KR20140020883A - 헤테로고리형 레졸시놀 유도체, 이의 제조방법 및 화장용도 - Google Patents

헤테로고리형 레졸시놀 유도체, 이의 제조방법 및 화장용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 일반식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
Figure pct00075

(I)
식 중:
R1 은 C1-C4 알킬기이고,
R2 는 선택적으로 치환되는 질소, 황 또는 산소 함유 헤테로방향족 고리이다.

Description

헤테로고리형 레졸시놀 유도체, 이의 제조방법 및 화장용도{HETEROCYCLIC RESORCINOL DERIVATIVES, PREPARATION OF SAME AND COSMETIC USES THEREOF}
본 발명은 새로운 레졸시놀 유사체, 이의 용도 및 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 일반식 (I)의 새로운 레졸시놀 유사체에 관한 것이다:
Figure pct00001
(I)
식 중:
R1 은 C1-C4 알킬 및 R2 는 질소-, 황- 또는 산소-함유 헤테로방향족 고리이다.
하기식의 레졸시놀 (또는 벤젠 1,3-디올)은:
Figure pct00002
방부제로 다양하게 사용되지만, 레조르신 청색 또는 레조르신 녹색과 같은 착색제로 사용된다. 후자의 경우 산-염기 적정에서 변색지시제로 사용된다.
레졸시놀 유사체는 Unigen Pharmaceuticals Inc. 특허출원 WO 2010/011630에 기재되어 있고 본 발명과 유사한 일반식을 가진다, 즉:
Figure pct00003
식 중 X는 수소원자 또는 -OH 라디칼, R은 방향족 또는 헤테로방향족 핵이지만; 본 발명은 상이한 화학구조의 유도체를 제공한다.
본 발명이 해결하고자 하는 문제점은 새로운 레졸시놀 유사체을 적용하여 (멜라닌 합성에 핵심적인) 티로시나제 활성을 억제함으로써 멜라닌 합성을 억제하고 효과적인 피부 탈색화를 달성하는 것이다.
또한, 이러한 레졸시놀 유사체는, 무엇보다도, 이들 화합물의 높은 항산화 활성에 의한 피부 노화에 저항할 수 있다.
표피 및 진피로 구성되는 피부 상피조직은 멜라닌세포라로 불리는 특이 세포를 통하여 부분적으로 피부를 착색시킨다. 멜라닌세포는 멜라닌을 생성하고, 이는 여러 색소로 이루어진다.
티로시나제는 멜라닌형성 제한효소이고, 이를 억제하면 탈색에 이른다. 이것은 산화환원효소 계통에 속한다.
티로시나제는 특히 다음과 작용을 가진다: 모노페놀 모노산소첨가효소 (MPMO) 및 폴리페놀 산화효소 (PPO).
티로시나제는 멜라닌세포에 의해 형성된다. 멜라닌소체를 통해 각질형성세포로 이동되는 과정에서 활성화된다. 티로시나제는 티로신을 DOPA로 그 다음 도파퀴논으로 전환시켜, 색소 중합 또는 생성을 일으킨다 (하기 도표 참고).
Figure pct00004
선행기술 관점에서, Unigen Pharmaceuticals Inc.의 특허출원 WO 2010/011630은 개시된 레졸시놀 유도체는 티로시나제 활성 억제 활성, 멜라닌 생성 억제 활성 및 피부 미백 효과가 있다고 보였다.
본 발명자들은 선행기술의 화합물보다 효과가 더욱 우수한 화합물 제공한다. 동시에, 이들 화합물은 더욱 양호한 탈색제라는 것을 보인다.
본 발명은 일반식 (I)의 새로운 레졸시놀 유사체에 관한 것이다:
Figure pct00005
(I)
식 중:
R1 은 C1-C4 알킬이고 R2 는 질소-, 황- 또는 산소-함유 헤테로방향족 고리이고, 특히 헤테로방향족 단일-고리, 바람직하게는5 또는 6원의 헤테로방향족 고리이고, 상기 고리는 선택적으로 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 라디칼, 바람직하게는 메틸 라디칼에 의해 치환되고,
바람직한 라디칼로써, 다음 라디칼들을 가진다: R1 은 메틸이고 R2 는 3-피리딜, 4-피리딜, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티오페닐, 3-티오페닐, 2-티아졸릴에서 선택된다.
본 발명의 실시태양에 의하면, 일반식 (I)의 화합물은 다음에서 선택된다:
4-(1-(피리딘-2-일)에틸)벤젠-1,3-디올 (화합물 2);
4-(1-(피리딘-3-일)에틸)벤젠-1,3-디올 (화합물 3);
4-(1-(피리딘-4-일)에틸)벤젠-1,3-디올;
4-(1-(티오펜-2-일)에틸)벤젠-1,3-디올 (화합물 1);
4-(1-(티오펜-3-일)에틸)벤젠-1,3-디올 (화합물 4);
4-(1-(티아졸-2-일)에틸)벤젠-1,3-디올 (화합물 5);
4-(1-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)벤젠-1,3-디올;
4-(1-(1-메틸-1H-인돌-2-일)에틸)벤젠-1,3-디올;
4-(1-(벤조[b]티오펜-2-일)에틸)벤젠-1,3-디올;
4-(1-(티오펜-2-일)부틸)벤젠-1,3-디올 (화합물 31);
4-(3-메틸-1-(티오펜-2-일)부틸)벤젠-1,3-디올 (화합물 28).
또한 본 발명은 피부 노화에 대한 화장학적 처리 방법에서 구현되는 식 (I)의 화합물의 화장용도, 및 특히 피부 탈색 용도에 관한 것이다.
본 발명은 항산화 활성 성분 또는 탈색 활성 성분으로 적용되는 일반식 (I)의 화합물의 화장용도에 관한 것이다.
또한 본 발명은 약학적 또는 화장품 조성물에 관한 것이며, 최소한 하나의 식 (I)의 화합물 및 이와 조합된 최소한 하나의 약학적 또는 화장품적으로 허용되는 부형제를 포함한다.
본 발명에서, ‘약학적 또는 화장품적으로 허용되는’이란 약학적 또는 화장품 조성물 제조에 사용되고, 포괄적으로 안전하며, 독성이 없고 생물학적으로나 달리 바람직하며 치료적 또는 화장품 용도, 특히 국소 적용에 있어 허용되는 것을 의미한다.
본 발명의 목적은 화장품 조성물에 관한 것이며, 식 (I)의 화합물의 함량은 조성물 총 중량에 대하여 0.01% 내지 10%, 바람직하게는 0.1% 내지 5%인 것을 특징으로 한다.
본 발명은 사람의 피부 및/또는 체모 및/또는 모발 표백 및/또는 미백 방법에 관한 것이며 최소한 하나의 식 (I)의 화합물을 함유한 화장품 조성물을 피부 및/또는 체모 및/또는 모발에 적용하는 단계를 포함한다.
본 발명은 화장학적 피부 노화 처치 및/또는 예방 방법에 관한 것이며, 최소한 하나의 일반식 (I)의 화합물을 함유한 화장품 조성물을 피부에 적용하는 단계를 포함한다.
또한 본 발명의 목적은 식 (I)의 새로운 화합물 합성 방법에 관한 것이다.
본 발명은 예시 목적의 하기 실시예들로부터 더욱 잘 이해될 수 있다.
실시예 1:
화합물 1: 4-(1-(티오펜-2-일)에틸)벤젠-1,3-디올 합성
Figure pct00006
Figure pct00007
화합물 (7) 합성:
1-브로모-2,4-디메톡시벤젠
Figure pct00008
탄산칼륨 (22 g; 158.7 mmol; 3.0 eq) 및 요오드메탄 (9.9 ml; 158.7 mmol; 3.0 eq)을 200 ml 아세톤 중의 화합물 (6) (10 g; 52.9 mmol; 1.0 eq) 용액에 계속하여 첨가하였다. 반응혼합물을 20 시간 환류 교반한 후 감압 증발시켰다. 얻어진 잔류물을 200 ml 물로 취하여 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2×200 ml). 유기상들을 모아, MgSO4에서 건조시킨 후 증발하여 노란색 오일로 화합물 (7) (11.2 g; 98%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 3.83 (s, 3H); 3.89 (s, 3H); 6.42 (dd, 1H); 6.50 (d, 1H); 7.42 (d, 1H).
화합물 (8) 합성:
(2,4-디메톡시페닐)(티오펜-2-일)메탄올
Figure pct00009
헥산 중n-부틸리튬 (9.5 ml; 15.2 mmol; 1.1 eq) 1.6 M 용액을 78 ℃로 냉각된90 ml 무수 THF 중의 화합물 (7) (3 g; 13.8 mmol; 1.0 eq) 용액에 적가하였다. 용액을 1시간 동안 -78 ℃에서 교반한 후 2-포밀티오펜 (4.7 ml; 49.5 mmol; 3.6 eq)을 적가하였다. 용액을 3 시간 동안 78 ℃에서, 15 시간 동안 실온에서 교반 한 후, 150 ml 물을 첨가하였다. 에틸 아세테이트로 추출 후 (2×150 ml), 유기상을 수집하고, MgSO4 에서 건조하고 감압 농축하였다. 얻어진 오일을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트: 10:0 내지 8:2)로 정제하여 화합물 (8) 및 티오펜-2-메탄올 (3.3 g; 화합물 (8) 중량의85%; 87%)의 혼합물을 노란색 오일 형태로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3COCD3): δ: 3.80 (s, 3H); 3.82 (s, 3H); 4.83 (d, 1H); 6.28 (dd, 1H); 6.54 (m, 2H); 6.83 (dd, 1H); 6.89 (dd, 1H); 6.97 (dd, 1H); 7.26 (dd, 1H); 7.43 (d, 1H).
화합물 (9) 합성:
(2,4-디메톡시페닐)(티오펜-2-일)메타논
Figure pct00010
MnO2 (6.0 g; 69.0 mmol; 6.1 eq)을 100 ml 디클로로메탄 중의 화합물 (8) (3.3 g (85중량%); 11.24 mmol; 1.0 eq) 용액에 첨가하였다. 반응혼합물을 2 일 동안 실온에서 교반한 후 셀라이트로 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여 화합물 (8) 및 화합물 (9)의 혼합물을 얻었다. 이 혼합물을 동안 조건에서 2 일 동안 반응하였다. 셀라이트에서 여과 및 완전히 증발시킨 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트: 10:0 내지 9:1)로 정제하여 노란색 오일 형태의 화합물 (9) (2.55 g; 92%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3COCD3): δ: 3.80 (s, 3H); 3.90 (s, 3H); 6.65 (dd, 1H); 6.70 (d, 1H); 7.19 (dd, 1H); 7.37 (d, 1H); 7.49 (dd, 1H); 7.90 (dd, 1H).
화합물 (10) 합성:
1-(2,4-디메톡시페닐)-1-(티오펜-2-일)에탄올
Figure pct00011
디에틸에테르 중 3 M 메틸브롬화마그네슘 용액 (10.3 ml; 30.9 mmol; 3.0 eq)을 0 ℃의100 ml 무수 THF의 화합물 (9) (2.6 g; 10.3 mmol; 1.0 eq) 용액에 적가하였다. 반응혼합물을 2 시간 동안 0 ℃에서 교반한 후 5 ml의 2 M 수산화나트륨 수용액 및 100 ml의 물을 연속하여 첨가하였다. 에틸 아세테이트로 추출 후 (2×100 ml), 유기상을 모아, MgSO4 에서 건조하고 감압 농축하여 노란색 오일 형태로 화합물 (10) (2.7 g; 정량)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3COCD3): δ: 1.78 (s, 3H); 3.59 (s, 3H); 3.67 (s, 3H); 4.79 (s, 1H); 6.39 (dd, 1H); 6.44 (d, 1H); 6.61 (d, 1H); 6.72 (dd, 1H); 7.09 (dd, 1H); 7.27 (d, 1H).
화합물 (11) 합성:
2-(1-(2,4-디메톡시페닐)에틸)티오펜
Figure pct00012
TFA (0.84 ml; 11.3 mmol; 1.1 eq)를 0 ℃로 냉각된 60 ml 무수 디클로로메탄 중 화합물 (10) (2.7 g; 10.3 mmol; 1.0 eq) 및 트리에틸실란 (6.65 ml; 41.2 mmol; 4.0 eq) 용액에 적가하였다. 반응혼합물을 2 시간 0℃에서 교반한 후 30 ml NaHCO3 포화수용액 및 100 ml 물을 연속하여 첨가하였다. 상이 분리되고 수성상을 디클로로메탄 (100 ml)로 추출하였다. 유기상을 모아, MgSO4에서 건조하고 감압 농축하여 노란색 오일 형태로 화합물 (11) (2.4 g; 95%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3COCD3): δ: 1.45 (d, 3H); 3.64 (s, 3H); 3.70 (s, 3H); 4.54 (q, 1H); 6.34 (dd, 1H); 6.41 (d, 1H); 6.71 (dd, 1H); 6.77 (dd, 1H); 6.92 (d, 1H); 7.07 (dd, 1H).
화합물 1 합성:
4-(1-(티오펜-2-일)에틸)벤젠-1,3-디올
Figure pct00013
화합물 (11) (1.0 g; 4.0 mmol; 1.0 eq) 및 피리디늄 염산염 (30 g)의 혼합물을 200 ℃에서 1.5 시간 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 물 (150 ml), 에틸 아세테이트 (75 ml) 및 2 M HCl 수용액 (50 ml)을 첨가하였다. 상이 분리되고 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2×100 ml). 유기상을 모아, MgSO4에서 건조하고 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트: 8:2; 허용 수준의 정제를 위하여 칼럼 3회 통과가 필요하다)로 정제하여 베이지색 오일 형태로 화합물 1 (0.33 g; 37%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ: 1.51 (d, 3H); 4.54 (q, 1H); 6.16 (m, 1H); 6.27 (d, 1H); 6.81 (m, 2H); 6.90 (dd, 1H); 7.27 (dd, 1H); 9.05 (s, 1H); 9.28 (s, 1H).
13C NMR (300 MHz, DMSO): δ: 22.16; 32.06; 102.37; 106.29; 123.08; 126.40; 127.67; 129.76; 151.34; 154.84; 156.47; 158.45.
MS (EI): 204.9; 219.94; 221.01
실시예 2:
화합물 2 합성: 4-(1-(피리딘-2-일)에틸)벤젠-1,3-디올
Figure pct00014
Figure pct00015
화합물 (12) 합성:
(4-브로모-1,3-페닐렌)비스(옥시)비스(메틸렌)디벤젠
Figure pct00016
탄산칼륨 (11 g; 79.5 mmol; 3.0 eq) 및 브롬화벤질 (9.5 ml; 79.5 mmol; 3.0 eq)을 100 ml 아세톤 중의 화합물 (6) (5 g; 26.5 mmol; 1.0 eq) 용액에 연속하여 첨가하였다. 반응혼합물을 20 시간 동안 환류 교반한 후 감압 증발하였다. 얻어진 잔류물을 100 ml 물로 취하고 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2×100 ml). 유기상을 모으고, MgSO4에서 건조한 후 증발하였다. 얻어진 오일을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트: 10:0 이후 9:1)로 정제하여 백색 고체 형태로 화합물 (12) (9.4 g; 96%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ: 4.95 (s, 2H); 5.06 (s, 2H); 6.43 (dd, 1H); 6.55 (d, 1H); 7.21-7.40 (m, 11H).
화합물 (13) 합성:
(2,4-비스(벤질옥시)페닐)(피리딘-2-일)메탄올
Figure pct00017
헥산 중 n-부틸리튬 (9.3 ml; 14.9 mmol; 1.1 eq) 1.6 M 용액을 -78 ℃로 냉각된130 ml 무수 THF 중 화합물 (12) (5 g; 13.5 mmol; 1.0 eq) 용액에 적가하였다. 용액을 1 시간 동안 -78 ℃에서 교반한 후 2-포밀피리딘 (4.5 ml; 47.3 mmol; 3.5 eq)을 적가하였다. 용액을 3 시간 동안 -78 ℃에서, 이후 15 시간 실온에서 교반한 후, 800 ml 물을 첨가하였다. 얻어진 침전물을 부흐너 깔대기를 이용하여 여과하고, 진공 건조 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트: 7:3)로 정제하여 베이지색 고체 형태로 화합물 (13) (3.65 g; 70%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3COCD3): δ: 5.13 (m, 3H); 5.16 (s, 2H); 6.16 (d, 1H); 6.61 (dd, 1H); 6.76 (d, 1H); 7.27-7.47 (m, 13H); 7.70 (ddd, 1H); 8.51 (d, 1H).
화합물 (14) 합성:
(2,4-비스(벤질옥시)페닐)(피리딘-2-일)메타논
Figure pct00018
MnO2 (4.9 g; 56.4 mmol; 6.0 eq)을 70 ml 디클로로메탄 중 화합물 (13) (3.6 g; 9.4 mmol; 1.0 eq) 용액에 첨가하였다. 반응혼합물을 4 일 동안 실온 교반한 후 셀라이트에서 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여 백색 고체 형태로 화합물 (14) (3.4 g; 95%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3COCD3): δ: 5.00 (s, 2H); 5.24 (s, 2H); 6.79 (dd, 2H); 6.84 (s, 2H); 7.21 (m, 3H); 7.43 (m, 7H); 7.83 (dd, 1H); 7, 92 (ddd, 1H); 8.56 (dd, 1H).
화합물 (15) 합성:
1-(2,4-비스(벤질옥시)페닐)-1-(피리딘-2-일)에탄올
Figure pct00019
디에틸에테르 중 메틸브롬화마그네슘 (8.8 ml; 26.4 mmol; 3.0 eq) 3 M 용액을 0 ℃로 냉각된 70 ml 무수 THF 중의 화합물 (14) (3.35 g; 8.8 mmol; 1.0 eq) 용액에 적가하였다. 반응혼합물을 2 시간 0 ℃에서 교반하고 5 ml의 2 M 수산화나트륨 수용액 및 100 ml의 물을 계속하여 첨가하였다. 에틸 아세테이트로 추출하고 (2×100 ml), 유기상을 모아, MgSO4에서 건조하고 감압 농축하여 백색 고체 형태로 화합물 (15) (3.5 g; 정량)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3COCD3): δ: 1.84 (s, 3H); 4.90 (dd ABsyst, 2H); 5.04 (s, 1H); 5.10 (s, 2H); 6.65 (m, 2H); 7.08 (m, 2H); 7.19 (dd, 1H); 7.30-7.43 (m, 9H); 7.47 (m, 2H); 8.39 (dd, 1H).
화합물 2 합성:
4-(1-(피리딘-2-일)에틸)벤젠-1,3-디올
Figure pct00020
Pd/C (10%, 50% wet) (1.0 g; 28중량%)을 메탄올/2 M HCL 수용액 혼합물 (80 ml/20 ml) 중 화합물 (15) (3.5 g; 8.8 mmol, 1.0 eq) 용액에 첨가하였다. 현탁액을 4 일 간 수소분위기에서 교반한 후 부흐너 깔대기로 여과하였다. 여과액을 감압 증발하여 염산염 형태로 화합물 (2) 및 알켄 (28) 혼합물을 얻었다. 잔류물을 메탄올/2 M HCL 수용액 혼합물 (80 ml/20 ml)에 녹이고 Pd/C (10%, 50% wet) (1.0 g; 28중량%)을 첨가하였다. 현탁액을 1 일 동안 수소분위기에서 교반한 후 부흐너 깔대기로 여과하였다. 여과액을 감압 증발하였다. 얻어진 잔류물을 NaHCO3 포화수용액 (100 ml)으로 취하고 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2×150 ml). 유기상을 모아, MgSO4에서 건조하고 감압 농축하였다. 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제 후, 화합물 (2)을 거품 형태로 얻었다. 거품을 100 ml 에탄올로 취하고 에탄올을 증발시켜 (3회 반복 조작) 베이지색 고체 형태로 화합물 2 (1.3 g; 70%)를 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ: 1.50 (d, 3H); 4.39 (q, 1H); 6.17 (dd, 1H); 6.26 (d, 1H); 6.88 (d, 1H); 7.16 (m, 2H); 7.65 (ddd, 1H); 8.48 (d, 1H); 9.04 (s, 1H); 9.66 (s, 1H).
13C NMR (300 MHz, DMSO): δ: 19.83; 39.4; 102.72.106.13; 121.11; 121.69; 121.92; 128.39; 136.61.148.29; 155.40; 156.5; 165.11.
MS (EI): 198.0; 215.0.
실시예 3:
화합물 3 합성: 4-(1-(피리딘-3-일)에틸)벤젠-1,3-디올
Figure pct00021
Figure pct00022
화합물 (16) 합성:
1-(2,4-비스(벤질옥시)페닐)-1-(피리딘-3-일)에탄올
Figure pct00023
헥산 중1.6 M n-부틸리튬 용액 (14.9 ml; 23.8 mmol; 1.1 eq)을 -78 ℃로 냉각된300 ml 무수 THF 중 화합물 (12) (8 g; 21.7 mmol; 1.0 eq) 용액에 적가하였다. 용액을 1 시간 동안 -78 ℃에서 교반 후 3-아세틸피리딘 (2.6 ml; 23.8 mmol; 1.1 eq)을 적가하였다. 용액을 3 시간 -78 ℃에서, 이후 15 시간 실온 교반하고, 100 ml 물 및 50 ml 2 M 수산화나트륨 수용액을 첨가하였다. 에틸 아세테이트 추출 후 (2×150 ml), 유기상을 모아, MgSO4에서 건조하고 감압 농축하였다. 얻어진 오일을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트: 4:6)로 정제하여 화합물 (16) 및 3-아세틸피리딘e (6.7 g; 화합물 (16)의66중량%; 50%)의 혼합물을 노란색 오일 형태로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3COCD3): δ: 1.82 (s, 3H); 4.39 (s, 1H); 4.73-4.92 (2d ABsyst, 2H); 5.09 (s, 2H); 6.65 (m, 2H); 6.87 (m, 2H); 7.28-7.44 (m, 9H); 8.25 (dd, 1H); 8.47 (dd, 2H); 8.80 (dd, 1H).
화합물 3 합성:
4-(1-(피리딘-3-일)에틸)벤젠-1,3-디올
Figure pct00024
Pd/C (10%, 50% wet) (2 g; 50중량%)을 메탄올/1 M HCL 수용액 혼합물 (120 ml/40 ml) 중 화합물 (16) (4 g; 70중량%; 6.8 mmol, 1.0 eq) 용액에 첨가하였다. 현탁액을 4 일 동안 수소분위기에서 교반한 후 부흐너 깔대기로 여과하였다. 여과액을 감압 증발하였다. 얻어진 오일을 1 M 수산화나트륨 수용액 (160 ml)으로 취하여 에틸 아세테이트로 세척하였다 (2×80 ml). 수성상을 고체 NaH2PO4 를 첨가하여 중화한 후 부흐너 깔대기로 여과하였다. 얻어진 고체를 물로 완전히 세척한 후 강한 진공에서 건조하여 베이지색 고체 형태로 화합물 3 (0.5 g; 35%)을 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ: 1.48 (d, 3H); 4.31 (q, 1H); 6.18 (dd, 1H); 6.25 (d, 1H); 6.92 (d, 1H); 7.25 (dd, 1H); 7.54 (dd, 1H); 8.32 (ddd, 1H); 8.42 (d, 1H); 9.05 (s, 1H); 9.21 (s, 1H).
13C NMR (300 MHz, DMSO): δ: 20.47; 34.36; 102.37; 106.06; 121.87; 123.16; 127.53; 134.47; 142.27; 146.60; 148.95; 155.11; 156.50.
MS (EI): 200.1; 215.1.
실시예 4:
화합물 4 합성: 4-(1-(티오펜-3-일)에틸)벤젠-1,3-디올
Figure pct00025
Figure pct00026
화합물 (17) 합성:
(2,4-디메톡시페닐)(티오펜-3-일)메탄올
Figure pct00027
헥산 중 1.6 M n-부틸리튬 용액 (9.5 ml; 15.2 mmol; 1.1 eq)을 -78 ℃로 냉각된90 ml 무수 THF 중 화합물 (7) (3 g; 13.8 mmol; 1.0 eq) 용액에 적가하였다. 용액을 1 시간 동안 -78 ℃에서 교반한 후 2-포밀티오펜 (4.4 ml; 49.5 mmol; 3.6 eq)을 적가하였다. 용액을 3 시간 -78 ℃에서, 이후 15 시간 실온에서 교반한 후, 150 ml 물을 첨가하였다. 에틸 아세테이트 추출 후 (2×150 ml), 유기상을 모아, MgSO4에서 건조하고 감압 농축하였다. 얻어진 오일을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트: 10:0 내지 8:2)로 정제하여 화합물 (17) 및 티오펜-3-메탄올 (2.9 g; 화합물 (17)의 83중량%; 70%)의 혼합물을 노란색 오일 형태로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3COCD3): δ: 3.79 (s, 3H); 3.83 (s, 3H); 4.63 (d, 1H); 6.12 (d, 1H); 6.54 (m, 2H); 7.01 (dd, 1H); 7.19 (dd, 1H); 7.28 (m, 1H).
화합물 (18) 합성:
(2,4-디메톡시페닐)(티오펜-3-일)메타논
Figure pct00028
MnO2 (5.0 g; 57.5 mmol; 6.0 eq)을 100 ml 디클로로메탄 중 화합물 (17) (2.9 g (83중량%); 9.6 mmol; 1.0 eq) 용액에 첨가하였다. 반응혼합물을 2 일 간 실온에서 교반한 후 셀라이트로 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여 화합물 (17) 및 화합물 (18)의 혼합물을 얻었다. 이 혼합물을 동일 조건에서 2일간 반응시켰다. 셀라이트에서 여과 및 완전 증발 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트: 1:0 내지 9:1)로 정제하여 화합물 (18) (2.7 g; 92%)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3COCD3): δ: 3.77 (s, 3H); 3.90 (s, 3H); 6.64 (dd, 1H); 6.68 (d, 1H); 7.36 (d, 1H); 7.46 (dd, 1H); 7.51 (dd, 1H); 7.96 (m, 1H).
화합물 (19) 합성:
1-(2,4-디메톡시페닐)-1-(티오펜-3-일)에탄올
Figure pct00029
디에틸에테르 중 3 M 메틸브롬화마그네슘 용액 (10.5 ml; 31.5 mmol; 3.0 eq)을 0 ℃로 냉각된 100 ml 무수 THF 중 화합물 (18) (2.6 g; 10.5 mmol; 1.0 eq) 용액에 적가하였다. 반응혼합물을 2 시간 동안 0 ℃에서 교반한 후 5 ml의 2 M 수산화나트륨 수용액 및 100 ml 물을 연속하여 첨가하였다. 에틸 아세테이트 추출 후 (2×100 ml), 유기상을 모아, MgSO4에서 건조하고 감압 농축하여 화합물 (18) (2.8 g; 정량)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3COCD3): δ: 1.71 (s, 3H); 3.55 (s, 3H); 3.66 (s, 3H); 4.51 (s, 1H); 6.39 (m, 2H); 6.80 (d, 1H); 6.98 (dd, 1H); 7.12 (dd, 1H); 7.24 (d, 1H).
화합물 (20) 합성:
3-(1-(2,4-디메톡시페닐)에틸)티오펜
Figure pct00030
TFA (0.85 ml; 11.5 mmol; 1.1 eq)를 0 ℃로 냉각된60 ml 무수 디클로로메탄 중 화합물 (19) (2.8 g; 10.5 mmol; 1.0 eq) 및 트리에틸실란 (6.80 ml; 42.0 mmol; 4.0 eq) 용액에 적가하였다. 반응혼합물을 2 시간 0 ℃에서 교반한 후 30 ml의 NaHCO3 포화수용액 및 100 ml의 물을 계속하여 넣었다. 상이 분리되고 수성상을 디클로로메탄 (100 ml)으로 추출하였다. 유기상을 모아, MgSO4에서 건조하고 감압 농축하여 화합물 (19) (2.6 g; 정량)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3COCD3): δ: 1.39 (d, 3H); 3.63 (s, 3H); 3.69 (s, 3H); 4.38 (q, 1H); 6.31 (dd, 1H); 6.40 (d, 1H); 6.76-6.83 (m, 2H); 6.94 (d, 1H); 7.19 (dd, 1H).
화합물 4 합성:
4-(1-(티오펜-3-일)에틸)벤젠-1,3-디올
Figure pct00031
화합물 (20) (1.0 g; 4.0 mmol; 1.0 eq) 및 피리디늄 염산염 (30 g)의 혼합물을 200 ℃에서 1.5 시간 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 물 (150 ml), 에틸 아세테이트 (75 ml) 및 2 M HCL 수용액 (50 ml)을 첨가하였다. 상이 분리되고 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2×100 ml). 유기상을 모아, MgSO4에서 건조하고 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트: 8:2; 허용 순도를 얻기 위해 3회 칼럼 통과가 필요)로 정제하여 화합물 4 (0.4 g; 45%)를 베이지색 오일 형태로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ: 1.44 (d, 3H); 4.35 (q, 1H); 6.12 (dd, 1H); 6.27 (d, 1H); 6.71 (m, 1H); 6.89 (dd, 1H); 7.08 (dd, 1H); 7.37 (dd, 1H); 8.98 (s, 1H); 9.19 (s, 1H).
13C NMR (300 MHz, DMSO): δ: 21.02; 32.11; 102.31; 106.11; 119.32; 123.00; 125.21; 127.68; 128.06; 147.81; 154.84; 156.13.
MS (EI): 204.9; 220.0.
실시예 5:
화합물 5 합성: 4-(1-(티아졸-2-일)에틸)벤젠-1,3-디올
Figure pct00032
Figure pct00033
화합물 (21) 합성:
(2,4-디메톡시페닐)(티아졸-2-일)메탄올
Figure pct00034
헥산 중 1.6 M n-부틸리튬 용액 (9.5 ml; 15.2 mmol; 1.1 eq)을 -78 ℃로 냉각된90 ml 무수 THF 중 화합물 (7) (3 g; 13.8 mmol; 1.0 eq) 용액애 적가하였다. 용액을 1 시간 동안 -78 ℃에서 교반한 후 2-포밀티오펜 (2.4 ml; 37.6 mmol; 2.0 eq)을 적가하였다. 용액을 3 시간 동안 -78 ℃에서, 이후 15 시간 동안 실온에서 교반한 후, 150 ml 물을 첨가하였다. 에틸 아세테이트 추출 후 (2×150 ml), 유기상을 모아, MgSO4에서 건조하고 감압 농축하였다. 얻어진 오일을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트: 7:3)로 정제하여 화합물 (21) (2.5 g; 72%)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3COCD3): δ: 3.80 (s, 3H); 3.82 (s, 3H); 5.25 (d, 1H); 6.30 (d, 1H); 6.52 (dd, 1H); 6.56 (d, 1H); 7.28 (d, 1H); 7.47 (d, 1H); 7.66 (d, 1H).
화합물 (22) 합성:
(2,4-디메톡시페닐)(티아졸-2-일)메타논
Figure pct00035
MnO2 (5.2 g; 59.4 mmol; 6.0 eq)을 100 ml 디클로로메탄 중 화합물 (21) (2.5 g; 9.9 mmol; 1.0 eq) 용액에 첨가하였다. 반응혼합물을 20시간 실온 교반한 후 셀라이트에서 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여 화합물 (22) (2.32 g; 93%)을 노란색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3COCD3): δ: 3.79 (s, 3H); 3.92 (s, 3H); 6.65 (d, 1H); 6.70 (d, 1H); 7.72 (d, 1H); 8.02 (m, 2H).
화합물 (23) 합성:
1-(2,4-디메톡시페닐)-1-(티아졸-2-일)에탄올
Figure pct00036
디에틸에테르 중3 M 메틸브롬화마그네슘 용액 (9.3 ml; 27.9 mmol; 3.0 eq)을 0 ℃ 냉각된100 ml 무수 THF 중 화합물 (22) (2.3 g; 9.3 mmol; 1.0 eq) 용액에 적가하였다. 반응혼합물을 2 시간 0 ℃에서 교반한 후 5 ml 2 M 수산화나트륨 수용액 및 100 ml 물을 연속 첨가하였다. 에틸 아세테이트 추출 후 (2×100 ml), 유기상을 모아, MgSO4에서 건조하고 감압 농축하여 화합물 (23) (2.42 g; 정량)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3COCD3): δ: 1.94 (s, 3H); 3.70 (s, 3H); 3.81 (s, 3H); 5.24 (s, 1H); 6.54 (m, 2H); 7.39 (d, 1H); 7.44 (d, 1H); 7.61 (d, 1H).
화합물 (24) 합성:
2-(1-(2,4-디메톡시페닐)비닐)티아졸
Figure pct00037
TFA (6.7 ml; 91.0 mmol; 10.0 eq)를 70 ml 무수 디클로로메탄 중 화합물 (23) (2.4 g; 9.1 mmol; 1.0 eq) 용액에 적가하였다. 반응혼합물을 환류하여 20 시간 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 30 ml NaHCO3 포화수용액 및 100 ml 물을 연속 첨가하였다. 상이 분리되고 수성상을 디클로로메탄 (100 ml)로 추출하였다. 유기상을 모아, MgSO4에서 건조하고 감압 농축하여 화합물 (24) (2.5 g; 정량)을 백색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3COCD3): δ: 3.69 (s, 3H); 3.86 (s, 3H); 5.32 (s, 1H); 6.22 (d, 1H); 6.58 (dd, 1H); 6.63 (d, 1H); 7.20 (d, 1H); 7.50 (d, 1H); 7.76 (d, 1H).
화합물 (25) 합성:
2-(1-(2,4-디메톡시페닐)에틸)티아졸
Figure pct00038
Pd/C (10%, 50% wet) (1.1 g; 50중량%)을 메탄올/1 M HCL 수용액 혼합물 (200 ml/40 ml) 중 화합물 (24) (2.2 g; 9.1 mmol, 1.0 eq) 용액에 첨가하였다. 현탁액을 4 일 간 수소분위기에서 교반한 후 부흐너 깔대기를 이용하여 여과하였다. 여과액을 감압 증발하였다. 얻어진 오일을 NaHCO3 포화수용액 (100 ml)으로 취하고 에틸 아세테이트 (2×80 ml)로 추출하였다. 유기상을 모으고, 염수 (100 ml) 세척, MgSO4로 건조하고 감압 농축하여 화합물 (25) (2.1 g; 95%)을 베이지색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3COCD3): δ: 1.66 (d, 3H); 3.80 (s, 3H); 3.83 (s, 3H); 4.80 (q, 1H); 6.52 (dd, 1H); 6.57 (d, 1H); 7.19 (d, 1H); 7.37 (d, 1H); 7.66 (d, 1H).
화합물 5 합성:
4-(1-(티아졸-2-일)에틸)벤젠-1,3-디올
Figure pct00039
화합물 (25) (1.0 g; 4.0 mmol; 1.0 eq) 및 피리디늄 염산염 (30 g)의 혼합물을 200 ℃에서 1.5 시간 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 물 (150 ml) 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 상이 분리되고 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2×100 ml). 유기상들을 모아, 염수 (100 ml) 세척, MgSO4로 건조하고 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트: 7:3)로 정제하여 화합물 (5) (0.45 g; 50%)을 베이지색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, DMSO): δ: 1.57 (d, 3H); 4.60 (q, 1H); 6.19 (dd, 1H); 6.29 (d, 1H); 6.90 (d, 1H); 7.47 (d, 1H); 7.65 (d, 1H); 9.15 (s, 1H); 9.41 (s, 1H).
13C NMR (300 MHz, DMSO): δ: 20.47; 35.54; 102.38; 106.31; 118.91; 120.75; 128.08; 141.77; 155.22; 157.02; 176.15.
MS (EI): 221.0.
화합물 (26) 합성:
1-(2,4-디메톡시페닐)-3-메틸-1-(티오펜-2-일)부탄-1-올
Figure pct00040
디에틸에테르 중2 M 이소부틸브롬화마그네슘 용액 (10.3 ml; 30.9 mmol; 3.0 eq)을 0 ℃ 냉각된100 ml 무수 THF 중 화합물 (9) (2.6 g; 10.3 mmol; 1.0 eq) 용액에 적가하였다. 반응혼합물을 2 시간 0 ℃ 교반 후 5 ml의 2 M 수산화나트륨 수용액 및 100 ml 물을 연속 첨가하였다. 에틸 아세테이트 추출 후 (2×100 ml), 유기상들을 모아, MgSO4에서 건조하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 (26) (수율 62%)을 노란색 오일 형태로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3COCD3): δ: 0.67 (d, 3H); 0.77 (d, 3H); 1.59 (m, 1H); 2.46 (dd, 1H); 3.56 (s, 3H); 3.65 (s, 3H); 4.59 (s, 1H); 6.39 (d, 1H); 6.40 (d, 1H); 6.68 (d, 1H); 6.72 (dd, 1H); 7.05 (dd, 1H); 7.37 (d, 1H).
화합물 (27) 합성:
2-(1-(2,4-디메톡시페닐)-3-메틸부틸)티오펜
Figure pct00041
화합물 26 (500 mg; 1.63 mmol)을 디클로로메탄 (12.5 ml)에 녹였다. 트리에틸실란 (1.04 ml; 6.52 mmol)을 첨가하고 용액을 50 ℃로 냉각시켰다. TFA (140 μl; 1.1 eq)를 적가하였다. 용액을 50 ℃에서 2 시간 교반 후 실온 회복시켰다. 용액을 밤샘 교반하였다. 중탄산나트륨 포화용액 (30 ml)을 첨가하고 이어 물 (30 ml)을 첨가하였다. 상이 분리되고 수성상을 3회 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상들을 모아, Na2SO4에서 건조하고, 여과 및 농축하였다. 100% 수율로 노란색 오일을 얻었다 (480 mg).
1H NMR (300 MHz, CD3COCD3): δ: 0.76 (d, 3H); 0.77 (d, 3H); 1.33 (m, 1H); 1.75 (m, 2H); 3.63 (s, 3H); 3.70 (s, 3H); 4.57 (t, 1H); 6.36 (d, 1H); 6.40 (d, 1H); 6.73 (m, 2H); 7.02 (d, 1H); 7.04 (d, 1H).
화합물 28 합성:
4-(3-메틸-1-(티오펜-2-일)부틸)벤젠-1,3-디올
Figure pct00042
화합물 (11) (1.0 g; 4.0 mmol; 1.0 eq) 및 피리디늄 염산염 (30 g) 혼합물을 200 ℃에서 1.5 시간 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 물 (150 ml), 에틸 아세테이트 (75 ml) 및 2 M HCL 수용액 (50 ml)을 첨가하였다. 상이 분리되고 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2×100 ml). 유기상을 모아, MgSO4에서 건조하고 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트: 8:2; 허용 순도를 얻기 위해 3회 칼럼 통과가 필요)로 정제하여 화합물 28 (20% 수율)을 베이지색 고체 형태로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3COCD3): δ: 0.90 (d, 3H); 0.92 (d, 3H); 1.51 (m, 1H); 1.83-1.96 (m, 2H); 4.72 (t, 1H); 6.31 (d, 1H); 6.33 (d, 1H); 6.87 (m, 2H); 7.01 (d, 1H); 7.16 (dd, 1H); 8.05 (s, br, 1H); 8.30 (s, br, 1H).
13C NMR (75 MHz, CD3COCD3): δ: 22.9; 23.5; 27.0; 36.9; 47.2; 103.7; 108.1; 123.8; 124.5; 127.4; 129.7; 152.1; 156.5; 157.8.
MS (ES-): 261
융점: 89.9 ℃
화합물 (29) 합성:
1-(2,4-디메톡시페닐)-1-(티오펜-2-일)부탄-1-올
Figure pct00043
디에틸에테르 중2 M 프로필브롬화마그네슘 용액 (10.3 ml; 30.9 mmol; 3.0 eq)을 0 ℃ 냉각된100 ml 무수 THF 중 화합물 (9) (2.6 g; 10.3 mmol; 1.0 eq) 용액에 적가하였다. 반응혼합물을 2 시간 0 ℃ 교반 후 5 ml의 2 M 수산화나트륨 수용액 및 100 ml의 물을 연속 첨가하였다. 에틸 아세테이트 추출 후 (2×100 ml), 유기상들을 모아 MgSO4에서 건조하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 (29) (수율65%)을 밝은 노란색 오일 형태로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3COCD3): δ: 0.89 (t, 3H); 1.30 (m, 2H); 2.10 (td, 1H); 2.52 (td, 1H); 3.71 (s, 3H); 3.80 (s, 3H); 4.83 (s, 1H); 6.52 (d, 1H); 6.56 (d, 1H); 6.80 (d, 1H); 6.88 (dd, 1H); 7.21 (dd, 1H); 7.46 (d, 1H).
화합물 (30) 합성:
2-(1-(2,4-디메톡시페닐)부틸)티오펜
Figure pct00044
화합물 26 (500 mg; 1.63 mmol)을 디클로로메탄 (12.5 ml)에 용해하였다. 트리에틸실란 (1.04 ml; 6.52 mmol)을 첨가하고 용액을 50 ℃로 냉각하였다. TFA (140 μl; 1.1 eq)를 적가하였다. 용액을 50 ℃에서 2 시간 교반 후 실온으로 회복시켰다. 용액을 밤샘 교반하였다. 중탄산나트륨 포화용액 (30 ml)을 첨가하고 이어 물 (30 ml)을 첨가하였다. 상이 분리되고 수성상을 3회 디클로로메탄로 추출하였다. 유기상들을 모아, Na2SO4에서 건조, 여과 및 농축하여 화합물 27을 노란색 오일 형태로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3COCD3): δ: 0.79 (t, 3H); 1.16 (m, 2H); 1.91 (m, 2H); 3.63 (s, 3H); 3.68 (s, 3H); 4.46 (t, 1H); 6.34 (dd, 1H); 6.39 (d, 1H); 6.73 (m, 2H); 7.03 (m, 2H).
화합물 31 합성:
4-(1-(티오펜-2-일)부틸)벤젠-1,3-디올
Figure pct00045
화합물 (11) (1.0 g; 4.0 mmol; 1.0 eq) 및 피리디늄 염산염 (30 g) 의 혼합물을 200 ℃에서 1.5 시간 가열하였다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 물 (150 ml), 에틸 아세테이트 (75 ml) 및 2 M HCL 수용액 (50 ml)을 첨가하였다. 상이 분리되고 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하였다 (2×100 ml). 유기상을 모아, MgSO4에서 건조하고 감압 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 시클로헥산/에틸 아세테이트: 8:2; 허용 순도를 얻기 위해 3회 칼럼 통과가 필요)로 정제하여 화합물 31 (수율 18%)을 무색 오일 형태로 얻었다.
1H NMR (300 MHz, CD3COCD3): δ: 0.78 (t, 3H); 1.17 (m, 2H); 1.88 (m, 2H); 4.47 (t, 1H); 6.19 (dd, 1H); 6.26 (d, 1H); 6.74 (m, 2H); 6.86 (d, 1H); 7.03 (dd, 1H); 7.92 (s, br, 1H); 8.12 (s, br, 1H).
13C NMR (75 MHz, CD3COCD3): δ 22.9; 23.5; 26.9; 36.9; 47.2; 103.7; 108.1; 123, 8; 124.5; 127.4; 129.7; 152.1; 156.5; 157.8.
MS(ES-): [M-H] =247.3.
실시예 6:
시험관내 비세포성 실험에서의 탈색 활성 결정: 티로시나제 억제 실험
원리:
본 실험은 피-실험 분자들의 탈색 활성 평가를 위한 것이다. 티로시나제는 멜라닌 형성에 있어서 제한 효소이고, 산화환원효소 계통에 속한다. 특히 2 가지 기능을 가진다: 모노페놀 모노산소첨가효소 (MPMO) 및 폴리페놀 산화효소 (PPO).
티로시나제는 멜라닌세포에 의해 합성된다. 멜라닌 소체를 통해 각질형성세포로 이동될 때 활성화된다. 티로신을 DPOA 이후 도파퀴논으로 전환시키고, 이것은 결국에는 색소 중합 또는 생성을 유발시킨다 (하기 도표 참조)
Figure pct00046
기질, L-티로신은 모노페놀 모노산소첨가효소 기능에 의해 L-DOPA로 전환되고 이는 티로시나제의 폴리페놀 산화효소 기능에 의해 도파퀴논으로 전환된다. 도파퀴논은 자체-산화되어 도파크롬을 형성하며 이는 490nm에서 분광 광도 측정된다.
더욱 상세하게는, 분석되는 것이 결국은 도파크롬이므로 총 티로시나제 활성 (MPMOg)이 측정되는 것이다. 따라서 MPMOg (= PPO 및 MPMO 활성 측정)가 측정되는 피-실험 생성물은 2 가지 억제 기능들을 누적적으로 보이는 것이다:
- PPO 실험의 보완으로 엄밀하게 MPMO 기능만을 억제 (티로신에서 DOPA로의 전환), - PPO 만을 억제.
- 일반적 실험 조건들:
판독기: Synergy HT 프로그램: 티로시나제 280-490 동력학: 45분에 걸친 실험, t=10분마다 판독, 96 투명 웰 플레이트에서 실험, 인산염버퍼 (pH 6.8), 효소: 버섯 티로시나제 (Sigma, T-3824) 기질: L-티로신 (Sigma, T-3754, 양성 대조군: 누룩산 (KA) (Fluka, 60890) (기준 억제제)
- 기준 분자들:
누룩산: 9uM< IC50 < 20uM (PPO), 3uM < IC50 < 7uM (MPMO)
비타민 C: 20uM< IC50 < 40uM (PPO)
환원형 글루타티온: 25uM에서 55% 억제 (PPO), IC50=1-2uM (MPMO)
히드로퀴논: IC50=3-4uM (MPMO)
알부틴: 88uM에서 57% 억제 (MPMO)
이들 외인성 분자들은 멜라닌 형성을 음성적으로 조절하는 것으로 알려져 있다. 히드로퀴논은 그 자체가 티로시나제 기질로 사용되어 활성을 우회시켜 멜라닌 합성을 억제한다. 히드로퀴논을 함유하는 알부틴도 동일한 방식으로 작용한다. 누룩산은 UV에 의한 과색소침착을 억제하여 티로시나제 활성을 감소시킨다. 비타민 C는 티로시나제를 저해하지만 또한 산화를 통한 멜라닌 착색을 억제하는 강한 환원제이기도 하다. 비타민 A는 티로시나제 발현을 감소시킨다.
결과:
실시예s 구조 티로시나제 탈색 활성 결과
(IC50 , μM)

화합물 1
Figure pct00047
0.09

화합물 2
Figure pct00048
0.4

화합물 3
Figure pct00049
0.2

화합물 4
Figure pct00050
0.08

화합물 5
Figure pct00051
1.5

누룩산
Figure pct00052
15

4-부틸-레졸시놀
Figure pct00053
1

알부틴
Figure pct00054
90

Unigen 레졸시놀 유도체
Figure pct00055
2

Unigen 레졸시놀 유도체
Figure pct00056
4.9

4-(1-페닐에틸)벤젠-1,3-디올
Figure pct00057
0.1
선행기술 (WO2010/011630)인 Unigen 화합물과의 비교 실험 결과 본 발명에 의한 화합물 활성이 우수하다는 것을 보인다. 더욱 상세하게는, 구조적으로 가장 근접한 본 발명에 의한 화합물 3은 유의하게 IC50 를 감소시킨다 (0.2 μM 대 2 및 4.9 μM).
선행기술인 화합물 4-(1-페닐에틸)벤젠-1,3-디올과 관련하여, 본 발명에 의한 화합물의 구조가 유사하지만 (화합물 3 참고), 페닐 대신 피리딘 단위를 가진다는 점은 활성 성분을 산 수용액에 용해시킬 수 있지만, 화합물 4-(1-페닐에틸)벤젠-1,3-디올)은 수성상에서 불용성이다.
본 발명에 의한 활성 성분은; 합성 (실시예 3: 화합물 3 합성 참고) 과정에서와 같이 활성 조제 정제 과정에서도, 염의 형태로 제제할 수 있다.
실시예 7:
B16-F10 세포에서 멜라닌 분석 실험:
원리
쥐의 흑색종 세포주에 대한 비색분석을 통한 멜라닌 합성을 측정한다. 본 실험으로 누룩산 또는 알부틴과 같은 활성성분들의 탈색 성능을 평가할 수 있다.
B16-F10 세포는 우태혈청 (FCS)이 보충된 DMEM 배지를 넣은 96-웰 플레이트에 접종하고 37℃, 5% CO2에서 24시간 배양되었다. 이후 세포는 0.1uM α-MSH (멜라닌 합성을 자극하기 위함, 자극은 약 150%로 관찰됨)으로 자극되고 72 시간 동안 피-실험 활성성분들로 처리되었다. 각 활성성분 농도에서 최소한 3회 실험되었다. 총 멜라닌 이어 용해버퍼에 용해된 세포내 멜라닌은 405nm에서 판독하여 흡광 분석되었다. 용해물 총 단백질이 분석되었고 결과는 멜라닌 mg/단백질 mg으로 표기된다. 활성 백분율은 다음과 같이 계산된다.
활성 % =
Figure pct00058
Figure pct00059
음수는 억제를 나타내며 양수는 멜라닌 합성 유도를 의미한다.
일반적인 실험 조건들:
장치:
CO2 세포 배양기 (Heraeus), 오븐, 원심분리기 (Heraeus), 층류 흐름 배기후드, 96-웰 투명 바닥 플레이트 - Falcon, 무균 콘 (Treff Lab, Polylabo, Mithras LB 940 (Berthold Technologies) - 154/MIPA/003
생물학적 재료:
- P10 내지 P20 사이 B16-F10 세포주 (쥐 멜라닌 세포) (ATCC, CRL-6475)
시약들:
페놀 레드 없는 DMEM (GibcoBRL, 31053-028), Glutamax-I 보충액 20OmM (GibcoBRL, 35050-038), D-PBS (GibcoBRL, 14190-094), 우태혈청 (Invitrogen, 10270-098), 티로신-EDTA (GibcoBRL, 25300-054), NaOH (Sigma, S8045-500G), DMSO (Sigma, 471267-1L), Nle, Phe-멜라닌세포 자극 호르몬 (Sigma, M-8764), 멜라닌 (Sigma, M-0418), BCA-구리 (SlGMA, B9643 및 C2284), BSA (SIGMA, P0914)
결과:

실시예
구조		 세포주 B16F10에서의 멜라닌 분석
(%)

화합물 1
Figure pct00060
20 μM에서 50%

화합물 2
Figure pct00061
20 μM에서 26%

화합물 3
Figure pct00062
20 μM에서 52%

화합물 4
Figure pct00063
20 μM에서 52%

화합물 5
Figure pct00064
20 μM에서 33%
화합물 28
Figure pct00065
 10 μM에서 52%
화합물 31
Figure pct00066
 10 μM에서 50%

누룩산
Figure pct00067
IC50=2400 μM

알부틴
Figure pct00068
IC50=158 μM
음의 백분율은 멜라닌 합성 억제를 의미하고, 양의 값은 합성 유도를 의미한다.
따라서 화합물 1 내지 5, 28 및 31은 B16F10 타입의 세포주에서 멜라닌 합성의 강력한 억제제임이 판명된다.
실시예 8:
화학발광에 의한 항산화 능력 실험 (Photochem Analytik Jena)
원리
본 실험은 분자들의 항산화 능력을 결정하기 위한 것이다. 본 방법은 광화학적 신호에 의해 자유라디칼을 생성하는 것이다. 통상의 조건에서 얻어지는 것보다 산화 정도는 1000배 이상이다.
화학발광으로 검출된다. 이를 통하여 수용성 또는 지용성 추출물 또는 분자들의 항산화를 평가할 수 있다.
결과는 각각 비타민 C 또는 트로록스 (6-히드록시-2,5,7,8-테트라메틸크로만-2-카르복실산) 동량으로 표기된다. 감도는 나노몰 단위이다.
본 실험에서 연구된 항산화 활성은 화학발광에 의해 특히 초과산화 음이온을 포착하는 능력을 나타낸다.
정량 결과는 트로록스 동량 (표준)으로, 즉 “트로록스 1ug에 대한 함량으로” 표기된다. 이는 표준 1ug 에 대하여 검출되는 활성과 동일한 활성을 얻기 위하여 필요한 시료의 함량 x를 의미한다. 이는 기준에 대한 항산화 능력으로 피-실험 농도를 무시할 수 있다.
산소화 자유라디칼 생성:
초과산화 라디칼: O2 0- 은 광화학 반응으로 생성된다:
L + hv (UV) + O2 → L*O2 → L0+ + O2 0-
L*: 여기 상태의 루미놀
L0+: 루미놀 라디칼
신호 검출:
초과산화 음이온 일부는 항산화제에 의해 소광된다. 나머지 자유라디칼은 화학발광으로 정량화된다.
L0+ + O2 0-→ N2 +AP*2- → AP2- + hv (발광)
AP*2-: 여기 상태의 아미노프탈레이트
명칭 조건 광민감성 항산화
바탕분석 100% O2 °- 생성 +
표준 표준범위:
1 내지 3 nmol		 + 비타민 C 또는 트로록스
실험 ± O2 °- 생성 + 피-실험 분자들 x
결과는 다음과 같이 요약된다:
생성물들 트로록스 1ug에 대한 시료 ug 활성
비타민 C 0.1 내지 3.0 매우 양호
BHT 3.01 내지 50 양호
시스테인 50.1 내지 1000 평균
알부민 > 1000 낮음
리포산 음성 없음
대부분의 화합물들은 비타민 C와 동등한 결과를 보인다. 모든 화합물들은 트로록스 1000ug 보다 낮은 결과를 보인다 (레조르시놀 술폰으로 얻어진 가장 낮은 결과는 301ug); 따라서 이들은 모두 바람직한 항산화 활성을 가진다.
결과:
실시예 구조 트로록스 1ug에 대한 시료 ug
화합물 1
Figure pct00069
 13.7
화합물 2
Figure pct00070
 10.4
화합물 3
Figure pct00071
 8.7
화합물 4
Figure pct00072
 15.4
화합물 5
Figure pct00073
 11.7
실시예 9: 탈색 조성물:
성분 (상품명) INCI 명명 중량% 기능
I. 정제수 물 qs100%
히드로라이트 5 펜틸렌 글리콜 3 보습, 보존
EDTA, 2Na 디소듐 EDTA 0.1 착화
미크로케어 PM4 페녹시에탄올 - 파라벤 0.8 보존
수용성 PCL 트리데세스-9 ＆ PEG-5 에틸헥사노에이트 1.5 수성 연화제
II. 페뮤린 TR-1 아크릴레이트/C10-30 알킬 교차중합체 0.5 겔화, 안정화
III. 스테아린 TP 스테아르산 2 유화, 점조
액상 PCL 세테아릴에틸헥사노에이트 ＆ 이소프로필미리스테이트 3 연화제
DC200 디메티콘 0.3 연화제
미리톨 318 카프릭 또는 카프릴릭 트리글리세리드 3 연화제
프리몰 352 액상 파라핀 2 연화제
IV. 탈색 활성성분 화합물 1 내지 5 선택 0.5 활성성분
V. 수산화나트륨 NaOH 0.08 pH 조절
이러한 조성물에서, 활성성분 백분율은 조성물 총 중량에 대하여 0.01중량% 내지 10중량%일 수 있고 바람직하게는 0.1중량% 내지 5중량%이다.
또한 본 발명은 약학적 또는 화장품 조성물에 관한 것이며, 최소한 하나의 식 (I)의 화합물 및 이와 조합된 최소한 하나의 약학적 또는 화장품적으로 허용되는 부형제를 포함한다.
본 발명의 특정 예에 의하면, 약학적 또는 화장품 조성물은 최소한 하나의 식 (I)의 화합물 및 이와 조합된 최소한 하나의 약학적 또는 화장품적으로 허용되는 부형제 및 지방상 (fatty phase)를 포함한다.
본 발명의 특정 실시예에 의하면, 약학적 또는 화장품 조성물은 최소한 하나의 식 (I)의 화합물 및 이와 조합된 최소한 하나의 약학적 또는 화장품적으로 허용되는 부형제 및 연화제를 포함한다.
본 발명은 최소한 하나의 식 (I)의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 피부 및/또는 모발 및/또는 체모 탈색을 위한 화장품 조성물에 관한 것이다.
또한 본 발명은 최소한 하나의 식 (I)의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 피부 노화 방지를 위한 화장품 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 의한 조성물은 통상적인 화장품 보조제 특히 지방상, 유기용매, 증점제, 유연제, 불투명화제, 안정화제, 연화제, 소포제, 수화제, 향수, 보존제 예를들면 파라벤, 중합체, 필러, 금속이온봉쇄제, 살세균제, 악취제거제, 알칼리화제 또는 산성화제, 계면활성제, 자유라디칼 방지제, 항산화제, 비타민 E 및 C, 알파-히드록시산, 또는 열수 또는 화장품 특히 이러한 유형의 조성물 생성에 통상적으로 사용되는 기타 성분을 더욱 포함할 수 있다.
본 발명에 의한 조성물은 지방상을 더욱 포함할 수 있다. 지방상은 오일 또는 왁스 또는 이들의 혼합물로 구성되거나 또는 지방산, 지방알코올, 및 지방산 에스테르를 포함한다. 오일은 동물, 식물, 광물 또는 합성오일에서 선택될 수 있고 특히 바셀린 오일, 파라핀 오일, 실리콘 오일, 휘발성 또는 휘발성이 아닌, 예를들면 디메티콘; 이소파라핀, 폴리올레핀, 불소화 및 과불소화 오일 에서 선택될 수 있다. 유사하게, 왁스는 동물, 화석, 식물 또는 합성 왁스 예를들면 밀랍, 칸데릴라 왁스, 카나우바 왁스, 시어 버터, 석유 왁스 (또는 미세결정성 왁스), 파라핀 및 이들의 혼합물에서 선택될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 실온에서 (약 25℃) 물과 혼화되는 폴리올을 더욱 포함할 수 있고, 특히 바람직하게는 2 내지 20개의 탄소원자들, 바람직하게는 2 내지 10개의 탄소원자들 및 바람직하게는 2 내지 6개의 탄소원자들 예를들면 글리세린; 글리콜 유도체 예를들면 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 펜틸렌 글리콜, 헥실렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜; 글리콜 에테르 예를들면 C1-C4 모노-, 디- 또는 트리-프로필렌 글리콜 알킬 에테르, C1-C4 모노-, 디- 또는 트리-에틸렌 글리콜 알킬 에테르; 및 이들의 혼합물에서 선택될 수 있다.
또한 본 발명의 조성물은 증점제 또는 유동 개질제, 예를들면 비-이온성 에톡시화 소수성 개질 우레탄, 폴리카르복실산 증점제 예를들면 아크릴레이트/스테아레스-20 메타크릴레이트, 카보머, 경화 아크릴레이트 공중합체 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있다.
본 발명에 의한 조성물은 또한 산 및 염기를 포함할 수 있어 상기 조성물의 pH 범위를 조절할 수 있다. 염기는 무기 (수산화나트륨, 수산화칼륨, 암모니아수, 등) 또는 유기 예를들면 모노-, 디- 또는 트리-에탄올아민, 아미노메틸프로판디올, N-메틸-글루카민, 염기성 아미노산 예를들면 알기닌 및 리신 및 이들의 혼합물일 수 있다.
또한 본 발명에 의한 조성물은 피부조절제를 포함할 수 있다. 피부조절제의 예시로는 제한적이지 않지만 음이온성, 양이온성 및 비이온성 유화제 예를들면 소듐 라우릴 설페이트, 소듐 디옥틸 설포숙시네이트, 소듐 스테아레이트, 소르비탄 에스테르; 에톡시화 지방산; 에톡시화 지방알코올 예를들면 트리데세스-9 및 PEG-5 에틸헥사노에이트; 스테아르산; 임의의 기타 본 분야의 기술자에게 알려진 유화제 및 조절제; 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본 발명에 의한 조성물은 기타 보완 효과를 주는 활성성분들을 더욱 포함할 수 있다.
본 발명에 의한 조성물은 국소 적용, 특히 피부 및/또는 모발에 적합한 임의의 형태로 제공될 수 있다. 특히, 수상 중 오일상 분산으로 획득되는 예를들면 유-중-수 또는 수-중-유 또는 다중 유화의 유화액 형태, 또는 젤 또는 액상, 반죽 또는 고상의 무수 생성물 형태, 또는 소구체 존재에서 분산체로 제공될 수 있다. 또한 본 발명에 따른 조성물은 덜 유동적일 수 있고 백색 또는 착색 크림, 연고, 밀크, 로션, 유액, 반죽, 마스크, 분말, 고상 막대, 또는 선택적으로, 에어로졸, 분무제 형태로 제공될 수 있다.

Claims (17)

  1. 일반식 (I)의 화합물:
    Figure pct00074

    (I)
    식 중:
    R1 은 C1-C4 알킬이고. R2 는 선택적으로 선형 또는 분지형 C1-C4 알킬 라디칼, 바람직하게는 메틸 라디칼에 의해 치환되는 질소-, 황- 또는 산소-함유 헤테로방향족 고리이다.
  2. 제1항에 있어서, R1 은 메틸기인, 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, R2 는 바람직하게는 5 또는 6 원의 헤테로방향족 단일-고리인, 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, R2 는 피리딘, 티오펜 및 티아졸 헤테로고리로 이루어진 군에서 선택되는, 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, R1 은 메틸기이고 R2 는 3-피리딜, 4-피리딜, 2-푸릴, 3-푸릴, 2-티오페닐, 3-티오페닐, 및 2-티아졸릴로 이루어진 군에서 선택되는, 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 다음 화합물 중 하나에서 선택되는, 화합물:
    4-(1-(피리딘-2-일)에틸)벤젠-1,3-디올;
    4-(1-(피리딘-3-일)에틸)벤젠-1,3-디올;
    4-(1-(피리딘-4-일)에틸)벤젠-1,3-디올;
    4-(1-(티오펜-2-일)에틸)벤젠-1,3-디올;
    4-(1-(티오펜-3-일)에틸)벤젠-1,3-디올;
    4-(1-(티아졸-2-일)에틸)벤젠-1,3-디올;
    4-(1-(1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)에틸)벤젠-1,3-디올;
    4-(1-(1-메틸-1H-인돌-2-일)에틸)벤젠-1,3-디올;
    4-(1-(벤조[b]티오펜-2-일)에틸)벤젠-1,3-디올;
    4-(1-(티오펜-2-일)부틸)벤젠-1,3-디올;
    4-(3-메틸-1-(티오펜-2-일)부틸)벤젠-1,3-디올.
  7. 화장 활성 성분 용도인, 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 의한 화합물.
  8. 약물 용도인, 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 의한 화합물.
  9. 탈색 활성 성분 용도인, 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 의한 화합물.
  10. 항산화 활성 성분 용도인, 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 의한 화합물.
  11. 활성 성분으로서 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 의한 식 (I)의 화합물을 최소한 하나로 포함하고 약학적 또는 화장품적으로 허용되는 부형제가 조합되는 약학 또는 화장 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 식 (I)의 화합물은 조성물 총 중량에 대하여 0.01중량% 내지 10중량% 함유되는, 조성물.
  13. 제11 항 또는 제12항에 있어서, 피부 및/또는 모발 및/또는 체모의 탈색 용도인, 조성물.
  14. 제11 항 또는 제12항에 있어서, 피부-항 노화 제품 용도인, 조성물.
  15. 제11 항 또는 제12항에 있어서, 피부 살균 용도인, 조성물.
  16. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 의한 최소한 하나의 식 (I) 화합물을 함유한 화장 조성물을 피부에 적용하는 단계를 포함하는, 피부 노화의 처치 및/또는 예방을 위한 화장방법.
  17. 제1항 내지 제6항 중 어느 하나의 항에 의한 최소한 하나의 식 (I) 화합물을 함유한 화장 조성물을 피부 및/또는 체모 및/또는 모발에 적용하는 단계를 포함하는, 인간 피부 및/또는 체모 및/또는 모발의 표백 및/또는 미백화 방법.
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