RU2539589C2 - Серосодержащие производные резорцина, способ их получения и косметическое применение - Google Patents

Серосодержащие производные резорцина, способ их получения и косметическое применение Download PDF

Info

Publication number
RU2539589C2
RU2539589C2 RU2011141743/04A RU2011141743A RU2539589C2 RU 2539589 C2 RU2539589 C2 RU 2539589C2 RU 2011141743/04 A RU2011141743/04 A RU 2011141743/04A RU 2011141743 A RU2011141743 A RU 2011141743A RU 2539589 C2 RU2539589 C2 RU 2539589C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
formula
diol
benzene
hydroxyphenyl
dihydroxyphenylthio
Prior art date
Application number
RU2011141743/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2011141743A (ru
Inventor
Стефан ПОЙНИ
Original Assignee
Пьер Фабр Дермо-Косметик
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пьер Фабр Дермо-Косметик filed Critical Пьер Фабр Дермо-Косметик
Publication of RU2011141743A publication Critical patent/RU2011141743A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2539589C2 publication Critical patent/RU2539589C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/20—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N31/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic oxygen or sulfur compounds
    • A01N31/08—Oxygen or sulfur directly attached to an aromatic ring system
    • A01N31/16—Oxygen or sulfur directly attached to an aromatic ring system with two or more oxygen or sulfur atoms directly attached to the same aromatic ring system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
    • A01N37/10—Aromatic or araliphatic carboxylic acids, or thio analogues thereof; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N41/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a sulfur atom bound to a hetero atom
    • A01N41/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a sulfur atom bound to a hetero atom containing a sulfur-to-oxygen double bond
    • A01N41/10—Sulfones; Sulfoxides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
    • A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
    • A01N47/10—Carbamic acid derivatives, i.e. containing the group —O—CO—N<; Thio analogues thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/46—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing sulfur
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/02—Preparations for care of the skin for chemically bleaching or whitening the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/08—Anti-ageing preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q5/00—Preparations for care of the hair
    • A61Q5/08—Preparations for bleaching the hair
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
    • A61K2800/52—Stabilizers
    • A61K2800/522—Antioxidants; Radical scavengers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
    • A61K2800/52—Stabilizers
    • A61K2800/524—Preservatives

Landscapes

  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Gerontology & Geriatric Medicine (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к новым соединениям общей формулы (I), где Х=S, SO или SO2, и один из радикалов R1 и R2 представляет собой атом водорода, а другой имеет значения, перечисленные в формуле изобретения, которые используют для депигментации кожи, и/или волос на голове, и/или волосяного покрова и для дезинфекции кожи, к косметическому применению предложенных соединений, а также соединений формулы (I), в которой R1 и R2 могут также одновременно представлять собой атом водорода. Кроме того, изобретение относится к косметической и фармацевтической композициям на основе предложенных соединений и к способам получения данных соединений. 6 н. и 13 з.п. ф-лы, 2 табл., 30 пр.

Description

Изобретение относится к новым аналогам резорцинсульфида, резорцинсульфоксида и резорцинсульфона, соответствующим общей формуле (I):
Figure 00000001
в которой:
Х=S, SO или SO2, и
один из радикалов R1 и R2 представляет собой атом водорода, а другой радикал:
- C1-C18 нормальный или разветвленный алкил, необязательно замещенный одним или более чем одним атомом галогена,
- C2-C18 нормальный или разветвленный алкенил, в частности аллильную группу, либо 3,3-диметилаллильную группу, либо геранильную группу, либо фарнезильную группу, необязательно замещенный одним или более чем одним атомом галогена,
- аралкил, в частности бензил, необязательно замещенный одной или более чем одной группой C1-C6алкокси, или
- COR3 или CONHR3, но не одновременно, где R3 представляет собой радикал:
- C1-C18 нормальный или разветвленный алкил, необязательно замещенный одним или более чем одним атомом галогена,
- C2-C18 нормальный или разветвленный алкенил, необязательно замещенный одним или более чем одним атомом галогена,
- аралкил, в частности бензил, необязательно замещенный одной или более чем одной группой C1-C6алкокси,
- аралкенил, необязательно замещенный одной или более чем одной группой C1-C6алкокси и/или ОН группой, либо вместо этого
- арильный радикал, в частности фенил, необязательно замещенный одной или более чем одной группой C1-C6алкокси.
Термин "алкил" представляет собой нормальные или разветвленные насыщенные алифатические углеводородные цепи и содержит указанное число атомов углерода.
Термин "алкенил" представляет собой нормальные или разветвленные ненасыщенные алифатические углеводородные цепи и содержит указанное число атомов углерода, например аллильную группу, либо 3,3-диметилаллильную группу, либо геранильную группу, либо фарнезильную группу.
Термин "алкокси" представляет собой нормальную или разветвленную углеводородную цепь, содержащую указанное число атомов углерода и атом кислорода, например метоксигруппу или этоксигруппу, либо пропоксигруппу или бутоксигруппу.
Термин "арил" представляет собой моноциклическое или бициклическое ароматическое углеродное кольцо, такое как, например, фенил или нафтил.
Термин "аралкил" обозначает арил, связанный алкилом, например бензил, этилфенил, пропилфенил. Термин "аралкенил" обозначает арил, связанный алкенилом, например фенилакрилат, или (4-метоксифенил)акрилат, или (3,4-диметоксифенил)акрилат.
Термин "галоген" представляет собой фтор, хлор, бром или йод.
Термин "олеоил" представляет собой одновалентный радикал, образованный из олеиновой кислоты в результате утраты ОН группы.
Термин "линолеоил" представляет собой одновалентный радикал, образованный из линолевой кислоты в результате утраты ОН группы.
Термин "альфа-линолеоил" представляет собой одновалентный радикал, образованный из альфа-линолевой кислоты в результате утраты ОН группы.
Термин "гамма-линолеоил" представляет собой одновалентный радикал, образованный из гамма-линолевой кислоты в результате утраты ОН группы.
Термин "кумароил" представляет собой 4-гидроксициннамоил.
Термин "каффеоил" представляет собой 3,4-дигидроксициннамоил.
Термин "феруоил" представляет собой 4-гидрокси-3-метоксициннамоил.
Термин "синапоил" представляет собой 4-гидрокси-3,5-диметоксициннамоил.
Среди соединений общей формулы (I), принадлежащих к настоящему изобретению, особенно приемлемый класс соединений соответствует соединениям общей формулы (I), в которых X=S. Подобным образом, настоящее изобретение, в частности, относится к соединениям общей формулы (I), в которых Х=S и R2=H.
Предпочтительно соединения в соответствии с изобретением соответствуют соединениям формулы (I), в которых X=S, R2=H, и R1 выбран из группы, состоящей из: C1-C18 нормального или разветвленного алкила или C2-C18 нормального или разветвленного алкенила либо COR3 и CONHR3.
В соответствии с формой осуществления настоящего изобретения соединения общей формулы (I) представляют собой те соединения, для которых R1 представляет собой:
- C1-C8 нормальный или разветвленный алкил и, в частности, C4-C8; либо
- C2-C18 нормальный или разветвленный алкенил, выбранный из аллильной группы, или 3,3-диметилаллильной группы, или геранильной группы, или фарнезильной группы; либо
- бензил.
В соответствии с изобретением особенно приемлемый класс соединений общей формулы (I) соответствует соединениям, для которых R3 представляет собой:
- C7-C15 нормальный или разветвленный алкил и, в частности, C11-C15; либо
- C10-C18 нормальный или разветвленный алкенил, либо
- бензил; либо
- аралкенил, выбранный из фенилакрилата или (4-метоксифенил)акрилата или (3,4-диметоксифенил)акрилата; либо
- фенил.
В соответствии с конкретной формой осуществления изобретения соединения общей формулы (I) представляют собой те соединения, в которых COR3 представляет собой:
- олеоил, либо линолеоил, либо альфа-линолеоил, либо гамма-линолеоил.
В соответствии с другой конкретной формой осуществления изобретения соединения общей формулы (I) представляют собой те соединения, в которых COR3 представляет собой:
- циннамоил, замещенный одной или более чем одной группой C1-C6алкокси и/или ОН группой, выбранный из кумароила или 4-метоксициннамоила, либо 3,4-диметоксициннамоила, либо каффеоила, либо феруоила, либо синапоила.
В соответствии с формой осуществления изобретения соединения общей формулы (I) могут быть выбраны из приведенных ниже соединений:
- 4-(4-гидрокси-2-((2Е,6Е)-3,6,11-триметилдодека-2,6,10-5-триенилокси)фенилтио)бензол-1,3-диола,
- 4-(4-гидрокси-2-(3-метилбут-2-енилокси)фенилтио)бензол-1,3-диола,
- (Е)-4-(2-(3,7-диметилокта-2,6-диенилокси)-4-гидроксифенилтио)бензол-1,3-диола,
- 4-(2-бутокси-4-гидроксифенилтио)бензол-1,3-диола,
- 4-(4-бутокси-2-гидроксифенилтио)бензол-1,3-диола,
- 4-(4-гидрокси-2-(октилокси)фенилтио)бензол-1,3-диола,
- 4-(2-гидрокси-4-(октилокси)фенилтио)бензол-1,3-диола,
- 4-(2-(бензилокси)-4-гидроксифенилтио)бензол-1,3-диола,
- 4-(4-(бензилокси)-2-гидроксифенилтио)бензол-1,3-диола,
- 4-(4-гидрокси-2-(4-метоксибензилокси)фенилтио)бензол-1,3-диола,
- 4-(2-(децилокси)-4-гидроксифенилтио)бензол-1,3-диола,
- 4-(2-(гексадецилокси)-4-гидроксифенилтио)бензол-1,3-диола,
- 2-(2,4-дигидроксифенилтио)-5-гидроксифенилдодеканоата,
- 2-(2,4-дигидроксифенилтио)-5-гидроксифенилпальмитата,
- 2-(2,4-дигидроксифенилтио)-5-гидроксифенилоктаноата,
- 4-(2,4-дигидроксифенилтио)-3-гидроксифенилоктаноата,
- 2-(2,4-дигидроксифенилтио)-5-гидроксифенил-3-фенилпропаноата,
- 4-(2,4-дигидроксифенилтио)-3-гидроксифенил-3-фенилпропаноата,
- 2-(2,4-дигидроксифенилтио)-5-гидроксифенил-3-метилбутаноата,
- 4-(2,4-дигидроксифенилтио)-3-гидроксифенил-3-метилбутаноата,
- (9Z,12Z)-2-(2,4-дигидроксифенилтио)-5- гидроксифенилоктадека-9,12-диеноата,
- (Е)-2-(2,4-дигидроксифенилтио)-5-гидроксифенил-3-(4-метоксифенил)акрилата,
- (Е)-2-(2,4-дигидроксифенилтио)-5-гидроксифенил-3-(3,4-диметоксифенил)акрилата,
- 2-(2,4-дигидроксифенилтио)-5-гидроксифенилоктилкарбамата,
- 2-(2,4-дигидроксифенилсульфинил)-5-гидроксифенилдодеканоата,
- (9Z,12Z)-2-(2,4-дигидроксифенилсульфинил)-5-гидроксифенилоктадека-9,12-диеноата,
- 4-(2-(децилокси)-4-гидроксифенилсульфинил)бензол-1,3-диола,
- 4-(2-(децилокси)-4-гидроксифенилсульфонил)бензол-1,3-диола.
Изобретение также относится к косметическому применению соединений формулы (I'), которые включают, кроме того, новые аналоги формулы (I), резорцинсульфида, резорцинсульфоксида и резорцинсульфона, и, в частности, к
их применению для депигментации кожи, к применению в способе косметического лечения старения кожи. Общая формула (I'):
Figure 00000002
в которой радикалы X, R1 и R2 имеют значения, идентичные приведенным выше для формулы (I), но где R1 и R2 могут также одновременно представлять собой атом водорода.
Настоящее изобретение относится к косметическому применению соединений общей формулы (I') или формулы (I) в качестве антиоксидантного активного ингредиента или в качестве депигментирующего активного ингредиента.
Объектом настоящего изобретения также является применение соединений общей формулы (I) в качестве лекарства и, в частности, в качестве антибактериального активного ингредиента.
Изобретение также относится к фармацевтическим или косметическим композициям, содержащим по меньшей мере одно из соединений формулы (I) или формулы (I') в сочетании по меньшей мере с одним фармацевтически или косметически приемлемым эксципиентом.
В настоящем изобретении "фармацевтически или косметически приемлемый" рассматривают как обозначающий, что он является полезным при получении фармацевтической или косметической композиции, которая в целом безопасна, нетоксична и не является ни биологически, ни иначе нежелательной и которая приемлема для терапевтического или косметического применения, в частности, путем местного нанесения.
Объект изобретения относится к косметической композиции, характеризующейся тем, что количество соединения формулы (I) или формулы (I') варьирует от 0,01% до 10% и предпочтительно от 0,1% до 5 масс.% в отношении суммарной массы композиции.
Настоящее изобретение относится к способу отбеливания и/или осветления кожи, и/или волосяного покрова, и/или волос на голове человека, включающему нанесение на кожу, и/или волосяной покров, и/или волосы на голове косметической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение формулы (I) или формулы (I').
Настоящее изобретение относится к способу косметического лечения и/или предупреждения старения кожи, включающему нанесение на кожу косметической композиции, содержащей по меньшей мере одно соединение формулы (I) или формулы (I').
Объект изобретения также распространяется на способ синтеза новых соединений формулы (I).
В соответствии с другим отличительным признаком настоящего изобретения оно также относится к способу получения соединения общей формулы (I), характеризующемуся тем, что 4,4'-тиодибензол-1,3-диол или 4,4'-сульфинилбис-1,3-бензолдиол подвергают взаимодействию с галогенидом формулы II:
Figure 00000003
в которой:
Hal представляет собой атом галогена, и R1 имеет такое же значение, как приведено выше в отношении формулы (I), за исключением атома водорода.
В соответствии с другим отличительным признаком настоящего изобретения оно также относится к способу получения производного резорцина формулы (I), в котором Х представляет собой SO или SO2, характеризующемуся тем, что соединение формулы (I), в котором Х представляет собой атом серы, окисляют, в частности, водным раствором пероксида водорода.
Настоящее изобретение будет лучше понято в отношении примеров, приведенных ниже в исключительно иллюстративных целях.
I. Синтез соединений по изобретению
1) Синтез аналогов резорцинсульфида
Пример 1 (резорцинсульфид):
- 4,4'-тиодибензол-1,3-диол
Figure 00000004
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ: 6.19 (dd, 2Н); 6.34 (d, 2H); 6.87 (d, 2H); 9.41 (широкий s, 2H); 9.50 (широкий s, 2H).
13C ЯМР (100 МГц, ДМСО-d6): δ: 102.58; 107.52; 111.46; 133.90; 157.04; 158.37.
МС(ИЭР-): 249.1 [М-Н]-
А) Синтез простых эфиров: Синтез простых эфиров путем сочетания резорцинсульфида с алкилгалогенидом
К суспензии 4,4'-тиодибензол-1,3-диола (резорцинсульфида, 3 г, 12 ммоль, 4 экв.) и карбоната калия (497 мг, 3,6 ммоль, 1,2 экв.) в 20 мл безводного ДМФ (=диметилформамида) в атмосфере азота добавляют 856 мг фарнезилбромида (3 ммоль, 1 экв.), затем смесь перемешивают при 80°C в течение 6 часов. За реакцией следят по ТСХ (=тонкослойной хроматографии).
После возврата к комнатной температуре растворитель выпаривают, затем остаток экстрагируют смесью этилацетата/воды. Органическую фазу дважды промывают водой, затем насыщенным раствором NaCl. После высушивания над сульфатом магния получают твердое вещество после выпаривания растворителя. Это твердое вещество промывают ДХМ (=дихлорметаном), затем собирают с получением 2 г исходного резорцинсульфида, который не прореагировал.
Затем фильтрат (ДХМ) выпаривают с получением масла, которое очищают на силикагеле смесью гептана/этилацетата (от 95/5 до 50/50) или препаративной ВЭЖХ. Продукт, полученный в форме бесцветного масла, высушивают в вакууме в течение ночи. Затем получают 730 мг при выходе 55%.
Структуру определяют с помощью протонного ЯМР, углеродного ЯМР, анализов НМВС (гетероядерной спиновой корреляции с дальними атомами), HMQC (гетероядерной многоквантовой корреляции) и NOESY (спектроскопии ядерного эффекта Оверхаузера).
Пример 2:
- 4-(4-гидрокси-2-((2Е,6Е)-3,6,11-триметилдодека-2,6,10-триенилокси)фенилтио)бензол-1,3-диол
Figure 00000005
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ: 1.58 (s, 3Н); 1.60 (s, 3Н); 1.66 (s, 3H); 1.73 (s, 3Н); 1.96 (m, 2H); 2.04 (m, 2H); 2.09 (m, 2H); 2.14 (m, 2H); 4.56 (d, J=6.4 Гц, 2Н); 5.01 (s, 1H, ОН пара S); 5.06 (s, 1H, ОН пара S); 5.07 (m, 1H); 5.11 (m, 1H); 5.51 (t, 1H); 6.29 (d, J=8.5-2.4 Гц, 1H); 6.32 (d, J=8.2-2.7 Гц, 1H); 6.38 (d, J=2.4 Гц, 1H); 6.42 (d, J=2.7 Гц, 1H); 7.08 (d, J=8.5 Гц, 1H); 7.33 (s, 1H, ОН орто S); 7.38 (d, J=8.5 Гц, 1H).
13С ЯМР (125 МГц, CDCl3): δ: 16.04; 16.75; 17.69; 25.70; 26.20; 26.70; 39.54; 15 39.66; 65.99; 100.68; 102.31; 108.18; 108.33; 110.79; 115.32; 118.49; 123.62; 124.34; 131.38; 133.99; 135.50; 137.54; 142.24; 156.88; 158.09; 158.48; 158.73.
МС (АРС1): 455.2 [М+Н]+
Rf (1/1; Гептан/EtOAc): 0,75
Пример 3:
- 4-(4-гидрокси-2-(3-метилбут-2-енилокси)фенилтио)бензол-1,3-диол
Из 1-бром-3-метилбут-2-ена (=алкилгалогенида)
Figure 00000006
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ: 1.76 (s, 3H); 1.82 (s, 3H); 4.56 (d, 2H); 5.07 (m, 2H, 2×OH пара S); 5.53 (t, 1Н); 6.30-6.45 (m, 4H); 7.09 (d, 1H); 7.32 (s, 1H); 7.40 (d, 1H).
МС (химическая ионизация при атмосферном давлении, APCI+): 319.0 [М+Н]+
Пример 4:
- (Е)-4-(2-(3,7-диметилокта-2,6-диенилокси)-4-гидроксифенилтио)бензол-1,3-диол
Из геранилхлорида.
Figure 00000007
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ: 1.62 (s, 3H); 1.68 (s, 3H); 1.75 (s, 3H); 2.13 (m, 2H); 4.59 (d, 2H); 4.80 (s, 1H); 4.85 (s, 1H); 5.11 (s, 1H); 5.53 (t, 1H); 6.30-6.45 (m, 4H); 7.09 (d, 1H); 7.32 (s, 1H); 7.41 (d, 1H).
МС (APCI+): 386.9 [М+H]+
Пример 5:
- 4-(2-бутокси-4-гидроксифенилтио)бензол-1,3-диол
Из 1-бромбутана. Основной продукт (590 мг)
Figure 00000008
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ: 1.01 (t, 3H); 1.53 (m, 2H); 1.88 (m, 2H); 4.02 (t, 2H); 4.78 (широкий s, 2H, 2 ОН пара S); 6.32 (m, 2H); 6.36 (s, 1H); 6.45 (s, 1H); 7.08 (d, 1H); 7.29 (s, 1Н, ОН орто S); 7.40 (d, 1H).
MC (APCI+): 307,0 [М+H]+
Пример 6:
- 4-(4-бутокси-2-гидроксифенилтио)бензол-1,3-диол
Из 1-бромбутана. Минорный продукт (18 мг).
Figure 00000009
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ: 1.02 (t, 3H); 1.44 (m, 2H); 1.72 (m, 2H); 3.90 (t, 2H); 6.34 (d, 1 H); 6.41 (d, 1 H); 6.43 (s, 1 H); 6.49 (s, 1 H); 7.25 (m, 3H).
MC (APCI+): 307,1 [М+Н]+
Пример 7:
- 4-(4-гидрокси-2-(октилокси)фенилтио)бензол-1,3-диол Из 1-бромэтана. Основной продукт (1,3 г).
Figure 00000010
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ: 0.91 (t, 3H); 1.30 (m, 8H); 1.47 (m, 2H); 1.88 (m, 2H); 3.99 (t, 2H); 4.90 (широкий s, 2H); 6.30 (d, 1H); 6.35 (d, 1H); 6.36 (s, 1H); 6.45 (s, 1H); 7.07 (d, 1H); 7.32 (широкий s, 1H); 7.41 (d, 1H).
MC (APCI+): 363,2 [М+Н]+
Пример 8:
- 4-(2-гидрокси-4-(октилокси)фенилтио)бензол-1,3-диол Из 1-бромоктана. Минорный продукт (100 мг).
Figure 00000011
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ: 0.87 (t, 3H); 1.27 (m, 8H); 1.41 (m, 2H); 1.72 (m, 2H); 3.90 (t, 2H); 6.34 (d, 1H); 6.41 (d, 1H); 6.44 (s, 1H); 6.48 (s, 1H); 7.25 (m, 3H).
МС (APCI+): 363,1 [M+H]+
Пример 9:
- 4-(2-(бензилокси)-4-гидроксифенилтио)бензол-1,3-диол
Из бензилбромида. Основной продукт (600 мг).
Figure 00000012
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ: 4.80 (m широкий, 2H); 5.14 (s, 2H); 6.34 (m, 2H); 6.44 (s, 2H); 7.02 (d, 1 H); 7.08 (s, 1 H); 7.34 - 7.41 (m, 6H).
МС (APCI+): 341,1 [М+Н]+
Пример 10:
- 4-(4-(бензилокси)-2-гидроксифенилтио)бензол-1,3-диол Из бензилбромида. Минорный продукт (28 мг).
Figure 00000013
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ: 5.00 (s, 2H); 6.34-6.57 (m, 4H); 7.28-7.39 (m, 7H).
МС (APCI+): 341,1 [М+Н]+
Пример 11:
-4-(4-гидрокси-2-(4-метоксибензилокси)фенилтио)бензол-1,3-диол Из 4-метоксибензилбромида. Основной продукт (600 мг).
Figure 00000014
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ: 3.82 (s, 3H); 5.04 (s, 2H); 5.24 (m широкий, 2Н); 6.34 (m, 2H); 6.44 (m, 2H); 6.92 (d, 2H); 7.03 (d, 1H); 7.14 (широкий s, 1Н); 7.37 (m, 3H).
МС(АРС1+): 371,0 [М+Н]+
Пример 12:
- 4-(2-(децилокси)-4-гидроксифенилтио)бензол-1,3-диол
Методика примера 2, но с 2 эквивалентами резорцинсульфида, 1 эквивалентом 1-йододекана, 16 часов при комнатной температуре. Продукт получили в форме белого твердого вещества после очистки при выходе 83%.
Figure 00000015
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ: 0.91 (t, 3H); 1.25 (m, 12H); 1.47 (m, 2H); 1.88 (m, 2H); 3.99 (t, 2H); 4.90 (широкий s, 2H); 6.30 (d, 1H); 6.35 (d, 1H); 6.36 (s, 1H); 6.45 (s, 1H); 7.07 (d, 1H); 7.32 (широкий s, 1H); 7.41 (d, 1H).
13С ЯМР (100 МГц, ДМСО): δ: 13.89; 22.04; 25.39; 28.56; 28.65; 28.70; 28.89; 28.94; 31.24; 67.76; 100.18; 102,66; 107.47; 107.62; 107.98; 113.65; 130.42; 135.21; 156.83; 157.34; 158.20; 158.81.
MC(APCI+): 391,1 [М+Н]+
Пример 13:
- 4-(2-(гексадецилокси)-4-гидроксифенилтио)бензол-1,3-диол
Такой же синтез, как SP02-131, из 1-йодогексадекана.
Продукт получен в форме белого твердого вещества при выходе 84%.
Figure 00000016
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ: 0.88 (t, 3H); 1.2 (m, 24H); 1.47 (m, 2H); 1.84 (m, 2H); 3.92 (t, 2H); 5.31 (широкий s, 2H); 6.27 (dd, 1H); 6.33 (s, 1H); 6.36 (d, 1H); 6.45 (s, 1H); 7.05 (d, 1H); 7.38 (широкий s, 1H); 7.41 (d, 1H).
13C ЯМР (100 МГц, CDCl3): δ: 14.11; 22.68; 25.95; 28.89; 29.35; 29.56; 29.61; 29.66; 29.70; 31,91; 69.22; 100.39; 102,29; 108.19; 108.54; 110.89; 115.01; 133.93; 137.49; 156.88; 158.19; 158.40; 158.44.
МС (ИЭР-): 473,2 [М-Н]
В) Синтез сложных эфиров
а) Путь 1: сочетание из резорцинсульфида
К раствору 4,4'-тиодибензол-1,3-диола (резорцинсульфида, 1 г, 4 ммоль, 4 экв.) и триэтиламина (177 мкл, 1,2 ммоль, 1,2 экв.) в 20 мл безводного ТГФ (тетрагидрофурана) в атмосфере азота добавляют по каплям 219 мг лауроилхлорида (1 ммоль, 1 экв.), затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа. За реакцией следят по ТСХ.
После возврата к комнатной температуре растворитель выпаривают, затем остаток экстрагируют смесью этилацетата/воды. Органическую фазу дважды промывают водой, затем насыщенным раствором NaCl. После высушивания над сульфатом магния твердое вещество получают после выпаривания растворителя. Это твердое вещество промывают ДХМ, затем собирают с получением 510 мг исходного резорцинсульфида, который не прореагировал.
Затем фильтрат (ДХМ) выпаривают с получением масла, которое очищают на силикагеле смесью циклогексана/этилацетата (9/1) или препаративной ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографией). Продукт, полученный в форме бесцветного масла, высушивают в вакууме в течение ночи. Продукт затвердевает при охлаждении, затем получают 260 мг в форме белого твердого вещества при выходе 60%.
Пример 14:
- 2-(2,4-дигидроксифенилтио)-5-гидроксифенилдодеканоат
Figure 00000017
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3): δ: 0.86 (t, J=7 Гц, 3H); 1.32 (m, 17H); 1.79 (q, J=7.6 Гц, 2H); 2.63 (t, J=7.5 Гц, 2H); 5.30 (s, 1H); 5.35 (s, 1H); 6.38 (dd, J=8.4 и 2.6 Гц, 1Н); 6.45 (d, J=2.7 Гц, 1H); 6.48 (dd, J=8.5 и 2.7 Гц, 1Н); 6.50 (d, J=2.4 Гц, 1Н); 6.73 (d, J=8.5 Гц, 1 Н); 6.76 (s, 1 H); 7.35 (d, J=8.5 Гц, 1 Н).
13С ЯМР (125 МГц, CDCl3): δ: 14.12; 22.67; 24.83; 29.13; 29.22; 29.32; 29.44; 29.59; 31.89; 34.24; 103.01; 107.84; 108.72; 110.12; 114.67; 120.06; 130.45; 137.96; 148.93; 155.48; 158.48; 159.03; 172.98.
MC (APCI): 43371 [M+H]+
Rf (7/3; Гептан/EtOAc): 0,58
Пример 15:
- 2-(2,4-дигидроксифенилтио)-5-гидроксифенилоктаноат
Из октаноилхлорида.
Figure 00000018
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ: 0.82 (t, 3H); 1.29 (m, 8H); 1.63 (m, 2H); 2.35 (t, 2H); 6.41 (d, 1Н); 6.49 (s, 1Н); 6.56 (s, 1Н); 6.57 (d, 1Н); 6.81 (d, 1Н); 7.39 (d, 20 1Н).
MC(APCI+): 377,1 [M+H]+
Пример 16:
- 4-(2,4-дигидроксифенилтио)-3-гидроксифенилоктаноат
Из октаноилхлорида.
Figure 00000019
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ: 0.88 (t, 3H); 1.33 (m, 8H); 1.72 (m, 2H); 2.3 (t, 2H); 6.36 (d, 1Н); 6.41 (s, 1Н); 6.58 (d, 1Н); 6.71 (s, 1Н); 7.31 (m, 2H).
MC(APCI+): 377,1 [М+Н]+
Пример 17:
- 2-(2,4-дигидроксифенилтио)-5-гидроксифенил 3-фенилпропаноат Из гидроциннамоилхлорида.
Figure 00000020
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ: 2.98 (t сист. АВ, 2Н); 3.13 (t сист. АВ, 2Н); 5.40 (широкий s, 2Н); 6.41 (d, 1Н); 6.46 (s, 1Н); 6.48 (s, 1H); 6.54 (d, 1H); 6.79 (d, 1H); 7.22-7.38 (m, 6H).
MC (APCI+): 383,1 [М+Н]+
Пример 18:
- 4-(2,4-дигидроксифенилтио)-3-гидроксифенил 3-фенилпропаноат Из гидроциннамоилхлорида.
Figure 00000021
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ: 2.86 (t сист. АВ, 2Н); 3.04 (t сист. АВ, 2Н); 6.36 (d, 1Н); 6.42 (s, 1H); 6.50 (d, 1H); 6.61 (s, 1H); 7.22-7.38 (m, 7H).
MC (APCI+): 383,1 [М+Н]+
Пример 19:
- 2-(2,4-дигидроксифенилтио)-5-гидроксифенил 3-метилбутаноат Из изовалероилхлорида.
Figure 00000022
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ: 1.10 (d, 6H); 2.31 (m, 1H); 2.53 (d, 2Н); 4.79 (широкий s, 1H); 4.87 (широкий s, 1H); 6.42 (d, 1H); 6.49 (s, 1H); 6.56 (s, 1H); 6.58 (d, 1H); 6.76 (s, 1H); 6.82 (d, 1H); 7.40 (d, 1H).
MC (APCI+): 335,0 [M+H]+
Пример 20:
-4-(2,4-дигидроксифенилтио)-3-гидроксифенил-3-метилбутаноат Из изовалероилхлорида.
Figure 00000023
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ: 1.03 (d, 6H); 2.22 (m, 1H); 2.40 (d, 2H); 4.75 (широкий s, 2H); 6.38 (d, 1H); 6.46 (s, 1H); 6.57 (d, 1H); 6.69 (s, 1H); 7.30 (m, 3Н).
МС (APCI+): 335,1 [М+Н]+
Пример 21:
(9Z, 12Я)-2-(2,4-дигидроксифенилтио)-5-гидроксифенилоктадека-9,12-диеноат
Из линолеоилхлорида.
Figure 00000024
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ: 0.88 (t, 3H); 1.32 (m, 14Н); 1.80 (m, 2H); 2.04 (m, 4H); 2.63 (t, 2H); 2.79 (t, 2H); 5.35 (m, 4H); 6.38 (d, 1H); 6.45 (s, 1H); 6.51 (m, 2H); 6.73 (d, 1H); 7.35 (d, 1H).
МС(ИЭР):513,2[М+НГ
Rf (1/1; Гептан/EtOAc): 0,75
б) Путь 2: Сочетание посредством карбодиимида
К раствору N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимида гидрохлорида (960 мг, 5 ммоль) и 4-DMAP (4-диметиламинопиридина) (0,5 ммоль) в 20 мл безводного ДМФ в атмосфере N2 добавляют 620 мг 4-метоксикоричной кислоты (3,5 ммоль), затем смесь перемешивают в течение 15 минут. Добавляют 3,5 г 4,4'-тиодибензол-1,3-диола (резорцинсульфида, 14 ммоль, 4 экв.), затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 суток.
Растворитель выпаривают, затем остаток очищают на силикагеле CHO3/МеОН (95/5) с получением 320 мг чистого продукта в форме белого твердого вещества после выпаривания и высушивания в вакуумной печи. Выход: 22%.
Пример 22:
- (Е)-2-(2,4-дигидроксифенилтио)-5-гидроксифенил-3-(4-метоксифенил)акрилат
Figure 00000025
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ: 3.86 (s, 3H); 5.00 (широкий s, 1H); 5.07 (широкий s, 1H); 6.40 (dd, 1H); 6.48 (d, 1H); 6.60 (m, 2H); 6.64 (d, 1H); 6.85 (d, 1H); 6.95 (d, 2H); 7.40 (d, 1H); 7.58 (d, 2H); 7.91 (d, 1H).
MC (APCl+): 411,0 [M+H]+
Rf (1/1; Гептан/EtOAc):0,14
Пример 23:
- (Е)-2-(2,4-дигидроксифенилтио)-5-гидроксифенил-3-(3,4-диметоксифенил)акрилат
Из 3,4-диметоксикоричной кислоты.
Figure 00000026
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ: 3.82 (s, 3H); 3.84 (s, 3H); 6.22 (d, 1H); 6.37 (d, 1H); 6.61 (s, 1H); 6.64 (d, 1H); 6.77 (d, 1H); 6.92 (m, 2H); 7.01 (d, 1H); 7.31 (d, 1H); 7.43 (s, 1H); 7.72 (d, 1H); 9.58 (m, 2H); 9.78 (m, 1H).
МС (ИЭР+) 441,0 [M+H]+
Rf (95/5; ДХМ/МеОН): 0,66
С. Синтез карбаматов
К раствору 4,4'-тиодибензол-1,3-диола (резорцинсульфида, 5 г, 20 ммоль, 4 экв.) в 40 мл безводного ТГФ в атмосфере азота добавляют по каплям 0,88 мл октилизоцианата (5 ммоль, 1 экв.), затем смесь перемешивают в течение 9 часов при кипячении с обратным холодильником. За реакцией следят по ТСХ.
После возврата к комнатной температуре растворитель выпаривают, затем остаток экстрагируют смесью этилацетата/воды. Органическую фазу дважды промывают водой, затем насыщенным раствором NaCl. После высушивания над сульфатом магния твердое вещество получают после выпаривания растворителя. Это твердое вещество промывают ДХМ, затем собирают с получением исходного резорцинсульфида, который не прореагировал.
Затем фильтрат (ДХМ) выпаривают с получением масла, которое очищают на силикагеле смесью циклогексана/этилацетата или препаративной ВЭЖХ. Продукт, полученный в форме бесцветного масла, высушивают в вакууме в течение ночи. Затем получают 540 мг в форме бесцветного масла при выходе 27%.
Пример 24:
- 2-(2,4-дигидроксифенилтио)-5-гидроксифенилоктилкарбамат
Figure 00000027
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3): δ: 0.86 (t, 3H); 1.26 (m, 8H); 1.35 (m, 2H); 1.59 (m, 2H); 3.32 (m, 2H); 5.30 (t, 1H); 5.93 (широкий s, 1H); 6.23 (широкий s, 1H); 6.35 (m, 2H); 6.41 (s, 1H); 6.52 (s, 1H); 6.63 (d, 1H); 7.32 (широкий s, 1H); 7.35 (d, 1H).
MC (ИЭР+): 406,1 [М+Н]+
2) Синтез аналогов резорцинсульфоксида
Пример 25 (резорцинсульфоксид):
- 4,4'сульфинилдибензол-1,3-диол
Figure 00000028
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ: 6.32 (m, 4H); 7.10 (d, 2H); 9.82 (широкий s, 2H); 10.13 (широкий s, 2H).
MC (APCI): 267,0 [М+Н]+
А) Синтез сложных эфиров
Суспензию 4,4'-сульфинилбис-1,3-бензолдиола (резорцинсульфоксида, 2,66 г, 10 ммоль, 4 экв.) в 100 мл безводного ТГФ солюбилизируют в горячем состоянии и в атмосфере азота, затем через 5 минут при комнатной температуре добавляют 420 мкл триэтиламина (12 ммоль, 1,2 экв.). Наблюдают быстрое осаждение, затем добавляют по каплям 547 мг лауроилхлорида (2,5 ммоль, 1 экв.). Смесь перемешивают в течение 2 часов при комнатной температуре. За реакцией следят по ТСХ.
После возвращения к комнатной температуре твердое вещество отфильтровывают, затем фильтрат выпаривают с получением масла, которое очищают на силикагеле смесью гептана/этилацетата (от 80/20 до 50/50) или препаративной ВЭЖХ. Продукт, полученный в форме белого твердого вещества, высушивают в вакууме в течение ночи. Затем получают 511 мг при выходе 46%.
Пример 26:
-2-(2,4-дигидроксифенилсульфинил)-5-гидроксифенилдодеканоат
Figure 00000029
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ: 0.86 (t, ЗН); 1.24 (m, 16H); 1.53 (m, 2H); 2.45 (m, 2H); 6.28 (d, 1H); 6.33 (dd, 1H); 6.53 (s, 1H); 6.83 (dd, 1H); 7.12 (d, 1H); 7.43 (d, 1H); 9.88 (s1, 1H); 10.19 (s1, 1H); 10.27 (s1, 1H).
MC (APCI+): 449,2 [М+Н]+
Rf (1/1; Гептан/EtOAc): 0,42
Пример 27:
- (9Z,127)-2-(2,4-дигидроксифенилсульфинил)-5-гидроксифенилоктадека-9,12-диеноат
Из линолеоилхлорида.
Figure 00000030
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ: 0.84 (t, ЗН); 1.29 (m, 14H); 1.55 (m, 2H); 2.00 (m, 4H); 2.42 (t, 2H); 2.76 (t, 2H); 5.33 (m, 4H); 6.28 (s, 1H); 6.35 (ds, 1H); 6.53 (s, 15 1H); 6.82 (d, 1H); 7.12 (d, 1H); 7.43 (d, 1H); 9.88 (s, 1H); 10.19 (s, 1H); 10.27 (s, 1H).
MC (ИЭР): 529,2 [М+Н]+
Rf (7/3; Гептан/EtOAc): 0.45
В) Синтез простых эфиров путем окисления аналогов резорцинсульфида
К раствору примера 12 (=4-(2-(децилокси)-4-гидроксифенилтио)бензол-1,3-диола) (320 мг) в 10 мл уксусной кислоты добавляют 260 мкл раствора 30% пероксида водорода в H2O (2,5 ммоль, 3 экв.), затем смесь перемешивают в течение 3 часов при комнатной температуре.
Добавляют 50 мл воды, чтобы осадить продукт. Полученное твердое вещество собирают, затем растворяют в этилацетате, затем эту органическую фазу промывают водой, затем насыщенным раствором хлорида натрия. После высушивания над MgSO4 растворитель выпаривают с получением бежевого твердого вещества, которое высушивают в течение ночи в вакуумной печи (50 мбар, 50°C). Получают 310 мг продукта при выходе 90%.
Пример 28:
- 4-(2-(децилокси)-4-гидроксифенилсульфинил)бензол-1,3-диол
Figure 00000031
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ: 0.86 (t, 3H); 1.23 (m, 14H); 1.54 (m, 2H); 3.77-3.92 (m, 2H); 6.26 (d, 1H); 6.29 (s, 1H); 6.40 (d, 1H); 6.49 (dd, 1H); 6.98 (d, 1H); 6.76 (s, 1H); 7.28 (d, 1H); 9.80 (s, 1H); 9.98 (s, 1H); 10.06 (s, 1H).
13С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d6): δ: 13.89; 22.03; 25.14; 25.38; 28.29; 28.64; 28.66; 28.90; 28.93; 31.25; 67.86; 99.86; 102,38; 107.12; 107.49; 120.17; 121.72; 127.19; 127.68; 156.82; 157.07; 160.95; 161.18.
МС (ИЭР+): 407,2 [М+Н]+
Rf (1/1;Гептан/EtOAc): 0,12
3) Синтез аналогов резорцинсульфона
А) Синтез резорцинсульфона
К раствору 4,4'-тиодибензол-1,3-диола (резорцинсульфида, 10 ммоль, 2,5 г) в смеси ацетона/уксусной кислоты (1/1, 60 мл) добавляют 5,12 мл 30% раствора пероксида водорода в H2O (30 ммоль), затем смесь перемешивают в течение 72 часов при комнатной температуре.
Растворитель выпаривают, затем полученное твердое вещество растворяют в этилацетате с получением белого твердого вещества. После фильтрования твердого вещества фильтрат выпаривают, затем полученный посредством этого остаток очищают на силикагеле с получением 320 мг белого твердого вещества.
Пример 29:
- 4,4'-сульфонилдибензол-1,3-диол (резорцинсульфон)
Figure 00000032
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ: 6.24 (d, 2H); 6.33 (dd, 2H); 7.61 (d, 2H); 10.06 5 (s, 1H); 10.16 (s, 1H).
13С ЯМР (100 МГц, ДМСО-d6): δ: 102.73; 106.41; 117.98; 131.54; 157.14; 162.86.
Rf(9/1; AXM/MeOH):0,6
В) Синтез аналогов резорцинсульфона путем окисления аналогов резорцинсульфида до резорцинсульфона
К раствору примера 12 (=4-(2-(децилокси)-4-гидроксифенилтио)бензол-1,3-диола) (195 мг, 0,5 ммоль) в 10 мл уксусной кислоты добавляют 2,8 мл 30% раствора пероксида водорода в H2O (25 ммоль, 50 экв.), затем смесь перемешивают в течение 48 часов при комнатной температуре.
Добавляют 50 мл воды, чтобы осадить продукт. Полученное твердое вещество собирают на агломерате, затем дважды промывают водой, затем дважды н-пентаном. Затем твердое вещество высушивают в течение ночи в вакуумной печи (50 мбар, 50°C) с получением белого твердого вещества. Получают 135 мг продукта при выходе 64%.
Пример 30:
- 4-(2-(децилокси)-4-гидроксифенилсульфонил)бензол-1,3-диол
Figure 00000033
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ: 0.87 (t1, ЗН); 1.26 (m, 14H); 1.44 (мл, 2Н); 3.77 (мл, 2Н); 6.22 (s, 1H); 6.30 (d, 1H); 6.35 (s, 1H); 6.44 (d, 1H); 7.59 (d, 1H); 7.74 (d, 1H); 9.97 (s, 1H); 10.10 (s, 1H); 10.30 (s, 1H).
13C ЯМР (100 МГц, ДМСО-d6): δ: 13.89; 22.02; 25.29; 28.25; 28.64; 28.75; 28.88; 28.92; 31.24; 67.96; 99.78; 102.66; 106.04; 106.28; 117.91; 119.88; 131.65; 131.82; 156.97; 157.69; 162.77; 163.15.
II Результаты биологических тестов
1) Протоколы
А) Определение депигментирующей активности в бесклеточном тесте in vitro: тест на ингибирование тирозиназы
- Принцип:
Данный тест используют, чтобы оценивать депигментирующую активность тестируемых молекул. Тирозиназа является ограничивающим ферментом в меланиногенезе.
Она принадлежит к семейству оксидоредуктаз. Она, в частности, обладает функциями: монофенолмонооксигеназы (МРМО) и полифенолоксидазы (РРО).
Этот фермент синтезируется на уровне меланоцитов. Он активируется в процессе его миграции в направлении меланосом кератиноцитов. Он преобразует тирозин в ДОФА, затем в дофахинон, который приводит в конце к полимеризации, то есть к продуцированию пигментов (см. диаграмму ниже).
Figure 00000034
Тирозиназа
  O2 O2  
  Медленный Быстрый Полифенол оксидаза  
Тирозин Монофенол ДОФА монооксигеназа Дофахинон
   
  МРМО РРО  
Субстрат L-тирозин функцией монофенолмонооксигеназы преобразуется в L-ДОФА, который преобразуется функцией полифенолоксидазы тирозиназы в дофахинон. Последний претерпевает самоокисление до дофахрома, который измеряется спектрофотометрией при 490 нм.
Точнее, измеряется именно общая активность тирозиназы (МРМОд), поскольку в конце анализируют именно дофахром. Таким образом, продукты, тестируемые на МРМОд (=измерение активности на РРО и МРМО), могут объединять ингибирование 2 функций,
- уникальное ингибирование функции МРМО в строгом смысле (преобразования тирозина в ДОФА) как дополнение к тесту РРО,
- может уникально ингибировать РРО.
- Общие экспериментальные условия:
Считывающее устройство: программа Synergy HT: кинетика тирозиназы 280-490: кинетика за 45 мин, считывание при t=10 минут. Тесты в 96 прозрачных лунках, фосфатный буфер - pH 6,8, фермент: тирозиназа грибов - Sigma=Т-3824, субстрат: L-тирозин - Sigma=Т- 3754, положительный контроль: койевая кислота (КА) - Пика=60890 (референсный ингибитор)
- Референсные молекулы для теста:
Койевая кислота: 9 мкМ<IC50<20 мкМ (РРО), 3 мкМ<IC50<7 мкМ (МРМО)
Витамин С: 20 мкМ<IC50<40 мкМ (РРО)
Восстановленный глутатион: 55% ингибирование при 25 мкМ (РРО), IC50=1-2 мкМ(МРМО)
Гидрохинон: IC50=3-4 мкМ (МРМО)
Арбутин: 57% ингибирование при 88 мкМ (МРМО)
Известно, что эти экзогенные молекулы отрицательно регулируют меланиногенез. Гидрохинон ингибирует синтез меланина посредством его презентирования в качестве субстрата тирозиназы с целью отвлечения ее активности. Арбутин, содержащий гидрохинон, действует тем же путем. Койевая кислота снижает активность тирозиназы посредством ингибирования повышенной пигментации, индуцированной УФ светом. Витамин С не будет ингибировать тирозиназу, но будет вести себя как мощный восстановитель посредством предотвращения окрашивания меланина в результате окисления. Витамин А снижает экспрессию тирозиназы.
В) Количественный анализ меланина в клетках B16-F10:
Принцип:
В данный тест вовлечено измерение синтеза меланина путем колориметрического анализа на клеточной линии меланомы мыши: линии B16-F10. Данный тест дает возможность оценить депигментирующую способность активных ингредиентов.
Клетки B16-F10 культивируют в 96-луночных планшетах в среде DMEM с добавлением ФСТ (фетальной сыворотки теленка) и инкубируют в течение 24 часов при 37°C, 5% CO2. Затем клетки стимулируют 0,1 мкМ а-меланотропина (для стимуляции синтеза меланина, наблюдаемая стимуляция составляет примерно 150%) и обрабатывают в течение 72 часов тестируемыми активными ингредиентами. Каждую концентрацию активного ингредиента тестируют по меньшей мере в трех повторах. Затем суммарный меланин, а затем внутриклеточный меланин, растворенный в буфере для лизиса, анализируют путем считывания поглощения при 405 нм. Суммарные белки анализируют в лизате и результаты выражают в мг меланина/мг белков. Процент активности вычисляют, как описано ниже:
Figure 00000035
Отрицательное значение указывает на ингибирование, тогда как положительное значение указывает на индукцию синтеза меланина.
- Общие экспериментальные условия:
- Оборудование:
CO2 инкубатор клеток (Heraeus), Oven, Centrifuge (Heraeus), вытяжное устройство с ламинарным потоком воздуха, 96-луночные планшеты с прозрачным дном - Falcon, стерильные конические пробирки - Treff Lab, Polylabo, Mithras LB940 (Berthold Technologies)- 154/MIPA/003
- Биологическое оборудование:
- Линия клеток B16-F10 между Р10 и Р20 (меланоциты мыши) (АТСС, CRL-6475)
- Реагенты:
- DMEM без фенолового красного (GibcoBRL, 31053-028), добавка 200 мМ Glutamax-l (GibcoBRL, 35050-038), D-ФСБ (GibcoBRL, 14190-094), фетальная сыворотка теленка (Invitrogen, 10270-098), Трипсин - ЭДТА (GibcoBRL, 25300-054), NaOH (Sigma, S8045-500G), ДМСО (Sigma, 471267-1 L), NIe, Phe - меланотропин (Sigma, M-8764), меланин (Sigma, M-0418), BCA-Copper (Sigma, B9643 и С2284), BCA(Sigma,P0914).
С) Тест на исследование антиоксидантной способности с помощью хемилюминесценции (Photochem Analytik Jena)
- Принцип:
Данный тест используют, чтобы определить антиоксидантную способность молекул. Он представляет собой метод, который образует свободные радикалы в результате фотохимического сигнала. Интенсивность окисления является в 1000 раз более высокой, чем полученная в нормальных условиях.
Обнаружение осуществляют с помощью хемилюминесценции. Оно обеспечивает оценку водорастворимых и жирорастворимых антиоксидантных молекул или экстрактов.
Результаты выражают соответственно в эквивалентном количестве витамина С или тролокса (6-гидрокси-2,5,7,8-тетраметилхроман-2-карбоновой кислоты). Порядок чувствительности является наномолярным.
Антиоксидантная активность, исследуемая в данном тесте, представляет собой способность специфично улавливать супероксид-анионы путем хемилюминесценции.
Количественные результаты выражают в эквиваленте тролокса (стандарта), то есть в "мкг продукта на 1 мкг тролокса". Это означает, что количество образца x необходимо, чтобы получить активность, эквивалентную активности, определенной для 1 мкг стандарта. Это количество представляет собой антиоксидантную способность относительно стандарта, что дает возможность не учитывать тестируемую концентрацию.
- Генерирование оксигенированных свободных радикалов:
Супероксидный радикал: O2 0- генерируют путем фотохимической реакции:
L+hv (UV)+O2 → L*O2 →L0++O2 0-
L*: люминол в возбужденном состоянии
L0+: люминол радикал
- Обнаружение сигнала:
Часть супероксид-анионов гасится антиоксидантами. Остальные свободные радикалы количественно определяют с помощью хемилюминесценции.
L0++О2 0- → N2+АР*2- → АР2-+hv (люминесценция)
АР*2-: аминофталат в возбужденном состоянии
Название Условия Фотосенсибилизация Антиоксидант
Чистый контроль 100% генерированного O2 + -
Стандарты Стандартный диапазон: от 1 до 3 нмоль + Витамин С или тролокс
Тест +/- генерированный O2 0- + Тестируемая молекула x
D) Тест защиты линолевой кислоты после УФ стресса
- Мишень: защита линолевой кислоты в условиях Фентона, УФ облучение
Линолевая кислота принадлежит к семейству полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК). Чувствительная к окислению, линолевая кислота является благоприятной мишенью для оксигенированных свободных радикалов (ОСР) в биологических средах. Когда биологические мембраны подвергаются воздействию окислительного стресса, наиболее пораженными компонентами являются фосфолипиды, состоящие из ПНЖК и холестерина. Их распад приводит к перекисному окислению липидов и, как правило, к их разрушению. Перекисное окисление липидов является автокатализируемым процессом, в который обычно вовлечены ОСР. Перекисное окисление липидов отчасти ответственно за старение кожи.
Применяемый способ оценки перекисного окисления липидов основан на сочетании тиобарбитуровой кислоты (ТБК) и вторичных продуктов распада, приводящем в результате к окрашенным соединениям, обнаружимым с помощью спектрофлуориметрии. Существенным вторичным соединением конечного распада является малондиальдегид, МДА. МДА является канцерогенным и мутагенным альдегидом, он действует на белки и ДНК.
- Принцип теста:
Тестируемый образец помещают в контакт с линолевой кислотой в соотношении масс./масс. Образец претерпевает облучение МЭД (минимальной эритемной дозой) в условиях Фентона, а именно в присутствии H2O2 и железа II в имитаторе солнечного излучения.
После облучения реакционную смесь растворяют в метаноле и дериватизируют при 90°C ТБК. Хромоген, комплекс МДА-ТБК, репрезентативный для эквимолярного продуцирования МДА, количественно определяют с помощью флуориметрии (возбуждение при 525 нм, испускание при 549 нм).
Результаты выражают в единицах флуоресценции в зависимости от контрольного диапазона МДА-ТБК, затем выражают как концентрацию комплекса МДА-ТБК. Затем определяют процент исходного отношения МДА/линолевой кислоты (ЛК). Затем определяют процент защиты линолевой кислоты.
Е) Определение минимальной ингибиторной концентрации (МИК):
Данный тест используют, чтобы определить антибактериальную активность соединения. Тесты проводят с 4 бактериальными штаммами, используя принцип микроразведения. МИК определяют микрометодом в жидкой среде. Последовательные разведения в соответствии с тестируемыми препаратами в культуральной среде (триптиказо-соевом бульоне) осуществляют на 96-луночных микропланшетах в конечном объеме 0,1 мл. Лунки засевают 0,01 мл бактериальных суспензий, титруемых примерно при 107 КОЕ/мл. Микропланшеты инкубируют в оптимальных условиях роста и МИК считывают визуально.
2) Результаты:
А) Определение депигментирующей активности в бесклеточном тесте in vitro: тест на ингибирование тирозиназы
Все результаты сгруппированы вместе в суммарной таблице 1, включенной в данную заявку ниже.
- Обозначения к результатам тирозиназного теста:
Интересующая активность +++ Очень хорошая активность >80% анализа от 250 до 150 мкМ
Интересующая активность ++ Хорошая активность >30% анализа от 250 до 150 мкМ
B) Количественный анализ меланина в клетках B16-F10:
Результаты также сгруппированы вместе в суммарной таблице 1 ниже.
- Интерпретация результатов:
Отрицательное значение указывает на ингибирование, тогда как положительное значение указывает на индукцию синтеза меланина.
Можно отметить, что большинство тестируемых соединений проявляет хорошую способность к ингибированию синтеза меланина. Таким образом, изобретение относится к косметическому применению для депигментации кожи соединений общей формулы (I) или (I').
C) Тест на исследование антиоксидантной способности с помощью
хемилюминесценции (Photochem Analytic Jena)
Результаты также сгруппированы вместе в суммарной таблице 1 ниже. Большинство соединений обладает хорошей антиоксидантной активностью.
Шкала для интерпретации результатов приведена ниже:
Препараты мкг образца на 1 мкг тролокса Активность
Витамин С 0,1-3,0 Очень хорошая
БГТ 3,01-50 Хорошая
Цистеин 50,1-1000 Средняя
Альбумин >1000 Низкая
Липоевая кислота ОТРИЦАТЕЛЬНАЯ Нет
Большинство соединений проявляет результаты, сравнимые с витамином С. Все соединения показывают результаты менее 1000 мкг тролокса (где 301 мкг является самым низким результатом, полученным с резорцинсульфоном); все они, таким образом, обладают интересующей антиоксидантной активностью. Изобретение также относится к косметическому применению для предупреждения и/или лечения старения кожи соединений общей формулы (I) или (I').
D) Тест защиты линолевой кислоты после УФ стресса
Результаты также сгруппированы вместе в суммарной таблице 1 ниже. Отрицательным контролем является линолевая кислота, не подвергнутая воздействию стресса УФ излучением, и, таким образом, химически не облученная (НО). ОН является репрезентативным для базального окисления, связанного с окружающей средой. Он соответствует базальному неспецифическому продуцированию и является очень низким (порядка 7 10Е-7 М).
Положительным контролем является кверцитин, который обладает почти полной защитой при 1% и который защищает частично (около 50%) при 0,1%.
Количественный анализ продукта выражают в виде отношения масс./масс., иными словами, в процентах масс./масс. по отношению к суммарному количеству линолевой кислоты. Максимальный уровень МДА определяют с помощью условий УФ+H2O2+железо II (F).
Процент защиты линолевой кислоты представляет собой: отношение % МДА в условиях максимального стресса без обработки к % МДА в условиях стресса и обработки препаратом.
Молекулу считают значимо активной, если ее отношение защиты линолевой кислоты выше 20%. Таким образом, все тестируемые молекулы являются значимо активными.
Таблица 1
Пример Результат депигментирующей активности в гирозиназном тесте Результаты активности В16 -% при Х мкМ мкг образца на 1 мкг тролокса % защиты линолевой кислоты в условиях УФ/Фентона
Пример 1 +++ 1 мкМ -50% (61 мкМ) 23 90%
Пример 2 ++ -50% (14 мкМ) 9,7 92%
Пример 3 +++ -41% (20 мкМ) 4,7 87%
Пример 4 +++ -35%(10 мкМ) 5,2 89%
Пример 5 +++ -27% (20 мкМ) 2,8 89%
Пример 6 +++ -30% (20 мкМ) 14,9  
Пример 7 +++ -50% (10 мкМ) 3,4 92%
Пример 8 +++ -40% (10 мкМ) 18,8 97%
Пример 9 +++ -31% (20 мкМ) 3,2 85%
Пример 10 +++ -20% (20 мкМ) 22 94%
Пример 11 +++ -34% (20 мкМ) 3,5 91%
Пример 12 +++   3,4 96%
Пример 13 *   5,7 95%
Пример 14 +++ 7 µM -50% (48 мкМ) 4,8  
Пример 15 ++ -20% (10 мкМ) 30 75%
Пример 16 +++   33,2 91%
Пример 17 +++ -50% (92 мкМ) 3,9 87%
Пример 18 +++ -20% (50 мкМ) 24,1 90%
Пример 19 +++ -20% (50 мкМ) 2,8 88%
Пример 20 +++ -24% (50 мкМ) 25,6 91%
Пример 21 +++ 11 µM -50% (32 мкМ) 5,9  
Пример 22 +++ - 2,5 97%
Пример 23 +++ - 2,8 96%
Пример 24 +++ -26% (50 мкМ) 3,8 97%
Пример 25 +++ 12 мкМ -50% (73 мкМ) 73 79%
Пример 26 +++ - 69 80%
Пример 27 +++ - 40 78%
Пример 28 ++ - 28 94%
Пример 29 - - 301 25%
Пример 30 - - 147 34%
Е) Определение минимальной ингибиторной концентрации (МИК):
Результаты сгруппированы вместе в таблице 2. Соединение считают обладающим очень хорошей антибактериальной активностью, когда оно имеет МИК ниже 1 млн-1. Антибактериальную активность считают хорошей, когда МИК составляет от 1 млн-1 до 100 млн-1. Антибактериальную активность считают средней, когда она составляет от 100 млн-1 до 1000 млн-1.
Таблица 2
Бактериальные штаммы Пример 5 Пример 7 Пример 12 Пример 13
Staphylococcus aureus IP4.83 АТСС6538 6 млн-1 0,78 млн-1 0,78 млн-1 190 млн-1
Staphylococcus epidermidis IP 6821 3 млн-1 0,39 млн-1 0,39 млн-1 156 млн-1
P. acneslP53.117 ATCC6919 3 млн-1 0,09 млн-1 0,09 млн-1 90 млн-1
Escherichia coli IP53126ATCC8739 - 390 млн-1 780 млн-1 -
Тестируемые соединения проявляют значительную антибактериальную активность. В частности, примеры 7 и 12 проявляют сильную антибактериальную активность против штамма Propionibacterium acnes.
III. Композиция в соответствии с изобретением
Ингредиенты (торговое название) Обозначение МНКИ Процент масс./масс. Функция
I. Дистиллированная вода Вода SQF 100%  
Гидролит 5 Пентиленгликоль 3 Увлажнитель, консервант
ЭДТА, 2Na Динатриевая соль ЭДТА 0,1 Комплексообразующий агент
Microcare PM4 Феноксиэтанол - Парабен 0,8 Консерванты
Водорастворимый Тридецет-9 и ПЭГ-5 1,5 Водный смягчитель
PCL Этилгексаноат    
II. Пемулен TR-1 Сшитый полимер Акрилаты/C10-30алкил 0,5 Гелеобразующее вещество, стабилизатор
III. Стеарин ТР Стеариновая кислота 2 Эмульгатор, фактор консистенции
Жидкий PCL Цетеарилэтилгексаноат и изопропилмиристат 3 Смягчитель
DC200 Диметикон 0,3 Смягчитель
Миритол 318 Триглицериды каприновой или каприловой кислоты 3 Смягчитель
Примол 352 Жидкий вазелин 2 Смягчитель
IV. Депигментирующий активный ингредиент     Активный ингредиент
V. Гидроксид натрия NaOH 0,08 Регулятор pH
В такой композиции процентное содержание активного ингредиента может варьировать от 0,01% до 10 масс.% и предпочтительно от 0,1% до 5 масс.% по отношению к суммарной массе композиции.
Изобретение также относится к фармацевтическим или косметическим композициям, содержащим по меньшей мере одно из соединений формулы (I) или формулы (I') в сочетании по меньшей мере с одним фармацевтически или косметически приемлемым эксципиентом.
В соответствии с конкретной формой осуществления изобретения фармацевтические или косметические композиции содержат по меньшей мере одно из соединений формулы (I) или формулы (I') в сочетании по меньшей мере с одним фармацевтически или косметически приемлемым эксципиентом и жировой фазой.
В соответствии с конкретной формой осуществления изобретения фармацевтические или косметические композиции содержат по меньшей мере одно из соединений формулы (I) или формулы (I') в сочетании по меньшей мере с одним фармацевтически или косметически приемлемым эксципиентом и смягчителем.
Настоящее изобретение относится к косметической композиции для депигментации кожи, и/или волос на голове, и/или волосяного покрова, характеризующейся тем, что она содержит по меньшей мере одно соединение формулы (I) или формулы (I').
Изобретение также относится к косметической композиции против старения кожи, характеризующейся тем, что она содержит по меньшей мере одно соединение формулы (I) или формулы (I').
Изобретение также распространяется на фармацевтическую композицию для дезинфекции кожи, характеризующуюся тем, что она содержит по меньшей мере одно соединение формулы (I).
Композиция в соответствии с изобретением может дополнительно содержать общепринятые косметические адъюванты, в частности, выбранные из жировых фаз, органических растворителей, загустителей, пластификаторов, замутнителей, стабилизаторов, смягчителей, пеногасителей, гидратирующих агентов, ароматических веществ, консервантов, таких как парабены, полимеров, наполнителей, компонентов с отшелушивающим действием, бактерицидных агентов, поглотителей запаха, подщелачивающих или подкисляющих агентов, сурфактантов, удалителей свободных радикалов, антиоксидантов, витаминов Е и С, α-гидроксикислот или термальной воды, такой как термальная вода Avène, или любого другого ингредиента, обычно используемого в косметике, в частности, для получения композиций данного типа. Композиция в соответствии с изобретением может дополнительно содержать жировую фазу. Жировая фаза может состоять из масла, или воска, или их смесей, а также содержит жирные кислоты, жирные спирты и сложные эфиры жирных кислот. Масла могут быть выбраны из растительных, животных, минеральных или синтетических масел и, в частности, из вазелинового масла, парафинового масла, силиконовых масел, летучих или нелетучих, таких как диметикон; изопарафины, полиолефины, фторированные и перфторированные масла. Подобным образом, воски могут быть выбраны из животных, ископаемых, растительных или синтетических восков, таких как пчелиные воски, канделильские воски, карнаубские воски, масло ши, нефтяной воск (или микрокристаллический воск), парафин и их смеси. Композиция в соответствии с изобретением может дополнительно содержать полиол, смешиваемый с водой при комнатной температуре (около 25°C), в частности, выбранный из полиолов, имеющих, в частности, от 2 до 20 атомов углерода, предпочтительно имеющих от 2 до 10 атомов углерода и преимущественно имеющих от 2 до 6 атомов углерода, таких как глицерин; производные гликолей, таких как пропиленгликоль, бутиленгликоль пентиленгликоль, гексиленгликоль, дипропиленгликоль, диэтиленгликоль; гликолевых эфиров, таких как C1-C4 алкиловые эфиры моно-, ди-трипропиленгликоля, C1-C4 алкиловые эфиры моно-, ди- триэтиленгликоля; а также их смесей.
Композиция в соответствии с изобретением может также содержать загустители или агенты модификации реологических свойств, такие как, например, неионные этоксилированные гидрофобно модифицированные уретаны, загустители, представляющие собой поликарбоновые кислоты, такие как сополимеры акрилатов/стеарет-20 и метакрилата, карбомеры, вулканизированные сополимеры акрилата и их смеси.
Композиция в соответствии с изобретением может также содержать кислоты и основания, дающие возможность регулировать диапазон pH данной композиции. основания могут быть неорганическими (гидроксид натрия, гидроксид калия, водный аммиак и т.д.) или органическими, такими как моно-, ди- или триэтаноламин, аминометилпропандиол, N-метилглюкамин, основные аминокислоты, такие как аргинин и лизин, и их смеси.
Композиция в соответствии с изобретением может также содержать средства ухода за кожей. Примеры средств ухода за кожей включают, но не ограничены ими, анионные, катионные и неионные эмульгаторы, такие как лаурилсульфат натрия, диоктилсульфосукцинат натрия, стеарат натрия, сложный эфир сорбитана; этоксилированные жирные кислоты; этоксилированные жирные спирты, такие как тридецет-9 и ПЭГ-5 этилгексаноат; стеариновую кислоту; и другой эмульгатор и средство ухода, известные специалистам в данной области техники; а также их смеси.
Композиция в соответствии с изобретением может, кроме того, содержать другие активные ингредиенты, ведущие к комплементарному эффекту.
Композиция в соответствии с изобретением может быть представлена в любой форме, подходящей для местного нанесения, в частности на кожу и/или волосы. В частности, они могут принимать форму эмульсий, полученных путем диспергирования масляной фазы в водной фазе, например эмульсии масло-в-воде или вода-в-масле, или множественной эмульсии, либо в форме геля или жидкости, пасты или твердого безводного изделия, либо в форме дисперсии в присутствии сферул. Композиция в соответствии с изобретением может быть также менее текучей и находиться в форме белого или окрашенного крема, мази, молочка, лосьона, сыворотки, пасты, маски, порошка, твердого карандаша или необязательно аэрозоля, пенки или спрея.

Claims (19)

1. Соединение общей формулы (I)
Figure 00000036

в которой:
X=S, SO или SO2 и
один из радикалов R1 и R2 представляет собой атом водорода, а другой радикал:
- C1-C18 нормальный или разветвленный алкил, необязательно замещенный одним или более чем одним атомом галогена,
- С2-С18 нормальный или разветвленный алкенил, необязательно замещенный одним или более чем одним атомом галогена, или
- аралкил, необязательно замещенный одной или более чем одной группой C1-С6 алкокси, или
- COR3 или CONHR3, но не одновременно, где R3 представляет собой радикал:
- С1-С18 нормальный или разветвленный алкил, необязательно замещенный одним или более чем одним атомом галогена,
- С2-С18 нормальный или разветвленный алкенил, необязательно замещенный одним или более чем одним атомом галогена,
- аралкил, необязательно замещенный одной или более чем одной группой C1-C6 алкокси,
- аралкенил, необязательно замещенный одной или более чем одной группой С1-С6 алкокси и/или одной или более чем одной ОН группой, или вместо этого арильный радикал, необязательно замещенный одной или более чем одной группой С1-С6 алкокси.
2. Соединение по п. 1, характеризующееся тем, что X=S.
3. Соединение по п. 1, характеризующееся тем, что X=S и R2=H.
4. Соединение по п. 1, характеризующееся тем, что Х=S, R2=Н и R1 выбран из группы, состоящей из: С1-С18 нормального или разветвленного алкила, С2-С18 нормального или разветвленного алкенила и COR3 или CONHR3, как определено в п. 1.
5. Соединение по п. 1, характеризующееся тем, что R1 представляет собой:
- C1-C8 нормальный или разветвленный алкил и, в частности, С4-С8; либо
- С2-С18 нормальный или разветвленный алкенил, выбранный из аллильной группы, или 3,3-диметилаллильной группы, или геранильной группы, или фарнезильной группы; либо
- бензил.
6. Соединение по п. 1, характеризующееся тем, что R3 представляет собой:
- С7-С15 нормальный или разветвленный алкил и, в частности, С11-С15; или
- С10-С18 нормальный или разветвленный алкенил; либо
- бензил; либо
- аралкенил, выбранный из фенилакрилата или (4-метоксифенил)акрилата или (3,4-диметоксифенил)акрилата; либо
- фенил.
7. Соединение по п. 1, характеризующееся тем, что оно выбрано из приведенных ниже соединений:
- 4-(4-гидрокси-2-((2Е,6Е)-3,6,11-триметилдодека-2,6,10-триенилокси)-фенилтио)бензол-1,3-диола,
- 4-(4-гидрокси-2-(3-метилбут-2-енилокси)фенилтио)бензол-1,3-диола,
(Е)-4-(2-(3,7-диметилокта-2,6-диенилокси)-4-гидроксифенилтио)бензол-1,3-диола,
-4-(2-бутокси-4-гидроксифенилтио)бензол-1,3-диола,
-4-(4-бутокси-2-гидроксифенилтио)бензол-1,3-диола,
-4-(4-гидрокси-2-(октилокси)фенилтио)бензол-1,3-диола,
-4-(2-гидрокси-4-(октилокси)фенилтио)бензол-1,3-диола,
-4-(2-(бензилокси)-4-гидроксифенилтио)бензол-1,3-диола,
-4-(4-(бензилокси)-2-гидроксифенилтио)бензол-1,3-диола,
-4-(4-гидрокси-2-(4метоксибензилокси)фенилтио)бензол-1,3-диола,
-4-(2-(децилокси)-4-гидроксифенилтио)бензол-1,3-диола,
-4-(2-(гексадецилокси)-4-гидроксифенилтио)бензол-1,3-диола,
-2-(2,4-дигидроксифенилтио)-5-гидроксифенилдодеканоата,
-2-(2,4-дигидроксифенилтио)-5-гидроксифенилоктаноата,
-4-(2,4-дигидроксифенилтио)-3-гидроксифенилоктаноата,
-2-(2,4-дигидроксифенилтио)-5-гидроксифенил-3-фенилпропаноата,
-4-(2,4-дигидроксифенилтио)-3-гидроксифенил-3-фенилпропаноата,
-2-(2,4-дигидроксифенилтио)-5-гидроксифенил-3-метилбутаноата,
-4-(2,4-дигидроксифенилтио)-3-гидроксифенил-3-метилбутаноата,
-(9Z,12Z)-2-(2,4-дигидроксифенилтио)-5-гидроксифенилоктадека-9,12-диеноата,
-(Е)-2-(2,4-дигидроксифенилтио)-5-гидроксифенил-3-(4-метоксифенил)акрилата,
-(Е)-2-(2,4-дигидроксифенилтио)-5-гидроксифенил-3-(3,4-диметоксифенил)акрилата,
-2-(2,4-дигидроксифенилтио)-5-гидроксифенилоктилкарбамата,
-2-(2,4-дигидроксифенилсульфинил)-5-гидроксифенилдодеканоата,
-(9Z,12Z)-2-(2,4-дигидроксифенилсульфинил)-5-гидроксифенилоктадека-9,12-диеноата,
-4-(2-(децилокси)-4-гидроксифенилсульфинил)бензол-1,3-диола,
-4-(2-(децилокси)-4-гидроксифенилсульфонил)бензол-1,3-диола,
-2-(2,4-дигидроксифенилтио)-5-гидроксифенилпальмитата.
8. Соединение формулы (I) по любому из пп.1-7, отличающееся тем, что его применяют в качестве антибактериального активного ингредиента.
9. Косметическое применение соединения формулы (I′)
Figure 00000037

в которой радикалы X, R1 и R2 имеют значения, идентичные приведенным в п.1 в отношении формулы (I), но где R1 и R2 могут также одновременно представлять собой атом водорода.
10. Применение по п. 9 в качестве депигментирующего активного ингредиента.
11. Применение по п. 9 в качестве антиоксидантного активного ингредиента.
12. Косметическая композиция, характеризующаяся тем, что она содержит в качестве активного ингредиента по меньшей мере одно соединение формулы (I) или формулы (I′), как определено в любом из пп. 1-9, в сочетании с косметически приемлемым эксципиентом.
13. Косметическая композиция по п. 12, характеризующаяся тем, что количество соединения формулы (I) или формулы (I′) составляет от 0,01 до 10 масс.% от общей массы композиции.
14. Косметическая композиция для депигментации кожи, и/или волос на голове, и/или волосяного покрова по п. 12 или 13, характеризующаяся тем, что она содержит по меньшей мере одно соединение формулы (I) или формулы (I′).
15. Косметическая композиция против старения кожи по п. 12 или 13, характеризующаяся тем, что она содержит по меньшей мере одно соединение формулы (I) или формулы (I′).
16. Фармацевтическая композиция для дезинфекции кожи, характеризующаяся тем, что она содержит по меньшей мере одно соединение формулы (I).
17. Фармацевтическая композиция по п. 16, характеризующаяся тем, что количество соединения формулы (I) составляет от 0,01 до 10 масс.% от общей массы композиции.
18. Способ получения соединения общей формулы (I), в которой X=S или SO, по любому из пп. 1-7, характеризующийся тем, что 4,4′-тиодибензол-1,3-диол или 4,4′-сульфинилбис-1,3-бензолдиол подвергают взаимодействию с галогенидом формулы II
Figure 00000038

в которой:
Hal представляет собой атом галогена и R1 имеет такое же значение, как приведено в п.1, за исключением атома водорода.
19. Способ получения производного резорцина формулы (I), в которой X представляет собой SO или SO2, характеризующийся тем, что соединение формулы (I), в которой X представляет собой атом серы, окисляют, в частности, водным раствором пероксида водорода.
RU2011141743/04A 2009-04-08 2010-04-08 Серосодержащие производные резорцина, способ их получения и косметическое применение RU2539589C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR0952289A FR2944281B1 (fr) 2009-04-08 2009-04-08 Derives soufres de resorcinol, leur preparation et leurs utilisations cosmetiques
FR0952289 2009-04-08
PCT/EP2010/054619 WO2010115945A1 (fr) 2009-04-08 2010-04-08 Derives soufres de resorcinol, leur preparation et leurs utilisations cosmetiques

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2011141743A RU2011141743A (ru) 2013-05-20
RU2539589C2 true RU2539589C2 (ru) 2015-01-20

Family

ID=41093656

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011141743/04A RU2539589C2 (ru) 2009-04-08 2010-04-08 Серосодержащие производные резорцина, способ их получения и косметическое применение

Country Status (22)

Country Link
US (1) US8859819B2 (ru)
EP (1) EP2417104A1 (ru)
JP (1) JP5612074B2 (ru)
KR (1) KR101728178B1 (ru)
CN (1) CN102421751B (ru)
AR (1) AR078218A1 (ru)
AU (1) AU2010233687B2 (ru)
BR (1) BRPI1016084A2 (ru)
CA (1) CA2757534A1 (ru)
FR (1) FR2944281B1 (ru)
GE (1) GEP20156360B (ru)
HK (1) HK1169377A1 (ru)
IL (1) IL215601A (ru)
MA (1) MA33175B1 (ru)
MX (1) MX2011010581A (ru)
NZ (1) NZ595612A (ru)
RU (1) RU2539589C2 (ru)
TN (1) TN2011000501A1 (ru)
TW (1) TWI528979B (ru)
UA (1) UA109770C2 (ru)
WO (1) WO2010115945A1 (ru)
ZA (1) ZA201107275B (ru)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USD780457S1 (en) 2014-12-23 2017-03-07 Colgate-Palmolive Company Oral care implement
FR3091816B1 (fr) * 2019-01-18 2022-08-05 Fabre Pierre Dermo Cosmetique Dispositif pour la caractérisation et la comparaison de zones érythémales

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2661376A (en) * 1951-08-04 1953-12-01 Gen Aniline & Film Corp Diresorcyl sulfoxide and process of preparing the same
US4287366A (en) * 1980-03-10 1981-09-01 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Process for preparing bisphenol sulfone derivatives
US4555469A (en) * 1981-01-03 1985-11-26 Hoechst Aktiengesellschaft Process of preparing light-sensitive naphthoquinonediazidesulfonic acid ester
EP0623341A1 (fr) * 1993-05-06 1994-11-09 L'oreal Utilisation de dérivés de la 4-thiorésorcine dans des compositions cosmétiques ou dermopharmaceutiques à action dépigmentante
RU2216580C2 (ru) * 1997-09-17 2003-11-20 Циба Спешиалти Кемикалз Холдинг Инк. Противомикробная добавка к моющему средству и способ ее получения

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB855572A (en) * 1957-04-08 1960-12-07 Bayer Ag Synthetic tanning agents
NL7001945A (ru) * 1969-02-19 1970-08-21
US4275240A (en) * 1980-03-03 1981-06-23 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Process for the preparation of 2,2'-bisphenol sulfoxides
JPS6446746A (en) * 1987-08-14 1989-02-21 Fuji Photo Film Co Ltd Positive type photoresist composition
JP2664188B2 (ja) * 1988-03-17 1997-10-15 王子製紙株式会社 感熱記録体
DE4125625C2 (de) * 1991-08-02 1999-12-02 Octapharma Ag Glarus Verfahren zur Herstellung von virusinaktivierten Immunglobulinlösungen
JPH05213857A (ja) * 1992-01-31 1993-08-24 Kao Corp メラニン抑制剤
JPH07181648A (ja) * 1993-12-24 1995-07-21 Konica Corp ハロゲン化銀カラー写真感光材料
WO1997007790A1 (en) * 1995-08-28 1997-03-06 Interlab Corporation Pharmaceutical compositions for the treatment of infectious diseases
JP2000168239A (ja) * 1998-12-07 2000-06-20 Nicca Chemical Co Ltd 感熱記録材料
GB9827391D0 (en) * 1998-12-11 1999-02-03 Fundation O N C F Aldose reductase inhibitors and pharmaceutical compositions
JP4273617B2 (ja) * 2000-03-15 2009-06-03 王子製紙株式会社 感熱記録体
DE10226626A1 (de) * 2002-06-14 2004-01-15 Wacker-Chemie Gmbh Selbsthaftende additionsvernetzende Siliconzusammensetzungen
JP2004066621A (ja) * 2002-08-06 2004-03-04 Nippon Soda Co Ltd 記録材料及び記録シート

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2661376A (en) * 1951-08-04 1953-12-01 Gen Aniline & Film Corp Diresorcyl sulfoxide and process of preparing the same
US4287366A (en) * 1980-03-10 1981-09-01 Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. Process for preparing bisphenol sulfone derivatives
US4555469A (en) * 1981-01-03 1985-11-26 Hoechst Aktiengesellschaft Process of preparing light-sensitive naphthoquinonediazidesulfonic acid ester
EP0623341A1 (fr) * 1993-05-06 1994-11-09 L'oreal Utilisation de dérivés de la 4-thiorésorcine dans des compositions cosmétiques ou dermopharmaceutiques à action dépigmentante
RU2216580C2 (ru) * 1997-09-17 2003-11-20 Циба Спешиалти Кемикалз Холдинг Инк. Противомикробная добавка к моющему средству и способ ее получения

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
F.Dunning et al, Preparation and Bacteriological Study of Some Symmetrical Organic Sulfides. Journal of the American Chemical Society, 1931, 53(9), 3466-3469. *
S. Akai et al, Total Synthesis of (∴υ177;)-γ-Rubromycin on the Basis of Two Aromatic Pummerer-Type Reactions. Angew.Chem.Int.Ed., 2007, 46(39), 7458-7461 *

Also Published As

Publication number Publication date
TWI528979B (zh) 2016-04-11
GEP20156360B (en) 2015-09-10
TN2011000501A1 (fr) 2013-05-24
AU2010233687A1 (en) 2011-11-10
FR2944281B1 (fr) 2011-07-29
WO2010115945A1 (fr) 2010-10-14
KR20120005449A (ko) 2012-01-16
JP5612074B2 (ja) 2014-10-22
US20120034176A1 (en) 2012-02-09
CN102421751A (zh) 2012-04-18
MX2011010581A (es) 2011-10-19
US8859819B2 (en) 2014-10-14
NZ595612A (en) 2013-05-31
KR101728178B1 (ko) 2017-04-18
AU2010233687B2 (en) 2014-07-24
JP2012523391A (ja) 2012-10-04
FR2944281A1 (fr) 2010-10-15
EP2417104A1 (fr) 2012-02-15
BRPI1016084A2 (pt) 2016-05-10
HK1169377A1 (en) 2013-01-25
ZA201107275B (en) 2013-03-27
IL215601A0 (en) 2011-12-29
IL215601A (en) 2015-06-30
CN102421751B (zh) 2015-03-11
TW201039859A (en) 2010-11-16
UA109770C2 (uk) 2015-10-12
MA33175B1 (fr) 2012-04-02
CA2757534A1 (fr) 2010-10-14
RU2011141743A (ru) 2013-05-20
AR078218A1 (es) 2011-10-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4167063B2 (ja) 植物アルガニア・スピノーザの葉抽出物を含有する化粧品および／または皮膚薬調製物
JP5562513B2 (ja) パラ−クマル酸すなわちパラ−ヒドロキシ桂皮酸誘導体類および化粧品または皮膚科組成物中でのそれらの使用
JP5346339B2 (ja) しわ改善及び保湿剤組成物、および化粧品
EP1493431B1 (de) Verwendung eines Extrakts aus Bauhinia zur Herstellung kosmetischer und pharmazeutischer Zubereitungen
JP2007161591A (ja) メラニン産生阻害皮膚外用剤
DE102006016367B4 (de) Verwendung von Auronen für deren depigmentierende oder inhibierende Aktivität der Melanogenese in kosmetischen oder dermatologischen Zusammensetzungen
RU2539589C2 (ru) Серосодержащие производные резорцина, способ их получения и косметическое применение
US20190021976A1 (en) Composition for preventing, improving or treating photoaging of skin comprising dhpv
WO2008113450A2 (de) Verwendung von chroman-4-on-derivaten
EP1909919B1 (de) Flavonoide als synergisten zur verstärkung der wirkung von selbstbräunungssubstanzen
EP2673261B1 (fr) Derives heterocycliques du resorcinol, leur preparation et leurs utilisations cosmetiques
KR102048982B1 (ko) 이데베논 유도체 화합물 및 이를 포함하는 화장료 조성물
KR20160090512A (ko) 트록세루틴을 함유하는 피부 미백 화장료 조성물
RU2598374C2 (ru) Производные ксантендиона для лечения пигментации и старения кожи
BR112015014312B1 (pt) processo cosmético, uso cosmético, compostos c-xilosídeos e composições
KR20190043800A (ko) 신규 α-토코페롤 유도체 화합물, 및 그의 화장료적 용도
BRPI1016084B1 (pt) Sulfured derivatives of resorcinol, cosmetic use of these, pharmaceutical or cosmetic composition, cosmetic composition uses and pharmaceutical composition and preparation procedure of the derived references
TW201216996A (en) suitable for using as a skin-whitening active ingredient, and applied to a variety of whitening composition with good stability
WO2009021590A1 (de) Tyrosinaseinhibitoren
JP2002371039A (ja) 新規ヒノキチオール誘導体、およびそれを含む皮膚外用組成物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20180409