KR20170095930A

KR20170095930A - 신규한 1-페닐모노- 또는 -폴리히드록시프로판 화합물, 조성물 및 그의 미용 용도

Info

Publication number: KR20170095930A
Application number: KR1020177018934A
Authority: KR
Inventors: 마리아 달코; 줄리앙 이케
Original assignee: 로레알
Priority date: 2014-12-12
Filing date: 2015-12-11
Publication date: 2017-08-23
Also published as: EP3230247A1; JP6983656B2; US20170360665A1; FR3029910B1; CN106999448A; US10307353B2; FR3029910A1; WO2016092074A1; JP2017538709A

Abstract

본 발명은 식 (I) 의 신규한 화합물

, 그것을 포함하는 조성물, 및 또한 피부의 노화의 징후를 방지 및/또는 미용적으로 처치하기 위한 그의 용도에 관한 것이다.

Description

신규한 1-페닐모노- 또는 -폴리히드록시프로판 화합물, 조성물 및 그의 미용 용도 {NOVEL 1-PHENYLMONO- OR -POLYHYDROXYPROPANE COMPOUNDS, COMPOSITIONS AND COSMETIC USES THEREOF}

본 발명은 피부의 노화를 방지하기 위한 1-페닐모노- 또는 -폴리히드록시프로판 유도체의 용도에 관한 것이고, 또한 신규한 1-페닐모노- 또는 -폴리히드록시프로판 유도체, 및 그것을 포함하는 조성물, 특히 미용 조성물에 관한 것이다.

여성과 남성은 현재 가능한 한 오랫동안 젊어 보이고 싶어 하는 경향이 있고 그 결과 특히 주름 및 잔주름에 반영되는 피부의 노화의 징후를 약화시키는 것을 추구한다. 이와 관련하여, 광고 및 패션 산업은 젊은 피부의 징후인 환하고 주름 없는 피부를 가능한 한 오랫동안 유지하도록 하는 제품에 관하여 언급하며, 이는 신체적 외관이 정신 및/또는 의욕에 작용하기에 더욱 그렇다.

지금까지, 주름 및 잔주름은 피부에 작용하는 활성제를 함유하는 미용 제품을 사용하여, 예를 들어 세포 재생을 개선시킴으로써 또는 대안적으로 피부 조직을 구성하는 탄력 섬유의 합성을 촉진시키거나 탄력 섬유의 분해를 방지함으로써 처치되었다.

피부는 2 개의 구획, 즉 표면 구획인 표피, 및 다른 더 깊은 구획인 진피로 이루어지고, 이들은 상호작용한다. 천연 인간 표피는 주로 3 가지 유형의 세포, 즉 각질형성세포 (keratinocyte) (이것이 대부분을 형성함), 멜라닌세포 및 랑게르한스 (Langerhans) 세포로 구성된다. 이러한 3 가지 유형의 세포 각각은 그것의 내재적 기능에 의해, 피부가 몸에서 하는 필수적인 역할, 특히 외부 공격 인자에 대해 몸을 보호하는 역할 (이는 "장벽 기능" 으로 공지됨) 에 기여한다.

표피는 통상적으로 표피의 배아층을 구성하는 각질형성세포의 기저층, 배아층 상에 위치하는 다면체 세포의 여러 층으로 이루어지는 가시층, 구별되는 세포질 내포물, 각질유리질 과립을 함유하는 납작해진 세포로 이루어지는 1 내지 3 개의 "과립" 층, 및 마지막으로 각질세포로서 알려진 분화의 말기에 있는 각질형성세포의 일련의 층으로 이루어지는 각화층 (또는 각질층) 으로 나누어진다. 각질세포는 각화 외피로 둘러싸인 사이토케라틴을 함유하는 섬유 물질로 주로 이루어지는 무핵 세포이다.

진피는 표피에 고체 지지체를 제공한다. 진피는 또한 표피의 영양 요소이다. 진피는 주로 섬유아세포 및 세포외 매트릭스로 이루어지며, 세포외 매트릭스는 대개 콜라겐, 엘라스틴, 및 바탕 물질로서 알려진 물질로 구성되며, 바탕 물질은 황산화된 (예를 들어, 콘드로이틴 술페이트) 황산화되지 않은 (예를 들어, 히알루론산) 글리코사미노글리칸, 프로테오글리칸 및 다양한 프로테아제를 포함한다. 이들 성분은 섬유아세포에 의해 합성된다. 백혈구, 비만 세포 또는 그밖의 조직 대식세포가 또한 그 안에서 발견된다. 마지막으로, 혈관 및 신경 섬유는 진피를 통과한다. 표피와 진피 사이의 응집은 진피-표피 접합에 의해 제공된다.

표피는 끊임없이 새로운 각질형성세포를 생산하는데 관여하여 각화층에서의 표피 세포의 지속적인 상실을 보상한다. 그러나, 노화의 과정에서, 증식기에서의 세포 수의 감소, 및 결과적으로 살아 있는 표피 층의 감소가 생리적으로 관찰될 수 있다.

피부, 특히 표피의 항상성은 피부 세포의 증식 및 분화 과정 사이의 미세하게 조정되는 균형으로부터 초래된다. 이들 증식 및 분화 과정은 완전히 조절된다: 그들은 피부의 재생 및/또는 회복에 참여하고, 피부의 일정한 두께, 특히 표피의 일정한 두께의 유지를 초래한다. 이러한 피부의 항상성은 또한 피부의 역학적 특성의 유지에 참여한다.

그러나, 이러한 피부의 항상성은 특정 생리적 인자 (연령, 폐경, 호르몬 등) 또는 환경적 인자 (UV 스트레스, 산화 스트레스, 자극 스트레스 등) 에 의해 손상 될 수 있다.

증식 세포는 대사적으로 매우 활성이고, 이들 유해 인자 (내재적 또는 환경적) 에 민감하며, 표피에 대한 결과로서 그의 양이 감소한다. 특정 생화학적 마커는 Sab 갈락토시다제 활성과 같은 표피의 재생 능력의 상실 (Dimri GP, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 1995) 또는 p16(INK4a) 와 같은 세포 주기의 손상의 마커 (Cordisco S & al., J Invest Dermatol. 2010) 를 특징으로 한다.

따라서 노화의 징후의 개시를 지연시키는데 기여하기 위해서 이러한 세포의 풀을 유지하는 것이 중요하다.

각질형성세포의 세포 활력은 특히 노화의 맥락에서 또는 산화 스트레스 (예를 들어 태양 복사, 즉 UV, 가시광선, 적외선) 때문에, 미생물의 독소 또는 대사산물에 의한 표피의 공격 때문에, 또는, 더 일반적으로, 연령에 따른 노화 동안 감소될 수 있다. 각질형성세포의 재생 및 분화 능력은 감소되고 그에 의존적인 구조의 항상성, 예컨대 표피의 장벽 기능이 손상된다.

표피의 재생 잠재력이 더 작아질 때: 기저층의 세포는 덜 활발하게 분열하여, 특히 표피 재생의 둔화 및/또는 감소를 초래한다. 결과적으로, 세포 재생이 더이상 표면에서 제거되는 세포의 상실을 보상하지 않아서, 표피의 위축 및/또는 피부 두께의 감소를 초래한다. 이는 표피 부속물, 예를 들어 손발톱의 증식 세포의 경우에도 마찬가지이며, 이의 결과는 손발톱의 성장의 둔화이다.

표피 항상성의 손상은 또한 피부 안색의 칙칙한 및/또는 안색이 나쁜 외관에 반영된다.

장벽 기능의 손상은 부위에 따라 다양한 징후로 나타난다: 건조한 피부, 과각화증, 얇은 표피, 얇은 입술, 표면 주름.

표피의 세포 활력의 손상과 연관되는 장애는 따라서 그것의 구조, 뿐만 아니라 그것의 항상성과 관련된다. 표피의 스트레스에 대한 저항성 및 그것의 재생 능력이 감소된다. 나이 든 사람의 피부 장벽이 젊은이와 비교되는 경우에, 언뜻 보기에는 차이가 보이지 않는다: 각화층의 두께 및 그것의 지질의 조성이 반드시 변경되지는 않고, 경표피 물 상실에 의해 표현되는 장벽 기능이 보존된다. 나이 든 피부 장벽의 결점은 역학적 스트레스 하에 또는 자극 인자에의 노출 동안 나타난다: 나이 든 표피의 장벽은 더욱 신속히 붕괴하고 그것의 기능은 덜 빠르게 재생된다. 1 일 기준으로, 알코올 소독, 레몬 쥬스 또는 다른 자극물과의 접촉은 그 후 찌르는 듯함 및 화끈거림을 야기하고, 건조한 공기는 저조하게 용인되지만, 젊은 피부는 이것을 아무 문제 없이 용인한다. 손상된 피부 장벽은 또한 알러지원과 표피의 면역계의 접촉을 용이하게 하며, 그에 따라 알러지성 감작의 위험을 증가시킨다.

현재, 늙은 세포가 나이가 듦에 따라 몸에 축적되는 것을 증명하는 충분한 증거는 없다. 노화-관련 β-갈락토시다아제는 늙은 세포의 마커이고, 그것의 축적은 생체내 피부에서 보여진 바 있다 (Dimai GP et al Proc Nat Acad. SCI U S A. 1995; 92(20): 9363-7).

노화의 또다른 마커는 미토콘드리아 기능의 손상이다. 미토콘드리아의 역할은 세포 에너지를 생산하는 것이다.

광노화 현상의 임상 징후는 광범위하게 기재된 바 있다 (Photodermatol Photoimmunol Photomed. 2008 (4) Fourtanier A, Moyal D, Seite S.).

피부의 내재적인 노화는, 연령에 따른 노화로도 알려져 있으며, 다른 기관에서 일어나는 것과 유사한 세포 활력의 손상의 결과로서 기재된다. 내재적인 또는 연령에 따른 노화는 다른 임상 마커 및 징후, 특히 위에 기재된 바와 같은 장벽 기능의 손상으로 나타난다 (Farage MA 등 2009; 10(2): 73-86).

이들 미적 장애 예컨대 건성 피부, 주름, 잔주름 등 때문에 미용제품에서 세포 활력을 그것이 손상되었을 때 개선하는 피부에 작용하는 화합물에 대한 필요가 있다.

AMPK 는 몸의 모든 세포에 존재하고, 거기에서 에너지 게이지 역할을 한다. AMPK (또는 5'-아데노신 모노포스페이트 활성화된 단백질 키나제) 는 키나제 활성을 갖는 촉매적 소단위 α 및 2 개의 조절 소단위 β 및 γ 로 구성되는 이종삼합체 효소이다. AMPK 의 활성은 세포의 에너지 준위를 특징짓는 AMP/ATP 비의 변동에 좌우된다 (ATP 는 AMP 로 가수분해되어 세포의 다양한 생화학적 과정에 요구되는 에너지를 "전달한다"). 그것은 인산화된 또는 비-인산화된 2 가지 형태로 존재하며, 인산화된 형태가 활성 형태이다.

세포의 에너지 요구 또는 스트레스에 반응하여 그것이 활성화될 때, AMPK 는 에너지-생성 과정 예컨대 당분해를 증가시키고, 그것은 비-필수적인 소비 과정을 저해하여, 그에 따라 세포 생존을 가능하게 한다. 세포 에너지 상태의 보존은 종의 장수를 유지하고 노화의 징후에 대항하는데 관여된다. 따라서, AMPK 의 활성을 증가시킬 수 있는 화합물은 현재 연령 관련 임상 징후의 치료에서 큰 관심의 대상이다. 전체 유기체에 대해 입증된 이러한 접근법을, 피부의 연령 관련 손상을 방지하는 맥락에서, 피부로 이동시키는 가치는 이해될 수 있다.

AMPK 활성은 인산화된 AMPK 의 세포 농도에 상응한다. 따라서, 이러한 높은 활성을 갖기 위해서 인산화된 단백질의 최고 가능한 수준을 갖질 가치가 있다.

각질형성세포의 에너지 대사의 제어에 있어서의 AMPK 의 역할은 현재로서는 의심되고 있으며 (Prahl 등, Biofactors. 2008;32(1-4):245-55), 각질형성세포의 증식 및 분화에서의 그것의 관여는 확립되어 있다 (Saha AK 등 Biochem Biophys Res Commun. 2006 Oct 20; 349(2): 519-24).

WO 2004/05098 은 AMPK 의 활성을 제어함으로써 임의의 세포 또는 유기체의 수명을 조정하고, AMPK 대사 경로의 조절인자를 투여함으로써 연령 관련 장애를 치료하는 것을 제안하며, 그것이 활성인자 또는 저해인자를 수반하는지 여부를 언급하지 않는다.

Saha 등 (Biochem. Biophys. Res. Commun 2006, 349:519-524) 은 각질형성세포의 AMPK-조절된 성장을 연구했고, AMPK 활성인자 예컨대 AICAR 이 각질형성세포의 시험관내 분화를 촉진한다는 결론을 내렸다.

예상외로, 본 발명의 맥락에서, 아래 기재된 특정 1-페닐모노- 또는 -폴리히드록시프로판 유도체가 AMPK 의 활성, 특히 정상 인간 각질형성세포에 의한 인산화된 AMPK 의 생산을 자극할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 이들 화합물은 따라서 노화 동안 피부 세포의 활력의 감소에 대항하고, 그와 관련된 징후의 개시를 지체시키는데 특히 유용할 것이다.

피부의 노화의 결과를 방지 또는 제한하기 위해서 다른 작용 경로가 가능하며, 특히 피부의 구조 분자, 예컨대 콜라겐, 특히 콜라겐 I, 및 또한 필라그린의 합성의 자극을 포함한다.

본 발명에 따른 용도는 비-치료적 용도 및 유리하게는 미용 용도이다; 용어 "미용" 은 피부 또는 그것의 부속물 예컨대 손발톱의 미적 외관을 개선하고, 특히 양호한 건강 상태에 있는 개체의 연령에 따라 발생하는 외관의 생리적 변화를 지체 또는 감소시키는 것이 의도되는 것을 의미한다. 이들 변화는 30 세 또는 35 세부터 나타날 수 있으나, 일반적으로 40 세 후에 더욱 확연하고, 50 세 이상에서 두드러지게 된다.

본 발명에 따른 화합물은 표피 재생을 개선하고 피부의 노화의 징후에 더욱 효율적으로 대항하는데 효과적이다.

이들 화합물은 따라서 피부의 노화의 예방 및/또는 미용적 처치; 특히 피부의 노화의 징후, 가장 특히 주름진 피부, 그것의 점탄성 또는 생체역학적 특성의 손상을 나타내는 피부, 그것의 조직의 응집에서 손상을 나타내는 피부, 얇아진 피부 및/또는 그것의 표면 외관의 손상을 나타내는 피부와 관련된 피부 상의 징후를, 특히 국소적으로, 예방 및/또는 치료하는 것이 의도되는 미용 조성물에서 특별한 적용을 발견한다.

구체적으로, 1-페닐모노- 또는 -폴리히드록시프로판 유도체는 각질형성세포에 의한 AMPK 의 활성화를 자극할 수 있다는 것이 이제 발견되었다.

위에서 설명한 바와 같이, AMPK 의 활성화, 특히 그것의 인산화된 형태의 증가는, 각질형성세포의 대사 기능의 자극에 상응한다: 이들 세포는 그 때 젊은 각질형성세포의 상태와 유사한 상태에 있고, 피부 항상성의 생리적 메카니즘을 조절하는데 기여할 것이다.

본 발명에 따른 화합물의 사용은 더욱 특히 피부의 생체역학적 특성을 유지 및/또는 재생하는 것을 가능하게 만들 수 있다.

용어 "피부의 생체역학적 특성" 은 본원에서 피부의 연신성, 긴장성, 견고성, 유연성 및/또는 탄력성 특성을 의미한다.

용어 "피부의 노화의 징후" 는 본원에서 노화로 인한 피부의 외관의 임의의 변화를 의미하며, 그것이 시간생물학적 및/또는 외인성 노화이든, 특히 광유도된 또는 호르몬성 노화인이든 상관 없다; 이들 징후 중에서, 하기를 구분하는 것이 가능하다:

- 주름진 피부, 이는 특히 주름 및/또는 잔주름의 외관에 반영된다;

- 그것의 점탄성 또는 생체역학적 특성의 손상을 나타내는 피부, 또는 탄력성 및/또는 연신성 및/또는 견고성 및/또는 유연성 및/또는 긴장성의 결여를 나타내는 피부, 이는 특히 주름이 쪼글쪼글한, 축 늘어진, 느슨한 또는 축 처진 피부에 반영된다;

- 그것의 조직의 응집의 손상을 나타내는 피부;

- 얇아진 피부; 및

- 그것의 표면 외관의 손상을 나타내는 피부, 이는 특히 피부결, 예를 들어 조도의 손상에 반영된다.

본 발명은 식 (I) 의 화합물의, 피부의 노화의 징후, 특히 주름진 피부, 그것의 점탄성 또는 생체역학적 특성의 손상을 나타내는 피부, 그것의 조직의 응집에서 손상을 나타내는 피부, 얇아진 피부, 및 그것의 표면 외관의 손상을 나타내는 피부로부터 선택되는 피부 상의 징후의 방지 및/또는 감소제로서의, 비-치료적 용도에 관한 것이다.

특히 본 발명은 식 (I) 의 화합물

[식에서

- n = 0; 1; 2 또는 3

- m = 0; 1; 2 또는 3

이 때 1 ≤ m + n ≤ 3

- R1 은 독립적으로 선형 C1-C6 알킬 라디칼 또는 분지형 C3-C6 알킬 라디칼 또는 선형 C1-C6 아실 라디칼을 나타내고,

- R2 및 R3 은 독립적으로 수소 원자 또는 OH 라디칼을 나타내며,

단, R1 이 메틸을 나타내고, R2 가 OH 라디칼을 나타내고, R3 이 수소 원자를 나타낼 때 2 ≤ m + n ≤ 3 임],

및 또한 그의 광학 이성질체, 입체이성질체 및/또는 부분입체이성질체 및/또는 그의 염의,

피부의 노화의 징후, 특히 주름진 피부, 그것의 점탄성 또는 생체역학적 특성의 손상을 나타내는 피부, 그것의 조직의 응집에서 손상을 나타내는 피부, 얇아진 피부, 및 그것의 표면 외관의 손상을 나타내는 피부로부터 선택되는 피부 상의 징후의 방지 및/또는 감소제로서의, 바람직하게는 비-치료적, 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한, 생리적으로 허용가능한 매질에, 본 발명에 따른 식 (I) 의 화합물 적어도 하나를 포함하는 조성물, 특히 미용 조성물에 관한 것이다.

특히 본 발명은, 생리적으로 허용가능한 매질에, 하기 화합물을 제외한, 본 발명에 따른 식 (I) 의 화합물 적어도 하나를 포함하는 조성물, 특히 미용 조성물에 관한 것이다;

본 발명은 또한, 생리적으로 허용가능한 매질에, 식 (I) 의 화합물 적어도 하나를 포함하는 조성물, 특히 미용 조성물의 비-치료적 용도에 관한 것이다.

특히 본 발명은, 생리적으로 허용가능한 매질에, 식 (I) [식에서 R1 이 메틸을 나타내고, R2 가 OH 라디칼을 나타내고, R3 이 수소 원자를 나타낼 때 2 ≤ m + n ≤ 3 이다] 의 화합물 적어도 하나를 포함하는 조성물, 특히 미용 조성물의 비-치료적 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한 식 (I) 의 화합물 적어도 하나 및/또는 본 발명에 따른 식 (I) 의 화합물 적어도 하나를 함유하는 미용 조성물의 피부에의 적용을 포함하는, 피부를 처치하기 위한 비-치료적 미용 방법에 관한 것이다. 이 과정은 피부, 특히 성숙한 피부 (연령이 적어도 40 세인 개체의 피부) 및/또는 주름진 피부, 특히 얼굴, 특히 이마, 목, 목선 및/또는 손의 처치에서 유리한 적용을 발견한다. 본 발명의 주제는 또한 각질형성세포의 재생의 촉진 및 표피의 얇아짐, 표면 주름 및 장벽 기능의 손상으로부터 선택되는 징후의 감소 또는 방지를 위해 의도되는 것을 특징으로 하는 미용 처치 과정이다.

특히 본 발명은 식 (I) [식에서, R1 이 메틸을 나타내고, R2 가 OH 라디칼을 나타내고, R3 이 수소 원자를 나타낼 때 2 ≤ m + n ≤ 3 이다] 의 화합물 적어도 하나의 피부에의 적용을 포함하는, 피부를 처치하기 위한 비-치료적 미용 방법에 관한 것이다.

특히 본 발명은 하기 화합물을 제외한, 본 발명에 따른 식 (I) 의 화합물 적어도 하나를 함유하는 미용 조성물에 관한 것이다;

본 발명의 주제는 또한 아래에 정의된 바와 같은 식 (V) 내지 (IX) 의 신규한 1-페닐모노- 또는 -폴리히드록시프로판 화합물이다.

본 발명의 주제는 또한, 생리적으로 허용가능한 매질에, 식 (V) 내지 (IX) 의 화합물 적어도 하나를 포함하는 조성물, 특히 미용 조성물이다.

본 발명은 또한 식 (V) 내지 (IX) 의 신규한 화합물 또는 식 (V) 내지 (IX) 의 신규한 화합물의 조성물, 특히 미용 조성물의, 특히 피부의 노화의 징후, 특히 주름진 피부, 그것의 점탄성 또는 생체역학적 특성의 손상을 나타내는 피부, 그것의 조직의 응집에서 손상을 나타내는 피부, 얇아진 피부, 및 그것의 표면 외관의 손상을 나타내는 피부로부터 선택되는 피부 상의 징후의 방지 및/또는 감소제로서의, 비-치료적 용도에 관한 것이다.

본 발명은 마지막으로 식 (V) 내지 (IX) 의 신규한 화합물 적어도 하나 및/또는 본 발명에 따른 식 (V) 내지 (IX) 의 신규한 화합물 적어도 하나를 함유하는 미용 조성물의 피부에의 적용을 포함하는, 피부를 처치하기 위한 비-치료적 미용 방법에 관한 것이다. 이 방법은 피부, 특히 성숙한 피부 및/또는 주름진 피부, 특히 얼굴, 특히 이마, 목 및/또는 손의 처치에서 유리한 적용을 발견한다.

본 발명에 따른 화합물은 따라서 하기 식 (I) 의 화합물:

[식에서

- n = 0; 1; 2 또는 3

- m = 0; 1; 2 또는 3

이 때 1 ≤ m + n ≤ 3

- R2 및 R3 은 독립적으로 수소 원자 또는 히드록실 라디칼을 나타냄],

및 또한 그의 광학 이성질체, 입체이성질체 및/또는 부분입체이성질체 및/또는 그의 염에 해당한다.

본 발명의 일 구현예에서, 화합물은 하기 식 (I) 의 화합물:

[식에서

- n = 0; 1; 2 또는 3

- m = 0; 1; 2 또는 3

이 때 1 ≤ m + n ≤ 3

식 (I) 의 화합물의 염은 유기 염 및/또는 미네랄일 수 있다. 그들은 금속 염, 예를 들어 알루미늄 (Al³⁺), 아연 (Zn²⁺), 망간 (Mn²⁺) 또는 구리 (Cu²⁺); 알칼리 금속 염, 예를 들어 리튬 (Li⁺), 나트륨 (Na⁺) 또는 칼륨 (K⁺); 및 알칼리 토금속 염, 예를 들어 칼슘 (Ca²⁺) 또는 마그네슘 (Mg²⁺) 으로부터 선택될 수 있다. 그것은 또한 식 NH₄ ⁺ 의 염 또는 식 NHX₃ ⁺ [식에서, NX₃ 은 유기 아민을 나타내고, 라디칼 X 는 동일한 또는 상이하며, 2 개 또는 3 개의 X 라디칼은 쌍으로 그들을 보유하는 질소 원자와 고리를 형성할 수 있거나 또는 NX₃ 은 가능하게는 방향족 아민을 나타낸다] 의 유기 염을 포함할 수 있다. 유기 아민은 특히 알킬아민, 예컨대 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민 또는 에틸아민; 히드록시알킬아민 예컨대 2-히드록시에틸아민, 비스-(2-히드록시에틸) 아민 또는 트리-(2-히드록시에틸) 아민; 사이클로알킬아민 예컨대 바이사이클로헥실아민 또는 글루카민, 피페리딘; 피리딘 등, 예를 들어 콜리딘, 퀴닌 또는 퀴놀린; 및 염기성 특성을 갖는 아미노산, 예를 들어 라이신 또는 아르기닌을 나타낸다.

바람직하게는 식 (I) 의 염 화합물은 칼슘 염이다.

바람직하게는:

- n = 0; 1; 2 또는 3

- m = 0; 1; 2 또는 3

이 때 2 ≤ m + n ≤ 3

- R2 및 R3 은 독립적으로 수소 원자 또는 OH 라디칼을 나타낸다.

바람직하게는:

n = 0; 1; 2 또는 3

m = 0; 1; 2 또는 3

이 때 1 ≤ m + n ≤ 3

치환기 R1 의 각각은 독립적으로 선형 C1-C4 알킬 라디칼을 나타내고,

R2 및 R3 은 독립적으로 수소 원자 또는 히드록실 라디칼을 나타낸다,

및 또한 그의 광학 이성질체, 입체이성질체 및/또는 부분입체이성질체.

우선적으로, 선형 포화된 또는 분지형 알킬 기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 및 tert-부틸, 더욱 우선적으로 메틸로부터 선택될 수 있다.

바람직하게는:

n = 0; 1; 2 또는 3

m = 0; 1; 2 또는 3

이 때 2 ≤ m + n ≤ 3

치환기 R1 의 각각은 독립적으로 선형 C1-C4 알킬 라디칼을 나타내고; 바람직하게는 메틸을 나타내고;

R2 및 R3 은 독립적으로 수소 원자 또는 히드록실 라디칼을 나타낸다.

더더욱 바람직하게는,

n = 0; 1; 2 또는 3

m = 0; 1; 2 또는 3

이 때 2 ≤ m + n ≤ 3

치환기 R1 의 각각은 메틸을 나타내고,

본 발명의 첫번째 바람직한 변형예에서, 식 (I) 의 화합물, 또는 그의 광학 이성질체, 입체이성질체 및/또는 부분입체이성질체 및/또는 그의 염 중에서, 바람직하게는 R2 가 수소 원자 또는 히드록실 라디칼을 나타내고, R3 이 수소 원자를 나타내는 화합물,

즉 하기 식 (II) 에 해당하는 화합물이 선택될 것이다:

식에서:

n = 0; 1; 2 또는 3

m = 0; 1; 2 또는 3

이 때 1 ≤ m + n ≤ 3

- 치환기 R1 의 각각은 독립적으로 선형 C1-C6 알킬 라디칼 또는 분지형 C3-C6 알킬 라디칼 또는 선형 C1-C6 아실 라디칼을 나타내고,

R2 은 수소 원자 또는 히드록실 라디칼을 나타낸다.

바람직하게는:

- n = 0; 1; 2 또는 3

- m = 0; 1; 2 또는 3

이 때 2 ≤ m + n ≤ 3

바람직하게는:

n = 0; 1; 2 또는 3

m = 0; 1; 2 또는 3

이 때 1 ≤ m + n ≤ 3

- 치환기 R1 의 각각은 독립적으로 선형 C1-C4 알킬 라디칼을 나타내고

- R2 은 수소 원자 또는 히드록실 라디칼을 나타낸다.

바람직하게는:

n = 0; 1; 2 또는 3

m = 0; 1; 2 또는 3

이 때 2 ≤ m + n ≤ 3

더더욱 바람직하게는,

n = 0; 1; 2 또는 3

m = 0; 1; 2 또는 3

이 때 2 ≤ m + n ≤ 3

R1 은 메틸을 나타내고

R2 은 수소 원자 또는 히드록실 라디칼을 나타낸다.

식 (II) 의 화합물 중에서, 더욱 특히 하기 화합물 1 내지 4 및 7, 그의 광학 이성질체, 입체이성질체 및 부분입체이성질체 및/또는 그의 기하학적 이성질체 및/또는 그의 염이 선택될 것이다:

본 발명의 두번째 바람직한 변형예에서, 식 (I) 의 화합물, 또는 그의 광학 이성질체, 입체이성질체 및/또는 부분입체이성질체 및/또는 그의 염 중에서, 바람직하게는 R2 가 수소 원자를 나타내고 R3 이 히드록실 라디칼을 나타내는 화합물, 즉 식 (III) 에 해당하는 화합물이 선택될 것이다,

식에서:

n = 0; 1; 2 또는 3

m = 0; 1; 2 또는 3

이 때 1 ≤ m + n ≤ 3

- 치환기 R1 의 각각은 독립적으로 선형 C1-C6 알킬 라디칼 또는 분지형 C3-C6 알킬 라디칼 또는 선형 C1-C6 아실 라디칼을 나타낸다.

바람직하게는:

n = 0; 1; 2 또는 3

m = 0; 1; 2 또는 3

이 때 1 ≤ m + n ≤ 3

- 치환기 R1 의 각각은 독립적으로 선형 C1-C4 알킬 라디칼을 나타낸다.

더더욱 바람직하게는,

n = 0; 1; 2 또는 3

m = 0; 1; 2 또는 3

이 때 2 ≤ m + n ≤ 3

R1 은 메틸을 나타낸다.

식 (III) 의 화합물 중에서, 더욱 특히 바람직하게는 하기 화합물 5 및 6, 그의 광학 이성질체, 입체이성질체 및 부분입체이성질체 또는 그의 기하학적 이성질체 및/또는 그의 염, 더더욱 특히 화합물 5 가 선택될 것이다:

바람직하게는 식 (III) 의 화합물 중에서, 더욱 특히 상기 화합물 5 및 6 의 칼슘 염, 더더욱 특히 화합물 5 의 칼슘 염이 선택될 것이다.

본 발명의 주제는 또한 하기 식 (V) 내지 (IX) 의 신규한 화합물이다:

식 (V):

[식에서:

- n = 1 또는 2

- 치환기 R1 의 각각은 독립적으로 수소 원자 또는 선형 C1-C6 알킬 또는 분지형 C3-C6 알킬을 나타냄]

식 (VI):

[식에서:

- R2 이 히드록실 라디칼을 나타낼 때, R3 은 수소 원자를 나타내고,

- R2 이 수소 원자를 나타낼 때, R3 은 히드록실 라디칼을 나타내고,

식 (VII):

[식에서:

- R3 은 수소 원자 또는 히드록실 라디칼을 나타내고

식 (VIII):

[식에서:

식 (IX):

[식에서 R1 은 수소 또는 선형 C1-C6 알킬 또는 분지형 C3-C6 알킬을 나타냄].

식 (I) 에 해당하는 화합물은 프로판 단위체의 치환 단위체 (R2 및 R3 의 값) 에 따라 4 개의 반응 시퀀스에 따라 제조될 수 있다.

R2 = R3 = H 인 경우

m, n 및 R1 은 이전과 동일한 의미를 가짐.

비양성자성 용매 예컨대 디클로로메탄 중 m-CPBA (1-5 eq.) 의 용액을 동일한 용매에 예비용해시킨 알켄에 적가한다. 반응 혼합물을 1-72 시간 동안 교반하고 (0℃-50℃), 그 후 수성 Na₂SO₃ 용액 (농축 5-20%) 으로 워크업하여 과잉의 산화제를 중화시킨다. 상들을 분리하고, 유기 상을 염기성 수용액 예컨대 수성 10% NaHCO₃ 용액으로 2 회 세정하고, 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 상에서 정제할 수 있다.

유리하게는, m = 0 일 때, 화합물 (I) 은 상응하는 페놀 유도체의 알킬화에 의해 직접 수득될 수 있다.

R1 및 n 은 이전과 동일한 의미를 가짐.

프로필렌 옥사이드 (1-10 eq.) 를 0-70℃ 에서 유기 용매 예컨대 THF 중 페놀 유도체 (1 eq.) 의 용액에 적가한다. 헥산 중 n-BuLi 의 용액 (예를 들어 상업적 1.6 M 용액 (0.1-2 eq.) 을 적가하고, 반응 혼합물을 그 후 실온에서 1-24 시간 동안 교반한다. 과잉의 염기를 포화된 수성 NH₄Cl 용액을 첨가하여 중화시키고, 혼합물을 유기 용매 예컨대 에틸 아세테이트 또는 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 상들을 조합하고, 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 상에서 정제한다.

R2 = OH, R3 = H 인 경우

R1, m 및 n 은 이전과 동일한 의미를 가짐.

m ≥ 1 일 때, Prot 은 히드록실-관능 보호 기, 특히 -CO-CH₃ 또는 CH₂-Ph 을 나타냄.

a) 당해 분야의 숙련가에게 알려진 표준 방법 (참고, 예를 들어, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, P. G. M. Wutz, T. Greene, ed. Wiley-Blackwell) 에 따라, 예를 들어 아세테이트 기 또는 벤질 기를 보호 기로서 사용하여, 유리 페놀 관능기의 보호;

b) 상응하는 보호된 스티렌의 디히드록실화:

반응을 상업적 Sharpless 시스템 AD-믹스-α (공급자 Sigma USA 로부터 레퍼런스 392758 하에 입수가능함) 또는 AD-믹스-β (공급자 Sigma USA 로부터 레퍼런스 392766 하에 입수가능함) 를 사용하여 수행할 수 있다.

산화 시스템 AD-믹스 (1-3 eq.) 및 제 1 단계로부터 유도된 보호된 스티렌을 알칸올 물 2-상 혼합물 예컨대 t-BuOH/물 혼합물에 1/1 비율로 용해시키고, 매질을 0-50℃ 에서 용해가 완료될 때까지 교반한다.

반응 매질을 0-70℃ 에서 2-96 시간 동안 가열한다. 실온으로 냉각시킨 후, 그것을 교반하면서 아황산나트륨과 접촉시켜 퍼옥사이드를 중화시킨다. 생성물을 유기 용매 예컨대 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 상들을 조합하고, 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 상에서 정제한다.

c) 당해 분야의 숙련가에게 알려진 표준 방법 (참고, 예를 들어, Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, P. G. M. Wutz, T. Greene, ed. Wiley-Blackwell) 에 따라, 사전에 보호된, 페놀 관능기의 탈보호

R2 = OH, R3 = OH 인 경우

R1, m 및 n 은 이전과 동일한 의미를 가짐.

b) 상응하는 보호된 알켄의 디히드록실화:

산화 시스템 AD-믹스 (1-3 eq.) 및 제 1 단계로부터 유도된 보호된 알켄을 알칸올 물 2-상 혼합물 예컨대 t-BuOH/물 혼합물에 1/1 비율로 용해시키고, 매질을 0-50℃ 에서 용해가 완료될 때까지 교반한다.

대안적으로, 이러한 디히드록실화를 에폭시화/가수분해 시퀀스를 통해 수행할 수 있다.

비양성자성 용매 예컨대 디클로로메탄 중 m-CPBA (1-5 eq.) 의 용액을 동일한 용매에 예비용해시킨 제 1 단계로부터 유도된 보호된 알켄 (1 eq.) 에 적가한다. 반응 혼합물을 1-72 시간 동안 교반하고 (0℃-50℃), 그 후 수성 Na₂SO₃ 용액 (농축 5-20%) 으로 워크업하여 과잉의 산화제를 중화시킨다. 상들을 분리하고, 유기 상을 염기성 수용액 예컨대 수성 10% NaHCO₃ 용액으로 2 회 세정하고, 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 상에서 정제한다.

그에 따라 단리된 생성물을 비양성자성 용매 예컨대 디클로로메탄에 용해시키고, 산성 수용액, 예컨대 수성 1-20% 황산 용액을 0-30℃ 에서 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 1-96 시간 동안 교반하고, 용매를 그 후 증발에 의해 제거한다. 수득된 수용액을 유기 용매, 예컨대 에틸 아세테이트 또는 디에틸 에테르로 3 회 추출한다. 유기 상들을 조합하고, 건조시키고, 그 후 감압 하에서 농축시킨다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 상에서 정제한다.

R2 = R3 = OH 인 경우

식 (I) [식에서, R2 = R3 = OH 임] 의 유도체를, 사전에 보호된, 상응하는 알릴 알코올의 디히드록실화에 의해 수득할 수 있다.

R1, m 및 n 은 이전과 동일한 의미를 가짐.

b) 보호된 알릴 알코올의 디히드록실화:

이들 경로에 따라, 식 (I), (II), (III) 의 화합물, 특히 식 (V) 내지 (IX) 의 신규한 화합물이 수득된다.

본 발명은 또한, 생리적으로 허용가능한 매질에, 식 (I) 의 화합물 적어도 하나, 바람직하게는 이전에 기재된 화합물 1 내지 7 로부터 선택된 화합물 적어도 하나를 포함하는 조성물, 특히 미용 조성물에 관한 것이다.

특정 구현예에서, 본 발명은, 생리적으로 허용가능한 매질에, 위에서 정의된 바와 같은 식 (I) 의 화합물 적어도 하나를 포함하는 조성물, 특히 미용 조성물에 관한 것이며, 단, 조성물은 수소 과산화물을 포함하지 않는다.

특히 본 발명은, 생리적으로 허용가능한 매질에, 하기 화합물을 제외한, 위에서 정의된 바와 같은 식 (I) 의 화합물 적어도 하나를 포함하는 조성물, 특히 미용 조성물에 관한 것이다;

특히, 본 발명의 조성물은 피부에의 국소 적용에 적합하다.

본 발명은 또한 생리적으로 허용가능한 매질에, 식 (V) 내지 (IX) 의 신규한 화합물 적어도 하나를 포함하는 조성물, 특히 미용 조성물에 관한 것이다.

식 (I) 및 (V) 내지 (IX) 의 화합물은, 단독으로 또는 혼합물로서, 본 발명에 따른 조성물에 조성물의 총 중량에 대해 0.01 중량% 내지 30 중량%, 바람직하게는 0.1 중량% 내지 10 중량%, 특히 0.5 중량% 내지 5 중량% 의 양으로 존재할 수 있다.

본 발명에 따른 조성물은 또한 생리적으로 허용가능한 매질을 포함하며, 매질은 우선적으로 미용적으로 허용가능한 매질, 즉 불쾌한 냄새, 색상 또는 외관을 갖지 않고, 사용자에게 허용될 수 없는 찌르는 듯함, 팽팽함 또는 적열상태를 야기하지 않는 매질일 것이다. 본 발명의 목적을 위해, 용어 "생리적으로 허용가능한 매질" 은 인간 케라틴 물질 예컨대 몸 또는 얼굴의 피부, 입술, 점막, 속눈썹 또는 손발톱과 화합성 (compatible) 인 매질을 의미한다.

본 발명에 따른 조성물은 고려되는 적용 분야에서 보통 사용되는 임의의 미용 구성성분을 포함할 수 있다.

따라서, 본 발명에 따른 조성물은 물; 유기 용매, 특히 C1-C6 알코올 및 C2-C10 카르복시산 에스테르; 탄화수소-계 오일, 실리콘 오일, 플루오로 오일, 왁스, 색소, 충전제, 염료, 계면활성제, 유화제, 미용 활성제, UV-차단제, 필름-형성 중합체, 친수성 또는 친유성 겔화제, 친수성 또는 친유성 증점제, 보존제, 향료, 냄새 흡수제/중화제 및 항산화제로부터 선택되는 적어도 하나의 미용 구성성분을 포함할 수 있다.

이들 선택적인 구성성분은 조성물에 조성물의 총 중량에 대해 0.001 중량% 내지 99 중량%, 특히 0.01 중량% 내지 40 중량% 의 비율로 존재할 수 있다.

본 발명에 따른 조성물은 지방상 및/또는 수성상을 포함할 수 있는 조성물일 수 있다.

그것의 본질에 따라, 이들 선택적인 구성성분은 조성물의 지방상 내로 또는 수성상 내로, 또는 지질 소포 내로 도입될 수 있다. 임의의 경우에, 이들 구성성분, 및 그의 비율은 당해 분야의 숙련가에 의해 본 발명에 따른 화합물의 유리한 특성이 구상중인 첨가에 의해 부정적인 영향을 받지 않거나, 또는 부정적인 영향을 실질적으로 받지 않도록 선택될 것이다.

본 발명에서 사용될 수 있는 오일로서, 미네랄 오일, 탄화수소-계 오일 예컨대 액체 바셀린, 식물 기원의 오일, 동물 기원의 오일, 합성 오일 및 실리콘-계 오일이 언급될 수 있다. 그것이 존재할 때, 지방상은 또한 지방 알코올, 지방산 또는 왁스를 함유할 수 있다.

친수성 증점제 또는 겔화제로서, 카복시비닐 중합체 (카보머), 아크릴 공중합체 예컨대 아크릴레이트/알킬 아크릴레이트 공중합체, 폴리아크릴아미드, 폴리사카라이드, 천연 검 및 점토가 언급될 수 있고, 친유성 증점제 또는 겔화제로서, 변형된 점토 예컨대 벤톤, 지방산의 금속 염 및 소수성 실리카가 언급될 수 있다.

본 발명에 따른 조성물은 식 (I) 의 화합물 이외의 미용 활성제 적어도 하나, 특히 하기로부터 선택되는 화합물 적어도 하나를 포함할 수 있다: 박리제; 보습제; 탈색소 또는 전색소제; 항-당화제; NO-신타아제 저해제; 진피 또는 표피 거대분자의 합성을 자극하는 및/또는 그들의 붕괴를 방지하는 제제; 섬유아세포 및/또는 각질형성세포 증식을 자극 또는 각질형성세포 분화를 자극하는 제제; 피부-탈수축제; 긴장제; 미소순환에 작용하는 제제; 세포 에너지 대사에 작용하는 제제; 및 이의 혼합물.

이러한 조성물은 미용 또는 피부과 분야에서 보통 사용되는 임의의 생약 형태, 특히 선택적으로 겔화된 수성 또는 수성-알코올성 용액, 로션 유형의 분산물, 선택적으로 2-상 분산물, 수성상에 지방상을 분산시켜 수득되는 에멀전 (O/W) 또는 그 반대 (W/O), 또는 삼중 (W/O/W 또는 O/W/O) 에멀전 또는 이온성 및/또는 비이온성 유형의 소포성 분산물; 수성 또는 오일성 겔 형태일 수 있다. 이들 조성물은 통상적인 방법에 따라 제조된다.

조성물은 다소 유체일 수 있고, 백색 또는 착색된 크림, 연고, 밀크, 로션, 세럼, 페이스트, 겔 또는 무스의 외관을 가질 수 있다. 그것은 선택적으로 에어로졸 형태로 적용될 수 있다. 그것은 또한 고형 형태, 특히 스틱 형태일 수 있다.

조성물이 에멀전일 때, 지방상의 비율은 조성물의 총 중량에 대해 5 중량% 내지 80 중량%, 바람직하게는 8 중량% 내지 50 중량% 범위일 수 있다. 유화제는 조성물의 총 중량에 대해 0.3 중량% 내지 30 중량%, 바람직하게는 0.5 중량% 내지 20 중량% 범위의 비율로 존재할 수 있다.

본 발명에 따른 조성물은 피부관리 조성물, 특히 얼굴, 손, 발, 주요 해부상의 접힌 부분 또는 몸을 위한 클렌징, 보호, 트리트먼트, 또는 관리 크림 (예를 들어, 낮 크림, 밤 크림, 메이크업-제거 크림, 파운데이션 크림, 안티썬 크림); 메이크업-제거 밀크, 보호 또는 관리 바디 밀크 또는, 안티썬 밀크; 또는 피부관리를 위한 로션, 겔 또는 포옴, 예컨대 클렌징 로션을 구성할 수 있다.

본 발명에 따른 조성물은 유리하게는 항-노화 조성물, 특히 피부의 노화의 외부 징후를, 특히 미용적으로, 처치 및/또는 방지하기 위한 관리 조성물이다.

본 발명에 따른 조성물은 더욱 특히 성숙한 피부를 관리하기 위한 조성물이다.

본 발명에 따른 조성물은 또한 메이크업 조성물, 특히 파운데이션일 수 있다.

상세한 설명 및 하기 실시예에서, 달리 언급되지 않는 한, 백분율은 중량 백분율이고, "... 와 ... 사이" 형태로 기재된 값의 범위는 언급된 하한 및 상한을 포함한다. 구성성분은, 형성되기 전에, 당해 분야의 숙련가에 의해 쉽게 결정되는 순서 및 조건으로 혼합된다.

이하의 실시예는 본 발명의 분야의 비제한적 실례로서 제시된다.

실시예 1 - 화합물 1 의 합성

제 1 단계

디클로로메탄 중 m-CPBA (22.3 g, 129.3 mmol, 2 eq.) 의 용액을 디클로로메탄 (100 mL) 에 예비용해시킨 유게놀 (10.6 g, 64.6 mmol, 1 eq.) 에 적가한다. 반응 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 그 후 수성 Na₂SO₃ 용액 (농축 10%, 200 mL) 으로 워크업하여 산화제를 중화시킨다. 상들을 분리하고, 유기 상을 수성 10% NaHCO₃ 용액으로 2 회 세정하고, Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (헥산/EtOAc: 25/1) 상에서 정제하여 에폭사이드 중간체 (6.4 g, 55% 수율) 를 얻는다.

제 2 단계

메탄올 (80 mL) 중, 제 1 단계로부터 수득된, 중간체 에폭사이드 (6.4 g, 35.5 mmol) 의 용액을 10% Pd/C 촉매 (1.0 g) 의 존재 하에 이수소의 분위기 하에 24 시간 동안 교반한다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 그 후 농축 건조시킨다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (헥산/EtOAc: 5/1) 상에서 정제하여 화합물 1 을 백색 분말 (2.9 g, 45% 수율) 형태로 얻는다.

¹H NMR 스펙트럼 및 질량 스펙트럼은 예상된 구조에 부합한다.

실시예 2 - 화합물 2 의 합성

프로필렌 옥사이드 (8.3 g, 142.8 mmol) 를 40℃ 에서 THF (100 mL) 중 1,3,4-트리메톡시벤젠 (6.0 g, 35.7 mmol) 의 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 이 온도에서 2 시간 동안 유지하고, 그 후 실온으로 냉각시킨다. 헥산 중 n-BuLi 의 용액 (1.6 M, 17.1 mL, 14.4 mmol) 을 적가하고, 반응 혼합물을 그 후 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 과잉의 염기를 포화된 수성 NH₄Cl 용액 (20 mL) 을 첨가하여 중화시키고, 혼합물을 50 mL 의 에틸 아세테이트로 3 회 추출한다. 유기 상들을 조합하고, Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (헥산/EtOAc: 10/1) 상에서 정제하여 화합물 2 를 옅은 황색 오일 (4.2 g, 52% 수율) 형태로 단리한다.

실시예 3 - 화합물 3 의 합성

프로필렌 옥사이드 (2.8 g, 48 mmol) 를 40℃ 에서 THF (100 mL) 중 1,2,5-트리메톡시벤젠의 용액에 적가한다. 반응 혼합물을 이 온도에서 2 시간 동안 유지하고 그 후 실온으로 냉각시킨다. 헥산 중 n-BuLi 의 용액 (1.6 M, 9 mL, 14.4 mmol) 을 적가하고, 반응 혼합물을 그 후 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 과잉의 염기를 포화된 수성 NH₄Cl 용액 (20 mL) 을 첨가하여 중화시키고, 혼합물을 50 mL 의 에틸 아세테이트로 3 회 추출한다. 유기 상들을 조합하고, Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (헥산/EtOAc: 10/1) 상에서 정제하여 화합물 3 을 백색 분말 (500 mg, 18% 수율) 형태로 단리한다.

실시예 4 - 화합물 4 의 합성

제 1 단계

나트륨 (4.0 g, 174 mmol) 을 나누어서 0℃ 에서 무수 에탄올 (500 mL) 에 첨가하여 나트륨 에톡사이드 용액을 제조한다. 나트륨의 총 소비 후에, 2,6-디메톡시페놀 (19.8 g, 129 mmol) 을 0℃ 에서 불활성 분위기 하에 적가한다. 첨가 후에, 반응 매질을 실온에서 2 시간 동안 교반한다. 3-브로모프로펜 (20 g, 165 mmol) 을 그 후 적가하고, 매질을 16 시간 동안 교반한다. 감압 하에서 농축시킨 후에, 잔류물을 물에 용해시키고, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기 상들을 조합하고, Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (헥산/EtOAc: 5/1) 상에서 정제하여 중간체 A 를 갈색 오일 (20.0 g, 81% 수율) 형태로 얻는다.

제 2 단계

중간체 A 를 교반하면서 230℃ 에서 2 시간 동안 가열한다. 이에 따라 수득된 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (헥산/EtOAc: 5/1) 상에서 정제하여 중간체 B 를 무색 오일 (16.0 g, 80% 수율) 형태로 얻는다.

제 3 단계

N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 중 중간체 B (1.94 g, 10 mmol, 1 eq.), 벤질 브로마이드 (2.05 g, 12 mmol, 1.2 eq.) 및 탄산칼륨 (2.07 g, 15 mmol, 1.5 eq.) 으로 이루어지는 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반한다. 반응 매질을 에틸 아세테이트를 첨가하여 희석하고, 포화된 수성 염화나트륨 용액으로 세정한다. 유기 상을 Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (헥산/EtOAc: 5/1) 상에서 정제하여 중간체 C 를 황색을 띤 오일 (2.0 g, 70% 수율) 형태로 얻는다.

제 4 단계

50 mL 의 물/t-BuOH 혼합물 (1/1) 중 중간체 C (1.0 g, 3.5 mmol, 1 eq.) 및 산화 시스템 AD-믹스-α (5 g, 3.5 mmol) 를 실온에서 16 시간 동안 교반한다. 반응 매질을 그 후 물에 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상들을 조합하고, 수성 Na₂SO₃ 용액으로 그 후 포화된 수성 NaCl 용액으로 세정하고, Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시킨다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (헥산/EtOAc: 1/1) 상에서 정제하여 중간체 D 를 백색 고형물 (1.0 g, 90% 수율) 형태로 얻는다.

제 5 단계

디클로로메탄 (25 mL) 중 중간체 D (1.0 g, 3.3 mmol, 1 eq.) 를 트리에틸아민 (710 mg, 7.0 mmol, 2.1 eq.) 의 존재 하에 토실 염화물 (760 mg, 4.0 mmol, 1.2 eq.) 로 0℃ 에서 처리한다. 반응 매질을 0℃ 에서 3 시간 동안 그 후 실온에서 16 시간 동안 교반한다. 혼합물을 그 후 수성 H₂SO₄ 용액 (5%) 으로, 그 후 수성 NaHCO₃ 용액 (5%) 으로, 그 후 포화된 수성 NaCl 용액으로 세정한다. 유기 상을 그 후 Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (헥산/EtOAc: 3/1) 상에서 정제하여 중간체 E 를 백색 고형물 (900 mg, 60% 수율) 형태로 얻는다.

제 6 단계

THF (5 mL) 에 예비용해시킨 중간체 E (900 mg, 1.9 mmol, 1 eq.) 를 0℃ 에서 THF (5 mL) 중 LiAlH₄ (100 mg, 2.6 mmol) 의 현탁액에 적가한다. 반응 매질을 그 후 실온에서 5 시간 동안 교반한다. 혼합물을 얼음-물 (10 mL) 및 수성 5N HCl 용액 (5 mL) 의 혼합물에 붓고, 그 후 에틸 아세테이트로 3 회 추출한다. 유기 상들을 조합하고, 포화된 수성 NaCl 용액으로 세정하고, Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (헥산/EtOAc: 구배 3/1 내지 1/1) 상에서 정제하여 중간체 F 를 백색 고형물 (500 mg, 60% 수율) 형태로 얻는다.

제 7 단계

에탄올 (10 mL) 에 용해시킨 중간체 F (500 mg, 6.3 mmol) 를 10% Pd/C 촉매 (10 mg) 와 접촉되게 둔다. 반응 혼합물을 이수소 (0.1 MPa) 하에 실온에서 16 시간 동안 교반한다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 그 후 농축시킨다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (헥산/EtOAc: 구배 2/1 내지 1/1) 상에서 정제하여 화합물 4 를 백색 고형물 (200 mg, 57% 수율) 형태로 얻는다.

실시예 5 - 화합물 5 의 합성

제 1 단계

제 2 단계

디클로로메탄 중 (50 mL), 제 1 단계로부터 수득된, 중간체 에폭사이드 (6.4 g, 35.5 mmol) 의 용액을 50 mL 의 물 그 후 25 mL 의 수성 5% H₂SO₄ 용액으로 처리한다. 반응 혼합물을 실온에서 24 시간 동안 교반하고, 디클로로메탄을 그 후 증발에 의해 제거한다. 수득된 수용액을 에틸 아세테이트로 3 회 추출한다. 유기 상들을 조합하고, Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 그 후 감압 하에서 농축시킨다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (CH₂Cl₂/MeOH = 20/1) 상에서 정제하여 화합물 5 를 황색/오렌지 오일 (4.6 g, 65% 수율) 형태로 얻는다.

실시예 6 - 화합물 6 의 합성

제 1 단계

제 2 단계

제 3 단계

제 4 단계

50 mL 의 물/t-BuOH 혼합물 (1/1) 중 중간체 C (1.0 g, 3.5 mmol, 1 eq.) 및 산화 시스템 AD-믹스-α (5 g, 3.5 mmol, 1 eq.) 를 실온에서 16 시간 동안 교반한다. 반응 매질을 그 후 물에 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출한다. 유기 상들을 조합하고, 수성 Na₂SO₃ 용액으로 그 후 포화된 수성 NaCl 용액으로 세정하고, Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (헥산/EtOAc: 1/1) 상에서 정제하여 중간체 D 를 백색 고형물 (1.0 g, 90% 수율) 형태로 얻는다.

제 5 단계

에탄올 (10 mL) 에 용해시킨 중간체 D (2.0 g, 6.3 mmol) 를 10% Pd/C 촉매 (10 mg) 와 접촉되게 둔다. 반응 혼합물을 이수소 (0.1 MPa) 하에 실온에서 16 시간 동안 교반한다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 그 후 농축시킨다. 잔류물을 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피 (헥산/EtOAc: 구배 1/2) 에 의해 2 회 정제한다. 더 높은 순도를 얻기 위해, 생성물을 그 후 EtOH/헥산 혼합물로부터 재결정화시키고, 화합물 6 이 백색 고형물 (1.3 g, 90% 수율) 형태로 단리된다.

실시예 7 - 화합물 7 의 합성

제 1 단계: 이소유게놀의 보호

아세토니트릴 (80 mL) 중 이소유게놀 (5 g, 30.5 mmol, 1 eq.), 탄산칼륨 (6.3 g, 45.7 mmol, 1.5 eq.) 및 벤질 브로마이드 (4.5 mL, 36.6 mmol, 1.2 eq.) 를 함유하는 혼합물을 12 시간 동안 환류시킨다. 실온으로 냉각시킨 후, 혼합물을 100 mL 의 물을 첨가하여 희석시키고, 그 후 디클로로메탄으로 3 회 추출한다. 유기 상들을 조합하고, 포화된 수성 NaCl 용액으로 세정하고, 그 후 Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (100% 헥산) 상에서 정제하여 벤질레이트화된 이소유게놀을 백색 고형물 (7.4 g, 96% 수율) 형태로 얻는다.

제 2 단계: 보호된 이소유게놀의 디히드록실화

벤질레이트화된 이소유게놀 중간체를 t-BuOH/물 혼합물 (1/1, 400 mL) 중 산화제 AD-믹스-β 의 0℃ 용액에 첨가한다. 반응 매질을 24 시간 동안 격렬하게 교반한다. 과잉의 산화제를 Na₂SO₃ (36 g) 을 첨가하여 중화시킨다. 침강에 의해 상들의 분리 후에, 유기 상을 수집하고, 수성 상을 에틸 아세테이트로 3 회 추출한다. 유기 상들을 조합하고, Na₂SO₄ 위에서 건조시키고, 농축시킨다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 (CH₂Cl₂/MeOH: 500/4) 상에서 정제하여 보호된 디올 중간체를 무색 오일 (7.5 g, 96% 수율) 형태로 얻는다.

제 3 단계: 중간체 디올의 탈보호

메탄올 (100 mL) 에 용해시킨 제 2 단계로부터 수득된 보호된 디올 중간체 (6.46 g, 22.4 mmol) 를 10% Pd/C 촉매 (0.65 g) 와 접촉되게 둔다. 반응 혼합물을 이수소의 분위기 하에 실온에서 24 시간 동안 교반한다. 촉매를 여과에 의해 제거하고, 여과물을 그 후 진공 하에서 농축시켜 화합물 7 을 백색 분말 (4.0 g, 90% 수율) 형태로 얻는다.

실시예 8

정상 인간 표피 각질형성세포를 180 000 세포/웰 로 씨딩하고, 0.25 ng/ml EGF, 25 ㎍/ml 의 뇌하수체 추출물 및 25 ㎍/ml 겐타마이신으로 보강된 SFM 배양 배지 (공급자 Gibco) 에서 합류점까지 배양시키고, 습한 오븐에서 37℃ 및 5% CO₂ 에서 인큐베이션한다. 배양 배지를 그 후 시험 화합물, 또는 레퍼런스 (AICAR - (5-아미노-4-이미다졸 카복사마이드 리보사이드), 500 μM 에서) 를 함유 또는 비함유 (컨트롤) 하는 시험 배지 (25 ㎍/ml 겐타마이신으로 보강된 SFM (Gibco)) 로 교체했다. 세포를 그 후 18 또는 48 시간 동안 인큐베이시켰다.

p-AMPK 의 발현 수준을 웨스턴 블랏팅에 의해 분석했다.

인큐베이션의 끝에, 단백질을 추출하고, 정량화하고, 그 후 10% 폴리아크릴아미드 겔 상에서 전기영동에 의해 분리하고, 그 후 니트로셀룰로오스 막 위로 옮겼다.

PBS/Tween/1% BSA 용액 중 막의 포화 후에, 포스포-AMPK 단백질 (Thr-172) (p-AMPK) 및 GAPDH 가 그 자체로 항-면역글로불린-페록시다아제 콘주게이트를 사용하여 드러난 특이적 항체를 사용하여 연속하여 드러났다. PBS/Tween 으로 세정 후에, 페록시다아제 활성 및 따라서 관심의 단백질이 ECL+ (향상된 화학발광) 방법을 통해 드러났다. 각 연속적인 드러남 사이에, 항체를 "스트립핑" 완충액을 사용하여 탈착시켰다. 이미지를 Fuji LAS 3000 화학발광 스캐너 (Fujifilm) 로 획득했고, 농도계 분석을 Multigauge 소프트웨어 (Fujifilm) 를 사용하여 수행했다.

컨트롤에 상대적인 AMPK 의 인산화된 형태 (효소의 활성 형태) 의 증가가 이 시험에서 평가된다.

결과

컨트롤 (100%) 에 상대적인 p-AMPK/GAPDH 비의 형태로 표현됨:

실시예 9 :

하기 항-노화 조성물을 제조한다:

백분율은 중량 기준으로 제시되어 있다.

실시예 5 의 화합물 5 1%

글리세롤 12%

40% AM 의 폴리아크릴아미드

(SEPPIC 로부터의 Sepigel 305) 1% AM

보존제 qs

향료 qs

물 qs

100%

AM: 활성 물질

피부에 적용될 때, 이 크림은 피부의 노화의 징후를 감소시킨다.

Claims

식 (I) 의 화합물

[식에서
- n = 0; 1; 2 또는 3
- m = 0; 1; 2 또는 3
이 때 1 ≤ m + n ≤ 3
- R1 은 독립적으로 선형 C1-C6 알킬 라디칼 또는 분지형 C3-C6 알킬 라디칼 또는 선형 C1-C6 아실 라디칼을 나타내고,
- R2 및 R3 은 독립적으로 수소 원자 또는 OH 라디칼을 나타내며,
단, R1 이 메틸을 나타내고, R2 가 OH 라디칼을 나타내고, R3 이 수소 원자를 나타낼 때 2 ≤ m + n ≤ 3 임],
및 또한 그의 광학 이성질체, 입체이성질체 및/또는 부분입체이성질체 및/또는 그의 염의,
피부의 노화의 징후, 특히 주름진 피부, 그것의 점탄성 또는 생체역학적 특성의 손상을 나타내는 피부, 그것의 조직의 응집에서 손상을 나타내는 피부, 얇아진 피부, 및 그것의 표면 외관의 손상을 나타내는 피부로부터 선택되는 피부 상의 징후의 방지 및/또는 감소제로서의 용도.
식 (I) 의 화합물

[식에서
- n = 0; 1; 2 또는 3
- m = 0; 1; 2 또는 3
이 때 2 ≤ m + n ≤ 3
- R1 은 독립적으로 선형 C1-C6 알킬 라디칼 또는 분지형 C3-C6 알킬 라디칼 또는 선형 C1-C6 아실 라디칼을 나타내고,
- R2 및 R3 은 독립적으로 수소 원자 또는 OH 라디칼을 나타냄],
및 또한 그의 광학 이성질체, 입체이성질체 및/또는 부분입체이성질체 및/또는 그의 염의,
피부의 노화의 징후, 특히 주름진 피부, 그것의 점탄성 또는 생체역학적 특성의 손상을 나타내는 피부, 그것의 조직의 응집에서 손상을 나타내는 피부, 얇아진 피부, 및 그것의 표면 외관의 손상을 나타내는 피부로부터 선택되는 피부 상의 징후의 방지 및/또는 감소제로서의 용도.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 식 (I) 의 화합물에서 하기를 특징으로 하는 용도:
- n = 0; 1; 2 또는 3
- m = 0; 1; 2 또는 3
이 때 2 ≤ m + n ≤ 3
치환기 R1 의 각각은 독립적으로 선형 C1-C4 알킬 라디칼을 나타내고; 바람직하게는 메틸을 나타내고;
R2 및 R3 은 독립적으로 수소 원자 또는 히드록실 라디칼을 나타냄.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (I) 의 화합물이 식 (II) 의 화합물인 것을 특징으로 하는 용도:

[식에서:
- n = 0; 1; 2 또는 3
- m = 0; 1; 2 또는 3
이 때 2 ≤ m + n ≤ 3
- 치환기 R1 의 각각은 독립적으로 선형 C1-C6 알킬 라디칼 또는 분지형 C3-C6 알킬 라디칼 또는 선형 C1-C6 아실 라디칼을 나타내고,
- R2 은 수소 원자 또는 히드록실 라디칼을 나타냄].
제 4 항에 있어서, 하기를 특징으로 하는 용도:
- n = 0; 1; 2 또는 3
- m = 0; 1; 2 또는 3
이 때 2 ≤ m + n ≤ 3
- 치환기 R1 의 각각은 독립적으로 선형 C1-C4 알킬 라디칼을 나타내고, 바람직하게는 메틸을 나타내고;
- R2 은 수소 원자 또는 히드록실 라디칼을 나타냄.
제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (I) 또는 (II) 의 화합물이 하기 화합물 1 내지 4 및 7, 그의 광학 이성질체, 입체이성질체 및 부분입체이성질체 및/또는 그의 기하학적 이성질체 및/또는 그의 염으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도:

.
제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (I) 의 화합물이 식 (III) 의 화합물인 것을 특징으로 하는 용도:

[식에서:
- n = 0; 1; 2 또는 3
- m = 0; 1; 2 또는 3
이 때 1 ≤ m + n ≤ 3
- 치환기 R1 의 각각은 독립적으로 선형 C1-C6 알킬 라디칼 또는 분지형 C3-C6 알킬 라디칼 또는 선형 C2-C6 아실 라디칼을 나타냄].
제 1 항 내지 제 3 항 또는 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (I) 또는 (III) 의 화합물이 하기 화합물 5 및 6, 그의 광학 이성질체, 입체이성질체 및 부분입체이성질체 또는 그의 기하학적 이성질체 및/또는 그의 염, 더더욱 특히 화합물 5 로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도:

.
제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 식 (I) 의 화합물이, 생리적으로 허용가능한 매질을 함유하는 조성물에, 조성물의 총 중량에 대해 0.0001 중량% 내지 40 중량% 의 농도로 존재하는 것을 특징으로 하는 용도.
피부의 노화의 징후를 감소 또는 방지하기 위한 미용 처치 방법으로서, 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 식 (I) 의 화합물 또는 그것을 함유하는 조성물이 피부, 특히 성숙한 및/또는 주름진 피부에 적용되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 10 항에 있어서, 각질형성세포의 재생의 촉진을 위해 및 표피의 얇아짐, 표면 주름 및 장벽 기능의 손상으로부터 선택되는 징후의 감소 또는 방지를 위해 의도되는 것을 특징으로 하는 미용 처치 방법.
식 (V) 내지 (IX) 의 화합물:
식 (V):

[식에서:
- n = 1 또는 2
- 치환기 R1 의 각각은 독립적으로 수소 원자 또는 선형 C1-C6 알킬 또는 분지형 C3-C6 알킬을 나타냄]
식 (VI):

[식에서:
- R2 이 히드록실 라디칼을 나타낼 때, R3 은 수소 원자를 나타내고,
- R2 이 수소 원자를 나타낼 때, R3 은 히드록실 라디칼을 나타내고,
- 치환기 R1 의 각각은 독립적으로 수소 원자 또는 선형 C1-C6 알킬 또는 분지형 C3-C6 알킬을 나타냄]
식 (VII):

[식에서:
- R3 은 수소 원자 또는 히드록실 라디칼을 나타내고,
- 치환기 R1 의 각각은 독립적으로 수소 원자 또는 선형 C1-C6 알킬 또는 분지형 C3-C6 알킬을 나타냄]
식 (VIII):

[식에서:
- R2 이 히드록실 라디칼을 나타낼 때, R3 은 수소 원자를 나타내고,
- R2 이 수소 원자를 나타낼 때, R3 은 히드록실 라디칼을 나타내고,
- 치환기 R1 의 각각은 독립적으로 수소 원자 또는 선형 C1-C6 알킬 또는 분지형 C3-C6 알킬을 나타냄]
식 (IX):

[식에서 R1 은 독립적으로 수소 또는 선형 C1-C6 알킬 또는 분지형 C3-C6 알킬을 나타냄].
생리적으로 허용가능한 매질에, 하기 화합물을 제외한, 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 식 (I) 의 화합물 적어도 하나를 포함하는 미용 조성물;

.
제 13 항에 있어서, 식 (I) 의 화합물이, 단독으로 또는 혼합물로서, 조성물의 총 중량에 대해 0.01 중량% 내지 30 중량%, 바람직하게는 0.1 중량% 내지 10 중량%, 특히 0.5 중량% 내지 5 중량% 의 양으로 존재하는 조성물.
제 13 항 또는 제 14 항에 있어서, 물; 유기 용매, 특히 C1-C6 알코올 및 C2-C10 카르복시산 에스테르; 탄화수소-계 오일, 실리콘 오일, 플루오로 오일, 왁스, 색소, 충전제, 염료, 계면활성제, 유화제, 미용 또는 피부과적 활성제, UV-차단제, 필름-형성 중합체, 친수성 또는 친유성 겔화제, 친수성 또는 친유성 증점제, 보존제, 향료, 냄새 흡수제 및 항산화제로부터 선택되는 적어도 하나의 미용 구성성분을 포함하는 조성물.
제 13 항 내지 제 15 항 중 어느 한 항에 있어서, 생리적으로 허용가능한 매질이, 특히 박리제; 보습제; 탈색소 또는 전색소제; 항-당화제; NO-신타아제 저해제; 진피 또는 표피 거대분자의 합성을 자극하는 및/또는 그들의 붕괴를 방지하는 제제; 섬유아세포 및/또는 각질형성세포 증식을 자극 또는 각질형성세포 분화를 자극하는 제제; 피부-탈수축제; 긴장제; 미소순환에 작용하는 제제; 세포 에너지 대사에 작용하는 제제; 및 이의 혼합물로부터 선택되는, 식 (I) 의 화합물 이외의 미용 활성제 적어도 하나를 포함하는 조성물.
생리적으로 허용가능한 매질에, 식 (V) 내지 (IX) 의 신규한 화합물 적어도 하나를 포함하는 조성물, 특히 미용 조성물.
제 13 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 미용 조성물의 피부에의 적용을 포함하는, 피부를 처치하기 위한 비-치료적 미용 방법.
제 18 항에 있어서, 조성물이 성숙한 및/또는 주름진 피부에 적용되는 방법.