JP2023539925A - 老化細胞除去化合物および組成物 - Google Patents

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Abstract

老化関連疾患、障害または作用の治療または緩和のための療法の製造における薬剤の使用であって、薬剤が、Ａ４２５４８、Ａ４２５６１９、アルファリポ酸、アピゲニン、アルテミシニン、ＢＭＬ－２８８、ＢＴＢＨＱ、ＥＧＣＧ、フルフェナジン二塩酸塩、ホノキオール、ＬＥ３００、マグノロール、ニクロサミド、ニコチンアミド、ノルジヒドログアイアレチン酸、ケルセチン、レスベラトロール、ミトコンドリア脱共役剤の１種以上から選択される、使用を提供する。さらに、老化関連疾患、障害または作用の治療または緩和のための療法の製造における、老化細胞除去剤を伴ったミトコンドリア脱共役剤の使用を提供する。

Description

本発明は、選択的老化細胞除去活性を示す化合物、すなわち、非老化細胞よりも老化細胞を選択的に殺傷することができる化合物に関する。
より詳細には、本発明は、老化関連疾患または障害の治療に使用するための選択的老化細胞除去化合物の使用、ならびにそれに関連する組成物および方法に関する。
また、本発明は、本発明の選択的老化細胞除去化合物および組成物を用いた、皮膚状態およびその他の加齢の影響の緩和方法を提供する。
生体内の細胞は、生きている間に様々な酸化的、化学的、放射線的な影響を受ける。細胞は年齢を重ねるとともに、損傷を獲得する。
この損傷に応答して、細胞は広く３つの経路のうちの１つを取ることができる：
損傷の修理に努めることができる；
プログラムされた細胞死（「アポトーシス」）を受けることができる、または
複製性老化を受けることができる。
損傷の修復は、事象の通常なこととして考えることができる：細胞１個あたり１日平均６０，０００のＤＮＡ損傷イベントが発生すると推定されており、（"Epigenetic Reduction of DNA Repair in Progression to Cancer" Carol Bernstein & Harris Bernstein, Published:November 18th 2015; DOI:10.5772/60022），ＤＮＡ修復機構やその他の細胞維持・修復プロセスの積極的な関与により、その影響を最小限に抑えることができる。
アポトーシスは、機能不全に陥った損傷細胞から生じる組織や生物の損傷のリスクを直ちに取り除くが、多くの細胞がほぼ同時に死滅した場合には、組織の構造を損なう可能性がある。
老化は、機能不全に陥った細胞による無秩序な複製によるリスクを軽減するための進化したメカニズムであり、アポトーシスよりも長い時間、老化細胞を組織の場所にとどめておくことができるのかもしれない。
老化細胞から分泌される炎症性サイトカイン（ＳＡＳＰ：Ｓｅｎｅｓｃｅｎｃｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｓｅｃｒｅｔｏｒｙ ｐｈｅｎｏｔｙｐｅ）の大合唱については、免疫クリアランスへの招待であり、組織の一貫性を維持するために管理可能な速度で着実に細胞を除去するように進化しているという説がある。いずれにせよ、加齢に伴い、老化細胞の採用がその除去を確実に上回り、老化細胞は古い組織の細胞のかなりの少数派となる。
ＳＡＳＰサイトカインの継続的な産生、さらなる細胞の老化への勧誘の促進、およびこれらの老化細胞集団の存在と活動によるその他の有害な結果は、加齢の多くの側面の基礎となっている。２０１０年代半ばには、老化細胞を選択的に除去することで、その悪影響が取り除かれ、複数の加齢関連バイオマーカーが大幅に若返るという重要な結果が示された。
そのため、選択的老化現象（老化細胞を殺さずにその有害な活動を停止させる選択的老化現象）は、治療的バイオジェロントロジーや、老化細胞が特定の疾患発症に大きな役割を果たすと考えられている他の分野（変形性関節症、線維症など）で大きな研究対象になっている。
しかし、残念なことに、強力で（つまり、人間で実現可能な用量で投与できる）、選択的で（つまり、正常細胞を殺さない）、クリーンで（つまり、耐えがたい副作用がない）、同時に作用する老化細胞除去剤はまだほとんど知られていない。
動物実験では、ナビトクラックスは老化細胞除去剤であり、老化した細胞でアポトーシスを誘導するが、非老化細胞ではあまり誘導しないことが確認された。ナビトクラックスとＡ－１３３１８５２は、おそらく効能ではこの分野をリードしているが、これらは血小板減少などの強い副作用プロファイルを伴う抗がん剤であるか、またはもともとそのように考えられており、血小板減少は、血液中の血小板の量が異常に少なく、血液を固める能力が低下している状態であり、出血性疾患である。
このような副作用のプロファイルから、抗老化の用途においてこれらの分子のいずれかを選択的な老化細胞除去剤として開発することは現実的には不可能であると思われる。このような分子は、主に癌に罹患しておらず、医療倫理の観点からそのような副作用を許容できるほど絶望的な状態にない人々が服用することになる。
そこで、本発明者らは、アンチエイジングに適した、強力で選択性の高い、クリーンな老化細胞除去剤を見つけることにした。さらに、本発明者らは、少数の老化細胞のみを殺すことに限定されず、極めて一般的な老化細胞タイプを殺す、強力でクリーンかつ選択的な老化細胞除去剤を目指した。
アポトーシスから複製停止に移行した無秩序な細胞の興味深い特徴は、通常、いくつかのアポトーシスチェックポイントを通過しているが、いくつかの強固な残存チェックポイントによってアポトーシスの「上」に保持されていることである。さらに興味深いことに、既知の老化細胞除去剤に対する老化細胞の感受性は、強い細胞型効果を示すということである。例えば、ある老化細胞除去分子は、老化した線維芽細胞をよく殺すが、老化した骨芽細胞には無視できるほどの効果を示すことがある。これらの細胞タイプの感受性効果は、これらの異なる細胞型がすべて単一の共通の抗アポトーシスチェックポイントに保持されているわけではないことの一応の証拠である。しかし、異なる型の細胞がアポトーシスの「上」にある複製的老化に保持されるメカニズムには、潜在的に多くの異なるメカニズムが存在すると考えられる。
本発明者らは、老化細胞が最後のチェックポイントを通過してアポトーシスに至るよう説得できるような、小さな分子群や分子の組合せについて研究した。正常細胞はこれらのチェックポイントの上に保持されていないため、この方法は正常な細胞に影響を与えるとは考えられない。癌細胞もまた、自分自身のアポトーシス機構を回避する方法を見つけなければならないので、様々な種類のがん細胞は、生存を維持するために、抗アポトーシス機構が利用可能な空間を探索し、この空間には、老化細胞がアポトーシスの「上に」留まるための機構のほとんど、あるいはすべてが含まれる。したがって、本発明者らは、癌研究からのプロアポトーシス分子で、同様の濃度で幅広い細胞を死滅させるものに特に興味を持った。
国際特許出願第ＷＯ２０１８／２１５７９５号（ＵＫＲＩ）は、１種以上の老化細胞を選択的に殺すために使用するための、心臓アグリコンまたはグリコシド、例えば、ウアバイン、ジゴキシン、およびＫ－ストロファンチンを含む薬剤を記載する。
本発明者らは、ある種の化合物が選択的な選択的老化細胞除去活性を示すこと、すなわち、老化細胞を非老化細胞よりも選択的に死滅させることができることを見出した。
本発明者らの実験結果では、Ａ４２５４８、アルファリポ酸、アピゲニン、アルテミシニン、ＢＭＬ－２８８、ＢＴＢＨＱ、ＥＧＣＧ、フルフェナジン二塩酸塩、ホノキオール、ＬＥ３００、マグノロール、ニクロサミド、ニコチンアミド、ケルセチンおよびレスベラトロールは、選択的な選択的老化細胞除去活性を示した（本明細書の図に例示されている）。
本発明の第１の態様によれば、老化関連疾患、障害または作用の治療または緩和のための療法の製造における薬剤の使用が提供され、ここで、該薬剤は、以下の１種以上から選択される。Ａ４２５４８、Ａ４２５６１９、アルファリポ酸、アピゲニン、アルテミシニン、ＢＭＬ－２８８、ＢＴＢＨＱ、没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ）、フルフェナジン二塩酸塩、ホノキオール、ＬＥ３００、マグノロール、ニクロサミド、ニコチンアミド、ノルジヒドログアイアレチン酸、ケルセチン、レスベラトロールおよびミトコンドリア脱共役剤。
本明細書におけるケルセチンへの言及は、ケルセチンの誘導体、例えば、３，５，７，３’，４’－ペンタヒドロキシフラボン、ＥＭＩＱイソケルシトリン、ケルセチン３－Ｏ－グルコシド、ケルセチン３－Ｏ－ラムノシド、ケルセチン３－Ｏ－ラムノシル－（１→６）－グルコシド（ルチン）、ケルセチン３－Ｏ－β－Ｄ－グルクロンおよび３メチルケルセチンのようなものを含むものとする。
本明細書において、没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ）とは、緑茶および／または緑茶抽出物、およびそれらの組合せを指すものとする。
本明細書におけるアピゲニンへの言及は、パセリ、パセリ抽出物、カモミール、カモミール抽出物；およびそれらの組合せを含むものとする。
本明細書において、ホノキオールおよび／またはマグノロールは、モクレン樹皮およびモクレン樹皮抽出物、およびそれらの組合せを含むものとする。
本明細書においてレスベラトロールとは、赤ブドウ抽出物、ポリゴナム・カスピダタム根抽出物、およびそれらの組合せを含むものとする。
本発明の特定の態様では、加齢の老化関連作用の緩和、軽減または改善のための療法の製造における薬剤の使用が提供され、ここで、該薬剤は、以下の１種以上から選択される：Ａ４２５４８、アルファリポ酸、アピゲニン、アルテミシニン、ＢＭＬ－２８８、ＢＴＢＨＱ、ＥＧＣＧ、フルフェナジン二塩酸塩、ホノキオール、ＬＥ３００、マグノロール、ニクロサミド、ニコチンアミド、ケルセチンおよびレスベラトロール。
本発明のさらなる態様では、本明細書に記載の薬剤の使用が提供され、ここで、該薬剤は、以下の１種以上から選択される：Ａ４２５４８、アルファリポ酸、アルテミシニン、ＢＭＬ－２８８、ＢＴＢＨＱ、フルフェナジン二塩酸塩、ホノキオール、ＬＥ３００、マグノロール、ニクロサミド、ニコチンアミド、ケルセチンおよびレスベラトロール
本発明の一態様では、薬剤はＡ４２５６１９である。
本発明の一態様では、薬剤はＡ４２５４８である。
本発明の別の態様では、薬剤はアルファリポ酸（ＡＬＡ）である。
本発明の別の態様では、薬剤はアピゲニンである。
本発明の別の態様では、薬剤はアルテミシニン（ａｒｔｅｍｉｓｉｎｉｎ）である。
本発明の別の態様では、薬剤はＢＭＬ２８８である。ＢＭＬ２８８はｒｏｍｆｌｕｍｉｌａｓｔ（ロフルミラスト）としても知られている。
本発明の別の態様では、薬剤はＢＴＢＨＱである。ＢＴＢＨＱは、２，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチルハイドロキノンとも呼ばれる。
本発明の別の態様では、薬剤はフルフェナジン二塩酸塩である。
本発明の別の態様では、薬剤はホノキオールである。
本発明の別の態様では、薬剤はＬＥ３００である。ＬＥ３００は６，７，８，９，１４，１５－ｈｅｘａｈｙｄｒｏ－７－ｍｅｔｈｙｌ－５Ｈ－ｉｎｄｏｌｏ［３，２－ｆ］［３］ｂｅｎｚａｚｅｃｉｎｅである。
本発明の別の態様では、薬剤はマグノロールである。
本発明の別の態様では、薬剤はニクロサミドである。ニクロサミドは、ヒトで安全に到達できることがすでに知られている濃度で、選択的に老化細胞除去作用を示す。
本発明の別の態様では、薬剤はナイアシンアミド（ニコチンアミド（ＮＡＭ）としても知られる）である。
本発明の別の態様では、薬剤はノルジヒドログアイアレチン酸である。
本発明の別の態様では、薬剤はレスベラトロールである。レスベラトロールは、シス－レスベラトロールまたはトランス－レスベラトロールを含んでいてもよい。ただし、トランスレスベラトロールが好ましい。
本発明の別の態様では、薬剤はミトコンドリア脱共役剤である。ミトコンドリア脱共役剤は、カルボニルシアニド－ｐ－トリフルオロメトキシフェニルヒドラゾン（ＦＣＣＰ）、カルボニルシアニド ｍ－クロロフェニルヒドラゾン（ＣＣＣＰ）、Ｎ５，Ｎ６－ビス（２－フルオロフェニル）［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５，６－ジアミン（ＢＡＭ１５）および２，４－ジニトロフェノール（ＤＮＰ）を含む。
本発明の別の態様では、薬剤は、以下の２種以上の組合せを含む：Ａ４２５４８、Ａ４２５６１９、アルファリポ酸、アピゲニン、アルテミシニン、ＢＭＬ－２８８、ＢＴＢＨＱ、ＥＧＣＧ、フルフェナジン二塩酸塩、ホノキオール、ＬＥ３００、マグノロール、ニクロサミド、ニコチンアミド、ニタゾキサニド、ノルジヒドログアイアレチン酸、ケルセチンおよびレスベラトロール。
本発明のさらなる態様では、薬剤は、以下の２種以上の組合せを含む：Ａ４２５４８、アルファリポ酸、アピゲニン、アルテミシニン、ＢＭＬ－２８８、ＢＴＢＨＱ、ＥＧＣＧ、フルフェナジン二塩酸塩、ホノキオール、ＬＥ３００、マグノロール、ニクロサミド、ニコチンアミド、ニタゾキサニド、ケルセチンおよびレスベラトロール。
本発明の一態様では、薬剤は、レスベラトロール、アルファリポ酸、アピゲニン、ニコチンアミド、ケルセチンおよびＥＧＣＧを含む組合せである。
本発明の一態様では、薬剤は、レスベラトロール、アルファリポ酸、ニコチンアミド、ケルセチンおよびＥＧＣＧを含む組合せである。
本発明の別の態様では、薬剤は、レスベラトロールとＥＧＣＧを含む組合せである。
本発明の別の態様では、薬剤は、マグノロールとホノキオールとを含む組合せである。
本発明の別の態様では、薬剤は、ホノキオール、マグノロールおよびニクロサミドを含む組合せである。
本発明の別の態様では、薬剤は、ホノキオール、マグノロールおよびニタゾキサニドを含む組合せである。
本発明の別の態様では、薬剤は、Ａ４２５４８、アルテミシニン、ＢＭＬ－２８８、ＢＴＢＨＱ、ホノキオール、ＬＥ３００、マグノロールおよびニクロサミドを含む組合せである。
本発明のさらなる態様によれば、老化関連疾患、障害または作用の治療または緩和のための治療法の製造における薬剤としてのミトコンドリア脱共役剤の使用が提供される。
本発明のこの態様による使用において、ミトコンドリア脱共役剤は、以下の１種以上から選択され得る：カルボニルシアニド－ｐ－トリフルオロメトキシフェニルヒドラゾン（ＦＣＣＰ）、カルボニルシアニド ｍ－クロロフェニルヒドラゾン（ＣＣＣＰ）、Ｎ５，Ｎ６－ビス（２－フルオロフェニル）［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５，６－ジアミン（ＢＡＭ１５）および２，４－ジニトロフェノール（ＤＮＰ）ならびにこれらの組合せ。
本発明のさらなる態様によれば、老化関連疾患、障害または作用の治療または緩和に有効な量の薬剤を含む組成物が提供され、ここで、該薬剤は以下の１種以上から選択される：Ａ４２５４８、Ａ４２５６１９、アルファリポ酸、アピゲニン、アルテミシニン、ＢＭＬ－２８８、ＢＴＢＨＱ、ＥＧＣＧ、フルフェナジン二塩酸塩、ホノキオール、ＬＥ３００、マグノロール、ニクロサミド、ニコチンアミド、ノルジヒドログアイアレチン酸、ケルセチンおよびレスベラトロール。
本発明のさらなる態様によれば、加齢の老化関連作用の緩和、軽減または改善に有効な量の薬剤を含む組成物が提供され、ここで、該薬剤は以下の１種以上から選択される：Ａ４２５４８、アルファリポ酸、アピゲニン、アルテミシニン、ＢＭＬ－２８８、ＢＴＢＨＱ、ＥＧＣＧ、フルフェナジン二塩酸塩、ホノキオール、ＬＥ３００、マグノロール、ニクロサミド、ニコチンアミド、ケルセチンおよびレスベラトロール。
本発明のさらなる態様によれば、加齢の老化関連作用の緩和、軽減または改善に有効な量の薬剤を含む組成物が提供され、ここで、該薬剤は以下の１種以上から選択される：Ａ４２５４８、アルファリポ酸、アルテミシニン、ＢＭＬ－２８８、ＢＴＢＨＱ、フルフェナジン二塩酸塩、ホノキオール、ＬＥ３００、マグノロール、ニクロサミド、ニコチンアミド、ケルセチンおよびレスベラトロール。
本発明の一態様では、組成物は、Ａ４２５６１９を含む。
本発明の一態様では、組成物は、Ａ４２５４８を含む。
本発明の別の態様では、組成物は、アルファリポ酸（ＡＬＡ）を含む。
本発明の別の態様では、組成物は、アピゲニンを含む。
本発明の別の態様では、組成物は、アルテミシニンを含んでいる。
本発明の別の態様では、組成物は、ＢＭＬ２８８を含む。
本発明の別の態様では、組成物は、ＢＴＢＨＱを含んでいる。
本発明の別の態様では、組成物は、フルフェナジン二塩酸塩を含む。
本発明の別の態様では、組成物は、ホノキオールを含む。
本発明の別の態様では、組成物は、ＬＥ３００を含む。
本発明の別の態様では、組成物は、マグノロールを含む。
本発明の別の態様では、組成物は、ニクロサミドを含む。
本発明の別の態様では、組成物は、ナイアシンアミドを含む。
本発明の別の態様では、組成物は、ノルジヒドログアイアレチン酸を含む。
本発明の別の態様では、組成物は、レスベラトロールを含む。
活性剤の量は異なってもよい。しかしながら、例示的な、非限定的な、１日の量は、レスベラトロール、約２０μＭ；アルファリポ酸、約４０μＭ；アピゲニン、約１μＭ；ナイアシンアミド、約４０μＭ；ケルセチン、約、５μＭ；没食子酸エピガロカテキン、約４０μＭ；ニクロサミド、約１μＭ；フルフェナジン二塩酸塩、約１０μＭ；マグノロール、約１０μＭ；ホノキオール、約１０μＭ；ＢＴＢＨＱ、約６．２５μＭ；ＢＭＬ２８８、約５μＭ；アルテミシニン、約５μＭ；ノルジヒドログアイアレチン酸、約１０μＭ；ＬＥ３００、約１０μＭ；およびＡ４２５６１９、約１０μＭである。
調べた薬剤の中でも、ニクロサミドは、すでにヒトで安全に到達できることが知られている濃度で、選択的に老化細胞除去を発揮することから、特に期待されている（図３）。したがって、本発明の別の態様では、組成物はニクロサミドを含む。
本発明の別の態様では、組成物は、以下の２種以上の組合せを含む：Ａ４２５４８、Ａ４２５６１９、アルファリポ酸、アピゲニン、アルテミシニン、ＢＭＬ－２８８、ＢＴＢＨＱ、ＥＧＣＧ、フルフェナジン二塩酸塩、ホノキオール、ＬＥ３００、マグノロール、ニクロサミド、ニコチンアミド、ニタゾキサニド、ノルジヒドログアイアレチン酸、ケルセチンおよびレスベラトロール。
本発明の別の態様では、組成物は、以下の２種以上の組合せを含む：Ａ４２５４８、アルファリポ酸、アピゲニン、アルテミシニン、ＢＭＬ－２８８、ＢＴＢＨＱ、ＥＧＣＧ、フルフェナジン二塩酸塩、ホノキオール、ＬＥ３００、マグノロール、ニクロサミド、ニコチンアミド、ニタゾキサニド、ケルセチンおよびレスベラトロール。
本発明の一態様では、組成物は、レスベラトロール、アルファリポ酸、アピゲニン、ニコチンアミド、ケルセチンおよびＥＧＣＧを含む組合せを含んでいる。
本発明の一態様では、組成物は、レスベラトロール、アルファリポ酸、ニコチンアミド、ケルセチンおよびＥＧＣＧを含む組合せを含んでいる。
本発明の別の態様では、組成物は、レスベラトロールおよびＥＧＣＧを含む組合せを含む。
本発明の別の態様では、組成物は、マグノロールとホノキオールとを含む組合せを含む。
本発明の別の態様では、組成物は、ホノキオール、マグノロールおよびニクロサミドを含む組合せを含む。
本発明の別の態様では、薬剤は、ホノキオール、マグノロールおよびニタゾキサニドを含む組合せである。
本発明の別の態様では、組成物は、Ａ４２５４８、アルテミシニン、ＢＭＬ－２８８、ＢＴＢＨＱ、ホノキオール、ＬＥ３００、マグノロールおよびニクロサミドを含む組合せを含む。
ヒト線維芽細胞を用いた選択的な老化現象のアッセイにおいて、薬剤の組合せを検討した。レスベラトロール－ケルセチン－ＥＧＣＧはケルセチン単独よりもはるかに優れていた。したがって、本発明のさらなる態様によれば、組成物は、レスベラトロール、ＥＧＣＧおよびケルセチンの組合せを含んでいる。
ＡＢＦＧＨと同定された薬剤の組合せは、最もよく知られた老化細胞除去剤に匹敵する選択性を示したが、何百万人もの患者が暴露することで安全であることが知られている薬剤と濃度しか含まれていない。したがって、本発明のさらなる態様によれば、組成物は、組合せのＡＢＦＧＨを含んでいる。念のため、Ａはレスベラトロール、Ｂはアルファリポ酸、Ｆはナイアシンアミド、Ｇはケルセチン、Ｈは没食子酸エピガロカテキンである。
本発明のさらなる態様によれば、組成物は、ニクロサミドと、レスベラトロール、アルファリポ酸（ＡＬＡ）、ナイアシンアミド（ニコチンアミド（ＮＡＭ）としても知られている）、没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ）およびフルフェナジン二塩酸塩の１種以上を組合せて含む。
アポトーシス制御因子ＢＡＸは、ｂｃｌ－２－ｌｉｋｅ ｐｒｏｔｅｉｎ ４としても知られ、ヒトではＢＡＸ遺伝子によってコードされているタンパク質である。ＢＡＸはＢＣＬ－２遺伝子ファミリーのメンバーである。ＢＣＬ２ファミリーメンバーはヘテロまたはホモ二量体を形成し、抗アポトーシスまたはプロアポトーシス制御因子として、様々な細胞活動に関与している。ＢＣＬ２／Ｘを阻害するプロアポトチックスファミリーの少数の分子が、現在知られている最も強力な老化細胞除去剤の一つである。ＢＣＬ２／Ｘを阻害するプロアポトーシスの一例として、ナビトクラックスが挙げられる。別の例として、Ａ１３３１８５２も強力で選択的なＢＣＬ－ＸＬ選択的阻害剤である。Ａ１３３１８５２は、３－（１－（（（３ｒ，５ｒ，７ｒ）－アダマンタン－１－イル）メチル）－５－メチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）－６－（８－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イルカルバモイル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピコリン酸である。
しかし、前述のように、効果的と思われる濃度では、それぞれ非常に望ましくない副作用があり、老化細胞除去剤としての適性が著しく制限される。
しかし、本発明者らは、驚くべきことに、ミトコンドリア脱共役剤を老化細胞除去剤とともに使用することにより、老化細胞除去剤の望ましくない副作用を低減できること、あるいはミトコンドリア脱共役剤が老化細胞除去剤の効力を増大させ、より低用量の、あるいは治療量以下の老化細胞除去剤を投与することができ、したがって同様の治療効果が得られ、副作用は低減できることを見出した。
したがって、本発明のこの態様によれば、老化関連疾患、障害または作用の治療または緩和のための療法の製造において、老化細胞除去剤を伴うミトコンドリア脱共役剤の使用が提供される。
ミトコンドリア脱共役剤が、治療量以下の老化細胞除去剤を伴って使用される場合、用語「治療量以下」は、老化関連疾患、障害または作用の治療または緩和のための従来知られている治療閾値を下回るであろう量を意味すると理解されるべきである。本発明では、治療量以下の投与量は、従来の投与量より１０％ｗ／ｗ低い用量；または従来の投与量より２０％ｗ／ｗ低い用量；または従来の投与量より３０％ｗ／ｗ低い用量；または従来の投与量より４０％ｗ／ｗ低い用量；または従来の投与量より５０％ｗ／ｗ低い用量を含み得る。
本発明のこの態様による使用において、ミトコンドリア脱共役剤は、以下の１種以上から選択され得る：カルボニルシアニド－ｐ－トリフルオロメトキシフェニルヒドラゾン（ＦＣＣＰ）、カルボニルシアニド ｍ－クロロフェニルヒドラゾン（ＣＣＣＰ）、Ｎ５，Ｎ６－ビス（２－フルオロフェニル）［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５，６－ジアミン（ＢＡＭ１５）および２，４－ジニトロフェノール（ＤＮＰ）ならびにこれらの組合せ。
したがって、本発明のさらなる態様によれば、ＢＣＬ２／Ｘ阻害剤、例えば、ナビトクラックスおよびＡ１３３１８５２の１種以上を含む、本明細書に記載の組成物が提供される。
ミトコンドリア脱共役剤とは、ミトコンドリア膜電位の発生とミトコンドリア依存的なＡＴＰ合成への利用が解離することである。脱共役剤または脱共役化剤は、ＡＴＰ合成の反応を電子伝達鎖から解離させることにより、ミトコンドリアにおける酸化的リン酸化を阻害する分子である。その結果、細胞やミトコンドリアはエネルギーを消費してプロトン運動力を発生させるが、ＡＴＰ合成酵素がこのエネルギーを回収してＡＴＰを作るために使う前にプロトン運動力が消滅してしまう。脱共役剤は、ミトコンドリア膜や脂質膜を通してプロトンを輸送することができる。
より具体的には、以下の１種以上を含む、本明細書に記載されるような組成物が提供される：カルボニルシアニド－ｐ－トリフルオロメトキシフェニルヒドラゾン（ＦＣＣＰ）、カルボニルシアニド ｍ－クロロフェニルヒドラゾン（ＣＣＣＰ）、Ｎ５，Ｎ６－ビス（２－フルオロフェニル）［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５，６－ジアミン（ＢＡＭ１５）および２，４－ジニトロフェノール（ＤＮＰ）。
メトホルミンは、２型糖尿病治療の第一選択薬としてＦＤＡに承認され、６０年以上にわたって優れた安全性記録とともに使用されている。老化の生物学の研究では、メトホルミンが動物で老化を遅らせることが示されている。これらのことから、メトホルミンは、ヒトの複数の加齢性疾患の根底にある基本的な老化因子に影響を与える可能性があると考えられる。
驚くべきことに、本発明者らは、メトホルミンは、解糖（ｇｌｙｃｏｌｙｓｉｓ）が抑制されれば、生理的な用量で老化細胞除去剤となることを発見した。
したがって、本発明のさらなる態様によれば、メトホルミンを前述のいずれかの老化細胞除去化合物と組合せて含む、本明細書に記載のような組成物が提供される。本発明者らは、解糖（ｇｌｙｃｏｌｙｓｉｓ）が抑制されるとメトホルミンは老化細胞除去することを意外にも発見した。したがって、有利には、本発明の組成物は、１種以上の抗解糖剤または抗解糖剤前駆体とともにメトホルミンを含むことができる。本明細書において、「抗解糖剤」という用語は、少なくとも生体細胞のグルコース消費を遅延させるあらゆる物質を含むものとして広義に用いられる。
抗解糖剤の例としては、フッ化物、グリセルアルデヒド、マンノース、グルコサミン、マンノヘプツロース、ソルボース－６－リン酸、トレハロース－６－リン酸、マレイミド、オレアノール酸、ヨードアセテートなど、およびこれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されないものとする。抗解糖剤前駆体の例としては、酵素、例えば、トレハロース－６－リン酸シンターゼなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。例えば、抗解糖剤は、グリセルアルデヒド、例えば、Ｄ－グリセルアルデヒド、Ｌ－グリセルアルデヒド、またはＤ－およびＬ－グリセルアルデヒドのラセミ混合物であってもよい。上述したように、フッ化物を用いてもよく、例えば、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム等が挙げられる。
また、追加の活性剤も本発明の組成物に含まれ得る。このような追加の活性剤には、ニタゾキサニドおよびミリセトリンが含まれるが、これらに限定されるものではないものとする。
ニタゾキサニドとミリセトリンを含む本発明の特定の組成物は、ホノキオール、マグノロール、ミリセトリンおよびニタゾキサニドを含む組成物である。
本発明者らは、マグノロールとホノキオールの組合せを含む組成物が、特に、その組合せが他の老化細胞除去化合物に対して相乗効果を有し、他の老化細胞除去剤の効力を高めることができることについて特に有利であり得ることを驚くべきことに発見した。
本発明のさらなる態様によれば、老化関連疾患、障害または作用の治療または緩和に有効な量の薬剤を含む組成物が提供され、ここで、該薬剤はミトコンドリア脱共役剤である。
本発明のさらなる態様によれば、老化関連疾患、障害または作用の治療または緩和のために、有効量の薬剤を伴ってミトコンドリア脱共役剤を含む組成物が提供される。
本発明のこれらの態様による組成物において、ミトコンドリア脱共役剤は、以下の１１種以上から選択され得るカルボニルシアニド－ｐ－トリフルオロメトキシフェニルヒドラゾン（ＦＣＣＰ）、カルボニルシアニド ｍ－クロロフェニルヒドラゾン（ＣＣＣＰ）、Ｎ５，Ｎ６－ビス（２－フルオロフェニル）［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５，６－ジアミン（ＢＡＭ１５）および２，４－ジニトロフェノール（ＤＮＰ）ならびにこれらの組合せ。
本発明の組成物は、一般に、許容される賦形剤を含むであろう。
本発明の組成物は、１種以上のバイオアベイラビリティ促進剤または皮膚浸透促進剤も含むことができる。このようなバイオアベイラビリティ促進剤または皮膚浸透促進剤としては、ＤＭＳＯ、デシルメチルスルホキシド、Ｎ－ドデシルピロリドン、デカノール、ドデカノール、オレイン酸などの有機酸、亜鉛、ビタミンＣ、ピペリン（バイオペリン（登録商標））など；およびこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されないものとする。本発明の一態様では、バイオアベイラビリティ促進剤または皮膚浸透促進剤には、亜鉛、ビタミンＣおよびピペリン（バイオペリン（登録商標））；およびそれらの組合せが含まれる。
老化関連作用としては、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、骨関節炎、サルコペニア、悪液質、骨粗鬆症、２型糖尿病、動脈硬化症、特発性肺線維症、緑内障、肝硬変（参考文献：McHug & Gil, 2018: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5748990/）、皮膚状態が考えられるが、これらに限定してはならない。老化関連作用が皮膚症状である場合、加齢に関連する皮膚状態、日光暴露に関連する皮膚状態、汚染暴露に関連する皮膚状態、酸化ストレスに関連する皮膚状態、および食事、アルコールおよび／または喫煙などの生活様式の選択に関連する皮膚状態を含むことができる。さらに、本発明の組成物は、炎症性皮膚障害に関連する皮膚状態および自己免疫疾患皮膚障害に関連する皮膚状態の緩和、軽減または改善において有利であり得る。本発明の組成物は、限定されるものではないが、虚弱体質の増加、回復力の低下、筋力の低下、筋持久力の低下、エネルギーの低下、認知の鋭さの低下、記憶力の低下などの、他の加齢関連状態の緩和、軽減または改善において有利であり得る。より具体的には、本発明の組成物がアテローム性動脈硬化症および心血管疾患、癌、関節炎、白内障、骨粗鬆症、２型糖尿病、高血圧およびアルツハイマー病、糸球体硬化症／腎機能の低下（これらの発生率は加齢に伴って増加する）などの他の加齢関連状態の緩和、軽減または改善において有利であり得るが、これらに限定されない。
緩和、軽減または改善され得る加齢関連皮膚状態には、たるみ、しわ、皮膚弾性、皮膚老化、皮膚湿気、創傷、ざ瘡、皮膚黒化、皮膚白化、色素沈着、加齢斑、輝きの損失、膨らみ、不均一な皮膚色調、発赤、酒さ、バリア機能の損失、皮膚弾性の損失、堅さの損失、ストレッチマーク、セルライトおよび乾燥のうちの１種以上が含まれるが、これらに限定されない。
緩和、軽減または改善される可能性のある日光暴露に関係する皮膚の状態には、光線角化症、そばかす、黒子または年齢斑点、ほくろ、光線過敏症、多形光疹、脂漏性角化症、皮膚がん（黒色腫、扁平上皮がん、基底細胞癌など）、日光弾性症または皺および日焼けの１つまたは複数が含まれるが、これらに限定されるものではない。
緩和、軽減または改善される可能性のある炎症性皮膚障害に関連する皮膚状態には、ざ瘡、皮脂欠乏性湿疹、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、円板状湿疹、湿疹型薬疹、多形紅斑、紅皮症、重力性／静脈瘤性湿疹、手湿疹、慢性苔癬状角化症、慢性苔癬状苔癬、扁平苔癬、単純性苔癬、線条体苔癬、菌状息肉症、苔癬状粃糠疹、乾癬、脂漏性皮膚炎、スティーブンス－ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死融解症および血管炎のうち１つ以上が挙げられるが、これらに限定されない。
緩和、軽減または改善される可能性のある自己免疫疾患皮膚障害に関連する皮膚状態は、円形脱毛症、水疱性類天疱瘡、皮膚筋炎、栄養障害性表皮水疱症、好酸球性筋膜炎、尋常性天疱瘡、乾癬、壊疽性膿皮症、強皮症、全身性エリテマトーデスおよび白斑の１つ以上が含まれるが、これらに限定されない。
本発明の組成物は局所的に、経口的に、または非経口的に投与することができ；または、粉末、顆粒、滅菌非経口溶液または懸濁液、経口溶液または懸濁液、油水エマルジョン、ならびにインプラントおよびマイクロカプセル化送達システムの形態の所望の活性成分の適切な緩和量を含む制御、修正または延長放出製剤を含むことができる。
非経口投与
したがって、本発明の１つの態様に従って、非経口投与のための本明細書に記載される組成物が提供される。
本発明の組成物が非経口的に投与される場合、それは、筋肉内、静脈内、皮下、腹腔内、局所または経皮ボーラス注射または連続注入の形態であり得る。
局所投与
好ましくは、本発明の組成物が、局所的または経皮的に投与され得る。したがって、本発明のこの態様によれば、局所投与のために本明細書に記載される組成物が提供される。本発明のさらなる態様によれば、経皮投与のための本明細書に記載される組成物が提供される。
局所または経皮適用のための適切な処方物は、有効量の本発明の組成物が１つ以上の担体と共に本明細書中に定義されるような活性成分を含む。担体は宿主の皮膚への通過を補助するために、吸収性の薬理学的に許容される溶媒を含む。
例えば、皮膚および眼への局所適用のための適切な処方物は、水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲル、噴霧可能な処方物、経皮パッチまたは包帯、例えば、エアロゾルなどによる送達のためのものを含む。このような局所送達系は特に、皮膚適用、サンクリーム、ローション、スプレーなどにおける予防的使用に適切である。したがって、それらは、当該技術分野で周知の化粧品を含む局所製剤での使用に特に適している。このような製剤は、可溶化剤、安定剤、等張増強性（ｔｏｎｉｃｉｔｙ ｅｎｈａｎｃｉｎｇ ａｇｅｎｔｓ）、緩衝剤および防腐剤を含有し得る。
皮デバイスは、裏打ち部材と、本発明の組成物を任意選択で担体と共に含有するリザーバと、任意選択で、長期間にわたって制御された所定の速度で宿主の皮膚に本発明の組成物を送達するための速度制御関門と、デバイスを皮膚に固定するための手段とを含む包帯の形成であってもよい。
経口投与
したがって、本発明の一態様によれば、経口投与のための本明細書に記載される組成物が提供される。
本発明の組成物が経口投与される場合、それは錠剤またはカプセルの形成であり得る。
本発明の組成物は、カプセル、錠剤、ピル、顆粒、粉末、食品バーまたは菓子を含む固体形態で；または溶液、懸濁液もしくはエマルジョンを含む液体形態で、またはシロップ、シロップ薬、エリキシル、ヨーグルト飲料などの液体飲料、またはヨーグルトなどの食品の形態で調製することができる。
組成物は、滅菌などの従来の操作に供することができ、および／または従来の不活性希釈剤、潤滑剤、または緩衝剤、ならびに防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤および緩衝剤などの補助剤を含有することができる。
典型的には、組成物が錠剤またはカプセル、例えばゼラチンカプセルの形成である場合、組成物は、以下とともに、活性成分または成分を含み得る；
ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロースおよび／またはグリシン；
ｂ）潤滑剤、例えば、シリカ、タルク、ステアリン酸、そのマグネシウムまたはカルシウム塩および／またはポリエチレングリコール；
錠剤用についてはまた；
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび／またはポリビニルピロリドン；所望により；
ｄ）崩壊剤（例えば、デンプン、寒天、アルギン酸またはそのナトリウム塩、または発泡性混合物）および／または
ｅ）吸収剤、着色剤、香料および甘味料。
錠剤は、当技術分野で公知の方法に従って、フィルムコーティングまたは腸溶コーティングされてもよい。
経口投与に適した組成物には、錠剤、トローチ、水溶液または油性懸濁液、分散性粉末または顆粒、食品バー、菓子、溶液、エマルジョン、硬質または軟質カプセル、シロップ、シロップ薬、エリキシル、液体飲料または食品の形成で、本明細書に記載される活性成分の有効量が含まれる。
経口使用を目的とする組成物は、有効な組成物の製造のための当技術分野で公知の任意の方法に従って調製することができ、このような組成物は、上品で美味しい調製物を提供するために、甘味料、香味料、着色剤および保存剤からなる群から選択される１つ以上の追加の薬剤を含有することができる。
錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の経口的に許容される賦形剤と混合して、本明細書中に記載される活性成分を含む組成物を含有する。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウム；造粒および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチンまたはアラビアゴム；および潤滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクである。錠剤は、コーティングされていなくてもよく、または、胃腸管における崩壊および吸収を遅延させ、それによって長期間にわたる持続作用を提供するために、周知技術によってコーティングされていてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリンのような時間遅延基剤を使用できる。
経口使用のための製剤は、硬質ゼラチンカプセルとして、提供することができ、その中では、活性成分を含む組成物が、不活性固体希釈剤、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムまたはカオリンと混合されている。または、軟質ゼラチンカプセルとして提供することができ、その中では、活性成分を含む組成物が水または油媒体、例えばピーナッツ油、液体パラフィンまたはオリーブ油と混合されている。
軟カプセルは、当技術分野で周知の技術を使用して調製することができる。例えば、軟カプセルは、典型的には回転ダイカプセル化プロセスを用いて製造される。活性剤製剤は、重力によってカプセル封入機に供給される。一実施形態では、製剤が、オリーブ油、ゼラチン、グリセリン、精製水、蜜蝋黄色、ヒマワリレシチン、二酸化ケイ素、二酸化チタン、Ｆ．Ｄ．＆Ｃブルー１およびＦ．Ｄ．＆Ｃレッド４、微結晶セルロース、ヒプロメロース、植物ステアリン酸マグネシウム、および／またはシリカなどの医薬賦形剤を含む。
カプセルシェルは、グリセリン、ソルビトール、ソルビタン、マルチトール、グリセロール、ポリエチレングリコール、炭素原子が３から６のポリアルコール、クエン酸、クエン酸エステル、トリエチルクエン酸、およびこれらの組合せなどの１つ以上の可塑剤を含むことができる。一実施形態では、可塑剤はグリセリンである。
可塑剤に加えて、カプセルシェルは、乳白剤、着色剤、湿潤剤、防腐剤、香味料、ならびに緩衝塩および緩衝酸などの他の適切なシェル添加剤を含むことができる。
乳白剤は、カプセル化された活性成分が感光性である場合に、カプセルシェルを不透明化するために使用される。適切な乳白剤としては、二酸化チタン、酸化亜鉛、炭酸カルシウムおよびそれらの組合せが挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、乳白剤は二酸化チタンである。
着色剤は、マーケティングおよび製品識別および／または識別目的のために使用することができる。適切な着色剤には、合成染料および天然染料、ならびにそれらの組合せが含まれる。
湿潤剤を使用して、ソフトゲルの水分活性を抑制することができる。適切な湿潤剤には、しばしば可塑剤組成物の成分であるグリセリンおよびソルビトールが含まれる。乾燥され、適切に貯蔵されたソフトゲルの低い水分活性のために、微生物からの最大の危険性は、金型および酵母に由来する。この理由のために、防腐剤をカプセルシェルに組み込むことができる。適切な防腐剤としては、ｐ－ヒドロキシ安息香酸のアルキルエステル、例えばメチル、エチル、プロピル、ブチルおよびヘプチル基（集合的に「パラベン」として知られる）またはそれらの組合せが挙げられる。
本発明のさらなる態様によれば、宿主における老化の影響の緩和、軽減または改善の方法が提供され、前記方法は、以下の１種以上を含む組成物の有効量の投与を含む：本明細書に記載の、Ａ４２５４８、Ａ４２５６１９、アルファリポ酸、アピゲニン、アルテミシニン、ＢＭＬ－２８８、ＢＴＢＨＱ、ＥＧＣＧ、フルフェナジン二塩酸塩、ホノキオール、ＬＥ３００、マグノロール、ニクロサミド、ニコチンアミド、ノルジヒドログアイアレチン酸、ケルセチン、レスベラトロールおよびミトコンドリア脱共役剤。
本発明のさらなる態様によれば、宿主における老化の影響の緩和、軽減または改善の方法が提供され、前記方法は、以下の１種以上を含む組成物の有効量の投与を含む：Ａ４２５４８、アルファリポ酸、アピゲニン、アルテミシニン、ＢＭＬ－２８８、ＢＴＢＨＱ、ＥＧＣＧ、フルフェナジン二塩酸塩、ホノキオール、ＬＥ３００、マグノロール、ニクロサミド、ニコチンアミド、ケルセチン、レスベラトロールおよびミトコンドリア脱共役剤。
本発明のさらなる態様によれば、宿主における老化の影響の緩和、軽減または改善の方法が提供され、前記方法は、以下の１種以上を含む組成物の有効量の投与を含む：Ａ４２５４８、アルファリポ酸、アルテミシニン、ＢＭＬ－２８８、ＢＴＢＨＱ、フルフェナジン二塩酸塩、ホノキオール、ＬＥ３００、マグノロール、ニクロサミド、ニコチンアミド、ケルセチン、レスベラトロールおよびミトコンドリア脱共役剤。
本発明のこの態様によれば、加齢に伴う老化関連作用の緩和、軽減または改善の方法は、本明細書に記載されるような有効量の老化細胞除去剤または本明細書に記載されるような２種以上の老化細胞除去剤の組合せを投与することを含み得る。
本発明のさらなる態様によれば、加齢の老化関連作用を緩和、軽減または改善する方法が提供され；前記方法は、有効量のミトコンドリア脱共役剤を投与することを含む。
本発明のさらなる態様によれば、加齢の老化関連作用の緩和、軽減または改善の方法が提供され；前記方法は、老化関連疾患、障害または作用の治療または軽減のための有効量の薬剤を伴った有効量のミトコンドリア脱共役剤を投与することを含む。
本発明のこれらの態様によれば、ミトコンドリア脱共役剤は、以下の１種以上から選択され得る：カルボニルシアニド－ｐ－トリフルオロメトキシフェニルヒドラゾン（ＦＣＣＰ）、カルボニルシアニド ｍ－クロロフェニルヒドラゾン（ＣＣＣＰ）、Ｎ５，Ｎ６－ビス（２－フルオロフェニル）［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５，６－ジアミン（ＢＡＭ１５）および２，４－ジニトロフェノール（ＤＮＰ）ならびにこれらの組合せ。
発明のこの態様による方法は、加齢に関連する皮膚状態、日光暴露に関連する皮膚状態、汚染暴露に関連する皮膚状態、酸化ストレスに関連する皮膚状態、および食事、アルコールおよび／または喫煙などの生活様式の選択に関連する皮膚状態の緩和、軽減または改善を含むことができる。さらに、本発明の方法は、炎症性皮膚障害に関連する皮膚状態および自己免疫疾患皮膚障害に関連する皮膚状態の緩和、軽減または改善において有利であり得る。
特定の有効用量の選択は、当業者に公知であるいくつかの因子（例えば、緩和、軽減質量改善される皮膚障害；処置される皮膚障害の性質および重症度、宿主の体重など）の考察に基づいて、当業者によって決定され得る（例えば、臨床試験を介して）。皮膚障害の緩和、軽減または改善において使用される正確な用量はまた、投与経路に依存し得る。有効用量は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたは動物モデル試験系に由来する用量－反応曲線から外挿できる。
しかしながら、一般に、満足できる結果が、約０．１から約５００ｍｇ／ｋｇ体重、または約１から約４００ｍｇ／ｋｇ、または約１から約３００ｍｇ／ｋｇ、または約１から約２００ｍｇ／ｋｇ、または約１から約１００ｍｇ／ｋｇ、または約１０から約５０ｍｇ／ｋｇの本発明の組成物の１日の投与量で得られ、例えば、１日に３回または４回までの分割投与、例えば、１日に２回または持続的放出形態で与えられる。
本発明の組成物の１日用量を１日の種々の時間に投与することがしばしば実用的である。投与される活性組成物の量は、活性組成物の溶解度、使用される製剤、対象の状態（体重など）、および／または投与経路などの因子に依存し得る。
ここで、本発明を、単なる例として、添付の図面を参照して説明する：
図１は、薬剤Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｆ、ＧおよびＨ（Ａ－レスベラトロール（４０μＭ）、Ｂ－アルファリポ酸（１０μＭ）、Ｃ－アピゲニン（１μＭ）、Ｆ－ニコチンアミド（４０μＭ）、Ｇ－ケルセチン（１μＭ）、Ｈ－ＥＧＣＧ（４０μＭ））の組合せにおける選択的老化細胞除去活性を示す。 図２は、薬剤Ａ、Ｂ、Ｆ、Ｇ、Ｈの組合せ（Ａ－レスベラトロール（２０μＭ）、Ｂ－アルファリポ酸（４０μＭ）、Ｆ－ニコチンアミド（４０μＭ）、Ｇ－ケルセチン（５μＭ）、Ｈ－ＥＧＣＧ（４０μＭ））の選択的老化細胞除去活性を示す。 図３（ａ）は、ニクロサミドの選択的老化細胞除去活性を示す。図３（ｂ）は、達成可能な血漿濃度におけるニクロサミドの選択的老化細胞除去活性を示す。 図４は、フルフェナジン塩酸塩の選択的老化細胞除去活性を示す。 図５は、ガラクトース培地におけるニタゾキサニドの選択的老化細胞除去活性を示す。 図６（ａ）および（ｂ）は、ホノキオールとマグノロールの組合せによる選択的老化細胞除去活性を、それぞれ３日後および６日後に示したものである。 図７（ａ）は、ニクロサミド、ホノキオール、マグノロール、ＢＭＬ－２８８、ＢＴＢＨＱ、ＬＥ３００、アルテミシン、Ａ４２５４８の組合せによる選択的老化細胞除去活性を示す。図７（ｂ）は、ニタゾキサニド、ホノキオール、マグノロール、ＢＭＬ－２８８、ＢＴＢＨＱ、ＬＥ３００、アルテミシン、Ａ４２５４８の組合せによる選択的老化細胞除去活性を示す。 図８は、ＦＣＣＰの選択的老化細胞除去活性を示す。 図９は、ＤＮＰの選択的老化細胞除去活性を示す。 図１０（ａ）および（ｂ）は、ＢＡＭ１５処理による３日間および６日間の選択的老化細胞除去活性をそれぞれ示す。 図１１は、ＣＣＣＰがナビトクラックスの老化細胞除去効果を高め、低濃度での有効性を高めていることを示す。 図１２（ａ）および（ｂ）は、ＦＣＣＰがナビトクラックスの老化細胞除去効果を高め、老化細胞および増殖細胞においてそれぞれ低濃度での有効性を高めることを示す。 図１３は、メトホルミンが糖化が抑制されたガラクトース培地で老化細胞除去活性を示すことを示している。
実施例１
老化特異的アッセイ
本発明者らは、各分子または分子の組合せで７２時間培養する前と後に、共培養中の老化細胞と非老化細胞を自動カウントする老化特異的アッセイを開発した。
ｐＳＬＩＥＷ（緑）、またはｍＣｈｅｒｒｙ（赤）を発現するヒト皮膚線維芽細胞（ＨＤＦｓ）をアッセイに使用する。ｐＳＬＩＥＷを発現している細胞（緑）に２０ＧｙのＸ線照射を行い、老化を誘導する。１０日後、細胞が老化したと判断した時点で、事前に放射線を照射していないｍＣｈｅｒｒｙ（赤）を発現している細胞、つまり「若い」細胞を加え、若い細胞と老化した細胞の両方を共培養する環境を整える。
共培養に被験分子を添加し、７２時間培養の前後で緑色と赤色の細胞数をカウントする。選択的な老化細胞除去剤は、緑色を発現する老化細胞の割合を減少させ、赤色を発現する若い細胞の数は変化しないか、培養期間中の複製によって増加すると予想される。
実験は９６ウェルプレートで行い、蛍光顕微鏡で細胞を撮像した。画像はＩＣＹソフトウェアで解析し、自動細胞カウントを行い、標識細胞の数とサイズなど他の目に見える特徴を記録した。
実施例２
天然に存在する薬剤の老化細胞除去活性
実施例１の老化特異的アッセイを用いて、有効成分ケルセチン（ルチン）、アピゲニン（パセリ、パセリエキス、カモミール、カモミールエキス）、ＥＧＣＧ（緑茶、緑茶エキス）、ホノキオール、マグノロール（木蓮皮、木蓮皮エキス）、レスベラトロール（赤ブドウエキス、イタドリ（ｐｏｌｙｇｏｎｕｍ ｃｕｓｐｉｄａｔｕｍ）の根エキス）の誘導体が自ら老化細胞除去活性を示している（単独使用、組合せ使用が可）ことがわかる。
本実施例および他の後述の実施例では、当業者に知られている代替の老化特異的アッセイが好適に使用され得ることが理解されるであろう。そのような代替的な老化特異的アッセイの一例は、ＷＯ２０１８／２１５７９５に記載されている。
実施例３
ホノキオールおよびマグノロールと、他の老化細胞除去剤との相乗効果
実施例１の老化特異的アッセイを用いて、ホノキオールとマグノロールが老化細胞除去剤と相乗効果を発揮し、他の既知の老化細胞除去剤の活性／効力を増大させることを示す。
実施例４
ミトコンドリア脱共役剤と他の老化細胞除去剤との相乗効果
実施例１の老化特異的アッセイを用いて、ミトコンドリア脱共役剤が他の老化細胞除去剤（ＢＣＬ－２／Ｘ ＭＯＡに限定されない）と組み合わせると相乗効果を発揮することを示すものである。

Claims (157)

  1. 老化関連疾患、障害または作用の治療または緩和のための療法の製造における薬剤の使用であって、薬剤が、Ａ４２５４８、Ａ４２５６１９、アルファリポ酸、アピゲニン、アルテミシニン、ＢＭＬ－２８８、ＢＴＢＨＱ、ＥＧＣＧ、フルフェナジン二塩酸塩、ホノキオール、ＬＥ３００、マグノロール、ニクロサミド、ニコチンアミド、ノルジヒドログアイアレチン酸、ケルセチン、レスベラトロール、ミトコンドリア脱共役剤の１種以上から選択される、使用。
  2. 加齢の老化関連作用の緩和、軽減または改善のための療法の製造を含み、薬剤がＡ４２５４８、アルファリポ酸、アピゲニン、アルテミシニン、ＢＭＬ－２８８、ＢＴＢＨＱ、ＥＧＣＧ、フルフェナジン二塩酸塩、ホノキオール、ＬＥ３００、マグノロール、ニクロサミド、ニコチンアミド、ケルセチン、レスベラトロール、ミトコンドリア脱共役剤の１種以上から選択される、請求項１に記載の使用。
  3. 加齢の老化関連作用の緩和、軽減または改善のための療法の製造を含み、薬剤がＡ４２５４８、アルファリポ酸、アルテミシニン、ＢＭＬ－２８８、ＢＴＢＨＱ、フルフェナジン二塩酸塩、ホノキオール、ＬＥ３００、マグノロール、ニクロサミド、ニコチンアミド、ケルセチン、レスベラトロール、ミトコンドリア脱共役剤の１種以上から選択される、請求項１に記載の使用。
  4. 薬剤がＡ４２５６１９である、請求項１に記載の使用。
  5. 薬剤がＡ４２５４８である、請求項１に記載の使用。
  6. 薬剤がアルファリポ酸（ＡＬＡ）である、請求項１に記載の使用。
  7. 薬剤がアピゲニンである、請求項１に記載の使用。
  8. 薬剤がアルテミシニンである、請求項１に記載の使用。
  9. 薬剤がＢＭＬ２８８である、請求項１に記載の使用。
  10. 薬剤がＢＴＢＨＱである、請求項１に記載の使用。
  11. 薬剤がフルフェナジン二塩酸塩である、請求項１に記載の使用。
  12. 薬剤がホノキオールである、請求項１に記載の使用。
  13. 薬剤がＬＥ３００である、請求項１に記載の使用。
  14. 薬剤がマグノロールである、請求項１に記載の使用。
  15. 薬剤がニクロサミドである、請求項１に記載の使用。
  16. 薬剤がナイアシンアミドである、請求項１に記載の使用。
  17. 薬剤がノルジヒドログアイアレチン酸である、請求項１に記載の使用。
  18. 薬剤がレスベラトロールである、請求項１に記載の使用。
  19. 薬剤がミトコンドリア脱共役剤である、請求項１に記載の使用。
  20. ミトコンドリア脱共役剤が、カルボニルシアニド－ｐ－トリフルオロメトキシフェニルヒドラゾン（ＦＣＣＰ）、カルボニルシアニド ｍ－クロロフェニルヒドラゾン（ＣＣＣＰ）、Ｎ５，Ｎ６－ビス（２－フルオロフェニル）［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５，６－ジアミン（ＢＡＭ１５）および２，４－ジニトロフェノール（ＤＮＰ）の１種以上から選択される、請求項１９に記載の使用。
  21. 薬剤が、Ａ４２５４８、Ａ４２５６１９、アルファリポ酸、アピゲニン、アルテミシニン、ＢＭＬ－２８８、ＢＴＢＨＱ、ＥＧＣＧ、フルフェナジン二塩酸塩、ホノキオール、ＬＥ３００、マグノロール、ニクロサミド、ニコチンアミド、ニタゾキサニド、ノルジヒドログアイアレチン酸、ケルセチンおよびレスベラトロールの２種以上の組合せを含む先行請求項のいずれか１項に記載の使用。
  22. 薬剤が、Ａ４２５４８、アルファリポ酸、アピゲニン、アルテミシニン、ＢＭＬ－２８８、ＢＴＢＨＱ、ＥＧＣＧ、フルフェナジン二塩酸塩、ホノキオール、ＬＥ３００、マグノロール、ニクロサミド、ニコチンアミド、ニタゾキサニド、ケルセチンおよびレスベラトロールの２種以上の組合せを含む、先行請求項のいずれか１項に記載の使用。
  23. 薬剤がレスベラトロールとＥＧＣＧを含む組合せである、請求項２１に記載の使用。
  24. 薬剤がマグノロールとホノキオールを含む組合せである、請求項２１に記載の使用。
  25. 組成物が、レスベラトロール、ＥＧＣＧおよびケルセチンの組合せを含む、請求項２１に記載の使用。
  26. 薬剤が、ホノキオール、マグノロールおよびニクロサミドを含む組合せである、請求項２１に記載の使用。
  27. 薬剤が、ホノキオール、マグノロールおよびニタゾキサニドを含む組合せである、請求項２１に記載の使用。
  28. 老化関連疾患、障害または作用の治療または緩和のための療法の製造における薬剤としてのミトコンドリア脱共役剤の使用。
  29. 老化関連疾患、障害または作用の治療または緩和のための療法の製造における、老化細胞除去剤を伴ったミトコンドリア脱共役剤の使用。
  30. ミトコンドリア脱共役剤が、カルボニルシアニド－ｐ－トリフルオロメトキシフェニルヒドラゾン（ＦＣＣＰ）、カルボニルシアニド ｍ－クロロフェニルヒドラゾン（ＣＣＣＰ）、Ｎ５，Ｎ６－ビス（２－フルオロフェニル）［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５，６－ジアミン（ＢＡＭ１５）と２，４－ジニトロフェノール（ＤＮＰ）の１種以上から選択される、請求項２８または２９に記載の使用。
  31. 老化関連疾患、障害または作用の治療または緩和に有効な量の薬剤を含む組成物であって、該薬剤が以下の１種以上から選択される、組成物：Ａ４２５４８、Ａ４２５６１９、アルファリポ酸、アピゲニン、アルテミシニン、ＢＭＬ－２８８、ＢＴＢＨＱ、ＥＧＣＧ、フルフェナジン二塩酸塩、ホノキオール、ＬＥ３００、マグノロール、ニクロサミド、ニコチンアミド、ノルジヒドログアイアレチン酸、ケルセチン、レスベラトロールおよびミトコンドリア脱共役剤。
  32. 加齢の老化関連作用の緩和、軽減または改善に有効な量の薬剤を含む請求項３１に記載の組成物であって、該薬剤は以下の１種以上から選択される、組成物：Ａ４２５４８、アルファリポ酸、アピゲニン、アルテミシニン、ＢＭＬ－２８８、ＢＴＢＨＱ、ＥＧＣＧ、フルフェナジン二塩酸塩、ホノキオール、ＬＥ３００、マグノロール、ニクロサミド、ニコチンアミド、ケルセチン、レスベラトロールおよびミトコンドリア脱共役剤。
  33. 加齢の老化関連作用の緩和、軽減または改善に有効な量の薬剤を含む請求項３１に記載の組成物であって、該薬剤は以下の１種以上から選択される、組成物：Ａ４２５４８、アルファリポ酸、アルテミシニン、ＢＭＬ－２８８、ＢＴＢＨＱ、フルフェナジン二塩酸塩、ホノキオール、ＬＥ３００、マグノロール、ニクロサミド、ニコチンアミド、ケルセチン、レスベラトロールおよびミトコンドリア脱共役剤。
  34. 薬剤がＡ４２５６１９（組換えヒトタンパク質）である、請求項３１に記載の組成物。
  35. 薬剤がＡ４２５４８（組換えヒトタンパク質）である、請求項３１に記載の組成物。
  36. 薬剤がアルファリポ酸（ＡＬＡ）である、請求項３１に記載の組成物。
  37. 薬剤がアピゲニンである、請求項３１に記載の組成物。
  38. 薬剤がアルテミシニンである、請求項３１に記載の組成物。
  39. 薬剤がＢＭＬ２８８である、請求項３１に記載の組成物。
  40. 剤がＢＴＢＨＱである、請求項３１に記載の組成物。
  41. 薬剤がフルフェナジン二塩酸塩である、請求項３１に記載の組成物。
  42. 薬剤がホノキオールである、請求項３１に記載の組成物。
  43. 薬剤がＬＥ３００である、請求項３１に記載の組成物。
  44. 薬剤がマグノロールである、請求項３１に記載の組成物。
  45. 薬剤がニクロサミドである、請求項３１に記載の組成物。
  46. 剤がナイアシンアミドである、請求項３１に記載の組成物。
  47. 薬剤がノルジヒドログアイアレチン酸である、請求項３１に記載の組成物。
  48. 薬剤がレスベラトロールである、請求項３１に記載の組成物。
  49. 薬剤がミトコンドリア脱共役剤である、請求項３１に記載の組成物。
  50. 以下の２種以上の組合せを含む、請求項３１から４９のいずれか１項に記載の組成物：Ａ４２５４８、Ａ４２５６１９、アルファリポ酸、アピゲニン、アルテミシニン、ＢＭＬ－２８８、ＢＴＢＨＱ、ＥＧＣＧ、フルフェナジン二塩酸塩、ホノキオール、ＬＥ３００、マグノロール、ニクロサミド、ニコチンアミド、ニタゾキサニド、ノルジヒドログアイアレチン酸、ケルセチンおよびレスベラトロール。
  51. 以下の２種以上の組合せを含む、請求項３１から４９のいずれか１項に記載の組成物：Ａ４２５４８、アルファリポ酸、アピゲニン、アルテミシニン、ＢＭＬ－２８８、ＢＴＢＨＱ、ＥＧＣＧ、フルフェナジン二塩酸塩、ホノキオール、ＬＥ３００、マグノロール、ニクロサミド、ニコチンアミド、ニタゾキサニド、ケルセチンおよびレスベラトロール。
  52. 組成物が、レスベラトロールとＥＧＣＧの組合せを含む、請求項５１に記載の組成物。
  53. 組成物が、レスベラトロール、ＥＧＣＧおよびケルセチンの組合せを含む、請求項５１に記載の組成物。
  54. 薬剤が、マグノロールとホノキオールを含む組合せである、請求項５１に記載の組成物。
  55. 薬剤が、ホノキオール、マグノロールおよびニクロサミドを含む組合せである、請求項５１に記載の組成物。
  56. 薬剤が、ホノキオール、マグノロールおよびニタゾキサニドを含む組合せである、請求項５１に記載の組成物。
  57. 組成物が、レスベラトロール、アルファリポ酸（ＡＬＡ）、ナイアシンアミド（ニコチンアミド（ＮＡＭ）としても知られている）、没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ）およびフルフェナジン二塩酸塩の１種以上と組み合わせてニクロサミドを含む、請求項５１に記載の組成物。
  58. 組成物が、組合せＡＢＦＧＨを含む、請求項５１に記載の組成物。
  59. ＢＣＬ２／Ｘ阻害剤を含む、請求項３１から５８のいずれか１項に記載の組成物。
  60. ＢＣＬ２／Ｘ阻害剤が、ナビトクラックスおよびＡ１３３１８５２のうちの１種以上を含む、請求項５９に記載の組成物。
  61. 組成物がメトホルミンを含む、請求項３１から６０のいずれか１項に記載の組成物。
  62. 組成物が、１種以上の抗解糖剤とともにメトホルミンを含む、請求項６１に記載の組成物。
  63. 組成物が、１種以上のバイオアベイラビリティ促進剤または皮膚浸透促進剤を含む、請求項３１から６１のいずれか１項に記載の組成物。
  64. バイオアベイラビリティ促進剤または皮膚浸透促進剤が、ＤＭＳＯ、デシルメチルスルホキシド、Ｎ－ドデシルピロリドン、デカノール、ドデカノール、オレイン酸等の有機酸、亜鉛、ビタミンＣおよびピペリン（バイオペリン（登録商標））等；並びにそれらの組合せから選ばれる１種以上を含む請求項６３に記載の組成物。
  65. バイオアベイラビリティ促進剤または皮膚浸透促進剤が、亜鉛、ビタミンＣおよびピペリン（バイオペリン（登録商標））；およびそれらの組合せのうちの１種以上から選択される、請求項６４に記載の組成物。
  66. 老化関連疾患、障害または作用の治療または緩和に有効量の薬剤を含む組成物であって、該薬剤がミトコンドリア脱共役剤である、組成物。
  67. 老化関連疾患、障害または作用の治療または緩和のための、有効量の薬剤を伴ったミトコンドリア脱共役剤を含む組成物。
  68. ミトコンドリア脱共役剤が、カルボニルシアニド－ｐ－トリフルオロメトキシフェニルヒドラゾン（ＦＣＣＰ）、カルボニルシアニド ｍ－クロロフェニルヒドラゾン（ＣＣＣＰ）、Ｎ５，Ｎ６－ビス（２－フルオロフェニル）［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５，６－ジアミン（ＢＡＭ１５）と２，４－ジニトロフェノール（ＤＮＰ）の１種以上から選択される、請求項６６または６７に記載の組成物。
  69. 組成物が許容される賦形剤を含む、請求項３１から６８のいずれか１項に記載の組成物。
  70. 老化関連作用が、加齢に関連する皮膚状態、日光暴露に関連する皮膚状態、汚染暴露に関連する皮膚状態、酸化ストレスに関連する皮膚状態、および食事、アルコールおよび／または喫煙などの生活様式の選択に関連する皮膚状態を含む、請求項３１から６９のいずれか１項に記載の組成物。
  71. 加齢の老化関連作用が、炎症性皮膚障害に関連する皮膚状態および自己免疫疾患皮膚障害に関連する皮膚状態を含む、請求項７０に記載の組成物。
  72. 加齢の老化関連作用が、虚弱体質の増加、回復力の低下、筋力の低下、筋持久力の低下、エネルギーの低下、認知の鋭さの低下、記憶力の低下などを含む、請求項３１から７０のいずれか１項に記載の組成物。
  73. 加齢の老化関連作用が、アテローム性動脈硬化症および心血管疾患、癌、関節炎、白内障、骨粗鬆症、２型糖尿病、高血圧、アルツハイマー病、糸球体硬化症／腎機能低下を含む、請求項３１から７０のいずれか１項に記載の組成物。
  74. 老化関連作用が、加齢による皮膚状態である、請求項７１に記載の組成物。
  75. 加齢による皮膚状態が、たるみ、しわ、皮膚弾性、皮膚老化、皮膚湿気、創傷、ざ瘡、皮膚黒化、皮膚白化、色素沈着、加齢斑、輝きの損失、膨らみ、不均一な皮膚色調、発赤、酒さ、バリア機能の損失、皮膚弾性の損失、硬さの損失、ストレッチマーク、セルライトおよび乾燥のうちの１つ以上を含む、請求項７４に記載の組成物。
  76. 皮膚状態が、日光暴露によって引き起こされる、請求項７５に記載の組成物。
  77. 皮膚状態が、光線角化症、そばかす、黒子または年齢斑点、ほくろ、光線過敏症、多形光疹、脂漏性角化症、皮膚がん（黒色腫、扁平上皮がん、基底細胞癌など）、日光弾性症または皺および日焼けのうちの１つ以上を含む、請求項７６に記載の組成物。
  78. 前記皮膚状態が炎症によって引き起こされる、請求項７５に記載の組成物。
  79. 皮膚状態が、ざ瘡、皮脂欠乏性湿疹、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、円板状湿疹、湿疹型薬疹、多形紅斑、紅皮症、重力性／静脈瘤性湿疹、手湿疹、慢性苔癬状角化症、慢性苔癬状苔癬、扁平苔癬、単純性苔癬、線条体苔癬、菌状息肉症、苔癬状粃糠疹、乾癬、脂漏性皮膚炎、スティーブンス－ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死融解症および血管炎の１つまたは複数を含む請求項７８に記載の組成物。
  80. 前記皮膚状態が自己免疫疾患によって引き起こされる、請求項７５に記載の組成物。
  81. 皮膚状態が、円形脱毛症、水疱性類天疱瘡、皮膚筋炎、栄養障害性表皮水疱症、好酸球性筋膜炎、尋常性天疱瘡、乾癬、壊疽性膿皮症、強皮症、全身性エリテマトーデスおよび白斑の１つ以上を含む、請求項８０に記載の組成物。
  82. 局所、経皮、経口または非経口投与のための、請求項３１から８１のいずれか１項に記載の組成物。
  83. 局所投与のための、請求項８２に記載の組成物。
  84. 水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲル、噴霧可能な製剤、経皮パッチまたは包帯の形態の請求項８１に記載の組成物。
  85. 非経口投与のための、請求項８２に記載の組成物。
  86. 筋肉内、静脈内、皮下、腹腔内、局所または経皮ボーラス注射または連続注入の形態での非経口投与のための、請求項８５に記載の組成物。
  87. 経皮投与のための、請求項８２に記載の組成物。
  88. 水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲル、噴霧可能な製剤、経皮パッチまたは包帯の形態の請求項８７に記載の組成物。
  89. 経口投与のための、請求項８２に記載の組成物。
  90. カプセル、錠剤、ピル、顆粒、粉末、食品バーまたは菓子を含む固体形態での経口投与のための請求項８９に記載の組成物。
  91. 溶液、懸濁液またはエマルジョンを含む液体形態で、またはシロップ、シロップ薬、エリキシル、液体飲料または食品の形態で経口投与するための請求項８９に記載の組成物。
  92. 宿主における加齢の老化関連作用の緩和、軽減または改善の方法であって、前記方法は、以下の１種以上を含む組成物の有効量の投与を含む、方法。Ａ４２５４８、Ａ４２５６１９、アルファリポ酸（Ｂ）、アピゲニン（Ｃ）、アルテミシニン、ＢＭＬ－２８８、ＢＴＢＨＱ、ＥＧＣＧ（Ｈ）、フルフェナジン二塩酸塩、ホノキオール、ＬＥ３００、マグノロール、ニクロサミド、ニコチンアミド（Ｆ）、ノルジヒドログアイアレチン酸、ケルセチン（Ｇ）、レスベラトロール（Ａ）およびミトコンドリア脱共役剤。
  93. 宿主における加齢の老化関連作用の緩和、軽減または改善の方法であって、前記方法は、以下の１種以上を含む組成物の有効量の投与を含む、方法。Ａ４２５４８、アルファリポ酸、アピゲニン、アルテミシニン、ＢＭＬ－２８８、ＢＴＢＨＱ、ＥＧＣＧ、フルフェナジン二塩酸塩、ホノキオール、ＬＥ３００、マグノロール、ニクロサミド、ニコチンアミド、ケルセチン、レスベラトロールおよびミトコンドリア脱共役剤。
  94. 宿主における加齢の老化関連作用の緩和、軽減または改善の方法であって、前記方法は、以下の１種以上を含む組成物の有効量の投与を含む、方法。Ａ４２５４８、アルファリポ酸、アルテミシニン、ＢＭＬ－２８８、ＢＴＢＨＱ、フルフェナジン二塩酸塩、ホノキオール、ＬＥ３００、マグノロール、ニクロサミド、ニコチンアミド、ケルセチン、レスベラトロールおよびミトコンドリア脱共役剤。
  95. 以下から選択される２種以上の老化細胞除去剤の組合せの有効量の投与を含む、請求項９２に記載の方法：
    Ａ４２５４８、Ａ４２５６１９、アルファリポ酸、アピゲニン、アルテミシニン、ＢＭＬ－２８８、ＢＴＢＨＱ、ＥＧＣＧ、フルフェナジン二塩酸塩、ホノキオール、ＬＥ３００、マグノロール、ニクロサミド、ニコチンアミド、ニタゾキサニド、ノルジヒドログアイアレチン酸、ケルセチン、レスベラトロールおよびミトコンドリア脱共役剤。
  96. 以下から選択される２種以上の老化細胞除去剤の組合せの有効量の投与を含む、請求項９２に記載の方法：
    Ａ４２５４８、アルファリポ酸、アピゲニン、アルテミシニン、ＢＭＬ－２８８、ＢＴＢＨＱ、ＥＧＣＧ、フルフェナジン二塩酸塩、ホノキオール、ＬＥ３００、マグノロール、ニクロサミド、ニコチンアミド、ニタゾキサニド、ケルセチン、レスベラトロールおよびミトコンドリア脱共役剤。
  97. 薬剤がＡ４２５６１９（組換えヒトタンパク質）である、請求項９２に記載の方法。
  98. 薬剤がＡ４２５４８（組換えヒトタンパク質）である、請求項９２に記載の方法。
  99. 薬剤がアルファリポ酸（ＡＬＡ）である、請求項９２に記載の方法。
  100. 薬剤がアピゲニンである、請求項９２に記載の方法。
  101. 薬剤がアルテミシニンである、請求項９２に記載の方法。
  102. 薬剤がＢＭＬ２８８である、請求項９２に記載の方法。
  103. 薬剤がＢＴＢＨＱである、請求項９２に記載の方法。
  104. 薬剤がフルフェナジン二塩酸塩である、請求項９２に記載の方法。
  105. 薬剤がホノキオールである、請求項９２に記載の方法。
  106. 薬剤がＬＥ３００である、請求項９２に記載の方法。
  107. 薬剤がマグノロールである、請求項９２に記載の方法。
  108. 薬剤がニクロサミドである、請求項９２に記載の方法。
  109. 薬剤がナイアシンアミドである、請求項９２に記載の方法。
  110. 薬剤がノルジヒドログアイアレチン酸である、請求項９２に記載の方法。
  111. 薬剤がレスベラトロールである、請求項９２に記載の方法。
  112. 薬剤がミトコンドリア脱共役剤である、請求項９２に記載の方法。
  113. ミトコンドリア脱共役剤が、以下の１種以上から選択される、請求項１１２に記載の方法：カルボニルシアニド－ｐ－トリフルオロメトキシフェニルヒドラゾン（ＦＣＣＰ）、カルボニルシアニド ｍ－クロロフェニルヒドラゾン（ＣＣＣＰ）、Ｎ５，Ｎ６－ビス（２－フルオロフェニル）［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５，６－ジアミン（ＢＡＭ１５）および２，４－ジニトロフェノール（ＤＮＰ）。
  114. 以下の２種以上の組合せを含む組成物である、請求項９２から１１１のいずれか１項に記載の方法：Ａ４２５４８、Ａ４２５６１９、アルファリポ酸、アピゲニン、アルテミシニン、ＢＭＬ－２８８、ＢＴＢＨＱ、ＥＧＣＧ、フルフェナジン二塩酸塩、ホノキオール、ＬＥ３００、マグノロール、ニクロサミド、ニコチンアミド、ニタゾキサニド、ノルジヒドログアイアレチン酸、ケルセチンおよびレスベラトロール。
  115. 以下の２種以上の組合せを含む組成物である、請求項９２から１１１のいずれか１項に記載の方法：Ａ４２５４８、アルファリポ酸、アピゲニン、アルテミシニン、ＢＭＬ－２８８、ＢＴＢＨＱ、ＥＧＣＧ、フルフェナジン二塩酸塩、ホノキオール、ＬＥ３００、マグノロール、ニクロサミド、ニコチンアミド、ニタゾキサニド、ケルセチンおよびレスベラトロール。
  116. 組成物が、レスベラトロールとＥＧＣＧの組合せを含む、請求項１１４に記載の方法。
  117. 組成物が、レスベラトロール、ＥＧＣＧおよびケルセチンの組合せを含む、請求項１１４に記載の方法。
  118. 組成物がマグノロールとホノキオールの組合せを含む、請求項１１４に記載の方法。
  119. 薬剤が、ホノキオール、マグノロールおよびニクロサミドを含む組合せである、請求項１１４に記載の方法。
  120. 薬剤が、ホノキオール、マグノロールおよびニタゾキサニドを含む組合せである、請求項１１４に記載の方法。
  121. 組成物が、レスベラトロール、アルファリポ酸（ＡＬＡ）、ナイアシンアミド（ニコチンアミド（ＮＡＭ）としても知られている）、没食子酸エピガロカテキン（ＥＧＣＧ）およびフルフェナジン二塩酸塩の１種以上と組合せてニクロサミドを含む、請求項１１４に記載の方法。
  122. 組成物が、組合せＡＢＦＧＨを含む、請求項１１４に記載の方法。
  123. ＢＣＬ２／Ｘ阻害剤を含む請求項９２から１２２のいずれか１項に記載の方法。
  124. ＢＣＬ２／Ｘ阻害剤が、ナビトクラックスおよびＡ１３３１８５２のうちの１種以上を含む、請求項１２３に記載の方法。
  125. 組成物がメトホルミンを含む、請求項９２から１２４のいずれか１項に記載の方法。
  126. 組成物が、１種以上の抗解糖剤とともにメトホルミンを含む、請求項１２５に記載の方法。
  127. 加齢の老化関連作用の緩和、軽減または改善の方法であって；有効量のミトコンドリア脱共役剤を投与することを含む、方法。
  128. 加齢の老化関連作用の緩和、軽減または改善の方法であって、老化関連疾患、障害または作用の治療または軽減のために、有効量の薬剤を伴って有効量のミトコンドリア脱共役剤を投与することを含む、方法。
  129. ミトコンドリア脱共役剤が、カルボニルシアニド－ｐ－トリフルオロメトキシフェニルヒドラゾン（ＦＣＣＰ）、カルボニルシアニド ｍ－クロロフェニルヒドラゾン（ＣＣＣＰ）、Ｎ５，Ｎ６－ビス（２－フルオロフェニル）［１，２，５］オキサジアゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－５，６－ジアミン（ＢＡＭ１５）と２，４－ジニトロフェノール（ＤＮＰ）の１種以上から選択される、請求項１２７または１２８に記載の方法。
  130. 組成物が、１種以上のバイオアベイラビリティ促進剤または皮膚浸透促進剤を含む、請求項９０から１２９のいずれか１項に記載の方法。
  131. バイオアベイラビリティ促進剤または皮膚浸透促進剤が、ＤＭＳＯ、デシルメチルスルホキシド、Ｎ－ドデシルピロリドン、デカノール、ドデカノール、オレイン酸等の有機酸、亜鉛、ビタミンＣおよびピペリン（バイオペリン（登録商標））等；並びにそれらの組合せから選ばれる１種以上を含む請求項１３０に記載の方法。
  132. バイオアベイラビリティ促進剤または皮膚浸透促進剤が、亜鉛、ビタミンＣおよびピペリン（バイオペリン（登録商標））；およびそれらの組合せのうちの１種以上から選択される、請求項１３１に記載の方法。
  133. 組成物が許容される賦形剤を含む、請求項９２から１３２のいずれか１項に記載の方法。
  134. 老化関連作用が、加齢に関連する皮膚状態、日光暴露に関連する皮膚状態、汚染暴露に関連する皮膚状態、酸化ストレスに関連する皮膚状態、および食事、アルコールおよび／または喫煙などの生活様式の選択に関連する皮膚状態を含む、請求項９２から１３３のいずれか１項に記載の方法。
  135. 加齢の老化関連作用が、炎症性皮膚障害に関連する皮膚状態および自己免疫疾患皮膚障害に関連する皮膚状態を含む、請求項１３４に記載の方法。
  136. 加齢の老化関連作用が、虚弱体質の増加、回復力の低下、筋力の低下、筋持久力の低下、エネルギーの低下、認知の鋭さの低下、記憶力の低下などを含む、請求項９２から１３５のいずれか１項に記載の方法。
  137. 加齢の老化関連作用が、アテローム性動脈硬化症および心血管疾患、癌、関節炎、白内障、骨粗鬆症、２型糖尿病、高血圧、アルツハイマー病、糸球体硬化症／腎機能低下を含む、請求項９２から１３６のいずれか１項に記載の方法。
  138. 老化関連作用が、加齢による皮膚状態である、請求項１３６に記載の方法。
  139. 加齢による皮膚状態が、たるみ、しわ、皮膚弾性、皮膚老化、皮膚湿気、創傷、ざ瘡、皮膚黒化、皮膚白化、色素沈着、加齢斑、輝きの損失、膨らみ、不均一な皮膚色調、発赤、酒さ、バリア機能の損失、皮膚弾性の損失、硬さの損失、ストレッチマーク、セルライトおよび乾燥のうちの１つ以上を含む、請求項１３８に記載の方法。
  140. 皮膚状態が、日光暴露によって引き起こされる、請求項１３９に記載の方法。
  141. 皮膚状態が、光線角化症、そばかす、黒子または年齢斑点、ほくろ、光線過敏症、多形光疹、脂漏性角化症、皮膚がん（黒色腫、扁平上皮がん、基底細胞癌など）、日光弾性症または皺および日焼けのうちの１つ以上を含む、請求項１４０に記載の方法。
  142. 皮膚状態が炎症によって引き起こされる、請求項１４１に記載の方法。
  143. 皮膚状態が、ざ瘡、皮脂欠乏性湿疹、アトピー性皮膚炎、接触皮膚炎、円板状湿疹、湿疹型薬疹、多形紅斑、紅皮症、重力性／静脈瘤性湿疹、手湿疹、慢性苔癬状角化症、慢性苔癬状苔癬、扁平苔癬、単純性苔癬、線条体苔癬、菌状息肉症、苔癬状粃糠疹、乾癬、脂漏性皮膚炎、スティーブンス－ジョンソン症候群、中毒性表皮壊死融解症および血管炎の１つまたは複数を含む請求項１４２に記載の方法。
  144. 皮膚状態が自己免疫疾患によって引き起こされる、請求項１３８に記載の方法。
  145. 皮膚状態が、円形脱毛症、水疱性類天疱瘡、皮膚筋炎、栄養障害性表皮水疱症、好酸球性筋膜炎、尋常性天疱瘡、乾癬、壊疽性膿皮症、強皮症、全身性エリテマトーデスおよび白斑の１種以上を含む、請求項１４４に記載の方法。
  146. 局所、経皮、経口または非経口投与のための、請求項９２から１４５のいずれか１項に記載の方法。
  147. 局所投与のための、請求項１４６に記載の方法。
  148. 水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲル、噴霧可能な製剤、経皮パッチまたは包帯の形態の請求項１４７に記載の方法。
  149. 非経口投与のための、請求項１４６に記載の方法。
  150. 筋肉内、静脈内、皮下、腹腔内、局所または経皮ボーラス注射または連続注入の形態での非経口投与のための、請求項１４９に記載の方法。
  151. 経皮投与のための、請求項１４６に記載の方法。
  152. 水溶液、懸濁液、軟膏、クリーム、ゲル、噴霧可能な製剤、経皮パッチまたは包帯の形態の請求項１５１に記載の方法。
  153. 経口投与のための、請求項１４６に記載の方法。
  154. カプセル、錠剤、ピル、顆粒、粉末、食品バーまたは菓子を含む固体形態での経口投与のための請求項１５３に記載の方法。
  155. 組成物の１日の投与量が、約０．１～約５００ｍｇ／ｋｇ体重である、請求項９２～１５４のいずれか１項に記載の方法。
  156. １日の投与量が、１日３回または４回まで分割して投与される、請求項１５５に記載の方法。
  157. 添付の明細書を参照して、記載される組成物、使用、または方法。
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