CN102421751B - 间苯二酚硫化衍生物、其制备及其化妆品用途 - Google Patents
间苯二酚硫化衍生物、其制备及其化妆品用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102421751B CN102421751B CN201080020126.5A CN201080020126A CN102421751B CN 102421751 B CN102421751 B CN 102421751B CN 201080020126 A CN201080020126 A CN 201080020126A CN 102421751 B CN102421751 B CN 102421751B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- benzene
- sulfenyl
- diphenol
- dihydroxy
- hydroxy phenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N31/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic oxygen or sulfur compounds
- A01N31/08—Oxygen or sulfur directly attached to an aromatic ring system
- A01N31/16—Oxygen or sulfur directly attached to an aromatic ring system with two or more oxygen or sulfur atoms directly attached to the same aromatic ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N37/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most two bonds to halogen, e.g. carboxylic acids
- A01N37/10—Aromatic or araliphatic carboxylic acids, or thio analogues thereof; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N41/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a sulfur atom bound to a hetero atom
- A01N41/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a sulfur atom bound to a hetero atom containing a sulfur-to-oxygen double bond
- A01N41/10—Sulfones; Sulfoxides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N47/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid
- A01N47/08—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing organic compounds containing a carbon atom not being member of a ring and having no bond to a carbon or hydrogen atom, e.g. derivatives of carbonic acid the carbon atom having one or more single bonds to nitrogen atoms
- A01N47/10—Carbamic acid derivatives, i.e. containing the group —O—CO—N<; Thio analogues thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/46—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing sulfur
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
- A61Q19/02—Preparations for care of the skin for chemically bleaching or whitening the skin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
- A61Q19/08—Anti-ageing preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q5/00—Preparations for care of the hair
- A61Q5/08—Preparations for bleaching the hair
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C323/20—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
- A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
- A61K2800/52—Stabilizers
- A61K2800/522—Antioxidants; Radical scavengers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
- A61K2800/40—Chemical, physico-chemical or functional or structural properties of particular ingredients
- A61K2800/52—Stabilizers
- A61K2800/524—Preservatives
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Birds (AREA)
- Gerontology & Geriatric Medicine (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明涉及通式(I)的化合物,其中X=S、SO或SO2;并且基团R1和R2之一是氢原子和另一个是基团:C1至C18直链或支链烷基,其任选地被一个或多个卤素原子取代;C2至C18直链或支链烯基,其任选地被一个或多个卤素原子取代;芳烷基,其任选地被一个或多个C1至C6烷氧基取代;或COR3或CONHR3,但不是同时地,其中R3是基团:C1至C18直链或支链烷基,其任选地被一个或多个卤素原子取代;C2至C18直链或支链烯基,其任选地被一个或多个卤素原子取代;芳烷基,其任选地被一个或多个C1至C6烷氧基取代;芳烯基,其任选地被一个或多个C1至C6烷氧基和/或一个或多个OH基团取代;或芳基,其任选地被一个或多个C1至C6烷氧基取代。
Description
发明内容
本发明涉及符合通式(I)的间苯二酚硫化物、间苯二酚亚砜和间苯二酚砜的新型类似物:
其中:
X=S、SO或SO2,并且;
基团R1和R2之一代表氢原子和另一个代表基团:
◆C1至C18直链或支链烷基,其任选地被一个或多个卤素原子取代,
◆C2至C18直链或支链烯基,特别地为烯丙基,或3,3二甲基烯丙基,或香叶基或法尼基,所述烯基任选地被一个或多个卤素原子取代,
◆芳烷基,特别地为苄基,所述芳烷基任选地被一个或多个C1至C6烷氧基取代,或
◆COR3或CONHR3,但不是同时地,其中R3代表基团:
-C1至C18直链或支链烷基,其任选地被一个或多个卤素原子取代,
-C2至C18直链或支链烯基,其任选地被一个或多个卤素原子取代,
-芳烷基,特别地为苄基,所述芳烷基任选地被一个或多个C1至C6烷氧基取代,
-芳烯基,其任选地被一个或多个C1至C6烷氧基和/或OH基团取代,或-芳基,特别地为苯基,所述芳基任选地被一个或多个C1至C6烷氧基取代。
术语“烷基”代表直链或支链的饱和脂肪族烃链并且包含规定数量的碳原子。
术语“烯基”代表直链或支链的不饱和脂肪族烃链并且包含规定数量的碳原子,例如烯丙基或3,3二甲基烯丙基或香叶基或法尼基。
术语“烷氧基”代表包含特定数目碳原子和一个氧原子的直链或支链的烃链,例如甲氧基,或乙氧基,或丙氧基或丁氧基。
术语“芳基”代表任何单环或双环的芳香碳环,例如苯基或萘基。
术语“芳烷基”是指由烷基键合的芳基,例如苄基、乙基苯基、丙基苯基。
术语“芳烯基”是指由烯基键合的芳基,例如苯基丙烯酸酯或(4-甲氧基苯基)丙烯酸酯或(3,4-二甲氧基苯基)丙烯酸酯。
术语“卤素”代表氟、氯、溴或碘。
术语“油酰基”代表通过失去OH基团衍生自油酸的一价基团。
术语“亚油酰基”代表通过失去OH基团衍生自亚油酸的一价基团。
术语“α-亚油酰基”代表通过失去OH基团衍生自α-亚油酸的一价基团。
术语“γ-亚油酰基”代表通过失去OH基团衍生自γ-亚油酸的一价基团。
术语“香豆酰基”代表4-羟基肉桂酰基。
术语“咖啡酰基”代表3,4-二羟基肉桂酰基。
术语“阿魏酰基”代表4-羟基-3-甲氧基肉桂酰基。
术语“芥子酰基”代表4-羟基-3,5-二甲氧基肉桂酰基。
在属于本发明的通式(I)的化合物中,特别受赏识的化合物类别是指其中X=S的通式(I)的化合物。同样地,本发明特别地涉及其中X=S并且R2=H的通式(I)的化合物。
在优选的方式中,根据本发明的化合物是指其中X=S、R2=H并且R1选自C1至C18直链或支链烷基或C2至C18直链或支链烯基或COR3和CONHR3的式(I)化合物。
根据本发明的实施方案,所述通式(I)的化合物是那些化合物,其中R1代表:
-C1至C8直链或支链烷基并且特别地为C4至C8;或
-C2至C18直链或支链烯基,其选自烯丙基或3,3二甲基烯丙基或香叶基或法尼基;或
-苄基。
根据本发明,特别受赏识的通式(I)的化合物的类别是指化合物,其中R3代表:
-C7至C15直链或支链烷基并且特别地为C11至C15;或
-C10至C18直链或支链烯基,或
-苄基;或
-芳烯基,其选自苯基丙烯酸酯或(4-甲氧基苯基)丙烯酸酯或(3,4-二甲氧基苯基)丙烯酸酯;或
-苯基。
根据本发明的一个具体实施方案,所述通式(I)的化合物是那些化合物,其中COR3代表:
-油酰基或亚油酰基或α-亚油酰基或γ-亚油酰基。
根据本发明的另一个具体实施方案,所述式(I)的化合物是那些化合物,其中COR3代表:
-肉桂酰基,其被一个或多个C1至C6烷氧基和/或OH基团取代,其选自香豆酰基或4-甲氧基肉桂酰基或3,4-二甲氧基肉桂酰基或咖啡酰基或阿魏酰基或芥子酰基。
根据本发明的实施方案,所述通式(I)的化合物可选自下列化合物:
-4-(4-羟基-2-((2E,6E)-3,6,11-三甲基十二烷-2,6,10-三烯氧基)苯硫基)苯-1,3-二酚,
-4-(4-羟基-2-(3-甲基丁-2-烯氧基)苯硫基)苯-1,3-二酚,
-(E)-4-(2-(3,7-二甲基辛-2,6-二烯氧基)-4-羟基苯硫基)苯-1,3-二酚,
-4-(2-丁氧基-4-羟基苯硫基)苯-1,3-二酚,
-4-(4-丁氧基-2-羟基苯硫基)苯-1,3-二酚,
-4-(4-羟基-2-(辛氧基)苯硫基)苯-1,3-二酚,
-4-(2-羟基-4-(辛氧基)苯硫基)苯-1,3-二酚,
-4-(2-(苄氧基)-4-羟基苯硫基)苯-1,3-二酚,
-4-(4-(苄氧基)-2-羟基苯硫基)苯-1,3-二酚,
-4-(4-羟基-2-(4-甲氧基苄氧基)苯硫基)苯-1,3-二酚,
-4-(2-(癸氧基)-4-羟基苯硫基)苯-1,3-二酚,
-4-(2-(十六烷氧基)-4-羟基苯硫基)苯-1,3-二酚,
-2-(2,4-二羟基苯硫基)-5-羟基苯基十二烷酸酯,
-2-(2,4-二羟基苯硫基)-5-羟基苯基棕榈酸酯,
-2-(2,4-二羟基苯硫基)-5-羟基苯基辛酸酯,
-4-(2,4-二羟基苯硫基)-3-羟基苯基辛酸酯,
-2-(2,4-二羟基苯硫基)-5-羟基苯基3-苯基丙酸酯,
-4-(2,4-二羟基苯硫基)-3-羟基苯基3-苯基丙酸酯,
-2-(2,4-二羟基苯硫基)-5-羟基苯基3-甲基丁酸酯,
-4-(2,4-二羟基苯硫基)-3-羟基苯基3-甲基丁酸酯,
-(9Z,12Z)-2-(2,4-二羟基苯硫基)-5-羟基苯基十八烷-9,12-二烯酸酯,
-(E)-2-(2,4-二羟基苯硫基)-5-羟基苯基3-(4-甲氧基苯基)丙烯酸酯,
-(E)-2-(2,4-二羟基苯硫基)-5-羟基苯基3-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯酸酯,
-2-(2,4-二羟基苯硫基)-5-羟基苯基辛基氨基甲酸酯,
-2-(2,4-二羟基苯基亚磺酰基)-5-羟基苯基十二烷酸酯,
-(9Z,12Z)-2-(2,4-二羟基苯基亚磺酰基)-5-羟基苯基十八烷-9,12-二烯酸酯,
-4-(2-(癸氧基)-4-羟基苯基亚磺酰基)苯-1,3-二酚,
-4-(2-(癸氧基)-4-羟基苯基磺酰基)苯-1,3-二酚。
本发明还涉及式(I’)的化合物的化妆品用途,所述式(I’)化合物包括,除了式(I)的新型类似物,还有间苯二酚硫化物、间苯二酚亚砜和间苯二酚砜,并且特别地涉及其用于皮肤脱色、皮肤老化的化妆品治疗方法的实施的用途。通式(I’):
其中基团X、R1和R2具有与式(I)中给出的那些基团相同的意义,但是其中R1和R2也可同时代表氢原子。
本发明涉及通式(I’)或式(I)的化合物作为抗氧化剂活性成分或作为脱色活性成分的化妆品用途。
本发明的主题也是通式(I)的化合物作为药物并且特别是作为抗菌活性成分的用途。
本发明还涉及包含至少一种所述式(I)或式(I’)的化合物与至少一种药学上或化妆品上可接受的赋形剂联合的药物或化妆品组合物。
在本发明中,“药学上或化妆品上可接受的”是指用于制备药物或化妆品组合物的,通常是安全的、无毒的并且既不是生物学上也不是其它方面不需要的,以及可接受用于治疗或化妆品用途的,特别是通过局部应用的。
本发明的主题涉及化妆品组合物,其特征在于相对于所述组合物的总重量,以重量计的式(I)或式(I’)的化合物的量在0.01%和10%之间变化,优选从0.1%到5%。
本发明涉及美白和/或亮化人类皮肤和/或体毛和/或头发的方法,其包括在所述皮肤和/或体毛和/或头发上应用包含至少一种式(I)或式(I’)的化合物的化妆品组合物。
本发明涉及化妆品治疗和/或预防皮肤老化的方法,其包括在皮肤上应用包含至少一种式(I)或式(I’)的化合物的化妆品组合物。
本发明的主题还延伸至合成式(I)的新型化合物的方法。
根据本发明的另一个特征,本发明还涉及制备通式(I)的化合物的方法,其特征在于使4,4′-硫代二苯-1,3-二酚或4,4′-亚磺酰基双-1,3-苯二酚与式II的卤化物反应:
Hal-R1 (II)
其中:
Hal代表卤素原子,并且R1具有与先前给出的关于式(I)的基团相同的意义,除了氢原子。
根据本发明的另一个特征,本发明还涉及制备其中X代表SO或SO2的式(I)的间苯二酚衍生物的方法,其特征在于使其中X代表硫原子的式(I)的化合物被氧化,特别地借助于过氧化物水溶液。
根据下文给出的纯粹用于说明性目的的实施例可以更好地理解本发明。
具体实施方式
I.本发明的化合物的合成
1)间苯二酚硫化物类似物的合成
-实施例1(间苯二酚硫化物):
-4,4′-硫代二苯-1,3-二酚
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ:6.19(dd,2H);6.34(d,2H);6.87(d,2H);9.41(宽s,2H);9.50(宽s,2H).
13C NMR(100MHz,DMSO d6):δ:102.58;107.52;111.46;133.90;157.04;158.37.
MS(ESI-):249.1[M-H]-
A)醚的合成:通过将间苯二酚硫化物与卤代烷偶联的醚的合成
在氮气下,向4,4′-硫代二苯-1,3-二酚(间苯二酚硫化物,3g,12mmol,4eq.)和碳酸钾(497mg,3.6mmol,1.2eq.)在20mL无水DMF(=二甲基甲酰胺)中的悬浮液中加入856mg法尼基溴化物(3mmol,1eq.),然后于80℃将所述混合物搅拌6小时。然后对所述反应进行CCM(=薄层色谱法)。
在恢复至室温以后,蒸发所述溶剂,然后用乙酸乙酯/水混合物萃取残留物。用水然后是饱和NaCl溶液洗涤有机相两次。硫酸镁干燥后,所述溶剂蒸发后得到固体。用DCM(=二氯甲烷)洗涤所述固体,然后将其收集以得到2g未反应的起始间苯二酚硫化物。
然后蒸发滤液(DCM)以得到在硅胶上通过庚烷/乙酸乙酯混合物(95/5至50/50)纯化的或通过制备型HPLC纯化的油。将以无色油形式得到的产物在真空下干燥过夜。然后得到730mg,收率为55%。
通过质子NMR、碳NMR、HMBC、HMQC和NOESY分析测定结构。
-实施例2:
-4-(4-羟基-2-((2E,6E)-3,6,11-三甲基十二烷-2,6,10-三烯氧基)苯硫基)苯-1,3-二酚
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ:1.58(s,3H);1.60(s,3H);1.66(s,3H);1.73(s,3H);1.96(m,2H);2.04(m,2H);2.09(m,2H);2.14(m,2H);4.56(d,j=6.4Hz,2H);5.01(s,1H,OH S对位);5.06(s,1H,OH S对位);5.07(m,1H);5.11(m,1H);5.51(t,1H);6.29(d,j=8.5-2.4Hz,1H);6.32(d,j=8.2-2.7Hz,1H);6.38(d,j=2.4Hz,1H);6.42(d,j=2.7Hz,1H);7.08(d,j=8.5Hz,1H);7.33(s,1H,OH S邻位);7.38(d,j=8.5Hz,1H).
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ:16.04;16.75;17.69;25.70;26.20;26.70;39.54;39.66;65.99;100.68;102.31;108.18;108.33;110.79;115.32;118.49;123.62;124.34;131.38;133.99;135.50;137.54;142.24;156.88;158.09;158.48;158.73.
MS(APCI):455.2[M+H]+
Rf(1/1;庚烷/EtOAc):0.75
-实施例3:
-4-(4-羟基-2-(3-甲基丁-2-烯氧基)苯硫基)苯-1,3-二酚
起始于1-溴-3-甲基丁-2-烯(=卤代烷)
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ:1.76(s,3H);1.82(s,3H);4.56(d,2H);5.07(m,2H,2xOH S对位);5.53(t,1H);6.30-6.45(m,4H);7.09(d,1H);7.32(s,1H);7.40(d,1H).
MS(APCI+):319.0[M+H]+
-实施例4:
-(E)-4-(2-(3,7-二甲基辛-2,6-二烯氧基)-4-羟基苯硫基)苯-1,3-二酚
起始于香叶基氯
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ:1.62(s,3H);1.68(s,3H);1.75(s,3H);2.13(m,2H);4.59(d,2H);4.80(s,1H);4.85(s,1H);5.11(s,1H);5.53(t,1H);6.30-6.45(m,4H);7.09(d,1H);7.32(s,1H);7.41(d,1H).
MS(APCI+):386.9[M+H]+
-实施例5:
-4-(2-丁氧基-4-羟基苯硫基)苯-1,3-二酚
起始于1-溴-丁烷。主要产物(590mg)
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ:1.01(t,3H);1.53(m,2H);1.88(m,2H);4.02(t,2H);4.78(宽s,2H,2OH S对位);6.32(m,2H);6.36(s,1H);6.45(s,1H);7.08(d,1H);7.29(s,1H,OH S邻位);7.40(d,1H).
MS(APCI+):307.0[M+H]+
-实施例6:
-4-(4-丁氧基-2-羟基苯硫基)苯-1,3-二酚
起始于1-溴-丁烷。次要产物(18mg)
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ:1.02(t,3H);1.44(m,2H);1.72(m,2H);3.90(t,2H);6.34(d,1H);6.41(d,1H);6.43(s,1H);6.49(s,1H);7.25(m,3H).
MS(APCI+):307.1[M+H]+
-实施例7:
-4-(4-羟基-2-(辛氧基)苯硫基)苯-1,3-二酚
起始于1-溴-辛烷。主要产物(1.3g)
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ:0.91(t,3H);1.30(m,8H);1.47(m,2H);1.88(m,2H);3.99(t,2H);4.90(宽s,2H);6.30(d,1H);6.35(d,1H);6.36(s,1H);6.45(s,1H);7.07(d,1H);7.32(宽s,1H);7.41(d,1H).
MS(APCI+):363.2[M+H]+
-实施例8:
-4-(2-羟基-4-(辛氧基)苯硫基)苯-1,3-二酚
起始于1-溴-辛烷。次要产物(100mg)
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ:0.87(t,3H);1.27(m,8H);1.41(m,2H);1.72(m,2H);3.90(t,2H);6.34(d,1H);6.41(d,1H);6.44(s,1H);6.48(s,1H);7.25(m,3H).MS(APCI+):363.1[M+H]+
-实施例9:
-4-(2-(苄氧基)-4-羟基苯硫基)苯-1,3-二酚
起始于溴苄。主要产物(600mg)
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ:4.80(宽m,2H);5.14(s,2H);6.34(m,2H);6.44(s,2H);7.02(d,1H);7.08(s,1H);7.34-7.41(m,6H).
MS(APCI+):341.1[M+H]+
-实施例10:
-4-(4-(苄氧基)-2-羟基苯硫基)苯-1,3-二酚
起始于溴苄。次要产物(28mg)
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ:5.00(s,2H);6.34-6.57(m,4H);7.28-7.39(m,7H).
MS(APCI+):341.1[M+H]+
-实施例11:
-4-(4-羟基-2-(4-甲氧基苄氧基)苯硫基)苯-1,3-二酚
起始于4-甲氧基溴苄。主要产物(600mg)
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ:3.82(s,3H);5.04(s,2H);5.24(宽m,2H);6.34(m,2H);6.44(m,2H);6.92(d,2H);7.03(d,1H);7.14(宽s,1H);7.37(m,3H).
MS(APCI+):371.0[M+H]+
-实施例12:
-4-(2-(癸氧基)-4-羟基苯硫基)苯-1,3-二酚
实施例2的步骤,但是使用2当量的间苯二酚硫化物、1当量的1-碘代癸烷,于室温反应16小时。纯化之后得到白色固体形式的产物,收率为83%。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ:0.91(t,3H);1.25(m,12H);1.47(m,2H);1.88(m,2H);3.99(t,2H);4.90(宽s,2H);6.30(d,1H);6.35(d,1H);6.36(s,1H);6.45(s,1H);7.07(d,1H);7.32(宽s,1H);7.41(d,1H).
13C NMR(100MHz,DMSO):δ:13.89;22.04;25.39;28.56;28.65;28.70;28.89;28.94;31.24;67.76;100.18;102,66;107.47;107.62;107.98;113.65;130.42;135.21;156.83;157.34;158.20;158.81
MS(APCI+):391.1[M+H]+
-实施例13:
-4-(2-(十六烷氧基)-4-羟基苯硫基)苯-1,3-二酚
起始于1-碘代-十六烷的与SP02-131相同的合成
得到白色固体形式的产物,收率为84%。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ:0.88(t,3H);1.2(m,24H);1.47(m,2H);1.84(m,2H);3.92(t,2H);5.31(宽s,2H);6.27(dd,1H);6.33(s,1H);6.36(d,1H);6.45(s,1H);7.05(d,1H);7.38(宽s,1H);7.41(d,1H).
13C NMR(100MHz,CDCl3):δ:14.11;22.68;25.95;28.89;29.35;29.56;29.61;29.66;29.70;31.91;69.22;100.39;102.29;108.19;108.54;110.89;115.01;133.93;137.49;156.88;158.19;158.40;158.44.
MS(ESI-):473.2[M-H]
B)酯的合成
a)路线1:起始于间苯二酚硫化物的偶联
在氮气下,向4,4′-硫代二苯-1,3-二酚(间苯二酚硫化物,1g,4mmol,4eq.)和三乙胺(177μl,1.2mmol,1.2eq.)在20ml无水THF(四氢呋喃)中的溶液中逐滴加入219mg月桂酰氯(1mmol,1eq.),然后将混合物于室温搅拌1小时。然后对所述反应进行CCM。
在恢复至室温以后,蒸发所述溶剂,然后用乙酸乙酯/水混合物萃取残留物。用水然后是饱和NaCl溶液洗涤有机相两次。硫酸镁干燥后,所述溶剂蒸发后得到固体。用DCM洗涤所述固体,然后将其收集以得到510mg未反应的起始间苯二酚硫化物。
然后蒸发滤液(DCM)以得到在硅胶上通过环己烷/乙酸乙酯混合物(9/1)纯化的或通过制备型HPLC(高效液相色谱)纯化的油。将以无色油形式得到的产物在真空下干燥过夜。当冷却时产物固化。然后以白色固体的形式得到260mg,收率为60%。
-实施例14:
-2-(2,4-二羟基苯硫基)-5-羟基苯基十二烷酸酯
1H NMR(500MHz,CDCl3):δ:0.86(t,J=7Hz,3H);1.32(m,17H);1.79(q,J=7.6Hz,2H);2.63(t,J=7.5Hz,2H);5.30(s,1H);5.35(s,1H);6.38(dd,J=8.4和2.6Hz,1H);6.45(d,J=2.7Hz,1H);6.48(dd,J=8.5和2.7Hz,1H);6.50(d,J=2.4Hz,1H);6.73(d,J=8.5Hz,1H);6.76(s,1H);7.35(d,j=8.5Hz,1H).
13C NMR(125MHz,CDCl3):δ:14.12;22.67;24.83;29.13;29.22;29.32;29.44;29.59;31.89;34.24;103.01;107.84;108.72;110.12;114.67;120.06;130.45;137.96;148.93;155.48;158.48;159.03;172.98.
MS(APCI+):433.1[M+H]+
Rf(7/3;庚烷/EtOAc):0.58
-实施例15:
-2-(2,4-二羟基苯硫基)-5-羟基苯基辛酸酯
起始于辛酰氯
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ:0.82(t,3H);1.29(m,8H);1.63(m,2H);2.35(t,2H);6.41(d,1H);6.49(s,1H);6.56(s,1H);6.57(d,1H);6.81(d,1H);7.39(d,1H).
MS(APCI+):377.1[M+H]+
-实施例16:
-4-(2,4-二羟基苯硫基)-3-羟基苯基辛酸酯
起始于辛酰氯
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ:0.88(t,3H);1.33(m,8H);1.72(m,2H);2.53(t,2H);6.36(d,1H);6.41(s,1H);6.58(d,1H);6.71(s,1H);7.31(m,2H).
MS(APCI+):377.1[M+H]+
-实施例17:
-2-(2,4-二羟基苯硫基)-5-羟基苯基3-苯基丙酸酯
起始于氢化肉桂酰氯
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ:2.98(t AB系统,2H);3.13(t AB系统,2H);5.40(宽s,2H);6.41(d,1H);6.46(s,1H);6.48(s,1H);6.54(d,1H);6.79(d,1H);7.22-7.38(m,6H).
MS(APCI+):383.1[M+H]+
-实施例18:
-4-(2,4-二羟基苯硫基)-3-羟基苯基3-苯基丙酸酯
起始于氢化肉桂酰氯
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ:2.86(t AB系统,2H);3.04(t AB系统,2H);6.36(d,1H);6.42(s,1H);6.50(d,1H);6.61(s,1H);7.22-7.38(m,7H).
MS(APCI+):383.1[M+H]+
-实施例19:
-2-(2,4-二羟基苯硫基)-5-羟基苯基3-甲基丁酸酯
起始于异戊酰氯
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ:1.10(d,6H);2.31(m,1H);2.53(d,2H);4.79(宽s,1H);4.87(宽s,1H);6.42(d,1H);6.49(s,1H);6.56(s,1H);6.58(d,1H);6.76(s,1H);6.82(d,1H);7.40(d,1H).
MS(APCI+):335.0[M+H]+
-实施例20:
-4-(2,4-二羟基苯硫基)-3-羟基苯基3-甲基丁酸酯
起始于异戊酰氯
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ:1.03(d,6H);2.22(m,1H);2.40(d,2H);4.75(宽s,2H);6.38(d,1H);6.46(s,1H);6.57(d,1H);6.69(s,1H);7.30(m,3H).
MS(APCI+):335.1[M+H]+
-实施例21:
-(9Z,12Z)-2-(2,4-二羟基苯硫基)-5-羟基苯基十八烷-9,12-二烯酸酯
起始于亚油酰氯
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ:0.88(t,3H);1.32(m,14H);1.80(m,2H);2.04(m,4H);2.63(t,2H);2.79(t,2H);5.35(m,4H);6.38(d,1H);6.45(s,1H);6.51(m,2H);6.73(d,1H);7.35(d,1H).
MS(ESI):513.2[M+H]+
Rf(1/1;庚烷/EtOAc):0.75
b)路线2:通过碳二亚胺偶联
在N2下,向N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺盐酸盐(960mg,5mmol)和4-DMAP(4-二甲氨基吡啶)(0.5mmol)在20ml无水DMF的溶液中加入620mg 4-甲氧基肉桂酸(3.5mmol),然后将所述混合物搅拌15分钟。加入3.5g 4,4′-硫代二苯-1,3-二酚(间苯二酚硫化物,14mmol,4eq.),然后将所述混合物于室温搅拌4天。
蒸发所述溶剂,然后经硅胶CHCl3/MeOH(95/5)纯化残留物以得到蒸发和在真空干燥箱中干燥后的320mg白色固体形式的纯产物。
收率:22%。
-实施例22:
-(E)-2-(2,4-二羟基苯硫基)-5-羟基苯基3-(4-甲氧基苯基)丙烯酸酯
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ:3.86(s,3H);5.00(宽s,1H);5.07(宽s,1H);6.40(dd,1H);6.48(d,1H);6.60(m,2H);6.64(d,1H);6.85(d,1H);6.95(d,2H);7.40(d,1H);7.58(d,2H);7.91(d,1H).
MS(APCI+):411.0[M+H]+
Rf(1/1;庚烷/EtOAc):0.14
-实施例23:
-(E)-2-(2,4-二羟基苯硫基)-5-羟基苯基3-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯酸酯
起始于3,4-二甲氧基肉桂酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ:3.82(s,3H);3.84(s,3H);6.22(d,1H);6.37(d,1H);6.61(s,1H);6.64(d,1H);6.77(d,1H);6.92(m,2H);7.01(d,1H);7.31(d,1H);7.43(s,1H);7.72(d,1H);9.58(m,2H);9.78(m,1H).
MS(ESI+):441.0[M+H]+
Rf(95/5;DCM/MeOH):0.66
C.氨基甲酸酯的合成
在氮气下,向4,4′-硫代二苯-1,3-二酚(间苯二酚硫化物,5g,20mmol,4eq.)在40ml无水THF中的溶液中逐滴加入0.88ml异氰酸辛酯(5mmol,1eq.),然后将所述混合物在回流下搅拌9小时。对所述反应进行CCM。
在恢复至室温以后,蒸发所述溶剂,然后用乙酸乙酯/水混合物萃取残留物。用水然后是饱和NaCl溶液洗涤有机相两次。硫酸镁干燥后,所述溶剂蒸发后得到固体。用DCM洗涤所述固体,然后将其收集以得到未反应的起始间苯二酚硫化物。
然后蒸发滤液(DCM)以得到在硅胶上通过环己烷/乙酸乙酯混合物纯化的或通过制备型HPLC纯化的油。将以无色油形式得到的所述产物在真空下干燥过夜。然后以无色油的形式得到540mg,收率为27%。
-实施例24:
-2-(2,4-二羟基苯硫基)-5-羟基苯基辛基氨基甲酸酯
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ:0.86(t,3H);1.26(m,8H);1.35(m,2H);1.59(m,2H);3.32(m,2H);5.30(t,1H);5.93(宽s,1H);6.23(宽s,1H);6.35(m,2H);6.41(s,1H);6.52(s,1H);6.63(d,1H);7.32(宽s,1H);7.35(d,1H).
MS(ESI+):406.1[M+H]+
2)间苯二酚亚砜类似物的合成
-实施例25(间苯二酚亚砜):
-4,4′-亚磺酰基二苯-1,3-二酚
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ:6.32(m,4H);7.10(d,2H);9.82(宽s,2H);10.13(宽s,2H).
MS(APCI):267.0[M+H]+
A)酯的合成
在氮气下,将4,4′-亚磺酰基双-1,3-苯二酚(间苯二酚亚砜,2.66g,10mmol,4eq.)在100ml无水THF中的悬浮液热溶解,然后5分钟后于室温加入420μL三乙胺(12mmol,1.2eq.)。观察到迅速的沉淀,然后逐滴加入547mg月桂酰氯(2.5mmol,1eq.)。将所述混合物于室温搅拌2小时。将所述反应进行CCM。
在恢复至室温以后,过滤固体,然后蒸发滤液以得到在硅胶上通过庚烷/乙酸乙酯混合物(80/20至50/50)纯化的或经制备型HPLC纯化的油。将以白色固体形式得到的所述产物在真空下干燥过夜。然后得到511mg,收率为46%。
-实施例26:
-2-(2,4-二羟基苯基亚磺酰基)-5-羟基苯基十二烷酸酯
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ:0.86(t,3H);1.24(m,16H);1.53(m,2H);2.45(m,2H);6.28(d,1H);6.33(dd,1H);6.53(s,1H);6.83(dd,1H);7.12(d,1H);7.43(d,1H);9.88(s1,1H);10.19(s1,1H);10.27(s1,1H).
MS(APCI+):449.2[M+H]+
Rf(1/1;庚烷/EtOAc):0.42
-实施例27:
-(9Z,12Z)-2-(2,4-二羟基苯基亚磺酰基)-5-羟基苯基十八烷-9,12-二烯酸酯
起始于亚油酰氯
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ:0.84(t,3H);1.29(m,14H);1.55(m,2H);2.00(m,4H);2.42(t,2H);2.76(t,2H);5.33(m,4H);6.28(s,1H);6.35(ds,1H);6.53(s,1H);6.82(d,1H);7.12(d,1H);7.43(d,1H);9.88(s,1H);10.19(s,1H);10.27(s,1H).
MS(ESI):529.2[M+H]+
Rf(7/3;庚烷/EtOAc):0.45
B)通过间苯二酚硫化物类似物的氧化的醚的合成
向实施例12(=4-(2-(癸氧基)-4-羟基苯硫基)苯-1,3-二酚)(320mg)在10ml乙酸中的溶液中加入260μL 30%过氧化氢水溶液(2.5mmol,3eq.),然后将所述混合物于室温搅拌3小时。
加入50mL水以沉淀所述产物。收集得到的固体,然后用乙酸乙酯吸收,然后用水然后是饱和氯化钠溶液洗涤所述有机相。MgSO4干燥后,蒸发所述溶剂以得到在真空干燥箱(50mbar,50℃)中干燥过夜的米黄色固体。得到310mg产物,收率为90%。
-实施例28:
-4-(2-(癸氧基)-4-羟基苯基亚磺酰基)苯-1,3-二酚
1H NMR(400MHz,DMSO d6):δ:0.86(t,3H);1.23(m,14H);1.54(m,2H);3.77-3.92(m,2H);6.26(d,1H);6.29(s,1H);6.40(d,1H);6.49(dd,1H);6.98(d,1H);6.76(s,1H);7.28(d,1H);9.80(s,1H);9.98(s,1H);10.06(s,1H).
13C NMR(100MHz,DMSO d6):δ:13.89;22.03;25.14;25.38;28.29;28.64;28.66;28.90;28.93;31.25;67.86;99.86;102.38;107.12;107.49;120.17;121.72;127.19;127.68;156.82;157.07;160.95;161.18.
MS(ESI+):407.2[M+H]+
Rf(1/1;庚烷/EtOAc):0.12
3)间苯二酚砜类似物的合成
A)间苯二酚砜的合成
向4,4′-硫代二苯-1,3-二酚(间苯二酚硫化物,10mmol,2.5g)在丙酮/乙酸混合物(1/1,60mL)中的溶液中加入5.12mL 30%的过氧化氢水溶液(30mmol),然后将所述混合物于室温搅拌72小时。
蒸发所述溶剂,然后将得到的固体用乙酸乙酯吸收以得到白色固体。过滤所述固体,然后蒸发所述滤液,然后将由此得到的残留物在硅胶上纯化以得到320mg白色固体。
-实施例29:
-4,4’-磺酰基二苯-1,3-二酚(间苯二酚砜)
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ:6.24(d,2H);6.33(dd,2H);7.61(d,2H);10.06(s,1H);10.16(s,1H).
13C NMR(100MHz,DMSO d6):δ:102.73;106.41;117.98;131.54;157.14;162.86.
Rf(9/1;DCM/MeOH):0.6
B)通过将间二苯酚硫化物类似物氧化成间二苯酚砜的间二苯酚砜类似物的合成
向实施例12(=4-(2-(癸氧基)-4-羟基苯硫基)苯-1,3-二酚)(195mg,0.5mmol)在10ml乙酸中的溶液中加入2.8mL 30%的过氧化氢水溶液(25mmol,50eq.),然后将所述混合物于室温搅拌48小时。
加入50mL水以沉淀所述产物。将得到的固体收集在烧结物(frite)上,然后用水两次然后是正戊烷洗涤两次。然后将所述固体在真空干燥箱(50mbar,50℃)中干燥过夜以得到白色固体。得到135mg产物,收率为64%。
-实施例30:
-4-(2-(癸氧基)-4-羟基苯基磺酰基)苯-1,3-二酚
1H NMR(400MHz,DMSO d6):δ:0.87(tl,3H);1.26(m,14H);1.44(ml,2H);3.77(ml,2H);6.22(s,1H);6.30(d,1H);6.35(s,1H);6.44(d,1H);7.59(d,1H);7.74(d,1H);9.97(s,1H);10.10(s,1H);10.30(s,1H).
13C NMR(100MHz,DMSO d6):δ:13.89;22.02;25.29;28.25;28.64;28.75;28.88;28.92;31.24;67.96;99.78;102.66;106.04;106.28;117.91;119.88;131.65;131.82;156.97;157.69;162.77;163.15.
II 生物试验结果
1)方案
A)体外非细胞试验(酪氨酸酶抑制试验)中的脱色活性测定
-原理:
所述试验用于评估测试分子的脱色活性。酪氨酸酶是黑色素生成中的限制酶。
其属于氧化还原酶家族。其具有特别的功能:单酚单加氧酶(MPMO)和多酚氧化酶(PPO)。
其以黑色素细胞水平被合成。其在通过黑素体向角质细胞迁移期间被激活。其将酪氨酸转化为多巴,然后是多巴醌,这最终导致聚合作用,即色素的产生(见下图)。
底物:L-酪氨酸通过单酚单加氧酶功能转化为L-多巴,L-多巴通过酪氨酸酶的多酚氧化酶功能转化为多巴醌。后者将会自身氧化为多巴色素,其通过分光光度法于490nm测量。
更确切地,所测量的是总体酪氨酸酶(MPMOg)的活性,因为最终定量的是多巴色素。因此对于MPMOg进行测试的产物(=对PPO和MPMO活性的测量)可以累积所述两个功能的抑制作用,
-从严格意义上讲,单独地抑制MPMO的功能(酪氨酸向多巴的转化)作为PPO测试的补充,
-可以单独地抑制PPO。
-一般实验条件:
读取器:Synergy HT程序:酪氨酸酶280-490动力学:经过45分钟的动力学,在t=10分钟时读取,在透明96孔板中测试,磷酸盐缓冲液-pH 6.8,酶:蘑菇酪氨酸酶-Sigma=T-3824底物:L-酪氨酸-Sigma=T-3754,阳性对照:曲酸(AK)-fluka=60890(参考抑制剂)。
-试验用参考分子:
曲酸:9μM<IC 50<20μM(PPO),3μM<IC 50<7μM(MPMO)
维生素C:20μM<IC 50<40μM(PPO)
还原型谷胱甘肽:于25μM的55%的抑制作用(PPO),IC 50=1-2μM(MPMO)
氢醌:IC 50=3-4μM(MPMO)
熊果苷:于88μM的57%的抑制作用(MPMO)
已知所述外源性分子负向调节黑色素生成。氢醌通过将其自身作为酪氨酸酶的底物以转移酪氨酸酶的活性从而抑制黑色素的合成。包含氢醌的熊果苷以相同的方式发挥作用。曲酸通过抑制由UV诱导的色素沉着过度以降低酪氨酸酶的活性。维生素C可以抑制酪氨酸酶,但还可以通过氧化来防止黑色素着色而作为有力的还原剂。维生素A减少酪氨酸酶的表达。
B)B16-F10细胞中的黑色素定量试验:
-原理:
其涉及通过对鼠科动物黑素瘤细胞株(B16-F10株)的比色定量来测量黑色素合成的试验。所述试验可评估活性成分的脱色能力。
将B16-F10细胞培养在96孔板中的补充有SVF(胎牛血清)的DMEM介质中,于37℃、5%CO2孵育24小时。然后用0.1μM α-MSH刺激所述细胞(用于刺激黑色素的合成,观察到的刺激大约是150%)并以用于测试的活性成分处理72小时。活性成分的每一个浓度至少一式三份地进行测试。然后通过读取405nm处的吸光度以定量总黑色素然后是溶解在裂解缓冲液中的细胞内黑色素。将总蛋白质在裂解物中定量,并用mg黑色素/mg蛋白质表示结果。活性百分比计算如下:
负值表示抑制作用,反之,正值表示黑色素合成的诱导作用。
-一般实验条件:
-材料:
-CO2细胞孵化箱(Heraeus)、烘箱、离心机(Heraeus)、空气层流通风橱、透明平底96孔板-Falcon、无菌锥形瓶-Treff Lab、Polylabo、Mithras LB940(BertholdTechnologies)-154/MIPA/003
-生物学材料:
-在P10和P20之间的B16-F10细胞株(鼠科黑色素细胞)(ATCC,CRL-6475)
-试剂:
-没有酚红的DMEM(GIBCOBRL,31053-028)、200mM Glutamax-I补充物(GIBCOBRL,35050-038)、D-PBS(GIBCOBRL,14190-094)、胎牛血清(Invitrogen,10270-098)、胰蛋白酶-EDTA(GIBCOBRL,25300-054)、NaOH(Sigma,S8045-500G)、DMSO(Sigma,471267-1L)、正亮氨酸、苯丙氨酸-黑色素细胞刺激激素(Sigma,M-8764)、黑色素(Sigma,M-0418)、BCA-铜(SIGMA,B9643和C2284)、BSA(SIGMA,P0914)。
C)通过化学发光法(Photochem analytik Jena)用于抗氧化能力研究的试验
-原理
所述试验用于测定分子的抗氧化能力。这是一种方法,其通过光化学信号生成自由基。所述氧化作用的强度比在正常条件下得到的大1000倍。
通过化学发光法进行检测。其能够评估水溶性和脂溶性抗氧化分子或提取物。
所述结果分别以维生素C或Trolox(6-羟基-2,5,7,8-四甲基色满-2-羧酸)的等价量表示。灵敏度达到纳摩尔的程度。
在所述试验中研究的抗氧化活性代表通过化学发光法特异地捕获超氧化物阴离子的能力。
以Trolox等价物(标准)表示定量结果,即以“相当于1μg Trolox的产物的μg数”。其表示需要数量X的样品以获得等价于1μg标准的检测活性的活性。这是相对于参考物的抗氧化能力,其能够忽略测试浓度。
-加氧自由基的生成:
通过光化学反应生成超氧化物自由基:O2 o-:
L+hv(UV)+O2→L*O2→Lo++O2 o-
L*:激发态的鲁米诺(luminol)
Lo+:鲁米诺自由基
-信号检测:
通过抗氧化剂淬灭部分所述超氧化物阴离子。通过化学发光法定量剩余的自由基。
Lo++O2 o-→N2+AP*2-→AP2-+hv(冷光)
AP*2-:激发态的氨基邻苯二甲酸酯
D)UV应激下的亚油酸保护试验
-靶标:在Fenton,UV照射条件下的亚油酸保护
亚油酸属于多不饱和脂肪酸(AGPI)家族。对于氧化敏感,亚油酸是生物介质中加氧自由基(RLO)的主要靶标。当生物膜暴露在氧化应激中时,最受影响的成分是由AGPI和胆固醇构成的磷脂。磷脂的降解导致脂质的过氧化反应并通常导致解构。脂质的过氧化反应是一个自身催化过程,其通常涉及RLO。油脂的过氧化反应对皮肤老化负有部分责任。
评估脂质的过氧化反应所采用的方法是基于硫代巴比妥酸(TBA)和导致着色的化合物通过荧光光谱测定法可被检测的降解二级产物的偶联。最终降解的必不可少的二级化合物是丙二醛(MDA)。MDA是致癌和致突变的醛,其作用于蛋白质和ADN。
-测试原理:
将用于测试的样品与亚油酸接触放置(以重量/重量比例计)。将样品在Fenton条件下(即在太阳模拟器中H202和铁II存在下)经受10DEM(最小红斑量,DoseErythémale Minimale)照射。
照射后,将反应混合物用甲醇吸收并于90℃用TBA衍生化。染色体基因,MDA-TBA复合物,MDA等摩尔产物的代表通过荧光测定法定量(于525nm激发,于549nm发射)。
所述结果以荧光单位表示,然后MDA-TBA的一项控制范围以MDA-TBA复合物的浓度表示。然后,测定MDA/起始亚油酸(AL)比例的百分数。然后测定亚油酸保护的百分比。
E)最低抑菌浓度(CMI)的测定:
本试验用于测定化合物的抗菌活性。使用微量稀释原理对4种菌株进行试验。通过液体介质中的微量法测定CMI。培养肉汤(Trypcase Soja)中的测试产物的2倍连续稀释在96孔微孔板上进行至最终体积为0.1mL。向孔中接种滴定至约107UFC/ml的0.01ml细菌悬浮液。在最佳生长条件下孵育微孔板并通过观察读取CMI。
2)结果:
A)体外非细胞试验(酪氨酸酶抑制试验)中的脱色活性的测定。
所有的结果已合并于后文插入的汇总表1中。
-酪氨酸酶试验结果的说明:
引人注目的活性+++ | 非常好的活性 | >80%的剂量为250至150μM |
引人注目的活性++ | 好的活性 | >30%的剂量为250至150μM |
B)B16-F10细胞中的黑色素剂量的试验:
结果也已合并于下面的汇总表1中。
-结果说明:
负值表示抑制作用,反之,正值表示黑色素合成的诱导作用。
应该注意的是,大部分已测试化合物显示出黑色素合成抑制作用的优秀能力。因此本发明涉及通式(I)或(I’)的化合物用于皮肤脱色的化妆品用途。
C)通过化学发光法(Photochem analytic Jena)用于抗氧化能力研究的试验
结果也已合并于下面的汇总表1中。
大部分化合物具有优秀的抗氧化能力。用于解释结果的标度如下:
产物 | 相当于1μg Trolox的样品μg数 | 活性 |
维生素C | 0.1至3.0 | 非常优秀 |
BHT | 3.01至50 | 优秀 |
半胱氨酸 | 50.1至1000 | 中等 |
白蛋白 | >1000 | 低 |
硫辛酸 | 负值 | 无 |
大部分化合物显示出与维生素C相当的结果。所有化合物显示出1000μgtrolox以下的结果(301μg是由间苯二酚砜得到的最低结果);因此其均具有引人注目的抗氧化剂活性。本发明还涉及通式(I)或(I’)的化合物用于预防和/或治疗皮肤老化的化妆品用途。
D)UV应激下的亚油酸保护的试验
结果也已合并于下面的汇总表1中。阴性对照是未经过UV照射和化学的应激的亚油酸:因此没有被照射(NI)。其是与环境相关的基底氧化的代表。其对应于MDA的基底非特异性生产,并且非常低(710E-7M的程度)。
阳性对照是槲皮素,其于1%具有几乎完全保护作用并且其于0.1%可部分地保护(约50%)。
产物剂量以重量/重量比例表示,换言之,以相对于亚油酸初始总量的重量百分比表示。通过UV+H202+铁II(F)的条件测定MDA的最大比例。
亚油酸保护的百分比代表:相对于应激条件下通过产物处理的MDA的%的最大应激条件下未处理的MDA的%比例。
如果一个分子的亚油酸保护百分比在20%以上,则认为其是有显著活性的。因此所有已测试分子均是有显著活性的。
表1
E)最低抑菌浓度(CMI)的测定:
结果已合并于表2中。当化合物显示出1ppm以下的CMI时,则认为其显示出非常优秀的抗菌活性。当所述CMI在1ppm和100ppm之间时,则认为抗菌活性是优秀的。当其在100ppm和1000ppm之间时,则认为化合物的抗菌活性是中等的。
表(2)
已测试化合物显示出显著的抗菌活性。特别地,实施例7和12显示出针对痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acnes)菌株的强抗菌活性。
III、根据本发明的组合物。
在所述组合物中,相对于所述组合物的总重量的活性成分百分比,可以在0.01%和10%之间(以重量计)变化,并且优选为0.1%至5%(以重量计)。
本发明还涉及药物或化妆品组合物,其包含至少一种式(I)或式(I’)的化合物与至少一种药学上或化妆品上可接受的赋形剂联合。
根据本发明的具体实施方案,所述药物或化妆品组合物包含至少一种式(I)或式(I’)的化合物与至少一种药学上或化妆品上可接受的赋形剂和脂肪相联合。
根据本发明的具体实施方案,所述药物或化妆品组合物包含至少一种式(I)或式(I’)的化合物与至少一种药学上或化妆品上可接受的赋形剂和润肤剂联合。
本发明涉及用于皮肤和/或头发和/或体毛脱色的化妆品组合物,其特征在于其包含至少一种式(I)或式(I’)的化合物。
本发明还涉及用于皮肤抗老化的化妆品组合物,其特征在于其包含至少一种式(I)或式(I’)的化合物。
本发明还扩展至用于皮肤消毒的药物组合物,其特征在于其包含至少一种式(I)的化合物。
根据本发明的所述组合物还可包含常规化妆品佐剂,其特别地选自脂肪相、有机溶剂、增稠剂、软化剂、遮光剂、稳定剂、润肤剂、消泡剂、保湿剂、芳香剂、防腐剂如尼泊金、聚合物、填充剂、掩蔽剂、杀菌剂、气味吸收剂、碱化剂或酸化剂、表面活性剂、抗自由基剂、抗氧化剂、维生素E和C、α-羟基酸、或温泉水(des eaux thermale)如雅漾(Avène)温泉水或任何其它化妆品中常用的成分,特别地用于所述类型组合物的生产。
根据本发明的所述组合物还可包含脂肪相。所述脂肪相可由油或蜡或其混合物组成,并且还包含脂肪酸、脂肪醇以及脂肪酸酯。所述油可选自动物、植物、矿物或合成的油,并且特别地选自凡士林油、石蜡油、硅油、有或无挥发性的如二甲聚硅氧烷、异石蜡烃、聚烯烃、氟化的和全氟化的油。相似地,所述蜡可选自动物、化石、植物或合成的蜡如蜂蜡、小烛树蜡、巴西棕榈蜡、牛油果油、石油蜡(或微晶蜡)、石蜡及其混合物。
根据本发明的所述组合物还可包含于室温(约25℃)与水混溶的多元醇,特别地选自特别地具有2至20个碳原子的多元醇,优选具有2至10个碳原子,并且更优选具有2至6个碳原子,如丙三醇;乙二醇衍生物如丙二醇、丁二醇、戊二醇、己二醇、二丙二醇、二乙二醇;乙二醇醚例如单-、二-或三-丙二醇的C1-C4烷基醚、单-、二-或三-乙二醇的C1-C4烷基醚;及其混合物。
根据本发明的所述组合物还可包含增稠剂或流变改性剂,例如非离子乙氧基疏水改性尿烷、聚羧酸增稠剂如丙烯酸酯/硬脂醇聚醚-20甲基丙烯酸酯共聚物、卡波姆、熟化丙烯酸酯共聚物及其混合物。
根据本发明的所述组合物还可包含能够调节所述组合物的pH范围的酸和碱。所述碱可以是无机的(苏打、苛性钾、氨等)或有机的如单-、二-或三-乙醇胺、氨甲基丙二醇、N-甲基葡糖胺、碱性氨基酸如精氨酸和赖氨酸,及其混合物。
根据本发明的所述组合物还可包含皮肤调节剂。皮肤调节剂的实例包括,但不限于,阴离子、阳离子和非离子乳化剂如月桂基硫酸钠、琥珀酸二辛酯磺酸钠、硬脂酸钠、山梨聚糖酯;乙氧基脂肪酸;乙氧基脂肪醇如十三烷醇聚醚-9和PEG-5己酸乙酯;硬脂酸;本领域技术人员熟知的任何其它乳化剂和调节剂;及其混合物。
根据本发明的所述组合物还可包含导致互补作用的其它活性成分。
根据本发明的所述组合物可以适于局部应用(特别是皮肤和/或毛发)的任何形式存在。特别地,它们可以采用通过将油相分散于水相中得到的乳剂的形式,例如水包油或油包水或复合乳剂,或采用凝胶或液体、糊剂或固体无水产物的形式,或采用在小球存在条件下的分散剂的形式。根据本发明的所述组合物还可以是低流动性的并且采用白色或着色的霜剂、软膏剂、乳剂、洗液、血清、糊剂、面膜、粉剂、固体粘着剂,或可选择地,气雾剂、泡沫剂或喷雾剂的形式。
Claims (10)
1.通式(I)的化合物
其特征在于,其选自下列化合物之一:
-4-(4-羟基-2-((2E,6E)-3,6,11-三甲基十二烷-2,6,10-三烯氧基)苯硫基)苯-l,3-二酚,
-4-(4-羟基-2-(3-甲基丁-2-烯氧基)苯硫基)苯-l,3-二酚,
-(E)-4-(2-(3,7-二甲基辛-2,6-二烯氧基)-4-羟基苯硫基)苯-1,3-二酚,
-4-(2-丁氧基-4-羟基苯硫基)苯-1,3-二酚,
-4-(4-丁氧基-2-羟基苯硫基)苯-l,3-二酚,
-4-(4-羟基-2-(辛氧基)苯硫基)苯-1,3-二酚,
-4-(2-羟基-4-(辛氧基)苯硫基)苯-1,3-二酚,
-4-(2-(苄氧基)-4-羟基苯硫基)苯-1,3-二酚,
-4-(4-(苄氧基)-2-羟基苯硫基)苯-1,3-二酚,
-4-(4-羟基-2-(4-甲氧基苄氧基)苯硫基)苯-1,3-二酚,
-4-(2-(癸氧基)-4-羟基苯硫基)苯-1,3-二酚,
-4-(2-(十六烷氧基)-4-羟基苯硫基)苯-1,3-二酚,
-2-(2,4-二羟基苯硫基)-5-羟基苯基十二烷酸酯,
-2-(2,4-二羟基苯硫基)-5-羟基苯基辛酸酯,
-4-(2,4-二羟基苯硫基)-3-羟基苯基辛酸酯,
-2-(2,4-二羟基苯硫基)-5-羟基苯基3-苯基丙酸酯,
-4-(2,4-二羟基苯硫基)-3-羟基苯基3-苯基丙酸酯,
-2-(2,4-二羟基苯硫基)-5-羟基苯基3-甲基丁酸酯,
-4-(2,4-二羟基苯硫基)-3-羟基苯基3-甲基丁酸酯,
-(9Z,12Z)-2-(2,4-二羟基苯硫基)-5-羟基苯基十八烷-9,12-二烯酸酯,
-(E)-2-(2,4-二羟基苯硫基)-5-羟基苯基3-(4-甲氧基苯基)丙烯酸酯,
-(E)-2-(2,4-二羟基苯硫基)-5-羟基苯基3-(3,4-二甲氧基苯基)丙烯酸酯,
-2-(2,4-二羟基苯硫基)-5-羟基苯基辛基氨基甲酸酯,
-2-(2,4-二羟基苯基亚磺酰基)-5-羟基苯基十二烷酸酯,
-(9Z,12Z)-2-(2,4-二羟基苯基亚磺酰基)-5-羟基苯基十八烷-9,12-二烯酸酯,
-4-(2-(癸氧基)-4-羟基苯基亚磺酰基)苯-1,3-二酚,
-2-(2,4-二羟基苯硫基)-5-羟基苯基棕榈酸酯。
2.根据权利要求1所述的式(I)的化合物作为化妆品活性成分的化妆品用途。
3.根据权利要求2所述的用途,其特征在于所述化妆品活性成分是脱色活性成分。
4.根据权利要求2所述的用途,其特征在于所述化妆品活性成分是抗氧化剂活性成分。
5.根据权利要求1所述的式(I)的化合物在制备用作抗菌剂的药物中的用途。
6.药物或化妆品组合物,其特征在于其包含至少一种根据权利要求1所述的式(I)的化合物作为活性成分,与药学上或化妆品上可接受的赋形剂联合。
7.根据权利要求6所述的药物或化妆品组合物,其特征在于相对于所述组合物的总重量,以重量计的式(I)的化合物的量在0.01%和10%之间变化。
8.根据权利要求6或7所述的化妆品组合物用于皮肤和/或头发和/或体毛脱色的用途。
9.根据权利要求6或7所述的化妆品组合物用于皮肤抗老化的用途。
10.根据权利要求6或7所述的药物组合物用于皮肤消毒的用途。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR0952289A FR2944281B1 (fr) | 2009-04-08 | 2009-04-08 | Derives soufres de resorcinol, leur preparation et leurs utilisations cosmetiques |
FR0952289 | 2009-04-08 | ||
PCT/EP2010/054619 WO2010115945A1 (fr) | 2009-04-08 | 2010-04-08 | Derives soufres de resorcinol, leur preparation et leurs utilisations cosmetiques |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN102421751A CN102421751A (zh) | 2012-04-18 |
CN102421751B true CN102421751B (zh) | 2015-03-11 |
Family
ID=41093656
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201080020126.5A Expired - Fee Related CN102421751B (zh) | 2009-04-08 | 2010-04-08 | 间苯二酚硫化衍生物、其制备及其化妆品用途 |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US8859819B2 (zh) |
EP (1) | EP2417104A1 (zh) |
JP (1) | JP5612074B2 (zh) |
KR (1) | KR101728178B1 (zh) |
CN (1) | CN102421751B (zh) |
AR (1) | AR078218A1 (zh) |
AU (1) | AU2010233687B2 (zh) |
BR (1) | BRPI1016084A2 (zh) |
CA (1) | CA2757534A1 (zh) |
FR (1) | FR2944281B1 (zh) |
GE (1) | GEP20156360B (zh) |
HK (1) | HK1169377A1 (zh) |
IL (1) | IL215601A (zh) |
MA (1) | MA33175B1 (zh) |
MX (1) | MX2011010581A (zh) |
NZ (1) | NZ595612A (zh) |
RU (1) | RU2539589C2 (zh) |
TN (1) | TN2011000501A1 (zh) |
TW (1) | TWI528979B (zh) |
UA (1) | UA109770C2 (zh) |
WO (1) | WO2010115945A1 (zh) |
ZA (1) | ZA201107275B (zh) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
USD780457S1 (en) | 2014-12-23 | 2017-03-07 | Colgate-Palmolive Company | Oral care implement |
FR3091816B1 (fr) * | 2019-01-18 | 2022-08-05 | Fabre Pierre Dermo Cosmetique | Dispositif pour la caractérisation et la comparaison de zones érythémales |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2661376A (en) * | 1951-08-04 | 1953-12-01 | Gen Aniline & Film Corp | Diresorcyl sulfoxide and process of preparing the same |
US5648472A (en) * | 1991-08-02 | 1997-07-15 | Octapharma Ag | Process for preparing virus-inactivated immunoglobulin solutions |
Family Cites Families (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB855572A (en) * | 1957-04-08 | 1960-12-07 | Bayer Ag | Synthetic tanning agents |
NL7001945A (zh) * | 1969-02-19 | 1970-08-21 | ||
US4275240A (en) * | 1980-03-03 | 1981-06-23 | Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. | Process for the preparation of 2,2'-bisphenol sulfoxides |
US4287366A (en) * | 1980-03-10 | 1981-09-01 | Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. | Process for preparing bisphenol sulfone derivatives |
DE3100077A1 (de) * | 1981-01-03 | 1982-08-05 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Lichtempfindliches gemisch, das einen naphthochinondiazidsulfonsaeureester enthaelt, und verfahren zur herstellung des naphthochinondiazidsulfonsaeureesters |
JPS6446746A (en) * | 1987-08-14 | 1989-02-21 | Fuji Photo Film Co Ltd | Positive type photoresist composition |
JP2664188B2 (ja) * | 1988-03-17 | 1997-10-15 | 王子製紙株式会社 | 感熱記録体 |
JPH05213857A (ja) * | 1992-01-31 | 1993-08-24 | Kao Corp | メラニン抑制剤 |
FR2704753B1 (fr) * | 1993-05-06 | 1995-06-30 | Oreal | Utilisation de derives de la 4-thio resorcine ou 4-thio 1-3-dihydroxybenzene, dans des compositions cosmetiques ou dermopharmaceutiques a action depigmentante. |
JPH07181648A (ja) * | 1993-12-24 | 1995-07-21 | Konica Corp | ハロゲン化銀カラー写真感光材料 |
WO1997007790A1 (en) * | 1995-08-28 | 1997-03-06 | Interlab Corporation | Pharmaceutical compositions for the treatment of infectious diseases |
DE59809191D1 (de) * | 1997-09-17 | 2003-09-11 | Ciba Sc Holding Ag | Antimikrobieller Waschmittelzusatz |
JP2000168239A (ja) * | 1998-12-07 | 2000-06-20 | Nicca Chemical Co Ltd | 感熱記録材料 |
GB9827391D0 (en) * | 1998-12-11 | 1999-02-03 | Fundation O N C F | Aldose reductase inhibitors and pharmaceutical compositions |
JP4273617B2 (ja) * | 2000-03-15 | 2009-06-03 | 王子製紙株式会社 | 感熱記録体 |
DE10226626A1 (de) * | 2002-06-14 | 2004-01-15 | Wacker-Chemie Gmbh | Selbsthaftende additionsvernetzende Siliconzusammensetzungen |
JP2004066621A (ja) * | 2002-08-06 | 2004-03-04 | Nippon Soda Co Ltd | 記録材料及び記録シート |
-
2009
- 2009-04-08 FR FR0952289A patent/FR2944281B1/fr active Active
-
2010
- 2010-03-30 TW TW099109581A patent/TWI528979B/zh not_active IP Right Cessation
- 2010-04-08 AU AU2010233687A patent/AU2010233687B2/en not_active Ceased
- 2010-04-08 AR ARP100101191A patent/AR078218A1/es unknown
- 2010-04-08 RU RU2011141743/04A patent/RU2539589C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2010-04-08 BR BRPI1016084A patent/BRPI1016084A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2010-04-08 CN CN201080020126.5A patent/CN102421751B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2010-04-08 NZ NZ595612A patent/NZ595612A/xx not_active IP Right Cessation
- 2010-04-08 US US13/263,347 patent/US8859819B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-04-08 GE GEAP201012441A patent/GEP20156360B/en unknown
- 2010-04-08 MX MX2011010581A patent/MX2011010581A/es active IP Right Grant
- 2010-04-08 KR KR1020117023205A patent/KR101728178B1/ko active IP Right Grant
- 2010-04-08 JP JP2012504013A patent/JP5612074B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2010-04-08 CA CA2757534A patent/CA2757534A1/fr not_active Abandoned
- 2010-04-08 MA MA34222A patent/MA33175B1/fr unknown
- 2010-04-08 WO PCT/EP2010/054619 patent/WO2010115945A1/fr active Application Filing
- 2010-04-08 EP EP10713194A patent/EP2417104A1/fr not_active Withdrawn
- 2010-08-04 UA UAA201112908A patent/UA109770C2/uk unknown
-
2011
- 2011-10-05 ZA ZA2011/07275A patent/ZA201107275B/en unknown
- 2011-10-05 TN TNP2011000501A patent/TN2011000501A1/fr unknown
- 2011-10-06 IL IL215601A patent/IL215601A/en not_active IP Right Cessation
-
2012
- 2012-10-15 HK HK12110146.8A patent/HK1169377A1/zh not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2661376A (en) * | 1951-08-04 | 1953-12-01 | Gen Aniline & Film Corp | Diresorcyl sulfoxide and process of preparing the same |
US5648472A (en) * | 1991-08-02 | 1997-07-15 | Octapharma Ag | Process for preparing virus-inactivated immunoglobulin solutions |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
Preparation and bacteriological study of some symmetrical organic sulfides;By Fitzgerald Dunning et.al.;《 J. Am. Chem. Soc.》;19311231;第53卷(第9期);表1第2个化合物 * |
Total Synthesis of (±)-γ-Rubromycin on the Basis of Two Aromatic Pummerer-Type Reactions;Shuji Akaiet.al.;《Angew. Chem. Int. Ed.》;20071231;第46卷;Scheme 4步骤d * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
TN2011000501A1 (fr) | 2013-05-24 |
US8859819B2 (en) | 2014-10-14 |
MX2011010581A (es) | 2011-10-19 |
BRPI1016084A2 (pt) | 2016-05-10 |
NZ595612A (en) | 2013-05-31 |
KR20120005449A (ko) | 2012-01-16 |
EP2417104A1 (fr) | 2012-02-15 |
CA2757534A1 (fr) | 2010-10-14 |
ZA201107275B (en) | 2013-03-27 |
IL215601A0 (en) | 2011-12-29 |
TWI528979B (zh) | 2016-04-11 |
FR2944281B1 (fr) | 2011-07-29 |
MA33175B1 (fr) | 2012-04-02 |
AR078218A1 (es) | 2011-10-26 |
IL215601A (en) | 2015-06-30 |
JP2012523391A (ja) | 2012-10-04 |
US20120034176A1 (en) | 2012-02-09 |
RU2011141743A (ru) | 2013-05-20 |
HK1169377A1 (zh) | 2013-01-25 |
AU2010233687B2 (en) | 2014-07-24 |
UA109770C2 (uk) | 2015-10-12 |
AU2010233687A1 (en) | 2011-11-10 |
GEP20156360B (en) | 2015-09-10 |
JP5612074B2 (ja) | 2014-10-22 |
TW201039859A (en) | 2010-11-16 |
CN102421751A (zh) | 2012-04-18 |
RU2539589C2 (ru) | 2015-01-20 |
KR101728178B1 (ko) | 2017-04-18 |
FR2944281A1 (fr) | 2010-10-15 |
WO2010115945A1 (fr) | 2010-10-14 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN102421751B (zh) | 间苯二酚硫化衍生物、其制备及其化妆品用途 | |
FR2845599A1 (fr) | Medicament comprenant une thiouree pour son utilisation en tant que depigmentant | |
WO2017102802A1 (en) | Resorcinol derivatives for their cosmetic use | |
JP5566733B2 (ja) | エンドセリン−1mRNA発現、幹細胞増殖因子(SCF)mRNA発現抑制剤、塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF)mRNA発現抑制剤、グルタチオン産生促進剤、及びフィラグリン産生促進剤 | |
CN108368026A (zh) | 针对其化妆用途的间苯二酚衍生物 | |
US20190021976A1 (en) | Composition for preventing, improving or treating photoaging of skin comprising dhpv | |
JP6348890B2 (ja) | 分解抑制剤、抗老化剤および皮膚外用剤 | |
EP2673261B1 (fr) | Derives heterocycliques du resorcinol, leur preparation et leurs utilisations cosmetiques | |
KR102048982B1 (ko) | 이데베논 유도체 화합물 및 이를 포함하는 화장료 조성물 | |
JP5566597B2 (ja) | I型コラーゲン産生促進剤、アデノシン三リン酸産生促進剤、フィラグリン産生促進剤、メラニン産生抑制剤、塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF)mRNA発現抑制剤、及び肌の透明感向上剤 | |
CN102985415B (zh) | 用于治疗色素沉着和皮肤衰老疾病的呫吨二酮衍生物 | |
KR100630905B1 (ko) | 신규한 히드록시아닐린 유도체의 염을 포함하는 화장품조성물 | |
KR20120039165A (ko) | 미백활성을 가지는 신규 코지산 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 미백화장료 조성물 | |
EP3687979A1 (en) | Resorcinol derivatives for their cosmetic use | |
KR20170076091A (ko) | 살리실산 유도체와 그 제조방법 및 이를 함유하는 미백용 화장료 조성물 | |
BR112015014312B1 (pt) | processo cosmético, uso cosmético, compostos c-xilosídeos e composições | |
KR101560754B1 (ko) | 수수 및 수수 부산물 유래 폴리페놀계 화합물을 함유하는 추출물과 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 화장료 조성물 | |
KR20170095930A (ko) | 신규한 1-페닐모노- 또는 -폴리히드록시프로판 화합물, 조성물 및 그의 미용 용도 | |
BRPI1016084B1 (pt) | Sulfured derivatives of resorcinol, cosmetic use of these, pharmaceutical or cosmetic composition, cosmetic composition uses and pharmaceutical composition and preparation procedure of the derived references |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: DE Ref document number: 1169377 Country of ref document: HK |
|
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
REG | Reference to a national code |
Ref country code: HK Ref legal event code: GR Ref document number: 1169377 Country of ref document: HK |
|
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20150311 Termination date: 20180408 |
|
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |