CN106999448A - 新颖1‑苯基单‑或‑多羟基丙烷化合物、组合物及其化妆品用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的新颖化合物、包含所述化合物的组合物，并且还涉及其用于防止和/或通过化妆处理皮肤老化迹象的用途。

Description

新颖1-苯基单-或-多羟基丙烷化合物、组合物及其化妆品 用途
本发明涉及1-苯基单-或-多羟基丙烷衍生物用于对抗皮肤老化的用途，并且还涉及新颖1-苯基单-或-多羟基丙烷衍生物以及包含它们的组合物、尤其是化妆品组合物。
女人和男人目前具有希望尽可能长时间显得年轻的趋势，并因此试图减轻尤其由皱纹和细纹反映的皮肤老化的迹象。在这点上，广告和时尚行业提及用于使年轻皮肤的迹象——容光焕发和无皱纹的皮肤保持尽可能长时间的产品，因为外貌对精神和/或士气有影响而更是如此。
迄今，皱纹和细纹使用含有活性剂的化妆品来处理，所述活性剂例如通过改善皮肤的细胞更新或替代地通过促进构成皮肤组织的弹性纤维的合成或防止其降解来作用于皮肤。
皮肤由相互作用的两个区室(compartment)组成：表面区室——表皮和另一更深区室——真皮。天然的人表皮主要由三种类型的细胞组成，即构成绝大多数的角质形成细胞、黑素细胞和朗格汉斯(Langerhans)细胞。这三种类型的细胞中每一者由于其固有功能而有助于皮肤在身体中所起的必需作用、尤其是被称为“屏障功能”的保护身体免受外部侵袭因素的作用。
表皮通常被分成构成表皮生发层的角质形成细胞的基底层，位于生发层上的由数个多角细胞层组成的棘层，由含有相异细胞质内含物，透明角质颗粒的扁平细胞组成的一至三个“颗粒”层，以及最后由处于其分化末期的角质形成细胞(称为角层细胞)的一组层组成的角质化层(或角质层)。角层细胞是主要由含有细胞角蛋白的纤维状材料组成的无核细胞，由角质化包膜包围。
真皮向表皮提供牢固的支撑。它还是表皮的营养元素。它主要由成纤维细胞和胞外基质组成，胞外基质主要由胶原、弹性蛋白和被称为基质的物质组成，所述基质包含硫酸化的糖胺聚糖(例如，硫酸软骨素)或未硫酸化的糖胺聚糖(例如，透明质酸)、蛋白聚糖和各种蛋白酶。这些组分由成纤维细胞合成。其中还发现了白细胞、肥大细胞或者组织巨噬细胞。最后，血管和神经纤维穿过真皮。表皮与真皮之间的内聚力由真皮-表皮接界(dermo-epidermal junction)提供。
表皮不断参与产生新角质形成细胞以补偿角质化层处表皮细胞的持续损失。然而，在老化的过程中，可在生理上观察到处于增殖阶段的细胞的数量减少和因此活表皮层的减少。
皮肤且特别是表皮的稳态由皮肤细胞的增殖与分化过程之间精细调节的平衡产生。这些增殖和分化过程受完全调控：它们参与皮肤的更新和/或再生并且导致皮肤恒定厚度、且特别是表皮恒定厚度的维持。这种皮肤稳态还参与维持皮肤的机械性质。
然而，这种皮肤稳态可受到某些生理因素(年龄、绝经期、激素等)或环境因素(UV胁迫、氧化应激、刺激性应激等)的损害。
增殖细胞在代谢上非常活跃并且对这些(内在或环境的)有害因素敏感，因此在表皮上其量降低。某些生化标志表征表皮的这种再生能力损失，诸如Sab半乳糖苷酶活性(Dimri GP等人，Proc Natl Acad Sci U S A.1995)，或诸如p16(INK4a)的细胞周期损伤的标志(Cordisco S等人，J Invest Dermatol.2010)。
因此重要的是保持此细胞池以便有助于老化迹象延迟发生(onset)。
角质形成细胞的细胞活力可降低，尤其是在老化情形下或由于氧化应激(例如太阳辐射，即UV、可见光、红外)、由于表皮被毒素或微生物群落的代谢物侵袭、或更一般而言，在年代老化(chronological aging)期间。角质形成细胞更新和分化的能力降低并且依赖于其的结构的稳态、诸如表皮的屏障功能受损。
当表皮的再生潜能变得更小时：基底层的细胞分裂更不活跃，尤其导致表皮更新的减慢和/或减少。因此，细胞更新不再补偿表面处所除去的细胞的损失，导致表皮萎缩和/或皮肤厚度降低。这对于例如指甲的表皮附件的增殖细胞是同样的情况，其结果是指甲生长减慢。
表皮稳态的损伤还由皮肤肤色的暗淡和/或变色外观来反映。
屏障功能的损伤取决于定位由各种迹象来表明：干皮、角化过度、薄表皮、薄唇、表面皱纹。
因此，与表皮细胞活力损伤相关联的病症不仅涉及其结构，而且涉及其稳态。表皮对应激的耐性和表皮再生的能力降低。若将老年人的皮肤屏障与年轻成人的相比较，初看之下并不显现差异：角质化层的厚度和其脂类的组成未必改变，并且由经表皮失水表示的屏障功能被保存。在机械应力下或在暴露于刺激性因素期间显现老年皮肤屏障的缺乏：老年表皮的屏障更迅速劣化，并且其功能恢复较慢。每天，酒精消毒，与柠檬汁或其它刺激物接触则造成刺痛和灼伤，并且干燥空气耐受性差，而年轻的皮肤无任何问题地耐受于此。受损皮肤屏障还促进过敏原与表皮的免疫系统接触，因此增加变应性致敏的风险。
目前，没有充分证据证明衰老细胞随着年龄在身体中累积。衰老关联性β-半乳糖苷酶是衰老细胞的标志并且其积累已在体内在皮肤中显示(Dimai GP等人，Proc NatAcad.SCI U S A.1995；92(20)：9363-7)。
衰老的另一个标志是线粒体功能的损伤。线粒体的作用在于产生细胞能量。
已广泛描述了光老化现象的临床迹象(Photodermatol PhotoimmunolPhotomed.2008(4)Fourtanier A，Moyal D，SeitéS.)。
皮肤的内因性老化、也被称为年代老化被描述为细胞活力损伤的结果，与其它器官中所发生的相似。内因性老化或年代老化由其它临床标志和迹象、特别是如上所述的屏障功能损伤来表明(Farage MA等人，2009；10(2)：73-86)。
诸如干皮、皱纹、细纹等的这些审美障碍使得在化妆品中存在对作用于皮肤以在其受损时改善细胞活力的化合物的需要。
AMPK存在于身体的所有细胞中并且在其中起能量计作用。AMPK(或5'-腺苷单磷酸激活的蛋白激酶)是由具有激酶活性的催化亚基α以及两个调节亚基β和γ组成的异源三聚体酶。AMPK的活性取决于表征细胞能量水平的AMP/ATP比率的变化(ATP水解成AMP以“递送”细胞的各种生化过程所需的能量)。它以磷酸化或非磷酸化的两种形式存在，磷酸化形式是激活型。
当其响应于细胞的能量需求或应激而被激活时，AMPK增加诸如糖酵解的能量产生过程并且它抑制非必需消耗过程，因此使细胞能够存活。细胞能量状态的保持涉及维持物种的寿命和对抗老化的迹象。因此，能够提高AMPK活性的化合物是目前在治疗年龄相关性临床表现中非常感兴趣的对象。可理解在防止皮肤的年龄相关性损伤的情形下将对整个生物体有效的这种方法转用到皮肤上的价值。
AMPK活性对应于磷酸化AMPK的细胞浓度。因此，值得的是具有最高可能水平的磷酸化蛋白以便具有此高活性。
AMPK在控制角质形成细胞能量代谢中的作用目前是存疑的(Prahl等人，Biofactors.2008；32(1-4)：245-55)，其参与角质形成细胞的增殖和分化已得到确定(SahaAK等人，Biochem Biophys Res Commun.2006年10月20日；349(2)：519-24)。
WO 2004/05098提出通过控制AMPK活性来调节任何细胞或生物体的寿命，并且通过施用AMPK代谢途径的调节剂来治疗年龄相关性病症，而没有说明它是否涉及激活剂或抑制剂。
Saha等人(Biochem.Biophys.Res.Commun 2006，349：519-524)研究了AMPK调节的角质形成细胞生长并且得出结论：诸如AICAR的AMPK激活剂促进角质形成细胞的体外分化。
出乎意料地，已发现在本发明的情形下，下文描述的某些1-苯基单-或-多羟基丙烷衍生物能够刺激AMPK的活性、特别是由正常人角质形成细胞产生磷酸化AMPK。因此，这些化合物将特别可用于对抗老化期间皮肤细胞活力的降低和推迟与其相关联迹象的发生。
其它作用路线是可能的以便防止或限制皮肤老化的后果，特别包括刺激诸如胶原和特别是胶原I以及还有丝聚合蛋白的皮肤的结构分子的合成。
根据本发明的用途是非治疗性用途和有利地，化妆品用途；术语“化妆品”意指意图改善皮肤或诸如指甲的皮肤附件的审美外观、尤其是推迟或减少健康良好的个体随着年龄出现的外观上的生理变化。这些变化可从30或35岁开始出现，但一般在40岁之后更明显，并且在50岁及以上变得严重。
根据本发明的化合物有效用于改善表皮更新和用于更有效对抗皮肤老化的迹象。
这些化合物因此在意图用于以下的化妆品组合物中发现特定应用：防止和/或通过化妆处理皮肤老化；尤其是特别局部地防止和/或处理皮肤老化的迹象，和最特别地在与有皱纹的皮肤、展现其粘弹性质或生物力学性质损伤的皮肤、展现其组织内聚力的损伤的皮肤、变薄的皮肤和/或展现其表面外观损伤的皮肤相关的皮肤上的迹象。
具体地，现已发现1-苯基单-或-多羟基丙烷衍生物能够刺激由角质形成细胞激活AMPK。
如上文解释的，AMPK的激活、特别是其磷酸化形式的增加对应于刺激角质形成细胞的代谢功能：然后这些细胞处于与年轻的角质形成细胞的那些相似的状态，并且将有助于调节皮肤稳态的生理机制。
使用根据本发明的化合物可更特别使得有可能维持和/或修复皮肤的生物力学性质。
本文中术语“皮肤的生物力学性质”意指皮肤的拉伸性、紧张性、坚固性、柔软性和/或弹性性质。
本文中术语“皮肤老化的迹象”意指因老化所致的皮肤外观的任何变化，所述老化无论是年代老化和/或外因性老化、特别是光诱导性老化或激素老化；在这些迹象中，可能区分：
-有皱纹的皮肤，其尤其由皱纹和/或细纹的显现来反映；
-展现其粘弹性质或生物力学性质损伤的皮肤，或展现弹性和/或拉伸性和/或坚固性和/或柔软性和/或紧张性不足的皮肤，所述皮肤特别由干瘪、松软、松弛或下垂的皮肤来反映；
-展现其组织内聚力损伤的皮肤；
-变薄的皮肤；以及
-展现其表面外观损伤的皮肤，所述皮肤尤其由皮肤纹理(grain)的损伤、例如粗糙度来反映。
本发明涉及式(I)的化合物作为药剂的非治疗性用途，其用于防止和/或减少皮肤老化的迹象，尤其是选自以下的皮肤上的迹象：有皱纹的皮肤、展现其粘弹性质或生物力学性质损伤的皮肤、展现其组织内聚力损伤的皮肤、变薄的皮肤，和展现其表面外观损伤的皮肤。
特别地，本发明涉及式(I)的化合物
其中
-n＝0、1、2或3
-m＝0、1、2或3
并且1≤m+n≤3
-R1独立地表示直链C1-C6烷基或支链C3-C6烷基或直链C1-C6酰基，
-R2和R3独立地表示氢原子或OH基，
以及还有其旋光异构体、立体异构体和/或非对映异构体和/或其盐，条件是当R1表示甲基、R2表示OH基、并且R3表示氢原子时，则2≤m+n≤3，
作为药剂的优选非治疗性用途，其用于预防和/或减少皮肤老化的迹象，尤其是选自以下的皮肤上的迹象：有皱纹的皮肤、展现其粘弹性质或生物力学性质损伤的皮肤、展现其组织内聚力损伤的皮肤、变薄的皮肤，和展现其表面外观损伤的皮肤。
本发明还涉及一种在生理上可接受的介质中包含至少一种根据本发明的式(I)的化合物的组合物、尤其是化妆品组合物。
特别地，本发明涉及一种在生理上可接受的介质中包含除如下化合物以外的至少一种根据本发明的式(I)的化合物的组合物、尤其是化妆品组合物；
本发明还涉及在生理上可接受的介质中包含至少一种式(I)的化合物的组合物、尤其是化妆品组合物的非治疗性用途。
特别地，本发明涉及在生理上可接受的介质中包含至少一种式(I)的化合物的组合物、尤其是化妆品组合物的非治疗性用途，其中当R1表示甲基、R2表示OH基、并且R3表示氢原子时，则2≤m+n≤3。
本发明还涉及一种用于处理皮肤的非治疗性化妆方法，所述方法包括将至少一种式(I)的化合物和/或含有至少一种根据本发明的式(I)的化合物的化妆品组合物施加于皮肤。这种方法在处理皮肤，尤其是成熟皮肤(至少40岁的个体的皮肤)和/或有皱纹的皮肤，特别是脸部、尤其是额、颈、领口(neckline)和/或手的皮肤方面发现有利应用。本发明的主题还是一种化妆处理方法，其特征在于所述方法意图用来促进角质形成细胞更新以及减少或防止选自表皮变薄、表面皱纹和屏障功能损伤的迹象。
特别地，本发明涉及一种用于处理皮肤的非治疗性化妆方法，所述方法包括将至少一种式(I)的化合物施加于皮肤，其中当R1表示甲基、R2表示OH基、并且R3表示氢原子时，则2≤m+n≤3。
特别地，本发明涉及一种含有除如下化合物以外的至少一种根据本发明的式(I)的化合物的化妆品组合物：
本发明的主题还是如下文定义的式(V)至(IX)的新颖1-苯基单-或-多羟基丙烷化合物。
本发明的主题还是在生理上可接受的介质中包含至少一种式(V)至(IX)的化合物的组合物、尤其是化妆品组合物。
本发明还涉及式(V)至(IX)的新颖化合物或式(V)至(IX)的新颖化合物的组合物、尤其是化妆品组合物特别作为药剂的非治疗性用途，其用于防止和/或减少皮肤老化的迹象，尤其是选自以下的皮肤上的迹象：有皱纹的皮肤、展现其粘弹性质或生物力学性质损伤的皮肤、展现其组织内聚力损伤的皮肤、变薄的皮肤，和展现其表面外观损伤的皮肤。
本发明最后涉及一种用于处理皮肤的非治疗性化妆方法，所述方法包括将至少一种式(V)至(IX)的新颖化合物和/或含有至少一种根据本发明的式(V)至(IX)的新颖化合物的化妆品组合物施加于皮肤。这种方法在处理皮肤，尤其是成熟皮肤和/或有皱纹的皮肤，特别是脸部、尤其是额、颈和/或手的皮肤方面发现有利应用。
因此，根据本发明的化合物对应于下式(I)：
其中
-n＝0、1、2或3
-m＝0、1、2或3
并且1≤m+n≤3
-R1独立地表示直链C1-C6烷基或支链C3-C6烷基或直链C1-C6酰基，
-R2和R3独立地表示氢原子或羟基，
以及还有其旋光异构体、立体异构体和/或非对映异构体和/或其盐。
在本发明的实施方案中，所述化合物对应于下式(I)：
其中
-n＝0、1、2或3
-m＝0、1、2或3
并且1≤m+n≤3
-R1独立地表示直链C1-C6烷基或支链C3-C6烷基或直链C1-C6酰基，
-R2和R3独立地表示氢原子或OH基，
以及还有其旋光异构体、立体异构体和/或非对映异构体和/或其盐，条件是当R1表示甲基、R2表示OH基、并且R3表示氢原子时，则2≤m+n≤3。
式(I)的化合物的盐可为有机盐和/或无机物。它们可选自金属盐，例如铝(Al3+)、锌(Zn2+)、锰(Mn2+)或铜(Cu2+)；碱金属盐，例如锂(Li+)、钠(Na+)或钾(K+)；和碱土金属盐，例如钙(Ca2+)或镁(Mg2+)。它还可包括式NH4+的盐或式NHX3+的有机盐，NX3指示有机胺，基团X为相同或不同的，两个或三个X基可成对与携带它们的氮原子形成环，或NX3可能表示芳族胺。有机胺特别表示烷基胺，诸如甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺或乙胺；羟烷基胺，诸如2-羟乙胺、双-(2-羟乙基)胺或三-(2-羟乙基)胺；环烷基胺，诸如二环己胺或葡糖胺、哌啶；吡啶和类似物，例如可力丁、奎宁或喹啉；以及具有碱性特征的氨基酸，如例如赖氨酸或精氨酸。
优选式(I)的化合物的盐是钙盐。
优选地：
-n＝0、1、2或3
-m＝0、1、2或3
并且2≤m+n≤3
-R1独立地表示直链C1-C6烷基或支链C3-C6烷基或直链C1-C6酰基，
-R2和R3独立地表示氢原子或OH基。
优选地：
n＝0、1、2或3
m＝0、1、2或3
并且1≤m+n≤3
取代基R1中每一者独立地表示直链C1-C4烷基
R2和R3独立地表示氢原子或羟基，
以及还有其旋光异构体、立体异构体和/或非对映异构体。
优选地，直链饱和或支链烷基可选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基，更优选甲基。
优选地：
n＝0、1、2或3
m＝0、1、2或3
并且2≤m+n≤3
取代基R1中每一者独立地表示直链C1-C4烷基；优选表示甲基；
R2和R3独立地表示氢原子或羟基。
甚至更优选地，
n＝0、1、2或3
m＝0、1、2或3
并且2≤m+n≤3
取代基R1中每一者表示甲基
R2和R3独立地表示氢原子或羟基，
以及还有其旋光异构体、立体异构体和/或非对映异构体。
在本发明的第一优选变体中，在式(I)的化合物、或其旋光异构体、立体异构体和/或非对映异构体和/或其盐中，将优选选择R2表示氢原子或羟基并且R3表示氢原子的化合物，
即，对应于下式(II)的化合物：
其中：
n＝0、1、2或3
m＝0、1、2或3
并且1≤m+n≤3
-取代基R1中每一者独立地表示直链C1-C6烷基或支链C3-C6烷基或直链C1-C6酰基，
R2表示氢原子或羟基。
优选地：
-n＝0、1、2或3
-m＝0、1、2或3
并且2≤m+n≤3
-R1独立地表示直链C1-C6烷基或支链C3-C6烷基或直链C1-C6酰基，
-R2和R3独立地表示氢原子或OH基。
优选地：
n＝0、1、2或3
m＝0、1、2或3
并且1≤m+n≤3
-取代基R1中每一者独立地表示直链C1-C4烷基
-R2表示氢原子或羟基。
优选地：
n＝0、1、2或3
m＝0、1、2或3
并且2≤m+n≤3
取代基R1中每一者独立地表示直链C1-C4烷基；优选表示甲基；
R2和R3独立地表示氢原子或羟基。
甚至更优选地，
n＝0、1、2或3
m＝0、1、2或3
并且2≤m+n≤3
R1表示甲基
R2表示氢原子或羟基。
在式(II)的化合物中，将更特别地选择以下化合物1至4和7、其旋光异构体、立体异构体和非对映异构体和/或其几何异构体和/或其盐：
在本发明的第二优选变体中，在式(I)的化合物、或其旋光异构体、立体异构体和/或非对映异构体和/或其盐中，将优选选择R2表示氢原子并且R3表示羟基的化合物，即，对应于式(III)的化合物，
其中：
n＝0、1、2或3
m＝0、1、2或3
并且1≤m+n≤3
-取代基R1中每一者独立地表示直链C1-C6烷基或支链C3-C6烷基或直链C1-C6酰基，
优选地：
n＝0、1、2或3
m＝0、1、2或3
并且1≤m+n≤3
-取代基R1中每一者独立地表示直链C1-C4烷基。
甚至更优选地，
n＝0、1、2或3
m＝0、1、2或3
并且2≤m+n≤3
R1表示甲基
在式(III)的化合物中，将更特别优选选择以下化合物5和6、其旋光异构体、立体异构体和非对映异构体或其几何异构体和/或其盐，并且甚至更特别选择化合物5：
优选地，在式(III)的化合物中，将更特别地选择以上化合物5和6的钙盐，并且甚至更特别选择化合物5的钙盐。
本发明的主题还是下式(V)至(IX)的新颖化合物：
式(V)：
其中：
-n＝1或2
-取代基R1中每一者独立地表示氢原子或直链C1-C6烷基或支链C3-C6烷基
式(VI)：
其中：
-当R2表示羟基时，则R3表示氢原子，
-当R2表示氢原子时，则R3表示羟基，
-取代基R1中每一者独立地表示氢原子或直链C1-C6烷基或支链C3-C6烷基
式(VII)：
其中：
-R3表示氢原子或羟基
-取代基R1中每一者独立地表示氢原子或直链C1-C6烷基或支链C3-C6烷基
式(VIII)：
其中：
-当R2表示羟基时，则R3表示氢原子，
-当R2表示氢原子时，则R3表示羟基，
-取代基R1中每一者独立地表示氢原子或直链C1-C6烷基或支链C3-C6烷基
式(IX)：
其中R1表示氢或直链C1-C6烷基或支链C3-C6烷基。
取决于丙烷单元的取代单元(R2和R3的值)，对应于式(I)的化合物可根据四个反应顺序来制备。
其中R2＝R3＝H的情况
m、n和R1具有与前述相同的含义。
将m-CPBA(1-5当量)在诸如二氯甲烷的非质子溶剂中的溶液逐滴添加至预溶解于相同溶剂中的烯烃。搅拌反应混合物(0℃-50℃)持续1-72小时并且然后用Na2SO3水溶液(浓度5％-20％)处理(work up)以中和过量氧化剂。分离各相并且将有机相用诸如10％NaHCO3水溶液的碱性水溶液洗涤两次、干燥并浓缩。可通过硅胶上的柱层析纯化残余物。
有利地，当m＝0时，化合物(I)可通过对应的酚衍生物的烷基化直接获得。
R1和n具有与前述相同的含义。
在0-70℃下将环氧丙烷(1-10当量)逐滴添加至酚衍生物(1当量)在诸如THF的有机溶剂中的溶液。逐滴添加n-BuLi在己烷中的溶液(例如市售1.6M溶液(0.1-2当量)，并且然后在室温下搅拌反应混合物1-24小时。通过添加饱和NH4Cl水溶液中和过量碱，并且用诸如乙酸乙酯或二氯甲烷的有机溶剂萃取混合物。将有机相合并、干燥并浓缩。通过硅胶上的柱层析纯化残余物。
其中R2＝OH，R3＝H的情况
R1、m和n具有与前述相同的含义。
当m≥1时，Prot表示羟基官能保护基，特别是-CO-CH3或CH2-Ph。
a)根据本领域技术人员已知的标准方法保护游离酚官能(参见，例如，Greene'sProtective Groups in Organic Synthesis，P.G.M.Wutz，T.Greene编，Wiley-Blackwell)，例如通过使用乙酸酯基或苄基作为保护基；
b)对应受保护苯乙烯的双羟基化：
该反应可使用市售Sharpless体系AD-mix-α(可以参考392758购自供应商SigmaUSA)或AD-mix-β(可以参考392766购自供应商Sigma USA)来进行。
将氧化体系AD-mix(1-3当量)和衍生自第一步的受保护苯乙烯溶解于诸如1/1比例的t-BuOH/水混合物的烷醇-水两相混合物中，并且在0-50℃下搅拌介质直至完全溶解。
在0-70℃下加热反应介质2-96小时。在冷却至室温之后，搅拌所述介质使其与亚硫酸钠接触以中和过氧化物。用诸如乙酸乙酯的有机溶剂萃取产物，并且将有机相合并、干燥并浓缩。通过硅胶上的柱层析纯化残余物。
c)根据本领域技术人员已知的标准方法使预先受保护的酚官能脱保护(参见，例如，Greene's Protective Groups in Organic Synthesis，P.G.M.Wutz，T.Greene编，Wiley-Blackwell)
其中R2＝OH，R3＝OH的情况
R1、m和n具有与前述相同的含义。
当m≥1时，Prot表示羟基官能保护基，特别是-CO-CH3或CH2-Ph。
a)根据本领域技术人员已知的标准方法保护游离酚官能(参见，例如，Greene'sProtective Groups in Organic Synthesis，P.G.M.Wutz，T.Greene编，Wiley-Blackwell)，例如通过使用乙酸酯基或苄基作为保护基；
b)对应受保护烯烃的双羟基化：
该反应可使用市售Sharpless体系AD-mix-α(可以参考392758购自供应商SigmaUSA)或AD-mix-β(可以参考392766购自供应商Sigma USA)来进行。
将氧化体系AD-mix(1-3当量)和衍生自第一步的受保护烯烃溶解于诸如1/1比例的t-BuOH/水混合物的烷醇-水两相混合物中，并且在0-50℃下搅拌介质直至完全溶解。
在0-70℃下加热反应介质2-96小时。在冷却至室温之后，搅拌所述介质使其与亚硫酸钠接触以中和过氧化物。用诸如乙酸乙酯的有机溶剂萃取产物，并且将有机相合并、干燥并浓缩。通过硅胶上的柱层析纯化残余物。
或者，此双羟基化可经由环氧化/水解顺序进行。
将m-CPBA(1-5当量)在诸如二氯甲烷的非质子溶剂中的溶液逐滴添加至预溶解于相同溶剂中的衍生自第一步的受保护烯烃(1当量)。搅拌反应混合物(0℃-50℃)持续1-72小时并且然后用Na2SO3水溶液(浓度5％-20％)处理以中和过量氧化剂。分离各相并且将有机相用诸如10％NaHCO3水溶液的碱性水溶液洗涤两次、干燥并浓缩。通过硅胶上的柱层析纯化残余物。
将如此分离的产物溶解于诸如二氯甲烷的非质子溶剂中，并且在0-30℃下添加诸如1％-20％硫酸水溶液的酸性水溶液。在室温下搅拌反应混合物1-96小时，并且然后通过蒸发除去溶剂。将所获得的水溶液用诸如乙酸乙酯或二乙醚的有机溶剂萃取三次。将有机相合并、干燥并且然后在减压下浓缩。通过硅胶上的柱层析纯化残余物。
c)根据本领域技术人员已知的标准方法使预先受保护的酚官能脱保护(参见，例如，Greene's Protective Groups in Organic Synthesis，P.G.M.Wutz，T.Greene编，Wiley-Blackwell)
其中R2＝R3＝OH的情况
使得R2＝R3＝OH的式(I)的衍生物可通过预先受保护的对应烯丙醇的双羟基化获得。
R1、m和n具有与前述相同的含义。
当m≥1时，Prot表示羟基官能保护基，特别是-CO-CH3或CH2-Ph。
a)根据本领域技术人员已知的标准方法保护游离酚官能(参见，例如，Greene'sProtective Groups in Organic Synthesis，P.G.M.Wutz，T.Greene编，Wiley-Blackwell)，例如通过使用乙酸酯基或苄基作为保护基；
b)受保护的烯丙醇的双羟基化：
该反应可使用市售Sharpless体系AD-mix-α(可以参考392758购自供应商SigmaUSA)或AD-mix-β(可以参考392766购自供应商Sigma USA)来进行。
将氧化体系AD-mix(1-3当量)和衍生自第一步的受保护烯烃溶解于诸如1/1比例的t-BuOH/水混合物的烷醇-水两相混合物中，并且在0-50℃下搅拌介质直至完全溶解。
在0-70℃下加热反应介质2-96小时。在冷却至室温之后，搅拌所述介质使其与亚硫酸钠接触以中和过氧化物。用诸如乙酸乙酯的有机溶剂萃取产物，并且将有机相合并、干燥并浓缩。通过硅胶上的柱层析纯化残余物。
c)根据本领域技术人员已知的标准方法使预先受保护的酚官能脱保护(参见，例如，Greene's Protective Groups in Organic Synthesis，P.G.M.Wutz，T.Greene编，Wiley-Blackwell)
根据这些路线，获得式(I)、(II)、(III)的化合物以及特别是式(V)至(IX)的新颖化合物。
本发明还涉及一种在生理上可接受的介质中包含至少一种式(I)的化合物和优选选自前述化合物1至7的至少一种化合物的组合物、尤其是化妆品组合物。
在特定实施方案中，本发明涉及一种在生理上可接受的介质中包含如上文定义的至少一种式(I)的化合物的组合物、尤其是化妆品组合物，条件是所述组合物不包含过氧化氢。
特别地，本发明涉及一种在生理上可接受的介质中包含除如下化合物以外的如上文定义的至少一种式(I)的化合物的组合物、尤其是化妆品组合物；
特别地，所述组合物适合于局部施加于皮肤。
本发明还涉及一种在生理上可接受的介质中包含至少一种式(V)至(IX)的新颖化合物的组合物、尤其是化妆品组合物。
式(I)和(V)至(IX)的化合物可单独或作为混合物以相对于组合物的总重量计0.01重量％和30重量％之间、优选0.1重量％和10重量％之间、尤其是0.5重量％和5重量％之间的量存在于根据本发明的组合物中。
根据本发明的组合物还包含生理上可接受的介质，所述介质将优选是化妆品可接受的介质，即，不具有令人不悦的气味、颜色或外观并且不对使用者造成任何不能接受的刺痛、绷紧或发红的介质。出于本发明的目的，术语“生理上可接受的介质”意指与诸如身体或脸部的皮肤、唇、粘膜、睫毛或指甲的人角蛋白材料相容的介质。
根据本发明的组合物可包含通常用于预期应用领域中的任何化妆品成分。
因此，根据本发明的组合物可包含选自以下的至少一种化妆品成分：水；有机溶剂，特别是C1-C6醇和C2-C10羧酸酯；烃基油、硅油、氟油、蜡、颜料、填料、染料、表面活性剂、乳化剂、化妆品活性剂、UV遮蔽剂、成膜聚合物、亲水性或亲脂性胶凝剂、亲水性或亲脂性增稠剂、防腐剂、香料、气味吸收剂/中和剂和抗氧化剂。
这些任选成分可以相对于组合物的总重量计0.001重量％至99重量％且尤其是0.01重量％至40重量％的比例存在于组合物中。
根据本发明的组合物可为可包含脂肪相和/或水相的组合物。
取决于其性质，可将这些任选成分引入组合物的脂肪相或水相中，或者引入脂囊泡中。在任何情况下，这些成分及其比例将由本领域技术人员选择以使得根据本发明的化合物的有利性质不受、或基本上不受所设想添加的不利影响。
作为可用于本发明的油，可提及矿物油、诸如液态石油膏的烃基油、植物来源的油、动物来源的油、合成油和硅酮基油。当它存在时，脂肪相还可含有脂肪醇、脂肪酸或蜡。
作为亲水性增稠剂或胶凝剂，可提及羧乙烯基聚合物(卡波姆)、诸如丙烯酸酯/丙烯酸烷基酯共聚物的丙烯酸类共聚物、聚丙烯酰胺、多糖、天然树胶和粘土，以及作为亲脂性增稠剂或胶凝剂，可提及诸如有机皂土(bentone)的改性粘土、脂肪酸的金属盐和疏水性二氧化硅。
根据本发明的组合物可包含除了式(I)的化合物以外的至少一种化妆品活性剂，特别是选自以下的至少一种化合物：脱皮剂；保湿剂；脱色素剂或色素原剂(propigmentingagent)；抗糖化剂；NO合酶抑制剂；用于刺激真皮或表皮大分子合成和/或用于防止其降解的药剂；用于刺激成纤维细胞和/或角质形成细胞增殖或用于刺激角质形成细胞分化的药剂；皮肤除皱剂(dermo-decontracting agent)；张紧剂；作用于微循环的药剂；作用于细胞能量代谢的药剂；及其混合物。
此组合物可呈通常用于化妆品或皮肤病学领域的任何盖仑制剂形式，并且尤其呈以下形式：任选地胶凝水溶液或含水酒精溶液、洗液型的分散体，任选地两相分散体、通过将脂肪相分散于水相中(O/W)或反之(W/O)获得的乳液、或三重(W/O/W或O/W/O)乳液或离子和/或非离子型的囊泡分散体；水性凝胶或油性凝胶。这些组合物根据常规方法来制备。
所述组合物可为或多或少的流体并且可具有白色或有色的霜、软膏、乳、洗液、精华、糊膏、凝胶或摩丝的外观。它可任选地以气溶胶形式应用。它还可呈固体形式，特别呈棒状(stick form)。
当所述组合物是乳液时，脂肪相的比例相对于组合物的总重量计可在5重量％至80重量％并优选8重量％至50重量％范围内。乳化剂相对于组合物的总重量计可以0.3重量％至30重量％并优选0.5重量％至20重量％范围内的比例存在。
根据本发明的组合物可构成护肤组合物，特别是用于脸部、手、足、主要解剖学皱褶(anatomical fold)或身体的清洁、防护、处理或护理霜(例如，日霜、晚霜、卸妆霜、粉底霜、防晒霜)；卸妆乳、防护或护理身体乳、或防晒乳；或用于护肤的洗液、凝胶或泡沫，诸如清洁洗液。
根据本发明的组合物有利地是抗老化组合物，尤其是用于处理和/或对抗(尤其通过化妆)皮肤老化的外部迹象的护理组合物。
所述组合物更特别是用于护理成熟皮肤的组合物。
所述组合物还可为化妆组合物，尤其是粉底。
在本说明书中和在以下实施例中，除非另外提及，否则百分比是重量百分比并且以“...和...之间”形式书写的值的范围包括所述下限和上限。在形成之前，将所述成分以由本领域技术人员所容易确定的次序和条件混合。
下文中的实施例作为本发明领域的非限制性说明呈现。
实施例1-化合物1的合成
第1步
将m-CPBA(22.3g，129.3mmol，2当量)在二氯甲烷中的溶液逐滴添加至预溶解于二氯甲烷(100mL)中的丁子香酚(10.6g，64.6mmol，1当量)。在室温下搅拌反应混合物12小时并且然后用Na2SO3水溶液(浓度10％，200mL)处理以中和氧化剂。分离各相并且将有机相用10％NaHCO3水溶液洗涤两次、经Na2SO4干燥并且浓缩。通过硅胶上的柱层析(己烷/EtOAc：25/1)纯化残余物以产生环氧化物中间体(6.4g，55％产率)。
第2步
在氢气(dihydrogen)气氛下在10％Pd/C催化剂(1.0g)的存在下搅拌获自第一步的中间体环氧化物(6.4g，35.5mmol)在甲醇(80mL)中的溶液24小时。通过过滤除去催化剂并且然后将滤液浓缩至干燥。通过硅胶上的柱层析(己烷/EtOAc：5/1)纯化残余物以产生呈白色粉末形式的化合物1(2.9g，45％产率)。
1H NMR谱和质谱与预期结构一致。
实施例2-化合物2的合成
在40℃下将环氧丙烷(8.3g，142.8mmol)逐滴添加至1,3,4-三甲氧基苯(6.0g，35.7mmol)在THF(100mL)中的溶液。使反应混合物维持在此温度下2小时并且然后冷却至室温。逐滴添加n-BuLi在己烷中的溶液(1.6M，17.1mL，14.4mmol)，并且然后在室温下搅拌反应混合物1小时。通过添加饱和NH4Cl水溶液(20mL)来中和过量碱，并且用50mL乙酸乙酯萃取混合物3次。将有机相合并、经Na2SO4干燥并且浓缩。通过硅胶上的柱层析(己烷/EtOAc：10/1)纯化残余物以分离呈浅黄色油形式的化合物2(4.2g，52％产率)。
1H NMR谱和质谱与预期结构一致。
实施例3-化合物3的合成
在40℃下将环氧丙烷(2.8g，48mmol)逐滴添加至1,2,5-三甲氧基苯在THF(100mL)中的溶液。使反应混合物维持在此温度下2小时并且然后冷却至室温。逐滴添加n-BuLi在己烷中的溶液(1.6M，9mL，14.4mmol)，并且然后在室温下搅拌反应混合物1小时。通过添加饱和NH4Cl水溶液(20mL)来中和过量碱，并且用50mL乙酸乙酯萃取混合物3次。将有机相合并、经Na2SO4干燥并且浓缩。通过硅胶上的柱层析(己烷/EtOAc：10/1)纯化残余物以分离呈白色粉末形式的化合物3(500mg，18％产率)。
1H NMR谱和质谱与预期结构一致。
实施例4-化合物4的合成
第1步
乙醇钠溶液通过在0℃下将钠(4.0g，174mmol)逐份添加至无水乙醇(500mL)来制备。在钠完全消耗之后，在0℃下在惰性气氛下逐滴添加2,6-二甲氧基苯酚(19.8g，129mmol)。在添加之后，在室温下搅拌反应介质2小时。然后逐滴添加3-溴丙烯(20g，165mmol)，并且搅拌介质16小时。在减压下浓缩之后，将残余物溶解在水中并且用二氯甲烷萃取。将有机相合并、经Na2SO4干燥并且浓缩。通过硅胶上的柱层析(己烷/EtOAc：5/1)纯化残余物以产生呈褐色油形式的中间体A(20.0g，81％产率)。
第2步
在230℃下伴随搅拌加热中间体A 2小时。如此获得的粗产物通过硅胶上的柱层析(己烷/EtOAc：5/1)来纯化以产生呈无色油形式的中间体B(16.0g，80％产率)。
第3步
在室温下搅拌在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的由中间体B(1.94g，10mmol，1当量)、苄基溴(2.05g，12mmol，1.2当量)和碳酸钾(2.07g，15mmol，1.5当量)组成的混合物16小时。通过添加乙酸乙酯稀释反应介质并且用饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机相经Na2SO4干燥并且浓缩。通过硅胶上的柱层析(己烷/EtOAc：5/1)纯化残余物以产生呈淡黄色油形式的中间体C(2.0g，70％产率)。
第4步
在室温下搅拌在50mL水/t-BuOH混合物(1/1)中的中间体C(1.0g，3.5mmol，1当量)和氧化体系AD-mix-α(5g，3.5mmol)16小时。然后将反应介质稀释在水中并且用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用Na2SO3水溶液并且然后用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥并且在真空下浓缩。通过硅胶上的柱层析(己烷/EtOAc：1/1)纯化残余物以产生呈白色固体形式的中间体D(1.0g，90％产率)。
第5步
在0℃下在三乙胺(710mg，7.0mmol，2.1当量)的存在下用对甲苯磺酰氯(760mg，4.0mmol，1.2当量)处理在二氯甲烷(25mL)中的中间体D(1.0g，3.3mmol，1当量)。在0℃下搅拌反应介质3小时并且然后在室温下搅拌16小时。然后，将混合物用H2SO4水溶液(5％)、然后用NaHCO3水溶液(5％)并且然后用饱和NaCl水溶液洗涤。然后，将有机相经Na2SO4干燥并且浓缩。通过硅胶上的柱层析(己烷/EtOAc：3/1)纯化残余物以产生呈白色固体形式的中间体E(900mg，60％产率)。
第6步
在0℃下将预溶解于THF(5mL)中的中间体E(900mg，1.9mmol，1当量)逐滴添加至LiAlH4(100mg，2.6mmol)在THF(5mL)中的悬浮液。然后，在室温下搅拌反应介质5小时。将混合物倾倒至冰-水(10mL)和5N HCl水溶液(5mL)的混合物上并且然后用乙酸乙酯萃取3次。将有机相合并，用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩。通过硅胶上的柱层析(己烷/EtOAc：梯度3/1至1/1)纯化残余物以产生呈白色固体形式的中间体F(500mg，60％产率)。
第7步
将溶解于乙醇(10mL)中的中间体F(500mg，6.3mmol)置于与10％Pd/C催化剂(10mg)接触。在氢气(0.1MPa)下在室温下搅拌反应混合物16小时。通过过滤除去催化剂并且然后浓缩滤液。通过硅胶上的柱层析(己烷/EtOAc：梯度2/1至1/1)纯化残余物以产生呈白色固体形式的化合物4(200mg，57％产率)。
1H NMR谱和质谱与预期结构一致。
实施例5-化合物5的合成
第1步
将m-CPBA(22.3g，129.3mmol，2当量)在二氯甲烷中的溶液逐滴添加至预溶解于二氯甲烷(100mL)中的丁子香酚(10.6g，64.6mmol，1当量)。在室温下搅拌反应混合物12小时并且然后用Na2SO3水溶液(浓度10％，200mL)处理以中和氧化剂。分离各相并且将有机相用10％NaHCO3水溶液洗涤两次、经Na2SO4干燥并且浓缩。通过硅胶上的柱层析(己烷/EtOAc：25/1)纯化残余物以产生环氧化物中间体(6.4g，55％产率)。
第2步
用50mL水并且然后用25mL 5％H2SO4水溶液处理获自第一步的中间体环氧化物(6.4g，35.5mmol)在二氯甲烷(50mL)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物24小时，并且然后通过蒸发除去二氯甲烷。用乙酸乙酯萃取所得水溶液三次。将有机相合并、经Na2SO4干燥并且然后在减压下浓缩。通过硅胶上的柱层析(CH2Cl2/MeOH＝20/1)纯化残余物以产生呈黄/橙色油形式的化合物5(4.6g，65％产率)。
1H NMR谱和质谱与预期结构一致。
实施例6-化合物6的合成
第1步
乙醇钠溶液通过在0℃下将钠(4.0g，174mmol)逐份添加至无水乙醇(500mL)来制备。在钠完全消耗之后，在0℃下在惰性气氛下逐滴添加2,6-二甲氧基苯酚(19.8g，129mmol)。在添加之后，在室温下搅拌反应介质2小时。然后逐滴添加3-溴丙烯(20g，165mmol)，并且搅拌介质16小时。在减压下浓缩之后，将残余物溶解在水中并且用二氯甲烷萃取。将有机相合并、经Na2SO4干燥并且浓缩。通过硅胶上的柱层析(己烷/EtOAc：5/1)纯化残余物以产生呈褐色油形式的中间体A(20.0g，81％产率)。
第2步
在230℃下伴随搅拌加热中间体A 2小时。如此获得的粗产物通过硅胶上的柱层析(己烷/EtOAc：5/1)来纯化以产生呈无色油形式的中间体B(16.0g，80％产率)。
第3步
在室温下在搅拌N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的由中间体B(1.94g，10mmol，1当量)、苄基溴(2.05g，12mmol，1.2当量)和碳酸钾(2.07g，15mmol，1.5当量)组成的混合物16小时。通过添加乙酸乙酯稀释反应介质并且用饱和氯化钠水溶液洗涤。将有机相经Na2SO4干燥并且浓缩。通过硅胶上的柱层析(己烷/EtOAc：5/1)纯化残余物以产生呈淡黄色油形式的中间体C(2.0g，70％产率)。
第4步
在室温下搅拌在50mL水/t-BuOH混合物(1/1)中的中间体C(1.0g，3.5mmol，1当量)和氧化体系AD-mix-α(5g，3.5mmol，1当量)16小时。然后将反应介质稀释在水中并且用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用Na2SO3水溶液并且然后用饱和NaCl水溶液洗涤，经Na2SO4干燥并且浓缩。通过硅胶上的柱层析(己烷/EtOAc：1/1)纯化残余物以产生呈白色固体形式的中间体D(1.0g，90％产率)。
第5步
将溶解于乙醇(10mL)中的中间体D(2.0mg，6.3mmol)置于与10％Pd/C催化剂(10mg)接触。在氢气(0.1MPa)下在室温下搅拌反应混合物16小时。通过过滤除去催化剂并且然后浓缩滤液。通过硅胶上的柱层析(己烷/EtOAc：梯度1/2)纯化残余物两次。为了获得更高纯度，然后从EtOH/己烷混合物中使产物重结晶并且分离呈白色固体形式的化合物6(1.3g，90％产率)。
1H NMR谱和质谱与预期结构一致。
实施例7-化合物7的合成
第1步：异丁子香酚的保护
将含有异丁子香酚(5g，30.5mmol，1当量)、碳酸钾(6.3g，45.7mmol，1.5当量)和苄基溴(4.5mL，36.6mmol，1.2当量)的混合物在乙腈(80mL)中回流12小时。在冷却至室温之后，通过添加100mL水稀释混合物并且然后用二氯甲烷萃取3次。将有机相合并，用饱和NaCl水溶液洗涤并且然后经Na2SO4干燥并浓缩。通过硅胶上的柱层析(100％己烷)纯化残余物以产生呈白色固体形式的苄化异丁子香酚(7.4g，96％产率)。
第2步：受保护的异丁子香酚的双羟基化
在0℃下将苄化异丁子香酚中间体添加至氧化剂AD-mix-β在t-BuOH/水混合物(1/1，400mL)中的溶液。剧烈搅拌反应介质24小时。通过添加Na2SO3(36g)来中和过量氧化剂。在通过沉降分离各相之后，收集有机相并且用乙酸乙酯萃取水相3次。将有机相合并、经Na2SO4干燥并且浓缩。通过硅胶上的柱层析(CH2Cl2/MeOH：500/4)纯化残余物以产生呈无色油形式的受保护二醇中间体(7.5g，96％产率)。
第3步：中间体二醇的脱保护
将溶解于甲醇(100mL)中的获自第二步的受保护的二醇中间体(6.46g，22.4mmol)置于与10％Pd/C催化剂(0.65g)接触。在室温下在氢气气氛下搅拌反应混合物24小时。通过过滤除去催化剂，并且然后在真空下浓缩滤液以产生呈白色粉末形式的化合物7(4.0g，90％产率)。
1H NMR谱和质谱与预期结构一致。
实施例8
将正常人表皮角质形成细胞以每孔180000个细胞接种并在补充有0.25ng/mlEGF、25μg/ml垂体提取物和25μg/ml庆大霉素的SFM培养基(供应商Gibco)中培养，直至融合，并且在37℃和5％CO2下在潮湿烘箱中温育。然后，用含有或不含有(对照)测试化合物的测试介质(补充有25μg/ml庆大霉素的SFM(Gibco))或者参考物(500μM的AICAR-(5-氨基-4-咪唑甲酰胺核苷))替换培养基。然后温育细胞18或48小时。
通过蛋白质印迹分析p-AMPK的表达水平。
在温育结束时，将蛋白质提取并量化，并然后通过在10％聚丙烯酰胺凝胶上的电泳分离并然后转移至硝酸纤维素膜上。
膜在PBS/Tween/1％BSA溶液中饱和之后，使用特异性抗体相继展现磷酸-AMPK蛋白(Thr-172)(p-AMPK)和GAPDH，所述抗体自身使用抗免疫球蛋白-过氧化物酶缀合物来展现。在用PBS/Tween洗涤之后，经由ECL+(增强化学发光)法展现过氧化物酶活性并因此展现目标蛋白。在各相继展现之间，使用“剥离”缓冲液使抗体脱离。使用Fuji LAS 3000化学发光扫描仪(Fujifilm)获取图像并且使用Multigauge软件(Fujifilm)进行密度计分析。
在此测试中评价AMPK的磷酸化形式(酶的激活型)相对于对照的增加。
结果
以相对于对照(100％)的p-AMPK/GAPDH比率形式表示：
实施例9：
制备如下抗老化组合物：
百分数基于重量表示。
AM：活性材料
当施加于皮肤时，这种霜减少皮肤老化的迹象。

Claims (19)

1.式(I)的化合物
其中
-n＝0、1、2或3
-m＝0、1、2或3
并且1≤m+n≤3
-R1独立地表示直链C1-C6烷基或支链C3-C6烷基或直链C1-C6酰基，
-R2和R3独立地表示氢原子或OH基，
以及还有其旋光异构体、立体异构体和/或非对映异构体和/或其盐，条件是当R1表示甲基、R2表示OH基、并且R3表示氢原子时，则2≤m+n≤3，
作为药剂的用途，其用于防止和/或减少皮肤老化的迹象，尤其是选自以下的所述皮肤上的所述迹象：有皱纹的皮肤、展现其粘弹性质或生物力学性质的损伤的皮肤、展现其组织内聚力损伤的皮肤、变薄的皮肤，和展现其表面外观的损伤的皮肤。
2.式(I)的化合物
其中
-n＝0、1、2或3
-m＝0、1、2或3
并且2≤m+n≤3
-R1独立地表示直链C1-C6烷基或支链C3-C6烷基或直链C1-C6酰基，
-R2和R3独立地表示氢原子或OH基，
以及还有其旋光异构体、立体异构体和/或非对映异构体和/或其盐，
作为药剂的用途，其用于防止和/或减少皮肤老化的迹象，尤其是选自以下的所述皮肤上的所述迹象：有皱纹的皮肤、展现其粘弹性质或生物力学性质的损伤的皮肤、展现其组织内聚力损伤的皮肤、变薄的皮肤，和展现其表面外观的损伤的皮肤。
3.如权利要求1或2中要求保护的所述用途，其特征在于，在所述式(I)的化合物中：
n＝0、1、2或3
m＝0、1、2或3
并且2≤m+n≤3
取代基R1中每一者独立地表示直链C1-C4烷基；优选表示甲基；
R2和R3独立地表示氢原子或羟基。
4.如权利要求1至3中任一项要求保护的所述用途，其特征在于所述式(I)的化合物是式(II)的化合物：
其中：
n＝0、1、2或3
m＝0、1、2或3
并且2≤m+n≤3
-取代基R1中每一者独立地表示直链C1-C6烷基或支链C3-C6烷基或直链C1-C6酰基，
-R2表示氢原子或羟基。
5.如权利要求4中要求保护的所述用途，其中：
-n＝0、1、2或3
m＝0、1、2或3
并且2≤m+n≤3
-取代基R1中每一者独立地表示直链C1-C4烷基，优选表示甲基；
-R2表示氢原子或羟基。
6.如权利要求1至5中任一项要求保护的所述用途，其特征在于所述式(I)或(II)的化合物选自以下化合物1至4和7、其旋光异构体、立体异构体和非对映异构体和/或其几何异构体和/或其盐：
7.如权利要求1、2和3中任一项要求保护的所述用途，其特征在于所述式(I)的化合物是式(III)的化合物：
其中：
n＝0、1、2或3
m＝0、1、2或3
并且1≤m+n≤3
-取代基R1中每一者独立地表示直链C1-C6烷基或支链C3-C6烷基或直链C2-C6酰基。
8.如权利要求1、2、3或7中任一项要求保护的所述用途，其特征在于所述式(I)或(III)的化合物选自以下化合物5和6、其旋光异构体、立体异构体和非对映异构体或其几何异构体和/或其盐，并且甚至更特别是化合物5：
9.如前述权利要求中任一项要求保护的所述用途，其特征在于所述式(I)的化合物以相对于所述组合物的总重量计0.0001重量％和40重量％之间的浓度存在于含有生理上可接受的介质的组合物中。
10.一种用于减少或防止皮肤老化的迹象的化妆处理方法，其特征在于将如前述权利要求中任一项所定义的式(I)的化合物或含有其的组合物施加于所述皮肤、特别是成熟皮肤和/或有皱纹的皮肤。
11.如前述权利要求中要求保护的所述化妆处理方法，其特征在于其意图用于促进角质形成细胞的更新以及减少或防止选自表皮变薄、表面皱纹和屏障功能的损伤的迹象。
12.一种式(V)至(IX)的化合物：
式(V)：
其中：
-n＝1或2
-取代基R1中每一者独立地表示氢原子或直链C1-C6烷基或支链C3-C6烷基
式(VI)：
其中：
-当R2表示羟基时，则R3表示氢原子，
-当R2表示氢原子时，则R3表示羟基，
-取代基R1中每一者独立地表示氢原子或直链C1-C6烷基或支链C3-C6烷基
式(VII)：
其中：
-R3表示氢原子或羟基
-取代基R1中每一者独立地表示氢原子或直链C1-C6烷基或支链C3-C6烷基
式(VIII)：
其中：
-当R2表示羟基时，则R3表示氢原子，
-当R2表示氢原子时，则R3表示羟基，
-取代基R1中每一者独立地表示氢原子或直链C1-C6烷基或支链C3-C6烷基
式(IX)：
其中R1独立地表示氢或直链C1-C6烷基或支链C3-C6烷基。
13.一种化妆品组合物，其在生理上可接受的介质中包含除如下化合物以外至少一种如权利要求1至8中任一项所定义的式(I)的化合物：
14.如前述权利要求中要求保护的所述组合物，其中所述式(1)的化合物单独或作为混合物以相对于所述组合物的总重量计0.01重量％和30重量％之间、优选0.1重量％和10重量％之间和尤其是0.5重量％和5重量％之间的量存在。
15.如权利要求13和14中任一项要求保护的所述组合物，其包含至少一种选自以下的化妆品成分：水；有机溶剂，特别是C1-C6醇和C2-C10羧酸酯；烃基油、硅油、氟油、蜡、颜料、填料、染料、表面活性剂、乳化剂、化妆品或皮肤病学活性剂、UV遮蔽剂、成膜聚合物、亲水性或亲脂性胶凝剂、亲水性或亲脂性增稠剂、防腐剂、香料、气味吸收剂和抗氧化剂。
16.如权利要求13至15中一项要求保护的所述组合物，其中所述生理上可接受的介质包含除了所述式(I)的化合物以外的至少一种化妆品活性剂，特别选自：脱皮剂；保湿剂；脱色素剂或色素原剂；抗糖化剂；NO合酶抑制剂；用于刺激真皮或表皮大分子合成和/或用于防止其降解的药剂；用于刺激成纤维细胞和/或角质形成细胞增殖或用于刺激角质形成细胞分化的药剂；皮肤除皱剂；张紧剂；作用于微循环的药剂；作用于细胞的能量代谢的药剂；及其混合物。
17.一种组合物、尤其是化妆品组合物，其在生理上可接受的介质中包含至少一种式(V)至(IX)的新颖化合物。
18.一种用于处理皮肤的非治疗性化妆方法，所述方法包括将如权利要求13至17中任一项所定义的化妆品组合物施加于所述皮肤。
19.如前述权利要求中要求保护的所述方法，其中将所述组合物施加于成熟皮肤和/或有皱纹的皮肤。
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