MX2012006211A - Derivados de 4-(azacicloalquil)-benceno-1,3-diol como inhibidores de tirosinasa y su sintesis y uso de los mismos. - Google Patents

Abstract

La presente invención se relacionan con compuestos 4-(azacicloalquil)-benceno-1,3-diol nuevos con la siguiente fórmula general (I): a composiciones que los contienen, a un proceso para su preparación y a su uso en composiciones farmacéuticas o cosméticas para el tratamiento o prevención de trastornos pigmentarios.

Description

DERIVADOS DE 4- (AZACICLOALQUIL) -BENCENO- 1 , 3 -DIOL COMO INHIBIDORES DE TIROSINASA Y SU SINTESIS Y USO DE LOS MISMOS Descripción de la Invención La invención se relaciona con compuestos 4- (azacicloalquil) -benceno-1, 3-diol nuevos como productos industriales y de consumo. También se relaciona con un método para su preparación y su uso, como inhibidores de tirosinasa, en composiciones farmacéuticas o cosméticas para el tratamiento o prevención de trastornos pigmentarios.

La pigmentación de la piel, esecialmente piel humana, resulta de la síntesis de melanina por células dendríticas conocidas como melanocitos. Los melanocitos contienen organelos conocidos como melanosomas que transfieren melanina en las capas superiores de queratinocito que después son transportados a la superficie de la piel por la diferenciación de la epidermis (Gilchrest B A, Park H Y, Eller M S, Yaar M, Mechanisms of ultraviolet light- induced pigmentation. Photochem Photobiol 1996; 63: 1-10; Hearing V J, Tsukamoto K, Enzymatic control of pigmentation in mammals. FASEB J 1991; 5: 2902-2909).

La tirosinasa es una enzima clave entre las enzimas de la melanogenesis que catalizan los dos primeros pasos de la síntesis de melanina. Las mutaciones homocigóticas de la tirosinasa causan albinismo oculocuténeo tipo I, REF.:231110 caracterizado por una ausencia completa de la síntesis de melanina (Toyofuku K, Wada I, Spritz R A, Hearing V J, The molecular basis of oculocutaneous albinism type 1 (0CA1) : sorting failure and degradation of mutant tyrosinases results in a lack of pigmentation. Biochem J 2001; 355: 259-269).

Para tratar trastornos de pigmentación que resultan de un aumento en la producción de melanina para la cual no existe ningún tratamiento que satisface todas las expectativas de pacientes y dermatólogos igualmente, el desarrollo de propuestas terapéuticas nuevas ha demostrado ser importante.

La mayoría de compuestos conocidos de aclaramiento de la piel son fenoles o derivados de hidroquinona. Esos compuestos inhiben la tirosinasa, pero la mayoría de ellos son citotóxicos en lo que concierne a melanocitos. Estos riesgos de efecto tóxico provocan despigmentación permanente de la piel. Producir compuestos que podrían inhibir la melanogenesis mientras que permanecen bajos en citotoxicidad o desprovistos de toxicidad en lo que concierne a melanocitos sería de interés particular.

Entre los compuestos que se han descrito en la literatura, la solicitud de patente W099/15148 describe el uso de 4-cicloalquilresorcinoles como un agente de despigmentación.

La patente FR 2 704 428 describe el uso de 4-haloresorcinoles como agentes de despigmentación.

Las solicitudes de patente WO2006/097224 y WO2006/097223 describen el uso de 4 -cicloalquilmetilresorcinoles como agentes de despigmentación.

La solicitud de patente WO2005/085169 describe el uso de 3- (2 , 4-dihidroxifenil) propionatos de alquilo como agentes de despigmentación.

La solicitud de patente WO2004/017936 describe el uso de 3- (2 , 4 -dihidroxifenil ) acrilamida como agente de despigmentación.

La solicitud de patente WO2004/052330 describe el uso de 4- [1, 3] ditian-2-ilresorcinoles como agentes de despigmentación.

Más particularmente, la patente EP 0 341 664 describe el uso de 4-alquilresorcinoles como agentes de despigmentación, entre ellos 4-n-butil resorcinol, también conocido como Rucinol, que forma parte de la composición de una crema de despigmentación vendida bajo el nombre comercial Iklen®.

Asombrosamente e inesperadamente, el solicitante ahora ha descubierto que los compuestos nuevos con un estructura de 4- (azacicloalquil)benceno-l, 3 diol tienen muy buena actividad que inhibe de la enzima tirosinasa y citotoxicidad muy baja. Además, estos compuestos tienen una actividad que inhibe la enzima de tirosinasa que es mayor que la de Rucinol mientras que son menos citotóxicas en lo que concierne a melanocitos que el Rucinol .

Estos compuestos pueden tener aplicaciones en medicina humana, especialmente en dermatología y en el campo de los cosméticos .

Así, la presente invención se refiere a compuestos con la fórmula general siguiente (I) : en donde Rl representa: • un radical alquilo C1-C8; • un radical cicloalquilo C3-C8; · un radical metilcicloalquilo C4-C10; • un radical arilo; • un radical arilo substituido,- • un radical heteroarilo; • un radical heteroarilo substituido; · un radical aralquilo; o • un radical alcoxi C1-C5; Y representa hidrógeno o flúor; y m y n pueden tomar independientemente los valores 0, l o 2; así como las sales de los compuestos con la fórmula (I), y sus formas isoméricas y enantioméricas .

Las sales preferidas de los compuestos con la fórmula general (I) con una base farmacéuticamente aceptable que puede ser citada son sales con una base orgánica o con una base inorgánica.

Ejemplos de bases inorgánicas apropiadas son hidróxido de potasio, hidróxido de sodio o hidróxido de calcio.

Ejemplos de bases orgánicas apropiadas son morfolina, piperazina y lisina.

Los compuestos con la fórmula general (I) también pueden existir en formas hidratadas o solvatadas.

Ejemplos de solventes apropiados para formar solvatos son alcoholes tales como etanol o isopropanol.

De conformidad con la presente invención, el término "alquilo C1-C8" significa una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada saturada que contiene 1 a 8 átomos de carbono.

De conformidad con la presente invención, el término "cicloalquilo C3-C8" significa una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada saturada que contiene 1 a 8 átomos de carbono .

De conformidad con la presente invención, el término "metilcicloalquilo C4-C10" significa metilo substituido con una cadena de hidrocarburo cíclica o bicíclica saturada que contiene de 3 a 9 átomos de carbono, que se puede substituir con un átomo de oxígeno .

De conformidad con la presente invención, el término "arilo" significa un grupo fenilo o un naftilo.

De conformidad con la presente invención, el término "arilo substituido" significa un fenilo o un grupo naftilo substituido con uno o más grupos de átomos seleccionados del alquilo C1-C8, alcoxi C1-C5, un halógeno y un grupo trifluorometilo .

De conformidad con la presente invención, el término "heteroarilo" significa un grupo de piridina o una quinolina.

De conformidad con la presente invención, el término "heteroarilo substituido" significa una piridina o un grupo de quinolina substituido con uno o más grupos de átomos seleccionados del alquilo C1-C8, alcoxi C1-C5, un halógeno y un grupo trifluorometilo .

Las substituciones posibles preferidas en un fenilo, un naftilo, una piridina o un grupo de quinolina son aquellas en donde los radicales son substituidos con metilo (alquilo Cl) .

De conformidad con la presente invención, el término "aralquilo" significa un radical alquilo C1-C8 como es definido arriba y substituido con un radical arilo substituido o sin sustituir.

De conformidad con la presente invención, el término "alcoxi C1-C5" significa un átomo de oxígeno substituido con una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada, saturada que contiene de 1 a 5 átomos de carbono.

De conformidad con la presente invención, el término "halógeno" significa un átomo de cloro, flúor, bromo o yodo.

De conformidad con la presente invención, los compuestos particularmente preferidos con la fórmula general (I) son aquellos en donde Rl representa: • un radical arilo substituido; • un radical aralquilo; • un radical cicloalquilo C3-C8; o • un radical metilcicloalquilo C4-C10; Y representa hidrógeno o flúor; y m y n pueden tomar independientemente los valores 0, 1 o 2; así como las sales de estos compuestos con la fórmula general (I) y sus formas isoméricas y enantioméricas .

De conformidad con la presente invención, los compuestos más particularmente preferidos con la fórmula general (I) son aquellos en donde Rl representa: • un radical arilo substituido; • un radical aralquilo; • un radical cicloalquilo C3-C8; o • un radical metilcicloalquilo C4-C10; • Y representa hidrógeno o flúor; y • m = l y n = l; así como las sales de estos compuestos con la fórmula general (I) y sus formas isoméricas y enantioméricas.

Los siguientes ejemplos de los compuestos con la fórmula (I) que caen dentro del alcance de la presente invención particularmente pueden ser citados: 1: 4- (1-fenilmetanosulfonilpiperidin-4-il) -benceno-1, 3 -diol; 2: 4- [1- (tolueno-4-sulfonil)piperidin-4-il] -benceno-1, 3-diol ; 3: 4- [1- (butano-1-sulfonil) iperidin-4-il] benceno-1, 3-diol; 4: 4- (l-ciclohexilmetanosulfonilpiperidin-4-il) benceno-1, 3-diol ; 5 : 4- [1- (2-fenilethanesulfonil)piperidin-4-il] -benceno-1, 3-diol ; 6: 1- [4- (2,4-dihidroxifenil)piperidina-l-sulfonilmetil] -7,7-dimetil-biciclo [2.2.1] heptan-2-ona; 7: 4-fluoro-6- [1- (tolueno-4-sulfonil)piperidin-4-il] benceno-1,3-diol; 8: 4-fluoro-6- (l-fenilmetanosulfonilpiperidin-4-il)benceno-1, 3-diol; 9: 4-fluoro-6- [1- (2-fenilethanesulfonil)piperidin-4-i1] benceno-1 , 3-diol ; 10: 4- (l-ciclohexilmetanosulfonilpiperidin-4-il) -6-fluorobenceno-1 , 3-diol ; 11: 4- [1- (butano-l-sulfonil)piperidin-4-il] -6-fluorobenceno-1,3-diol; 12: 4- [1- (tolueno-4-sulfonil)pirrolidin-3-il] -benceno-1, 3-diol ; 13: 4- (1-fenilmetanosulfonilpirrolidin-3-il) -benceno-1, 3-diol ; 14: 4- [1- (2-fenilethanesulfonil) pirrolidin-3-il] -benceno-1, 3-diol ; 15 : 4-fluoro-6- [1- (2-fenilethanesulfonil) -pirrolidin-3-il] benceno-1, 3-diol; 16 : 4- (l-ciclohexilmetanosulfonilpirrolid n-3-il) -benceno-1, 3-diol ; 17: 4- [1- (butano-1-sulfonil) pirrolidin-3-il] -benceno-1, 3-diol . Los compuestos con la fórmula general (I) son preparados usando el esquema de reacción general mostrado a continuación: Los compuestos 2 , 4 -bisbenciloxibromobenceno (X=Br; Y=H) o 1, 5-bisbenciloxi-2-fluoro-4 -yodobenceno (X=I; Y=F) (1) , ya sea disponibles en el comercio o preparados usando los métodos de síntesis convencionales (W D Langley, Org Synth I, 122 (1932) or, in the case of the fluorinated compounds : Mottram L F; Boonyarattanakalin S; Kovel R E; Peterson B R Organic Letters 2006, 8(4), 581-584) , reaccionan en la presencia de butil litio, por ejemplo con azacicloalcanonas (2) , disponible en el comercio o preparado utilizando los métodos de síntesis convencionales (W D Langley, Org Synth I, 122 (1932) ) para proporcionar los alcoholes bencílicos correspondientes con la fórmula general (3) en la cual Y=H o F (Annoura H; Nakanishi K; Uesugi M; Fukunaga A; Imajo S ; Miyajima A; Tamura-Horikawa Y; Tamura S; Bioorg Med Chem 2002, 10 (2) , 371-383) . (3) Los compuestos con la fórmula general (4) son obtenidos por la hidrogenación de alcoholes bencílicos con la fórmula general (3) en la presencia de hidrógeno y un catalizador a base de paladio tal como paladio en carbón, por ejemplo en un solvente tal como metanol (Merschaert A; Delhaye L; Ketesmont J-P; Brione W; Delbeke P; Mancuso V; Napora F; Diker K; Giraud D; Vanmarsenille M; Tetrahedron Lett 2003, 44 (24), 4531-4534) . (4) Los compuestos con la fórmula general (4) son transformados en las aminas con la fórmula general (5) por la acción del ácido trifluoroacético en un solvente tal como diclorometano , por ejemplo (Kasyan A; Wagner C; Maier M E; Tetrahedron 1998, 54 (28), 8047-8054) o por la acción del cloruro de hidrógeno en la solución en acetato de etilo, por ejemplo.

Los compuestos con la fórmula general (5) entonces son transformados en compuestos con la fórmula general (I) por la reacción con un derivado que comprende una función de clorosulfonilo, por ejemplo en un solvente tal como DMF en la presencia de una base tal como diisopropilamina, por ejemplo.

La invención así considera el uso de por lo menos un compuesto con la fórmula general (I) como es definido arriba, como un fármaco.

La invención también considera el uso, como fármaco, de por lo menos un compuesto con la fórmula general (I) de acuerdo a lo definido arriba en la que el compuesto tiene una actividad que inhibe tirosinasa.

La invención también considera el uso de por lo menos un compuesto con la fórmula general (I) como es definido arriba para la preparación de una composición farmacéutica o cosmética en la cual el compuesto tiene una actividad que inhibe la tirosinasa.

Ventajosamente, los compuestos de la presente invención tienen un valor IC50 (dosis que inhibe 50% de la actividad enzimática) hacia la tirosinasa de 10 µ? o menos, más particularmente 1 µ? o menos.

La invención también se refiere a un compuesto de la fórmula general (I) para su uso en el tratamiento y/o prevención de trastornos pigmentarios .

Los compuestos con la fórmula general (I) de la invención son particularmente apropiados para uso unido con el tratamiento y/o prevención de trastornos pigmentarios tales como melasma, cloasma, lentiginas, lentigo senil, hiperpigmentaciones irregulares ligadas a fotoevej ecimiento, pecas, hiperpigmentaciones postinflamatorias debido a la abrasión, una quemadura, una cicatriz, dermatosis, una alergia de contacto; nevo, hiperpigmentaciones con determinismo genético, hiperpigmentaciones de origen metabólico o fármacos, melanomas o cualquier otra lesión hiperpigmentaria .

La presente invención también pertenece a una composición farmacéutica en particular para el tratamiento de los trastornos citados arriba, que se caracteriza en que comprende, en un soporte farmacéuticamente aceptable que sea compatible con el modo de la administración usado con el mismo, un compuesto con la fórmula general (I) en una de sus formas isoméricas o enantioméricas , o una de sus sales con una base farmacéuticamente aceptable.

El término "farmacéuticamente aceptable" significa un medio que sea compatible con la piel, las mucosas, el cabello y las uñas.

La composición de la invención puede ser administrada tópicamente. Preferiblemente, la composición farmacéutica es empacada en una forma que sea apropiada para uso tópico.

El término "aplicación tópica" significa que la composición farmacéutica de la invención está prevista más particularmente para el tratamiento de la piel y las mucosas y puede estar en la forma de líquido, pasta o sólido, más particularmente en la forma de ungüentos, cremas, soluciones o geles.

Las composiciones usadas para aplicación tópica tienen una concentración del compuesto de la invención que está generalmente en el intervalo de 0.001% hasta 10% por peso, preferiblemente en el intervalo de 0.01% hasta 5% por peso con respecto al peso total de la composición.

Los compuestos con la fórmula general (I) de la invención también tienen una aplicación en el campo cosmético, en particular en la protección contra el efecto deletéreo del sol, para evitar y/o combatir fotoenvej ecimiento inducido o cronológico de la piel, y también aclaramiento de pieles con un fototipo oscuro.

Así la invención también pertenece a una composición que comprende por lo menos uno de los compuestos con la fórmula (I), en un soporte cosméticamente aceptable. El término "medio cosméticamente aceptable" significa un medio que es compatible con la piel, mucosas, cabello y uñas.

La invención también pertenece al uso cosmético de una composición que comprende por lo menos un compuesto con la fórmula general (I), para prevenir y/o tratar muestras de envejecimiento y/o de la piel.

La invención también pertenece al uso cosmético de una composición que comprende por lo menos un compuesto con la fórmula general (I) para el cuidado del cuerpo o cabello.

La composición cosmética de la invención que contiene un compuesto con la fórmula general (I) o una de sus formas isoméricas o enantioméricas o una de sus sales con una base cosméticamente aceptable en un soporte cosméticamente aceptable puede estar en la forma de una crema, una leche, un gel, suspensiones de microesferas o nanoesferas o lípido o vesículas poliméricas, almohadillas impregnadas, soluciones, aerosoles, espumas, barras, jabones, bases de lavado o champúes .

La concentración del compuesto con la fórmula general (I) en la composición cosmética está preferiblemente en el intervalo 0.001% hasta 10% por peso con respecto al peso total de la composición.

Las composiciones farmacéuticas y cosméticas como se describió anteriormente también pueden contener aditivos inertes o incluso ingredientes farmacológicos activos en las composiciones farmacéuticas, o combinaciones de tales aditivos, y en particular: · agentes humectantes; • agentes que mejoran el sabor; • conservadores, tales como ésteres del ácido parahidroxibenzoico ; • agentes de estabilización; · agentes de regulación de humedad; • agentes de regulación del pH; • agentes de modificación de la presión osmótica; • agentes emulsionantes; • pantallas de UV-A y UV-B; · antioxidantes tales . como a-tocoferol , butilhidroxianisol o butilhidroxitolueno, superóxido dismutasa, o ubiquinol ; metabisulfito de sodio,- • emolientes; • cremas hidratantes tales como glicerol, PEG 400, tiamorfolinona y sus derivados, o urea; • agentes antiseborreicos o antiacné tales como S-carboximetilcisteína, S-bencilcisteamina , sus sales o derivados, o peróxido de benzoilo.

Claramente, la persona experimentada en la técnica tendrá cuidado de seleccionar cualquier compuesto que es agregado a las composiciones de modo que las propiedades ventajosas asociadas intrínsecamente a la presente invención no son ni sean substancialmente alteradas por la adición considerada .

Ahora serán dados algunos ejemplos en forma de ilustración completamente no limitantes de la producción de compuestos con la fórmula general (I) de la invención, los resultados de la actividad biológica para estos compuestos y varias formulaciones basadas en tales compuestos.

Ejemplos EJEMPLO 1 : 4- (l-Fenilmetanosulfonilpiperidin-4-il) -benceno-1,3-diol a) 2,4 -Bisbenciloxi - 1 -bromobenceno 107 g (0.771 mol, 3 eq) de carbonato de potasio (malla 325) fueron agregados a una solución de 50.1 g (0.257 mol, 1 eq) de 4 -bromoresorcinol 4 al 97% en 500 mi de acetona. El medio de reacción fue enfriado a 5-10°C y 75 mi (0.630 mol, 2.45 eq) de bromuro de bencilo fueron agregados gota a gota. El medio de reacción fue agitado a temperatura ambiente durante la noche después calentado a 50°C por 2 horas.

El solvente fue evaporado, después el residuo fue tomado en una mezcla de agua-acetato de etilo. La fase acuosa fue extraída con acetato de etilo, las fases orgánicas fueron combinadas, lavadas con una solución saturada de cloruro de sodio, secadas con sulfato de magnesio, filtradas y evaporadas. El residuo (114 g) fue sometido a cromatografía en gel de sílice (600 g) , eluyendo con 90/10 heptano/diclorometano . 94.4 g de 2 , 4-bisbenciloxi-l-bromobenceno fueron obtenidos en la forma de cristales blancos. Rendimiento = 99%. b) 4- (2, 4 -bisbenciloxifen.il) -4-hidroxi-piperidina-l-carboxilato de tert-butilo 2 mi (5 mmol, 1.2 eq) de n-butil litio 2.5 M en hexano fueron agregados a una solución de 1.55 g (4 mmol, 1 eq) de 2 , 4-bisbenciloxi-l-bromobenceno en 15 mi de metil-tetrahidrofurano es enfriado a -70°C. El medio de reacción fue agitado a -70°C por 25 minutos y 1.0 g (5 mmol, 1.2 eq) de l-boc-4 -piperidona en solución en 10 mi de metiltetrahidrofurano fueron agregados. El medio de reacción fue agitado a -70°C por 1 hora después dejado durante la noche para subir a la temperatura ambiente. 15 mi de una solución saturada de cloruro de amonio suplementada con 2 mi de ácido clorhídrico 2N fueron agregados al medio de reacción que fue agitado vigorosamente por 20 minutos después fue extraído con acetato de etilo. Las fases orgánicas fueron combinadas, secadas con sulfato de magnesio y evaporadas. El residuo sometido a cromatografía en gel de sílice (columna de AnaLogix SF40-80g) , eluyendo con heptano/acetato de etilo 80/20. 730 mg de 4 - (2 , 4 -bisbenciloxifenil) -4 -hidroxipiperidina- 1-carboxilato de tert-butilo fueron obtenidos en la forma de aceite. Rendimiento = 37%. c) tert-butil áster del ácido 4- (2,4-dihidroxifenil ) piperidina - 1 -carboxílico Una mezcla de 82.3 g (0.168 mmol, 1 eq) de 4- (2,4-bisbenciloxifenil ) -4-hidroxipiperidina-l-carboxilato de tert-butilo en 620 mi de acetato de etilo y 210 mi de metanol en la presencia de 16.4 g de paladio al 10% en carbón fue agitado a 55°C bajo hidrógeno a presión atmosférica por 6 días. El medio de reacción fue filtrado y el filtrado fue concentrado y filtrado. 38.9 g de 4- (2 , 4-dihidroxifenil) -piperidina-l-carboxilato de tert-butilo fueron obtenidos en la forma de sólido grisáceo. Rendimiento = 79%. d) hidrocloruro de 4 - (2 , 4 -dihidroxifenil )piperidinio 70g de 4- (2, 4-dihidroxifenil) -piperidina-l-carboxilato de tert-butilo fueron disueltos en 500 mi de acetato de etilo, después se agregaron 150 mi de una solución de cloruro de hidrógeno 4M en acetato de etilo. La mezcla de reacción fue agitada por 2 horas a temperatura ambiente, después el sólido formado fue filtrado. 36 g de hidrocloruro 4- (2,4) dihidroxifenil) iperidinio fueron obtenidos. Rendimiento = 69%. e) 4- (l-Fenilmetanosulfonilpiperidin-4-il)benceno-l, 3-diol 913 mg (4.79 mmol, 1.1 eq) de cloruro de alfa-toluenosulfonilo en solución en 5 mi de N, -dimetilformamida fue agregado gota a gota a una solución de 1.0 g (4.35 mmol, 1 eq) de hidrocloruo de 4- (2 , 4-dihidroxifenil) -piperidinio en 15 mi de N, -dimetilformamida en la presencia de 758 µ? (4.35 mmol, 1 eq) de diisopropiletilamina . El medio de reacción fue agitado a temperatura ambiente por 4 horas. El medio de reacción fue tratado con agua y extraído con acetato de etilo. Las fases orgánicas fueron combinadas, lavadas con agua, secadas con de sulfato de magnesio y evaporadas. El residuo fue sometido a cromatografía en gel de sílice eluido con heptano/acetato de etilo (gradiente) . 409 mg de 4- (1-fenilmetanosulfonilpiperidin-4-il) -benceno- 1 , 3 -diol fueron obtenidos en la forma de sólido blanco. PF = 207-208°C. Rendimiento = 27%.

H NMR (DMSO, 400 MHz) ; 1.17 (m, 2H) ; 1.47 (d, J = 12 Hz , 2H) ; 2.73 (m, 3H) ; 3.63 (d, J = 12 Hz , 2H) ; 4.40 (s, 2H) ; 6.14 (dd, J = 8.4 S. 2.4 Hz, 1H) ; 6.26 (d, J = 2.4 Hz , 1H) ; 6.79 (d, J = 7.9 Hz, 1H) ; 7.39 (m, 5H) ; 8.98 (s, 1H) ; 9.17 (s, 1H) . 13C NMR (DMSO, 100 MHz) : 31.4, 33.9, 46.3, 54.3, 102.3, 106.0, 121.7, 126.7, 128.0, 128.3, 129.6, 130.9, 155.1, 156.2.

EJEMPLO 2 ; 4- [1- (tolueno-4-sulfonil)piperidin-4-il] -benceno-1,3-diol De una forma análoga a la del ejemplo 1, pero utilizando cloruro de p-toluenosulfonilo en lugar de cloruro de alfa-toluenosul fonilo , 4 -[ 1 -( tolueno- 4 - sul foni 1 ) piperidin- 4 -il] benceno-1 , 3-diol fue obtenido. PF = 206-207°C. 1H NMR (DMSO, 400 MHz) : 1.60 (m, 2H) ; 1.70 (m, 2H) ; 2.19 (t, J = 10.9 Hz, 2H) ; 2.41 (s, 3H) ; 2.49 (m, 1H) ; 3.72 (d, J = 11.6 Hz, 1H) ; .6.12 (dd, J = 8.4 & 2.4 Hz, 1H) ; 6.22 (d, J = 2.4 Hz , 1H) ; 6.77 (d, J = 7.9 Hz, 1H) ; 7.46 (d, J = 8.4 Hz , 1H) ; 7.63 (d, J = 8.4 Hz, 1H) , 8.98 (s, 1H) ; 9.10 (s, 1H) . 13C NMR (DMSO, 100 MHz) : 20. 99, 30.7, 33.7, 46.8, 102.3, 106.0, 121.5, 126.7, 127. 129.7, 132.4, 143.4, 155.2, 156.2.

EJEMPLO 3 ; 4- [1- ( Butano - 1 - sul foni 1 ) iperidin- 4 - i 1 ] -benceno- 1, 3-diol De una forma análoga a la del ejemplo 1, pero usando cloruro de but i 1 sul foni lo , 4 -[ 1 -( butano - 1 -sulfonil ) -piperidin- 4 - il ] benceno- 1 , 3 -diol fue obtenido. PF = 182-183°C. Rendimiento = 33%. 1H NMR (DMSO, 400 MHz) : 0.90 (t, J = 7.2 Hz , 3H) ; 1.17 (m, 2H) ; 1.75-1.35 (m, 6H) ; 2.79 (m, 3H) ; 3.02 (t, J = 7.8 Hz, 2H) ; 3.66 (d, J = 11.6 Hz, 1H) ; 6.15 (dd, J = 8.4 & 2.0 Hz, 1H) ; 6.26 (d, J = 2.0 Hz , 1H) ; 6.82 (d, J = 7.9 Hz, 1H) ; 8.98 (s, 1H) ; 9.18 (s, 1H) . 13C NMR (DMSO, 100 MHz) : 13.5, 21.0, 24.7, 31.4, 33.9, 46.1, 47.3, 102.4, 106.0, 121.8, 126.7, 155.2, 156.2.

Ej em 1o 4 ; Prueba de inhibición de la actividad de tirosinasa La actividad de los inhibidores fue medida usando un lisado celular B16F1 (línea de melanoma murino) . En la presencia de substrato de L-tirosina, la tirosinasa presente en estas células cataliza la hidroxilación de L-tirosina a L-DOPA después de la oxidación de L-DOPA a la dopaquinona. En presencia de MBTH ( 3 -met i 1 - 2 -benzo-tiazolinona hidrazona) , la dopaquinona es retenida para formar un complejo rosa que se absorbe a 520 nm.

Las células B16F1 fueron cultivadas en medio de DMEM + suero fetal de ternero al 10% + 10-9 M de aMSH por 4 días a 37°C bajo C02 al 7%. Fueron tratadas con tripsina, lavadas con PBS, contadas y centrifugadas. La pelotilla fue tomada en una cantidad de 107 células/ml en solución amortiguadora de lisis (fosfato de sodio, 10 mM pH 6.8 - Igepal al 1%) y la suspensión fue tratada con ultrasonido por 10 segundos. Después de centrifugar por 30 minutos a 4000 rpm, el sobrenadante obtenido constituido del lisado celular usado como la fuente de tirosinasa en la prueba enzimática.

Las pruebas fueron realizadas dos veces en placas de 384 pozos con un volumen total de 50 µ? . Cada pozo contenía : - 40 µ? de la solución que contiene 1.25 mM de L-tirosina, 6.25 µ? de L-DOPA (cofactor) y 3.75 mM de MBTH en solución amortiguadora B (62.25 mM de fosfato de sodio, pH 6.8 - dimet ilformamida al 2.5%) ; - 5 µ? del inhibidor diluido en DMSO; - 5 µ? del lisado celular diluido a la mitad en la solución amortiguadora de Tris HCl, 50 mM , pH 7.5.

La placa fue incubada a 37°C y un registro espectrográf ico fue producido a 520 nm después de 6 horas de incubación. Para compensar cualquier absorción por los productos, una absorbencia corregida fue utilizada (absorbencia en tiempo de 6 h absorbencia en el tiempo cero) .

Los inhibidores fueron probados en respuesta a la dosis para calcular el IC50 (dosis que inhibe 50% de la actividad enzimática) .

Un número de controles internos fueron agregados en cada experimento: • 100% de control de actividad: 5 µ? del inhibidor fueron substituidos por 5 µ? de DMSO; • 50% de control de actividad: 5 µ? del inhibidor fue substituido por 5 µ? de feni 11 iourea , 300 µ? en DMSO; • 0% de control de actividad: el substrato de L-tirosina fue substituido con la solución amortiguadora B .

Los resultados obtenidos para los compuestos de la invención se muestran en la tabla A: Tabla A Nombre Estructura Hidroxilasa de Tirosina/Dopa oxidasa IC50 (µ?) Ejemplo 5; Prueba de inhibición de melanogenesis La inhibición de melanogenesis fue medida en células de melanoma humanas M T1 usan un protocolo adaptado de Reigner et al, Cell Mol Biol (1999) 45: 969-980. La prueba fue basada en la incorporación concomitante de 2 trazadores radiomarcados : 14C-tiouracil es incorporado en melanina neosintetizada y refleja melanogenesis, mientras que 3H-leucina se incorpora en las proteínas y refleja viabilidad celular y, como resultado, la toxicidad de los compuestos de prueba.

Las células M T1 fueron recubiertas en placas de 96 pozos en la presencia de los compuestos y radioisótopos de prueba. Después de 24 h de incubación a 37°C, las células fueron lavadas y la cantidad de los 2 radioisótopos fue medida. Los compuestos de prueba fueron probados en respuesta a la dosis para calcular la inhibición IC50 de melanogenesis en base de la incorporación 14C que fue normalizada por la incorporación 3H. Una toxicidad celular IC50 también fue calculada en base de la incorporación 3H.

Esta prueba se podría utilizar así para distinguir los productos que inhiben específicamente melanogenesis de aquellos que son citotóxicos en lo que concierne a melanocitos .

Nombre Estructura melanogene Toxicidad IC50 IC50 4-butilresorcinol (Rucinol) Compuesto 1 Ejemplo 6; Formulaciones Este ejemplo ilustra varias formulaciones basadas en los compuestos de la invención.

APLICACIÓN TÓPICA (a) Ungüento · compuesto 2 0.020 g • miristato de isopropilo 81.700 g • aceite de vaselina fluido 9.100 g • sílice ("Aerosil 200") 9.180 g (b) Ungüento · compuesto 2 0.300 g • código de vaselina blanca qsp 100 g (c) crema de agua-en-aceite no iónica • compuesto 2 0.100 g • mezcla de alcoholes de lanolina emulsionadas, ceras y aceites emulsionados ("eucerina anhidra") 39.900 g • metil para-hidroxibenzoato 0.075 g • propil para-hidroxibenzoato 0.075 g • agua desmineralizada estéril qsp lOOg (d) Loción · compuesto 0.100 g • polietilen glicol (PEG 400) 69.900 g • etanol al 95 30.000 g (e) ungüento hidrofóbico • compuesto 2 0.300 g · miristato de isopropilo 36.400 g • aceite de silicón ("Rhodorsil 47V300") 36.400 g • cera de abejas 13.600 g • aceite de silicón ("Abil 300.000 cst") qsp 100 (f) crema de agua-en-aceite no iónica · compuesto 2 1.000 g • alcohol cetílico 4.000 g • monostearato de glicerol 2.500 g • Estearato de PEG 2.500 g • manteca de karité 9.200 g · propilen glicol 2.000 g • metil para-hidroxibenzoato 0.075 g • propil para-hidroxibenzoato 0.075 g • agua desmineralizada estéril qsp 100 g Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (9)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. Los compuestos con la fórmula general siguiente (I) : caracterizados porque Rl representa: • un radical alquilo C1-C8; • un radical cicloalquilo C3-C8; • un radical metilcicloalquilo C4-C10; · un radical arilo; • un radical arilo substituido; • un radical heteroarilo; • un radical heteroarilo substituido; • un radical aralquilo; o · un radical alcoxi C1-C5; Y representa hidrógeno o flúor; y m y n pueden tomar independientemente los valores 0, l o 2; así como sales de los compuestos con la fórmula (I) , y sus formas isoméricas y enantioméricas .

2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque está formado en la forma de una sal formada con una base seleccionadas de bases orgánicas o bases inorgánicas .

3. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, caracterizado porque está en la forma de un hidrato o un solvato.

4. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque: Rl representa: • un radical arilo substituido; • un radical aralquilo; • un radical cicloalquilo C3-C8; o • un radical metilcicloalquilo C4-C10; · Y representa hidrógeno o flúor; y • m = l y n = l; así como las sales de estos compuestos con la fórmula general (I) y sus formas isoméricas y enantioméricas .

5. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque es seleccionado del grupo constituido por: 1 : 4- (l-fenilmetanosulfonilpiperidin-4-il) -benceno-1, 3-diol ; 2 : 4- [1- (tolueno-4-sulfonil)piperidin-4-il] -benceno-1, 3-diol ; 3 : 4- [1- (butano- 1-sulfonil) piperidin-4 - il] benceno- 1 , 3 -diol ; 4 : 4- (l-ciclohexilmetanosulfonilpiperidin-4-il)benceno-1, 3 -diol; 5: 4- [1- (2-fenilethanesulfonil) iperidin-4-il] -benceno- 1, 3 -diol; 6 : 1- [4 - (2 , 4 -dihidroxifenil) iperidina-l-sulfonilmetil] -7 , 7-dimetil-biciclo [2.2.1] heptan-2 -ona; 7 : 4 - fluoro-6- [1- (tolueno-4 -sulfonil) piperidin-4 -il] benceno- 1 , 3 -diol ; 8 : 4-fluoro-6- ( 1-fenilmetanosulfonilpiperidin-4 -il ) benceno- 1 , 3 -diol ; 9 : 4-fluoro-6- [1- (2-fenilethanesulfonil) iperidin-4 -il] benceno- 1 , 3 -diol ; 10: 4- (l-ciclohexilmetanosulfonilpiperidin-4-il) -6-fluorobenceno- 1 , 3 -diol ; 11 : 4- [1- (butano-l-sulfonil)piperidin-4-il] -6-fluorobenceno- 1, 3 -diol ; 12 : 4- [1- ( tolueno-4 - sulfonil) irrolidin- 3 - il] -benceno-1, 3 -diol; 13: 4- (1-fenilmetanosulfonilpirrolidin-3-il) -benceno-1, 3 -diol; 14 : 4- [1- (2-fenilethanesulfonil) pirrolidin- 3 -il] -benceno- 1 , 3 -diol ; 15: 4-fluoro-6- [1- (2-fenilethanesulfonil) -pirrolidin-3 - il] benceno- 1 , 3-diol ; 16 : 4- (l-ciclohexilmetanosulfonilpirrolidin-3-il) -benceno-1 , 3-diol ; 17 : 4 - [1- (butano-l-sulfonil) p rrolidin- - il] -benceno-1, 3-diol .

6. El uso de por lo menos un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, como un fármaco .

7. El uso de conformidad con la reivindicación 6, en donde el compuesto tiene una actividad que inhibe la tirosinasa .

8. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 6 ó 7, para el tratamiento y/o prevención de trastornos pigmentarios.

9. El uso de conformidad con la reivindicación 8, en donde los trastornos pigmentarios son seleccionados de melasma, cloasma, lentiginas, lentigo senil, hiperpigmentaciones irregulares ligadas a fotoevej ecimiento, pecas, hiperpigmentaciones postinflamatorias debido a la abrasión, una quemadura, una cicatriz, dermatosis, una alergia de contacto; nevo, hiperpigmentaciones con determinismo genético, hiperpigmentaciones de origen metabólico o por fármacos, melanomas o cualquier otra lesión hiperpigmentaria .