トルエンスルホ ン酸 · 1水和物（977mg)を加え、 60°Cで 1時間攪拌した。反応液にへキサン（10ml) を加え、析出結晶を濾取し、トランス— 4_ [ (E) _ 1—ブテュル]シクロへキシルアミ ン p—トルエンスルホン酸塩を 1. 32g得た。
[0189] (3)上記（2)の生成物（1. 32g)、 4ーヒドロキシー3—メトキシフエニル酢酸（739mg )、ベンゾトリアゾール 1—ィル一ォキシトリス（ピロリジノ）ホスホニゥムへキサフルォ 口フォスファート（2. l lg)及び塩化メチレン（30ml)の混合物に、氷冷下、トリェチル ァミン（1. 7ml)を加えた。反応液を室温で 1時間攪拌後、飽和塩ィ匕アンモニゥム水、 飽和食塩水の順で洗浄、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した 。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： 100%へキサン/ 0%酢酸ェ チルから 0%へキサン/ 100%酢酸ェチルへのグラジェント溶出）で精製して目的物 を 710mg得た。
'H-NMR (CDC1， 5 ) : 0.90-1.30 (4Η, m), 0.94 (3H, t), 1.56-2.05 (7H, m), 3.47 (2
3
H, s)， 3.61-3.78 (1H， m), 3.89 (3H， s)， 5.18 (IH, d)， 5.31 (1H， dd), 5.41 (IH, dt)， 5 .61 (1H， s), 6.71 (IH, dd), 6.75 (1H， d)， 6.88 (1H， d).
[0190] 実施例 53〜58
実施例 52における 1 _フエニル— 5 _プロピルスルホニル _ 1H—テトラゾールの 代わりに各種 5 _アルキルスルホニル _ 1 _フエ二ノレ _ 1 H _テトラゾールを用レ、、実 施例 52と同様に反応 ·処理して表 7に示す化合物を得た。
[表 7] ート 4] N
[Ϊ6Ϊ0]
Figure imgf000090_0001
88
TlC80C/900Zdf/X3d 89TSll/900Z OAV - 3—メトキシフエニル）ァセトアミドの製造：
[化 76]
Figure imgf000091_0001
実施例 57の化合物（ 180mg)をエタノール（ 12ml)に溶解し、酸化白金（ 18mg)を 加え、 25°Cで接触水素添加を行った。反応液から触媒を濾去した後、溶媒を留去し 、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： 100%へキサン Ζθ%酢酸ェ チルから 0%へキサン/ 100%酢酸ェチルへのグラジェント溶出）で精製して目的物 を 96mg得た。
'H-NMR (CDC1， δ ) : 0.91-1.12 (8Η, m), 1.23-1.36 (2H, m), 1.49-2.20 (10H, m),
3.46 (2H, s), 3.60-3.79 (IH, m), 3.89 (3H, s)， 5.18 (1H， d), 5.60 (1H， s)， 6.71 (IH , dd)， 6.75 (1H， d), 6.88 (1H， d).
実施例 60
2 _ (4—ヒドロキシ _ 3 メトキシフエ二ノレ） _ N _ {シス一 4 _ [ (E) _ 1 _ペンテ二ノレ ]シクロへキシル }ァセトアミドの製造：
[化 77]
Figure imgf000091_0002
(1) 5—ブチルスルホニルー 1 フエ二ルー 1H—テトラゾール（3. 54g)及び無水ェ チレングリコールジメチルエーテル（60ml)の混合物に 0. 5Mへキサメチルジシラザ ンカリウムを含有するトノレェン溶液（26. 6ml)を— 60°Cでカ卩え、 20分攪拌した。同条 件下、混合液に無水エチレングリコールジメチルエーテル（15ml)に溶解したシス 4 ホルミルシクロへキシルカルバミン酸 t ブチルエステル（3. 02g)を力 Qえた。ゆつ くりと 25°Cまで昇温させ、一晩攪拌した。水を反応液に加え、 1時間攪拌後、反応液 をジェチルエーテルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後 、溶媒を減圧で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶 媒： 100%へキサン Zo%酢酸ェチルから 0%へキサン Ζιοο%酢酸ェチルへのグラ ジェント溶出）で精製してシス一 {4- [ (E) - 1 iンテュル]シクロへキシル }力ルバ ミン酸 t_ブチルエステルを 2. 38g得た。
[0193] (2)上記（1)の生成物（2. 35g)を酢酸ェチル（25ml)に溶解し、 p—トルエンスルホ ン酸 · 1水和物（1. 67g)を加え、 60°Cで 1時間攪拌した。反応液にへキサン（25ml) を加え、析出結晶を濾取し、シス- 4_ [ (E) _ 1 _ペンテュル]シクロへキシルァミン p —トルエンスルホン酸塩を 2. 17g得た。
[0194] (3)上記（2)の生成物（2. 17g)、 4—ヒドロキシ _ 3 メトキシフヱニル酢酸（1. 16g) 、ベンゾトリアゾール 1—ィル一ォキシトリス（ピロリジノ）ホスホニゥムへキサフルォ 口フォスファート（3. 33g)及び塩ィ匕メチレン（50ml)の混合物に氷冷下トリェチルアミ ン（2. 68ml)を加えた。反応液を室温で 1時間攪拌後、飽和塩ィ匕アンモニゥム水、飽 和食塩水の順で洗浄、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： 100%へキサン/ 0%酢酸ェチ ルから 0%へキサン/ 100%酢酸ェチルへのグラジェント溶出）で精製後、へキサン 酢酸ェチルから再結晶して目的物を 770mg得た。
'H-NMR (CDC1 , 5 )： 0.87 (3Η, t), 1.00-1.18 (2H， m), 1.30-1.65 (8H， m), 1.90—2·
3
18 (3H， m), 3.49 (2H, s)， 3.89 (3H， s), 3.89—3.99 (1H, m), 5.28 (1H, dd)， 5.34 (1H, dt), 5.45 (1H， d)， 5.63 (1H， s)， 6.74 (1H, dd)， 6.77 (1H， d), 6.90 (1H, d).
[0195] 実施例 61〜67
実施例 60における 5—ブチルスルホニル一 1 _フエニル一 1H—テトラゾールの代 わりに各種 5 _アルキルスルホニル _ 1 _フエ二ノレ _ 1 H _テトラゾールを用レ、、実施 例 60と同様に反応 ·処理して表 8に示す化合物を得た。
[表 8-1]
Figure imgf000093_0001
8
1-6
TlC80C/900Zdf/X3d 89TSll/900Z OAV
Figure imgf000094_0001
2— (4—ヒドロキシ一 3—メトキシフエニル） N— (シス一 4—プロビルシクロへキシル )ァセトアミドの製造：
[化 78]
Figure imgf000094_0002
実施例 61の化合物（ 150mg)をエタノール（6ml)に溶解し、酸化白金（ 20mg)を 加え、 25°Cで接触水素添加を行った。反応液から触媒を濾去した後、溶媒を留去し 、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出溶媒： 100%へキサン Ζθ%酢酸ェ チルから 0%へキサン/ 100%酢酸ェチルへのグラジェント溶出)で精製して目的物 を 88mg得た。
'H-NMR (CDCl， δ ) : 0.86 (3Η, t), 1.08-1.36 (5H， m), 1.40-1.60 (8H， m), 3.49 (2
3
H, s)， 3.89 (3H， s)， 3.90-4.01 (IH, m), 5.50 (IH, d)， 5.60 (1H， brs), 6.74 (1H， dd) 6.77 (IH, d)， 6.91 (1H， d).
実施例 69〜71
実施例 68における実施例 61の化合物の代わりに実施例 51、 66および 67の化合 物を用レ、、実施例 68と同様に反応 ·処理して表 9に示す化合物を得た。
[表 9]
表 9
Figure imgf000095_0001
実施例 72
2— (4—ヒドロキシ一 3—メトキシフエ二ル）一 Ν—{トランス一 4— [ (E)—3—メチルー 1 , 3—ブタジェニル]シクロへキシル }ァセトアミドの製造：
[化 79]
Figure imgf000096_0001
(1)水素化ナトリウム（793mg)及び無水テトラヒドロフラン (80ml)の混合物に氷冷下 、 2 _ォキソプロピルホスホン酸ジェチル（3. 85g)を力 Qえた。混合液を 15分攪拌した 後、無水テトラヒドロフラン（30ml)に溶解したトランス _4_ホルミルシクロへキシルカ ルバミン酸 t_ブチルエステル（3. 00g)をカ卩え、 25°Cまで昇温させ、 3時間攪拌した 。反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液をカ卩え、酢酸ェチルで抽出、有機層を飽和 食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。得られた残渣をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： 100%へキサン/ 0%酢酸ェチルから 0 %へキサン Zl00%酢酸ェチルへのグラジェント溶出）で精製してトランス _4_ [ (E ) _ 3 _ォキソ _ 1—ブテュル]シクロへキシルカルバミン酸 t_ブチルエステルを 3. 4 6g得た。
[0199] (2) 1. 9Mへキサメチルジシラザンナトリウムを含有するテトラヒドロフラン溶液（4. 7 ml)及び無水テトラヒドロフラン（20ml)の混合物にメチルトリフエニルホスホニゥムブ ロミド（3. 21g)を室温でカ卩え、 10分攪拌した。混合液を— 78°Cに冷却後、無水テト ラヒドロフラン（10ml)に溶解した上記（1)の生成物（1. 20g)を加え、その後ゆっくり と 0°C程度まで昇温させた。飽和塩化アンモニゥム水溶液を反応液に加え、酢酸ェチ ルで抽出、飽和食塩水で洗浄、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で濃 縮した。残渣にジェチルエーテルをカ卩えた後、不溶物を濾過し、濾液を減圧で濃縮 した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： 100%へキサン /0%酢酸ェチルから 0%へキサン/ 100%酢酸ェチルへのグラジェント溶出）で精 製してトランス 4— [ (E)— 3—メチル 1 , 3—ブタジェニル]シクロへキシルカルバ ミン酸 t_ブチルエステルを 975mg得た。
[0200] (3)上記（2)の生成物（975mg)を酢酸ェチル（12ml)に溶解し、 p_トルエンスルホ ン酸 · 1水和物（695mg)を加え、 60°Cで 1時間攪拌した。反応液にへキサン（10ml) を加え、析出結晶を濾取し、トランス _4_ [ (E) _ 3_メチル—1 , 3—ブタジェニル] シク口へキシルアミン p -トルェンスルホン酸塩を 56 Omg得た。 [0201] (4)上記（3)の生成物（560mg)、 4—ヒドロキシ— 3—メトキシフヱニル酢酸 (302mg) 、ベンゾトリアゾール一1—ィル一ォキシトリス (ピロリジノ)ホスホニゥムへキサフルォロ フォスフアート（863mg)及び塩化メチレン（20ml)の混合物に氷冷下トリェチルアミ ン (0. 69ml)を加えた。反応液を室温で 1時間攪拌後、飽和塩ィ匕アンモニゥム水、飽 和食塩水の順で洗浄、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:クロ口ホルム）で精製後、へキサ ン—酢酸ェチルから再結晶して目的物を 295mg得た。
'H-NMR (CDC1， 5 ) : 0.89-1.35 (7Η, m), 1.70-1.83 (2H, m), 1.81 (3H, s), 1.89—2·
00 (2H， m), 3.47 (2H, s)， 3.62-3.80 (IH, m), 3.89 (3H， s), 5.20 (IH, d)， 5.53 (IH, d d), 5.60 (IH, s)， 6.09 (1H， d), 6.72 (1H， dd), 6.76 (IH, d)， 6.89 (1H， d).
[0202] 実施例 73
2— (4 ヒドロキシ一 3—メトキシフエニル） N {トランス一 4— [ (Z)— 3 ペンテ二 ル]シクロへキシル }ァセトアミドの製造：
[化 80]
Figure imgf000097_0001
(1)水素化ナトリウム（1. 07g)及び無水テトラヒドロフラン（120ml)の混合物に氷冷 下、 N—メトキシ一N—メチルカルバモイルメチルホスホン酸ジェチル（6. 40g)をカロ えた。混合液を 15分攪拌した後、無水テトラヒドロフラン（20ml)に溶解したトランス一 4 ホルミルシクロへキシルカルバミン酸 t ブチルエステル（5. 00g)を力 Qえ、同条 件下 2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液をカ卩え、酢酸ェチルで 抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去し た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： 100%へキサン/ 0%酢酸ェチルから 0%へキサン/ 100%酢酸ェチルへのグラジェント溶出）で精製 してトランス一 4— [ (E)— 2— (N—メトキシ N メチルカルバモイル）ビエル]シクロ へキシルカルバミン酸 t ブチルエステルを 4. 30g得た。
[0203] (2)水素化リチウムアルミニウム（524mg)及び無水テトラヒドロフラン（70ml)の混合 物に、無水テトラヒドロフラン (40ml)に溶解した上記（1)の生成物 (4· 30g)を— 78 °cでカ卩えた。ゆっくりと o°cまで昇温させた後、反応液に飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶 液をカ卩え、酢酸ェチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥 後、溶媒を減圧で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出 溶媒： 100%へキサン Zo%酢酸ェチルから 0%へキサン Z 100%酢酸ェチルへの グラジェント溶出）で精製してトランス _4_ [ (E) _ 2 _ホルミルビュル]シクロへキシ ノレ力ルバミン酸 t_ブチルエステルを 2. 65g得た。
[0204] (3)上記（2)の生成物（2. 0g)をエタノール（25ml)に溶解し、 5%パラジウム炭素（1 OOmg)を加え、 25°Cで接触水素添加を行った。反応液から触媒を濾去した後、溶 媒を留去し、トランスー4一（2—ホルミルェチル）シクロへキシルカルバミン酸 tーブチ ノレエステノレを 1. 68g得た。
[0205] (4) 1. 9Mへキサメチルジシラザンナトリウムを含有するテトラヒドロフラン溶液（3. 03 ml)及び無水テトラヒドロフラン（15ml)の混合物に、ェチルトリフエニルホスホニゥム プロミド（2. 33g)を室温で加え、 30分攪拌した。—78°Cで反応液に無水テトラヒドロ フラン（5ml)に溶解した上記（3)の生成物（800mg)を加えた。ゆっくりと 25°Cまで昇 温させ、一晩攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチル で抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去 した。残渣にジェチルエーテルをカ卩えた後、不溶物を濾過し、濾液を減圧で留去し た。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： 100%へキサン Z 0%酢酸ェチルから 0%へキサン Zl00%酢酸ェチルへのグラジェント溶出）で精製 してトランス一 4 _ [ (Z) _ 3—ペンテ二ノレ]シクロへキシルカルバミン酸 t -ブチルエス テノレを 610mg得た。
[0206] (5)上記（4)の生成物（600mg)を酢酸ェチル（7ml)に溶解し、 p_トルエンスルホン 酸 · 1水和物 (428mg)を加え、 60°Cで 1時間攪拌した。反応液を氷冷した後、析出 結晶を濾取し、トランス _4_ [ (Z) _ 3_ペンテニル]シクロへキシルァミン p—トルェ ンスルホン酸塩を 480mg得た。
[0207] (6)上記（5)の生成物（480mg)、 4—ヒドロキシ一 3—メトキシフヱニル酢酸（258mg )、ベンゾトリアゾール _ 1—ィル一ォキシトリス（ピロリジノ）ホスホニゥムへキサフルォ 口フォスフアート（738mg)及び塩化メチレン（9ml)の混合物に、氷冷下、トリェチル ァミン (0. 59ml)を加えた。反応液を室温で 1時間攪拌後、飽和塩ィ匕アンモニゥム水 、飽和食塩水の順で洗浄、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去し た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： 100%へキサン Zo%酢酸 ェチルから 0%へキサン Ζιοο%酢酸ェチルへのグラジェント溶出）で精製後、へキ サン—酢酸ェチルから再結晶して目的物を 260mg得た。
'H-NMR (CDC1， δ ) : 0.91-1.28 (5Η, m), 1.52-1.76 (9H, m), 1.86-2.08 (2H, m), 3.
3
46 (2H, s)， 3.63-3.73 (IH, m), 3.88 (3H, s), 5.19 (IH, d), 5.32 (IH, dt), 5.42 (IH, d q), 5.58 (IH, s)， 6.71 (1H， dd), 6.76 (1H， d), 6.88 (IH, d).
[0208] 実施例 74
N— [トランス一 4— (3—ブテニル）シクロへキシル ]— 2— (4—ヒドロキシ一 3—メトキ シフエニル）ァセトアミドの製造：
[化 81]
Figure imgf000099_0001
実施例 73の（4)におけるェチルトリフエニルホスホニゥムブロミドの代わりにメチルトリ フエニルホスホニゥムブロミドを用レ、、実施例 73と同様に反応'処理して目的物を得 た。
'H-NMR (CDC1， δ ) : 0.91-1.31 (5Η, m), 1.56-2.07 (8H, m), 3.47 (2H, s), 3.63—3.
3
73 (1H， m), 3.89 (3H, s)， 4.83-5.02 (2H, m), 5.19 (1H， d)， 5.60 (1H， s)， 5.71 (IH, d dt), 6.71 (1H， dd), 6.76 (1H， d), 6.89 (IH, d).
[0209] 実施例 75
2—（4ーヒドロキシー 3—メトキシフエニル） N—{トランス 4 [ (E)— 3 ペンテ二 ル]シクロへキシル }ァセトアミドの製造：
[化 82]
Figure imgf000099_0002
(1) 5—ェチルスルホニル— 1 _フエニル _ 1H—テトラゾール（5. Og)及び無水ェチ レングリコールジメチルエーテル（50ml)の混合物に、 0. 5Mへキサメチルジシラザ ンカリウムを含有するトノレェン溶液（19. 7ml)を _ 60°Cで加え 20分攪拌した。同条 件下、無水エチレングリコールジメチルエーテル（20ml)に溶解したトランス _ 4 _ (2 —ホルミノレエチノレ）シクロへキシルカルバミン酸 t _ブチルエステル（2. 65g) (実施例 73の（3) )を加えた。反応液をゆっくりと 25°Cまで昇温させ、一晩攪拌した。反応液に 水を加え、 1時間攪拌後、ジェチルエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗 浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー（溶出溶媒： 100%へキサン/ 0%酢酸ェチルから 0%へキサン / 100%酢酸ェチルへのグラジェント溶出）で精製してトランス— 4— [ (E)— 3—ぺ ンテニル]シクロへキシルカルバミン酸 t ブチルエステルを 252mg得た。
[0210] (2)上記（1 )の生成物（240mg)を酢酸ェチル（4ml)に溶解し、 p トルエンスルホン 酸 · 1水和物（171mg)を加え、 60°Cで 1時間攪拌した。反応液にへキサン（12ml)を 加えた後、析出結晶を濾取し、トランス一 4— [ (E)—3—ペンテニル]シクロへキシノレ ァミン p—トルエンスルホン酸塩を 259mg得た。
[0211] (3)上記（2)の生成物（259mg)、 4ーヒドロキシー3—メトキシフエ二ル酢酸 (139mg) 、ベンゾトリアゾール 1—ィル一ォキシトリス（ピロリジノ）ホスホニゥムへキサフルォ 口フォスフアート（397mg)及び塩化メチレン（6ml)の混合物に、氷冷下、トリェチル ァミン (0. 59ml)を加え、反応液を室温で 1時間攪拌後、飽和塩化アンモニゥム水、 飽和食塩水の順で洗浄、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した 。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： 100%へキサン Ζθ%酢酸ェ チルから 0%へキサン/ 100%酢酸ェチルへのグラジェント溶出）で精製して目的物 を 95mg得た。
'H-NMR (CDC1， δ ) : 0.91-1.28 (8Η, m), 1.56-2.00 (8H, m), 3.47 (2H, s), 3.63—3.
74 (1H， m), 3.88 (3H, s)， 5.18 (1H， d), 5.36 (1H， dt)， 5.39 (1H， dq), 5.59 (1H， s)， 6. 71 (1H， dd), 6.75 (1H, d)， 6.88 (1H, d).
[0212] 実施例 76
N— (4—シクロへキシリデンシクロへキシル） _ 2 _ (4—ヒドロキシ _ 3 メトキシフエ ニル)ァセトアミドの製造 [化 83]
Figure imgf000101_0001
(1)窒素雰囲気下で 2Mリチウムジイソプロピルアミドを含むヘプタン/テトラヒドロフ ラン/工チルベンゼンの混合溶液（50ml)と無水テトラヒドロフラン（50ml)の混合溶 液に、氷冷下でシクロへキサンカルボン酸（5. 58ml)を滴下した。この混合液を室温 で 5時間攪拌後、再び氷冷し、無水テトラヒドロフラン (50ml)に溶解した 1 , 4—シクロ へキサジオンモノエチレンケタール（7. 03g)を滴下した後、室温でー晚攪拌した。 反応液に氷水（250ml)を加え、ジイソプロピルエーテルで抽出した（250ml X 2回） 。水層に 1Mクェン酸水溶液（50ml)を加えて酸性とし、クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1の混合溶媒で抽出（300ml X 2回）、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減 圧で留去した。得られた褐色結晶（12g)をァセトニトリル（500ml)に溶解し、 N, N— ジメチルホルムアミドジネオペンチルァセタール（19g)をカ卩ぇ室温で 1時間攪拌後、 ー晚加熱還流した。ァセトニトリルを減圧留去後、残渣にジイソプロピルエーテルと水 を加えて分液、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減 圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:へキサン Z酢酸 ェチル = 100/0〜 15/ 1 )で精製して 8 -シクロへキシリデン一 1， 4—ジォキサスピ 口 [4. 5]デカンを 7. lg得た。
(2)上記（1)の生成物（1. 7g)に 2M塩酸（10ml)とテトラヒドロフラン（30ml)を加え 、 45°Cで 3時間攪拌した。反応液にジイソプロピルエーテルと水を加えて分液後、有 機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。得 られた結晶（1. 3g)をヒドロキシノレアミン塩酸塩（1. Og)、酢酸ナトリウム（1. 2g)、メタ ノール（30ml)、水（15ml)とともに 65°Cで 3時間攪拌した。反応液からメタノールを 減圧留去し、残渣に酢酸ェチルと水を加えて分液、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫 酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（溶出溶媒:へキサン/酢酸ェチル =6/：!〜 4/1)で精製して 4ーシクロへ キシリデンシクロへキサノンォキシムを 1. 2g得た。 [0214] (3)窒素雰囲気下で水素化リチウムアルミニウム（0. 69g)を無水テトラヒドロフラン（2 5ml)に懸濁し、氷冷下で、上記（2)の生成物（1. 2g)の無水テトラヒドロフラン（25m 1)溶液を滴下後、 3時間加熱還流した。反応液を氷冷し、酢酸ェチル、 1M酒石酸ナ トリウムカリウム水溶液を滴下して過剰な水素化リチウムアルミニウムを分解後、セライ ト濾過、ろ液を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。得られた生成物 (0. 8g)、 4—ヒドロキシ一 3—メトキシフエニル酢酸（0. 74g)、 1—ェチル一3— (3— ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（0. 95g)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ ール（0. 07g)及び塩ィ匕メチレン（50ml)からなる混合物を室温でー晚攪拌した。反 応液を水、飽和食塩水の順で洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒 を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:へキサン/ 酢酸ェチル = 2/1)で精製して目的物を 0. 42g得た。
'H-NMR (CDC1， 5 ) : 0.98-1.11 (2Η, m), 1.41-1.56 (6H, m), 1.80-1.94 (4H, m), 2.
3
11-2.15 (4H, m), 2.50-2.58 (2H， m), 3.48 (2H， s), 3.88 (3H, s), 3.94 (1H， m), 5.26 ( 1H, d)， 5.61 (1H， s), 6.71 (1H, dd)， 6.75 (1H, d)， 6.88 (1H， d).
[0215] 実施例 77〜81
実施例 76におけるシクロへキサンカルボン酸の代わりに各種カルボン酸を用い、実 施例 76と同様に反応'処理して表 10に示す化合物を得た。
[表 10]
Figure imgf000103_0002
実施例 82
2— (4 ヒドロキシ一 3—メトキシフエニル） N— (4—イソプロピリデンシクロへキシル )ァセトアミドの製造：
[化 84]
Figure imgf000103_0001
(1)窒素雰囲気下、ようィ匕イソプロピルトリフエニルホスホニゥム（16. 2g)を無水テトラ ヒドロフラン（70ml)に懸濁し、氷冷下で、 2. 7Mブチルリチウムのへキサン溶液（14 . 5ml)を滴下した。室温で 30分攪拌後、無水テトラヒドロフラン（30ml)に溶解した 1 ， 4—シクロへキサジオンモノエチレンケタール（5. 58g)を滴下し、同温で 1時間攪 拌した。反応混合物に水（20ml)を加え、不溶物をセライト濾過後、ろ液を減圧下で 濃縮し、残渣に酢酸ェチルと水を加えて分液した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫 酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（溶出溶媒:へキサン/酢酸ェチル = 50Zl〜20Zl)で精製して 8 _イソプ 口ピリデン _ 1， 4—ジォキサスピロ [4. 5]デカンを 1. 2g得た。
[0217] (2)シリカゲル（70— 230メッシュ、 6. 4g)を塩化メチレン（19ml)に懸濁し、室温で 1 5%硫酸水溶液（1. 13ml)を滴下後、室温で 2分間攪拌した。この混合物に、上記（ 1)で得られた生成物（3. 0g)を加え、室温で 6時間攪拌した。シリカゲルを濾過し、 ろ液を減圧下で濃縮した。得られた粗生成物をヒドロキシノレアミン塩酸塩 (0. 8g)、酢 酸ナトリウム（0. 95g)、メタノール（20ml)、水（10ml)とともに 65°Cで 3時間攪拌した 。メタノールを減圧留去し、残渣に酢酸ェチルと水を加えて分液、有機層を飽和食塩 水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:へキサン/酢酸ェチル =6/：!〜 4/1)で精製し て 4 イソプロピリデンシクロへキサノンォキシムを 0. 6g得た。
[0218] (3)窒素雰囲気下で水素化リチウムアルミニウム（0. 45g)を無水テトラヒドロフラン（1 0ml)に懸濁し、氷冷下で、上記（2)の生成物（0. 6g)の無水テトラヒドロフラン（10m 1)溶液を滴下後、 3時間加熱還流した。反応液を氷冷し、酢酸ェチル、 1M酒石酸ナ トリウムカリウム水溶液を滴下して過剰な水素化リチウムアルミニウムを分解後、セライ ト濾過、ろ液を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。得られた生成物 (0. 51g)、 4—ヒドロキシ一 3—メトキシフエニル酢酸（0. 55g)、 1—ェチル一3— (3 —ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（0. 69g)、 1—ヒドロキシベンゾトリア ゾール（0. 05g)及び塩化メチレン（15ml)力 なる混合物を室温でー晚攪拌した。 反応液を水、飽和食塩水の順で洗浄した後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、溶 媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:へキサン Z酢酸ェチル = 2Zl)で精製して目的物を 0. 09g得た。
'H-NMR (CDC1， 5 ) : 0.99-1.12 (2Η, m), 1.62 (6H, s), 1.80-1.92 (4H, m), 2.44-2. 52 (2H, m), 3.48 (2H, s)， 3.88 (3H， s), 3.92 (IH, m), 5.27 (IH, br), 5.67 (IH, s), 6.7 1 (1H， dd), 6.75 (IH, d)， z9H6.88 (1H， d).
[0219] 実施例 83
N- (トランス一 4—シクロへキシルシクロへキシル） _ 2_ (4—ヒドロキシ _ 3—メトキ シフエニル）ァセトアミドの製造：
[化 85]
Figure imgf000105_0001
実施例 76の化合物（0. 5g)をエタノール（20ml)に溶解し、 20%水酸化パラジウム 炭素（150mg)を加え、室温で接触水素添加を行った。 2時間後、反応液から触媒を 濾去し、溶媒を留去した後、残渣をへキサン 酢酸ェチルから再結晶して目的物を 3 6mg得た。
'H-NMR (CDCl， δ ) : 0.84-1.27 (11H, m), 1.60—1.73 (7H, m), 1.91 (2H, m), 3.46 (
3
2H, s)， 3.66 (1H， m), 3.88 (3H, s)， 5.18 (1H， d), 5.60 (1H， s)， 6.71 (1H， dd), 6.75 (1 H, d)， 6.88 (1H， d).
[0220] 実施例 84〜87
実施例 83における実施例 76の化合物の代わりに実施例 77、 78、 79および 81の 化合物を用レ、、実施例 83と同様に反応 ·処理して表 11に示す化合物を得た。
[表 11]
表 1 1
Figure imgf000106_0002
実施例 88
2—（4ーヒドロキシー 3—メトキシフエニル） N— [4一（3 ペンチル） 3 シクロへ キセニノレ]ァセトアミドの製造：
[化 86]
Figure imgf000106_0001
(1) 4 アミノーシクロへキサンカルボン酸（9· 2g)のメタノール（250ml)溶液に濃硫 酸（11ml)を滴下し、 48時間還流した。メタノールを減圧留去し、残渣に水（300ml) を加えた後、 28%アンモニア水を加えてアルカリ性とした。塩化メチレンで抽出し、有 機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。得 られた無色油状物（8. 0g)、トリェチルァミン（8. 5ml)および塩化メチレン（100ml) の混合物に、トリフエニルメチルクロリド（15. 6g)の塩化メチレン（80ml)溶液を滴下 し、室温で一晩攪拌した。反応液を水、飽和食塩水の順で洗浄、硫酸マグネシウム で乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出 溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 10/1)で精製して 4 _ (トリフエニルメチルァミノ）シク 口へキサンカルボン酸メチルを 22g得た。
[0222] (2)窒素雰囲気下、上記（1)の生成物（6. Og)を無水テトラヒドロフラン（100ml)に 溶解し、氷冷下、 0. 91Mェチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（50ml )を滴下後、室温で一晩攪拌した。反応液を氷冷し飽和塩化アンモニゥム水溶液を 滴下、酢酸ェチルと水を加えて分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:へキサン/酢酸ェチル = 20/1 〜： 10/1)で精製して 3— (4—トリフエニルメチルアミノシクロへキシル）一ペンタン一 3—オールを 3· 2g得た。
[0223] (3)上記（2)の生成物（3. 2g)をトルエン（80ml)に溶解し、 p—トルエンスルホン酸 一水和物（2. 9g)をカ卩え、 120°Cで 3時間攪拌した。反応液を放冷後、 1M炭酸カリ ゥム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で 留去した。得られた生成物、 4ーヒドロキシー3—メトキシフエ二ル酢酸（0. 91g)、 1 ェチルー 3—（3 ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（1. 2g)、 1ーヒドロキ シベンゾトリアゾール（0. 08g)及び塩化メチレン（40ml)力 なる混合物を室温で一 晚攪拌した。反応液を水、飽和食塩水の順で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥 、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:へキ サン/酢酸ェチル =2Zl)で精製して目的物を 0. 69g得た。
'H-NMR (CDCl， δ ) : 0.67 (3Η, t), 0.73 (3H, t), 1.08-1.38 (4H, m), 1.48-1.93 (6H， m), 2.33 (1H， d), 3.49 (2H, s)， 3.88 (3H， s), 4.11 (IH, m), 5.23 (IH, s), 5.42 (1H， b r), 5.70 (1H， s), 6.71 (IH, dd)， 6.75 (1H， d), 6.87 (1H， d).
[0224] 実施例 89
N- [4- (4-ヘプチル） - 3 -シクロへキセニル] _ 2 _ (4—ヒドロキシ _ 3—メトキ シフエニル）ァセトアミドの製造：
[化 87]
Figure imgf000108_0001
ミドを用レ、、実施例 88と同様に反応 ·処理して目的物を得た。
'H-NMR (CDCl， 5 ) : 0.81-0.85 (6Η, m), 1.02-1.28 (9H, m), 1.50 (1H, m)， 1.68-1.
3
82 (2H， m), 1.83-1.95 (2H， m), 2.31 (1H， m), 3.49 (2H, s)， 3.88 (3H， s), 4.07 (1H, m), 5.22 (1H， s)， 5.40 (1H， d)， 5.65 (1H， s)， 6.69—6.75 (2H, m), 6.88 (1H, d).
実施例 90
N— [トランス一 4— (2—ェチル 1—ブテニル）シクロへキシル ]—2— (4—ヒドロキ シ一 3—メトキシフエ二ル）ァセトアミドの製造：
[化 88]
Figure imgf000108_0002
(1)水素化ナトリウム（60%油性、 9· Og)をエチレングリコールジメチルエーテル（10 Oml)に懸濁し、氷冷下でエチレングリコールジメチルエーテル（100ml)に溶解した ジェチルホスホノ酢酸ェチル (45ml)を滴下した。混合液を室温で 30分間攪拌後、 エチレングリコールジメチルエーテル（50ml)に溶解した 1 , 4ーシクロへキサジオン モノエチレンケタール（5. 58g)を滴下し、室温でー晚攪拌した。反応液に水を加え、 ジイソプロピルエーテルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシ ゥムで乾燥、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (溶出 溶媒：へキサン Z酢酸ェチル = 20/：！〜 4/1)で精製して 8_エトキシカルボニルメ チリデン一 1 , 4 ジォキサスピロ [4. 5]デカンを 37g得た。
[0227] (2) 上記（1)の生成物（37g)を酢酸ェチル（500ml)に溶解し、 20。/o水酸化パラジ ゥム炭素 (4. 0g)をカ卩え、水素雰囲気下、 40°Cで接触水素添加した。 6時間後、反 応液から触媒を濾去し、ろ液を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶 媒を減圧で留去し、 1， 4—ジォキサスピロ [4. 5]デカン _8 _酢酸ェチルを 36g得 た。
[0228] (3)上記（2)の生成物（16g)をメタノール（200ml)に溶解し、 2M水酸化ナトリウム水 溶液（100ml)をカ卩えて室温で一晩攪拌した。反応液から減圧下でメタノールを留去 した後、ジイソプロピルエーテルと 1Mクェン酸水溶液をカ卩えて分液、有機層を飽和 食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧で留去した。得られた 粗結晶をジイソプロピルエーテルで洗浄して 1, 4ージォキサスピロ [4. 5]デカンー8 酢酸を 10. 2g得た。
[0229] (4)窒素雰囲気下、上記（3)の生成物（5. lg)の無水テトラヒドロフラン（50ml)溶液 チルベンゼンの混合溶液（28ml)に滴下した。この混合物を室温で 5時間攪拌後再 び氷冷し、無水テトラヒドロフラン (30ml)に溶解した 3 _ペンタノン（2. 15g)を滴下し た後、室温でー晚攪拌した。反応液に氷水（250ml)を加え、ジイソプロピルエーテ ルで抽出した（200ml X 2回）。水層に 1Mクェン酸水溶液（60ml)を加えて酸性とし 、クロ口ホルム：メタノール = 9 : 1の混合溶媒で抽出（250ml X 2回）、硫酸ナトリウム で乾燥後、溶媒を減圧で留去した。得られた褐色固体（7. 2g)をァセトニトリル（300 ml)に溶解し、 N, N—ジメチルホルムアミドジネオペンチルァセタール（11. 6g)をカロ え室温で 1時間攪拌後、一晩加熱還流した。ァセトニトリルを減圧留去後、残渣にジ イソプロピルエーテルと水を加えて分液、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネ シゥムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 溶出溶媒:へキサン Z酢酸ェチル = 20/1〜： 10/1)で精製して 8_ (2—ェチル— 1ーブテニル）ー1, 4ージォキサスピロ [4. 5]デカンを 4. 4g得た。 [0230] (5)上記（4)の生成物（1. 7g)に 2M塩酸（10ml)とテトラヒドロフラン（30ml)を加え 、 45°Cで 3時間攪拌した。反応液にジイソプロピルエーテルと水を加えて分液後、有 機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。得 られた無色油状物（1. 3g)、ヒドロキシルァミン塩酸塩（1. Og)、酢酸ナトリウム（1. 2 g)、メタノール（30ml)、水（15ml)の混合物を 65°Cで 4時間攪拌した。メタノールを 減圧留去し、残渣に酢酸ェチルと水を加えて分液、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫 酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー (溶出溶媒:へキサン/酢酸ェチル =6/：!〜 4/1)で精製して 4一（2—ェチ ルー 1ーブテニル）ーシクロへキサノンォキシムを 1. 3g得た。
[0231] (6)窒素雰囲気下で水素化リチウムアルミニウム（0. 76g)を無水テトラヒドロフラン（2 5ml)に懸濁し、氷冷下で、上記（5)の生成物（1. 3g)の無水テトラヒドロフラン（25m 1)溶液を滴下後、 3時間加熱還流した。反応液を氷冷し、酢酸ェチル、 1M酒石酸ナ トリウムカリウム水溶液を滴下して過剰な水素化リチウムアルミニウムを分解後、セライ ト濾過、ろ液を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。得られた無色油 状物（1. lg、シス体、トランス体の混合物）、 4ーァセトキシー 3—メトキシフヱニル酢 酸 (1. 3g)、 1ーェチルー 3—（3—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（1. 4 g)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（0· 09g)及び塩化メチレン（40ml)力 なる混 合物を室温で一晩攪拌した。反応液を水、飽和食塩水の順で洗浄した後、有機層を 硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー (溶出溶媒:へキサン Z酢酸ェチル = 3Zl〜3/2)で精製して 2_ (4—ァセ トキシ一 3—メトキシフエニル）一 N— [4— (2—ェチル一 1—ブテュル）シクロへキシ ル]ァセトアミド（1. 9g、シス体、トランス体の混合物）を 1. 9g得た。
[0232] (7)上記（6)の生成物（1. 9g)をメタノール（20ml)に溶解し、 2M水酸化ナトリウム水 溶液をカ卩えて室温で 3時間攪拌した。反応液に 1M塩酸を加えて酸性とし、メタノー ルを減圧下で留去後、酢酸ェチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグ ネシゥムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（溶出溶媒:へキサン Z酢酸ェチル = 3/：!〜 3/2)で精製した後、ジイソプロピノレ エーテルから再結晶して目的物を 0. 3g得た。 H-NMR (CDC1， δ ) : 0.93 (3H, t)， 0.95 (3H， t)， 1.01—1.23 (4H, m), 1.52-1.63 (2H m), 1.87-2.12 (7H, m), 3.47 (2H, s), 3.70 (IH, m), 3.89 (3H, s)， 4.84 (1H， d), 5.19 (1H， d), 5.62 (IH, s)， 6.71 (1H， dd), 6.75 (IH, d), 6.88 (IH, d).
[0233] 実施例 91
N—[トランス _4_ (シクロブチリデンメチル）シクロへキシル ] _ 2_ (4—ヒドロキシ一 3—メトキシフエニル）ァセトアミドの製造：
[化 90]
Figure imgf000111_0001
実施例 90の（4)における 3—ペンタノンの代わりにシクロブタノンを用レ、、実施例 90 と同様に反応'処理して目的物を得た。
'H-NMR (CDC1 , δ )： 0.93-1.23 (4Η, m), 1.62 (2H, m), 1.75-1.96 (5H， m), 2.57-2.
63 (4H, m), 3.47 (2H, s)， 3.68 (1H， m), 3.88 (3H， s), 4.85 (IH, m)， 5.20 (1H， d)， 5.6 6 (1H， s)， 6.71 (IH, dd), 6.75 (1H， d), 6.88 (IH, d).
[0234] 実施例 92
N— [トランス一 4— (2—ェチルブチル）シクロへキシル]— 2— (4—ヒドロキシ - 3 - メトキシフエニル)ァセトアミドの製造：
[化 91]
Figure imgf000111_0002
実施例 90の化合物（0. 07g)をエタノール（10ml)に溶解し、 10%パラジウム炭素 (lOmg)を加え、室温で接触水素添加を行った。 3時間後、反応液から触媒を濾去し 、溶媒を減圧下で留去した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え結晶化させ、 目的 物を 46mg得た。
'H-NMR (CDC1， δ ) : 0.80 (6Η, t), 0.92-1.08 (6H， m), 1.18-1.27 (6H， m), 1.71 (2
H, m), 1.87 (2H, m), 3.47 (2H, s), 3.69 (IH, m), 3.88 (3H, s), 5.20 (1H， d), 5.64 (1 H, s)， 6.71 (1H， dd), 6.75 (IH, d)， 6.88 (IH, d). [0235] 実施例 93
N—[トランス _4_ (シクロブチルメチル）シクロへキシル ] _ 2_ (4—ヒドロキシ一 3_ メトキシフエニル）ァセトアミドの製造：
[化 92]
Figure imgf000112_0001
実施例 92における実施例 90の化合物の代わりに実施例 91の化合物を用レ、、実施 例 92と同様に反応 ·処理して目的物を得た。
'H-NMR (CDCl， 5 ) : 0.87-1.15 (5Η, m), 1.26 (2H, t), 1.46-2.04 (10H, m), 2.30 (1
H, m)， 3.46 (2H, s), 3.66 (IH, m), 3.88 (3H, s)， 5.19 (1H， d), 5.66 (IH, s)， 6.71 (IH , dd)， 6.75 (1H， d), 6.88 (1H， d).
[0236] 実施例 94
N— {トランス一 4— [ (Z)—2—ブテニル]シクロへキシル }— 2— (4—ヒドロキシ一 3—メ トキシフエニル)ァセトアミドの製造：
[化 93]
Figure imgf000112_0002
上記化合物を以下の製法に従って製造した。
[化 94]
Figure imgf000112_0003
[0237] (1)水素化リチウムアルミニウム（831mg)及び無水テトラヒドロフラン（70ml)の混合 物に 0°Cで無水テトラヒドロフラン（30ml)に溶解した実施例 90の（2)の 1 , 4_ジォキ サスピロ [4. 5]デカン _ 8_酢酸ェチル (5. Og)を加えた。混合物をゆっくりと 25°C程 度まで昇温させ、 3時間攪拌した後、フッ化ナトリウム、水および塩化メチレンを反応 液に加えた。不溶物をセライトでろ過し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減 圧で留去して 8 _ (2—ヒドロキシェチル）_ 1， 4—ジォキサスピロ [4. 5]デカンを 4. 18g得た。
[0238] (2)上記（1)の生成物（4. 18g)及びジメチルスルホキシド（150ml)の混合物に 25 °Cでトリエチルァミン（31. 2ml)およびサルファトリオキサイドピリジン錯体（14. 3g) を加え、 1時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、クロロホノレ ムで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留 去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： 100%へキサ ン /0%酢酸ェチルから 0%へキサン/ 100%酢酸ェチルへのグラジェント溶出）で 精製して 1, 4—ジォキサスピロ [4. 5]デカン一 8—ァセトアルデヒドを 2· 24g得た。
[0239] (3)カリウム t—ブトキシド（2· 73g)及び無水テトラヒドロフラン（30ml)の混合物に、 室温でェチルトリフエニルホスホニゥムブロミド（9. 03g)を加えた。 10分攪拌した後、 無水テトラヒドロフラン（20ml)に溶解した上記（2)の生成物（2· 24g)を加え、一晩 攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液をカ卩え、酢酸ェチルで抽出、有機 層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣にジ ェチルエーテルをカ卩えた後、不溶物を濾過し、濾液を減圧で濃縮した。得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： 100%へキサン/ 0%酢酸ェチル 力も 0%へキサン/ 100%酢酸ェチルへのグラジェント溶出）で精製して 8_ [ (Z) _ 2—ブテュル]— 1， 4—ジォキサスピロ [4. 5]デカンを 2. 27g得た。
[0240] (4)上記（3)の生成物（2. 27g)に 2M塩酸（23ml)とテトラヒドロフラン（50ml)を加 え、 45°Cで 5時間攪拌した。反応液にジイソプロピルエーテルと水をカ卩えて分液後、 有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去し、ヒ ドロキシルァミン塩酸塩（1. 61g)、酢酸ナトリウム（1. 9g)、メタノール（30ml)、水（1 5ml)を加えた後、混合物を 65°Cで 3時間攪拌した。メタノールを減圧留去し、残渣 に酢酸ェチルと水を加えて分液、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで 乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶 媒：へキサン Z酢酸ェチル = 6/：!〜 4/1 )で精製して 4 _ [ (Z) _ 2 _ブテュル] - シクロへキサノンォキシム（1. 73g)を得た。
[0241] (5)窒素雰囲気下で水素化リチウムアルミニウム（1. 18g)を無水テトラヒドロフラン（3 Oml)に懸濁し、氷冷下で、上記（4)の生成物（1. 73g)の無水テトラヒドロフラン（30 ml)溶液を滴下後、 3時間加熱還流した。反応液を氷冷し、酢酸ェチル、 1M酒石酸 ナトリウムカリウム水溶液を滴下して過剰な水素化リチウムアルミニウムを分解後、セラ イト濾過、ろ液を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。得られた無色 油状物（1 · 0g)、 4—ァセトキシ一 3—メトキシフエニル酢酸（1. 22g)、ベンゾトリァゾ 一ルー 1—ィル一ォキシトリス（ピロリジノ）ホスホニゥムへキサフルオロフォスフアート（ 2. 83g)、トリェチルァミン（1. 52ml)及び塩化メチレン（15ml)力 なる混合物を室 温で一晩攪拌した。反応液を水、飽和食塩水の順で洗浄した後、有機層を硫酸マグ ネシゥムで乾燥、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 溶出溶媒：へキサン/酢酸ェチル = 3/：!〜 3/2)で精製して 2—（4ーァセトキシー 3 メトキシフエニル） N {トランス一 4— [ (Z)— 2 ブテニル]シクロへキシル }ァ セトアミド（405mg)を無色アモルファス晶として得た。
[0242] (6)上記（5)の生成物（400mg)をメタノール（20ml)に溶解し、 2M水酸化ナトリウム 水溶液（6ml)をカ卩えて室温で 3時間攪拌した。 1M塩酸を加えて酸性とし、メタノーノレ を減圧下で留去後、酢酸ェチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネ シゥムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 溶出溶媒:へキサン Z酢酸ェチル = 3/：!〜 3/2)で精製して、 目的物を 152mg得 た。
'H-NMR (CDC1， δ )： 0.92-1.25 (4Η, m), 1.59 (3H， d), 1.70-1.99 (7H, m), 3.47 (2
H, s)， 3.68 (1H， m), 3.88 (3H, s)， 5.20 (1H， d), 5.35 (1H， dt)， 5.46 (1H， dq), 5.63 (1 H, brs), 6.71 (1H， dd)， 6.75 (1H， d), 6.89 (1H, d).
[0243] 実施例 95
2— (4 ヒドロキシ一 3—メトキシフエニル） N— [シス一 4— (2-メチル 1—プロべ ニル）シクロへキシル]ァセトアミドの製造：
[化 95]
Figure imgf000115_0001
上記化合物を以下の製法に従って製造した。
[化 96]
Ν ^
Figure imgf000115_0002
[0244] (1)シスー4一（t—ブトキシカルボニルアミノシクロへキシル）酢酸（2. Og)にメタノー ル（10ml)、トルエン（40ml)を加えて溶解し、窒素雰囲気下で 2Mトリメチルシリルジ ァゾメタンのジェチルエーテル溶液（5. 0ml)を滴下した。室温で 3時間攪拌後、反 応液に酢酸ェチルと飽和食塩水を加えて分液、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後 、減圧下で溶媒を留去しシス一 4一 （t一ブトキシカルボニルアミノシクロへキシル）酢 酸メチルを 2. 2g得た。
[0245] (2)上記（1)の生成物（2. 2g)に 4M塩酸の酢酸ェチル溶液（15ml)を加え室温で 一晩攪拌した。反応液を減圧下で濃縮後、残渣にクロ口ホルムと 1M炭酸カリウム水 溶液を加えて分液、有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減 圧下で溶媒を留去した。得られた油状物（1. 2g)及びトリェチルァミン（1. 2ml)の塩 化メチレン（30ml)溶液に、トリフヱニルメチルクロリド（2. 0g)の塩化メチレン（10ml) 溶液を滴下し、室温で一晩攪拌した。反応液を水、飽和食塩水の順で洗浄、有機層 を硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー (溶出溶媒:へキサン Z酢酸ェチル = 20/1)で精製してシス _4_ (トリ フエニルメチルアミノシクロへキサン）酢酸メチルを 2. 6g得た。
[0246] (3)窒素雰囲気下、上記（2)の生成物（2. 6g)を無水テトラヒドロフラン（75ml)に溶 解し、氷冷下、 0. 96Mメチルマグネシウムブロミドのテトラヒドロフラン溶液（26ml)を 滴下後、室温で一晩攪拌した。反応液を氷冷し飽和塩ィヒアンモニゥム水溶液を滴下 、酢酸ェチルと水を加えて分液した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和 食塩水の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:へキサン/酢酸ェチル = 4Zl〜3Z 1)で精製して 2_ (4—トリフエニルメチルアミノシクロへキシル）一プロパン一 2—ォー ノレを 1. 7g得た。
[0247] (4)上記（3)の生成物（0. 82g)をトルエン（30ml)に溶解し、 p—トルエンスルホン酸 一水和物（0. 76g)をカ卩え、 65°Cで 3時間攪拌した。反応液を放冷後、飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を 減圧で留去した。得られた生成物、 4ーヒドロキシ 3—メトキシフエ二ル酢酸（0. 27g )、 1ーェチルー 3—（3—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（0· 38g)、 1 ーヒドロキシベンゾトリアゾール（0. 03g)及び塩化メチレン（20ml)からなる混合物を 室温で一晩攪拌した。反応液を水、飽和食塩水の順で洗浄した後、硫酸マグネシゥ ムで乾燥、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出 溶媒：へキサン/酢酸ェチル = 2/1)で精製後、へキサン 酢酸ェチルから再結晶 して目的物を 0. 05g得た。
'H-NMR (CDC1， δ )： 1.04 (2Η, m), 1.44-1.62 (6H, m)， 1.59 (3H， s), 1.67 (3H, s),
3
2.25 (1H， m), 3.50 (2H， s)， 3.90 (3H, s), 3.96 (1H, m), 4.95 (1H, d)， 5.51 (1H, br), 5.63 (1H， s), 6.75 (1H, dd)， 6.78 (1H， d)， 6.92 (1H， d).
[0248] 実施例 96
2- (4—ヒドロキシ一 3—メトキシフエ二ル）一 N— [シス一 4— (2—メチルプロピル）シ クロへキシル]ァセトアミドの製造：
[化 97]
Figure imgf000116_0001
実施例 95の化合物（0. 3g)をエタノール（15ml)に溶解し、酸化白金（50mg)を加 え、室温で接触水素添加を行った。 3時間後、触媒を濾去した後、溶媒を減圧下で 留去した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え結晶化させ、 目的物を 0. 21g得た。
'H-NMR (CDC1， δ ) : 0.76-0.90 (2Η, m), 0.83 (6H, d)， 0.99 (2H, t)， 1.38 (1H, m), 1.45-1.65 (7H, m), 3.49 (2H, s), 3.89 (3H, s)， 3.98 (1H， m), 5.52 (1H， br), 5.67 (1H , s), 6.74 (1H， dd), 6.77 (1H, d)， 6.91 (1H， d).
実施例 97
N _{シス一 4 _ [ (E) - 1 -ェチノレ一 1 -プロぺニノレ]シクロへキシノレ }_ 2- (4-ヒドロ キシ _ 3—メトキシフエニル）ァセトアミドの製造：
[化 98]
Figure imgf000117_0001
(1)実施例 88の（2)で合成した 3— (4 トリフエニルメチルアミノシクロへキシル） ペンタンー3 オール（2. 5g)をエタノール（100ml)に溶解し、 20%水酸化パラジゥ ム炭素（1. 0g)をカ卩え、 50°Cで接触水素添加を行った。 18時間後、触媒を濾去した 後、溶媒を減圧下で留去した。得られた生成物を 4ーァセトキシー 3—メトキシフエ二 ル酢酸（1 · lg)、 1ーェチルー 3—（3—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩 (1. 2g)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール（0· 08g)及び塩化メチレン（20ml)力 な る混合物を室温で一晩攪拌した。反応液を水、飽和食塩水の順で洗浄した後、硫酸 マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一 (溶出溶媒:へキサン Z酢酸ェチル = 3/2〜 1/3)で精製して 2 _ (4—ァセトキシ - 3—メトキシフエニル）一 N— [シス一 4— (1—ェチル一 1 -ヒドロキシプロピル）シク 口へキシル]ァセトアミドを 1. 6g得た。
(2)上記（1)の生成物（1. 5g)をトルエン（30ml)に溶解し、 p—トルエンスルホン酸 一水和物（0. 75g)をカ卩え、 60°Cで 2時間攪拌した。反応液を放冷後、飽和炭酸水 素ナトリウム水溶液を加え分液、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、 溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒:へキサ ン Z酢酸ェチル = 2/1)で精製後、へキサン一酢酸ェチルから再結晶し、さらに含 水イソプロパノールから再結晶して目的物を 0. 09g得た。
'H-NMR (CDC1， 5 ) : 0.90 (3Η, t), 0.96 (2H, m), 1.42-1.97 (7H, m), 1.57 (3H, d)，
1.92 (2H， q), 3.51 (2H, s)， 3.89 (3H， s), 4.05 (1H, m), 5.03 (1H, q), 5.57-5.70 (2H, m), 6.75-6.78 (2H, m), 6.92 (1H， d).
実施例 98
2- (4—ヒドロキシ一 3—メトキシフエニル）一 N— [シス一 4— (3—ペンチル）シクロ キシル]ァセトアミドの製造：
[化 99]
Figure imgf000118_0001
実施例 97の化合物（0. 07g)をエタノール（10ml)に溶解し、酸化白金（15mg)を 加え、室温で接触水素添加を行った。 18時間後、混合物から触媒を濾去した後、溶 媒を減圧下で留去した。残渣にジイソプロピルエーテルを加え結晶化させ、 目的物を 0. 03g得た。
'H-NMR (CDCl， 5 ) : 0.82 (6Η, t), 0.80-0.90 (3H， m), 1.04-1.22 (4H, m), 1.26-1.7
3
2 (7H， m), 3.51 (2H, s)， 3.89 (3H， s), 4.04 (IH, m), 5.56 (IH, br), 5.64 (IH, s), 6.74 -6.77 (2H， m), 6.92 (1H， d).
実施例 99
N—[トランス _4_ (4_フルォロブチル）シクロへキシル ] _ 2_ (4—ヒドロキシ _ 3 —メトキシフエニル）ァセトアミドの製造：
[化 100]
Figure imgf000118_0002
(1)カリウム t—ブトキシド（0. 54g)及びテトラヒドロフラン（10ml)の混合物に 4ーフ ルォロブチルトリフエニルホスホニゥムブロミド（2. Og)を室温で加え、 30分攪拌した 後、テトラヒドロフラン（5ml)に溶解した 4ーォキソシクロへキシルカルバミン酸 tーブ チルエステル（0. 50g)を加えて室温で攪拌した。 10時間後、飽和塩化アンモニゥム 水溶液を反応液に加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した 後、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒を減圧で濃縮した。残渣をへキサンに懸濁させ 40°C にて攪拌し、 20分後不溶物を濾過して濾液を減圧で留去し [4 _ (4 フルォロブチリ デン）シクロへキシル]力ルバミン酸 t_ブチルエステルを 400mg得た。
[0253] (2)上記（1)の生成物（400mg)の酢酸ェチル（5ml)溶液に、 4molZl塩化水素酢 酸ェチル溶液（2ml)を加えて攪拌した。 20分後、析出した結晶を濾取し、 4- (4- フルォロブチリデン）シクロへキシルァミン塩酸塩を 225mg得た。
[0254] (3)上記（2)の生成物（225mg)、 4—ァセトキシ _ 3 メトキシフヱニル酢酸（240m g)、 ι_ェチル _ 3_ (3—ジメチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（220mg)及 びトリエチルァミン（0· 2ml)を酢酸ェチル（10ml)に溶解し室温で攪拌した。 10時間 後、反応液を水（10ml)で洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で 留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： 100%へキサン /0 %酢酸ェチルから 0%へキサン/ 100%酢酸ェチルへのグラジェント溶出）で精製し て 2— (4—ァセトキシ一 3—メトキシフエニル） N— [4- (4—フルォロブチリデン）シ クロへキシル]ァセトアミドを 370mg得た。
[0255] (4)上記（3)の生成物（370mg)をエタノール（5ml)と酢酸ェチル（5ml)の混合液に 溶解し、 10%パラジウム炭素（50mg)をカ卩え、 25°Cで接触水素添加を行った。触媒 を濾去した後、溶媒を留去して 2 （4ーァセトキシ 3—メトキシフエニル） N—[ト ランス一 4— (4—フルォロブチル）シクロへキシル]ァセトアミドと 2— (4—ァセトキシ _ 3—メトキシフエニル） _N_ [シス一 4_ (4—フルォロブチル）シクロへキシル]ァ セトアミドの混合物（トランス：シス 7 : 1の生成比）を 350mg得た。
[0256] (5)上記（4)の生成物（350mg)をメタノールに溶解し、 2mol/l水酸化ナトリウム水 溶液（2ml)を加えて 40°Cで攪拌した。 30分後メタノールを留去し、 2mol/l塩酸（2 . 1ml)をカ卩えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナ トリウムで乾燥、溶媒を減圧で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ 溶出溶媒： 100%へキサン Ζθ%酢酸ェチルから 0%へキサン Zioo%酢酸ェチル へのグラジェント溶出）で精製して得られた結晶をへキサン Z酢酸ェチル = 1/1の 溶液（2ml)より再結晶して目的物を 85mg得た。
'H-NMR (CDC1， δ ) : 0.88-1.05 (4Η, m), 1.08-1.25 (3H, m), 1.30-1.45 (2H, m), 1.
48-1.80 (4H, m), 1.83-1.98 (2H， m), 3.47 (2H， s), 3.69 (1H, m)， 3.89 (3H， s),4.34 ( 1H, t), 4.50 (1H, t)， 5.18 (1H， d), 5.60 (1H, s)， 6.71 (1H， dd), 6.75 (1H， d), 6.88 (1 H, d).
[0257] 実施例 100
N— (トランス一 4—シクロプロピルメチルシクロへキシル） _ 2 _ (4—ヒドロキシ一 3 _ メトキシフエニル）ァセトアミドの製造：
[化 101]
Figure imgf000120_0001
( 1 )水素化ナトリウム（1. 06g)及び無水テトラヒドロフラン（50ml)の混合物にシクロ プロピルトリフエニルホスホニゥムブロミド（10. 13g)を加え、 1時間還流させた。混合 物を室温に放冷した後、トランスー4 ホルミルシクロへキシルカルバミン酸 tーブチ ルエステル（3. 00g)、トリス [2— (2—メトキシエトキシ）ェチル]ァミン（427mg)およ び無水テトラヒドロフラン（15ml)の混合物を加え、 1時間還流させた。室温に放冷し た後、飽和塩化アンモニゥム水溶液を反応液に加えた。反応液を酢酸ェチルで抽出 、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： 100%へキサン/ 0%酢 酸ェチルから 0%へキサン/ 100%酢酸ェチルへのグラジェント溶出）で精製してト ランスー4ーシクロプロピリデンメチルシクロへキシルカルバミン酸 t ブチルエステル を 1. 43g得た。
[0258] (2)上記（1 )の生成物（1. 42g)を酢酸ェチル（20ml)に溶解し、 p トルエンスルホ ン酸 · 1水和物（1. 07g)を加え、 60°Cで 1時間攪拌した。へキサン（60ml)を加え、 析出結晶を濾取し、トランス一 4—シクロプロピリデンメチルシクロへキシノレアミン p—ト ルエンスルホン酸塩を 590mg得た。
[0259] (3)上記（2)の生成物（590mg)、 4—ヒドロキシ一 3 メトキシフヱニル酢酸 (333mg) 、ベンゾトリアゾール _ 1—ィル一ォキシトリス（ピロリジノ）ホスホニゥムへキサフルォ 口フォスフアート（952mg)及び塩化メチレン（20ml)の混合物に氷冷下トリェチルアミ ン (0. 77ml)を加えた。反応液を室温で 1時間攪拌後、飽和塩ィ匕アンモニゥム水、飽 和食塩水の順で洗浄、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒： 100%へキサン/ 0%酢酸ェチ ルから 0%へキサン/ 100%酢酸ェチルへのグラジェント溶出）で精製して得られた 結晶をへキサン/酢酸ェチル = 4Zlの溶液から再結晶して 2_ (4_ヒドロキシ— 3 —メトキシフエニル） -N- (トランス一 4—シクロプロピリデンメチルシクロへキシル）了 セトアミドを 310mg得た。
[0260] (4)上記（3)の生成物（145mg)をエタノール（7ml)に溶解し、 5%パラジウム炭素（ 20mg)を加え、室温で接触水素添加を行った。 3時間後、触媒を濾去した後、溶媒 を減圧下で留去した。残渣をへキサン/酢酸ェチル =4/1の溶液から再結晶して 目的物を 50mg得た。
'H-NMR (CDCl， δ ) : -0.05-0.02 (2Η, d)， 0.35—0.42 (2H, m)， 0.55—1.65 (1H, m)， 0
.90-1.29 (9H, m), 1.76-1.93 (2H, m), 3.47 (2H， s), 3.61-3.75 (1H， m), 3.89 (3H, s), 5.18 (1H, d)， 5.57 (1H， s), 6.71 (1H, dd)， 6.76 (1H， d), 6.88 (1H， d).
[0261] 実施例 101〜： 103
実施例 52における 1 フエ二ルー 5—プロピルスルホ二ルー 1H—テトラゾールの 代わりに各種 5—アルキルスルホニル 1 フエ二ノレ 1 H テトラゾールを用レ、、実 施例 52と同様に反応 ·処理して表 12に示す化合物を得た。
[表 12]
表 1 2
Figure imgf000122_0001
実施例 104
N—[トランス _4 _ (3， 3—ジメチルブチル）シクロへキシル ] _ 2 _ (4—ヒドロキシ一 3—メトキシフエニル）ァセトアミドの製造：
[化 102]
Figure imgf000122_0002
実施例 59における実施例 57の化合物の代わりに実施例 101の化合物 (DSR1379) を用い、実施例 59と同様に反応 ·処理して目的物を得た。
'H-NMR (CDCl ， 5 ) : 0.84 (9Η, m), 0.91-1.19 (7H, m)， 1.45-1.95 (6H, m)， 3.46 (2
3
H, s)， 3.60-3.79 (1H， m), 3.89 (3H， s)， 5.18 (IH, d)， 5.59 (1H， s), 6.71 (1H， dd), 6 .75 (1H， d), 6.88 (1H， d).
実施例 105
2— (4—ヒドロキシ一 3—メトキシフエニル） N— (スピロ [5.5]ゥンデク一 3—ィル）ァ セトゾ' ト { 2-(4-hydroxv-3-methoxyphenvl)-N- (spiro[5.5]undec-3-yl)acetamide}の製造：
[化 103]
Figure imgf000123_0001
(1)シクロへキサンカルボキシアルデヒド（23. 2g)とピロリジン（14. 5g)をトルエン（2 00ml)に溶解し、 Dean— Stark水分離器を装着した還流冷却管を取り付けて加熱 還流した。 12時間後、溶媒を留去し、残渣を減圧蒸留（60°C、 ImmHg)して 1— (シ
Figure imgf000123_0002
[0264] (2)上記（1)の生成物（22. 6g)のトルエン（100ml)溶液に、メチルビ二ルケトン（9.
6g)を加えて室温で攪拌した。 3時間後、反応液に酢酸ナトリウム（10g)、酢酸 (40m 1)および水（40ml)をカ卩えて加熱還流した。 4時間後、反応液を室温に戻してから酢 酸ェチル（100ml)を加え、水（100ml)、 2mol/l塩酸（50ml)および飽和食塩水（ 100ml)の順に洗浄し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去した。 残渣を減圧蒸留（95°C、 ImmHg)してスピロ [5. 5]ゥンデセン 3—オンを 4. 3g得 十 I'
[0265] (3)以下、実施例 9における 4,4ージプロピル 2 シクロへキセノンの代わりに上記
(2)の生成物を用い、実施例 9と同様に反応 ·処理して目的物を得た。
'H-NMR (CDCl， δ )： 1.10-1.70 (18H, m), 3.47 (2H, s), 3.72 (1H， m), 3.89 (3H, s)，
3
5.24 (1H, m), 5.60 (1H， s), 6.72 (1H, dd)， 6.76 (1H， d)， 6.89 (1H， d).
[0266] 実施例 106〜： 107
実施例 105におけるシクロへキサンカルボキシアルデヒドの代わりに各種アルデヒド を用い、実施例 105と同様に反応 ·処理して表 13に示す化合物を得た。
[表 13] 表 1 3
Figure imgf000124_0003
[0267] 比較例 1
2 - (4—ヒドロキシ _ 3—メトキシフエニル） _N_ (4—メチルシクロへキシル)ァセトァ ミドの製造：
[化 104]
Figure imgf000124_0001
実施例 9と同様な方法により上記化合物を製造した。
比較例 2
N—シクロへキシノレ一 2— (4—ヒドロキシ一 3—メトキシフエニル）ァセトアミドの製造: [化 105]
Figure imgf000124_0002
実施例 1の（3)と同様の方法により上記化合物を製造した。
[0269] 試験例
以下に、本発明の代表的化合物の薬理試験結果を示し、本発明の化合物につい ての薬理作用を説明するが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。
[0270] 試験例 1：足底熱刺激疼痛試験 (Plantar test)
本試験は本発明の化合物を投与することによって、侵害熱刺激に対する逃避潜時 がどの程度延長されるかを指標に、鎮痛効果を測定するものであり、 Hargreaves等の 方法 [Pain, 32, 77-88 (1988)]や Field等の方法 [J. Pharmacol. Exp. Ther. , 282, 124 2-1246 (1997)]に準じて実施した。
[0271] 具体的には、 Std : Wistar系雄性ラット（一群 4匹，体重 170〜220g)を用レ、、 plan tar test用機器（Model 7370、 Ugo Basile社）を使用し、熱源として赤外線ビームを用 いた。ラットを測定用ケージ (床がガラスになっているアクリル箱）に入れ、馴化させた 後、赤外線ビームをガラスの床越しに下方から右後肢足底部に照射して、逃避行動 を起こすまでの潜時を約 5分間隔で三回測定した。尚、赤外線ビームの強度は，試 験化合物投与前の値が約 10秒となるように設定した。また、足の熱傷を避けるために カットオフ時間（cut-off time)は 25秒とした。それらの測定値から平均値を求め、試験 化合物投与前値とした。
[0272] その翌日に、試験化合物（本発明の化合物、比較例の化合物およびカブサイシン（ シグマ社、米国） )を含む溶液または溶媒対照 50 μ 1を右足底皮下にマイクロシリンジ を使用して注入（足底皮下投与 (intraplantar injection)： i.pl.投与）した。試験化合物 は、 10%Tween 80 (シグマ社、米国）および 10%エタノールを含有する生理食塩 液に 0. 03% (W/V)の濃度になるように溶解させた。溶媒対照には、 10%Tween 80および 10%エタノールを含有する生理食塩液のみを用いた。試験化合物あるい は溶媒対照を投与した 4時間後に上記と同様の試験を実施して投与後値を求めた。 鎮痛効果は下記の数式で算出される相対的鎮痛効力（percent maximum possible eff ect) (%MPE)を指標とした。
%MPE = [(試験化合物投与後値一試験化合物投与前値)/ (25*—試験化合物投与 前値)] X I 00
*：カットオフ時間
結果を以下の表 14に示す。
[表 14] 表 1 4
Figure imgf000126_0001
一 ：未測定
表 14に示すように、本発明の化合物は Lpl.投与でカブサイシンと同等またはそれ以 上の強い鎮痛作用を示した。
試験例 2：刺激性の検討 (アイワイビング (eve-w ing)試験)
本試験は本発明の化合物が、どの程度の刺激性を有するかを検討するものであり 、 Jancso等の方法 [Acta. Physiol. Acad. Sci. Hung. , 19, 113-131(1961)]および Szalla si等の方法 [Brit. J. Pharmacol , 119, 283-290(1996)]に準じて実施した。具体的に は、 5%Tween 80および 5%エタノールを含有する生理食塩液に、各濃度（10また は 30 μ g/ml)になるように本発明の化合物を溶解させ、得られた溶液を Std : ddy 系雄性マウス（一群 5匹，体重 20〜30g)の眼へ一滴滴下し，前肢での防御的拭い 取り動作（protective wiping behavior)の回数を一分毎に投与後 5分まで数えた。試 験終了後、各分毎の回数の平均値を求め，最大回数を代表値とした。また、溶媒対 照として 5%Tween 80および 5%エタノールを含有する生理食塩液を用い、同様の 試験を行った。
結果を表 15に示す。
[表 15]
表 1 5
Figure imgf000127_0001
表 15に示すように、 10 z g/mlの濃度のカブサイシンを滴下することによって、激 しい拭い取り動作が観察された。一方、表 15に挙げた鎮痛効果の高い実施例化合 物は、いずれも 30 μ gZmlの濃度であっても拭い取り動作の回数は、少なぐ刺激 性が弱いことがわ力 た。
[0274] 試験例 3 皮膚感作性試験 (皮膚アレルギー誘発性の判定)
本試験は本発明の化合物を投与することによって、アレルギー性接触皮膚炎を惹 起する可能性があるかどうかを試験するものである。即ち、医薬品非臨床試験ガイド ライン解説，第 8章皮膚感作性試験. P.72-76.厚生省薬品局審査課編.薬事日報 社（1997)にある Freund's complete adjuvant (FCA)を用いた Sato等のアジュバントお よびパッチテスト (Adjuvant and Patch Test)法に従って実施した [Contact Dermatitis, 7, 225-237 (1981)]。試験動物には Sic : Hartley系の雄性モルモットを使用し、試験 化合物として、本発明の化合物および陽性対照物質である DNCB (1-クロロー 2, 4 —ジニトロベンゼン)を 70%エタノール水溶液に溶解して投与した。媒体対照には 7 0%エタノール水溶液を用いた。
具体的には、剃毛した背部の感作を行う部位周辺に FCA乳化物を皮内投与して 前処置を施した後、 1 %濃度の試験化合物または媒体対照を各々パッチに含ませ、 1日 1回、計 3日間連続、閉塞貼付した (一次感作)。一次感作開始 7日目に 10%ラウ リル硫酸ナトリウム軟膏を同一部位に 24時間開放塗布し、その後、 1 %濃度の試験 化合物または媒体対照を各々 48時間閉塞貼付した（二次感作)。二次感作処置 14 日後、試験化合物 (最高濃度 1 %)を同様にパッチを用いて 24時間閉塞貼付した (惹 起)。閉塞貼付終了後 24および 48時間に貼付部位の皮膚反応 (紅斑，浮腫)を観察 し、 Magnussonと Kligman[J. Invest. Dermatol., 52, 268-276 (1969)]の判定基準に従 つてその程度をスコア化（0〜3)し、試験化合物の皮膚感作性を判定した。その結果 、実施例 1、 2、 16、 22、 27、 43、 44、 45、 46の化合物は皮膚感作性が無ぐ外用 剤に適用できることが示された。
[0275] 試験例 4 皮膚感作件試験 (局所リンパ節増殖試験)
本試験は本発明の化合物を投与することによって、アレルギー性接触皮膚炎を惹 起する可能性があるかどうかを試験するものである。即ち、 BrdU (bromodeoxyuridine )を用いた LLNA (Local Lymph Node Assay,局所リンパ節増殖試験）により、本発明 の化合物の皮膚感作性を検討した。
； f¾ f本白勺！1こ f 、 Sudaりの方法 ( uda， A. et al : Local lymph node assay with non-radi oisotope alternative endpoints. J. Toxicol. Sci.， 27(3):205-218, 2002)に準じて試験 した。即ち、本発明の化合物を DMF (N, N-dimethylformamide)に溶解して 1および 3%溶液とし、 9週齢の CBA/JN系雌マウスの両耳介に 3日間連続塗布（1日目〜 3 日目）（25 μ ΐ/片耳、 1日に一回塗布）した。陽性対照物質として DNCB (dinitrochl orobenzene,強感作性物質）および HCA ( a -hexylcinnamaldehyde,弱感作性物質） を用いた。最終塗布終了後（3日目）にペントバノレビタール麻酔下で 200mg/mLの BrdU 100 μ ΐを入れた ALZET Osmotic Pump (放出速度 0· 5 μ ΐ/時間)を腹 側皮下に坦め込み、 BrdUを持続暴露させた。本発明化合物を、塗布を始めた日か ら 9日目に頸椎脱臼により動物を安楽死させて両耳下リンパ節を採取して重量を測 定した後、 PBS中でリンパ節を破砕して単細胞浮遊液を作製し、細胞数を血液検査 装置 AD VIA (Bayer社）で測定した。次に、 BrdU Flow Kit (BD Biosciences社）を 用いて FITC標識抗 BrdU抗体で細胞を免疫蛍光染色し、フローサイトメータ FACS Calibur (Becton Dickinson社）により BrdU陽性細胞率を測定 ·解析した後、 BrdU陽 性細胞率をリンパ節細胞数に乗じて BrdU陽性細胞数を算出した。また、各パラメ一 タについて被験物質群の平均値を媒体対照群の平均値で除し、刺激指数 (Stimulati on Index, SI)を求めた。皮膚感作性の有無については、原則として BrdU陽性細胞 数の SIが 2以上の場合に感作性ありと判定した。
この結果、本発明のィ匕合物のうち、実施例 1、 2、 8、 10、 16、 22、 26、 27、 36、 42 の化合物は皮膚感作性が低いことが認められた。
産業上の利用可能性
本発明の化合物及びその生理的に許容される塩類は、強力な鎮痛作用を有し、し 力も刺激性が弱ぐ鎮痛薬及び抗炎症薬として、また、既存の鎮痛薬が十分に奏効 しない糖尿病性神経障害痛、帯状疱疹後神経痛、三叉神経痛、 HIV—多発性神経 障害痛等のニューロパシックペインやリウマチ性関節炎や変形性関節炎に起因する 疼痛の治療薬として有用である。さらに、これらは偏頭痛や群発性頭痛、そう痒症、 アレルギー性及び非アレルギー性の鼻炎、過活動膀胱、脳卒中、過敏性腸症候群、 喘息 *慢性閉塞性肺疾患のような呼吸器疾患、皮膚炎、粘膜炎、胃，十二指腸潰瘍、 炎症性腸症候群及び糖尿病、肥満症の予防及び/又は治療薬としても有用である

Claims

請求の範囲
下記式 (I)
Figure imgf000131_0001
[式中、
R1は、メトキシ基、水酸基または水素原子を示し、
R2は、水素原子、 C アルキル基、 C アルキルカルボニル基またはァリールカル
1〜4 ト 4
ボニノレ基を示し、および
Dは、下記式 (A)、 (B)または（C)で表される基:
[化 2]
Figure imgf000131_0002
{各式中、 R3は、式： _X_Y_Zで表される基：
(式中、
Xは、単結合、 C アルキレン基、 C アルケニレン基または C アルキニレン基
1〜10 2〜10 2〜10
を示し、
γは、単結合、一 ο—、 一ο—〇（=〇）一、一 c(=〇）一または一 c (=o)—〇一を 示し、
Zは、 C アルキル基、 C アルケニル基、 C アルキニル基および C ァルケ ト 10 2〜10 2〜10 4〜10 ニルアルキニル基から選ばれる直鎖または分岐鎖の炭化水素基 (該基は C シクロ
3〜8 アルキルまたはァリールで置換されてレ、てもよレ、）； C シクロアルキル基； C シクロ
3〜8 3〜8 アルキリデン C アルキル基；またはァリール基を示し、
ト 3
ここにおいて、 Xおよび Zにおける上記アルキレン基、アルケニレン基、アルキニレ ン基、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、およびアルケニルアルキニル基は
、フッ素原子および水酸基からなる群から選ばれる 1個〜 5個の置換基で置換されて いてもよく、 zにおけるシクロアルキル基およびシクロアルキル部分は、フッ素原子、水酸基およ び C アルキル基からなる群から選ばれる 1個〜 5個の置換基で置換されていてもよ
1〜6
ぐ
Zにおけるァリール基およびァリール部分は、フッ素原子、水酸基、 1個〜 5個のフ ッ素原子で置換され得る C アルキル基、 1個〜 5個のフッ素原子で置換され得る C
1〜6 1 アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、シァノ基、 C アルキルォキシカルボニル基、 C
〜6 1〜4 1 アルキルカルボニルォキシ基、カルボキシル基およびメチレンジォキシ基からなる 群から選ばれる 1個〜 5個の置換基で置換されてレ、てもよレ、が、
但し、 Yが単結合のときは、 Xは単結合であり、
Zが C シクロアルキリデン C アルキル基のときは、 X及び Yはともに単結合であり
3〜8 1〜3 式（B)および式（C)における Yが一〇一のときは、 Xは C アルキレン基である）を
1〜10
示し、
R4は、水素原子、水酸基、 C アルキル基、 C アルケニル基または C アルキニ
1〜4 2^4 2^4 ル基を示す（但し、式（C)における R4は、水酸基ではない）か、或いは、
R3と R4が一緒になつて、 C のシクロアルキル基または酸素原子を 1または 2個含
3〜8
む C の単環の飽和複素環基（これらの基は 1個〜 5個の C アルキル基で置換さ
3〜8 1〜6
れていてもよレ、）を示し、
更に、式 (A)における R3と R4は、合わせて炭素原子を少なくとも 3個含み、式 (B)に おける R3は、炭素原子を少なくとも 3個含み、式 (C)における R3と R4は、合わせて炭 素原子を少なくとも 2個含む }を示す]
で表される N_置換フヱニルァセトアミド誘導体またはその生理的に許容される塩。 式 (I)において、 R1が、メトキシ基、水酸基または水素原子を示し、
R2が、水素原子、 C アルキル基、 C アルキルカルボニル基またはァリールカル
1〜4 ト 4
ボニノレ基を示し、および
Dが、下記式 (A)、 (B)または（C)で表される基:
[化 3]
Figure imgf000133_0001
{各式中、 R3は、式： X— Y— Zで表される基：
(式中、
Xは、単結合、 C アルキレン基または C アルケニレン基を示し、
1~10 2~10
Yは、単結合、 O O— C ( =〇）一 C ( =〇）一または一 C ( = 0)—〇一を 示し、
Zは、 C アルキル基、 C アルケニル基、 C アルキニル基および C ァルケ
1~10 2~10 2~10 4~10 ニルアルキニル基から選ばれる直鎖または分岐鎖の炭化水素基（該基は C シクロ
3 8 アルキルまたはァリールで置換されてレ、てもよレ、）； C シクロアルキル基； C シクロ
3 8 3 8 アルキリデン C アルキル基；またはァリール基を示し、
1~3
ここにおいて、 Xおよび Zにおける上記アルキレン基、アルケニレン基、アルキル基
、アルケニル基、アルキニル基、およびアルケニルアルキニル基は、フッ素原子およ び水酸基からなる群から選ばれる 1個〜 5個の置換基で置換されていてもよぐ
Zにおけるシクロアルキル基およびシクロアルキル部分は、フッ素原子、水酸基およ び C アルキル基からなる群から選ばれる 1個〜 5個の置換基で置換されていてもよ
1 6
ぐ
Zにおけるァリール基およびァリール部分は、フッ素原子、水酸基、 1個〜 5個のフ ッ素原子で置換され得る C アルキル基、 1個〜 5個のフッ素原子で置換され得る C
1 6 1 アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、シァノ基、 C アルキルォキシカルボニル基、 C 6 1 4 1 アルキルカルボニルォキシ基、カルボキシル基およびメチレンジォキシ基からなる 群から選ばれる 1個〜 5個の置換基で置換されてレ、てもよレ、が、
但し、 Yが単結合のときは、 Xは単結合であり、
Zが C シクロアルキリデン C アルキル基のときは、 X及び Yはともに単結合であり
3 8 1 3 式（B)および式（C)における Yが一〇一のときは、 Xは C アルキレン基である）を
1 10
示し、
R4は、水素原子、水酸基、 C アルキル基、 C アルケニル基または C アルキニ ル基を示す（但し、式 (C)における R4は、水酸基ではない）か、或いは、
R3と R4が一緒になつて、 C のシクロアルキル基または酸素原子を 1または 2個含
3 8
む C の単環の飽和複素環基（これらの基は 1個〜 5個の C アルキル基で置換さ
3 8 1 6
れていてもよレ、）を示し、
更に、式 (A)における R3と R4は、合わせて炭素原子を少なくとも 3個含み、式 (B)に おける R3は、炭素原子を少なくとも 3個含み、式 (C)における R3と R4は、合わせて炭 素原子を少なくとも 2個含む }を示す、
請求項 1記載の N 置換フエニルァセトアミド誘導体またはその生理的に許容される 塩。
式 (I)において、 R1が、メトキシ基、水酸基または水素原子を示し、
R2が、水素原子、 C アルキル基、 C アルキルカルボニル基またはァリールカル
1 4 1 4
ボニノレ基を示し、および
D力 下記式 (A)、（B)または（C)で表される基：
[化 4]
Figure imgf000134_0001
{各式中、 R3は、式： X— Y— Zで表される基：
(式中、
Xは、単結合、 C アルキレン基または C アルケニレン基を示し、
1~10 2~10
Yは、単結合、 O O— C ( =〇）一 C ( =〇）一または一 C ( = 0)—〇一を 示し、
Zは、 C アルキル基および C アルケニル基力 選ばれる直鎖または分岐鎖の
1~10 2~10
炭化水素基 (該基は C シクロアルキルまたはァリールで置換されてレ、てもよレ、）； C
3 8 3 シクロアルキル基； C シクロアルキリデン C アルキル基；またはァリール基を示 8 3 8 1 3
し、
ここにおいて、 Xおよび Zにおける上記アルキレン基、アルケニレン基、アルキル基 、およびアルケニル基は、フッ素原子および水酸基からなる群から選ばれる 1個〜 5 個の置換基で置換されてレ、てもよく、 Zにおけるシクロアルキル基およびシクロアルキル部分は、フッ素原子、水酸基およ び C アルキル基からなる群から選ばれる 1個〜 5個の置換基で置換されていてもよ
1〜6
ぐ
Zにおけるァリール基およびァリール部分は、フッ素原子、水酸基、 1個〜 5個のフ ッ素原子で置換され得る C アルキル基、 1個〜 5個のフッ素原子で置換され得る C
1〜6 1 アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、シァノ基、 C アルキルォキシカルボニル基、 C
〜6 1〜4 1 アルキルカルボニルォキシ基、カルボキシル基およびメチレンジォキシ基からなる 群から選ばれる 1個〜 5個の置換基で置換されてレ、てもよレ、が、
但し、 Yが単結合のときは、 Xは単結合であり、
Zが C シクロアルキリデン C アルキル基のときは、 X及び Yはともに単結合であり
3〜8 1〜3 式（B)および式（C)における Yが一〇一のときは、 Xは C アルキレン基である）を
1〜10
示し、
R4は、水素原子、水酸基、 C アルキル基、 C アルケニル基または C アルキニ
1〜4 2^4 2^4 ル基を示す（但し、式（C)における R4は、水酸基ではない）か、或いは、
R3と R4が一緒になつて、 C のシクロアルキル基または酸素原子を 1または 2個含
3〜8
む C の単環の飽和複素環基（これらの基は 1個〜 5個の C アルキル基で置換さ
3〜8 1〜6
れていてもよレ、）を示し、
更に、式 (A)における R3と R4は、合わせて炭素原子を少なくとも 3個含み、式 (B)に おける R3は、炭素原子を少なくとも 3個含み、式 (C)における R3と R4は、合わせて炭 素原子を少なくとも 2個含む }を示す、
請求項 1記載の N_置換フヱニルァセトアミド誘導体またはその生理的に許容される 塩。
式 (I)において、 R1が、メトキシ基、水酸基または水素原子を示し、
R2が、水素原子、 C アルキル基、 C アルキルカルボニル基またはァリールカル
1〜4 ト 4
ボニノレ基を示し、および
Dが、下記式 (A)、 (B)または（C)で表される基:
[化 5]
Figure imgf000136_0001
{各式中、 R3は、式： X— Y— Zで表される基：
(式中、
Xは、単結合、 C アルキレン基または C アルケニレン基を示し、
1~10 2~10
Yは、単結合、一 O—、 一O—〇（ =〇）一、一 C ( =〇）一または一 c ( = o)—〇一を 示し、
Zは、 C アルキル基および C アルケニル基力 選ばれる直鎖または分岐鎖の ト 10 2〜10
炭化水素基 (該基は C シクロアルキルまたはァリールで置換されてレ、てもよレ、）； C
3〜8 3 シクロアルキル基； C シクロアルキリデン C アルキル基；またはァリール基を示
〜8 3〜8 1〜3
し、
ここにおいて、 Xおよび Zにおける上記アルキレン基、アルケニレン基、アルキル基 、およびアルケニル基は、フッ素原子および水酸基からなる群から選ばれる 1個〜 5 個の置換基で置換されてレ、てもよく、
Zにおけるシクロアルキル基およびシクロアルキル部分は、フッ素原子、水酸基およ び C アルキル基からなる群から選ばれる 1個〜 5個の置換基で置換されていてもよ
1〜6
ぐ
Zにおけるァリール基およびァリール部分は、フッ素原子、水酸基、 1個〜 5個のフ ッ素原子で置換され得る C アルキル基、 1個〜 5個のフッ素原子で置換され得る C
1〜6 1 アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、シァノ基、 C アルキルォキシカルボニル基、 C
〜6 1〜4 1 アルキルカルボニルォキシ基、カルボキシル基およびメチレンジォキシ基力 なる 群から選ばれる 1個〜 5個の置換基で置換されてレ、てもよレ、が、
但し、 Yが単結合のときは、 Xは単結合であり、
Zが C シクロアルキリデン C アルキル基のときは、 X及び Yはともに単結合であり
3〜8 1〜3 式（B)および式（C)における Yが一〇一のときは、 Xは C アルキレン基である）を
1〜10
示し、
R4は、水素原子または C アルキル基を示すか、或いは、 R3と R4が一緒になつて、 C のシクロアルキル基または酸素原子を 1または 2個含
3〜8
む C の単環の飽和複素環基（これらの基は 1個〜 5個の C アルキル基で置換さ
3〜8 1〜6
れていてもよレ、）を示し、
更に、式 (A)における R3と R4は、合わせて炭素原子を少なくとも 3個含み、式 (B)に おける R3は、炭素原子を少なくとも 3個含み、式 (C)における R3と R4は、合わせて炭 素原子を少なくとも 2個含む }を示す、
請求項 1記載の N_置換フヱニルァセトアミド誘導体またはその生理的に許容される 塩。
[5] 式 (I)の R3が式：—X—Y—Zで表される基であって、 Xが単結合を示す、請求項 1 記載の N 置換フエニルァセトアミド誘導体またはその生理的に許容される塩。
[6] 式（I)の R3が式： X—Y—Zで表される基であって、 Yが単結合または 〇一を示 す、請求項 1記載の N 置換フエニルァセトアミド誘導体またはその生理的に許容さ れる塩。
[7] 式 (I)の R3が、式： X—Y—Zで表される基であって、 Xおよび Yが共に単結合を 示す、請求項 1記載の N 置換フエニルァセトアミド誘導体またはその生理的に許容 される塩。
[8] 式（I)の R3と R4が、一緒になつて、 C のシクロアルキル基（該基は 1個〜 5個の C
3〜8 1〜 アルキル基で置換されていてもよい）を示す、請求項 1記載の N_置換フヱニルァセ
6
トアミド誘導体またはその生理的に許容される塩。
[9] 式 (I)において、式 (A)における R3と R4が、合わせて炭素原子を 3個〜 10個含み、 式 (B)における R3が、炭素原子を 3個〜 10個含み、式 (C)における R3と R4が、合わ せて炭素原子を 2個〜 9個含む、請求項 1記載の N 置換フエニルァセトアミド誘導 体またはその生理的に許容される塩。
[10] 式 (I)において、式 (A)における R3と R4力 合わせて炭素原子を 3個〜 8個含み、式
(B)における R3が、炭素原子を 3個〜 8個含み、式 (C)における R3と R4が、合わせて 炭素原子を 2個〜 7個含む、請求項 1記載の N 置換フエニルァセトアミド誘導体ま たはその生理的に許容される塩。
[11] 式 (I)において、 R1が、メトキシ基、水酸基または水素原子を示し、 R2が、水素原子、 C アルキル基、 C アルキルカルボニル基またはァリールカル
1〜4 ト 4
ボニノレ基を示し、および
Dが、下記式 (A)、 (B)または（C)で表される基:
[化 6]
Figure imgf000138_0001
{各式中、 R3は、式： _X_Y_Zで表される基：
(式中、
Xは、単結合を示し、
γは、単結合を示し、
Ζは、 C アルキル基および C アルケニル基力 選ばれる直鎖または分岐鎖の
1〜7 2〜Ί
炭化水素基 (該基は C シクロアルキルまたはァリールで置換されてレ、てもよレ、）； C
3〜8 3 シクロアルキル基； C シクロアルキリデン C アルキル基；またはァリール基を示
〜8 3〜8 1〜3
し、
ここにおいて、 Ζにおける上記アルキル基またはアルケニル基は、フッ素原子およ び水酸基からなる群から選ばれる 1個〜 5個の置換基で置換されていてもよぐ
Ζにおけるシクロアルキル基およびシクロアルキル部分は、フッ素原子、水酸基およ び C アルキル基からなる群から選ばれる 1個〜 5個の置換基で置換されていてもよ
1〜6
ぐ
Ζにおけるァリール基およびァリール部分は、フッ素原子、水酸基、 1個〜 5個のフ ッ素原子で置換され得る C アルキル基、 1個〜 5個のフッ素原子で置換され得る C
1〜6 1 アルコキシ基、ニトロ基、アミノ基、シァノ基、 C アルキルォキシカルボニル基、 C
〜6 1〜4 1 アルキルカルボニルォキシ基、カルボキシル基およびメチレンジォキシ基力 なる 群から選ばれる 1個〜 5個の置換基で置換されてレ、てもよレ、）を示し、
R4は、水素原子または C アルキル基を示すか、或いは、
1〜4
R3と R4が一緒になつて、 C のシクロアルキル基（該基は 1個〜 5個の C アルキ
3〜8 1〜6 ル基で置換されてレ、てもよレ、）を示し、
更に、式 (Α)における R3と R4は、合わせて炭素原子を 3個〜 10個含み、式 (Β)に おける R3は、炭素原子を 3個〜 10個含み、式 (C)における R3と R4は、合わせて炭素 原子を 2個〜 9個含む }を示す、
請求項 1記載の N_置換フヱニルァセトアミド誘導体またはその生理的に許容される 塩。
[12] 式 (I)において、 R1が、メトキシ基、水酸基または水素原子を示し、
R2が、水素原子、 C アルキル基、 C アルキルカルボニル基またはァリールカル
1〜4 ト 4
ボニノレ基を示し、および
D力 下記式 (A)、（B)または（C)で表される基：
[化 7]
Figure imgf000139_0001
{各式中、 R3は、式： X— Y— Zで表される基：
(式中、
Xは、単結合を示し、
γは、単結合を示し、
Zは、 C アルキル基および C アルケニル基力 選ばれる直鎖または分岐鎖の
1〜7 2〜Ί
炭化水素基（該基は C シクロアルキルで置換されていてもよい）； C シクロアルキ
3〜8 3〜8
ル基；または C シクロアルキリデン C アルキル基を示し、
3〜8 1〜3
ここにおいて、 Ζにおける上記アルキル基またはアルケニル基は、 1個〜 5個のフッ 素原子で置換されてレ、てもよレ、）を示し、
R4は、水素原子または C アルキル基を示すか、或いは、
1〜4
R3と R4が一緒になつて、 C のシクロアルキル基を示し、
3〜8
更に、式 (Α)における R3と R4は、合わせて炭素原子を 3個〜 10個含み、式 (Β)に おける R3は、炭素原子を 3個〜 10個含み、式 (C)における R3と R4は、合わせて炭素 原子を 2個〜 9個含む }を示す、
請求項 1記載の Ν 置換フエニルァセトアミド誘導体またはその生理的に許容される 塩。
[13] 式 (I)において、 R1がメトキシ基または水酸基を示す、請求項 1記載の Ν 置換フエ ニルァセトアミド誘導体またはその生理的に許容される塩。
[14] 式 (I)において、 R2が水素原子を示す、請求項 1記載の N_置換フヱニルァセトアミ ド誘導体またはその生理的に許容される塩。
[15] 式 (I)において、 R1がメトキシ基を示し、 R2が水素原子を示す、請求項 1記載の N— 置換フヱニルァセトアミド誘導体またはその生理的に許容される塩。
[16] Dが式 (A)で表される、請求項 1〜： 15のいずれかに記載の N—置換フエニルァセト アミド誘導体またはその生理的に許容される塩。
[17] Dが式（B)で表される、請求項 1〜： 15のいずれかに記載の N—置換フエニルァセト アミド誘導体またはその生理的に許容される塩。
[18] Dが式（C)で表される、請求項 1〜： 15のいずれかに記載の N 置換フエニルァセト アミド誘導体またはその生理的に許容される塩。
[19] 式 (I)で表される化合物が、
N— (4—ブチル 3 シクロへキセニル） 2— (4—ヒドロキシ一 3—メトキシフエ二 ル）ァセトアミド
N - (シス 4 ブチルシクロへキシル) 2— (4 ヒドロキシ一 3—メトキシフエニル） ァセトアミド
N (トランス一 4—ブチルシクロへキシル) 2 (4—ヒドロキシ 3—メトキシフエ二 ノレ）ァセトアミド
2- (4—ヒドロキシ _3—メトキシフエニル） _N_ (シス一 4_ペンチルシクロへキシ ノレ)ァセトアミド
2- (4—ヒドロキシ一 3—メトキシフエニル）一N— (トランス一 4—ペンチルシクロへ キシノレ)ァセトアミド
N _ (4 _ブチリデンシクロへキシル) -2- (4-ヒドロキシ一 3—メトキシフエニル）了 セトアミド
2- (4—ヒドロキシ _3—メトキシフエニル） _N_(4_ペンチリデンシクロへキシル） ァセトアミド
2- (4—ヒドロキシ _3—メトキシフエ二ル） _N_[4_ (3—メチルブチリデン）シクロ へキシル]ァセトアミド 2- (4—ヒドロキシ _ 3—メトキシフエ二ノレ）一 N_ [4_ (4—ペンテユリデン）シクロ へキシノレ]ァセトアミド
N _{トランス _4 _ [ (Z)— 1 _ブテニノレ]シクロへキシノレ }_ 2 - (4—ヒドロキシ _ 3 _ メトキシフエ二ノレ）ァセトアミド
2- (4—ヒドロキシ _ 3—メトキシフエニル）一 N_{トランス _4_ [ (Z) _ 1 _ペンテ 二ノレ]シクロへキシル }ァセトアミド
2- (4—ヒドロキシ _ 3—メトキシフエ二ノレ）一 N_{トランス一 4_ [ (Z) _ 1—プロべ 二ノレ]シクロへキシノレ }ァセトアミド
2—（4ーヒドロキシー 3—メトキシフエニル）一 N—{トランス一 4一 [ (Z) — 4, 4, 4ート リフルォロ一 1ーブテュル]シクロへキシル }ァセトアミド
2— (4—ヒドロキシ一 3—メトキシフエ二ル）一 N— [トランス一 4— (3—メチルブチル )シクロへキシノレ]ァセトアミド
2- (4—ヒドロキシー 3—メトキシフエニル）一 N— [トランスー4一（4—メチルペンチ ル）シクロへキシル]ァセトアミド
N— [トランス一 4— (2—シクロプロピルェチル）シクロへキシル]一 2— (4—ヒドロキ シ一 3—メトキシフエニル）ァセトアミド
2- (4—ヒドロキシー 3—メトキシフエニル）一 N— [トランスー4一（2—メチルプロピ ル）シクロへキシル]ァセトアミド
N—[トランス _4_ (シクロペンチルメチノレ）シクロへキシル ] _ 2—（4—ヒドロキシ一 3—メトキシフエニル）ァセトアミド
2- (4—ヒドロキシ一 3—メトキシフエニル）一 N— [トランス一 4— (3—メチル一2— ブテニル）シクロへキシル]ァセトアミド
2- (4—ヒドロキシ一 3—メトキシフエニル）一 N— [シス一 4— (3—メチル一2—ブテ 二ノレ）シクロへキシノレ]ァセトアミド
2- (4—ヒドロキシ _ 3—メトキシフエニル）一 N— [シス一 4_ (3—メチルブチル）シ クロへキシル]ァセトアミド
N— {トランス一 4— [ (E)— 1—ブテュル]シクロへキシル } - 2- (4—ヒドロキシ一 3— メトキシフエニル）ァセトアミド 2- (4—ヒドロキシー 3—メトキシフエ二ノレ）一N— {トランス _4_[(E) _1_ペンテ 二ノレ]シクロへキシノレ }ァセトアミド
2- (4—ヒドロキシ一 3—メトキシフエニル）一 N— {トランス一 4— [(E)—4—メチル - 1 _ペンテ二ノレ]シクロへキシル }ァセトアミド
N— [トランス一 4— (2—シクロブチルェチル）シクロへキシノレ ]_ 2— (4—ヒドロキシ - 3—メトキシフエニル）ァセトアミド
2 _ (4—ヒドロキシー 3—メトキシフエ二ノレ） - N—{シス _ 4 _ [ (E) _ 1 _ペンテ二ノレ ]シクロへキシル }ァセトアミド
N {シス 4— [ (E)— 1—ブテニノレ]シクロへキシ/レ}— 2 (4—ヒドロキシ一 3—メト キシフエ二ノレ）ァセトアミド
2— (4—ヒドロキシー 3—メトキシフエ二ル）一 N—{シス一 4— [(E)— 3—メチル 1 ーブテュル]シクロへキシル }ァセトアミド
N—{シス一 4— [(E)—2 シクロプロピルビニル]シクロへキシル }— 2— (4 ヒドロ キシー 3—メトキシフエ二ノレ）ァセトアミド
2— (4—ヒドロキシー 3—メトキシフエ二ル） N （シス一 4—プロビルシクロへキシ ル）ァセトアミド
N [シス一 4— (3—シクロプロピルプロピル）シクロへキシル ]— 2— (4—ヒドロキシ - 3—メトキシフエニル）ァセトアミド
2- (4—ヒドロキシー 3—メトキシフエ二ノレ）一N— {トランス一 4_[(E) _3—メチノレ _ 1， 3—ブタジェニノレ]シクロへキシノレ }ァセトアミド
2- (4—ヒドロキシー 3—メトキシフエニル）一N— {トランス _4_[(Z) _3_ペンテ 二ノレ]シクロへキシル }ァセトアミド
2- (4—ヒドロキシー 3—メトキシフエ二ノレ）一 N— {トランス一 4_[(E)—3—ペンテ 二ノレ]シクロへキシノレ }ァセトアミド
N— (4—シクロへキシリデンシクロへキシル） _2_ (4—ヒドロキシ _ 3—メトキシフ ェニル）ァセトアミド
N-[4- (1—ェチルプロピリデン）シクロへキシル ]_2_ (4—ヒドロキシ _3—メト キシフエニル）ァセトアミド N - (4—シクロヘプチリデンシクロへキシル）一2 _ (4—ヒドロキシ一 3—メトキシフ ェニル）ァセトアミド
2 - (4—ヒドロキシ一 3—メトキシフエ二ノレ）一N— (4—イソプロピリデンシクロへキシ ル)ァセトアミド
N— (トランス一 4—シクロへキシルシクロへキシル）一2— (4—ヒドロキシー 3—メト キシフエ二ノレ）ァセトアミド
2 - (4—ヒドロキシ一 3—メトキシフエニル）一N— [トランス一 4— (3—ペンチル）シク 口へキシル]ァセトアミド
N— (トランス一 4—シクロブチルシクロへキシル） 2— (4—ヒドロキシ一 3—メトキ シフエニル）ァセトアミド
N— (トランス一 4 シクロヘプチノレシクロへキシノレ） 2—（4 ヒドロキシー 3—メト キシフエ二ノレ）ァセトアミド
2—（4ーヒドロキシー 3—メトキシフエニル） N— [4 - (3 ペンチル） 3 シクロ へキセニノレ]ァセトアミド
N— [4— (4 ヘプチル） 3 シクロへキセニノレ] 2— (4 ヒドロキシー 3 メトキ シフエニル）ァセトアミド
N— [トランス一 4— (2 ェチル 1 ブテニル）シクロへキシル] 2— (4 ヒドロ キシ一 3—メトキシフエ二ノレ）ァセトアミド
N—[トランス _4_ (シクロブチリデンメチル）シクロへキシル ] _ 2 _ (4—ヒドロキシ —3—メトキシフエニル）ァセトアミド
N—[トランス _4_ (2—ェチルブチル）シクロへキシル ]ー2 _ (4—ヒドロキシ _ 3 —メトキシフエニル）ァセトアミド
N― [トランス一 4— (シクロブチノレメチル）シクロへキシル]— 2— (4—ヒドロキシ一 3 —メトキシフエ二ノレ）ァセトアミド
N— {トランス一 4— [ (Z)—2—ブテュル]シクロへキシル }一 2— (4—ヒドロキシ一 3— メトキシフエニル）ァセトアミド
2 - (4—ヒドロキシ一 3—メトキシフエニル）一 N— [シス一 4— (2—メチルプロピル） N—[トランス _4_ (3, 3—ジメチルブチル）シクロへキシル ]_2_ (4—ヒドロキシ _ 3—メトキシフエニル）ァセトアミド
2- (4—ヒドロキシ _3—メトキシフエ二ノレ） -N- (スピロ [5.5]ゥンデク _3—ィノレ） ァセトアミドおよび
N— (4—ブチル _4—ェチルシクロへキシル） _2_ (4—ヒドロキシ _ 3—メトキシフ ェニル）ァセトアミド
からなる群から選択される化合物である、請求項 1記載の N_置換フエニルァセトアミ ド誘導体またはその生理的に許容される塩。
式 (I)で表される化合物が、
N— (4 ブチル 3 シクロへキセニル） 2— (4 ヒドロキシ一 3—メトキシフエ二 ル）ァセトアミド
N - (シス 4 ブチルシクロへキシル) 2— (4 ヒドロキシ一 3—メトキシフエニル） ァセトアミド
N (トランス一 4—ブチルシクロへキシル) 2 (4—ヒドロキシ 3—メトキシフエ二 ル）ァセトアミド
2— (4—ヒドロキシ一 3—メトキシフエ二ル） N (シス一 4—ペンチルシクロへキシ ル)ァセトアミド
2- (4—ヒドロキシ一 3—メトキシフエニル）一N— (トランス一 4—ペンチルシクロへ キシノレ)ァセトアミド
N _ (4 _ブチリデンシクロへキシル) -2- (4-ヒドロキシ一 3—メトキシフエニル）了 セトアミド
N_{トランス一 4_[(Z) _1—ブテュル]シクロへキシル }_2_(4—ヒドロキシ一 3_ メトキシフエニル）ァセトアミド
2- (4—ヒドロキシ _3—メトキシフエ二ノレ） _N_{トランス一 4_[(Z) _1—プロべ 二ノレ]シクロへキシノレ }ァセトアミド
2_(4—ヒドロキシ _3—メトキシフエ二ノレ）一 N_{トランス一 4_[(Z)_4, 4， 4—ト リフノレオ口一 1—ブテュル]シクロへキシル }ァセトアミド
2— (4 ヒドロキシ一 3 メトキシフエ二ル） N [トランス一 4— (3 メチルブチル 2- (4—ヒドロキシ一 3—メトキシフエ二ル）一N— [トランス一 4— (4—メチルペンチ ノレ）シクロへキシル]ァセトアミド
N—[トランス _4_ (2—シクロプロピルェチル）シクロへキシル ] _ 2_ (4—ヒドロキ シ一 3—メトキシフエ二ノレ）ァセトアミド
N— [トランス一 4— (シクロペンチルメチル）シクロへキシノレ]— 2— (4—ヒドロキシ一 3—メトキシフエニル）ァセトアミド
2— (4—ヒドロキシ一 3—メトキシフエ二ル） N [トランス一 4— (3—メチル 2— ブテニノレ）シクロへキシノレ]ァセトアミド
N {トランス一 4— [ (E)— 1 ブテュル]シクロへキシル } 2— (4 ヒドロキシー 3— メトキシフエ二ノレ）ァセトアミド
2—（4ーヒドロキシー 3—メトキシフエ二ノレ） N—{トランス 4 [ (E)— 1 ペンテ 二ノレ]シクロへキシノレ }ァセトアミド
2— (4 ヒドロキシ一 3—メトキシフエ二ル） N— {トランス一 4— [ (E)—4—メチル 1 ペンテ二ノレ]シクロへキシノレ }ァセトアミド
2— (4—ヒドロキシ一 3—メトキシフエニル） - N {シス 4— [ (E)— 1—ペンテニル
N— {シス一 4— [ (E)— 1—ブテュル]シクロへキシル }— 2— (4—ヒドロキシ一 3—メト キシフエ二ノレ）ァセトアミド
2— (4—ヒドロキシ一 3—メトキシフエ二ル）一 N—{シス一 4— [ (E)—3—メチル一1 —ブテュル]シクロへキシル }ァセトアミド
2- (4—ヒドロキシ _ 3—メトキシフエ二ノレ） -N- (シス一 4_プロピノレシクロへキシ ル）ァセトアミド
N— [4— ( 1—ェチルプロピリデン）シクロへキシル]— 2— (4—ヒドロキシ一 3—メト キシフエ二ノレ）ァセトアミド
N— (トランス一 4—シクロへキシルシクロへキシル）一2— (4—ヒドロキシ一 3—メト キシフエ二ノレ）ァセトアミド
2— (4 ヒドロキシ一 3 メトキシフエニル） N [トランス一 4— (3 ペンチル）シク 口へキシル]ァセトアミド
N— (トランス一 4—シクロヘプチノレシクロへキシノレ） -2- (4—ヒドロキシ _3—メト キシフエ二ノレ）ァセトアミド
2- (4—ヒドロキシ _3—メトキシフエニル） -N- [4- (3—ペンチル）一 3—シクロ へキセニル]ァセトアミドおよび
N _ [4 _ (4 _ヘプチル） -3-シクロへキセニノレ] -2- (4-ヒドロキシ一 3—メトキ シフエ二ノレ）ァセトアミド
からなる群から選択される化合物である、請求項 1記載の N 置換フエニルァセトアミ ド誘導体またはその生理的に許容される塩。
式 (I)で表される化合物が、
N— (4 ブチル 3 シクロへキセニル） 2— (4 ヒドロキシ一 3—メトキシフエ二 ル）ァセトアミド
N - (シス 4 ブチルシクロへキシル) 2— (4 ヒドロキシ一 3—メトキシフエニル) ァセトアミド
N (トランス一 4—ブチルシクロへキシル) 2 (4—ヒドロキシ 3—メトキシフエ二 ル）ァセトアミド
2— (4—ヒドロキシ一 3—メトキシフエ二ル） N (シス一 4—ペンチルシクロへキシ ノレ)ァセトアミド
2- (4—ヒドロキシ一 3—メトキシフエニル）一N— (トランス一 4—ペンチルシクロへ キシノレ)ァセトアミド
N _ (4 _ブチリデンシクロへキシル) -2- (4-ヒドロキシ一 3—メトキシフエニル）了 セトアミド
N_{トランス一 4_[(Z) _1—ブテュル]シクロへキシル }_2_(4—ヒドロキシ一 3_ メトキシフエニル）ァセトアミド
2- (4—ヒドロキシ _3—メトキシフエ二ノレ） _N_{トランス一 4_[(Z) _1—プロべ 二ノレ]シクロへキシノレ }ァセトアミド
2_(4—ヒドロキシ _3—メトキシフエ二ノレ）一 N_{トランス一 4_[(Z)_4, 4， 4—ト リフルォロ 1ーブテュル]シクロへキシル }ァセトアミド N _{トランス _4 _ [ (E) _ 1 _ブテニノレ]シクロへキシノレ }_ 2 _ (4—ヒドロキシ一 3 _ メトキシフエニル）ァセトアミド
2- (4—ヒドロキシ _3—メトキシフエ二ノレ） _N_{トランス _4_[(E) _1_ペンテ 二ノレ]シクロへキシノレ }ァセトアミド
N— {シス一 4— [ (E)— 1—ブテュル]シクロへキシル } -2- (4-ヒドロキシ一 3—メト キシフエ二ノレ）ァセトアミド
2- (4—ヒドロキシ _3—メトキシフエニル） _N_ (シス一 4_プロビルシクロへキシ ル）ァセトアミド
N— [4— (1—ェチルプロピリデン）シクロへキシル ]— 2— (4—ヒドロキシ一 3—メト キシフエ二ノレ）ァセトアミドおよび
2— (4—ヒドロキシ一 3—メトキシフエニル） -N- [4- (3—ペンチル）一 3—シクロ へキセニノレ]ァセトアミド
力もなる群から選択される化合物である、請求項 1記載の N—置換フエニルァセトアミ ド誘導体またはその生理的に許容される塩。
[22] 活性成分として請求項 1〜21のいずれかに記載の N—置換フエニルァセトアミド誘 導体またはその生理的に許容される塩を含有する医薬組成物。
[23] 請求項 1〜21のいずれかに記載の N—置換フエニルァセトアミド誘導体またはその 生理的に許容される塩を有効成分とする鎮痛薬または抗炎症薬。
[24] 請求項 1〜21のいずれかに記載の N_置換フエニルァセトアミド誘導体またはその 生理的に許容される塩の有効量を、疼痛および/または炎症の治療または予防を必 要としている患者に投与することからなる、疼痛および/または炎症の治療方法。
[25] 疼痛および/または炎症の治療または予防する医薬を製造するための、請求項 1
〜21のいずれかに記載の N—置換フエニルァセトアミド誘導体またはその生理的に 許容される塩の使用。
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