EP2417104A1 - Derives soufres de resorcinol, leur preparation et leurs utilisations cosmetiques - Google Patents

Derives soufres de resorcinol, leur preparation et leurs utilisations cosmetiques

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Publication number
EP2417104A1
EP2417104A1 EP10713194A EP10713194A EP2417104A1 EP 2417104 A1 EP2417104 A1 EP 2417104A1 EP 10713194 A EP10713194 A EP 10713194A EP 10713194 A EP10713194 A EP 10713194A EP 2417104 A1 EP2417104 A1 EP 2417104A1
Authority
EP
European Patent Office
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formula
diol
compound
benzene
hydroxyphenyl
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP10713194A
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German (de)
English (en)
Inventor
Stéphane POIGNY
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Pierre Fabre Dermo Cosmetique SA
Original Assignee
Pierre Fabre Dermo Cosmetique SA
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Filing date
Publication date
Application filed by Pierre Fabre Dermo Cosmetique SA filed Critical Pierre Fabre Dermo Cosmetique SA
Publication of EP2417104A1 publication Critical patent/EP2417104A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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Definitions

  • the present invention relates to novel analogues of resorcinol sulfide, resorcinol sulfoxide and resorcinol sulfone corresponding to general formula (I):
  • C 2 -C 18 linear or branched alkenyl in particular an allyl group, or a 3,3 dimethylallyl group, or a geranyl group or a farnesyl group, optionally substituted with one or more halogen atoms,
  • an aralkyl in particular benzyl, optionally substituted with one or more C 1 -C 6 alkoxy groups, or
  • alkenyl represents unsaturated linear or branched aliphatic hydrocarbon chains and including the number of carbon atoms specified for example an allyl group or a 3,3-dimethylallyl group or a geranyl group or a farnesyl group.
  • alkoxy represents a linear or branched hydrocarbon chain comprising the specified number of carbon atoms and an oxygen atom, for example a methoxy group, or an ethoxy group, or a propoxy group or a butoxy group.
  • aryl represents any monocyclic or bicyclic aromatic carbon ring, such as, for example, phenyl or naphthyl.
  • aralkyl refers to an aryl bonded by an alkyl, for example a benzyl, ethylphenyl, propylphenyl.
  • alkyl refers to an alkyl, for example a benzyl, ethylphenyl, propylphenyl.
  • alkenyl refers to aryl bonded with alkenyl, for example phenyl acrylate or (4-methoxyphenyl) acrylate or (3, A-dimethoxyphenyl) acrylate.
  • halogen represents a fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • oleoyl represents the univalent radical derived from oleic acid by the loss of the OH group.
  • linoleoyl represents the univalent radical derived from linoleic acid by the loss of the OH group.
  • alpha-linolenoyl represents the univalent radical derived from alpha-linolenic acid by the loss of the OH group.
  • gamma-linolenoyl represents the univalent radical derived from gamma-linolenic acid by the loss of the OH group.
  • coumaroyl represents 4-hydroxycinnamoyl.
  • caffeineoyl represents 3,4-dihydroxycinnamoyl.
  • feruoyl represents 4-hydroxy-3-methoxycinnamoyl.
  • serapoyl represents 4-hydroxy-3,5-dimethoxycinnamoyl.
  • the compounds of general formula (I) are those for which R 1 represents:
  • a linear or branched C 2 -C 18 alkenyl selected from an allyl group or a 3,3-dimethylallyl group or a geranyl group or a farnesyl group; or - a benzyl.
  • a particularly preferred class of compounds of general formula (I) corresponds to the compounds for which R 3 represents:
  • an aralkenyl chosen from phenyl acrylate or (4-methoxyphenyl) acrylate or (3,4-dimethoxyphenyl) acrylate; or
  • the compounds of general formula (I) are those in which COR 3 represents
  • the compounds of formula (I) are those for which COR3 represents:
  • the compounds of formula are generally chosen from the following compounds:
  • the invention also relates to the use of cosmetic compounds of formula (V), which comprise, in addition to new analogues of formula (I), resorcinol sulfide, resorcinol sulfoxide and resorcinol sulfone, and in particular their use for depigmentation of the skin, for the purpose of implementation of a method of cosmetic treatment of skin aging.
  • cosmetic compounds of formula (V) comprise, in addition to new analogues of formula (I), resorcinol sulfide, resorcinol sulfoxide and resorcinol sulfone, and in particular their use for depigmentation of the skin, for the purpose of implementation of a method of cosmetic treatment of skin aging.
  • the present invention relates to the cosmetic use of the compounds of general formula (F) or formula (I) as an antioxidant active ingredient or as depigmenting active ingredient.
  • the present invention also relates to the use of the compounds of general formula (I) as a drug and in particular as an antibacterial active ingredient.
  • the invention also relates to pharmaceutical or cosmetic compositions comprising at least one of the compounds of formula (I) or of formula (V) in combination with at least one pharmaceutically or cosmetically acceptable excipient.
  • the term "pharmaceutically or cosmetically acceptable” is intended to mean that which is useful in the preparation of a pharmaceutical or cosmetic composition, which is generally safe, non-toxic and biologically logically or otherwise undesirable and which is acceptable for therapeutic or cosmetic use, especially by topical application.
  • the object of the invention relates to a cosmetic composition characterized in that the amount of compound of formula (I) or of formula (T) varies between 0.01% and 10% and preferably from 0.1% to 5% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the present invention relates to a method for bleaching and / or lightening human skin and / or hair and / or hair comprising applying to the skin and / or the hairs and / or the hair of a cosmetic composition containing at least one compound of formula (I) or formula (T).
  • the present invention relates to a method for the treatment and / or cosmetic prevention of aging of the skin, comprising the application to the skin of a cosmetic composition containing at least one compound of formula (I) or of formula
  • the subject of the invention also extends to the process for synthesizing the new compounds of formula (I).
  • this also relates to a process for preparing a compound of general formula (I), characterized in that 4,4'-thiodibenzene-1,3-diol is reacted. or 4,4'-sulfinylbis-1,3-benzenediol with a halide of formula II:
  • HaI represents a halogen atom
  • R 1 has the same meaning as that given previously with regard to formula (I) with the exception of a hydrogen atom.
  • this also relates to a process for preparing a resorcinol derivative of formula (I) in which X represents SO or SO 2 , characterized in that a compound of formula (I) wherein X represents a sulfur atom, in particular using an aqueous solution of hydrogen peroxide.
  • the product is obtained in the form of a white solid after purification with a yield of 83%.
  • the filtrate (DCM) is then evaporated to yield a purified oil on silica with the cyclohexane / ethyl acetate mixture (9/1) or by preparative HPLC (high performance liquid chromatography).
  • the product obtained as a colorless oil is dried under vacuum overnight. The product solidifies when cold. 260 mg are then obtained in the form of a white solid with a yield of 60%.
  • Methoxycinnamic (3.5 mmol) then the mixture is stirred for 15 minutes.
  • 3.5 g of 4,4'-thiodibenzene-1,3-diol (resorcinol sulphide, 14 mmol, 4 eq.) Are added and the mixture is stirred at room temperature for 4 days.
  • Example 12 4- (2- (decyloxy) -4-hydroxyphenylthio) benzene-1,3-diol (320 mg) in 10 ml of acetic acid is added 260 ⁇ l of a solution. 30% hydrogen peroxide in H 2 O (2.5 mmol, 3 eq) and the mixture is stirred for 3 hours at room temperature. 50 mL of water is added to precipitate the product. The solid obtained is collected and then taken up in ethyl acetate and this organic phase is washed with water and then with a saturated solution of sodium chloride. After drying over MgSO4, the The solvent is evaporated to yield a beige solid dried overnight in a vacuum oven (50mbar, 50 0 C). 310 mg of product are obtained with a yield of 90%.
  • Example 12 4- (2- (decyloxy) -4-hydroxyphenylthio) benzene-1,3-diol (195 mg, 0.5 mmol) in 10 ml of acetic acid are added. 8 mL of a solution of 30% hydrogen peroxide in H 2 O (25 mmol, 50 eq) and the mixture is stirred for 48 hours at room temperature.
  • Tyrosinase is a limiting enzyme in melanogenesis.
  • MMO monophenol monooxygenase
  • PPO polyphenol oxidase
  • L-tyrosine is converted into L-DOPA by the monophenol monooxygenase function which is converted by the tyrosinase function polyphenol oxidase to dopaquinone.
  • the latter will self-oxidation to dopachrome which is measured spectrophotometrically at 490 nm. More precisely, it is the global tyrosinase activity (MPMOg) that is measured since it is the dopachrome in fine that is dosed.
  • MPMOg global tyrosinase activity
  • Vitamin C 20 ⁇ M ⁇ IC 50 ⁇ 40 ⁇ M (PPO)
  • the B 16 -Fl O cells are seeded in 96-well plates in DMEM medium supplemented with FCS (fetal calf serum), and incubated for 24 hours at room temperature.
  • FCS fetal calf serum
  • the cells are then stimulated with 0.1 ⁇ M ⁇ -MSH (to stimulate melanin synthesis, the observed stimulation is approximately 150%) and treated for 72 hours with the active agents to be tested. Each concentration of asset is tested at least in triplicate.
  • Total melanin followed by intracellular melanin dissolved in lysis buffer is then assayed by absorbance reading at 405 nm.
  • the total proteins are assayed in the lysate and the results are expressed in mg melanin / mg proteins.
  • the percentage of activity is calculated as follows: Standardized Mean of the Control - Standardized Mean of the Treaty
  • a negative value indicates an inhibition, while a positive value indicates an induction of melanin synthesis.
  • This test is used to determine the antioxidant capacity of molecules. It is a method that generates free radicals by a photochemical signal. The intensity of the oxidation is 1000 times higher than those obtained under normal conditions.
  • Detection is by chemiluminescence. It allows the evaluation of hydrosoluble and liposo lubies molecules or anti-oxidant extracts.
  • the results are expressed respectively in equivalent amount of vitamin C or Trolox (6-hydroxy-2,5,7,8-tetramethylchroman-2-carboxylic acid).
  • the sensitivity is of the order of the nanomole.
  • the antioxidant activity studied in this test represents the ability to specifically trap superoxide anions by chemiluminescence.
  • the superoxide radical: O 2 "" is generated by a photochemical reaction:
  • Linoleic acid belongs to the family of polyunsaturated fatty acids (PUFAs). Sensitive to oxidation, linoleic acid is a preferred target for free radicals (RLO) in biological media. When biological membranes are exposed to oxidative stress, the most affected components are phospholipids consisting of PUFAs and cholesterol. Their degradation leads to lipid peroxidation and generally to destructuring. Lipid peroxidation is an auto-catalytic process that usually involves RLOs. Lipid peroxidation is partly responsible for skin aging.
  • the method used to evaluate lipid peroxidation is based on the coupling of thiobarbituric acid (TBA) and by-products of degradation leading to detectable color compounds in spectrofluorometry.
  • TSA thiobarbituric acid
  • the essential secondary compound of final degradation is malondialdehyde, MDA.
  • MDA is a carcinogenic and mutagenic aldehyde, it acts on proteins, and DNA. - Principle of the test:
  • test sample is brought into contact with linoleic acid in a weight / weight ratio.
  • the sample is irradiated with 10 DEM (Minimal Erythemal Dose) in Fenton condition, namely in the presence of H 2 O 2 and iron II in a solar simulator.
  • DEM Minimal Erythemal Dose
  • the reaction is taken up in methanol and derivatized at 90 ° C. with TBA.
  • the chromogen, the MDA-TBA complex, representative of the MDA equimolar production, is measured in fluorimetry (excitation at 525 nm, emission at 549 nm).
  • the results are expressed in fluorescence units, according to a standard range of MDA-TBA and then expressed in concentration of the MDA-TBA complex.
  • the percentage of the MDA / Linoleic starting acid (AL) ratio is determined.
  • the percentage of linoleic acid protection is determined.
  • This test is used to determine the antibacterial activity of a compound.
  • Tests were carried out with 4 strains of bacteria using the principle of microdilution. MICs are determined by micromethod in a liquid medium. Successive dilutions of reason 2 of the test products in the culture broth (Trypcase Soy) are carried out in 96-well microplates in a final volume of 0.1 ml. The wells are inoculated with 0.01 ml of the bacterial suspensions titrated at approximately 10 ⁇ CFU / ml. The microplates are incubated under optimal growth conditions and the MIC is read visually.
  • a negative value indicates an inhibition, while a positive value indicates an induction of melanin synthesis.
  • the invention therefore relates to the cosmetic use for depigmentation of the skin of compounds of general formula (I) or
  • the invention also relates to the cosmetic use for the prevention and / or treatment of aging of the skin of the compounds of general formula (I) or (F).
  • the negative control is linoleic acid not stressed by UV radiation and chemically: therefore not irradiated (NI). It is representative of the basal oxidation linked to the environment. It corresponds to the non-specific basal production of MDA, and is very low (of the order of 7 10E-7M).
  • the positive control is quercetin which has almost total protection at 1% and which partially protects (approximately 50%) to 0.1%.
  • the dose of product is expressed in weight / weight ratio, that is to say as a percentage by weight relative to the initial total amount of linoleic acid.
  • the maximum level of MDA is determined by the UV + H202 + iron II (F) condition.
  • the percentage of linoleic acid protection represents: the ratio% of MDA under maximum stress untreated on% of MDA under stress conditions treated by the product.
  • a molecule is considered significantly active if its percentage of protection of linoleic acid is greater than 20%. The set of molecules tested is therefore significantly active. Table 1
  • a compound is considered to have very good antibacterial activity when it has a MIC below 1 ppm.
  • the antibacterial activity is considered good when the MIC is between 1 ppm and 100 ppm.
  • the antibacterial activity of a compound is considered average when it is between 100 ppm and 1000 ppm.
  • the tested compounds show significant antibacterial activity.
  • Examples 7 and 12 exhibit strong antibacterial activity against the strain Propionibacterium acnes.
  • the percentage of active ingredient may vary between 0.01% and 10% by weight and preferably from 0.1% to 5% by weight relative to the total weight of the composition.
  • the invention also relates to pharmaceutical or cosmetic compositions comprising at least one of the compounds of formula (I) or of formula (T) in combination with at least one pharmaceutically or cosmetically acceptable excipient
  • the pharmaceutical or cosmetic compositions comprise at least one of the compounds of formula (I) or of formula (T) in combination with at least one pharmaceutically or cosmetically acceptable excipient and a fatty phase.
  • the pharmaceutical or cosmetic compositions comprise at least one of the compounds of formula (I) or of formula (T) in combination with at least one pharmaceutically or cosmetically acceptable excipient and an emollient.
  • the present invention relates to a cosmetic depigmenting composition of the skin and / or hair and / or hair characterized in that it comprises at least one compound of formula (I) or formula (F).
  • the invention also relates to an anti-aging cosmetic composition of the skin, characterized in that it comprises at least one compound of formula (I) or of formula (V).
  • the invention also extends to a disinfecting pharmaceutical composition of the skin characterized in that it comprises at least one compound of formula (I).
  • composition according to the invention may furthermore comprise conventional cosmetic adjuvants, chosen in particular from fatty phases, organic solvents, thickeners, softeners, opacifiers, stabilizers, emollients, anti-foam agents, moisturizing agents, perfumes, preservatives such as parabens, polymers, fillers, sequestering agents, bactericides, odor absorbers, alkalizing or acidifying agents, surfactants, free radicals, antioxidants, vitamins E and C ⁇ -hydroxy acids, or thermal waters such as Avène thermal water or any other ingredient usually used in cosmetics, in particular for the manufacture of such compositions.
  • the composition according to the invention may further comprise a fatty phase.
  • the fatty phase may consist of an oil or a wax or mixtures thereof, and also include fatty acids, fatty alcohols and fatty acid esters.
  • the oils may be chosen from animal, vegetable, mineral or synthetic oils and especially from liquid petroleum jelly, liquid paraffin, silicone oils, which may or may not be volatile, such as dimethicone; isoparaffins, polyolefins, fluorinated and perfluorinated oils.
  • the waxes can be chosen from animal, fossil, vegetable or synthetic waxes such as beeswaxes, candelilla waxes, canauba waxes, shea butter, petroleum wax (or wax microcrystalline), paraffin, and mixtures thereof.
  • composition according to the invention may also comprise a polyol which is miscible with water at room temperature (approximately 25 ° C.), in particular chosen from polyols having in particular from 2 to 20 carbon atoms, preferably having from 2 to 10 carbon atoms.
  • glycols carbon atoms, and preferably having from 2 to 6 carbon atoms, such as glycerine; glycol derivatives such as propylene glycol, butylene glycol, pentylene glycol, hexylene glycol, dipropylene glycol, diethylene glycol; glycol ethers such as C 1 -C 4 alkyl ethers of mono-, di- or tri-propylene glycol, C 1 -C 4 alkyl ethers of mono-, di- or tri-ethylene glycol; and their mixtures.
  • glycol derivatives such as propylene glycol, butylene glycol, pentylene glycol, hexylene glycol, dipropylene glycol, diethylene glycol
  • glycol ethers such as C 1 -C 4 alkyl ethers of mono-, di- or tri-propylene glycol, C 1 -C 4 alkyl ethers of mono-, di- or tri-ethylene glycol; and their mixtures.
  • composition according to the invention may also comprise thickening agents or rheology modifying agents, such as, for example, hydrophobically modified ethoxylated nonionic urethanes, thickening polycarboxylic acids such as acrylate / steareth-methacrylate copolymers, carbomers, crosslinked acrylate copolymers and mixtures thereof.
  • thickening agents or rheology modifying agents such as, for example, hydrophobically modified ethoxylated nonionic urethanes, thickening polycarboxylic acids such as acrylate / steareth-methacrylate copolymers, carbomers, crosslinked acrylate copolymers and mixtures thereof.
  • composition according to the invention may also comprise acids and bases for adjusting the pH zone of said composition.
  • the bases may be mineral (soda, potassium hydroxide, ammonia, etc.) or organic such as mono-, di- or tri-ethanolamine, aminomethylpropanediol, N-methylglucamine, basic amino acids such as arginine and lysine, and mixtures thereof.
  • composition according to the invention may also comprise skin conditioning agents.
  • skin conditioners include, but are not limited to, anionic, cationic, and nonionic emulsifiers such as sodium lauryl sulfate, sodium dioctyl sulfosuccinate, sodium stearate, sodium ester, and the like.
  • sorbitan ethoxylated fatty acids
  • ethoxylated fatty alcohols such as trideceth-9 and PEG-5 ethylhexanoate
  • stearic acid any other emulsifier and conditioning agent known to those skilled in the art; and their mixtures.
  • composition according to the invention may further contain other active ingredients leading to a complementary effect.
  • composition according to the invention may be presented in any form suitable for topical application, in particular on the skin and / or the hair.
  • they may be in the form of emulsions obtained by the dispersion of a fatty phase in an aqueous phase, for example an oil-in-water or water-in-oil or multiple emulsion, or in the form of a gel or an anhydrous product liquid, pasty or solid, or in the form of a dispersion in the presence of spherules.
  • composition according to the invention may also be less fluid and be in the form of a white or colored cream, an ointment, a milk, a lotion, a serum, a paste, a mask, a powder, a solid stick, or possibly an aerosol, a foam or a spray.

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Abstract

La présente invention concerne Composé de formule générale (I) dans laquelle : X = S, SO ou SO2 et; l'un des radicaux Ri et R2 représente un atome d'hydrogène et l'autre un radical : * alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C18 éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène, * alkényle linéaire ou ramifié en C2 à C18, éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène, * un aralkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupe(s) alkoxy en C1 à C6, ou * COR3 ou CONHR3, mais non simultanément, où R3 représente un radical : s- alkyle linéaire ou ramifie en C1 à C18 éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène, aikcnyle linéaire ou ramifié on C2 à C18, éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène, & un aralkjle, éventuellement substitue par un ou plusieurs groupe(s) alkoxy en C1 à C6, » un aralkényle, éventuellement substitué par un on plusieurs groupe(s) alkoxy en C1 à C6 et/ou un ou plusieurs groupe(s) OH, ou bien un radical arylc éventuellement substitué par un ou plusieurs groupe(s) alkoxy en C1 à C6.

Description

DERIVES SOUFRES DE RESORCINOL, LEUR PREPARATION ET LEURS UTILISATIONS COSMETIQUES
La présente invention concerne des nouveaux analogues du résorcinol sulfide, du résorcinol sulfoxyde et du résorcinol sulfone correspondant à la formule générale (I) :
(i) dans laquelle : X = S, SO ou SO2, et ; l'un des radicaux Ri et R2 représente un atome d'hydrogène et l'autre un radical :
* alkyle linéaire ou ramifié en Ci à Ci s éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène,
* alkényle linéaire ou ramifié en C2 à Ci s en particulier un groupe allyle, ou un groupe 3,3 diméthylallyle, ou un groupe géranyle ou un groupe farnésyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène,
* un aralkyle, en particulier benzyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupe(s) alkoxy en Ci à C6, ou
* COR3 ou CONHR3, mais non simultanément, où R3 représente un radical :
> alk)'Je Uneaire ou ramifié en Ci à C18 éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène, s> dlkemle hrséajre vu ranπfie en C2 à C18, éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène, ^ un aruikvie en particulier beo/> le, éventuellement substitue par un ou plusieurs groupe(s) alkoxy en Ci à C6, s- un aralkényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupe(s) alkoxy en Ci à C6 et/ou groupe(s) OH, ou bien &> un radical an Ic, en particulier pherr>le ovcntudlcment substitue par un ou plusieurs group(e) alkoxy en Ci à C6. Le terme « alkyle » représente des chaînes hydrocarbonées aliphatiques linéaires ou ramifiées saturées et comprenant le nombre de d'atomes de carbone spécifié.
Le terme «alkényle » représente des chaînes hydrocarbonées aliphatiques linéaires ou ramifiées insaturées et comprenant le nombre d'atomes de carbone spécifié par exemple un groupe allyle ou un groupe 3,3 diméthylallyle ou un groupe géranyle ou un groupe farnésyle.
Le terme « alkoxy » représente une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée comprenant le nombre d'atomes de carbone spécifié et un atome d'oxygène par exemple un groupe méthoxy, ou un groupe éthoxy, ou un groupe propoxy ou un groupe butoxy.
Le terme « aryle » représente tout cycle carboné aromatique monocyclique ou bicyclique, comme par exemple le phényl ou le naphtyle.
Le terme « aralkyle » désigne un aryle lié par un alkyle, par exemple un benzyle, éthylphényle, propylphényle. Le terme « aralkényl » désigne un aryle lié par un alkényle, par exemple un l'acrylate de phényle ou le (4-méthoxyphényl)acrylate ou le (3, A- diméthoxyphényl)acrylate.
Le terme « halogène » représente un fluor, chlore, brome ou iode.
Le terme « oléoyle » représente le radical univalent dérivé de l'acide oléique par la perte du groupe OH.
Le terme « linoléoyle » représente le radical univalent dérivé de l'acide linoléique par la perte du groupe OH.
Le terme « alpha-linolénoyle » représente le radical univalent dérivé de l'acide alpha- linolénique par la perte du groupe OH. Le terme « gamma-linolénoyle » représente le radical univalent dérivé de l'acide gamma- linolénique par la perte du groupe OH.
Le terme « coumaroyl » représente le 4-hydroxycinnamoyle.
Le terme « cafféoyle » représente le 3,4-dihydroxycinnamoyle.
Le terme « féruoyle » représente le 4-hydroxy-3-méthoxycinnamoyle. Le terme « sinapoyle » représente le 4-Hydroxy-3,5-diméthoxycinnamoyle. Parmi les composés de formule générale (I) faisant partie de la présente invention, une classe de composés particulièrement appréciée correspond aux composés de formule générale (I) dans laquelle X=S. De la même façon, la présente invention concerne particulièrement les composés de formule générale (I) dans laquelle X=S et R2=H.
De façon préférée, les composés selon l'invention correspondent aux composés de formule (I) dans laquelle X=S, R2= H et Rl est sélectionné parmi le groupe consistant en : un alkyle linéaire ou ramifié en Ci à Ci s ou un alkényle linéaire ou ramifié en C2 à Ci8 ou COR3 et CONHR3. Selon un mode de réalisation de la présente invention, les composés de formule générale (I) sont ceux pour lesquels Ri représente :
- un alkyle linéaire ou ramifié en Ci à Cs et en particulier en C4 à Cs; ou
- un alkényle linéaire ou ramifié en C2 à Ci s choisi parmi un groupe allyle ou un groupe 3,3 diméthylallyle ou un groupe géranyle ou un groupe farnésyle; ou - un benzyle.
Selon l'invention, une classe de composés particulièrement appréciée de formule générale (I) correspond aux composés pour lesquels R3 représente :
- un alkyle linéaire ou ramifié en C7 à Ci 5 et en particulier en Cn à Ci 5 ; ou
- un alkényle linéaire ou ramifié en C10 à Ci s ; ou . un benzyle; ou
- un aralkényle choisi parmi l'acrylate de phényle ou le (4-méthoxyphényl)acrylate ou le (3, 4-diméthoxyphényl)acrylate; ou
- un phényle.
Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, les composés de formule générale (I) sont ceux dans lesquels COR3 représente /
- un oléoyle ou un linoléoyle ou un alpha- linolénoy le ou un gamma-linolénoyle.
Selon un autre mode de réalisation particulier de l'invention, les composés de formule (I) sont ceux pour lesquels COR3 représente :
- un cinnamoyle substitué par un ou plusieurs groupe(s) alkoxy en Ci à C6 et/ou groupe(s) OH choisi parmi le coumaroyle ou le 4-methoxycinnamoyle ou le 3,4- diméthoxycinnamoyle ou le cafféoyle ou le féruoyle ou le sinapoyle. Selon un mode de réalisation de l'invention les composés de formule généraleent être choisis parmi les composés suivants:
- 4-(4-hydroxy-2-((2E,6E)-3,6,l l-triméthyldodéca-2,6,10- trienyloxy)phénylthio)benzène- 1 ,3-diol,
4-(4-hydroxy-2-(3-méthylbut-2-enyloxy)phénylthio)benzène- 1 ,3-diol, (E)-4-(2-(3,7-diméthylocta-2,6-diényloxy)-4-hydroxyphénylthio)benzène- 1,3-diol, 4-(2-butoxy-4-hydroxyphénylthio)benzène- 1 ,3-diol, - 4-(4-butoxy-2-hydroxyphénylthio)benzène-l,3-diol,
4-(4-hydroxy-2-(octyloxy)phénylthio)benzène- 1 ,3-diol, 4-(2-hydroxy-4-(octyloxy)phénylthio)benzène- 1 ,3-diol, 4-(2-(benzyloxy)-4-hydroxyphénylthio)benzène- 1 ,3-diol, 4-(4-(benzyloxy)-2-hydroxyphénylthio)benzène- 1 ,3-diol, - 4-(4-hydroxy-2-(4-méthoxybenzyloxy)phénylthio)benzène- 1 ,3-diol,
- 4-(2-(décyloxy)-4-hydroxyphénylthio)benzène- 1 ,3-diol, 4-(2-(hexadécyloxy)-4-hydroxyphénylthio)benzène- 1 ,3-diol, 2-(2,4-dihydroxyphénylthio)-5-hydroxyphényl dodécanoate, 2-(2,4-dihydroxyphenylthio)-5-hydroxyphenyl palmitate, - 2-(2,4-dihydroxyphénylthio)-5-hydroxyphényl octanoate,
4-(2,4-dihydroxyphénylthio)-3-hydroxyphényl octanoate, 2-(2,4-dihydroxyphénylthio)-5-hydroxyphényl 3-phénylpropanoate,
- 4-(2,4-dihydroxyphénylthio)-3-hydroxyphényl 3-phénylpropanoate, 2-(2,4-dihydroxyphénylthio)-5-hydroxyphényl 3-méthylbutanoate, - 4-(2,4-dihydroxyphénylthio)-3-hydroxyphényl 3-méthylbutanoate,
(9Z, 12Z)-2-(2,4-dihydroxyphénylthio)-5-hydroxyphényl octadeca-9, 12- dienoate
(£)-2-(2,4-dihydroxyphénylthio)-5-hydroxyphényl 3-(4- méthoxyphényl)acrylate, - (E)-2-(2,4-dihydroxyphénylthio)-5-hydroxyphényl 3 -(3, 4- diméthoxyphényl)acrylate,
2-(2,4-dihydroxyphénylthio)-5-hydroxyphényl octylcarbamate, - 2-(2,4-dihydroxyphénylsulfmyl)-5-hydroxyphényl dodécanoate,
(9Z, 12Z)-2-(2,4-dihydroxyphénylsulfinyl)-5-hydroxyphényl octadéca-9, 12- diénoate
4-(2-(décyloxy)-4-hydroxyphénylsulfinyl)benzène- 1 ,3-diol, 4-(2-(décyloxy)-4-hydroxyphénylsulfonyl)benzène- 1 ,3-diol, L'invention concerne également l'utilisation cosmétique des composés de formule (V), qui comprennent, en plus des nouveaux analogues de formule (I), le résorcinol sulfide, le résorcinol sulfoxyde et le résorcinol sulfone, et en particulier leur utilisation pour la dépigmentation de la peau, pour la mise en œuvre d'une méthode de traitement cosmétique du vieillissement cutané. Formule générale (V) :
(I') dans laquelle les radicaux X, Ri et R2 ont des significations identiques à celles données à propos de la formule (I), mais où Ri et R2 peuvent aussi représenter simultanément un atome d'hydrogène.
La présente invention concerne l'utilisation cosmétique des composés de formule générale (F) ou de formule (I) en tant que principe actif antioxydant ou en tant que principe actif dépigmentant. La présente invention a également pour objet l'utilisation des composés de formule générale (I) en tant que médicament et en particulier en tant que principe actif antibactérien.
L'invention vise également les compositions pharmaceutiques ou cosmétiques comprenant au moins un des composés de formule (I) ou de formule (V) en association avec au moins un excipient pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptable.
Dans la présente invention, on entend désigner par « pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptable » ce qui est utile dans la préparation d'une composition pharmaceutique ou cosmétique, qui est généralement sûr, non toxique et ni bio logiquement ni autrement non souhaitable et qui est acceptable pour une utilisation thérapeutique ou cosmétique, notamment par application topique.
L'objet de l'invention concerne une composition cosmétique caractérisée en ce que la quantité de composé de formule (I) ou de formule (T) varie entre 0,01% et 10% et de préférence de 0,1% à 5% en poids par rapport au poids total de la composition.
La présente invention concerne un procédé de blanchiment et/ou d'éclaircissement de la peau humaine et/ou des poils et/ou des cheveux comprenant l'application sur la peau et/ou les poils et/ou les cheveux d'une composition cosmétique contenant au moins un composé de formule (I) ou de formule (T) . La présente invention concerne une méthode de traitement et/ou de prévention cosmétique du vieillissement de la peau comprenant l'application sur la peau d'une composition cosmétique contenant au moins un composé de formule (I) ou de formule
(T)
L'objet de l'invention s'étend également au procédé de synthèse des nouveaux composés de formule (I).
Selon une autre caractéristique de la présente invention, celle-ci concerne également un procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) caractérisé en ce que l'on fait réagir le 4,4'-thiodibenzène-l,3-diol ou bien le 4,4'-sulfinylbis-l,3- benzènediol avec un halogénure de formule II :
HaI - Ri (II)
dans laquelle :
HaI représente un atome d'halogène, et Ri a la même signification que celle donnée précédemment à propos de la formule (I) à l'exception d'un atome d'hydrogène.
Selon une autre caractéristique de la présente invention, celle-ci concerne également un procédé de préparation d'un dérivé de résorcinol de formule (I) dans laquelle X représente SO ou SO2, caractérisé en ce que l'on oxyde un composé de formule (I) dans laquelle X représente un atome de soufre, en particulier à l'aide d'une solution aqueuse de peroxyde d'hydrogène.
La présente invention sera mieux comprise en regard des exemples donnés ci- après à simple titre illustratif. I. Synthèse des composés de l'invention.
1) Synthèse des analogues du résorcinol sulfide.
- Exemple 1 (résorcinol sulfide) :
- 4,4'-thiodibenzene-l,3-diol
RMN 1R (400 MHz, DMSO-d6) : δ : 6,19 (dd, 2H) ; 6,34 (d, 2H) ; 6,87 (d, 2H) ; 9,41 (s large, 2H); 9,50 (s large, 2H).
RMN 13C (100 MHz, DMSO d6) : δ :102,58; 107,52; 111,46; 133,90; 157,04; 158,37.
MS (ESI-) : 249,1 [M-H]"
A) Synthèse des éthers : Synthèse des éthers par couplage du résorcinol sulfide avec un halogénure d'alkyle
A une suspension de 4,4'-thiodibenzene-l,3-diol (résorcinol sulfide, 3g,
12 mmol, 4 éq.) et de carbonate de potassium (497 mg, 3,6 mmol, 1,2 éq.) dans 20 ml de DMF (=diméthylformamide) anhydre et sous azote, sont ajoutés 856 mg de bromure de farnésyle (3 mmol, 1 éq.) puis le mélange est agité à 800C pendant 6 heures. La réaction est suivie par CCM (=Chromatographie sur couche mince).
Après retour à température ambiante, le solvant est évaporé puis le résidu extrait avec un mélange Acétate d'éthyle/eau. La phase organique est lavée deux fois par de l'eau puis par une solution saturée en NaCl. Après séchage sur sulfate de magnésium, un solide est obtenu après évaporation du solvant. Le solide est lavé au DCM (=dichlorométhane) puis collecté pour fournir 2g de résorcinol sulfide de départ n'ayant pas réagi.
Le filtrat (DCM) est alors évaporé pour conduire à une huile purifiée sur silice par le mélange heptane/Acétate d'éthyle (95/5 à 50/50) ou par HPLC préparative. Le produit obtenu sous forme d'une huile incolore est séché sous vide une nuit. 730 mg sont alors obtenus avec un rendement de 55%.
La structure est déterminée par analyses RMN proton, carbone, HMBC, HMQC et NOESY. -Exemple 2 :
-4-(4-hydroxy-2-((2E,6E)-3,6,l l-triméthyldodéca-2,6,10- triényloxy)phénylthio)benzène
-1,3-diol
RMN 1U (500 MHz, CDCl3) : δ : 1,58 (s, 3H) ; 1,60 (s, 3H) ; 1,66 (s, 3H) ; 1,73 (s, 3H) ; 1,96 (m, 2H) ; 2,04 (m, 2H) ; 2,09 (m, 2H) ; 2,14 (m, 2H) ; 4,56 (d, j = 6,4 Hz, 2H) ; 5,01 (s, IH, OH para S) ; 5,06 (s, IH, OH para S) ; 5,07 (m, IH) ; 5,11 (m, IH) ; 5,51 (t, IH) ; 6,29 (d, j = 8,5-2,4 Hz, IH) ; 6,32 (d, j = 8,2-2,7 Hz, IH) ; 6,38 (d, j = 2,4 Hz, IH) ; 6,42 (d, j = 2,7 Hz, IH) ; 7,08 (d, j = 8,5 Hz, IH) ; 7,33 (s, IH, OH ortho S) ; 7,38 (d, j = 8,5 Hz, IH).
RMN 13C (125 MHz, CDCl3) : δ : 16,04; 16,75; 17,69; 25,70; 26,20; 26,70; 39,54; 39,66; 65,99; 100,68; 102,31; 108,18; 108,33; 110,79; 115,32; 118,49; 123,62; 124,34; 131,38; 133,99; 135,50; 137,54; 142,24; 156,88; 158,09; 158,48; 158,73.
MS (APCI) : 455,2 [M+H]+ Rf (1/1; Heptane/EtOAc) : 0,75
-Exemple 3:
- 4-(4-hydroxy-2-(3-méthylbut-2-enyloxy)phénylthio)benzène- 1 ,3-diol
A partir du l-Bromo-3-methylbut-2-ene (=halogénure d'alkyle)
H
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) : δ : 1,76 (s, 3H) ; 1,82 (s, 3H) ; 4,56 (d, 2H) ; 5,07 (m, 2H, 2xOH para S) ; 5,53 (t, IH) ; 6,30 - 6,45 (m, 4H) ; 7,09 (d, IH) ; 7,32 (s, IH) ; 7,40 (d, IH) .
MS (APCI+) : 319.0 [M+H]+
- Exemple 4:
- (E)-4-(2-(3,7-diméthylocta-2,6-diényloxy)-4-hydroxyphénylthio)benzène-l,3-diol A partir du chlorure de géranyle
RMN 1R (400 MHz, CDCl3) : δ : 1,62 (s, 3H) ; 1,68 (s, 3H) ; 1,75 (s, 3H) ; 2,13 (m, 2H) ; 4,59 (d, 2H) ; 4 ,80 (s, IH) ; 4 ,85 (s, IH) ; 5,11 (s, IH) ; 5,53 (t, IH) ; 6,30 - 6,45 (m, 4H) ; 7,09 (d, IH) ; 7,32 (s, IH) ; 7,41 (d, IH) .
MS (APCI+) : 386,9 [M+H]+
- Exemple 5: - 4-(2-butoxy-4-hydroxyphénylthio)benzène-l,3-diol
A partir du 1-bromo -butane. Produit majoritaire (590 mg)
RMN 1R (400 MHz, CDCl3) : δ : 1,01 (t, 3H) ; 1,53 (m, 2H) ; 1,88 (m, 2H) ; 4,02 (t, 2H) ; 4,78 (s large, 2H, 2 OH para S) ; 6,32 (m, 2H) ; 6,36 (s, IH) ; 6,45 (s, IH) ; 7,08 (d, IH) ; 7,29 (s, IH, OH ortho S) ; 7,40 (d, IH) .
MS (APCI+) : 307,0 [M+H]+
- Exemple 6:
- 4-(4-butoxy-2-hydroxyphénylthio)benzène- 1 ,3-diol
A partir du 1-bromo -butane. Produit minoritaire (18 mg)
RMN 1U (400 MHz, CDCl3) : δ : 1,02 (t, 3H) ; 1,44 (m, 2H) ; 1,72 (m, 2H) ; 3,90 (t, 2H) ; 6,34 (d, IH) ; 6,41 (d, IH) ; 6,43 (s, IH) ; 6,49 (s, IH) ; 7,25 (m, 3H) .
MS (APCI+) : 307,1 [M+H]+
- Exemple 7:
- 4-(4-hydroxy-2-(octyloxy)phénylthio)benzène-l ,3-diol A partir du 1-bromo-octane. Produit majoritaire (1,3 g)
RMN 1R (400 MHz, CDCl3) : δ : 0,91 (t, 3H) ; 1,30 (m, 8H) ; 1,47 (m, 2H) ; 1,88 (m, 2H) ; 3,99 (t, 2H) ; 4,90 (s large, 2H) ; 6,30 (d, IH) ; 6,35 (d, IH) ; 6,36 (s, IH) ; 6,45 (s, IH) ; 7,07 (d, IH) ; 7,32 (s large, IH) ; 7,41 (d, IH) .
MS (APCI+) : 363,2 [M+H]' - Exemple 8:
- 4-(2-hydroxy-4-(octyloxy)phénylthio)benzène-l ,3-diol A partir du 1-bromo-octane. Produit minoritaire (100 mg)
RMN 1R (400 MHz, CDCl3) : δ : 0,87 (t, 3H) ; 1,27 (m, 8H) ; 1,41 (m, 2H) ; 1,72 (m, 2H) ; 3,90 (t, 2H) ; 6,34 (d, IH) ; 6,41 (d, IH) ; 6,44 (s, IH) ; 6,48 (s, IH) ; 7,25 (m, 3H) MS (APCI+) : 363,1 [M+H]+
-Exemple 9:
- 4-(2-(benzyloxy)-4-hydroxyphénylthio)benzène- 1 ,3-diol
A partir du bromure de benzyle. Produit majoritaire (600 mg)
RMN 1U (400 MHz, CDCl3) : δ : 4,80 (m large, 2H) ; 5,14 (s, 2H) ; 6,34 (m, 2H) ; 6,44 (s, 2H) ; 7,02 (d, IH) ; 7,08 (s, IH) ; 7,34 - 7,41 (m, 6H) .
MS (APCI+) : 341,1 [M+H]+ - Exemple 10:
- 4-(4-(benzyloxy)-2-hydroxyphénylthio)benzène- 1 ,3-diol A partir du bromure de benzyle. Produit minoritaire (28 mg)
RMN 1U (400 MHz, CDCl3) : δ : 5,00 (s, 2H) ; 6,34 - 6,57 (m, 4H) ; 7,28 - 7,39 (m, 7H) .
MS (APCI+) : 341,1 [M+H]+
- Exemple 11 :
- 4-(4-hydroxy-2-(4-méthoxybenzyloxy)phénylthio)benzène- 1 ,3-diol
A partir du bromure de 4-methoxybenzyle. Produit majoritaire (600 mg)
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) : δ : 3,82 (s, 3H) ; 5,04 (s, 2H) ; 5,24 (m large, 2H) ; 6,34 (m, 2H) ; 6,44 (m, 2H) ; 6,92 (d, 2H) ; 7,03 (d, IH) ; 7,14 (s large, IH) ; 7,37 (m, 3H) . MS (APCI+) : 371,0 [M+H]+ - Exemple 12:
- 4-(2-(décyloxy)-4-hydroxyphénylthio)benzène- 1 ,3-diol
Mode opératoire de l'exemple 2 mais avec 2 équivalents de résorcinol sulfide, 1 équivalent de 1-Iododécane 16 heures à température ambiante.
Le produit est obtenu sous la forme d'un solide blanc après purification avec un rendement de 83%.
RMN 1U (400 MHz, CDCl3) : δ: 0,91 (t, 3H) ; 1,25 (m, 12H) ; 1,47 (m, 2H) ; 1,88 (m, 2H) ; 3,99 (t, 2H) ; 4,90 (s large, 2H) ; 6,30 (d, IH) ; 6,35 (d, IH) ; 6,36 (s, IH) ; 6,45 (s, IH) ; 7,07 (d, IH) ; 7,32 (s large, IH) ; 7,41 (d, IH) .
RMN 13C (100 MHz, DMSO) : δ :13,89; 22,04; 25,39; 28,56; 28,65; 28,70; 28,89; 28,94; 31,24; 67,76; 100,18; 102,66; 107,47; 107,62; 107,98; 113,65; 130,42; 135,21; 156,83; 157,34; 158,20; 158,81MS (APCI+) : 391,1 [M+H]+
- Exemple 13:
- 4-(2-(hexadécyloxy)-4-hydroxyphénylthio)benzène- 1 ,3-diol Même synthèse que SP02-131 à partir du 1-Iodo-hexadécane
Produit obtenu sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 84%.
RMN 1R (400 MHz, CDCl3) : δ : 0,88 (t, 3H) ; 1,2 (m, 24H) ; 1,47 (m, 2H) ; 1,84 (m, 2H) ; 3,92 (t, 2H) ; 5,31 (s large, 2H) ; 6,27 (dd, IH) ; 6,33 (s, IH) ; 6,36 (d, IH) ; 6,45 (s, IH) ; 7,05 (d, IH) ; 7,38 (s large, IH) ; 7,41 (d, IH) . RMN 13C (100 MHz, CDCl3) : δ : 14,11; 22,68; 25,95; 28,89; 29,35; 29,56; 29,61; 29,66; 29,70; 31,91; 69,22; 100,39; 102,29; 108,19; 108,54; 110,89; 115,01; 133,93; 137,49; 156,88; 158,19; 158,40; 158,44. MS (ESI-) : 473,2 [M-H]
B) Synthèse des esters a) Voie 1 : Couplage à partir du résorcinol sulfide
A une solution de 4,4'-thiodibenzène-l,3-diol (résorcinol sulfide, Ig, 4 mmol, 4 éq.) et de triéthylamine (177 μl , 1,2 mmol, 1,2 éq.) dans 20 ml de THF (tétrahydrofuranne) anhydre et sous azote, sont ajoutés goutte à goutte 219 mg de chlorure de lauroyle (1 mmol, 1 éq.) puis le mélange est agité à température ambiante pendant 1 heure. La réaction est suivie par CCM.
Après retour à température ambiante, le solvant est évaporé puis le résidu extrait avec un mélange Acétate d'éthyle/eau. La phase organique est lavée deux fois par de l'eau puis par une solution saturée en NaCl. Après séchage sur sulfate de magnésium, un solide est obtenu après évaporation du solvant. Le solide est lavé au DCM puis collecté pour fournir 510 mg de résorcinol sulfide de départ n'ayant pas réagi.
Le filtrat (DCM) est alors évaporé pour conduire à une huile purifiée sur silice par le mélange cyclohexane/acétate d'éthyle (9/1) ou par HPLC (chromatographie en phase liquide à haute performance) préparative. Le produit obtenu sous forme d'une huile incolore est séché sous vide une nuit. Le produit se solidifie à froid. 260 mg sont alors obtenus sous la forme d'un solide blanc avec un rendement de 60%.
- Exemple 14 :
- 2-(2,4-dihydroxyphénylthio)-5-hydroxyphényl dodécanoate
RMN 1R (500 MHz, CDCl3) : δ : 0,86 (t, J = 7 Hz, 3H) ; 1,32 (m, 17H) ; 1,79 (q, J = 7,6 Hz, 2H) ; 2,63 (t, J = 7,5 Hz, 2H) ; 5,30 (s, IH) ; 5,35 (s, IH) ; 6,38 (dd, J = 8,4 et 2,6 Hz, IH) ; 6,45 (d, J = 2,7 Hz, IH) ; 6,48 (dd, J = 8,5 et 2,7 Hz, IH) ; 6,50 (d, J = 2,4 Hz, IH) ; 6,73 (d, J = 8,5 Hz, IH) ; 6,76 (s, IH) ; 7,35 (d, j = 8,5 Hz, IH).
RMN 13C (125 MHz, CDCl3) : δ : 14,12; 22,67; 24,83; 29,13; 29,22; 29,32; 29,44; 29,59; 31,89; 34,24; 103,01; 107,84; 108,72; 110,12; 114,67; 120,06; 130,45; 137,96; 148,93; 155,48; 158,48; 159,03; 172,98. MS (APCI) : 433,1 [M+H]+ Rf (7/3 ; Heptane/EtO Ac) : 0,58
-Exemple 15:
- 2-(2,4-dihydroxyphénylthio)-5-hydroxyphényl octanoate
A partir du chlorure d'octanoyle
RMN 1U (400 MHz, CDCl3) : δ : 0,82 (t, 3H) ; 1,29 (m, 8H) ; 1,63 (m, 2H) ; 2,35 (t, 2H) ; 6,41 (d, IH) ; 6,49 (s, IH) ; 6,56 (s, IH) ; 6,57 (d, IH) ; 6,81 (d, IH) ; 7,39 (d, IH).
MS (APCI+) : 377,1 [M+H]+
- Exemple 16: - 4-(2,4-dihydroxyphénylthio)-3-hydroxyphényl octanoate A partir du chlorure d'octanoyle
RMN 1R (400 MHz, CDCl3) : δ : 0,88 (t, 3H) ; 1,33 (m, 8H) ; 1,72 (m, 2H) ; 2,53 (t, 2H) ; 6,36 (d, IH) ; 6,41 (s, IH) ; 6,58 (d, IH) ; 6,71 (s, IH) ; 7,31 (m, 2H). MS (APCI+) : 377,1 [M+H]+
- Exemple 17:
- 2-(2,4-dihydroxyphénylthio)-5-hydroxyphényl 3-phénylpropanoate A partir du chlorure d'hydro-cinnamoyle
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) : δ : 2,98 (t syst AB, 2H) ; 3,13 (t syst AB, 2H) ; 5,40 (s large, 2H) ; 6,41 (d, IH) ; 6,46 (s, IH) ; 6,48 (s, IH) ; 6,54 (d, IH) ; 6,79 (d, IH) ; 7,22 - 7,38 (m, 6H).
MS (APCI+) : 383,1 [M+H]+
- Exemple 18:
- 4-(2,4-dihydroxyphénylthio)-3-hydroxyphényl 3-phénylpropanoate A partir du chlorure d'hydro-cinnamoyle
RMN 1U (400 MHz, CDCl3) : δ : 2,86 (t syst AB, 2H) ; 3,04 (t syst AB, 2H) ; 6,36 (d, IH) ; 6,42 (s, IH) ; 6,50 (d, IH) ; 6,61 (s, IH) ; 7,22 - 7,38 (m, 7H). MS (APCI+) : 383,1 [M+H]+
- Exemple 19:
- 2-(2,4-dihydroxyphénylthio)-5-hydroxyphényl 3-méthylbutanoate A partir du chlorure d'isovaléroyle
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) : δ : 1,10 (d, 6H) ; 2,31 (m, IH) ; 2,53 (d, 2H) ; 4,79 (s large, IH) ; 4,87 (s large, IH) ; 6,42 (d, IH) ; 6,49 (s, IH) ; 6,56 (s, IH) ; 6,58 (d, IH) ; 6,76 (s, IH) ; 6,82 (d, IH) ; 7,40 (d, IH). MS (APCI+) : 335,0 [M+H]+
- Exemple 20:
- 4-(2,4-dihydroxyphénylthio)-3-hydroxyphényl 3-méthylbutanoate A partir du chlorure d'isovaléroyle
RMN 1R (400 MHz, CDCl3) : δ : 1,03 (d, 6H) ; 2,22 (m, IH) ; 2,40 (d, 2H) ; 4,75 (s large, 2H) ; 6,38 (d, IH) ; 6,46 (s, IH) ; 6,57 (d, IH) ; 6,69 (s, IH) ; 7,30 (m, 3H). MS (APCI+) : 335,1 [M+H]+
- Exemple 21:
- (9Z, 12Z)-2-(2,4-dihydroxyphénylthio)-5-hydroxyphényl octadeca-9, 12-dienoate A partir du chlorure de linoléoyle
RMN 1H (400 MHz, CDCl3) : δ : 0,88 (t, 3H) ; 1,32 (m, 14H) ; 1,80 (m, 2H) ; 2,04 (m,
4H) ; 2,63 (t, 2H) ; 2,79 (t, 2H) ; 5,35 (m, 4H) ; 6,38 (d, IH) ; 6,45 (s, IH) ; 6,51 (m,
2H) ; 6,73 (d, IH) ; 7,35 (d, IH) .
MS (ESI) : 513,2 [M+H]+
Rf (1/1; Heptane/EtOAc) : 0,75
b) Voie 2 : Couplage via Carbodiimide
A une solution de N-(3-Diméthylaminopropyl)-N'-éthylcarbodiimide hydrochloride (960 mg, 5 mmol) et de 4-DMAP (4-diméthylaminopyridine) (0,5 mmol) dans 20 ml de DMF anhydre sous N2 sont ajoutés 620 mg d'acide A-
Méthoxycinnamique (3,5 mmol) puis le mélange est agité 15 minutes. 3,5g de 4,4'- thiodibenzène-l,3-diol (résorcinol sulfide, 14 mmol, 4 éq.) sont ajoutés puis le mélange est agité à température ambiante pendant 4 jours.
Le solvant est évaporé puis le résidu purifié sur silice CHCl3/MeOH (95/5) pour fournir 320 mg de produit pur sous la forme d'un solide blanc après évaporation et séchage à l'étuve à vide.
Rendement : 22% - Exemple 22 :
- (£)-2-(2,4-dihydroxyphénylthio)-5 -hydroxyphényl 3 -(4-méthoxyphényl)acrylate
RMN 1R (400 MHz, CDCl3) : δ : 3,86 (s, 3H) ; 5,00 (s large, IH) ; 5,07 (s large, IH) ; 6,40 (dd, IH) ; 6,48 (d, IH) ; 6,60 (m, 2H) ; 6,64 (d, IH) ; 6,85 (d, IH) ; 6,95 (d, 2H) ; 7,40 (d, IH); 7,58 (d, 2H) ; 7,91 (d, IH). MS (APCI+) : 411,0 [M+H]+ Rf (1/1; Heptane/EtOAc) : 0,14
- Exemple 23:
- (E)-2-(2,4-dihydroxyphénylthio)-5 -hydroxyphényl 3-(3,4-diméthoxyphényl)acrylate A partir de l'acide 3,4-Diméthoxycinnamique
RMN 1U (400 MHz, DMSO-d6) : δ : 3,82 (s, 3H) ; 3,84 (s, 3H); 6,22 (d, IH) ; 6,37 (d, IH) ; 6,61 (s, IH) ; 6,64 (d, IH) ; 6,77 (d, IH) ; 6,92 (m, 2H) ; 7,01 (d, IH) ; 7,31 (d, IH); 7,43 (s, IH) ; 7,72 (d, IH) ; 9,58 (m, 2H) ; 9,78 (m, IH). MS (ESI+) : 441,0 [M+H]+ Rf (95/5; DCM/MeOH) : 0,66 C. Synthèse des carbamates
A une solution de 4,4'-thiodibenzène-l,3-diol (résorcinol sulfide, 5g, 20 mmol, 4 éq.) dans 40 ml de THF anhydre et sous azote, sont ajoutés goutte à goutte 0,88 ml d'octyl isocyanate (5 mmol, 1 éq.) puis le mélange est agité 9 heures au reflux. La réaction est suivie par CCM.
Après retour à température ambiante, le solvant est évaporé puis le résidu extrait avec un mélange Acétate d'éthyle/eau. La phase organique est lavée deux fois par de l'eau puis par une solution saturée en NaCl. Après séchage sur sulfate de magnésium, un solide est obtenu après évaporation du solvant. Le solide est lavé au DCM puis collecté pour fournir du résorcinol sulfide de départ n'ayant pas réagi.
Le filtrat (DCM) est alors évaporé pour conduire à une huile purifiée sur silice par le mélange cyclohéxane/acétate d'éthyle ou HPLC préparative. Le produit obtenu sous forme d'une huile incolore est séché sous vide une nuit. 540 mg sont alors obtenus sous la forme d'une huile incolore avec un rendement de 27%.
- Exemple 24 :
- 2-(2,4-dihydroxyphénylthio)-5-hydroxyphényl octylcarbamate
RMN 1R (400 MHz, CDCl3) : δ : 0,86 (t, 3H) ; 1,26 (m, 8H) ; 1,35 (m, 2H) ; 1,59 (m,
2H) ; 3,32 (m, 2H) ; 5,30 (t, IH) ; 5,93 (s large, IH) ; 6,23 (s large, IH) ; 6,35 (m, 2H) ;
6,41 (s, IH) ; 6,52 (s, IH) ; 6,63 (d, IH) ; 7,32 (s large, IH) ; 7,35 (d, IH) .
MS (ESI+) : 406,1 [M+H]+ 2) Synthèse des analogues du résorcinol sulfoxyde
- Exemple 25 (résorcinol sulfoxyde) :
- 4,4'-sulfinyldibenzene-l,3-diol
RMN 1U (400 MHz, DMSO-d6) : δ : 6,32 (m, 4H) ; 7,10 (d, 2H) ; 9,82 (s large, 2H); 10,13 (s large, 2H).
MS (APCI) : 267,0 [M+H]+
A) Synthèse des esters
Une suspension de 4,4'-sulfïnylbis-l,3-benzenediol (résorcinol sulfoxyde, 2,66g, 10 mmol, 4 éq.) dans 100 ml de THF anhydre est solubilisée à chaud et sous azote puis sont ajoutés après 5 minutes à température ambiante, 420 μL de triéthylamine (12 mmol, 1,2 eq). Une précipitation rapide est observée puis 547 mg de chlorure de lauroyle (2,5 mmol, 1 eq) sont ajoutés goutte à goutte. Le mélange est agité pendant 2 heures à température ambiante. La réaction est suivie par CCM.
Après retour à température ambiante, le solide est filtré puis le filtrat est évaporé pour conduire à une huile purifiée sur silice par le mélange heptane/Acétate d'éthyle (80/20 à 50/50) ou par HPLC préparative. Le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc est séché sous vide une nuit. 511 mg sont alors obtenus avec un rendement de 46%.
- Exemple 26 : - 2-(2,4-dihydroxyphénylsulfinyl)-5-hydroxyphényl dodecanoate
RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) : δ : 0,86 (t, 3H) ; 1,24 (m, 16H) ; 1,53 (m, 2H) ; 2,45 (m, 2H) ; 6,28 (d, IH) ; 6,33 (dd, IH) ; 6,53 (s, IH) ; 6,83 (dd, IH) ; 7,12 (d, IH) ; 7,43 (d, IH) ; 9,88 (si, IH); 10,19 (si, IH); 10,27 (si, IH).
MS (APCI+) : 449,2 [M+H]+Rf (1/1; Heptane/EtOAc) : 0,42
- Exemple 27> (9Z,12Z)-2-(2,4-dihydroxyphénylsulfinyl)-5-hydroxyphényl octadeca-
9,12-dienoate
A partir du chlorure de linoléoyle
RMN 1U (400 MHz, DMSO-d6) : δ : 0,84 (t, 3H) ; 1,29 (m, 14H) ; 1,55 (m, 2H) ; 2,00 (m, 4H) ; 2,42 (t, 2H) ; 2,76 (t, 2H) ; 5,33 (m, 4H) ; 6,28 (s, IH) ; 6,35 (ds, IH) ; 6,53 (s, IH) ; 6,82 (d, IH) ; 7,12 (d, IH) ; 7,43 (d, IH) ; 9,88 (s, IH); 10,19 (s, IH); 10,27 (s, IH).
MS (ESI) : 529,2 [M+H]+ Rf (7/3; Heptane/EtOAc) : 0,45
B) Synthèse des éthers par oxydation des analogues du résorcinol sulfide
A une solution de l'exemple 12 (=4-(2-(decyloxy)-4- hydroxyphénylthio)benzène-l,3-diol) (320 mg) dans 10 ml d'acide acétique sont ajoutés 260 μL d'une solution de peroxyde d'hydrogène à 30% dans H2O (2,5 mmol, 3 éq) puis le mélange est agité 3 heures à température ambiante. 50 mL d'eau sont ajoutés pour précipiter le produit. Le solide obtenu est collecté, puis repris dans de l'acétate d'éthyle puis cette phase organique est lavée à l'eau puis avec une solution saturé en chlorure de sodium. Après séchage sur MgSO4, le solvant est évaporé pour conduire à un solide beige séché une nuit à l'étuve à vide (50mbar, 500C). 310 mg de produit sont obtenus avec un rendement de 90%.
- Exemple 28 : - 4-(2-(décyloxy)-4-hydroxyphénylsulfïnyl)benzène-l,3-diol
RMN 1R (400 MHz, DMSO d6) : δ : 0,86 (t, 3H) ; 1,23 (m, 14H) ; 1,54 (m, 2H) ; 3,77-
3,92 (m, 2H) ; 6,26 (d, IH) ; 6,29 (s, IH) ; 6,40 (d, IH) ; 6,49 (dd, IH) ; 6,98 (d, IH) ;
6,76 (s, IH) ; 7,28 (d, IH) ; 9,80 (s, IH); 9,98 (s, IH); 10,06 (s, IH).
RMN 13C (100 MHz, DMSO d6) : δ : 13,89; 22,03; 25,14; 25,38; 28,29; 28,64; 28,66;
28,90; 28,93; 31,25; 67,86; 99,86; 102,38; 107,12; 107,49; 120,17; 121,72; 127,19;
127,68; 156,82; 157,07; 160,95; 161,18.
MS (ESI+) : 407,2 [M+H]+ Rf (1/1; Heptane/EtOAc) : 0,12
3) Synthèse des analogues du résorcinol sulfone
A) Synthèse du résorcinol sulfone A une solution de 4,4'-thiodibenzene-l,3-diol (résorcinol sulfide, 10 mmol, 2,5g) dans un mélange acétone/acide acétique (1/1, 60 mL) sont ajoutés 5,12 mL d'une solution de peroxyde d'hydrogène 30% dans H2O (30 mmol) puis le mélange est agité
72 heures à température ambiante.
Le solvant est évaporé puis le solide obtenu est repris par de l'acétate d'éthyle pour obtenir un solide blanc. Filtration du solide puis le filtrat est évaporé puis le résidu ainsi obtenu est purifié sur silice pour conduire à 320 mg d'un solide blanc - Exemple 29 :
- 4,4'-sulfonyldibenzène-l,3-diol (résorcinol sulfone)
RMN 1R (400 MHz, DMSO-d6) : δ : 6,24 (d, 2H) ; 6,33 (dd, 2H) ; 7,61 (d, 2H) ; 10,06 (s, IH); 10,16 (s, IH).
RMN 113JC (100 MHz, DMSO d6) : δ :102,73; 106,41; 117,98; 131,54; 157,14; 162,86.
Rf (9/1; DCM/MeOH) : 0,6
B) Synthèse des analogues du résorcinol sulfone par oxydation des analogues du résorcinol sulfide en résorcinol sulfone
A une solution de l'exemple 12 (=4-(2-(décyloxy)-4- hydroxyphénylthio)benzène-l,3-diol) (195 mg, 0,5 mmol) dans 10 ml d'acide acétique sont ajoutés 2,8 mL d'une solution de peroxyde d'hydrogène à 30% dans H2O (25 mmol, 50 éq) puis le mélange est agité 48 heures à température ambiante.
50 mL d'eau sont ajoutés pour précipiter le produit. Le solide obtenu est collecté sur frite, puis lavé deux fois à l'eau puis deux fois au n-pentane. Le solide est alors séché une nuit à l'étuve à vide (50mbar, 500C) pour conduire à un solide blanc. 135 mg de produit sont obtenus avec un rendement de 64%.
- Exemple 30 :
- 4-(2-(decyloxy)-4-hydroxyphenylsulfonyl)benzene- 1 ,3-diol
RMN 1H (400 MHz, DMSO d6) : δ : 0,87 (tl, 3H) ; 1,26 (m, 14H) ; 1,44 (ml, 2H) ; 3,77 (ml, 2H) ; 6,22 (s, IH) ; 6,30 (d, IH) ; 6,35 (s, IH) ; 6,44 (d, IH) ; 7,59 (d, IH) ; 7,74 (d, IH); 9,97 (s, IH); 10,10 (s, IH); 10,30 (s, IH).
RMN 13C (100 MHz, DMSO d6) : δ : 13,89; 22,02; 25,29; 28,25; 28,64; 28,75; 28,88; 28,92; 31,24; 67,96; 99,78; 102,66; 106,04; 106,28; 117,91; 119,88; 131,65; 131,82; 156,97; 157,69; 162,77; 163,15.
II Résultats des tests biologiques 1) Protocoles
A) Détermination de l'activité dépigmentante sur test in vitro acellulaire : test de l'inhibition de la tyrosinase) - Principe :
Ce test est utilisé pour évaluer l'activité dépigmentante des molécules testées. La tyrosinase est une enzyme limitante dans la mélanogénèse.
Elle appartient à la famille des oxydoréductases. Elle possède notamment la fonction : monophénol mono oxygénase (MPMO) et polyphénol oxydase (PPO).
Elle est synthétisée au niveau des mélanocytes. Elle est activée lors de sa migration vers les kératinocytes via les mélanosomes. Elle transforme la tyrosine en DOPA puis dopaquinone, ce qui conduit in fine à une polymérisation soit une production de pigments (voir schéma ci-dessous).
Mélanine
MPMO PPO
Le substrat : la L-tyrosine, est transformée en L-DOPA par la fonction monophénol mono oxygénase qui est transformée par la fonction polyphénol oxydase de la tyrosinase en dopaquinone. Cette dernière va s'auto-oxyder en dopachrome qui est mesuré en spectrophotométrie à 490 nm. Plus précisément, c'est l'activité tyrosinase globale (MPMOg) qui est mesurée puisque c'est le dopachrome in fine qui est dosé. Ainsi les produits testés sur MPMOg (= mesure de l'activité sur PPO et MPMO) peuvent cumuler l'inhibition des 2 fonctions,
inhiber uniquement la fonction MPMO stricto sensus (transformation de la tyrosine en DOPA) en complément du test PPO, pourraient inhiber PPO uniquement
- Conditions générales expérimentales :
Lecteur : Synergy HT programme : tyrosinase 280-490 cinétique : cinétique sur 45 min, lecture à t = lOminutes, Essais en 96 puits transparents, Tampon Phosphate - pH 6.8, Enzyme : mushroom tyrosinase - Sigma = T-3824Substrat : L-Tyrosine - Sigma = T- 3754, Témoin positif : Acide kojique (AK) - fiuka = 60890 (inhibiteur de référence)
- Molécules de référence pour le test :
Acide kojique : 9μM< IC 50 <20μM (PPO), 3μM< IC 50 <7μM (MPMO)
Vitamine C : 20μM< IC 50 <40μM (PPO)
Glutathion réduit : 55% inhibition à 25μM (PPO), IC 50 = 1-2 μM (MPMO) Hydroquinone : IC 50 = 3-4 μM (MPMO) Arbutine : 57% inhibition à 88μM (MPMO)
Ces molécules exogènes sont connues pour réguler négativement la mélanogenèse. L 'hydroquinone inhibe la synthèse de mélanine en se présentant comme substrat de la tyrosinase afin de détourner son activité. L'arbutine contenant de l' hydroquinone agit de la même manière. L'acide kojique diminue l'activité de la tyrosinase en inhibant l'hyperpigmentation induite par les UV. La vitamine C inhiberait la tyrosinase mais se comporterait également comme un réducteur puissant en empêchant la coloration de la mélanine par oxydation. La vitamine A diminue l'expression de la tyrosinase. B) Test du dosage de la mélanine dans des cellules B16-F10 :
- Principe :
II s'agit d'un test de mesure de la synthèse de mélanine par dosage colorimétrique sur une lignée cellulaire de mélanomes murins: la lignée B16-F10. Ce test permet d'évaluer le pouvoir dépigmentant de principes actifs.
Les cellules B 16-Fl O sont ensemencées dans des plaques 96 puits dans du milieu DMEM supplémenté de SVF (sérum de veau fœtal), et incubées 24 heures à
37°C, 5%CO2. Les cellules sont ensuite stimulées à l'α-MSH 0.1 μM (pour stimuler la synthèse de mélanine, la stimulation observée est d'environ 150%) et traitées 72 heures avec les actifs à tester. Chaque concentration d'actif est testée au moins en triplicata. La mélanine totale suivie de la mélanine intracellulaire dissoute dans du tampon de lyse sont alors dosées par lecture d'absorbance à 405 nm. Les protéines totales sont dosées dans le lysat et les résultats sont exprimés en mg mélanine / mg protéines. Le pourcentage d'activité est calculé comme suit : Moyenne normalisée du témoin - Moyenne normalisée du traité
% d'activité = x 100
Moyenne normalisée du témoin
Une valeur négative indique une inhibition, alors qu'une valeur positive indique une induction de la synthèse de mélanine.
- Conditions générales expérimentales :
- Matériel :
- Incubateur cellulaire à CO2 (Heraeus), Etuve, Centrifugeuse (Heraeus), Hotte à flux d'air laminaire, Plaques 96 puits à fond plat transparent - Falcon, Cônes stériles - Treff Lab, Polylabo,Mithras LB940 (Berthold Technologies)- 154/MIP A/003
- Matériel biologique :
- Lignée cellulaire B16-F10 entre PlO et P20 (mélanocytes murins) (ATCC, CRL-6475) - Réactifs :
- DMEM sans rouge de phénol (GlBCOBRL, 31053-028), Glutamax-I Supplément à 20OmM (GlBCOBRL, 35050-038), D-PBS (GlBCOBRL, 14190-094), Sérum de veau fœtal (Invitrogen, 10270-098), Trypsine-EDTA (GlBCOBRL, 25300-054), NaOH (Sigma, S8045-500G), DMSO (Sigma, 471267-1L), Nie, Phe - Melanocyte Stimulating Hormon (Sigma, M-8764) , Mélanine (Sigma, M-0418), BCA-COPPER (SlGMA, B9643 et C2284), BSA (SIGMA, P0914)
C) Test pour l'étude de la capacité antioxydante par chemiluminiscence (Photochem analytic Jena) - Principe :
Ce test est utilisé pour déterminer la capacité antioxydante des molécules. C'est une méthode qui génère des radicaux libres par un signal photochimique. L'intensité de l'oxydation est 1000 fois supérieure à celles obtenues en conditions normales.
La détection se fait par chemiluminescence. Elle permet l'évaluation de molécules ou extraits anti-oxydants hydrosolubles et liposo lubies.
Les résultats sont exprimés respectivement en quantité équivalente de vitamine C ou de Trolox (acide 6-Hydroxy-2,5,7,8-tétramethylchroman-2-carboxylique ). La sensibilité est de l'ordre de la nanomole.
L'activité anti-oxydante étudiée dans ce test représente la capacité à piéger spécifiquement les anions superoxydes par chemiluminescence.
Les résultats quantifiés sont exprimés en équivalent Trolox (standard) soit en « μg de produit pour lμg de Trolox ». Cela signifie qu'il faut une quantité x d'échantillon pour obtenir une activité équivalente à l'activité détectée pour lμg de standard. C'est un pouvoir anti-oxydant relatif à une référence, cela nous affranchit de la concentration testée.
- Génération de radicaux libres oxygénés :
Le radical superoxide : O2 "" est généré par une réaction photochimique :
L + hv (UV) + O2 > L* O2 > L 0+ + O2 °"
L*: luminol à l'état excité L0+ : radical luminol - Détection du signal :
Une partie des anions superoxydes est quenchée par les anti-oxydants. Les radicaux libres restants sont quantifiés par chemiluminescence.
L0+ + O2 °" > N2 AP* 2- AP2- hv (luminescence)
AP* " : aminophtalate à l'état excité
D) Test de protection de l'acide linoléique suite à un stress UV.
- Cible : protection de l'acide linoléique en condition de Fenton, irradiation UV
L'acide linoléique appartient à la famille des acides gras polyinsaturés (AGPI). Sensible à l'oxydation, l'acide linoléique est une cible privilégiée pour les radicaux libres (RLO) dans les milieux biologiques. Lorsque les membranes biologiques sont exposées à un stress oxydant, les composants les plus affectés sont les phospho lipides constitués d'AGPI et le cholestérol. Leur dégradation conduit à la peroxydation lipidique et généralement à une déstructuration. La peroxydation lipidique est un processus auto catalytique qui implique généralement les RLO. La peroxydation lipidique est en partie responsable du vieillissement cutané.
La méthode employée pour évaluer la peroxydation lipidique repose sur le couplage de l'acide thiobarbiturique (TBA) et des produits secondaires de dégradation conduisant à des composés colorés détectables en spectrofluorométrie. Le composé secondaire essentiel de dégradation final est le malondialdehyde, MDA. Le MDA est un aldéhyde cancérigène et mutagène, il agit sur les protéines, et ADN. - Principe du test :
L'échantillon à tester est mis en contact avec l'acide linoléique dans un rapport poids/ poids. L'échantillon subit une irradiation 10 DEM (Dose Erythémale Minimale) en condition de Fenton à savoir en présence de H202 et de fer II dans un simulateur solaire.
Suite à l'irradiation, le réactionnel est repris dans le méthanol et dérivatisé à 900C avec le TBA. Le chromogène, le complexe MDA-TBA, représentatif de la production équimolaire de MDA se dose en fiuorimétrie (excitation à 525 nm, émission à 549 nm). Les résultats sont exprimés en unités de fluorescence, en fonction d'une gamme étalon de MDA-TBA puis exprimés en concentration du complexe MDA-TBA. Ensuite, le pourcentage du rapport MDA / Acide linoléique de départ (AL) est déterminé. Puis le pourcentage de protection d'acide linoléique est déterminé.
E) Détermination de la concentration minimale inhibitrice(CMI) :
Ce test est utilisé pour déterminer l'activité antibactérienne d'un composé.
Des tests ont été réalisés avec 4 souches de bactéries en utilisant le principe de microdilution. Les CMI sont déterminées par microméthode en milieu liquide. Les dilutions successives de raison 2 des produits tests dans le bouillon de culture (Trypcase Soja) sont réalisées en microplaques à 96 puits dans un volume final de 0,1 ml. Les puits sont ensemencés avec 0,01ml des suspensions bactériennes titrées à environ 10^ UFC/ml. Les microplaques sont incubées en conditions optimales de croissance et la CMI est lue visuellement.
2) Résultats : A) Détermination de l'activité dépigmentante sur test in vitro acellulaire : test de l'inhibition de la tyrosinase.
L'ensemble des résultats a été regroupé dans le Tableau 1 récapitulatif inséré plus loin. - Légende des résultats pour le test tyrosinase
B) Test du dosage de la mélanine dans des cellules B16-F10 :
Les résultats ont également été regroupés dans le Tableau 1 récapitulatif ci- après.
- Interprétation des résultats :
Une valeur négative indique une inhibition, alors qu'une valeur positive indique une induction de la synthèse de mélanine.
On constate que la majorité des composés testés présentent une bonne capacité d'inhibition de la synthèse de mélanine. L'invention concerne donc l'utilisation cosmétique pour la dépigmentation de la peau des composés de formule générale (I) ou
(T).
C) Test pour l'étude de la capacité antioxydante par chemiluminiscence (Photochem analytic Jena)
Les résultats ont également été regroupés dans le Tableau 1 récapitulatif ci- après.
La majorité des composés a une bonne activité antioxydante. L'échelle pour interpréter les résultats est la suivante :
La plupart des composés présentent des résultats comparables à la vitamine C. Tous les composés montrent des résultats inférieurs à lOOOμg de trolox (301μg étant le plus faible résultat obtenu avec le résorcinol sulfone) ; ils ont donc tous une activité anti-oxydante intéressante. L'invention concerne également l'utilisation cosmétique pour la prévention et/ou le traitement du vieillissement de la peau des composés de formule générale (I) ou (F).
D) Test de protection de l'acide linoléique suite à un stress UV
Les résultats ont également été regroupés dans le Tableau 1 récapitulatif ci- après. Le contrôle négatif est l'acide linoléique non stressé par les radiations UV et chimiquement : donc non irradié (NI). Il est représentatif de l'oxydation basale liée à l'environnement. Il correspond à la production basale non spécifique de MDA, et est très faible (de l'ordre de 7 10E-7 M).
Le contrôle positif est la quercétine qui a une protection quasi totale à 1% et qui protège partiellement (environ 50%) à 0.1%.
La dose de produit est exprimée en rapport poids/poids c'est-à-dire en pourcentage massique par rapport à la quantité initiale totale d'acide linoléique. Le taux maximal de MDA est déterminé par la condition UV + H202 + fer II (F).
Le pourcentage de protection d'acide linoléique représente : le rapport % de MDA en condition de stress maximale non-traité sur % de MDA en condition de stress traité par le produit.
Une molécule est considérée comme significativement active si son pourcentage de protection de l'acide linoléique est supérieur à 20%. L'ensemble des molécules testées est donc significativement actif. Tableau 1
E) Détermination de la concentration minimale inhibitrice (CMI) :
Les résultats ont été regroupés dans le Tableau 2. On considère qu'un composé présente une très bonne activité antibactérienne quand il présente une CMI inférieure à 1 ppm. L'activité antibactérienne est considérée comme bonne lorsque la CMI est comprise entre 1 ppm et 100 ppm. L'activité antibactérienne d'un composé est considérée comme moyenne quand elle est comprise entre 100 ppm et 1000 ppm.
Tableau (2)
Les composés testés présentent une activité antibactérienne significative. En particulier, les exemples 7 et 12 présentent une activité antibactérienne forte contre la souche Propionibacterium acnés.
III. Composition selon l'invention.
Dans une telle composition, le pourcentage du principe actif peut varier entre 0,01% et 10% en poids et de préférence de 0,1% à 5% en poids par rapport au poids total de la composition.
L'invention vise également les compositions pharmaceutiques ou cosmétiques comprenant au moins un des composés de formule (I) ou de formule (T) en association avec au moins un excipient pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptable
Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, les compositions pharmaceutiques ou cosmétiques comprennent au moins un des composés de formule (I) ou de formule (T) en association avec au moins un excipient pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptable et une phase grasse.
Selon un mode de réalisation particulier de l'invention, les compositions pharmaceutiques ou cosmétiques comprennent au moins un des composés de formule (I) ou de formule (T) en association avec au moins un excipient pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptable et un emollient.
La présente invention concerne une composition cosmétique dépigmentante de la peau et/ou des cheveux et/ou des poils caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé de formule (I) ou de formule (F). L'invention vise également une composition cosmétique anti-vieillissement de la peau, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé de formule (I) ou de formule (V).
L'invention s'étend également à une composition pharmaceutique désinfectante de la peau caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé de formule (I).
La composition selon l'invention peut comprendre en outre des adjuvants cosmétiques classiques notamment choisis parmi les phases grasses, les solvants organiques, les épaississants, les adoucissants, les opacifiants, les stabilisants, les émollients, les agents anti-mousse, les agents hydratants, les parfums, les conservateurs comme les parabens, les polymères, les charges, les séquestrants, les bactéricides, les absorbeurs d'odeur, les agents alcalinisants ou acidifiants, les tensio-actifs, les antiradicaux libres, les antioxydants, les vitamines E et C, les α-hydroxyacides, ou des eaux thermales comme l'eau thermale d'Avène ou tout autre ingrédient habituellement utilisé en cosmétique, en particulier pour la fabrication de compositions de ce type. La composition selon l'invention peut en outre comprendre une phase grasse. La phase grasse peut être constituée par une huile ou une cire ou leurs mélanges, et comprendre également les acides gras, les alcools gras et les esters d'acides gras. Les huiles peuvent être choisies parmi les huiles animales, végétales, minérales ou de synthèse et notamment parmi l'huile de vaseline, l'huile de paraffine, les huiles de silicone, volatiles ou non comme la dimethicone ; les isoparaffines, les polyoléfines, les huiles fluorées et perfiuorées. De même, les cires peuvent être choisies parmi les cires animales, fossiles, végétales ou de synthèse telles que les cires d'abeille, les cires de candelila, les cires de canauba, le beurre de karité, de la cire de pétrole (ou cire microcristalline), la paraffine, et leurs mélanges. La composition selon l'invention peut comprendre en outre un polyol miscible à l'eau à la température ambiante (environ 25°C), notamment choisi parmi les polyols ayant notamment de 2 à 20 atomes de carbones, de préférence ayant de 2 à 10 atomes de carbone, et préférentiellement ayant de 2 à 6 atomes de carbones, tels que la glycérine ; les dérivés de glycol tel que le propylène glycol, le butylène glycol, le pentylène glycol, l'hexylène glycol, le dipropylène glycol, le diéthylène glycol ; les éthers de glycol tels que les éthers d'alkyle en C1-C4 de mono-, di- ou tri-propylène glycol, les éthers d'alkyle en C1-C4 de mono-, di- ou tri-éthylène glycol ; et leurs mélanges. La composition selon l'invention peut également comprendre des agents épaississant ou des agents de modification de la rhéologie, tels que par exemple des uréthanes non ioniques éthoxylés hydrophobiquement modifiés, des acides polycarboxyliques épaississants tels que des copolymères d'acrylates/stéareth-20 méthacrylate, des carbomères, des copolymères d'acrylates réticulés et leurs mélanges.
La composition selon l'invention peut également comprendre des acides et des bases permettant d'ajuster la zone de pH de ladite composition. Les bases peuvent être minérales (soude, potasse, ammoniaque, etc.) ou organiques telles que la mono-, di- ou tri-éthano lamine, un aminométhylpropanediol, la N-méthyl-glucamine, les acides aminés basiques comme l'arginine et la lysine, et leurs mélanges.
La composition selon l'invention peut également comprendre des agents de conditionnement de la peau. Des exemples d'agents de conditionnement de la peau comprennent, sans y être limité, des émulsifiants anioniques, cationiques et non ioniques tels que le sulfate de lauryle de sodium, le sulfosuccinate de dioctyle de sodium, le stéarate de sodium, l'ester de sorbitane ; des acides gras éthoxylés ; des alcools gras éthoxylés tels que le trideceth-9 et le PEG-5 éthylhexanoate ; l'acide stéarique ; tout autre émulsifiant et agent de conditionnement connu de l'homme du métier ; et leurs mélanges.
La composition selon l'invention peut en outre contenir d'autres principes actifs conduisant à un effet complémentaire.
La composition selon l'invention peut être présentée sous n'importe quelle forme appropriée pour une application topique, notamment sur la peau et/ ou les cheveux. En particulier, elles peuvent se présenter sous la forme d'émulsions obtenues par la dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse, par exemple une émulsion huile- dans-eau ou eau-dans-huile ou multiple, ou sous la forme d'un gel ou d'un produit anhydre liquide, pâteux ou solide, ou sous la forme d'une dispersion en présence de sphérules. La composition selon l'invention peut également être moins fluide et se présenter sous la forme d'une crème blanche ou colorée, d'une pommade, d'un lait, d'une lotion, d'un sérum, d'une pâte, d'un masque, d'une poudre, d'un stick solide, ou éventuellement d'un aérosol, d'une mousse ou d'un spray.

Claims

Revendications
1. Composé de formule générale (I)
(i) dans laquelle : X = S, SO ou SO2 et ; l'un des radicaux Ri et R2 représente un atome d'hydrogène et l'autre un radical : * alkyle linéaire ou ramifié en Ci à Ci s éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène,
* alkényle linéaire ou ramifié en C2 à C18, éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène,
* un aralkyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupe(s) alkoxy en Ci à C6, ou
* COR3 ou CONHR3, mais non simultanément, où R3 représente un radical :
» alkyle linéaire un ramifie an C1 à C18 éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène,
> alkéυyje Imcaire ou ramifie en C2 à C18, éventuellement substitué par un ou plusieurs atome(s) d'halogène, s> un aπilkyle, év entuellement substitué par un ou plusieurs groupe(s) alkoxy en Ci à C6, ^ un aralkenyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupe(s) alkoxy en Ci à C6 et/ou un ou plusieurs groupe(s) OH, ou bien s- un radical ar> le, e\ entuelletnent substitue par un ou plusieurs groupe(s) alkoxy en Ci à C6.
2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que X=S.
3. Composé selon l'une des revendications 1 à 2, caractérisé en ce que X=S et R2=H.
4. Composé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que X= S, R2= H et Ri est choisi parmi le groupe constitué par : alkyle linéaire ou ramifié en Ci à C18, alkényle linéaire ou ramifié en C2 à Ci s et COR3 ou CONHR3 tels que définis à la revendication 1.
5. Composé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que Rl représente : - un alkyle linéaire ou ramifié en Ci à Cs et en particulier en C4 à C8; ou
- un alkényle linéaire ou ramifié en C2 à Ci s choisi parmi un groupe allyle ou un groupe 3,3 diméthylallyle ou un groupe géranyle ou un groupe farnésyle; ou
- un benzyle
6. Composé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que R3 représente :
- un alkyle linéaire ou ramifié en C7 à Ci 5 et en particulier en Cn à Ci 5 ; ou
- un alkényle linéaire ou ramifié en C10 à Ci s ; ou . un benzyle; ou
- un aralkényle choisi parmi l'acrylate de phényle ou le (4-méthoxyphényl)acrylate ou le (3, 4-diméthoxyphényl)acrylate; ou
- un phényle
7. Composé selon la revendication 1, caractérisé en qu'il est choisi parmi l'un des composés suivants : - 4-(4-hydroxy-2-((2E,6E)-3,6,l l-triméthyldodéca-2,6,10- trienyloxy)phénylthio)benzène- 1 ,3-diol,
4-(4-hydroxy-2-(3-méthylbut-2-enyloxy)phénylthio)benzène- 1 ,3-diol, (E)-4-(2-(3,7-diméthylocta-2,6-diényloxy)-4-hydroxyphénylthio)benzène- 1,3-diol, - 4-(2-butoxy-4-hydroxyphénylthio)benzène-l,3-diol,
4-(4-butoxy-2-hydroxyphénylthio)benzène- 1 ,3-diol, 4-(4-hydroxy-2-(octyloxy)phénylthio)benzène- 1 ,3-diol, - 4-(2-hydroxy-4-(octyloxy)phénylthio)benzène- 1 ,3-diol, 4-(2-(benzyloxy)-4-hydroxyphénylthio)benzène- 1 ,3-diol, 4-(4-(benzyloxy)-2-hydroxyphénylthio)benzène- 1 ,3-diol, 4-(4-hydroxy-2-(4-méthoxybenzyloxy)phénylthio)benzène- 1 ,3-diol, - 4-(2-(décyloxy)-4-hydroxyphénylthio)benzène-l,3-diol,
- 4-(2-(hexadécyloxy)-4-hydroxyphénylthio)benzène- 1 ,3-diol,
2-(2,4-dihydroxyphénylthio)-5-hydroxyphényl dodécanoate,
- 2-(2,4-dihydroxyphénylthio)-5-hydroxyphényl octanoate,
- 4-(2,4-dihydroxyphénylthio)-3-hydroxyphényl octanoate, - 2-(2,4-dihydroxyphénylthio)-5-hydroxyphényl 3-phénylpropanoate,
4-(2,4-dihydroxyphénylthio)-3-hydroxyphényl 3-phénylpropanoate, 2-(2,4-dihydroxyphénylthio)-5-hydroxyphényl 3-méthylbutanoate, 4-(2,4-dihydroxyphénylthio)-3-hydroxyphényl 3-méthylbutanoate,
- (9Z, 12Z)-2-(2,4-dihydroxyphénylthio)-5-hydroxyphényl octadeca-9, 12- dienoate
- (£)-2-(2,4-dihydroxyphénylthio)-5-hydroxyphényl 3-(4- méthoxyphényl)acrylate,
(E)-2-(2,4-dihydroxyphénylthio)-5-hydroxyphényl 3 -(3, 4- diméthoxyphényl)acrylate, - 2-(2,4-dihydroxyphénylthio)-5-hydroxyphényl octylcarbamate,
2-(2,4-dihydroxyphénylsulfinyl)-5-hydroxyphényl dodécanoate, (9Z, 12Z)-2-(2,4-dihydroxyphénylsulfinyl)-5-hydroxyphényl octadéca-9, 12- diénoate
- 4-(2-(décyloxy)-4-hydroxyphénylsulfmyl)benzène- 1 ,3-diol, - 4-(2-(décyloxy)-4-hydroxyphénylsulfonyl)benzène-l,3-diol,
- 2-(2,4-dihydroxyphenylthio)-5-hydroxyphenyl palmitate
8. Composé de formule (T)
H
(I') dans laquelle les radicaux X, Ri et R2 ont des significations identiques à celles données à la revendication 1 à propos de la formule (I), mais où Ri et R2 peuvent aussi représenter simultanément un atome d'hydrogène, pour son utilisation en tant que principe actif cosmétique.
9. Composé de formule (V) selon la revendication 8, pour son utilisation en tant que principe actif dépigmentant.
10. Composé de formule (F) selon la revendication 8, pour son utilisation en tant que principe actif antioxydant.
11. Composé de formule (I) selon les revendications 1 à 7 pour son utilisation en tant que médicament.
12. Composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 7 pour son utilisation en tant que principe actif antibactérien.
13. Composition pharmaceutique ou cosmétique, caractérisée en ce qu'elle comprend à titre de principe actif au moins un composé de formule (I) ou de formule (T) tel que défini selon l'une des revendications 1 à 8 en association avec un excipient pharmaceutiquement ou cosmétiquement acceptable.
14. Composition pharmaceutique ou cosmétique selon la revendication 13, caractérisée en ce que la quantité de composé de formule (I) ou de formule (T) varie entre 0,01% et 10% en poids par rapport au poids total de la composition.
15. Composition cosmétique dépigmentante de la peau et/ou des cheveux et/ou des poils selon l'une des revendications 13 et 14, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un un composé de formule (I) ou de formule (T).
16. Composition cosmétique anti-vieillissement de la peau selon l'une des revendications 13 et 14, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé de formule (I) ou de formule (T).
17. Composition pharmaceutique désinfectante de la peau selon l'une des revendications 13 et 14 caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé de formule (I).
18. Procédé de préparation d'un composé de formule générale (I) selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que l'on fait réagir le 4,4'-thiodibenzène-l,3-diol ou bien le 4,4'-sulfinylbis-l,3-benzènediol avec un halogénure de formule II
HaI - Ri (II) dans laquelle : HaI représente un atome d'halogène, et Ri a la même signification que celle donnée à la revendication 1 à l'exception d'un atome d'hydrogène.
19. Procédé de préparation selon la revendication 18 d'un dérivé de résorcinol de formule (I) dans laquelle X représente SO ou SO2, caractérisé en ce que l'on oxyde un composé de formule (I) dans laquelle X représente un atome de soufre, en particulier à l'aide d'une solution aqueuse de peroxyde d'hydrogène.
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