CN102741228A

CN102741228A - 作为酪氨酸酶抑制剂的4-(氮杂环烷基)苯-1,3-二醇衍生物、制备它们的方法和它们的用途

Info

Publication number: CN102741228A
Application number: CN2010800634558A
Authority: CN
Inventors: J-G.布瓦托; A-P.吕齐
Original assignee: Galderma Research and Development SNC
Current assignee: Galderma Research and Development SNC
Priority date: 2009-12-10
Filing date: 2010-12-08
Publication date: 2012-10-17
Anticipated expiration: 2030-12-08
Also published as: EP2509945A1; WO2011070080A1; KR20120112525A; US20120323012A1; AU2010329896B2; EP2509945B1; FR2953834B1; FR2953834A1; MX2012006211A; AU2010329896A1; CA2782946A1; RU2012128865A; JP2013513573A; CN102741228B; ES2469115T3

Abstract

本发明涉及具有以下通式(I)的新的4-(氮杂环烷基)-苯-1,3-二醇化合物、含有它们的组合物、制备它们的方法和它们在用于色素病症的治疗或预防的药物或化妆品组合物中的用途。

Description

作为酪氨酸酶抑制剂的4-(氮杂环烷基)苯-1,3-二醇衍生物、制备它们的方法和它们的用途

本发明涉及作为工业和消费产品的新的4-(氮杂环烷基)-苯-1,3-二醇化合物。还涉及制备它们的方法和它们作为酪氨酸酶抑制剂用于色素病症的治疗或预防的药物或化妆品组合物中的用途。

皮肤(特别是人皮肤)的色素淀积起因于树状细胞(被称为黑素细胞)合成黑色素。黑素细胞含有被称为黑素体的细胞器，其将黑色素转移到上部角化细胞层中，然后通过表皮的分化作用而转移至皮肤的表面(Gilchrest B A，Park H Y，Eller M S，Yaar M，Mechanisms of ultraviolet light-induced pigmentation. Photochem Photobiol 1996; 63: 1-10; Hearing V J, Tsukamoto K, Enzymatic control of pigmentation in mammals. FASEB J 1991; 5: 2902-2909)。

在黑素生成酶之中，酪氨酸酶是关键酶，其催化黑色素合成的开头两个步骤。酪氨酸酶的纯质性突变导致I型眼皮肤白化病，其特征为：完全缺乏黑色素合成(Toyofuku K, Wada I, Spritz R A, Hearing V J, The molecular basis of oculocutaneous albinism type 1(OCA1): sorting failure and degradation of mutant tyrosinases results in a lack of pigmentation. Biochem J 2001; 355: 259-269)。

为了治疗起因于黑色素产物增加的色素淀积病症（对于其，满足所有患者和皮肤科医生期望的治疗方法还不存在），已经证明形成新的治疗方法是重要的。

大部分已知的皮肤美白化合物是苯酚或氢醌衍生物。那些化合物抑制酪氨酸酶，但它们中的大部分对于黑素细胞来说是细胞毒素。这种毒性作用导致皮肤永久性脱色的危险。制备可以抑制黑素生成、同时对于黑素细胞保持细胞毒性低或无毒性的化合物是特别使人感兴趣的。

在文献已经描述的化合物之中，专利申请WO99/15148公开了4-环烷基间苯二酚作为脱色剂的用途。

专利FR 2 704 428公开了4-卤代间苯二酚作为脱色剂的用途。

专利申请WO2006/097224和WO2006/097223公开4-环烷基甲基间苯二酚作为脱色剂的用途。

专利申请WO2005/085169公开了3-(2,4-二羟基苯基)丙酸烷基酯作为脱色剂的用途。

专利申请WO2004/017936公开了3-(2,4-二羟基苯基)丙烯酰胺作为脱色剂的用途。

专利申请WO2004/052330公开了4-[1,3]对二噻烷-2-基间苯二酚作为脱色剂的用途。

更尤其是，专利EP 0 341 664公开了4-烷基间苯二酚作为脱色剂的用途，其中4-正丁基间苯二酚，亦称为噜忻喏(Rucinol)，其形成以商标名Iklen

销售的脱色乳膏固体的组合物的一部分。

意外地和意想不到地，本申请人现在发现，具有4-(氮杂环烷基)苯-1,3-二醇结构的新的化合物具有很好的酪氨酸酶抑制活性和极低的细胞毒性。此外，这些化合物具有酪氨酸酶抑制活性，其大于噜忻喏(Rucinol)的活性，同时对于黑素细胞的细胞毒性比噜忻喏(Rucinol)的细胞毒性小。

这些化合物在人用药物方面可以具有应用性，特别是皮肤病学和化妆品领域。

由此，本发明涉及具有以下通式(I)的化合物∶

(I)

其中

R1代表∶

· C1-C8烷基；

· C3-C8环烷基；

· C4-C10甲基环烷基；

· 芳基；

· 取代的芳基；

· 杂芳基；

· 取代的杂芳基；

· 芳烷基；或

· C1-C5烷氧基；

Y代表氢或氟；和

m和n可以独立地采用数值0、1或2；

以及式(I)化合物的盐和它们的异构体和对映体形式。

具有通式(I)的化合物与药学上可接受的碱的优选盐，可以列举的是与有机碱或无机碱成的盐。

合适的无机碱的例子是氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化钙。

合适的有机碱的例子是吗啉、哌嗪和赖氨酸。

具有通式(I)的化合物还可以以水合物或溶剂化物形式存在。

形成溶剂化物的合适溶剂的例子是醇，例如乙醇或异丙醇。

按照本发明，术语“C1-C8烷基”表示含有1至8个碳原子的饱和的直链或支链烃链。

按照本发明，术语“C3-C8环烷基”表示含有3至8个碳原子的饱和的环烃链。

按照本发明，术语“C4-C10甲基环烷基”表示被含有3至9个碳原子(其可以被氧原子取代)的饱和的环状或二环烃链取代的甲基。

按照本发明，术语“芳基”是指苯基或萘基。

按照本发明，术语“取代的芳基”是指被一个或多个选自C1-C8烷基、C1-C5烷氧基、卤素和三氟甲基的原子团取代的苯基或萘基。

按照本发明，术语“杂芳基”是指吡啶或喹啉基团。

按照本发明，术语“取代的杂芳基”是指被一个或多个选自C1-C8烷基、C1-C5烷氧基、卤素和三氟甲基的原子团取代的吡啶或喹啉基团。

苯基、萘基、吡啶或喹啉基团上的优选的可能的取代基是所述基团被甲基(C1烷基)取代的那些取代基。

按照本发明，术语“芳烷基”表示上述和被取代的或未取代的芳基取代的C1-C8烷基。

按照本发明，术语“C1-C5烷氧基”表示被含有1至5个碳原子的直链或支链饱和烃链取代的氧原子。

按照本发明，术语“卤素”表示氯、氟、溴或碘原子。

按照本发明，尤其优选的具有通式(I)的化合物是其中R1代表下列的那些化合物∶

· 取代的芳基；

· 芳烷基；

· C3-C8环烷基；或

· C4-C10甲基环烷基；

Y代表氢或氟；和

m和n可以独立地采用数值0、1或2；

以及这些具有通式(I)的化合物的盐和它们的异构体和对映体形式。

按照本发明，更尤其优选的具有通式(I)的化合物是其中R1代表下列的那些化合物∶

· 取代的芳基；

· 芳烷基；

· C3-C8环烷基；或

· C4-C10甲基环烷基；

· Y代表氢或氟；和

· m=1，n=1；

可以特别列举落入本发明范围内的具有式(I)的化合物的下列例子∶

1：4-(1-苯基甲磺酰基哌啶-4-基)-苯-1,3-二醇；

2：4-[1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-4-基]-苯-1,3-二醇；

3：4-[1-(丁烷-1-磺酰基)哌啶-4-基]苯-1,3-二醇；

4：4-(1-环己基甲磺酰基哌啶-4-基)-苯-1,3-二醇；

5：4-[1-(2-苯基乙磺酰基)哌啶-4-基]-苯-1,3-二醇；

6：1-[4-(2,4-二羟基苯基)哌啶-1-磺酰基甲基]-7,7-二甲基-二环[2.2.1]庚-2-酮；

7：4-氟-6-[1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-4-基]苯-1,3-二醇；

8：4-氟-6-(1-苯基甲磺酰基哌啶-4-基)苯-1,3-二醇；

9：4-氟-6-[1-(2-苯基乙磺酰基)哌啶-4-基]苯-1,3-二醇；

10：4-(1-环己基甲磺酰基哌啶-4-基)-6-氟苯-1,3-二醇；

11：4-[1-(丁烷-1-磺酰基)哌啶-4-基]-6-氟苯-1,3-二醇；

12：4-[1-(甲苯-4-磺酰基)吡咯烷-3-基]-苯-1,3-二醇；

13：4-(1-苯基甲磺酰基吡咯烷-3-基)-苯-1,3-二醇；

14：4-[1-(2-苯基乙磺酰基)吡咯烷-3-基]-苯-1,3-二醇；

15：4-氟-6-[1-(2-苯基乙磺酰基)-吡咯烷-3-基]苯-1,3-二醇；

16：4-(1-环己基甲磺酰基吡咯烷-3-基)-苯-1,3-二醇；

17：4-[1-(丁烷-1-磺酰基)吡咯烷-3-基]-苯-1,3-二醇。

使用图1所示的一般反应路线来制备具有通式(I)的化合物。

化合物2,4-二苄氧基溴苯(X=Br；Y=H)或1,5-二苄氧基-2-氟-4-碘苯(X=I；Y=F)(1)(可商购或使用常规合成法(W D Langley，Org Synth I，122(1932)制备，或在氟化物的情况下∶Mottram L F；Boonyarattanakalin S；Kovel R E；Peterson B R Organic Letters 2006，8(4)，581-584)，在丁基锂存在下，例如，与氮杂环烷酮(2)(可商购或使用常规合成法(W D Langley，Org Synth I，122(1932))制备)反应，提供相应的具有通式(3)的苄醇，其中Y=H或F(Annoura H；Nakanishi K；Uesugi M；Fukunaga A；Imajo S；Miyajima A；Tamura-Horikawa Y；Tamura S；Bioorg Med Chem 2002，10(2)，371-383)。

如下得到具有通式(4)的化合物：在氢和钯基催化剂(例如，钯/炭)的存在下，例如，在溶剂(例如甲醇)中，将具有通式(3)的苄醇氢化(Merschaert A; Delhaye L; Ketesmont J-P; Brione W; Delbeke P; Mancuso V; Napora F; Diker K; Giraud D; Vanmarsenille M; Tetrahedron Lett 2003, 44(24), 4531-4534)。

例如在三氟乙酸的作用下，在溶剂例如二氯甲烷中(Kasyan A；Wagner C；Maier M E；Tetrahedron 1998，54(28)，8047-8054)，或例如在乙酸乙酯溶液中，在盐酸的作用下，将具有通式(4)的化合物转变为具有通式(5)的胺。

然后，具有通式(5)的化合物通过与含有氯磺酰基官能团的衍生物进行反应，转变为具有通式(I)的化合物，例如，在溶剂例如DMF中，在碱例如二异丙胺的存在下。

(I)

本发明由此设计了至少一种上文所定义的具有通式(I)的化合物作为药物的用途。

本发明还设计了至少一种上文所定义的具有通式(I)的化合物作为药物的用途，其中所述化合物具有酪氨酸酶抑制活性。

本发明还设计了至少一种上文所定义的具有通式(I)的化合物用于制备药物或化妆品组合物的用途，其中所述化合物具有酪氨酸酶抑制活性。

优选，本发明的化合物针对酪氨酸酶具有10μM或更小的IC50值(抑制50%酶活性的剂量)，更尤其是1μM或更小。

本发明还涉及具有通式(I)的化合物在色素病症的治疗和/或预防中的用途。

本发明的具有通式(I)的化合物尤其适合与色素病症，例如黑斑病(melasma)、黄褐斑(chloasma)、小痣、老年小痣、与光老化有关的不规则的色素沉着过度、雀斑、炎症后由于擦伤造成的色素沉着过度、灼伤、疤痕、皮肤病、接触过敏、痣、遗传决定的色素沉着过度、代谢或药物源的色素沉着过度、黑素瘤或任何其它色素沉着(hyperpigmentary)病变的治疗和/或预防相关的使用。

本发明还涉及药物组合物，尤其是用于治疗上面列举的病症的药物组合物，其特征在于：它含有在与所使用的给药方式相容的药学上可接受的载体中的具有通式(I)的化合物，其中具有通式(I)的化合物是它的异构体或对映体形式中的一种形式，或一种它与药学上可接受的碱形成的盐形式。

术语“药学上可接受的载体”是指与皮肤、粘膜、毛发和指甲相容的介质。

可以将本发明的组合物局部给药。优选，以适合于局部施用的形式包装该药物组合物。

术语“局部施用”是指本发明的药物组合物更尤其用来治疗皮肤和粘膜，并且其可以是液体、糊状物或固体形式，更尤其是软膏剂、乳膏剂、溶液剂或凝胶剂形式。

局部施用所使用的组合物中本发明化合物的浓度通常在0.001%至10%重量范围内，优选在0.01%至5%重量范围内，相对于整个组合物重量计。

本发明的具有通式(I)的化合物还应用于化妆品领域，尤其是防止太阳的有害影响，以避免和/或抵御皮肤的光引发的老化或时程老化，以及使黑暗光型(dark phototype)的皮肤美白。

本发明由此还涉及含有在化妆品可接受的载体中的至少一种具有式(I)的化合物的组合物。术语“化妆品可接受的介质”是指与皮肤、粘膜、毛发和指甲相容的介质。

本发明还涉及含有至少一种具有通式(I)的化合物的组合物的用于预防和/或治疗老化迹象和/或皮肤老化的化妆品用途。

本发明还涉及含有至少一种具有通式(I)的化合物的组合物用于身体或毛发护理的化妆品用途。

本发明的化妆品组合物，其含有在化妆品可接受的载体中的具有通式(I)的化合物或其一种异构体或对映体形式或一种其与化妆品可接受的碱所形成的盐，可以是下列形式：乳膏剂、乳液、凝胶、微球体或纳米微球体或脂或聚合囊泡的混悬剂、浸渍垫、溶液剂、喷雾剂、泡沫体、条状物、皂、洗涤基料或香波。

化妆品组合物中具有通式(I)的化合物的浓度优选在0.001%至10%重量的范围，相对于整个组合物的重量计。

上述药物和化妆品组合物还可以含有惰性添加剂或甚至含有药物组合物中的药理学活性组分，或这种添加剂的组合物，尤其是∶

· 湿润剂；

· 味道改善剂；

· 防腐剂，例如对羟基苯甲酸酯；

· 稳定剂；

· 水分调节剂；

· pH值调节剂；

· 渗透压力调节剂；

· 乳化剂；

· UV-A和UV-B屏蔽剂；

· 抗氧化剂，例如α-生育酚、丁基羟基茴香醚或丁基羟基甲苯、超氧化物歧化酶或泛醌(ubiquinol)；焦亚硫酸钠；

· 润肤剂；

· 增湿剂，例如甘油、PEG 400、硫吗啉和它的衍生物，或脲；

· 抗皮脂溢药剂或抗痤疮药剂，例如S-羧甲司坦，S-苄基半胱胺，它们的盐或衍生物，或过氧化苯甲酰。

很明显，技术人员会注意选择加入到所述组合物中的任何化合物，使得与本发明内在相关的有利性能不会被所设计的加入物所改变或不会显著地改变。

为了完全非限制性地说明本发明的具有通式(I)的化合物的制备、这些化合物和基于这种化合物的各种制剂的生物活性效果，现在给出一些实施例。

实施例1∶ 4-(1-苯基甲磺酰基哌啶-4-基)-苯-1,3-二醇

a)2,4-二苄氧基-1-溴苯

将107 g(0.771 mol，3 eq)碳酸钾(325目)加入到50.1 g(0.257 mol，1 eq)97% 4-溴间苯二酚在500 mL丙酮中的溶液中。将该反应介质冷却至5-10℃，并逐滴加入75 mL(0.630 mol，2.45 eq)苄基溴。将该反应介质在室温下搅拌过夜，然后加热到50℃，保持2小时。蒸发掉溶剂，然后将残余物溶解在水-乙酸乙酯混合物中。用乙酸乙酯提取水相，将有机相合并，用饱和氯化钠溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，蒸发。将残余物(114 g)在硅胶(600 g)上色谱分离，用90/10的庚烷/二氯甲烷洗脱。

得到白色晶体形式的94.4 g的2,4-二苄氧基-1-溴苯。产率=99%。

b)4-(2,4-二苄氧基苯基)-4-羟基-哌啶-1-甲酸叔丁酯

将2 mL(5 mmol，1.2 eq)2.5M正丁基锂/己烷加入到1.55 g(4 mmol，1 eq)2,4-二苄氧基-1-溴苯在15 mL甲基-四氢呋喃中的溶液(冷却至-70℃)中。将该反应介质在-70℃下搅拌25分钟，加入1.0 g(5 mmol，1.2 eq)1-叔丁氧羰基(boc)-4-哌啶酮(在10 mL甲基四氢呋喃溶液中的形式)。将该反应介质在-70℃下搅拌1小时，然后保持过夜，达到室温。将15 mL氯化铵饱和溶液(补充有2 mL 2N盐酸)加入到该反应介质中，强力搅拌20分钟，然后用乙酸乙酯提取。将有机相合并，用硫酸镁干燥，并蒸发。将残余物在硅胶上色谱分离(AnaLogix SF40-80g柱)，用80/20的庚烷/乙酸乙酯洗脱。

得到油形式的730 mg的4-(2,4-二苄氧基苯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁基酯。产率=37%。

c)4-(2,4-二羟基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯

在16.4 g 10%钯/炭存在下，在55℃，在氢气氛围中，在常压下，将82.3 g(0.168 mmol，1 eq)4-(2,4-二苄氧基苯基)-4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁基酯在620 mL乙酸乙酯和210 mL甲醇中的混合物搅拌6天。过滤该反应介质，并将滤液浓缩，过滤。得到类白色固体形式的38.9 g的4-(2,4-二羟基苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁基酯。产率=79%。

d)4-(2,4-二羟基苯基)哌啶鎓盐酸盐

将70 g的4-(2,4-二羟基苯基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯溶于500 mL乙酸乙酯中，然后加入150 mL 4M盐酸的乙酸乙酯溶液。将该反应混合物在室温下搅拌2小时，然后将形成的固体过滤。得到36 g的4-(2,4-二羟基苯基)哌啶鎓盐酸盐。产率=69%。

e)4-(1-苯基甲磺酰基哌啶-4-基)苯-1,3-二醇

在758μL(4.35 mmol，1 eq)二异丙基乙胺存在下，将913 mg(4.79 mmol，1.1 eq)α-甲苯磺酰基氯在5 mL N,N-二甲基甲酰胺中的溶液逐滴加入到1.0 g(4.35 mmol，1 eq)4-(2,4-二羟基苯基)-哌啶鎓盐酸盐在15 mL N,N-二甲基甲酰胺中的溶液中。将该反应介质在室温下搅拌4小时。用水处理该反应介质，并用乙酸乙酯提取。将有机相合并，用水洗涤，用硫酸镁干燥，并蒸发。将残余物在硅胶上色谱分离，用庚烷/乙酸乙酯(梯度)洗脱。

得到白色固体形式的409 mg的4-(1-苯基甲磺酰基哌啶-4-基)-苯-1,3-二醇。MP=207-208℃。产率=27%。

¹ H NMR(DMSO, 400 MHz): 1.17(m, 2H); 1.47(d, J=12 Hz, 2H); 2.73(m, 3H); 3.63(d, J=12 Hz, 2H); 4.40(s, 2H); 6.14(dd, J=8.4 & 2.4 Hz, 1H); 6.26(d, J=2.4 Hz, 1H); 6.79(d, J=7.9 Hz, 1H); 7.39(m, 5H); 8.98(s, 1H); 9.17(s, 1H)。

¹³ C NMR(DMSO, 100 MHz): 31.4, 33.9, 46.3, 54.3, 102.3, 106.0, 121.7, 126.7, 128.0, 128.3, 129.6, 130.9, 155.1, 156.2。

实施例2∶ 4-[1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-4-基]-苯-1,3-二醇

以与实施例1类似的方式，但使用对甲苯磺酰基氯代替α-甲苯磺酰基氯，得到4-[1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-4-基]苯-1,3-二醇。MP=206-207℃。

¹ H NMR(DMSO, 400 MHz): 1.60(m, 2H); 1.70(m, 2H); 2.19(t, J=10.9 Hz, 2H); 2.41(s, 3H); 2.49(m, 1H); 3.72(d, J=11.6 Hz, 1H); 6.12(dd, J=8.4 & 2.4 Hz, 1H); 6.22(d, J=2.4 Hz, 1H); 6.77(d, J=7.9 Hz, 1H); 7.46(d, J=8.4 Hz, 1H); 7.63(d, J=8.4 Hz, 1H), 8.98(s, 1H); 9.10(s, 1H)。

¹³ C NMR(DMSO, 100 MHz): 20.99, 30.7, 33.7, 46.8, 102.3, 106.0, 121.5, 126.7, 127.5, 129.7, 132.4, 143.4, 155.2, 156.2。

实施例3∶ 4-[1-(丁烷-1-磺酰基)哌啶-4-基]-苯-1,3-二醇

以与实施例1类似的方式，但使用丁磺酰氯，得到4-[1-(丁烷-1-磺酰基)-哌啶-4-基]苯-1,3-二醇。MP=182-183℃。产率=33%。

¹ H NMR(DMSO, 400 MHz): 0.90(t, J=7.2 Hz, 3H); 1.17(m, 2H); 1.75-1.35(m, 6H); 2.79(m, 3H); 3.02(t, J=7.8 Hz, 2H); 3.66(d, J=11.6 Hz, 1H); 6.15(dd, J=8.4 & 2.0 Hz, 1H); 6.26(d, J=2.0 Hz, 1H); 6.82(d, J=7.9 Hz, 1H); 8.98(s, 1H); 9.18(s, 1H)。

¹³ C NMR(DMSO, 100 MHz): 13.5, 21.0, 24.7, 31.4, 33.9, 46.1, 47.3, 102.4, 106.0, 121.8, 126.7, 155.2, 156.2。

实施例4∶酪氨酸酶活性抑制试验

使用B16F1细胞(鼠黑素瘤系列)的溶胞产物，测定抑制剂的活性。在L-酪氨酸基底存在下，存在于这些细胞中的酪氨酸酶催化L-酪氨酸羟基化为L-DOPA，然后L-DOPA氧化为多巴醌。在MBTH(3-甲基-2-苯并-噻唑啉酮腙)存在下，多巴醌被捕获，形成在520 nm处具有吸收的粉红色复合物。

在37℃，在7% CO₂条件下，将B16F1细胞在DMEM介质 + 10%胎牛血清 + 10-⁹M αMSH中培养4天。.将它们用胰蛋白酶处理，用PBS洗涤，计数并离心。将颗粒以10⁷个细胞/mL的量溶解在溶解缓冲剂(磷酸钠，10 mM pH6.8-Igepal 1%)中，并将该悬浮液超声处理10秒钟。在4000 rpm下离心30分钟之后，所得到的上清液构成用作酶试验的酪氨酸酶源的细胞溶胞产物。

该试验在384孔板中进行，一式两份，总体积50μl。每个孔含有∶

-40μl溶液，其含有1.25 mM的L-酪氨酸、6.25μM的L-DOPA(辅因子)和3.75 mM的MBTH(在缓冲剂B(磷酸钠62.25 mM，pH6.8-2.5%二甲基甲酰胺)中)；

-5μl在DMSO中稀释的抑制剂；

-5μl细胞溶胞产物，在Tris HCl缓冲剂(50 mM，pH7.5)中稀释至半强度。

将板在37℃培养，培养6小时之后，在520 nm处产生光谱记录。为了补偿产物的任何吸收，使用校正的吸光度(6h时间的吸光度-零时间的吸光度)。

为了计算IC50值(抑制50%酶活性的剂量)，对抑制剂进行剂量-反应试验。

在每个实验中，加入许多内部对照物∶

· 100%活性对照物∶用5μl DMSO替代5μl抑制剂；

· 50%活性对照物∶用5μl 苯硫脲(300μM，在DMSO中)替代5μl抑制剂；

· 0%活性对照物∶用缓冲剂B替代L-酪氨酸基底。

所得到的本发明化合物的效果示于表A中∶

表A

实施例5∶黑素生成抑制试验

使用Reigner等人(Cell Mol Biol(1999)45∶969-980)采用的方案，在MNT1人黑素瘤细胞中测定黑素生成的抑制。该试验基于2个放射性标记的示踪物的伴随性结合∶¹⁴C-硫尿嘧啶结合进新合成的黑色素中，并反映黑素生成，而³H-亮氨酸结合进蛋白中，并反映细胞活力，并因此反映试验化合物的毒性。

在试验化合物和放射性同位素存在下，将MNT1细胞涂覆到96孔板中。在37℃培养24小时之后，将细胞洗涤，并测定2个放射性同位素的数量。对试验化合物进行剂量-反应试验，以便计算基于¹⁴C结合的黑素生成的IC50抑制作用，其通过³H结合归一化。还基于³H结合来计算细胞毒性IC50值。

该试验可以由此将特异性抑制黑素生成的产品和对黑素细胞具有细胞毒性的产品区分开来。

实施例6∶制剂

该实施例说明了基于本发明化合物的各种制剂。

局部施用

(a)软膏剂

· 化合物2： 0.020 g

· 十四烷酸异丙酯： 81.700 g

· 液体凡士林油： 9.100 g

· 二氧化硅(“Aerosil 200”)： 9.180 g

(b)软膏剂

· 化合物2： 0.300 g

· 白凡士林（药典）：适量（qsp）100 g

(c)非离子型油包水乳膏剂

· 化合物2： 0.100 g

· 乳化羊毛脂醇、蜡和油的混合物(“无水优色林”)： 39.900 g

· 对羟基苯甲酸甲酯： 0.075 g

· 对羟基苯甲酸丙酯： 0.075 g

· 无菌软化水：适量至100 g

(d)洗剂

· 化合物2： 0.100 g

· 聚乙二醇(PEG 400)： 69.900 g

· 95%乙醇： 30.000 g

(e)疏水性的软膏剂

· 化合物2： 0.300 g

· 十四烷酸异丙酯： 36.400 g

· 硅油(“Rhodorsil 47V300”)： 36.400 g

· 蜂蜡： 13.600 g

· 硅油(“Abil 300.000 cst”)：适量至100 g

(f)非离子型油包水乳膏剂

· 化合物2： 1.000 g

· 鲸蜡醇： 4.000 g

· 单硬脂酸甘油酯： 2.500 g

· PEG 50硬脂酸酯： 2.500 g

· 牛油树脂： 9.200 g

· 丙二醇： 2.000 g

· 对羟基苯甲酸甲酯： 0.075 g

· 对羟基苯甲酸丙酯： 0.075 g

· 无菌软化水：适量至100 g

Claims

1.具有以下通式(I)的化合物∶

(I)

其中

R1代表∶

C1-C8烷基；

C3-C8环烷基；

C4-C10甲基环烷基；

芳基；

取代的芳基；

杂芳基；

取代的杂芳基；

芳烷基；或

C1-C5烷氧基；

Y代表氢或氟；和

m和n可以独立地采用数值0、1或2；

以及式(I)化合物的盐和它们的异构体和对映体形式。

2.根据权利要求1的化合物，其特征在于：它是与选自有机碱和无机碱的碱所形成的盐形式。

3.根据权利要求1或2的化合物，其特征在于：它是水合物或溶剂化物形式。

4.根据权利要求1至3中任一项的化合物，其特征在于∶

R1代表∶

取代的芳基；

芳烷基；

C3-C8环烷基；或

C4-C10甲基环烷基；

Y代表氢或氟；

m=1，n=1；

以及具有通式(I)的所述化合物的盐和它们的异构体和对映体形式。

5.根据权利要求1至4中任一项的化合物，其特征在于∶它是选自下列的化合物：

1: 4-(1-苯基甲磺酰基哌啶-4-基)-苯-1,3-二醇；

2: 4-[1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-4-基]-苯-1,3-二醇；

3: 4-[1-(丁烷-1-磺酰基)哌啶-4-基]-苯-1,3-二醇；

4: 4-(1-环己基甲磺酰基哌啶-4-基)-苯-1,3-二醇；

5: 4-[1-(2-苯基乙磺酰基)哌啶-4-基]-苯-1,3-二醇；

6: 1-[4-(2,4-二羟基苯基)哌啶-1-磺酰基甲基]-7,7-二甲基-二环[2.2.1]庚-2-酮；

7: 4-氟-6-[1-(甲苯-4-磺酰基)哌啶-4-基]苯-1,3-二醇；

8: 4-氟-6-(1-苯基甲磺酰基哌啶-4-基)苯-1,3-二醇；

9: 4-氟-6-[1-(2-苯基乙磺酰基)哌啶-4-基]苯-1,3-二醇；

10: 4-(1-环己基甲磺酰基哌啶-4-基)-6-氟苯-1,3-二醇；

11: 4-[1-(丁烷-1-磺酰基)哌啶-4-基]-6-氟苯-1,3-二醇；

12: 4-[1-(甲苯-4-磺酰基)吡咯烷-3-基]-苯-1,3-二醇；

13: 4-(1-苯基甲磺酰基吡咯烷-3-基)-苯-1,3-二醇；

14: 4-[1-(2-苯基乙磺酰基)吡咯烷-3-基]苯-1,3-二醇；

15: 4-氟-6-[1-(2-苯基乙磺酰基)吡咯烷-3-基]苯-1,3-二醇；

16: 4-(1-环己基甲磺酰基吡咯烷-3-基)苯-1,3-二醇；

17: 4-[1-(丁烷-1-磺酰基)吡咯烷-3-基]-苯-1,3-二醇。

6.根据权利要求1至5中任一项的至少一种化合物作为药物的用途。

7.根据权利要求6的用途，其特征在于：所述化合物具有酪氨酸酶抑制活性。

8.根据权利要求6或7的用途，其用于色素病症的治疗和/或预防。

9.根据权利要求8的用途，其特征在于：所述色素病症选自黑斑病、黄褐斑、小痣、老年小痣、与光老化有关的不规则的色素沉着过度、雀斑、炎症后由于擦伤造成的色素沉着过度、灼伤、疤痕、皮肤病、接触过敏、痣、遗传决定的色素沉着过度、代谢或药物源的色素沉着过度，黑素瘤或任何其它色素沉着病变。