JP6553961B2 - 美白剤 - Google Patents
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チロシナーゼは、具体的には、チロシンヒドロキシラーゼ活性、ドーパオキシダーゼ活性及びDHI活性を有し、チロシン及びドーパを前駆体としたメラニン合成反応を触媒しているが、このうちドーパオキシダーゼ活性はメラニン生成のメカニズムに深く関与していることが知られている(非特許文献1)。したがって、ドーパオキシダーゼ活性は、チロシナーゼ酵素活性阻害作用をもつメラニン産生抑制素材を評価する際にもその指標として用いられている。
1)チオコナゾール及び硝酸セルタコナゾールから選ばれる1種以上を有効成分とするドーパオキシダーゼ活性抑制剤。
2)チオコナゾール及び硝酸セルタコナゾールから選ばれる1種以上を有効成分とするメラニン生成抑制剤。
3)チオコナゾール及び硝酸セルタコナゾールから選ばれる1種以上を有効成分とする皮膚の色素沈着、シミ又はソバカスの予防又は改善剤。
4)チオコナゾール及び硝酸セルタコナゾールから選ばれる1種以上を有効成分とする皮膚美白剤。
したがって、本発明の化合物を、動物、好ましくはヒトに投与することにより、ドーパオキシダーゼ活性を抑制し、メラニン生成を抑制することにより、皮膚の色素沈着、シミ又はソバカスの予防又は改善、或いは皮膚美白が可能となる。
「非治療的」とは、医療行為を含まない、すなわち人間を手術、治治療又は診断する方法を含まない、より具体的には医師、又は医療従事者もしくは医師の指示を受けた者が人間に対して手術、治療又は診断を実施する方法を含まない概念である。非治療的使用としては、美容的又は審美的な目的での皮膚美白のための本発明の化合物の使用、例えばエステティシャン、美容師等による使用等が挙げられる。
また、本明細書において、「改善」とは、症状又は状態の好転、症状又は状態の悪化の防止又は遅延、あるいは症状又は状態の進行の逆転、防止又は遅延をいう。
また、本明細書において、「予防」とは、個体における症状の発症の防止又は遅延、あるいは個体の症状の発症の危険性を低下させることをいう。
上記化粧品、医薬品又は医薬部外品の適用の対象としては、それを必要としていれば特に限定されないが、好ましくは、皮膚の色素沈着、シミ又はソバカスの予防又は改善を所望するヒト、皮膚美白を所望するヒトである。
<2>チオコナゾール及び硝酸セルタコナゾールから選ばれる1種以上を有効成分とするメラニン生成抑制剤。
<3>チオコナゾール及び硝酸セルタコナゾールから選ばれる1種以上を有効成分とする皮膚の色素沈着、シミ又はソバカスの予防又は改善剤。
<4>チオコナゾール及び硝酸セルタコナゾールから選ばれる1種以上を有効成分とする皮膚美白剤。
<6>メラニン生成抑制剤を製造するための、チオコナゾール及び硝酸セルタコナゾールから選ばれる1種以上の使用。
<7>皮膚の色素沈着、シミ又はソバカスの予防又は改善剤を製造するための、チオコナゾール及び硝酸セルタコナゾールから選ばれる1種以上の使用。
<8>皮膚美白剤を製造するための、チオコナゾール及び硝酸セルタコナゾールから選ばれる1種以上の使用。
<10>メラニン生成抑制に使用するためのチオコナゾール及び硝酸セルタコナゾールから選ばれる1種以上。
<11>皮膚の色素沈着、シミ又はソバカスの予防又は改善に使用するためのチオコナゾール及び硝酸セルタコナゾールから選ばれる1種以上。
<12>皮膚美白に使用するためのチオコナゾール及び硝酸セルタコナゾールから選ばれる1種以上。
<14>メラニン生成抑制方法であって、それを必要とする対象にチオコナゾール及び硝酸セルタコナゾールから選ばれる1種以上を有効量で投与又は摂取させることを含む、方法。
<15>皮膚の色素沈着、シミ、ソバカス等の症状を予防、改善、若しくは治療する方法であって、それらを必要とする対象にチオコナゾール及び硝酸セルタコナゾールから選ばれる1種以上を有効量で投与又は摂取させることを含む、方法。
<16>皮膚美白方法であって、それを必要とする対象にチオコナゾール及び硝酸セルタコナゾールから選ばれる1種以上を有効量で投与又は摂取させることを含む、方法。
<18>上記<13>〜<16>において、上記方法は、好ましくは、美容的又は審美的な目的での皮膚美白のための非治療的な方法である。
チオコナゾール(AK Scientific)、硝酸セルタコナゾール(AK Scientific)、アルブチン(シグマアルドリッチ)、ルシノール(和光純薬工業)、ラノコナゾール(FLUKA)をそれぞれ10mMとなるようにDMSOに溶解した。
(1)細胞培養
正常ヒト新生児表皮由来メラノサイト(NHEMs;クラボウ社)を96ウェルプレートに1×104細胞/ウェル(100μL/ウェル)の細胞密度で播種し、37℃、5%CO2下にて培養した。培地には、PMAを除いた増殖用添加剤(HMGS)を含むMedium 254を用いた。翌日、それぞれ培地中終濃度で1nMになるように調整したEndothelin−1(ET−1)、SCF、α−MSH、Histamine、PGE2とともに、表1に示す濃度の評価サンプルを添加し、37℃、5%CO2の条件下で5日間培養を行った。
培養終了後、アラマーブルー(Bio-Rad社)試薬を20μL/ウェルで添加し、2〜3時間インキュベートした後、培地の蛍光強度を測定して細胞呼吸活性を測定した。その後、細胞をPBSで洗浄し、抽出バッファー(0.1M Tris−HCL(pH7.2)、1% NP−40、0.01%SDS、100μM PMSF、1μg/mLアプロチニン)を20μL/ウェル、アッセイバッファー(4%ジメチルホルムアミド、100mM Sodium phosphate−buffered(pH7.1))を20μL/ウェル添加し、4℃、3時間で細胞を可溶化し、ドーパオキシダーゼ活性の測定を行った。ドーパオキシダーゼ活性測定は、MBTH法(Winder A. et al., 1991, Eur.J. Biochem. 198:317-326)を参考に、以下の方法で行った。
可溶化した細胞溶液の各ウェルに、上記アッセイバッファーを80μL、20.7mM MBTH(3−メチル−2−ベンゾチアゾリノンヒドラゾン)溶液を60μL、基質として5mM L−ドーパ(L−ジヒドロキシフェニルアラニン)溶液を40μL、それぞれ加え、37℃で30〜60分反応させた後、その呈色反応を490nmの吸光度で測定した。測定値をコントロールの結果に対する相対値として表した。
結果を表1及び図1に示す。チオコナゾール及び硝酸セルタコナゾールによってドーパオキシダーゼ活性が抑制された。また、アラマーブルー法による細胞呼吸活性の測定から、表1に示す濃度のサンプルが細胞増殖に影響を及ぼさないことを確認した。
ET−1、SCF、α−MSH、Histamine、PGE2を終濃度1nMで添加したEPI−100−NMM113培地を用いて、三次元培養皮膚モデル(MEL300A)を37℃、5%CO2条件下にて培養した。培養初日より、評価サンプル(チオコナゾール、硝酸セルタコナゾール、アルブチン、ルシノール)を培養カップ上層に終濃度50μMで添加した。培地交換は3日に一度行った。14日後に、アラマーブルー試薬を用いて実施例1と同様に細胞呼吸活性を測定した。続いて三次元培養皮膚を培養支持体であるカップごとPBSで洗浄し、ピンセットで皮膚シートを剥離してチューブに移し、さらにPBSで3回洗浄した。50%エタノールで3回、100%エタノールで2回洗浄した後、室温で一晩放置して完全に乾燥させた。最終的に2M NaOHを200μL加えた後で100℃にて溶解させ、遠心分離によって得られた上清について405nmの測定波長で吸光度を測定し、メラニン量を算出した。測定値をコントロールの結果に対する相対値として表した。結果を図2に示す。
図2より、チオコナゾール及び硝酸セルタコナゾールの添加により、細胞のメラニン量はそれぞれ、63.1%及び80.6%減少した。これは、メラニン生成抑制作用を有し、美白成分として汎用されているアルブチン及びルシノールに比べて遥かに高いことが示された。また、アラマーブルー法による細胞呼吸活性の測定から、何れのサンプルも細胞増殖に影響を及ぼさないことを確認した。
表2に示す濃度の評価サンプルを用いて、実施例1と同様にして、メラノサイトにおけるドーパオキシダーゼ活性抑制作用を測定した。結果を表2並びに図3及び図4に示す。
チオコナゾールは、同種のイミダゾール系抗真菌剤であるラノコナゾール及び硝酸スルコナゾールに比べて、遥かに優れたドーパオキシダーゼ活性抑制作用を有することが示された。
Claims (4)
- チオコナゾール及び硝酸セルタコナゾールから選ばれる1種以上を有効成分とするドーパオキシダーゼ活性抑制剤。
- チオコナゾール及び硝酸セルタコナゾールから選ばれる1種以上を有効成分とするメラニン生成抑制剤。
- チオコナゾール及び硝酸セルタコナゾールから選ばれる1種以上を有効成分とする皮膚の色素沈着、シミ又はソバカスの予防又は改善剤。
- チオコナゾール及び硝酸セルタコナゾールから選ばれる1種以上を有効成分とする皮膚美白剤。
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