ES2230353T3 - Derivados de resorcinol. - Google Patents
Derivados de resorcinol.Info
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Abstract
Un compuesto de **fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable de mismo, en la que: R es un anillo cicloalquilo (C3-C8) o un anillo cicloalquenilo (C5-C8) sustituido con uno de entre - N(R1)SO2(CHR1)nR2 o alquil (C1-C6)-N(R1)SO2(CHR1)nR2, en los que cada R1 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-C6), fenilo y bencilo; R2 es arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, OH, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), trifluorometoxi, -S(O)m- alquilo (C1-C6), amino, -N(R1)CO-alquilo (C1-C6), COOR1, alquil (C1-C6)-COOR1, -CO-alquilo (C1-C6), alquil (C1- C6)-OH, -alquil (C1-C6)amino, di(alquil (C1-C6))amino, nitro, ciano, -CONH(CHR1)nCO2R1, -CONR1N(R1)2, trifluorometilo, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo; n es un número entero de 0 a 6, y m es un número entero de 0 a 2; con la condición de que el anillo cicloalquenilo no sea aromático.
Description
Derivados de resorcinol.
La presente invención se refiere a ciertos
derivados de resorcinol y a su uso como agentes aclarantes de la
piel.
Los términos "agente aclarante" y "agente
de despigmentación" se usan indistintamente a lo largo del
presente documento.
El color de la piel en humanos surge de una serie
compleja de procesos celulares que se llevan a cabo en un grupo
único de células llamadas melanocitos. Los melanocitos se localizan
en la parte inferior de la epidermis, y su función es sintetizar un
pigmento, la melanina, la cual protege el cuerpo de los efectos
nocivos de la radiación ultravioleta.
Cuando la piel se expone a la radiación
ultravioleta, tal como la contenida en la luz solar, los
melanocitos aumentan su síntesis de melanina. La melanina se
deposita en los melanosomas, los cuales son vesículas que se
encuentran dentro de las células. Los melanosomas se expulsan de la
célula y los queratinocitos los llevan a la superficie de la piel,
que internaliza los melasomas que contienen melanina. El resultado
final es que las capas visibles de la piel muestran un color marrón
típicamente conocido como "bronceado". La oscuridad del color
observado en la piel es proporcional a la cantidad de melanina
sintetizada por los melanocitos y transferida a los
queratinocitos.
El mecanismo por el cual se forma la pigmentación
de la piel, la melanogénesis, es particularmente complejo y
comprende de forma esquemática las siguientes etapas principales:
Tirosina \rightarrow L-Dopa \rightarrow
Dopaquinona \rightarrow Dopacroma \rightarrow Melaninas. Las
primeras dos reacciones en esta serie están catalizadas por la
enzima tirosinasa. La actividad de la tirosinasa la promueve la
acción hormonal o de los rayos UV que estimulan el
\alpha-melanocito. Es bien conocido que una
sustancia presenta un efecto despigmentante si actúa directamente
sobre la vitalidad de los melanocitos epidérmicos cuando tiene
lugar normalmente la melanogénesis y/o si interfiere con una de las
etapas de la biosíntesis de melanina. Los compuestos activos que se
emplean en los diferentes procedimientos y composiciones de la
presente invención inhiben la tirosinasa y por lo tanto inhiben o
disminuyen la biosíntesis de melanina.
Existe una fuerte demanda de agentes que permitan
restablecer su color de piel normal a los lugares de depósito
adquiridos, tales como lunares o pecas. Para este propósito se han
desarrollado y lanzado al mercado una variedad de agentes y
procedimientos. Los ejemplos de tales procedimientos son (a) un
procedimiento en el que se administra vitamina C (ácido
L-ascórbico), que presenta una capacidad de
reducción buena, de forma oral en grandes cantidades, (b) un
procedimiento en el que se administra glutatión de forma
parenteral; (c) un procedimiento en el que se administra un
peróxido, tal como peróxido de hidrógeno, peróxido de zinc, peróxido
de sodio y similares, y (d) un procedimiento en el que se
administra vitamina C o cisteína tópicamente en forma de un
ungüento, crema o loción. La vitamina C presenta un problema en lo
referente a la estabilidad llegando a ser tan inestable en sistemas
que contienen agua que da lugar a cambios de olor y color. Los
compuestos de tiol tales como el glutatión y la cisteína no
muestran un efecto de despigmentación satisfactorio ya que el
desarrollo del efecto es muy lento.
Las sustancias de mayor uso hasta el momento como
despigmentantes son, de forma particular, la hidroquinona y sus
derivados, de forma particular sus éteres tales como el monometil
éter de hidroquinona. Estos compuestos, aunque eficaces, se sabe
que producen efectos secundarios que pueden ser peligrosos. La
hidroquinona, cuyo uso está limitado hasta una concentración de un
2%, es irritante y citotóxica para los melanocitos.
La patente de Estados Unidos nº 4.526.179 se
refiere a ciertos ésteres grasos de hidroquinona que presentan
buena actividad y son menos irritantes y más estables que la
hidroquinona.
La solicitud de patente japonesa nº 27909/86 se
refiere a otros derivados de hidroquinona que no presentan las
desventajas de la hidroquinona pero que tienen una eficacia
relativamente pobre.
La patente de Estados Unidos 5.449.518 se refiere
a derivados de ácido 2,5-dihidroxifenilcarboxílico
como agentes de despigmentación de la piel.
La solicitud de patente europea EP 341.664A1 se
refiere a ciertos derivados de resorcinol como inhibidores de la
tirosinasa y agentes de despigmentación de la piel.
La publicación internacional PCT WO 99/15148 se
refiere a ciertos derivados de resorcinol como inhibidores de
tirosinasa y agentes de despigmentación de la piel.
Es particularmente deseable el uso de agentes de
despigmentación tópicos que presenten buena eficacia y sean inocuos
para el tratamiento de lo siguiente: hiperpigmentación regional
provocada por hiperactividad melanocítica, tal como melasma
idiopático que ocurre bien durante el embarazo (máscara del embarazo
o cloasma) o debida a la contracepción con
estrógenos-progesterona; hiperpigmentación local
provocada por hiperactividad y proliferación melanocítica benigna
tal como lentigo senil o manchas hepáticas; hiperpigmentación
accidental tal como fotosensibilización y cicatrización posterior a
lesión, y ciertas formas de leucodermia tal como vitíligo, donde,
si la piel dañada no puede repigmentarse, las zonas residuales de
piel normal se despigmentan hasta dar lugar a un color blanco
homogéneo a toda la piel.
Los derivados de resorcinol de fórmula I, que se
definen a continuación y se usan en los diversos procedimientos y
composiciones de la presente invención, son útiles en el
tratamiento de las anteriores afecciones dermatológicas así como
también de otras afecciones dermatológicas, a algunas de las cuales
se hará referencia en el presente documento más adelante, para las
cuales el sujeto a tratar desea, por razones médicas o cosméticas,
aclarar o reducir la pigmentación de la piel afectada por la
afección.
Los derivados de resorcinol de fórmula I son
también útiles para el tratamiento de trastornos inflamatorios
tales como psoriasis, dermatitis y acné y para el tratamiento de la
caspa.
La presente invención proporciona por lo tanto un
compuesto de fórmula I:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la
que:
R es un anillo cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}) o un anillo cicloalquenilo
(C_{5}-C_{8}), en el que el anillo cicloalquilo
o el anillo cicloalquenilo está sustituido con uno de entre
-N(R^{1})SO_{2}(CHR^{1})_{n}R^{2}
o alquil
(C_{1}-C_{6})-N(R^{1})SO_{2}(CHR^{1})_{n}R^{2},
en los que cada R^{1} se selecciona independientemente entre
hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo y
bencilo; R^{2} es arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
independientemente seleccionados entre halógeno, OH, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), trifluorometoxi,
-S(O)_{m}-alquilo
(C_{1}-C_{6}), amino,
-N(R^{1})CO-alquilo
(C_{1}-C_{6}), COOR^{1}, alquil
(C_{1}-C_{6})-COOR^{1},
-CO-alquilo (C_{1}-C_{6}),
alquil (C_{1}-C_{6})-OH,
-alquil (C_{1}-C_{6})amino,
di(alquil (C_{1}-C_{6}))amino, nitro,
ciano, -CONH(CHR^{1})_{n}CO_{2}R^{1},
-CONR^{1}N(R^{1})_{2}, trifluorometilo, arilo,
heteroarilo y heterocicloalquilo; n es un número entero de 0 a 6, y
m es un número entero de 0 a 2;
con la condición de que el anillo cicloalquenilo
no sea aromático.
Cuando R sea un anillo ciclohexilo o
ciclohexenilo, el anillo está preferiblemente sustituido en la
posición 3 ó 4, y más preferiblemente en la posición 4.
Cuando R sea un anillo ciclopentilo o
ciclopentenilo, el anillo está preferiblemente sustituido en la
posición 3.
En una realización preferida, R está sustituido
con un sustituyente alquil
(C_{1}-C_{6})-N(R^{1})SO_{2}(CHR^{1})_{n}R^{2}.
En una realización preferida adicional, R está
sustituido con un sustituyente
-N(R^{1})SO_{2}(CHR^{1})_{n}R^{2}.
En una realización preferida R^{1} es H.
En una realización preferida n es 0.
En una realización preferida n es 1.
En una realización preferida n es 2.
En una realización preferida m es 2.
En una realización preferida R^{1} es H; y n es
0.
En una realización preferida R^{1} es H; n es
0; y m es 2.
La invención proporciona además un compuesto
seleccionado del grupo constituido por:
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]bencenosulfonamida
4-Cloro-N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-bencenosulfonamida;
3-Cloro-N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-4-fluorobencenosulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-2-tiofenosulfonamida;
5-Cloro-N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-2-tiofenosulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-3-nitrobenceno-sulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-4-nitrobenceno-sulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-2,4-dinitrobenceno-sulfonamida;
3-Ciano-N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-benceno-sulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-4-(metilsulfonil)-bencenosulfonamida;
N-[trans-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]bencenosulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-2-naftalenosulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-4-metilbenceno-sulfonamida;
N-[trans-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-4-metilbenceno-sulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-4-metoxibenceno-sulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-5-(dimetilamino)-1-aftalenosulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-5-(3-isoxazolil)-2-tiofenosulfonamida;
3-({[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]amino}sulfonil)benzoato
de metilo;
4-({[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]amino}sulfonil)benzoato
de metilo;
3-({[trans-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]amino}-sulfonil)benzoato
de metilo;
4-({[trans-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]amino}-sulfonil)benzoato
de metilo;
4-Ciano-N-[trans-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-bencenosulfonamida;
N-[2-Cloro-4({[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]amino}-sulfonil)fenil]acetamida;
4-Amino-3-cloro-N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-bencenosulfonamida;
4-Acetil-N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]benceno-sulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-4-(trifluorometoxi)bencenosulfonamida;
N-[trans-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-4-fluorobenceno-sulfonamida;
N-[trans-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-2,4-difluorobencenosulfonamida;
N-[trans-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-2,3,4,5,6-pentafluorobencenosulfonamida;
N-[trans-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida;
N-[trans-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-3,5-bis(trifluorometil)bencenosulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil](fenil)metanosulfonamida;
2-Cloro-N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-5-(trifluorometil)bencenosulfonamida;
3,5-Dicloro-N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-bencenosulfonamida;
4-Bromo-N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-2,5-difluorobencenosulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-3,5-bis(trifluorometil)bencenosulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-1-naftalenosulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-3-(hidroximetil)bencenosulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-4-(hidroximetil)bencenosulfonamida;
Ácido
4-({[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]amino}-sulfonil)benzoico;
Ácido
3-({[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]amino}-sulfonil)benzoico;
Ácido
4-({[trans-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]amino}-sulfonil)benzoico;
Ácido
3-({[trans-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]amino}-sulfonil)benzoico;
(2S)-2-{[3-({[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]amino}-sulfonil)benzoíl]amino}-3-fenilpropanoato
de bencilo;
Ácido
(2S)-2-{[3-({[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]amino}-sulfonil)benzoíl]amino}-3-fenilpropanoico;
3-{[3-({[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]amino}-sulfonil)benzoíl]amino}propanoato
de bencilo;
N-[3-({[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]amino}sulfonil)-benzoíl]-\beta-alanina;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-4-hidrazinocarbonil)-bencenosulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-3-(1H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida;
y una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
La presente invención proporciona además una
composición farmacéutica para el aclarado de la piel o para la
reducción de la pigmentación de la piel en un humano, que comprende
un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz
aclarante de la piel o de reducción de la pigmentación de un
compuesto de fórmula I:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, en la
que:
R es un anillo cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}) o un anillo cicloalquenilo
(C_{5}-C_{8}), en el que el anillo cicloalquilo
o el anillo cicloalquenilo está sustituido con uno de entre
-N(R^{1})SO_{2}(CHR^{1})_{n}R^{2}
o alquil
(C_{1}-C_{6})-N(R^{1})SO_{2}(CHR^{1})_{n}R^{2},
en los que cada R^{1} se selecciona independientemente entre
hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo y
bencilo; R^{2} es arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes
independientemente seleccionados entre halógeno, OH, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), trifluorometoxi,
-S(O)_{m}-alquilo
(C_{1}-C_{6}), amino,
-N(R^{1})CO-alquilo
(C_{1}-C_{6}), COOR^{1}, alquil
(C_{1}-C_{6})-COOR^{1},
-CO-alquilo (C_{1}-C_{6}),
alquil (C_{1}-C_{6})-OH,
-alquil (C_{1}-C_{6})amino,
di(alquil (C_{1}-C_{6}))amino, nitro,
ciano, -CONH(CHR^{1})_{n}CO_{2}R^{1},
-CONR^{1}N(R^{1})_{2}, trifluorometilo, arilo,
heteroarilo y heterocicloalquilo; n es un número entero de 0 a 6, y
m es un número entero de 0 a 2;
con la condición de que el anillo cicloalquenilo
no sea aromático.
Cuando R sea un anillo ciclohexilo o
ciclohexenilo, el anillo está preferiblemente sustituido en la
posición 3 ó 4, y más preferiblemente en la posición 4.
Cuando R sea un anillo ciclopentilo o
ciclopentenilo, el anillo está preferiblemente sustituido en la
posición 3.
En una realización preferida, R está sustituido
con un sustituyente alquil
(C_{1}-C_{6})-N(R^{1})SO_{2}(CHR^{1})_{n}R^{2}.
En una realización preferida adicional, R está
sustituido con un sustituyente
-N(R^{1})SO_{2}(CHR^{1})_{n}R^{2}.
En una realización preferida R^{1} es H.
En una realización preferida n es 0.
En una realización preferida n es 1.
En una realización preferida n es 2.
En una realización preferida m es 2.
En una realización preferida R^{1} es H; y n es
0.
En una realización preferida R^{1} es H; n es
0; y m es 2.
En una realización preferida la composición
farmacéutica de la presente invención se adapta para aplicación
tópica.
La invención proporciona además una composición
farmacéutica que comprende una cantidad eficaz para el aclarado de
la piel o reducción de la pigmentación de un compuesto seleccionado
del grupo constituido por:
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]bencenosulfonamida
4-Cloro-N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-bencenosulfonamida;
3-Cloro-N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-4-fluorobencenosulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-2-tiofenosulfonamida;
5-Cloro-N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-2-tiofenosulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-3-nitrobencenosulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-4-nitrobencenosulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-2,4-dinitrobencenosulfonamida;
3-Ciano-N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-bencenosulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-4-(metilsulfonil)bencenosulfonamida;
N-[trans-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]bencenosulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-2-naftalenosulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-4-metilbencenosulfonamida;
N-[trans-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-4-metilbencenosulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-4-metoxibencenosulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-5-(dimetilamino)-1-naftalenosulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-5-(3-isoxazolil)-2-tiofenosulfonamida;
3-({[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]amino}sulfonil)benzoato
de metilo;
4-({[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]amino}sulfonil)benzoato
de metilo;
3-({[trans-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]amino}-sulfonil)benzoato
de metilo;
4-({[trans-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]amino}-sulfonil)benzoato
de metilo;
4-Ciano-N-[trans-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-bencenosulfonamida;
N-[2-Cloro-4({[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]amino}-sulfonil)fenil]acetamida;
4-Amino-3-cloro-N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-bencenosulfonamida;
4-Acetil-N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-bencenosulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-4-(trifluorometoxi)-bencenosulfonamida;
N-[trans-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-4-fluorobencenosulfonamida;
N-[trans-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-2,4-difluorobencenosulfonamida;
N-[trans-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-2,3,4,5,6-pentafluorobencenosulfonamida;
N-[trans-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida;
N-[trans-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-3,5-bis(trifluorometil)bencenosulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil](fenil)metanosulfonamida;
2-Cloro-N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-5-(trifluorometil)bencenosulfonamida;
3,5-Dicloro-N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-bencenosulfonamida;
4-Bromo-N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-2,5-difluorobencenosulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-3,5-bis(trifluorometil)-bencenosulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-1-naftalenosulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-3-(hidroximetil)-bencenosulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-4-(hidroximetil)-bencenosulfonamida;
Ácido
4-({[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]amino}-sulfonil)benzoico;
Ácido
3-({[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]amino}-sulfonil)benzoico;
Ácido
4-({[trans-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]amino}-sulfonil)benzoico;
Ácido
3-({[trans-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]amino}-sulfonil)benzoico;
(2S)-2-{[3-({[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]amino}-sulfonil)benzoíl]amino}-3-fenilpropanoato
de bencilo;
Ácido
(2S)-2-{[3-({[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-amino}sulfonil)benzoíl]amino}-3-fenilpropanoico;
3-{[3-({[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]amino}sulfonil)-benzoíl]amino}propanoato
de bencilo;
N-[3-({[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]amino}sulfonil)-benzoíl]-\beta-alanina;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-4-hidrazinocarbonil)bencenosulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-3-(1H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida;
y una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
La presente invención proporciona además una
composición cosmética que comprende un vehículo tópico en
combinación con uno o más de los compuestos de fórmula I, o una sal
farmacéuticamente aceptable de los mismos.
La presente invención proporciona además un
procedimiento para el aclarado de la piel en un humano, que
comprende la administración al mencionado humano de una cantidad
eficaz para el aclarado de la piel o reducción de la pigmentación de
un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo. En una realización preferida la presente invención
proporciona un procedimiento de aclarado de la piel en un humano en
necesidad del mencionado tratamiento, que comprende la
administración al mencionado humano de una cantidad eficaz para el
aclarado de la piel de un compuesto de fórmula I o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención proporciona además una
composición farmacéutica tópica o transdérmica para el tratamiento
de un trastorno inflamatorio o afección tal como psoriasis,
dermatitis o acné, o para el tratamiento de la caspa en un humano en
necesidad del mencionado tratamiento, que comprende un vehículo
farmacéuticamente aceptable y una cantidad de un compuesto de
fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cuya
cantidad sea eficaz en el tratamiento del mencionado trastorno o
afección.
La presente invención proporciona además el uso
de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo para el aclarado de la piel o reducción de la pigmentación
de la piel en un humano.
La presente invención proporciona además el uso
de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo en la preparación de un medicamento útil en la inhibición
de la tirosinasa en un humano.
La presente invención proporciona además el uso
de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable
del mismo en la preparación de un medicamento útil en el tratamiento
de un trastorno inflamatorio tal como la psoriasis, la dermatitis o
el acné o para el tratamiento de la caspa en un humano.
Tal como se usa en el presente documento, los
términos "tratar" y "tratamiento", y similares, se
refieren a revertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir el
trastorno o afección al cual se aplica el mencionado término, o uno
o más síntomas del mencionado trastorno o afección. El término
"tratamiento", tal como se usa en el presente documento, se
refiere a la acción de tratar, tal como se definido
anteriormente.
El término "alquilo", tal como se usa en el
presente documento, a menos que se indique otra cosa, incluye
radicales de hidrocarburo monovalente saturados que presentan restos
lineales, ramificados o cíclicos o combinaciones de los mismos.
Cualquier sustituyente o grupo funcional en el grupo alquilo, tal
como se ha indicado en el presente documento, puede estar
sustituido en cualquier parte del grupo alquilo.
El término "arilo", tal como se usa en el
presente documento, se refiere a fenilo o naftilo. El grupo arilo
puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes,
preferiblemente de uno a dos sustituyentes independientemente
seleccionados entre halógeno, OH, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), trifluorometoxi,
S(O)_{m}-alquilo
(C_{1}-C_{6}), amino,
-N(R^{1})CO-alquilo
(C_{1}-C_{6}), COOR^{1}, alquil
(C_{1}-C_{6})-COOR^{1},
-CO-alquilo
(C_{1}-C_{6}), alquil
(C_{1}-C_{6})-OH, -alquil
(C_{1}-C_{6})amino, di(alquil
(C_{1}-C_{6}))amino, nitro, ciano,
-CONH(CHR^{1})_{n}CO_{2}R^{1},
-CONR^{1}N(R^{1})_{2} y
trifluorometilo. Cualquier sustituyente o grupo funcional en el
grupo arilo, tal como se ha indicado en el presente documento,
pueden estar sustituido en cualquier parte del grupo arilo.
El término "uno o más sustituyentes", tal
como se usa en el presente documento, se refiere a un número de
sustituyentes que varía de uno al número máximo de sustituyentes
posibles en base al número de sitios de enlace disponibles.
El término "halo", tal como se usa en el
presente documento, se refiere a halógeno y, a menos que se
especifique otra cosa, incluye cloro, fluoro, bromo y yodo.
El término "heteroarilo", tal como se usa en
el presente documento se refiere a heteroarilo
(C_{2}-C_{9}) y preferiblemente a heteroarilo de
5 a 6 miembros, que contiene de uno a cinco átomos de N, O o S. En
una realización preferida el heteroarilo se selecciona entre furilo,
tienilo, tiazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxazolilo,
isoxazolilo, pirrolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo,
1,3,5-oxadiazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,2,3-oxadiazolilo,
1,3,5-tiadiazolilo,
1,2,3-tiadiazolilo,
1,2,4-tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo,
pirazinilo, piridazinilo, 1,2,4-triazinilo,
1,2,3-triazinilo, 1,3,5-triazinilo,
pirazol[3,4-b]piridinilo, cinnolinilo,
pteridinilo, purinilo,
6,7-dihidro-5H-[1]piridinilo,
benzo[b]tiofenilo,
5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-ilo,
benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo,
benzoimidazolilo, tianaftenilo, isotianaftenilo, benzofuranilo,
isobenzofuranilo, isoindolilo, indolilo, indolizinilo, indazolilo,
isoquinolinilo, quinolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo,
quinazolinilo y benzoxazinilo. Un especialista en la técnica
entenderá que la unión del mencionado anillo heteroarilo
(C_{2}-C_{9}) puede ser a través de un átomo de
carbono o a través de un heteroátomo de nitrógeno cuando sea
posible.
En una realización preferida, el grupo
heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes, preferiblemente de uno a dos sustituyentes,
seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), trifluorometoxi,
S(O)_{m}-alquilo
(C_{1}-C_{6}), amino,
-N(R^{1})CO-alquilo
(C_{1}-C_{6}), COOR^{1}, alquil
(C_{1}-C_{6})-COOR^{1},
-CO-alquilo (C_{1}-C_{6}),
alquil (C_{1}-C_{6})-OH,
-alquil (C_{1}-C_{6})amino,
di(alquil (C_{1}-C_{6}))amino, nitro,
ciano, -CONH(CHR^{1})_{n}CO_{2}R^{1},
-CONR^{1}N(R^{1})_{2} y trifluorometilo.
Cualquier sustituyente o grupo funcional en el grupo heteroarilo,
tal como se ha indicado en el presente documento, puede estar
sustituido en cualquier lugar del grupo heteroarilo.
El término "heterocicloalquilo", tal como se
usa en el presente documento, se refiere a un heterocicloalquilo
(C_{2}-C_{9}) y preferiblemente un
heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros, que contiene de uno a cinco
átomos de N, O o S. En una realización preferida, el grupo
heterocicloalquilo se selecciona de pirrolidinilo,
tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piranilo,
tiopiranilo, aziridinilo, oxiranilo, metilenodioxilo, cromenilo,
isoxazolidinilo,
1,3-oxazolidin-3-ilo,
isotiazolidinilo,
1,3-tiazolidin-3-ilo,
1,2-pirazolidin-2-ilo,
1,3-pirazolidin-1-ilo,
piperidinilo, tiomorfolinilo,
1,2-tetrahidrotiazin-2-ilo,
1,3-tetrahidrotiazin-3-ilo,
tetrahidrotiadiazinilo, morfolinilo,
1,2-tetrahidrodiazin-2-ilo,
1,3-tetrahidrodiazin-1-ilo,
tetrahidroazepinilo, piperazinilo y cromanilo. Un especialista en
la técnica entenderá que la unión del mencionado anillo
heterocicloalquilo puede ser a través de un átomo de carbono o a
través de un heteroátomo de nitrógeno cuando sea posible.
En una realización preferida, el grupo
heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más
sustituyentes, preferiblemente de uno a dos sustituyentes
seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo
(C_{1}-C_{6}), alcoxi
(C_{1}-C_{6}), trifluorometoxi,
S(O)_{m}-alquilo
(C_{1}-C_{6}), amino,
-N(R^{1})CO-alquilo
(C_{1}-C_{6}), COOR^{1}, alquil
(C_{1}-C_{6})-COOR^{1},
-CO-alquilo (C_{1}-C_{6}),
alquil (C_{1}-C_{6})-OH,
-alquil (C_{1}-C_{6})amino,
di(alquil (C_{1}-C_{6}))amino, nitro,
ciano, -CONH(CHR^{1})_{n}CO_{2}R^{1},
-CONR^{1}N(R^{1})_{2} y trifluorometilo.
Cualquier sustituyente o grupo funcional en el grupo
heterocicloalquilo, tal como se ha indicado en el presente
documento, puede estar sustituido en cualquier lugar del grupo
arilo.
Los compuestos de fórmula I pueden contener
centros quirales y por lo tanto pueden existir en diferentes formas
enantioméricas y diastereoméricas. La presente invención se refiere
a todos los isómeros ópticos, estereoisómeros y tautómeros de los
compuestos de fórmula I, y mezclas de los mismos, y a todas las
composiciones farmacéuticas y procedimientos de tratamiento
definidos anteriormente que los contienen o emplean
respectivamente.
La fórmula I, tal como se definió anteriormente,
también incluye compuestos idénticos a los descritos pero con la
diferencia de que uno o más átomos de hidrógeno, de carbono u otros
están sustituidos por isótopos de los mismos. Los mencionados
compuestos pueden ser útiles como herramientas de investigación y
diagnóstico en estudios farmacocinéticos del metabolismo y en
ensayos relacionados.
La presente invención también se refiere a sales
de adición de ácidos y bases farmacéuticamente aceptables de
cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados de fórmula I.
Los ácidos que se usan para preparar las sales de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos anteriormente
mencionados de la presente invención son aquellos que forman sales
de adición de ácido no tóxicas, es decir, sales que contienen
aniones farmacológicamente aceptables, tales como clorhidrato,
bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato,
acetato, lactato, citrato, tartrato, bitartrato, succinato, maleato,
fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato,
etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato
y pamoato (es decir, sales de
1,1-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)).
Tal como se usa en el presente documento, una
"cantidad aclarante de la piel o reductora de la pigmentación de
un compuesto de fórmula I", significa una cantidad o
concentración del compuesto capaz de aclarar la piel o reducir la
pigmentación de forma detectable en un humano, tal y como se
determina por cualquier ensayo convencional. El compuesto activo se
administra de forma típica en una composición farmacéutica y durante
un curso convencional del tratamiento que produzca el resultado
deseado de despigmentación de la piel.
Tal como se usa en el presente documento, una
"cantidad eficaz de inhibición de la tirosinasa de un compuesto de
fórmula I", y similares, significa una cantidad o concentración
del compuesto capaz de inhibir la actividad de la tirosinasa de
forma detectable en un humano, tal y como se determina por cualquier
ensayo convencional, como los que se describen más adelante.
Tal como se usa en el presente documento, una
"cantidad de un compuesto defórmula I capaz de tratar un trastorno
inflamatorio tal como la psoriasis, dermatitis o acné, o tratamiento
de la caspa", significa una cantidad o concentración del
compuesto capaz de mejorar, reducir, eliminar, ralentizar o prevenir
de forma detectable el progreso de, cualquier síntoma o afección
asociado con o causado por tal trastorno o afección en un humano,
tal y como se determina por cualquier ensayo convencional.
Los compuestos de fórmula I se pueden preparar
tal como se describe en los siguientes esquemas de reacción y
explicación. A menos que se indique otra cosa, R^{1} y la fórmula
estructural I en los esquemas de reacción y explicación que siguen
son como se definieron anteriormente.
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\vskip1.000000\baselineskip
(Esquema pasa a página
siguiente)
\newpage
Esquema
1
Esquema
2
En referencia al esquema 1, en el que x es de
cero a cinco, los compuestos de fórmula (2) se pueden preparar
comenzando con el compuesto (1), el cual está comercialmente
disponible (Aldrich Chemical Co.). Se puede seleccionar un grupo
protector adecuado, como será evidente para los especialistas en la
técnica, y podrá tener lugar la conversión a compuestos de fórmula
(2) en condiciones convencionales. Un ejemplo de un grupo protector
adecuado es bencilo, pudiendo tener lugar la condensación entre el
compuesto (1) y el alcohol bencílico con la eliminación de agua
empleando un aparato Dean-Stark para dar los
compuestos de fórmula (2). Ya se han descrito previamente los
compuestos de fórmula (3), en los que T es un resto sulfonamida
(Fonken, G. S., y col. J. Org. Chem., 1968, 33, 3182 y
Dubuffet, T. y col. Synth. Commun., 1997, 27, 1123). Como
alternativa, T es un grupo funcional que puede convertirse en una
sulfonamida según la química convencional que será obvia para los
especialistas en la técnica. La condensación de los compuestos de
fórmula (2) con los compuestos de fórmula (3) puede tener lugar con
técnicas convencionales, por ejemplo, mediante tratamiento de los
compuestos de fórmula (2) con una base, tal como diisopropilamida de
litio o hexametildisilazida de litio en un disolvente etéreo seguido
de la adición de un compuesto de fórmula (3), lo que daría lugar a
compuestos de fórmula (4). Cuando W es hidrógeno (H), en comparación
con un grupo protector (PG), la condensación de los compuestos de
fórmula (2) con compuestos de fórmula (3) requiere el uso de al
menos dos equivalentes de una base adecuada tal como
diisopropilamida de litio en un disolvente adecuado tal como
tetrahidrofurano, con un disolvente adicional adecuado tal como la
hexametilfosforamida. El tratamiento de los compuestos de fórmula
(4) con un reactivo halogenante adecuado tal como, por ejemplo,
N-bromosuccinimida en un disolvente clorado, tal
como diclorometano o cloroformo, a aproximadamente temperatura
ambiente puede dar compuestos de fórmula (5) en los que Q es halo y
preferiblemente bromo. Cuando W es H, el compuesto de fórmula (5)
puede existir en equilibrio con el compuesto de fórmula (5').
Los compuestos de fórmula (6) se pueden generar a
partir de compuestos de fórmula (5) o (5') en condiciones adecuadas.
Las mencionadas condiciones pueden comprender el tratamiento de los
compuestos de fórmula (5) o (5') con una base tal como, por ejemplo,
1,8-diazobiciclo[5.4.0]undec-7-eno
en un disolvente adecuado tal como
N,N-dimetilformamida a aproximadamente temperatura
ambiente. Cuando T representa un resto sulfonamida, los compuestos
de fórmula (7) puede generarse a partir de compuestos de fórmula
(5), (5') o (6) en condiciones de reacción adecuadas. Las
mencionadas condiciones pueden comprender el tratamiento de
compuestos de fórmula (5) o (5') o (6) con una base tal como, por
ejemplo,
1,8-diazobiciclo[5.4.0]undec-7-eno
en un disolvente adecuado tal como
N,N-dimetilformamida a aproximadamente 140ºC.
También pueden ser útiles para este propósito otros disolventes
tales como tolueno o N-metilpirrolidinona. Cuando T
representa un resto sulfonamida, los compuestos de fórmula (8) se
pueden generar a partir de compuestos de fórmula (6) empleando
técnicas convencionales, por ejemplo, mediante tratamiento de
compuestos de fórmula (6) con trietilsilano en presencia de un ácido
de Lewis tal como trifluoruro de boro en un disolvente clorado.
También conduce a compuestos de fórmula (8) la hidrogenación de
compuestos de fórmula (7) en condiciones convencionales, por
ejemplo, con gas hidrógeno y paladio sobre carbón en etanol. Cuando
W es un grupo protector, los compuestos de fórmula (I) se pueden
formar tratando los compuestos de fórmula (7) u (8) en condiciones
convencionales que serán obvias para los especialistas en la
técnica. Cuando T no es un grupo sulfonamida, los compuestos de
fórmula (7) y (8) se pueden convertir en compuestos de fórmula (I)
según la química convencional que será obvia para los especialistas
en la técnica.
En lo referente al esquema 2, como un ejemplo de
un esquema más específico cuando x' es cero o uno, los compuestos de
fórmula (9) se pueden preparar partiendo de un compuesto de fórmula
(1). La conversión en compuestos de fórmula (9) puede tener lugar en
condiciones convencionales, por ejemplo, cuando el grupo protector
es bencilo, la condensación tiene lugar entre el compuesto (1) y
alcohol bencílico con la eliminación de agua empleando el aparato
Dean-Stark. La condensación de compuestos de fórmula
(9) con compuestos de fórmula (10) puede tener lugar empleando
técnicas convencionales, por ejemplo, mediante tratamiento de
compuestos de fórmula (9) con una base tal como diisopropilamida de
litio en un disolvente etéreo seguido de la adición de un compuesto
de fórmula (10) (cuando x' = 1, el compuesto (10) está
comercialmente disponible por parte de Aldrich Chemical Co.), lo que
daría compuestos de fórmula (11). El tratamiento de compuestos de
fórmula (11) con un reactivo de bromación adecuado tal como la
N-bromosuccinimida en un disolvente clorado a
aproximadamente temperatura ambiente puede dar compuestos de fórmula
(12). Los compuestos de fórmula (13) pueden generarse luego a partir
de compuestos de fórmula (12) en condiciones de reacción adecuadas.
Tales condiciones pueden comprender el tratamiento de compuestos de
fórmula (12) con una base tal como
1,8-diazobiciclo[5.4.0]undec-7-eno
en un disolvente adecuado tal como
N,N-dimetilformamida a aproximadamente 140º C.
Sometiendo los compuestos de fórmula (13) a condiciones de
hidrogenación convencionales, por ejemplo, con gas hidrógeno y
paladio sobre carbón en una mezcla de etanol/tetrahidrofurano se
obtienen compuestos de fórmula general (14) cuando el grupo
protector es bencilo. Los compuestos de fórmula (15) se pueden
obtener luego sometiendo los compuestos de fórmula (14) a
condiciones ácidas.
La protección de compuestos de fórmula (15) con
un grupo protector adecuado tal como
terc-butildimetilsililo puede tener lugar en
condiciones convencionales, por ejemplo, los compuestos de fórmula
(15) se pueden tratar con cloruro de
terc-butildimetilsililo y una base adecuada tal como
imidazol, en un disolvente adecuado tal como dimetilformamida a
aproximadamente temperatura ambiente. El tratamiento de compuestos
de fórmula (16) con una amina en condiciones de aminación reductora,
por ejemplo, cuando R^{1} = bencilo, empleando bencilamina y
triacetoxiborhidruro de sodio en un disolvente adecuado
(dicloroetano) puede dar compuestos de fórmula (17). Como
alternativa, los compuestos de fórmula (17) se pueden formar por
tratamiento de los compuestos de fórmula (16) con una amina, tal
como bencilamina, en condiciones deshidratantes seguido de reacción
con un agente reductor tal como el borhidruro de sodio. Cuando
R^{1} = bencilo, la conversión de los compuestos de fórmula (17)
en compuestos de fórmula (18) puede tener lugar empleando
hidrogenólisis en condiciones convencionales, por ejemplo, con
paladio sobre carbón, gas hidrógeno, en un disolvente adecuado, por
ejemplo etanol. La síntesis de compuestos de fórmula I, en los que
Y es -(CHR^{1})_{n}R^{2}, se puede lograr empleando
procedimientos convencionales. Por ejemplo, los compuestos de
fórmula (17) y (18) pueden reaccionar con cloruros de sulfonilo en
un disolvente clorado en presencia de una base (por ejemplo
trietilamina) a aproximadamente temperatura ambiente. La
manipulación consiguiente del grupo funcional o derivatización de Y
se puede llevar a cabo por química, que será obvia para los
especialistas en la técnica, y si es aplicable, por desprotección
empleando las condiciones de desprotección adecuadas, proporcionará
más compuestos de fórmula (I). Un ejemplo de manipulación adicional
del grupo funcional que puede tener lugar es cuando Y está
sustituido con un éster carboxílico. El tratamiento con un agente
reductor tal como hidruro de litio y aluminio en un disolvente
etéreo tal como tetrahidrofurano daría un compuesto en el cual Y
está sustituido con un resto alcohol metílico.
Los especialistas en la técnica apreciarán que en
los procedimientos anteriormente descritos, los grupo funcionales de
los compuestos intermedios pueden requerir protección por parte de
grupos protectores. El uso de grupos protectores es bien conocido en
la técnica, y se describe completamente, entre otros en:
Protecting Groups in Organic Chemistry, J. W. F. McOmie,
(ed.), 1973, Plenum Press; y en Protecting Groups in Organic
Synthesis, 2º edición, T. W. Greene & P. G. M. Wutz, 1991,
Wiley-Interscience, que se incorporan al presente
documento como referencias en su totalidad.
Los compuestos de fórmula I que son básicos por
naturaleza son capaces de formar una amplia variedad de sales
diferentes con varios ácidos orgánicos e inorgánicos. Aunque tales
sales deben ser farmacéuticamente aceptables para la administración
a animales, es frecuentemente deseable en la práctica el aislar
inicialmente un compuesto de fórmula I de la mezcla de reacción como
una sal farmacéuticamente no aceptable y luego convertir simplemente
esta en el compuesto básico libre mediante tratamiento con un
reactivo alcalino y a continuación convertir la base libre en una
sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable. Las sales de
adición de ácidos de los compuestos básicos activos de la presente
invención se preparan fácilmente por tratamiento del compuesto
básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido
mineral u orgánico elegido en un medio disolvente acuoso o en un
disolvente orgánico adecuado, tal como metanol o etanol. La sal
sólida deseada se obtiene fácilmente tras evaporación cuidadosa del
disolvente.
Aquellos compuestos de fórmula I que son ácidos
por naturaleza son capaces de formar sales básicas con diferentes
cationes farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de tales sales
incluyen las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos y, de
forma particular, las sales de sodio y potasio. Estas sales se
pueden preparar por técnicas convencionales. Las bases químicas que
se emplean como reactivos para preparar las sales básicas
farmacéuticamente aceptables de la presente invención son aquellas
que forman sales básicas no tóxicas con los compuestos ácidos de
fórmula I. Las mencionadas sales básicas no tóxicas incluyen
aquellas derivadas de los mencionados cationes farmacéuticamente
aceptables como sodio, potasio, calcio y magnesio, etc. Estas sales
se pueden preparar fácilmente por tratamiento de los
correspondientes compuestos ácidos con una solución acuosa que
contiene los cationes farmacéuticamente aceptables deseados, y luego
evaporando la solución resultante hasta sequedad, preferiblemente a
presión reducida. Como alternativa, también se pueden preparar
mezclando conjuntamente las soluciones alcanólicas inferiores de los
compuestos ácidos y el alcóxido del metal alcalino deseado, y
evaporando luego la solución resultante hasta sequedad tal como se
describió anteriormente. En cualquier caso, se emplean
preferiblemente cantidades estequiométricas de los reactivos para
asegurar que se completa la reacción y que se obtiene el máximo
rendimiento de los productos finales deseados.
Los compuestos de fórmula I y sus sales
farmacéuticamente aceptables (de ahora en adelante "los
compuestos activos usados en la presente invención") son útiles
en el tratamiento de trastornos de la pigmentación humana,
incluyendo lentigos solares y simples (incluyendo manchas de la
edad/hepáticas), melasma/cloasma e hiperpigmentación
postinflamatoria. Los compuestos activos usados en la presente
invención reducen los niveles de melanina en la piel inhibiendo la
producción de melanina, ya sea esta última producida de forma
constitutiva o en respuesta a radiación UV (tal como por exposición
solar). Por lo tanto, los compuestos activos usados en la presente
invención se pueden emplear para reducir el contenido de melanina en
la piel en estados no patológicos así como para inducir un tono de
la piel más claro, tal como desee el usuario, o para prevenir la
acumulación de melanina en la piel que ha sido expuesta a radiación
UV. Por lo tanto los compuestos activos usados en la presente
invención se pueden emplear simplemente para el aclarado de la piel
cuando no hay estado patológico o de enfermedad. Los compuestos
activos usados en la presente invención se pueden emplear también
para propósitos cosméticos. Tal como se usa en el presente
documento para referirse al aspecto de despigmentación de la
invención, el término "un humano en necesidad del mencionado
tratamiento" se refiere a un humano que, por cualquier razón,
bien médica o cosmética, desea reducir el contenido en melanina de
su piel o prevenir la melanización de su piel en cualquier parte de
su cuerpo.
Los compuestos de la presente invención pueden
mezclarse como cosméticos, cuasifármacos (cuando sea aplicable) o
sustancias farmacéuticas. Los compuestos de la presente invención
se pueden mezclar de forma apropiada con otros componentes. Los
ejemplos de tales componentes incluyen componentes aceitosos tales
como hidrocarburos, grasas y aceites tales como parafina líquida,
escualeno, vaselina, alcohol cetílico, alcohol isoestearílico,
cetil-2-etilhexanoato, alcohol
2-octildodecílico, triiostearato de glicerina,
aceites de nuez y lanolina, así como también ceras, silicona,
tensioactivos, espesantes, neutralizantes, neutralizantes,
antisépticos, germicidas, antioxidantes, componentes en polvo,
pigmentos, perfumes, absorbentes de luz UV, fármacos, obturantes
metálicos y modificadores del pH.
Los fenómenos de pigmentación notoria pero
indeseable en la piel o pelo como resultado de la producción,
producción excesiva o producción defectuosa de melanina se pueden
tratar empleando los procedimientos de la presente invención. Las
aplicaciones cosméticas para los procedimientos de la presente
invención incluyen la aplicación tópica de composiciones que
contienen uno o más de los componentes de la presente invención
para mejorar o por otra parte alterar el aspecto visual de la piel
o el pelo. Las composiciones cosméticas de la presente invención son
también útiles para proporcionar un aspecto o textura de la piel
más liso o suave.
Los compuestos activos usados en la presente
invención también se pueden emplear en combinación con agentes
exfoliantes de la piel (incluyendo agentes exfoliantes del rostro
como ácido glicólico o ácido tricloroacético) para aclarar el tono
de la piel y prevenir la repigmentación. El régimen de dosificación
adecuado, la cantidad de cada dosis administrada y los intervalos
específicos entre las dosis del compuesto activo dependerán del
compuesto particular empleado, de la afección del paciente a tratar
y de la naturaleza y gravedad del trastorno o afección a tratar.
Preferiblemente, el compuesto activo se administra en una cantidad y
en un intervalo que de lugar al tratamiento deseado o a una mejora
en el trastorno o afección a tratar.
También se puede emplear un compuesto activo
usado en la presente invención en combinación con protectores
solares (bloqueantes UVA o UVB) para prevenir la repigmentación,
para proteger contra el oscurecimiento inducido en la piel por el
sol o radiación UV o para mejorar su capacidad para reducir la
melanina de la piel y su acción blanqueante. Se puede emplear
también un compuesto activo usado en la presente invención en
combinación con ácido retinoico o sus derivados o cualesquiera
compuestos que interaccionen con receptores del ácido retinoico y
aceleren o mejoren la capacidad de la invención para reducir la
melanina de la piel y la acción blanqueante de la misma, o que
mejoren la capacidad de la invención para prevenir la acumulación
de melanina de la piel. También puede emplearse un compuesto activo
usado en la presente invención en combinación con
4-hidroxianisol. También puede emplearse un
compuesto activo usado en la presente invención en combinación con
ácido ascórbico, sus derivados y productos basados en ácido
ascórbico (tales como ascorbato de magnesio) u otros productos con
un mecanismo antioxidante (tal como resveratrol) los cuales
aceleran o mejoran su capacidad para reducir la melanina de la piel
y su acción blanqueante.
Tal como un especialista en la técnica sabría a
la vista de la presente descripción, se podría emplear un compuesto
activo usado en los procedimientos de la presente invención solo o
en combinación con otros compuestos conocidos en la técnica para
incidir en la síntesis de melanina, de forma particular con otros
inhibidores de la síntesis de melanina, incluyendo inhibidores de
la tirosinasa. Los mencionados inhibidores incluyen aquellos
actualmente conocidos en la técnica y aquellos que se desarrollen
en el futuro. Los inhibidores conocidos incluyen varios derivados de
resorcinol, derivados de ácido cójico, hidroquinona, melamina y
varios tipos de extractos de plantas entre otros. Por ejemplo, se
puede usar cualquiera de los compuestos usados de acuerdo con un
procedimiento de aclarado de la piel de la presente invención en
combinación con un inhibidor de la tirosinasa u otro agente
blanqueante de la piel, incluyendo uno cualquiera o más de estos
agentes, incluyendo compuestos o extractos descritos en las
siguientes publicaciones de patentes: Patente de Estados Unidos Nº
4.278.656 de Nagai y col. expedida el 14 de Julio de 1981, que
describe el uso de ácido cójico y sus derivados; patente de Estados
Unidos Nº 4.369.174 de Nagai y col., expedida el 18 de Enero de
1983, que describe el uso de ácido cójico y sus derivados; patente
de Estados Unidos Nº 4.959.393 de Torihara y col., expedida el 25 de
Septiembre de 1990, que describe el uso de
4-n-butilresorcinol,
4-isoamilresorcinol y otros derivados de
resorcinol; patente de Estados Unidos Nº 5.580.549 de Fukuda y col.,
expedida el 3 de Diciembre de 1996, que describe el uso de varios
derivados de ácido hidroxibenzoico; patente de Estados Unidos Nº
6.123.959 de Jones y col., expedida el 26 de Septiembre de 2000,
que describe el uso de liposomas que contienen combinaciones de
inhibidores competitivos, tales como arbutina, e inhibidores no
competitivos, tal como aloesina, de la síntesis de melanina; patente
de Estados Unidos Nº 6.132.740 de Hu, expedida el 17 de Octubre de
2000, que describe el uso de varios derivados de resorcinol; patente
de Estados Unidos Nº 6.159.482 de Tuloup y col., expedida el 12 de
Diciembre de 2000, que describe el uso de varios derivados de
oxamato de hidroxifenilo; el documento WO 99/32077 de L'Oreal,
publicado el 1 de Julio de 1999, que describe el uso de varias
amidas fenólicas; el documento WO 99/64025 de Fytokem Prod. Inc.,
publicado el 16 de Diciembre de 1999, que describe el uso de varios
extractos de plantas dicotiledóneas; el documento WO 00/56702 de
Pfizer Inc., publicado el 28 de Septiembre de 2000, que describe
varios derivados de resorcinol; el documento WO 00/76473 de
Shiseido Co. Ltd., publicado el 12 de Diciembre de 2000, que
describe el uso de extractos de planta Withania; el documento EP
997140 de L'Oreal SA, publicado el 3 de Mayo de 2000, que describe
el uso de combinaciones de extractos de mora y Scutellaria
con derivados de ácido salicílico; el documento JP 5221846 de
Kunimasa Tomoji, publicado el 31 de Agosto de 1993, que describe el
uso de derivados de ácido cójico; el documento JP 7242687 de
Shieseido Co. Ltd., publicado el 19 de Septiembre de 1995, que
describe el uso de extractos de tricoderma; el documento JP 7324023
de Itogawa H, publicado el 12 de Diciembre de 1995, que describe el
uso de extractos de Pseudostellariae radix; el documento JP 8012552
de Shiseido Co. Ltd., publicado el 16 de Enero de 1996, que describe
el uso de extractos de Amor seco; el documento JP 8012554 de
Shiseido Co. Ltd., publicado el 16 de enero de 1996, que describe
el uso de extractos de Jabonciilo; el documento JP 8012557 de
Shiseido Co. Ltd., publicado el 16 de Enero de 1996, que describe el
uso de extractos de Huaca; el documento JP 8012560 de Shiseido Co.
Ltd., publicado el 16 de Enero de 1996, que describe el uso de
extractos de Copaiba; el documento JP 8012561 de Shiseido Co. Ltd.,
publicado el 16 de Enero de 1996, que describe el uso de extractos
de Arnica; el documento JP 8134090 de Fujisawa, publicado el 28 de
Mayo de 1996, que describe el uso de derivados de ácido
galactosil-cójico; el documento JP 8168378 de
Kirinjo KK, publicado el 2 de Julio de 1996, que describe el uso de
residuos de la producción de vino de arroz; el documento JP 8277225
de Kansai Koso KK, publicado el 22 de Octubre de 1996, que describe
el uso de extractos de Autocarpus incisus; el documento JP 9002967
de Sanki Shoji KK, publicado el 7 de Enero de 1997, que describe el
uso de extractos de Prunus domesticus; el documento JP 9295927 de
Yagi Akira, publicado el 18 de Noviembre de 1997, que describe el
uso de extractos de Aloe vera; el documento JP 10072330 de Kansai
Kouso, publicado el 17 de Marzo de 1998, que describe el uso de
derivados de oxidesberatrol; el documento JP 10081626 de Kamiyama
KK, publicado el 31 de Marzo de 1998, que describe el uso de ácidos
benzoicos 4-sustituidos; el documento JP 10101543 de
Kansai Kouso KK, publicado el 21 de Abril de 1998, que describe el
uso de flavonoides; el documento JP 11071231 de Maruzen Pharm.,
publicado el 16 de Marzo de 1999, que describe el uso de bakuchiol;
el documento JP 11079934 de Kuodo Nyugyo, publicado el 23 de Marzo
de 1999, que describe el uso de tioles de peso molecular bajo
procedentes de residuos del sake; el documento JP 11246347 de
Shiseido Co. Ltd., publicado el 14 de Septiembre de 1999, que
describe el uso de extractos de Achillea millefolium; el documento
JP 11246344 de Shiseido Co. Ltd., publicado el 14 de Septiembre de
1999, que describe el uso de extractos de Gliricidia; el documento
JP 2000-080023 de Kanebo Ltd., publicado el 21 de
Marzo de 2000, que describe el uso de inductores de metalotionina;
el documento JP 2000-095663 de Kose KK, publicado el
4 de Abril de 2000, que describe el uso de varios extractos de
plantas; el documento JP 2000-159681 de Hai Tai
Confectionary Co. Ltd., publicado el 13 de Junio de 2000, que
describe el uso de extracto de semilla de uva; el documento
JP-7206753 de Nikken Food KK, publicado el 8 de
Agosto de 1995, que describe el uso de derivados de
dihidroxicurcumina; el documento JP-5320025 de
Kunimasa T, publicado el 3 de Diciembre de 1993, que describe el uso
de derivados de ácido cójico; y el documento
JP-59157009 de Yakurigaku Chuou KE, publicado el 6
de Septiembre de 1984, que describe el uso de
\beta-tujaplicina, hidroquinona o un compuesto de
pirona en combinación con un
absorbente.
absorbente.
Esta invención se refiere a procedimientos de
aclarado o reducción de la pigmentación de la piel en los que un
compuesto activo usado en la presente invención, y uno o más de
otros ingredientes activos, tal como aquellos mencionados
anteriormente, se administran juntos como parte de la misma
composición farmacéutica, así como a procedimientos en los que se
administran separadamente como parte de un régimen de dosificación
adecuado diseñado para lograr los beneficios de la terapia de
combinación. El régimen de dosificación adecuado, la cantidad de
cada dosis administrada y los intervalos específicos entre dosis de
cada agente activo dependerán de la combinación específica de
agentes activos empleada, del estado del paciente a tratar y de la
naturaleza y gravedad del trastorno o afección a tratar. Los
mencionados ingredientes activos adicionales se administrarán por lo
general en cantidades inferiores o iguales a aquellas para las que
son eficaces como agentes terapéuticos tópicos únicos. Las
dosificaciones aprobadas por la FDA (Food and Drug Administration)
para los mencionados agentes activos que han recibido el visto bueno
de la FDA para la administración a humanos están públicamente
disponibles.
Por lo general se administrará un compuesto
activo de la presente invención en forma de una composición
farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula (I),
junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Como
alternativa, se puede administrar un compuesto activo de la presente
invención en forma de una composición cosmética que comprende al
menos un compuesto de fórmula (I), junto con un vehículo o diluyente
cosméticamente aceptable. La mencionada composición se formula por
lo general de forma convencional empleando vehículos o diluyentes
sólidos o líquidos tal como sea adecuado para la administración
tópica, en forma de soluciones, geles, cremas, jaleas, pastas,
lociones, ungüentos, pomadas y aerosoles.
Los ejemplos de vehículos para aplicación de los
compuestos activos de la presente invención incluyen una solución
acuosa o de agua-alcohol, una emulsión del tipo
aceite-en-agua o
agua-en-aceite, un gel emulsionante
o un sistema de dos fases. Preferiblemente las composiciones de
acuerdo con la invención son en forma de lociones, cremas, leches,
geles, máscaras, microesferas o nanoesferas o dispersiones
vesiculares. En el caso de dispersiones vesiculares, los lípidos de
los que las vesículas están hechas pueden ser de tipo iónico o no
iónico o una mezcla de los dos. Los mencionados vehículos pueden
incluir agentes mejoradores de la viscosidad, agentes de ajuste de
pH, estabilizadores, fragancias, adecuados, tal como se conocen en
la técnica de las formulaciones tópicas.
Se puede determinar por medios convencionales una
dosificación eficaz y el protocolo de tratamiento, comenzando con
una dosis baja en animales de laboratorio y luego aumentando la
dosificación mientras se registran los efectos, e igualmente
variando de forma sistemática el régimen de dosificación. Los
estudios animales, preferiblemente los estudios en mamíferos, se
emplean comúnmente para determinar la dosis máxima tolerable, o
MTD, de un agente bioactivo por kilogramo de peso. Los especialistas
en la técnica pueden extrapolar las dosis para lograr la eficacia y
evitar la toxicidad en otras especies, incluyendo humanos.
Antes de llevar a cabo estudios humanos de
eficacia, los estudios clínicos de la Fase I en sujetos normales
pueden ayudar a establecer dosis seguras. El facultativo puede tener
en cuenta numerosos factores a la hora de determinar una
dosificación óptima para un sujeto dado. Entre estos, está en primer
lugar la toxicidad y la semivida del compuesto elegido. Otros
factores incluyen el tamaño del paciente, la edad del paciente, el
estado general del mismo, la enfermedad, afección o trastorno
particular a tratar, la gravedad de la enfermedad, afección o
trastorno particular a tratar, la presencia de otros fármacos en el
paciente, el efecto deseado. Las dosificaciones de prueba se
eligirían tras la consideración de los resultados de los estudios
animales y de la bibliografía clínica.
Un especialista en la técnica apreciará que el
momento de terminación de tratamiento elegido en un caso particular
variará de acuerdo con la enfermedad, afección o trastorno a
tratar, el resultado deseado por el paciente, sujeto o facultativo
encargado u otros factores. Se puede elegir uno cualquiera de varios
momentos de terminación cuando la composición se vaya a usar para
el aclarado del color de la piel tal como por ejemplo para invertir
la hiperpigmentación provocada por, por ejemplo, inflamación o
enfermedades tales como melasma o para aclarar el color del cabello.
Por ejemplo, los momentos de terminación se pueden definir de forma
subjetiva tal como, por ejemplo, cuando el sujeto esté simplemente
"satisfecho" con los resultados del tratamiento. Para las
composiciones farmacológicas, el momento de terminación puede
determinarlo la satisfacción del paciente o del facultativo
encargado con los resultados del tratamiento. Como alternativa, los
momentos de terminación se pueden definir objetivamente. Por
ejemplo, se puede comparar la piel o el cabello en el área tratada
del paciente o sujeto con un patrón de color. El tratamiento se
finaliza cuando el color de la piel o del cabello en el área
tratada es similar en aspecto al color del patrón. Como alternativa,
puede medirse la reflectancia de la piel o cabello tratado, y el
tratamiento puede finalizarse cuando la piel o el cabello tratado
alcance una reflectancia especificada. Como alternativa, se puede
medir el contenido de melanina del cabello o piel tratada. Se puede
finalizar el tratamiento cuando el contenido de melanina del cabello
o piel tratada alcance un valor especificado. El contenido de
melanina se puede determinar por cualquier medio conocido en la
técnica, incluyendo procedimientos histológicos, con o sin
potenciación por medio de tintes para la melanina.
En las composiciones de despigmentación de
acuerdo con la presente invención la concentración del compuesto
activo de la invención es por lo general de entre un 0,01 y un 10%,
preferiblemente de entre un 0,1 y un 10%, en relación al peso total
de la composición.
Las composiciones de la presente invención pueden
contener también opcionalmente un agente humectante, un agente
tensioactivo, agentes queratolíticos, un agente antiinflamatorio,
un agente complejante, un antioxidante, un conservante, un
colorante, una fragancia o un protector solar.
Las composiciones de la presente invención se
pueden aplicar directamente a la piel. Como alternativa se pueden
suministrar por varios sistemas de liberación de fármaco
transdérmicos, tales como parches transdérmicos tal como se conocen
en la técnica. Por ejemplo, para la administración tópica, el
ingrediente activo se puede formular en una solución, gel, loción,
ungüento, crema, suspensión, pasta, linimento, polvo, tintura,
aerosol, parche o similar en una forma farmacéutica o
cosméticamente aceptable por procedimientos bien conocidos en la
técnica. La composición puede ser cualquiera de una variedad de
formas comunes en las técnicas farmacéuticas o cosméticas para la
aplicación tópica a animales o humanos, incluyendo soluciones,
lociones, pulverizadores, cremas, ungüentos, pomadas, geles etc. tal
como se describió anteriormente. Los agentes preferidos son
aquellos que sean suficientemente viscosos como para permanecer en
el área tratada, aquellos que no se evaporen fácilmente y/o
aquellos que se eliminen fácilmente por lavado con agua, de forma
opcional con la ayuda de jabones, limpiadores y/o champúes. Se
conocen o son evidentes para los especialistas en la técnica los
procedimientos actuales para la preparación de formulaciones
tópicas, y se describen con detalle en Remington's
Pharmaceutical Sciences, 1990 (supra); y
Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6º
edición, Williams & Wilkins (1995).
Con el fin de mejorar la absorción percutánea de
los ingrediente activos se pueden añadir uno o más de un conjunto
de agentes en las formulaciones tópicas, incluyendo, pero sin
limitarse a ellos, dimetilsulfóxido, dimetilacetamida,
dimetilformamida, tensioactivos, ozono, alcohol, acetona,
propilenglicol y polietilenglicol. Además, se pueden emplear también
procedimientos físicos para mejorar la penetración transdérmica tal
como, por ejemplo, iontoforesis o sonoforesis. Como alternativa, o
además, se pueden emplear liposomas.
Una composición aplicada tópicamente de la
invención contiene un agente farmacéuticamente eficaz que aclara la
piel tal como se describió en el presente documento, y aquellos
ingredientes que sean necesarios para el uso como un vehículo, tal
como una emulsión, una crema, un ungüento, una solución acuosa, una
loción o un aerosol. Los ejemplos no limitantes de los mencionados
vehículos se describen con más detalle a continuación y se pueden
encontrar en la publicación de patente internacional WO 00/62742,
publicada el 26 de Octubre de 2000; patente de Estados Unidos Nº
5.691.380 de Mason y col, expedida el 25 de Noviembre de 1997;
patente de Estados unidos Nº 5.968.528 de Deckner y col., expedida
el 19 de Octubre de 1999; patente de Estados Unidos Nº 4.139.619 de
Chidsey, III, expedida el 13 de Febrero de 1979; y la patente de
Estados Unidos Nº 4.684.635 de Orentreich y col., expedida el 4 de
Agosto de 1987. Los vehículos farmacéuticos adecuados se describen
además en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17 edición,
Mack Publishing Company, Easton, PA (1990), que es un texto de
referencia habitual en este campo.
Las composiciones farmacéuticas de la invención
pueden incluir opcionalmente componentes adecuados para la
aplicación al tejido queratinoso, esto es, cuando se incorporan a
la composición son adecuados para el uso en contacto con tejido
queratinoso humano sin ser causa de toxicidad, incompatibilidad,
inestabilidad, respuesta alérgica y similar dentro del alcance del
criterio médico. Además, los mencionados componentes opcionales son
útiles siempre que no alteren inaceptablemente los beneficios de los
compuestos activos de la invención. El CTFA Cosmetic Ingredient
Handbook, segunda edición (1992) describe una gran variedad de
ingredientes cosméticos y farmacéuticos no limitantes que se usan
comúnmente en la industria del cuidado de la piel, los cuales son
adecuados para el uso en las composiciones de la presente invención.
Los ejemplos de estas clases de ingredientes incluyen: abrasivos,
absorbentes, componentes estéticos tales como fragancias, pigmentos,
sustancias coloreantes/colorantes, aceites esenciales,
sensibilizantes de la piel, astringentes (por ejemplo aceite de
clavo, mentol, alcanfor, aceite de eucaliptus, eugenol, lactato de
mentilo, destilado de hamamelis), agentes antiacné, agentes
anticostra, agentes antiespumantes, agentes antimicrobianos (por
ejemplo butilcarbamato de yodopropilo), antioxidantes, aglutinantes,
aditivos biológicos, agentes tamponantes, agentes de hinchamiento,
agentes quelantes, aditivos químicos, colorantes, astringentes
cosméticos, biocidas cosméticos, desnaturalizantes, astringentes
farmacológicos, analgésicos externos, formadores o materiales de
película, por ejemplo polímeros, para ayudar en las propiedades de
formación de película y de sustantividad de la composición (por
ejemplo copolímero de eicoseno y vinilpirrolidona), agentes que
confieren opacidad, ajustadores de pH, propulsores, agentes
reductores, secuestrantes, agentes acondicionadores de la piel (por
ejemplo humectantes, incluyendo misceláneos y oclusivos), sedantes
de la piel y/o agentes curativos (por ejemplo pantenol y derivados
(por ejemplo etilpantenol), aloe vera, ácido pantoténico y sus
derivados, alantoína y bisabolol y glicirrizinato de dipotasio),
agentes tratantes de la piel, espesantes y vitaminas y derivados de
los mismos.
Además de la cantidad farmacéuticamente eficaz
del agente descrito en el presente documento, las composiciones
tópicas de la presente invención también comprenden un vehículo
dermatológicamente aceptable. La frase "vehículo
dermatológicamente aceptable", tal como se usa en el presente
documento significa que el vehículo es adecuado para aplicación
tópica a la piel, es decir, tejido queratinoso, presenta buenas
propiedades estéticas, es compatible con los agentes activos de la
presente invención y cualquier otro componente, y no causará
problema alguno de seguridad o toxicidad. Una cantidad segura y
eficaz de vehículo es de aproximadamente un 50% a aproximadamente
un 99,99%, preferiblemente de aproximadamente un 80% a
aproximadamente un 99,9%, más preferiblemente de aproximadamente un
90% a aproximadamente un 98%, y lo más preferiblemente de
aproximadamente un 90% a aproximadamente un 95% de la
composición.
El vehículo utilizado en las composiciones de la
invención puede estar en una amplia variedad de formas. Estas
incluyen vehículos de emulsión, incluyendo, pero sin limitarse a
estos, emulsiones aceite-en-agua,
agua-en-aceite,
agua-en-aceite-en-agua
y
aceite-en-agua-en-silicona,
una crema, un ungüento, una solución acuosa, una loción o un
aerosol. Tal como entenderá un especialista en la técnica, un
componente dado se distribuirá primeramente en la fase de agua o de
aceite/silicona, dependiendo de la solubilidad/dispersabilidad en
agua del componente en la composición.
Las emulsiones de acuerdo con la presente
invención contienen por lo general una cantidad farmacéuticamente
eficaz de un agente descrito en el presente documento y un lípido o
un aceite. Los lípidos o aceites pueden derivarse de animales,
plantas o petróleo y pueden ser naturales o sintéticos (es decir,
hechos por el hombre). Las emulsiones preferidas también contienen
humectantes, tales como la glicerina. Las emulsiones contendrán
además preferiblemente de aproximadamente un 1% a aproximadamente un
10%, más preferiblemente de aproximadamente un 2% a aproximadamente
un 5% de un emulsionante, en base al peso del vehículo. Los
emulsionantes pueden ser no iónicos, aniónicos o catiónicos. Los
emulsionantes adecuados se describen por ejemplo en la patente de
Estados Unidos nº 3.755.560 de Dickert y col., expedida el 28 de
Agosto de 1973; la patente de Estados Unidos Nº 4.421.769 de Dixon
y col., expedida el 20 de Diciembre de 1983; y McCutcheon's
Detergents and Emulsifiers, edición North American, páginas 317 a
324 (1986).
La emulsión puede contener un agente
antiespumante para minimizar la formación de espuma en la aplicación
al tejido queratinoso. Los agentes antiespumantes incluyen
siliconas de elevado peso molecular y otros materiales bien
conocidos en la técnica para tal uso.
Las emulsiones adecuadas pueden tener un gran
intervalo de viscosidades, dependiendo de la forma del producto
deseada. A modo de ejemplo las emulsiones de baja viscosidad que se
prefieren presentan una viscosidad de aproximadamente 50 centistokes
o menos, más preferiblemente de aproximadamente 10 centistokes o
menos, y más preferiblemente de aproximadamente 5 centistokes o
menos. La emulsión puede contener también un agente antiespumante
para minimizar la formación de espuma en la aplicación al tejido
queratinoso. Los agentes antiespumantes incluyen siliconas de
elevado peso molecular y otros materiales bien conocidos en la
técnica para tal uso.
Un tipo de emulsión es una emulsión
agua-en-silicona. Las emulsiones
agua-en-silicona contienen una fase
de silicona continua y una fase acuosa dispersa. Las emulsiones
agua-en-silicona preferidas de la
presente invención comprenden de aproximadamente un 1% a
aproximadamente un 60%, preferiblemente de aproximadamente un 5% a
aproximadamente un 40%, más preferiblemente de aproximadamente un
10% a aproximadamente un 20%, en peso de una fase de silicona
continua. La fase de silicona continua es una fase externa que
contiene o rodea la fase acuosa discontinua que se describe más
adelante.
La fase de silicona continua puede contener un
aceite poliorganosiloxano. Se formula un sistema de emulsión
agua-en-silicona preferido para
proporcionar un vehículo estable a la oxidación para la liberación
de una cantidad farmacéuticamente eficaz de un agente descrito en
el presente documento. La fase de silicona continua de estas
emulsiones preferidas comprende entre aproximadamente un 50% y
aproximadamente un 99,9% en peso de aceite organopolisiloxano y
menos de aproximadamente un 50% en peso de un aceite que no sea de
silicona. En una realización especialmente preferida la fase de
silicona continua comprende al menos aproximadamente un 50%,
preferiblemente de aproximadamente un 60% a aproximadamente un
99,9%, más preferiblemente de aproximadamente un 70% a
aproximadamente un 99,9% e incluso más preferiblemente de
aproximadamente un 80% a aproximadamente un 99,9% en peso de aceite
poliorganosiloxano de la fase continua de silicona y hasta
aproximadamente un 50% de aceites que no sean de silicona,
preferiblemente menos de aproximadamente un 40%, más preferiblemente
menos de aproximadamente un 30%, incluso más preferiblemente menos
de aproximadamente un 10%, y lo más preferiblemente menos de
aproximadamente un 2% en peso de la fase de silicona continua.
Estos sistemas de emulsión útiles pueden proporcionar más
estabilidad frente a la oxidación durante largos períodos de tiempo
que las emulsiones agua-en-aceite
comparables que contienen menores concentraciones de aceite
poliorganosiloxano. Las concentraciones de aceites que no sean de
silicona en la fase continua de silicona se minimizan o suprimen
totalmente de forma que sea posible mejorar más la estabilidad
frente a la oxidación del compuesto activo de la invención en las
composiciones. Las emulsiones
agua-en-silicona de este tipo se
describen en la patente de Estados Unidos Nº 5.691.380 de Mason y
col., expedida el 25 de Noviembre de
1997.
1997.
El aceite organopolisiloxano puede ser volátil,
no volátil o una mezcla de siliconas volátiles y no volátiles para
su uso en la composición. El término "no volátil" tal como se
usa en este contexto se refiere a aquellas siliconas que son
líquidas en condiciones ambientales y tienen un punto de ebullición
(a una atmósfera de presión) igual o superior a aproximadamente 100
grados Celsius. El término "volátil" tal como se usa en el
presente contexto se refiere a todos los demás aceites de silicona.
Los organopolisiloxanos se pueden seleccionar de entre una gran
variedad de siliconas que incluye un amplio abanico de
volatilidades y viscosidades. Los ejemplos de aceites
organopolisiloxano adecuados incluyen polialquilsiloxanos,
polialquilsiloxanos cíclicos y polialquilarilsiloxanos, que son
conocidos por los especialistas en la técnica y están
comercialmente disponibles.
La fase de silicona continua puede contener uno o
más aceites que no sean de silicona. Las concentraciones de los
aceites que no sean de silicona en la fase continua de silicona
preferiblemente se minimizan o suprimen totalmente de forma que se
mejore más la estabilidad frente a la oxidación del agente
farmacéuticamente eficaz en las composiciones. Los aceites que no
son de silicona adecuados tienen un punto de ebullición de
aproximadamente 25º C o inferior a aproximadamente una atmósfera de
presión. Los ejemplos de aceites que no son de silicona adecuados
para su uso en la fase de silicona continua son aquellos bien
conocidos en las técnicas químicas en productos de cuidado personal
tópico en forma de emulsiones
agua-en-aceite, por ejemplo, aceite
mineral, aceites vegetales, aceites sintéticos, aceites
semisintéticos.
Las composiciones tópicas útiles de la presente
invención comprenden de aproximadamente un 30% a aproximadamente un
90%, más preferiblemente de aproximadamente un 50% a aproximadamente
un 85%, y lo más preferiblemente de aproximadamente un 70% a
aproximadamente un 80% de una fase acuosa dispersa. En la tecnología
de las emulsiones, el término "fase dispersa" es un término
bien conocido por los especialistas en la técnica que significa que
la fase existe en forma de pequeñas partículas o gotas que se
suspenden en y se rodean por una fase continua. La fase dispersa se
conoce también como la fase interna o discontinua. La fase acuosa
dispersa es una dispersión de partículas acuosas pequeñas o gotas
suspendidas en y rodeadas por la fase de silicona continua descrita
anteriormente. La fase acuosa puede ser agua, o una combinación de
agua y uno o más ingredientes solubles o dispersables en agua. Los
ejemplos no limitantes de tales ingredientes opcionales incluyen
espesantes, ácidos, bases, sales, quelantes, gomas, alcoholes y
polioles solubles o dispersables en agua, tampones, conservantes,
protectores solares, sustancias coloreantes.
Las composiciones tópicas de la presente
invención comprenden típicamente de aproximadamente un 25% a
aproximadamente un 90%, preferiblemente de aproximadamente un 40% a
aproximadamente un 80%, más preferiblemente de aproximadamente un
60% a aproximadamente un 80% de agua en la fase acuosa dispersa en
peso de la composición.
Las emulsiones
agua-en-silicona de la presente
invención comprenden preferiblemente un emulsionante. En una
realización preferida la composición contiene de aproximadamente un
0,1% a aproximadamente un 10% de emulsionante, más preferiblemente
de aproximadamente un 0,5% a aproximadamente un 7,5%, lo más
preferiblemente de aproximadamente un 1% a aproximadamente un 5% de
emulsionante en peso de la composición. El emulsionante ayuda a
dispersar y suspender la fase acuosa dentro de la fase de silicona
continua.
Se pueden emplear una gran variedad de agentes
emulsionantes en la presente invención para formar la emulsión
agua-en-silicona preferida. Se
pueden emplear agentes emulsionantes conocidos o convencionales en
la composición, siempre que el agente emulsionante seleccionado sea
química y físicamente compatible con los componentes esenciales de
la composición y proporcione las características de dispersión
deseadas. Los emulsionantes adecuados incluyen emulsionantes de
silicona, por ejemplo, organopolisiloxanos modificados
orgánicamente, también conocidos por los especialistas en la
técnica como tensioactivos de silicona, emulsionantes que no
contienen silicona y mezclas de los mismos conocidos por los
especialistas en la técnica por su uso en los productos de cuidado
personal tópico.
Los emulsionantes útiles incluyen una gran
variedad de emulsionantes de silicona. Estos emulsionantes de
silicona son típicamente organopolisiloxanos modificados
orgánicamente, también conocidos por los especialistas en la técnica
como tensioactivos de silicona. Los emulsionantes adecuados se
describen por ejemplo en McCutcheon's, Detergents and
Emulsifiers, edición North American (1986), publicado por
Allured Publishing Corporation; patente de Estados Unidos Nº
5.011.681 de Ciotti y col., expedida el 30 de Abril de 1991; patente
de Estados Unidos Nº 4.421.769 de Dixon y col., expedida el 20 de
Diciembre de 1983; patente de Estados Unidos Nº 3.755.560 de
Dickert y col., expedida el 28 de Agosto de 1973.
Otros vehículos preferidos incluyen emulsiones
aceite-en-agua, con una fase
continua acuosa y una fase insoluble en agua hidrófoba ("fase
aceitosa") dispersa en la primera. Los ejemplos de vehículos
adecuados que comprenden emulsiones
aceite-en-agua se describen en la
patente de Estados Unidos Nº 5.073.371 de Turner y col., expedida
el 17 de Diciembre de 1991 y la patente de Estados Unidos Nº
5.073.372 de Turner y col., expedida el 17 de Diciembre de 1991. A
continuación se describe una emulsión
aceite-en-agua especialmente
preferida que contiene un agente de estructuración, un tensioactivo
hidrófilo y agua.
Una emulsión
aceite-en-agua preferida comprende
un agente de estructuración para ayudar en la formación de una
estructura en malla del gel cristalino líquido. Sin que se haya
establecido teoría alguna, se piensa que los agentes estructurantes
ayudan a proporcionar características reológicas a la composición
lo cual contribuye a la estabilidad de la misma. El agente de
estructuración puede también actuar como un emulsionante o
tensioactivo. Las composiciones preferidas de la presente invención
comprenden de aproximadamente un 0,5% a aproximadamente un 20%, más
preferiblemente de aproximadamente un 1% a aproximadamente un 10%,
lo más preferiblemente de aproximadamente un 1% a aproximadamente un
5% en peso de la composición de un agente de estructuración. Los
agentes de estructuración preferidos de la presente invención se
seleccionan del grupo constituido por ácido esteárico, ácido
palmítico, alcohol estearílico, alcohol cetílico, alcohol
behenílico, ácido esteárico, ácido palmítico, el éter de
polietilenglicol de alcohol estearílico con una media de
aproximadamente 1 a aproximadamente 21 unidades de óxido de etileno,
el éter de polietilenglicol de alcohol cetílico con una media de
aproximadamente 1 a aproximadamente 5 unidades de óxido de etileno y
mezclas de los mismos.
Las emulsiones
aceite-en-agua preferidas comprenden
de aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 10%,
preferiblemente de aproximadamente un 1% a aproximadamente un 6%, y
más preferiblemente de aproximadamente un 1% a aproximadamente un 3%
de al menos un tensioactivo hidrófilo que puede dispersar los
materiales hidrófobos en la fase de agua (porcentajes en peso del
vehículo tópico). El tensioactivo, como mínimo, debe ser
suficientemente hidrófilo como para dispersarse en agua. Los
tensioactivos adecuados incluyen cualquiera de una amplia variedad
de tensioactivos conocidos catiónicos, aniónicos, de ion dipolar y
anfóteros. Véase McCutcheon's Detergents and Emulsifiers
(1986), supra; patente de Estados Unidos Nº 5.011.681 de
Ciotti y col., expedida el 30 de Abril de 1991; patente de Estados
Unidos Nº 4.421.769 de Dixon y col., expedida el 20 de Diciembre de
1983; patente de Estados Unidos Nº 3.755.560 de Dickert y col.,
expedida el 28 de Agosto de 1973. El tensioactivo determinado
seleccionado depende del pH de la composición y de los demás
componentes presentes. Se prefieren los tensioactivos catiónicos,
especialmente los compuestos de amonio cuaternario dialquílicos,
ejemplos de estos se describen en la patente de Estados Unidos Nº
5.151.209 de McCall y col., expedida el 29 de Septiembre de 1992;
patente de Estados Unidos Nº 5.151.210 de Stensi y col., expedida el
29 de septiembre de 1992; patente de Estados Unidos Nº 5.120.532 de
Wells y col., expedida el 9 de Junio de 1992; patente de Estados
Unidos Nº 4.387.060 de Bolich Jr., expedida el 7 de Junio de 1983;
patente de Estados Unidos Nº 3.155.591 de Hilfer, expedida el 3 de
Noviembre de 1964; patente de Estados Unidos Nº 3.929.678 de
Laughlin y col., expedida el 30 de Diciembre de 1975; patente de
Estados Unidos Nº 3.959.461 de Bailey y col., expedida el 25 de Mayo
de 1976; McCutcheon's Detergents and Emulsifiers (edición
North American 1979) M. C. Publishing Co.; y Schwartz y col.,
Surface Activ Agents, Their Chemistry and Technology, Nueva
York Interscience Publishers,
1949.
1949.
Como alternativa otros emulsionantes catiónicos
útiles incluyen amino-amidas. Los ejemplos no
limitantes de estos emulsionantes catiónicos incluyen fosfato de
cloruro de
estearamidopropil-polietilenglicol-dimonio,
cloruro de
behenamidopropil-PG-dimonio,
etosulfato de estearamidopropiletildimonio, cloruro de
estearamidopropildimetil(acetato de miristilo)amonio,
tosilato de estearamidopropildimetilcetearilamonio, cloruro de
estearamidiopropildimetilamonio, lactato de
estearamidopropildimetilamonio y mezclas de los mismos.
También son útiles una gran variedad de
tensioactivos aniónicos en la presente invención. Véase, por
ejemplo, patente de Estados Unidos Nº 3.929.678, de Laughlin y
col., expedida el 30 de Diciembre de 1975. Además también son útiles
en la presente invención los tensioactivos anfóteros y de ion
dipolar.
Las emulsiones
aceite-en-agua preferidas comprenden
de aproximadamente un 25% a aproximadamente un 98%, preferiblemente
de aproximadamente un 65% a aproximadamente un 95%, más
preferiblemente de aproximadamente un 70% a aproximadamente un 90%
de agua en peso del vehículo tópico.
La fase hidrófoba se dispersa en la fase acuosa
continua. La fase hidrófoba puede contener materiales insolubles en
agua o parcialmente solubles tal como se conocen en la técnica,
incluyendo pero sin limitarse a las siliconas descritas en el
presente documento en referencia a las emulsiones
silicona-en-agua, y otros aceites y
lípidos tales como los descritos anteriormente en referencia a las
emulsiones.
Las composiciones tópicas de esta invención,
incluyendo pero sin limitarse a ellas, lociones y cremas, pueden
comprender un emoliente dermatológicamente aceptable. Las
mencionadas composiciones contienen preferiblemente de
aproximadamente un 2% a aproximadamente un 50% de emoliente. Tal
como se usa en el presente documento. "emoliente" se refiere a
un material útil para la prevención o alivio de la sequedad, así
como para la protección de la piel. Se conocen una amplia variedad
de emolientes adecuados y se pueden emplear en la presente
invención. Véase, por ejemplo Sagarin, Cosmetics, Science and
Technology, 2º edición, vol. 1, páginas 3243 (1972), que
contiene numerosos ejemplos de materiales adecuados como emolientes.
Un emoliente preferido es la glicerina. La glicerina se usa
preferiblemente en una cantidad de o aproximadamente un 0,001 a o
aproximadamente un 20%, más preferiblemente de o aproximadamente un
0,01 a o aproximadamente un 10%, lo más preferiblemente de o
aproximadamente un 0,1 a o aproximadamente un 5%, por ejemplo un
3%.
Las lociones y cremas de acuerdo con la presente
invención comprenden por lo general un sistema vehículo en solución
y uno o más emolientes. Las lociones comprenden típicamente de
aproximadamente un 1% a aproximadamente un 20%, preferiblemente de
aproximadamente un 5% a aproximadamente un 10% de emoliente; de
aproximadamente un 50% a aproximadamente un 90%, preferiblemente de
aproximadamente un 60% a aproximadamente un 80% de agua; y una
cantidad farmacéuticamente eficaz de un agente descrito en la
presente invención. Un crema comprende típicamente de
aproximadamente un 5% a aproximadamente un 50%, preferiblemente de
aproximadamente un 10% a aproximadamente un 20% de emoliente; de
aproximadamente un 45% a aproximadamente un 85%, preferiblemente de
aproximadamente un 50% a aproximadamente un 75% de agua; y una
cantidad farmacéuticamente eficaz de un agente descrito en la
presente invención.
Los ungüentos de la presente invención pueden
comprender una base vehículo simple de aceite animal o vegetal o
hidrocarburo semisólido (oleaginoso); bases de ungüento de
absorción que absorben agua para formar emulsiones; o bien vehículos
solubles en agua, por ejemplo, un vehículo en solución soluble en
agua. Los ungüentos también pueden contener un agente espesante,
tal como los descritos en Sagarin, Cosmetics, Science and
Technology, 2º edición, vol 1, páginas 72 a 73 (1972), incorporado
al presente documento como referencia, y/o un emoliente. Por
ejemplo, un ungüento puede comprender de aproximadamente un 2% a
aproximadamente un 10%, de un emoliente; de aproximadamente un 0,1%
a aproximadamente un 2% de un agente espesante; y una cantidad
farmacéuticamente eficaz de un agente descrito en la presente
invención.
A modo de ejemplo no limitativo, se prepara una
crema tópica de 1000 g a partir de los siguientes tipos y
cantidades de ingredientes: una cantidad terapéuticamente eficaz de
un agente descrito en la presente invención, tegácido regular (150
g) (un monoestearato de glicerilo autoemulsionante de Goldschmidt
Chemical Corporation, Nueva York, N. Y.), polisorbato 80 (50 g),
espermaceti (100 g), propilenglicol (50 g), metilparabeno (1 g) y
agua desionizada en una cantidad suficiente para alcanzar 1000 g.
EL tegácido y espermaceti se funden juntos a una temperatura de 70 a
80ºC. El metilparabeno se disuelve en aproximadamente 500 g de agua
y se añaden el propilenglicol, el polisorbato 80 y el compuesto
activo, manteniendo la temperatura a 75-80ºC. La
mezcla de metilparabeno se añade lentamente al fundido de tegácido y
espermaceti, con agitación constante. La adición se efectúa durante
al menos 30 minutos con agitación adicional hasta que la
temperatura haya bajado a 40-45ºC. Finalmente se
añade agua para llegar al peso final de 1000 g y la preparación se
agita para mantener la homogeneidad hasta que se enfríe y cuaje.
A modo de ejemplo no limitativo, se prepara un
ungüento tópico de 1000 g a partir de los siguientes tipos y
cantidades de ingredientes: una cantidad terapéuticamente eficaz de
un agente descrito en la presente invención, óxido de zinc (50 g),
calamina (50 g), vaselina líquida (pesada) (250 g), grasa de lana
(200 g) y vaselina blanca suficiente para llegar a 1000 g.
Brevemente la vaselina blanca y la grasa de lana se funden y se
añade a esto 100 g de vaselina líquida. A la vaselina líquida
restante se añade la cantidad farmacéuticamente eficaz de un agente
descrito en la presente invención, el óxido de zinc y la calamina y
la mezcla se tritura hasta que los polvos se hayan dividido
finamente y dispersado uniformemente. La mezcla se agita en la
vaselina blanca, se funde y se enfría con agitación hasta que el
ungüento cuaje.
A modo de ejemplo no limitativo, se prepara un
ungüento de 1000 g que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz
de un agente descrito en la presente invención a partir de los
siguientes tipos y cantidades de ingredientes: una cantidad
farmacéuticamente eficaz de un agente descrito en la presente
invención, vaselina líquida ligera (250 g), grasa de lana (200 g) y
suficiente vaselina blanca para alcanzar 1000 g. Brevemente, se
divide finamente la cantidad farmacéuticamente eficaz del agente
descrito en la presente invención y se añade a la vaselina líquida
ligera. La grasa de lana y la vaselina blanca se funden
conjuntamente, se cuela, y se ajusta la temperatura a
45-50ºC. Se añade la suspensión de vaselina líquida
y se agita el ungüento hasta que cuaje.
A modo de ejemplo no limitativo, se prepara una
solución acuosa de 1000 ml que contiene una cantidad
terapéuticamente eficaz de un agente descrito en la presente
invención partir de los siguientes tipos y cantidades de
ingredientes: una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente
descrito en la presente invención, polietilenglicol 4000 (120 g),
cloruro de miristil-gamma-picolinio
(0,2 g), polivinilpirrolidona (1 g) y agua desionizada suficiente
para alcanzar 1000 ml. Brevemente, los ingredientes se disuelven en
agua y la solución resultante se esteriliza por filtración.
A modo de ejemplo no limitativo, se prepara una
loción de 1000 g que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz
de un agente descrito en la presente invención partir de los
siguientes tipos y cantidades de ingredientes: una cantidad
terapéuticamente eficaz de un agente descrito en la presente
invención, N-metilpirrolidona (40 g) y
polietilenglicol suficiente para alcanzar 1000 g.
A modo de ejemplo no limitativo, se prepara un
aerosol que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de un
agente descrito en la presente invención partir de los siguientes
tipos y cantidades de ingredientes: una cantidad terapéuticamente
eficaz de un agente descrito en la presente invención, alcohol
absoluto (4,37 g), diclorodifluoroetano (1,43 g) y
diclorotetrafluoroetano (5,70 g). Brevemente, la cantidad
farmacéuticamente eficaz de un agente descrito en la presente
invención se disuelve en alcohol absoluto y se filtra la solución
resultante para eliminar las partículas e hilazas. Esta solución se
enfría hasta aproximadamente -30ºC. Luego, se le añade a esto la
mezcla enfriada de diclorodifluorometano y
diclorotetrafluoroetano.
Para administración oral, el ingrediente activo y
el vehículo en polvo o líquido, tal como lactosa, almidón de
lecitina, derivados de celulosa, estearato de magnesio y ácido
esteárico, pueden estar contenidos en cápsulas de gelatina o en
cápsulas de gelatina blanda rellenas de líquido. Se pueden emplear
diluyentes similares para preparar comprimidos. Tanto los
comprimidos como las cápsulas se pueden preparar como productos de
liberación sostenida para proporcionar una liberación continua de
la medicación a lo largo de un período de horas. Los comprimidos se
pueden recubrir con azúcar o con una película para enmascarar
cualquier sabor desagradable y para proteger el comprimido de la
atmósfera, o se pueden recubrir entéricamente para una disgregación
selectiva y dirigida en el tracto gastrointestinal. Las formas de
dosificación líquidas pueden contener sustancias coloreantes y/o
aromatizantes para aumentar la aceptación del paciente.
Por lo general son vehículos adecuados para las
soluciones parenterales agua estéril, aceite, solución salina,
dextrosa (glucosa) acuosa, polisorbato y soluciones de azúcares y
glicoles del estilo tales como propilenglicol o polietilenglicoles.
Las soluciones o emulsiones para administración parenteral contienen
preferiblemente de aproximadamente un 5 a un 15% de polisorbato 80
o lecitina, agentes de estabilización adecuados y, en caso
necesario, sustancias tampón. Los agentes antioxidantes tales como,
pero sin limitarse a ellos, bisulfito de sodio, sulfito de sodio o
ácido ascórbico, ya sean solos o en combinación, son agentes de
estabilización adecuados. También son útiles el ácido cítrico y sus
sales y el AEDT de sodio. Además las soluciones parenterales pueden
contener conservantes incluyendo, pero sin limitarse a ellos,
cloruro de benzalconio, metil o propilparabeno y clorobutanol.
A continuación se proporcionan ejemplos
adicionales de formulaciones particulares que comprenden un
compuesto activo de la presente invención.
Un ejemplo de preparación de un gel tópico es
como sigue.
Ingrediente | Porcentaje en peso |
Compuesto activo | 0,50 |
Propilenglicol | 20,00 |
Etanol | 20,00 |
Polímero de carboxivinilo [Carbomer 940^{TM}] | 1,00 |
Hidroxietilcelulosa | 0,40 |
Alcohol bencílico | 1,00 |
Hidróxido de sodio 1N | hasta pH 6 |
Agua destilada | Resto |
Los componentes, excepto el hidróxido sódico, se
combinan para dar un dispersión homogénea. La adición del hidróxido
de sodio provoca que la mezcla se gelifique proporcionando a un
semisólido listo para el uso.
A continuación se da un ejemplo de preparación de
crema tópica:
Ingrediente | Porcentaje en peso |
Compuesto activo | 0,50 |
Ácido esteárico | 7,00 |
Alcohol estearílico | 5,00 |
Alcohol cetílico | 2,00 |
Glicerina | 10,00 |
Laurilsulfato de sodio | 1,00 |
Propilparabeno | 0,05 |
Metilparabeno | 0,25 |
Edetato de disodio | 0,05 |
Agua destilada | Resto |
Los primeros cuatro componentes se calientan
hasta aproximadamente 70ºC para dar una masa fundida uniforme. Los
ingredientes restantes se combinan, se calientan hasta
aproximadamente 75ºC y se añaden mezclándolos con la masa fundida
preparada previamente. La emulsión formada se homogeneiza a
continuación y se enfría para dar una crema blanca suave.
A continuación se da un ejemplo de preparación de
una loción tópica.
Ingrediente | Porcentaje en peso |
Compuesto activo | 0,50 |
Monoestearato de glicerilo | 1,00 |
Palmitato de isopropilo | 4,00 |
Diestearato de polietilenglicol 400 | 2,00 |
Glicerina | 10,00 |
Metilparabeno | 0,10 |
Cetilsulfato de sodio | 5,00 |
Agua destilada | Resto |
Los primeros cuatro ingredientes se combinan y
calientan hasta aproximadamente 70ºC, luego se añade con agitación a
una mezcla de los restantes ingredientes, también a aproximadamente
70ºC. La emulsión se homogeneiza de forma adecuada y se enfría para
dar una loción suave, blanca y fluida.
A continuación se da un ejemplo de preparación de
una solución tópica.
Ingrediente | Porcentaje en peso |
Compuesto activo | 0,50 |
Propilenglicol | 20,00 |
Etanol | 50,00 |
Alcohol bencílico | 1,00 |
Edetato de disodio | 0,01 |
Galato de propilo | 0,10 |
Ácido cítrico | 0,20 |
Hidróxido de sodio 1N | Hasta pH 6 |
Agua destilada | Resto |
Todos los ingredientes excepto el hidróxido de
sodio se combinan con agitación, y el pH de la solución resultante
se ajusta con hidróxido de sodio 1N hasta pH 6 para dar una
solución tópica de secado rápido que fluye
libremente.
libremente.
Las formulaciones tópicas descritas en el
presente documento son ejemplos típicos de formas de dosificación en
gel, crema, loción o solución de compuestos activos para su uso en
el aclarado de la piel. Se pueden añadir otros componentes
opcionales o se pueden ajustar las proporciones de excipientes para
mejorar la aceptabilidad cosmética de las formulaciones. De forma
adicional, estas alteraciones se pueden hacer para personalizar la
composición respecto a un compuesto activo determinado, por ejemplo,
para asegurar su solubilización o para mejorar su estabilidad
química o física. Los componentes opcionales incluirían ajustadores
de la viscosidad tales como celulosas, aceites emolientes tales como
aceite mineral o glicéridos, humectantes tales como polioles,
disolventes adicionales tales como alcohol isopropílico o acetona,
agentes emulsionantes de tipo aniónico, catiónico y no iónico,
conservantes, antioxidantes, agentes que confieren opacidad,
colorantes y perfumes.
A continuación se da un ejemplo de preparación de
una formulación de comprimido oral.
Ingrediente | Cantidad (mg) |
Compuesto activo | 25 |
Lactosa | 50 |
Almidón de maíz (mezcla) | 10 |
Almidón de maíz (pasta) | 10 |
Estearato de magnesio (1%) | 5 |
Total | 100 |
El compuesto activo, la lactosa y el almidón de
maíz (para la mezcla) se mezclan uniformemente. El almidón de maíz
(para la pasta) se suspende en 200 ml de agua y se calienta con
agitación para formar una pasta. La pasta se usa para granular los
polvos mezclados. Se pasan los gránulos húmedos a través de una
criba manual Nº 8 y se secan a 80ºC. Los gránulos secos se lubrican
con estearato de magnesio al 1% y se comprimen en comprimidos.
A continuación se da un ejemplo de preparación de
una solución oral.
Ingrediente | Porcentaje en peso |
Compuesto activo | 2,0 |
Alcohol etílico | 10,0 |
Alcohol bencílico | 1,0 |
Aroma de menta | 0,2 |
Vainillina | 0,2 |
Polisorbato 40 | 0,1 |
Sacarosa | 50,0 |
Agua purificada | Resto |
Los ingredientes se combinan y se mezcla para
formar una solución uniforme.
Como entenderán los especialistas en la técnica,
las composiciones y composiciones farmacéuticas de la invención se
puede proporcionar como parte de un estuche. Los estuches de la
presente invención comprenden un envase que comprende uno o más
compuestos específicos y/o composiciones farmacéuticas de la
presente invención que aclaran la piel. El envase se diseña para
prevenir la contaminación, minimizar la evaporación o el secado de
la composición. De forma opcional, el estuche comprende además
instrucciones impresas como una etiqueta o un prospecto, referentes
al uso del compuesto o composición en cuestión para el aclarado de
la pigmentación de la piel. El compuesto o composición se puede o
no proporcionar en una dosis unitaria o cantidad de uso
predeterminada.
La capacidad de los compuestos de fórmula I para
inhibir la tirosinasa se puede determinar mediante los siguientes
procedimientos.
Se emplea una línea de células del melanoma
humano, SKMEL 188 (con licencia de Memorial
Sloan-Kettering) en el ensayo de lisado de células y
rastreo. En el ensayo, se incubaron los compuestos y
L-hidroxifenilalanina (L-DOPA) (100
\mug/ml) con los lisados de células que contenían tirosinasa
humana durante 8 horas antes de que las placas se leyesen a 405 nm.
La mayoría de los compuestos de fórmula I que se probaron en este
ensayo mostraron una IC_{50} de 10 \muM o inferior. Por
ejemplo, el compuesto del ejemplo 14 siguiente, es decir,
N-[trans-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-4-metilbencenosulfonamida,
presentaba una IC_{50} en este ensayo de aproximadamente 4
\mum.
Se incuban los compuestos con melanocitos
primarios humanos en presencia de hormona estimulante de
\alpha-melanocitos (\alpha-MSH)
durante 2-3 días. Las células se lisaron luego con
hidróxido de sodio y dodecilsulfato de sodio (SDS) y se leyeron las
señales de melanina a 405 nm. Como alternativa, se añade
^{13}C-DOPA a las células junto con inhibidores
de tirosinasa y se cuantifica la ^{14}C-melanina
insoluble en ácido con un contador de centelleo. Las IC_{50}
reflejan la potencia de inhibición de los compuestos en la nueva
síntesis de melanina que se estimuló con
\alpha-MSH.
Los ensayos TK se pueden llevar a cabo empleando
dominios de tirosina quinasa purificados de c-met,
erb-B2 o IGF-r. Se usa en el ensayo
un anticuerpo específico contra el residuo de la tirosina
fosforilado. Las señales colorimétricas se generan por peroxidasa
de rábano picante, la cual se conjuga con el anticuerpo.
Se hace crecer una mezcla de melanocitos y
queratinocitos humanos en una interfase
aire-líquido. Este cultivo de tejido forma una
estructura tridimensional que se asemeja histológica y
microscópicamente a la epidermis de la epidermis humana. Los
compuestos de prueba se añaden sobre las células para simular la
aplicación tópica del fármaco. Después de la incubación con los
compuestos (10 \muM) durante 3 días se lavan las células de forma
extensiva y se lisan para el ensayo de la DOPA oxidasa.
Se puede emplear un ensayo
IL-1\alpha ELISA (R&D system) para evaluar el
efecto de los compuestos sobre la secreción de IL-1
en un modelo equivalente de piel humana. El
IL-1\alpha es una citoquina proinflamatoria e
interviene en la inflamación de la piel inducida por radiación
UV.
En este estudio se pueden emplear cobayas marrón
oscuro o negros con color de la piel homogéneo. Se aplica una
solución del compuesto de prueba de fórmula I (5% en
etanol:propilenglicol, 70:30) y de vehículo de control a los
animales dos veces diarias, cinco días a la semana durante 4 a 8
semanas. Empleando este ensayo, se puede determinar la
despigmentación restando la reflectancia a la luz de la piel no
tratada de la reflectancia de la piel tratada.
La presente invención se ilustra con los
siguientes ejemplos. Se entenderá, sin embargo, que la invención no
se limita a los detalles específicos de estos ejemplos. Los puntos
de fusión están sin corregir. Los espectros de resonancia magnética
nuclear de protones (400 MHz, RMN ^{1}H) se midieron para
soluciones de DMSO-d_{6}, CDCl_{3} o
MeOH-d_{4} y las posiciones de los picos se
expresaron en partes por millón (ppm) campo abajo del
tetrametilsilano (TMS). Las formas de los picos se denotaron como
sigue: s, singlete; d, doblete; t, triplete; c, cuatriplete; m,
multiplete; a, ancho.
El acrónimo PE se refiere a éter de petróleo (P.
f. 60º a 80º C), HATU se refiere a hexafluorofosfato de
O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio.
Se llevó a cabo la cromatografía ultrarrápida en columna (FCC) sobre
SiO_{2}. PR-HPLC se refiere a cromatografía
líquida de alta resolución de fase inversa. Los espectros de masas
se obtuvieron empleando una ionización por electropulverización.
Los siguientes ejemplos son únicamente a título
ilustrativo y no pretenden limitar el alcance de la presente
invención.
Preparación
1
Se añade a un matraz equipado con agitador
magnético y aparato Dean Stark 1,3-ciclohexanodiona
(70,0 g, 624 mmol), tolueno (500 ml), ácido
p-toluenosulfónico monohidratado (1,68 g, 8,83 mmol)
y alcohol bencílico (65,6 g, 606 mmol). La solución resultante se
calienta a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfría
a temperatura ambiente y se lava con solución de carbonato de sodio
acuosa saturada (4 x 50 ml). La capa orgánica se lava con salmuera
(50 ml), se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra
a vacío, dando un aceite pardo que cristaliza en reposo. El material
cristalino bruto se tritura en éter isopropílico (100 ml) y se agita
a 0ºC durante 2 horas. La mezcla se filtra y el material cristalino
se lava con éter isopropílico enfriado con hielo (3 x 100 ml)
seguido de éter de petróleo frío (100 ml). El sólido resultante se
seca durante la noche a presión reducida para dar el compuesto del
título (85,3 g, 68%). m/z (ES^{+}) 203 (M+H^{+}).
Preparación
2
Se añaden tetrahidrofurano (600 ml) y
diispropilamina (38,1 ml, 272 mmol) a un matraz equipado con
agitador magnético. La solución agitada se enfría a -78ºC y se añade
gota a gota mediante una jeringuilla
n-butil-litio (113,4 ml, 272 mmol,
2,4 M en hexanos). La solución amarilla resultante se agita durante
35 minutos a -78ºC, luego se añade
3-(benciloxi)-2-ciclohexen-1-ona
(50,0 g, 248 mmol) como una solución en tetrahidrofurano (100 ml).
Se agita la solución durante una hora previamente a la adición de
ciclohexan-1,4-diona monoetilencetal
(38,7 g, 248 mmol) como una solución en tetrahidrofurano anhídrido
(100 ml). La solución se agita durante 2 horas a -78ºC, luego se
deja calentar lentamente hasta temperatura ambiente durante 1 hora.
Se añade solución saturada acuosa de cloruro de amonio (80 ml)
seguido de diclorometano (700 ml) y la mezcla se agita hasta que no
quede sólido alguno. Se separan las capas y la fase acuosa se extrae
con diclorometano (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se
lavan con salmuera (50 ml), se secan sobre sulfato de magnesio y se
concentran a vacío. La trituración del sólido resultante con metanol
dio el compuesto del título (78,4 g, 88%). m/z (ES^{+}) 359
(M+H^{+}).
Preparación
3
Se carga un matraz de fondo redondo equipado con
un agitador magnético con
(\pm)-3-(benciloxi)-6-(8-hidroxi-1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-2-ciclohexen-1-ona
(78,4 g, 219 mmol) y diclorometano (600 ml). Se añade a la solución
agitada N-bromosuccinimida (40,9 g, 230 mmol) de
una vez, seguido de ácido bromhídrico acuoso (3 gotas, al 48% en
solución acuosa). La solución resultante se agita a temperatura
ambiente durante 2 horas, luego se vierte en un embudo de separación
que contiene solución de metabisulfito de sodio acuosa (150 ml) y
diclorometano (200 ml). Las capas se separan y la capa orgánica se
lava con salmuera (200 ml), se seca sobre sulfato de magnesio, se
filtra y luego se concentra a vacío para dar un sólido. Mediante
trituración con metanol (500 ml) se obtiene el compuesto del título
(82,8 g, 86%) como un sólido blanco. m/z (ES^{+}) 437 y 439
[(1:1), M+H^{+}].
Preparación
4
Se carga un matraz de fondo redondo con
(\pm)-1-(benciloxi)-6-bromo-3-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-2-oxabiciclo[2.2.2]octan-5-ona
(36 g, 82,4 mmol) y N,N-dimetilformamida anhidra
(300 ml). Se añade a la solución agitada
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
(13,6 ml, 90,6 mmol) de una vez antes de calentar a 140ºC durante
19 h con agitación fuerte. La mezcla de reacción se deja enfriar a
temperatura ambiente y se elimina la mayoría del disolvente a
presión reducida. El aceite que queda se reparte entre
diclorometano (500 ml) y agua (100 ml) y se separan las capas. La
fase orgánica se lava con agua (2 x 100 ml) seguido de salmuera
(100 ml). La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se
filtra y se concentra a vacío para dar un sólido marrón. Con
purificación mediante FCC (SiO_{2}, diclorometano y luego acetato
de etilo/éter de petróleo, 3:7 v/v) se obtiene un sólido blanquecino
que se suspende en metanol (150 ml), se filtra y lava con metanol
(50 ml). Se aísla el compuesto del título (18,2g, 65%) como un
sólido blanco después de la eliminación del exceso de disolvente a
presión reducida. m/z (ES^{+}) 339 (M+H^{+}).
Preparación
5
Se carga un matraz equipado con un agitador
magnético con
5-(benciloxi)-2-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)fenol
(14,5 g, 42,8 mmol) y se añade secuencialmente tetrahidrofurano (50
ml), etanol (100 ml) y paladio (4,54 g, al 10% sobre carbón
activado). El recipiente de reacción se evacua luego, se coloca en
atmósfera de hidrógeno y se agita vigorosamente durante 24 horas. Se
filtra la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite, se
lava con acetato de etilo. El filtrado se concentra a vacío para
dar un sólido blanquecino. El sólido bruto se suspendió en
diclorometano (200 ml) dando el compuesto del título (10,2 g, 95%)
como un sólido blanco. m/z (ES^{+}) 251 (M+H^{+}).
Preparación
6
Se carga un matraz equipado con un agitador
magnético con
4-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-1,3-bencenodiol
(11,3 g, 45,2 mmol), acetona (250 ml) y agua (50 ml). Se añade a la
solución agitada p-toluenosulfonato de piridinio
(1,14 g, 4,52 mmol) de una vez y se calienta luego la mezcla de
reacción a reflujo durante 8 horas. Después de dejar que la mezcla
de reacción se enfríe a temperatura ambiente se elimina la mayor
parte de la acetona a vacío y la mezcla que queda se reparte entre
acetato de etilo (200 ml) y agua (50 ml). La capa acuosa se extrae
con acetato de etilo (3 x 50 ml) y las capas orgánicas combinadas
se lavan con salmuera (30 ml), se secan (MgSO_{4}), se filtran y
se concentran a presión reducida para dar un polvo blanquecino. Una
vez lavado el polvo con diclorometano (100 ml) y eliminado el exceso
de disolvente a presión reducida, se obtiene el compuesto del título
(9,30 g, 100%) como un polvo blanquecino. m/z (ES^{+}) 207
(M+H^{+}).
Preparación
7
Se disuelve
4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexanona (400 mg)
en dimetilformamida (3 ml) con agitación. Se añaden secuencialmente
cloruro de terc-butildimetilsililo (704mg),
imidazol (660 mg) y 4-dimetilaminopiridina (3 mg).
Después de 4 horas, se elimina el disolvente a vacío y se reparte el
residuo entre acetato de etilo (20 ml) y agua (5 ml). La fase
acuosa se extrae con acetato de etilo (2 x 10 ml) y las fases
orgánicas combinadas se lavan con salmuera (10 ml), se secan
(MgSO_{4}) y se concentran a presión reducida para dar un aceite
pardo. Mediante purificación con FCC (SiO_{2}, eluyendo con
acetato de etilo/éter de petróleo, 1:9, v/v) se obtiene el compuesto
del título en forma de copos blancos (750 mg, 89%). \delta_{H}
(CDCl_{3}): 0,18 (6H, s), 0,20 (6H, s), 0,97 (9H, s), 1,03 (9H,
s), 1,72-1,87 (2H, m), 2,15-2,17
(2H, m), 2,42-2,48 (4H, m), 3,33 (1H, tt), 6,321
(1H, d), 6,39 (1H, dd), 6,94 (1H, d).
Preparación
8
Se carga un matraz equipado con agitador
magnético con
4-(2,4-bis{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)ciclohexanona
(3,20 g, 7,36 mmol). Se añade 1,2-dicloroetano
anhidro (85 ml), seguido de bencilamina (0,97 ml, 8,83 mmol) como
una solución en 1,2-dicloroetano (20 ml). Se añaden
tamices moleculares de 4 \ring{A} en polvo activados (5,80 g) y se
agita vigorosamente la mezcla de reacción durante 2,5 horas. Se
añade triacetoxiborohidruro de tetrametilamonio (2,90 g, 11,0 mmol)
de un vez y se agita la mezcla de reacción durante 64 horas. Se
añade solución de hidróxido sódico acuosa (30 ml, 0,4 M) y se
continua agitando vigorosamente durante 0,5 horas. Luego se filtra
la mezcla de reacción a través de celite, se lava con diclorometano
(100 ml). Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con
diclorometano (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavan
con salmuera (100 ml), se secan (MgSO_{4}), se filtran y se
concentran a vacío dando el producto bruto. Mediante purificación
con FCC (SiO_{2}, acetato de etilo/éter de petróleo, empleando
elución en gradiente 1:9, 1:4, y luego 3:7 v/v) se obtuvo el
compuesto del título (2,69 g, 70%) como un aceite amarillo pálido.
\delta_{H} (CDCl_{3}): 0,01 (6H, s), 0,05 (6H, s), 0,77 (9H,
s),0,83 (9H, s), 1,31 (1H, a), 1,39 (4H, m), 1,52 (2H, m), 1,70 (2H,
m), 2,69 (1H, m), 2,75 (1H, m), 6,10 (1H, d), 6,23 (1H, dd), 6,84
(1H, d), 7,15
\hbox{(5H, m).}
Preparación
9
Se añade a un matraz equipado con agitador
magnético
4-(2,4-bis{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)ciclohexanona
(817 mg, 1,88 mmol). Se añade diclorometano (50 ml) seguido de
bencilamina (0,82 ml, 7,52 mmol) y tamices moleculares de 4
\ring{A} activados (10,0 g). La mezcla de reacción se agita
vigorosamente durante 15 horas, luego se añade diclorometano (50 ml)
y se filtra la mezcla de reacción a través de Celite, se lava con
diclorometano (50 ml). EL filtrado se concentra a vacío dando el
compuesto del título (1,00 g, 86%) como un aceite amarillo.
\delta_{H} (CDCl_{3}): 0,19 (6H, s), 0,26 (6H, s), 0,98 (9H,
s), 1,03 (9H, s), 1,51 (1H, m), 1,72 (1H, m), 2,03 (2H, m), 2,45
(1H, m), 2,60 (1H, m), 3,04 (1H, m), 3,22 (1H, m), 4,55 (1H, d),
4,60 (1H, d), 6,31 (1H, d), 6,41 (1H, dd), 6,93 (1H, d),
7,33
(5H, m).
(5H, m).
Preparación
10
Se añaden A un matraz equipado con agitador
magnético
N-bencil-N-[4-(2,4-bis{[terc-butil(dimetil)silil]-xi}fenil)ciclohexilideno]amina
(4,00 g, 7,63 mmol) y tetrahidrofurano (480 ml) seguido de metanol
(120 ml). A la solución se añade borohidruro de sodio (1,16 g, 30,5
mmol) y se agita la mezcla de reacción durante 17 horas. La mezcla
de reacción se diluye luego con dietiléter (600 ml) y se añade
solución acuosa de hidróxido de sodio (400 ml, 0,4 M). Después de
agitar durante 10 minutos se separan las capas y se extrae la capa
acuosa con diclorometano (3 x 100 ml). Se lavan las fases orgánicas
combinadas con salmuera (50 ml), se secan sobre sulfato de magnesio
y se concentran a vacío. Mediante purificación con FCC (SiO_{2},
acetato de etilo/éter de petróleo, empleando elución en gradiente
1:9, 1:4, y luego 3:7 v/v) se obtuvo el compuesto del título (2,09
g, 54%) como un sólido de color crema. \delta_{H} (CDCl_{3}):
0,01 (6H, s), 0,05 (6H, s), 0,80 (9H, s),0,85 (9H, s), 1,18 (4H,
m), 1,66 (2H, m), 1,87 (2H, m), 2,19 (1H, m), 2,68 (1H, m), 6,12
(1H, d), 6,23 (1H, dd), 6,77 (1H, d), 7,17 (5H, m).
Preparación
11
Se añaden a un matraz
trans-N-bencil-N-[4-(2,4-bis{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)ciclohexil]amina
(500 mg, 0,95 mmol) y etanol (20 ml). Se añade a la solución
agitada paladio (10% en peso sobre carbón activo, 200 mg, 0,19
mmol) como una suspensión en etanol (5 ml). El recipiente de
reacción se evacua, se coloca en atmósfera de hidrógeno. Se agita
vigorosamente la mezcla de reacción en atmósfera de hidrógeno
durante 18 horas, luego se filtra a través de un lecho de Celite y
se lava con metanol (100 ml), Se elimina el disolvente a vacío dando
el compuesto del título (402 mg, 97%) como un aceite incoloro.
\delta_{H} (CDCl_{3}): 0,01 (6H, s), 0,05 (6H, s), 0,78 (9H,
s),0,82 (9H, s), 1,08 (2H, m), 1,21 (2H, m), 1,62 (2H, m), 1,78 (2H,
m), 2,59 (2H, m), 6,11 (1H, d), 6,22 (1H, dd), 6,78
(1H, d).
(1H, d).
\newpage
Preparación
12
Se añade a un matraz equipado con agitador
magnético
cis-N-bencil-N-[4-(2,4-bis{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fe-
nil)-ciclohexil]amina (700 mg, 1,33 mmol) y etanol (30 ml). Se añade a la solución agitada paladio (10% en peso sobre carbón activo, 283 mg, 0,27 mmol) como una suspensión en etanol (5 ml). El recipiente de reacción se evacua, se coloca en atmósfera de hidrógeno. Se agita vigorosamente la mezcla de reacción en atmósfera de hidrógeno durante 18 horas, luego se filtra a través de un lecho de Celite y se lava con metanol (100 ml). Se elimina el disolvente a vacío dando el compuesto del título (561 g, 97%) como un aceite incoloro. \delta_{H} (CDCl_{3}): 0,01 (6H, s), 0,04 (6H, s), 0,78 (9H, s), 0,83 (9H, s), 1,21-1,55 (10H, m), 2,64 (1H, m), 3,05 (1H, m), 6,11 (1H, d), 6,22 (1H, dd), 6,84
(1H, d).
nil)-ciclohexil]amina (700 mg, 1,33 mmol) y etanol (30 ml). Se añade a la solución agitada paladio (10% en peso sobre carbón activo, 283 mg, 0,27 mmol) como una suspensión en etanol (5 ml). El recipiente de reacción se evacua, se coloca en atmósfera de hidrógeno. Se agita vigorosamente la mezcla de reacción en atmósfera de hidrógeno durante 18 horas, luego se filtra a través de un lecho de Celite y se lava con metanol (100 ml). Se elimina el disolvente a vacío dando el compuesto del título (561 g, 97%) como un aceite incoloro. \delta_{H} (CDCl_{3}): 0,01 (6H, s), 0,04 (6H, s), 0,78 (9H, s), 0,83 (9H, s), 1,21-1,55 (10H, m), 2,64 (1H, m), 3,05 (1H, m), 6,11 (1H, d), 6,22 (1H, dd), 6,84
(1H, d).
Preparación
13
Procedimiento A: a una solución de la preparación
12 (es decir
cis-4-(2,4-bis{[terc-butil(dimetil)silil]-oxi}fenil)ciclohexilamina
(200 mg, 459 \mul) y cloruro de bencenosulfonilo (71 \mul, 557
\mumol) en DCE (25 ml) se añade NEt_{3} (128 \mul, 921
\mumol) y DMAP (unos pocos cristales). Después de agitar durante
24 horas se reparte la mezcla de reacción entre CH_{2}Cl_{2}
(100 ml) y H_{2}O (20 ml) y la capa acuosa se extrae con
CH_{2}Cl_{2} (50 ml). Los extractos orgánicos combinados se
lavan con salmuera (50 ml) y se secan (MgSO_{4}). Tras filtración
y evaporación del disolvente se obtiene el compuesto del título
(264 mg, cuant.) como una goma incolora; \delta_{H}
(CDCl_{3}): 0,17 (s, 6H), 0,19 (s, 6H), 0,98 (s, 18H),
1,40-1,80 (m, 8H), 2,78-2,84 (m,
1H), 3,58-3,62 (m, 1H), 4,68 (d, 1H), 6,28 (d, 1H),
6,43 (dd, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,49-7,60 (m, 3H),
7,90-7,94 (m, 2H).
Preparación
14
Siguiendo el procedimiento A y a partir de la
preparación 12 (65 mg, 149 \mumol) y cloruro de
4-clorobencenosulfonilo (39 mg, 185 \mumol) se
obtiene el compuesto del título (91 mg, cuant.) como una goma
incolora. \delta_{H} (CDCl_{3}): 0,17 (s, 6H), 0,20 (s, 6H),
0,95 (s, 18H), 1,41-1,79 (m, 8H),
2,75-2,83 (m, 1H), 3,54-3,60 (m,
1H), 5,01 (d, 1H), 6,24 (d, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,44
(d, 2H), 7,83 (d, 2H).
Preparación
15
Siguiendo el procedimiento A y a partir de la
preparación 12 (243 mg, 558 \mumol) y cloruro de
3-cloro-4-bencenosulfonilo
(148 mg, 646 \mumol) se obtiene el compuesto del título (350 mg,
cuant.) como un sólido amarillo. \delta_{H} (CDCl_{3}): 0,19
(s, 6H), 0,21 (s, 6H), 0,99 (m, 18H), 1,45-1,84 (m,
8H), 2,79-2,87 (m, 1H), 3,80-3,85
(m, 1H), 4,83 (d, 1H), 6,26 (d, 1H), 6,43 (dd, 1H), 6,92 (d, 1H),
7,28 (t, 1H), 7,77-7,83 (m, 1H), 7,97 (dd, 1H).
Preparación
16
Siguiendo el procedimiento A y a partir de la
preparación 12 (243 mg, 558 \mumol) y cloruro de
2-tiofenosulfonilo (172 mg, 940 \mumol) se obtiene
el compuesto del título (325 mg, cuant.) como un sólido canela.
\delta_{H} (CDCl_{3}): 0,18 (s, 6H), 0,21 (s, 6H), 0,96 (s,
9H), 0,98 (s, 9H), 1,42-1,84 (m, 8H),
2,77-2,84 (m, 1H), 3,64-3,70 (m,
1H), 4,76 (d, 1H), 6,27 (d, 1H), 6,42 (dd, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,06
(dd, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,62 (dd, 1H).
Preparación
17
Siguiendo el procedimiento A y a partir de la
preparación 12 (243 mg, 558 \mumol) y cloruro de
5-cloro-2-tiofenosulfonilo
(151 mg, 696 \mumol) se obtiene el compuesto del título (343 mg,
cuant.) como un sólido amarillo. \delta_{H} (CDCl_{3}): 0,18
(s, 6H), 0,22 (s, 6H), 0,95 (s, 9H), 0,99 (s, 9H),
1,40-1,84 (m, 8H), 2,78-2,85 (m,
1H), 3,63-3,69 (m, 1H), 4,77 (d, 1H), 6,28 (d, 1H),
6,42 (dd, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,40 (d, 1H).
Preparación
18
Siguiendo el procedimiento A y a partir de la
preparación 12 (243 mg, 558 \mumol) y cloruro de
3-nitrobencenosulfonilo (136 mg, 614 \mumol) se
obtiene el compuesto del título (347 mg, cuant.) como un aceite
amarillo. \delta_{H} (CDCl_{3}): 0,17 (s, 6H), 0,21 (s, 6H),
0,96 (s, 18H), 1,42-1,79 (m, 8H),
2,77-2,84 (m, 1H), 3,59-3,65 (m,
1H), 4,96 (d, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,41 (dd, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,64
(t, 1H), 7,83 (dd, 1H), 8,13 (dd, 1H), 8,19 (d, 1H).
Preparación
19
Siguiendo el procedimiento A y a partir de la
preparación 12 (180 mg, 413 \mumol) y cloruro de
4-nitrobencenosulfonilo (110 mg, 614 \mumol) se
obtiene el compuesto del título (256 mg, cuant.) como un aceite
amarillo. \delta_{H} (CDCl_{3}): 0,19 (s, 6H), 0,21 (s, 6H),
0,98 (s, 18H), 1,40-1,80 (m, 8H),
2,79-2,86 (m, 1H), 3,65-3,71 (m,
1H), 4,83 (d, 1H), 6,28 (d, 1H), 6,42 (dd, 1H), 6,94 (d, 1H), 8,10
(d, 2H), 8,38 (d, 2H).
Preparación
20
Siguiendo el procedimiento A y a partir de la
preparación 12 (60 mg, 138 \mumol) y cloruro de
2,4-dinitrobencenosulfonilo (45 mg, 169 \mumol) se
obtiene el compuesto del título (92 mg, cuant.) como un sólido
naranja. \delta_{H} (CDCl_{3}): 0,19 (s, 6H), 0,21 (s, 6H),
0,97 (s, 18H), 1,45-1,82 (m, 8H),
2,79-2,87 (m, 1H), 3,80-3,84 (s a,
1H), 5,71-5,80 (a, 1H), 6,26 (d, 1H), 6,42 (dd,
1H), 6,94 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,53 (dd, 1H), 8,65 (d, 1H).
Preparación
21
Siguiendo el procedimiento A y a partir de la
preparación 12 (243 mg, 558 \mumol) y
3-clorosulfonilbenzonitrilo (124 mg, 615 \mumol)
se obtiene el compuesto del título (335 mg, cuant.) como una goma
amarilla. \delta_{H} (CDCl_{3}): 0,17 (s, 6H), 0,20 (s, 6H),
0,98 (s, 18H), 1,41-1,79 (m, 8H),
2,77-2,83 (m, 1H), 3,59-3,64 (m,
1H), 4,96 (d, 1H), 6,24 (d, 1H), 6,41 (dd, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,63
(t, 1H), 7,82 (dd, 1H), 8,14 (dd, 1H), 8,19 (d, 1H).
Preparación
22
Siguiendo el procedimiento A y a partir de la
preparación 12 (243 mg, 558 \mumol) y cloruro de
4-metilsulfonilbenceno-sulfonilo
(156 mg, 612 \mumol) se obtiene el compuesto del título (365 mg,
cuant.) como un aceite amarillo. \delta_{H} (CDCl_{3}): 0,17
(s, 6H), 0,20 (s, 6H), 0,97 (s, 18H), 1,41-1,79 (m,
8H), 2,77-2,83 (m, 1H), 3,08 (s, 3H),
3,60-3,66 (m, 1H), 4,87 (d, 1H), 6,27 (d, 1H), 6,41
(dd, 1H), 6,93 (d, 1H), 8,09 (s, 4H).
Preparación
23
Siguiendo el procedimiento A y a partir de la
preparación 11 (497 mg, 1,14 mmol) y cloruro de bencenosulfonilo
(176 \mul, 1,37 mmol) se obtiene el compuesto del título (656 mg,
cuant.) como un sólido amarillo. \delta_{H} (CDCl_{3}): 0,17
(s, 6H), 0,20 (s, 6H), 1,24-1,40 (m, 4H),
1,73-1,81 (m, 2H), 1,88-1,97 (m,
2H), 2,68-2,77 (m, 1H), 3,11-3,20
(m, 1H), 4,86 (d, 1H), 6,26 (d, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,86 (d, 1H),
7,46-7,59 (m, 3H), 7,92 (d, 2H).
Preparación
24
Siguiendo el procedimiento A y a partir de la
preparación 12 (44 mg, 100 \mumol) y cloruro de
2-naftalenosulfonilo (25 mg, 110 \mumol) se
obtiene el compuesto del título (63 mg, cuant.) como un sólido
blanco. \delta_{H} (CDCl_{3}): 0,17 (s, 6H), 0,20 (s, 6H),
0,96 (s, 18H), 1,42-1,83 (m, 8H),
2,77-2,85 (m, 1H), 3,79-3,84 (m,
1H), 4,81 (d, 1H), 6,23 (d, 1H), 6,43 (dd, 1H), 6,91 (d, 1H),
7,55-7,65 (m, 2H), 7,84-8,00 (m,
4H), 8,40 (m, 1H).
Preparación
25
Siguiendo el procedimiento A y a partir de la
preparación 12 (42 mg, 96 \mumol) y cloruro de
4-toluenosulfonilo (37 mg, 194 \mumol) se obtiene
el compuesto del título (57 mg, cuant.) como un sólido blanco.
\delta_{H} (CDCl_{3}): 0,17 (s, 6H), 0,19 (s, 6H), 0,96 (s,
18H), 1,43-1,78 (m, 8H), 2,40 (s, 3H),
2,74-2,81 (m, 1H), 3,51-3,58 (m,
1H), 5,03 (d, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,28
(d, 2H), 7,79 (d, 2H).
\newpage
Preparación
26
Siguiendo el procedimiento A y a partir de la
preparación 11 (44 mg, 100 \mumol) y cloruro de
4-toluenosulfonilo (22 mg, 115 \mumol) se obtiene
el compuesto del título (59 mg, cuant.) como un aceite amarillo.
\delta_{H} (CDCl_{3}): 0,16 (s, 6H), 0,19 (s, 6H), 0,95 (s,
9H), 0,98 (s, 9H), 1,20-1,39 (m, 4H),
1,73-1,80 (m, 2H), 1,90-1,97 (m,
2H), 2,42 (s, 3H), 2,67-2,78 (m, 1H),
3,09-3,20 (m, 1H), 4,41 (d, 1H), 6,26 (d, 1H), 6,37
(dd, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,30 (d, 2H), 7,78 (d, 2H).
Preparación
27
Siguiendo el procedimiento A y a partir de la
preparación 12 (42 mg, 96 \mumol) y cloruro de
4-metoxibencenosulfonilo (46 mg, 222 \mumol) se
obtiene el compuesto del título (58 mg, cuant.) como un sólido
blanco. \delta_{H} (CDCl_{3}): 0,20 (s, 12H), 1,00 (s, 18H),
1,40-1,81 (m, 8H), 2,77-2,84 (m,
1H), 3,52-3,59 (s a, 1H), 3,89 (s, 3H), 4,92 (d,
1H), 6,29 (d, 1H), 6,42 (dd, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,80
(d, 2H).
Preparación
28
Siguiendo el procedimiento A y a partir de la
preparación 12 (44 mg, 100 \mumol) y cloruro de dansilo (30 mg,
110 \mumol) se obtiene el compuesto del título (67 mg, cuant.)
como un sólido amarillo. \delta_{H} (CDCl_{3}): 0,16 (s, 6H),
0,20 (s, 6H), 0,95 (m, 18H), 1,45-1,86 (m, 8H),
2,75-2,83 (m, 1H), 3,02 (s, 6H),
3,50-3,55 (m, 1H), 4,75 (d, 1H), 6,20 (d, 1H), 6,40
(dd, 1H), 6,62 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,58-7,65 (m,
2H), 8,21 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,57 (d, 1H).
Preparación
29
Siguiendo el procedimiento A y a partir de la
preparación 12 (42 mg, 96 \mumol) y
1-metil-4-clorosulfonilimidazol
(35 mg, 193 \mumol) se obtiene el compuesto del título (56 mg,
cuant.) como un aceite amarillo pálido. \delta_{H} (CDCl_{3}):
0,17 (s, 6H), 0,19 (s, 6H), 0,95 (s, 9H), 0,97 (s, 9H),
1,48-1,66 (m, 6H), 1,79-1,88 (m,
2H), 2,75-2,82 (m, 1H), 3,54-3,59
(m, 1H), 3,73 (s, 3H), 5,06 (d, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,40 (dd, 1H),
6,96 (d, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,74 (s, 1H).
Preparación
30
Siguiendo el procedimiento A y a partir de la
preparación 12 (42 mg, 96 \mumol) y cloruro de
5-(3-isoxazolil)-2-tiofenosulfonilo
(48 mg, 192 \mumol) se obtiene el compuesto del título (62 mg,
cuant.) como un aceite amarillo. \delta_{H} (CDCl_{3}):
0,17-0,18 (m, 12H), 0,95-0,97 (m,
18H), 1,51-1,89 (m, 8H), 2,77-2,83
(m, 1H), 3,48-3,55 (m, 1H), 5,20 (d, 1H), 6,27 (d,
1H), 6,39 (dd, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,60
(d, 1H), 8,29 (d, 1H).
Preparación
31
Siguiendo el procedimiento A (empleando
i-Pr_{2}NEt en lugar de NEt_{3}) y a partir de
la preparación 12 (0,80 g, 1,8 mmol) y
3-clorosulfonilbenzoato de metilo (0,48 g, 2,0
mmol) se obtiene el compuesto del título (1,09 g, 94%) como un
sólido blanquecino. \delta_{H} (CDCl_{3}): 0,17 (s, 6H), 0,19
(s, 6H), 0,96 (s, 18H), 1,41-1,78 (m, 8H),
2,73-2,82 (m, 1H), 3,58-3,62 (m,
1H), 3,94 (s, 3H), 5,09 (d, 2H), 6,23 (d, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,92
(d, 1H), 7,60 (t, 1H), 8,09 (dd, 1H), 8,22 (dd, 1H), 8,57 (dd,
1H).
Preparación
32
Siguiendo el procedimiento A (empleando
i-Pr_{2}NEt en lugar de NEt_{3}) y a partir de
la preparación 12 (217 mg, 498 \mumol) y
4-clorosulfonilbenzoato de metilo (132 mg, 562
\mumol) se obtiene el compuesto del título (295 mg, 93%) como un
sólido blanquecino. \delta_{H} (CDCl_{3}): 0,17 (s, 6H), 0,19
(s, 6H), 0,96 (s, 18H), 1,40-1,76 (m, 8H),
2,75-2,83 (m, 1H), 3,59-3,64 (m,
1H), 3,95 (s, 3H), 5,28 (d, 2H), 6,25 (d, 1H), 6,37 (dd, 1H), 6,91
(d, 1H), 7,99 (d, 2H), 8,16 (d, 2H).
\newpage
Preparación
33
Siguiendo el procedimiento A y a partir de la
preparación 11 (350 mg, 803 \mumol) y
4-clorosulfonilbenzonitrilo (200 mg, 992 \mumol)
se obtiene el compuesto del título (482 mg, cuant.) como un sólido
blanquecino. m/z (ES^{-}) 618 [M + OH]^{-}.
Preparación
34
Siguiendo el procedimiento A (sistema disolvente
empleado = DCE-THF, 7:1) y a partir de la
preparación 12 (67 mg, 154 \mumol) y cloruro de
4-acetamido-3-clorobencenosulfonilo
(64 mg, 239 \mumol) se obtiene el compuesto del título (103 mg,
cuant.) como un sólido blanco. \delta_{H} (CDCl_{3}): 0,18 (s,
6H), 0,21 (s, 6H), 0,98 (m, 18H), 1,42-1,80 (m,
8H), 2,24 (s, 3H), 2,76-2,82 (m, 1H),
3,54-3,60 (m, 1H), 5,03 (d, 1H), 6,24 (d, 1H), 6,39
(dd, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,60 (d,
1H).
Preparación
35
Siguiendo el procedimiento A y a partir de la
preparación 11 (350 mg, 803 \mumol) y cloruro de
4-fluorobencenosulfonilo (190 mg, 970 \mumol) se
obtiene el compuesto del título (477 mg, cuant.) como un sólido
blanquecino. m/z (ES^{-}) 593
[M-H]^{-}.
Preparación
36
Siguiendo el procedimiento A y a partir de la
preparación 11 (350 mg, 803 \mumol) y cloruro de
2,4-difluorobencenosulfonilo (210 mg, 970 \mumol)
se obtiene el compuesto del título (450 mg, 92%) como un sólido
blanquecino. m/z (ES^{-}) 611
[M-H]^{-}.
Preparación
37
Siguiendo el procedimiento A y a partir de la
preparación 11 (350 mg, 803 \mumol) y cloruro de
pentafluorobencenosulfonilo (140 \mul, 970 \mumol) se obtiene
el compuesto del título (450 mg, 84%) como un sólido blanquecino.
m/z (ES^{-}) 664 [M-H]^{-}.
Preparación
38
Siguiendo el procedimiento A y a partir de la
preparación 11 (350 mg, 803 \mumol) y cloruro de
3-trifluorometilbenceno-sulfonilo
(160 \mul, 970 \mumol) se obtiene el compuesto del título (516
mg, cuant.) como un sólido blanquecino. m/z (ES^{-}) 642
[M-H]^{-}.
Procedimiento B: se disuelve la preparación 13
(264 mg, 459 \mumol) en DCE (50 ml) y se trata con H_{2}O (17
ml) y TFA (17 ml). La mezcla se calienta a reflujo suave durante 24
horas y después de enfriar se añade tolueno (70 ml). Se eliminan los
disolventes a presión reducida y se añade MeOH (50 ml). Tras la
evaporación del disolvente se aísla un aceite pardo que se somete a
FCC (PE-EtOAc, 3:1 a 1:1) para dar el compuesto del
título (102 mg, 64%) como un sólido blanco. \delta_{H}
(CD_{3}OD): 1,48-1,76 (m, 8H),
2,73-2,80 (m, 1H), 3,40-3,44 (m,
1H), 6,22-6,26 (m, 2H), 6,95 (d, 1H),
7,54-7,62 (m, 3H), 7,91 (d, 2H); m/z (ES^{-}) 346
[M-H]^{-}.
A partir de la preparación 14 (91 mg, 149
\mumol) siguiendo el procedimiento B se obtiene el compuesto del
título (29 mg, 51%) como un sólido blanco. \delta_{H}
((CD_{3})_{2}CO): 1,52-1,81 (m, 8H),
2,79-2,90 (m, 1H), 3,51-3,59 (m,
1H), 6,28 (dd, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,63
(d, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,99 (s, 1H); m/z (ES^{-})
382 [M + H]^{+}.
A partir de la preparación 15 (350 mg, 557
\mumol) siguiendo el procedimiento B se obtiene el compuesto del
título (178 mg, 80%) como un sólido blanquecino. \delta_{H}
(CD_{3}OD): 1,58-1,82 (m, 8H),
2,78-2,85 (m, 1H), 3,48-3,52 (s a,
1H), 6,26-6,31 (m, 2H), 6,98 (d, 1H), 7,46 (t, 1H),
7,88-7,93 (m, 1H), 8,06 (dd, 1H); m/z (ES^{-})
398 [M-H]^{-}.
A partir de la preparación 16 (325 mg, 558
\mumol) siguiendo el procedimiento B se obtiene el compuesto del
título (151 mg, 77%) como un sólido blanco. \delta_{H}
(CD_{3}OD): 1,59-1,87 (m, 8H),
2,79-2,88 (m, 1H), 3,56-3,59 (m,
1H), 6,23-6,25 (m, 2H), 6,99 (d, 1H), 7,17 (dd,
1H), 7,66 (dd, 1H), 7,79 (dd, 1H); m/z (ES^{-}) 352
[M-H]^{-}.
A partir de la preparación 17 (343 mg, 556
\mumol) siguiendo el procedimiento B se obtiene el compuesto del
título (153 mg, 71%) como un sólido blanco. \delta_{H}
(CD_{3}OD): 1,60-1,88 (m, 8H),
2,80-2,88 (m, 1H), 3,56-3,59 (s a,
1H), 6,23-6,25 (m, 2H), 6,99 (d, 1H), 7,10 (d, 1H),
7,48 (d, 1H); m/z (ES^{-}) 386
[M-H]^{-}.
A partir de la preparación 18 (347 mg, 558
\mumol) siguiendo el procedimiento B se obtiene el compuesto del
título (114 mg, 51%) como un sólido amarillo. \delta_{H}
(CD_{3}OD): 1,59-1,90 (m, 8H),
2,79-2,86 (m, 1H), 3,55-3,58 (s a,
1H), 6,25-6,30 (m, 2H), 6,98 (d, 1H), 7,85 (t, 1H),
8,32 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,77 (s, 1H); m/z (ES^{-}) 391
[M-H]^{-}.
A partir de la preparación 19 (256 mg, 413
\mumol) siguiendo el procedimiento B se obtiene el compuesto del
título (119 mg, 74%) como un sólido blanco. \delta_{H}
(CD_{3}OD): 1,55-1,80 (m, 8H),
2,78-2,86 (m, 1H), 3,55-3,59 (m,
1H), 6,21-6,29 (m, 2H), 6,97 (d, 1H), 8,16 (d, 2H),
8,41 (d, 2H); m/z (ES^{-}) 391
[M-H]^{-}.
A partir de la preparación 20 (92 mg, 138
\mumol) siguiendo el procedimiento B se obtiene el compuesto del
título (26 mg, 43%) como un sólido amarillo pálido. \delta_{H}
(CD_{3}OD): 1,58-1,86 (m, 8H),
2,79-2,86 (m, 1H), 3,76-3,80 (s a,
1H), 6,25-6,30 (m, 2H), 6,99 (d, 1H), 8,41 (d, 1H),
8,64 (dd, 1H), 8,75 (d, 1H); m/z (ES^{-}) 436
[M-H]^{-}.
A partir de la preparación 21 (335 mg, 558
\mumol) siguiendo el procedimiento B se obtiene el compuesto del
título (110 mg, 53%) como un sólido blanco. \delta_{H}
(CD_{3}OD): 1,59-1,81 (m, 8H),
2,79-2,85 (m, 1H), 3,51-3,56 (s a,
1H), 6,26-6,30 (m, 2H), 6,98 (d, 1H), 7,79 (t, 1H),
8,0 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,29 (s, 1H); m/z (ES^{-}) 371
[M-H]^{-}.
A partir de la preparación 22 (365 mg, 558
\mumol) siguiendo el procedimiento B se obtiene el compuesto del
título (158 mg, 66%) como un sólido blanco. \delta_{H}
(CD_{3}OD): 1,51-1,77 (m, 8H),
2,72-2,81 (m, 1H), 3,17 (s, 3H),
3,49-3,52 (s a, 1H), 6,20-6,24 (m,
2H), 6,93 (d, 1H), 8,12 (s, 4H); m/z (ES^{-}) 424
[M-H]^{-}.
A partir de la preparación 23 (656 mg, 1,14 mmol)
siguiendo el procedimiento B se obtiene el compuesto del título
(310 mg, 78%) como un sólido blanco. \delta_{H} (CD_{3}OD):
1,32-1,43 (m, 4H), 1,74-1,88 (m,
4H), 2,68-2,77 (m, 1H), 3,05-3,17
(m, 1H), 6,20-6,27 (m, 2H), 6,85 (d, 1H),
7,56-7,66 (m, 3H), 7,92 (d, 2H); m/z (ES^{-}) 346
[M-H]^{-}.
Procedimiento C: se disuelve la preparación 24
(63 mg, 100 \mumol) en CH_{2}Cl_{2} (6 ml) y se trata con
H_{2}O (2 ml) y TFA (3 ml). Después de agitar durante 18 horas la
mezcla de reacción se trata con tolueno (30 ml). Se eliminan los
disolventes a presión reducida y se añade MeOH (15 ml). Tras la
evaporación del disolvente se obtiene una goma marrón que se somete
a FCC (PE-EtOAc, 3:1 a 1:1) para dar el compuesto
del título (30 mg, 75%) como un sólido blanco. \delta_{H}
(CD_{3}OD): 1,49-1,78 (m, 8H),
2,70-2,79 (m, 1H), 3,44-3,48 (s a,
1H), 6,21-6,24 (m, 2H), 6,94 (d, 1H),
7,60-7,68 (m, 2H), 7,91 (dd, 1H),
7,95-7,99 (m, 1H), 8,02-8,06 (m,
2H), 8,44 (d, 1H); m/z (ES^{+}) 398 [M + H]^{+}.
A partir de la preparación 25 (57 mg, 96
\mumol) siguiendo el procedimiento C se obtiene el compuesto del
título (21 mg, 60%) como un sólido blanco. \delta_{H}
(CD_{3}OD): 1,51-1,82 (m, 8H), 2,46 (s, 3H),
2,76-2,83 (m, 1H), 3,41 (s a, 1H),
6,26-6,30 (m, 2H), 6,98 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,81
(d, 2H); m/z (ES^{-}) 360 [M-H]^{-}.
A partir de la preparación 26 (59 mg, 100
\mumol) siguiendo el procedimiento C se obtiene el compuesto del
título (10 mg, 28%) como un sólido blanco. \delta_{H}
(CD_{3}OD): 1,33-1,42 (m, 4H),
1,75-1,84 (m, 4H), 2,47 (s, 3H),
2,67-2,77 (m, 1H), 3,02 – 3,11 (m, 1H),
6,21-6,28 (m, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,80
(d, 2H); m/z (ES^{-}) 360 [M-H]^{-}.
A partir de la preparación 27 (58 mg, 96
\mumol) siguiendo el procedimiento C se obtiene el compuesto del
título (21 mg, 58%) como un sólido blanco. \delta_{H}
(CD_{3}OD): 1,55-1,82 (m, 8H),
2,77-2,83 (m, 1H), 3,42 (s a, 1H), 3,91 (s, 3H),
6,27-6,30 (m, 2H), 6,98 (d, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,83
(d, 2H); m/z (ES^{+}) 378 [M + H]^{+}.
A partir de la preparación 28 (67 mg, 100
\mumol) siguiendo el procedimiento C se obtiene el compuesto del
título (20 mg, 45%) como un sólido blanquecino. \delta_{H}
(CD_{3}OD): 1,35-1,70 (m, 8H),
2,86-2,77 (m, 1H), 3,48-3,52 (m,
1H), 6,19-6,23 (m, 2H), 6,62 (d, 1H), 7,33 (d, 1H),
7,59 (t, 1H), 7,64 (t, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,58 (d,
1H); m/z (ES^{+}) = 441 [M + H]^{+}.
A partir de la preparación 29 (56 mg, 96
\mumol) siguiendo el procedimiento C se obtiene el compuesto del
título (21 mg, 58%) como un sólido blanco. \delta_{H}
(CD_{3}OD): 1,59-1,88 (m, 8H),
2,78-2,85 (m, 1H), 3,58 (s a, 1H), 3,83 (s, 3H),
6,26-6,30 (m, 2H), 6,99 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,83
(s, 1H); m/z (ES^{+}) 352 [M + H]^{+}.
A partir de la preparación 30 (62 mg, 96
\mumol) siguiendo el procedimiento C se obtiene el compuesto del
título (15 mg, 38%) como un sólido naranja pálido. \delta_{H}
(CD_{3}OD): 1,59-1,96 (m, 8H),
2,79-2,87 (m, 1H), 3,59-3,66 (s a,
1H), 6,25-6,32 (m, 2H), 6,82 (d, 1H), 6,99 (d, 1H),
7,63 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 8,49 (d, 1H); m/z (ES^{-}) 419
[M-H]^{-}.
Procedimiento D: se añade HOAc (64 \mul, 1116
\mumol) y TBAF\cdotH_{2}O (324 mg, 1239 \mumol) a una
solución agitada de la preparación 31 (196 mg, 309 \mumol) en THF
(14 ml). Después de 30 minutos se añade H_{2}O (30 ml) y EtOAc (30
ml) y se continua agitando durante 10 minutos. Se separan las capas
y se extrae la capa acuosa con EtOAc (2 x 20 ml). Se lavan las
capas orgánicas combinadas con salmuera (30 ml) y se secan
(MgSO_{4}). Mediante filtración y concentración a presión reducida
se obtiene una goma amarilla que se purifica por FCC
(PE-EtOAc, 4:1 a 2:3) para dar el compuesto del
título (110 mg, 88%) como un sólido blanco. \delta_{H}
((CD_{3})_{2}CO): 1,53-1,82 (m, 8H),
2,80-2,90 (m, 1H), 3,54-3,61 (m,
1H), 3,94 (s, 3H), 6,28 (dd, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,97
(d, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,14 (dd, 1H),
8,22 (dd, 1H), 8,50 (dd, 1H); m/z (ES^{-}) 404
[M-H]^{-}.
A partir de la preparación 32 (295 mg, 465
\mumol) siguiendo el procedimiento D se obtiene el compuesto del
título (142 mg, 75%) como un sólido blanco. \delta_{H}
((CD_{3})_{2}CO): 1,51-1,80 (m, 8H),
2,80-2,88 (m, 1H), 3,55-3,61 (a,
1H), 3,93 (s, 3H), 6,28 (dd, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,97
(d, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,02 (d, 2H), 8,18 (d, 2H);
m/z (ES^{-}) 404 [M-H]^{-}.
Procedimiento E: se trata una solución de la
preparación 11 (150 mg, 344 \mumol) y
3-clorosulfonilbenzoato de metilo (97 mg, 414
\mumol) en DCE (5 ml) con NEt_{3} (98 \mul, 700 \mumol) y
DMAP (uno pocos cristales) y se agita durante 18 horas. Se reparte
la mezcla de reacción entre CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y H_{2}O (20
ml) y se extrae la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2} (50 ml). Se
lavan los extractos orgánicos combinados con salmuera (50 ml), se
secan (MgSO_{4}), se filtran y se concentran a vacío. Se disuelve
el aceite resultante en THF (10 ml) y se trata con HOAc (100
\mul) y TBAF\cdotH_{2}O (360 mg, 1380 \mumol). Después de
30 minutos se añade H_{2}O (30 ml) y EtOAc (30 ml) y se continua
agitando durante otros 10 minutos. Se separan las capas y se extrae
la capa acuosa con EtOAc (2 x 20 ml) antes de lavar los extractos
orgánicos combinados con salmuera (30 ml) y secarlos (MgSO_{4}).
Mediante filtración y concentración a presión reducida se obtiene
el producto bruto que se purifica por FCC (PE-EtOAc,
4:1 a 2:3) para dar el compuesto del título (110 mg, 78%) como un
sólido blanco. \deltaH (CD_{3}OD): 1,24-1,41
(m, 4H), 1,63-1,81 (m, 4H),
2,62-2,73 (m, 1H), 3,05-3,17 (m,
1H), 3,94 (s, 3H), 6,16-6,23 (m, 2H), 6,80 (d, 1H),
7,68 (t, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,49 (s, 1H); m/z
(ES^{-}) 404 [M-H]^{-}.
A partir de la preparación 11 (150 mg, 344
\mumol) y 4-clorosulfonilbenzoato de metilo (97
mg, 414 \mumol) siguiendo el procedimiento E se obtiene el
compuesto del título (110 mg, 78%) como un sólido blanco.
\delta_{H} (CD_{3}OD): 1,20-1,41 (m, 4H),
1,70-1,81 (m, 4H), 2,61-2,70 (m,
1H), 3,04-3,18 (m, 1H), 3,92 (s, 3H),
6,15-6,22 (m, 2H), 6,69 (d, 1H), 7,98 (d, 2H), 8,16
(d, 2H); m/z (ES^{+}) 406 [M + H]^{+}.
A partir de la preparación 33 (482 mg, 803
\mumol) siguiendo el procedimiento D se obtiene el compuesto del
título (210 mg, 70%) como un sólido blanco. \delta_{H}
((CD_{3})_{2}SO): 1,28-1,42 (m, 4H),
1,61-1,89 (m, 4H), 2,55-2,63 (m,
1H), 3,04-3,18 (s a, 1H), 3,22 (d, 1H), 6,17 (dd,
1H), 6,27 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 8,04 (d, 2H), 8,18 (d, 2H), 8,97
(s, 1H), 9,03 (s, 1H); m/z (ES^{-}) 371
[M-H]^{-}.
A partir de la preparación 34 (103 mg, 154
\mumol) siguiendo el procedimiento D se obtiene el compuesto del
título (37 mg, 55%) como un sólido blanco. \delta_{H}
((CD_{3})_{2}CO): 1,55-1,81 (m, 8H), 2,23
(s, 3H), 2,80-2,88 (m, 1H),
3,51-3,58 (m, 1H), 6,28 (dd, 1H), 6,35 (d, 1H),
6,66 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,89 (s a, 1H), 7,92 (d,
1H), 7,99 (s a, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,85 (s a, 1H); m/z (ES^{+})
439 [M + H]^{+}.
A partir de la preparación 34 (103 mg, 154
\mumol) siguiendo el procedimiento B se obtiene el compuesto del
título (30 mg, 49%) como un sólido blanco. \delta_{H}
((CD_{3})_{2}CO): 1,52-1,63 (m, 4H),
1,67-1,80 (m, 4H), 2,79-2,86 (m,
1H), 3,41-3,49 (m, 1H), 5,67 (s a, 2H),
6,29-6,35 (m, 3H), 6,94-6,99 (m,
2H), 7,55 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,88 (s a, 1H), 7,97 (s a, 1H);
\delta_{c} (CD_{3}OD) = 27,0, 31,3, 35,6, 48,9, 102,2, 106,2,
114,3, 117,2, 124,8, 126,8, 126,9, 128,4, 128,6, 148,4, 155,0,
155,7; m/z (ES^{+}) 397 [M + H]^{+}.
A partir de la preparación 12 (150 mg, 344
\mumol) y 4'-clorosulfinilacetofenona (90 mg, 412
\mumol) siguiendo el procedimiento E se obtiene el compuesto del
título (77 mg, 56%) como un sólido blanco. \delta_{H}
(CD_{3}OD): 1,50-1,76 (m, 8H), 2,63 (s, 3H),
2,72-2,80 (m, 1H), 3,44-3,50 (m,
1H), 6,21-6,25 (m, 2H), 6,93 (d, 1H), 8,00 (d, 2H),
8,13 (d, 2H); m/z (ES^{-}) 388
[M-H]^{-}.
A partir de la preparación 12 (150 mg, 344
\mumol) y cloruro de
4-trifluorometoxibecenosulfonilo (109 mg, 418
\mumol) siguiendo el procedimiento E se obtiene el compuesto del
título (110 mg, 76%) como un sólido blanco. \delta_{H}
(CD_{3}OD): 1,52-1,77 (m, 8H),
2,72-2,81 (m, 1H), 3,43-3,48 (m,
1H), 6,21-6,25 (m, 2H), 6,94 (d, 1H), 7,46 (d, 2H),
8,00 (d, 2H); m/z (ES^{-}) 430
[M-H]^{-}.
A partir de la preparación 35 (477 mg, 803
\mumol) siguiendo el procedimiento D se obtiene el compuesto del
título (170 mg, 58%) como un sólido blanco. \delta_{H}
((CD_{3})_{2}SO): 1,20-1,38 (m, 4H),
1,59-1,77 (m, 4H), 2,52-2,60 (m,
1H), 2,91-3,01 (a, 1H), 6,08 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H),
6,73 (d, 1H), 7,37-7,44 (m, 2H), 7,70 (d, 1H),
7,83-7,90 (m, 2H), 8,86 (s, 1H), 8,97 (s, 1H); m/z
(ES^{-}) 364 [M-H]^{-}.
A partir de la preparación 36 (450 mg, 739
\mumol) siguiendo el procedimiento D se obtiene el compuesto del
título (180 mg, 64%) como un sólido blanco. \delta_{H}
((CD_{3})_{2}SO): 1,20-1,39 (m, 4H),
1,57-1,72 (m, 4H), 2,52-2,60 (m,
1H), 3,00-3,11 (a, 1H), 6,18 (dd, 1H), 6,40 (d, 1H),
6,74 (d, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,88 (m, 1H), 8,01 (d,
1H), 8,86 (s, 1H), 8,98 (s, 1H); m/z (ES^{-}) 382
[M-H]^{-}.
A partir de la preparación 37 (450 mg, 675
\mumol) siguiendo el procedimiento D se obtiene el compuesto del
título (207 mg, 70%) como un sólido blanco. \delta_{H}
((CD_{3})_{2}SO): 1,27-1,41 (m, 4H),
1,60-1,83 (m, 4H), 2,54-2,61 (m,
1H), 3,16-3,25 (m, 1H), 6,09 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H),
6,78 (d, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,99 (s, 1H); m/z
(ES^{-}) 436
\hbox{[M-H] ^{-} .}
A partir de la preparación 38 (516 mg, 801
\mumol) siguiendo el procedimiento D se obtiene el compuesto del
título (240 mg, 72%) como un sólido blanco. \delta_{H}
((CD_{3})_{2}SO): 1,22-1,41 (m, 4H),
1,60-1,79 (m, 4H), 2,52-2,62 (m,
1H), 3,01-3,14 (a, 1H), 6,13 (dd, 1H), 6,25 (d, 1H),
6,79 (d, 1H), 7,89 (t, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,06 (d, 1H),
8,13-8,20 (m, 2H), 8,91 (s, 1H), 9,02 (s, 1H); m/z
(ES^{-}) 414 [M-H]^{-}.
A partir de la preparación 11 (200 mg, 459
\mumol) y cloruro de
3,5-bis(trifluorometil)bencenosulfonilo
(172 mg, 550 \mumol) siguiendo el procedimiento E se obtiene el
compuesto del título (128 mg, 58%) como un sólido blanco.
\delta_{H} ((CD_{3})_{2}SO):
1,20-1,38 (m, 4H), 1,56-1,72 (m,
4H), 2,52-2,60 (m, 1H), 3,06-3,18
(a, 1H), 6,08 (dd, 1H), 6,39 (d, 1H), 6,72 (d, 1H),
8,10-8,16 (a, 1H), 8,39 (s, 2H), 8,44 (s, 1H), 8,84
(s, 1H), 8,97 (s, 1H); m/z (ES^{-}) 482
[M-H]^{-}.
[M-H]^{-}.
A partir de la preparación 12 (150 mg, 344
\mumol) y cloruro de
4-trifluorometoxibencenosulfonilo (109 mg, 418
\mumol) siguiendo el procedimiento E se obtiene el compuesto del
título (50 mg, 39%) como un sólido blanco. \delta_{H}
(CD_{3}OD): 1,59-1,75 (m, 6H),
1,81-1,90 (m, 2H), 2,77-2,83 (m,
1H), 3,53-3,58 (s a, 1H), 4,36 (s, 2H),
6,23-6,28 (m, 2H), 6,95 (d, 1H),
7,34-7,40 (m, 3H), 7,43-7,48 (m,
2H); m/z (ES^{-}) 360 [M-H]^{-}.
Procedimiento F: se añade cloruro de
2-cloro-5-trifluorobencenosulfonilo
(39 mg, 140 \mumol) y DMAP (varios cristales) a una suspensión
agitada de la preparación 12 (50 mg, 115 \mumol) y
morfolinometilpoliestireno (85 mg de 3,4 \mumol mg^{-1} de
resina) en CH_{2}Cl_{2} (4 ml) y la mezcla se agita durante 24
horas. Se añade
tris(2-aminoetil)amina unida a
polímero (50 mg de 3,5 \mumol mg^{-1} de resina) y NEt_{3} (32
\mul, 228 \mumol), y se agita la mezcla de reacción durante 5
días. Tras filtración, lavado con CH_{2}Cl_{2} y evaporación
del disolvente a presión reducida se obtuvo el producto bruto, el
cual se disolvió en MeOH (4 ml). La solución resultante se añadió a
fluoro soportado en polímero (200 mg de aproximadamente 3 \mumol
mg^{-1} de resina) y se agitó la mezcla a 20ºC durante 4 días,
antes de filtrarla a través de un lecho corto de SiO_{2}. Después
de lavar con MeOH y HCl en Et_{2}O (2 M, 1 ml) las soluciones
combinadas se concentraron a vacío para dar el compuesto del título
(15 mg, 29%) como un sólido blanco. \delta_{H} (CD_{3}OD):
1,54-1,85 (m, 8H), 2,75-2,84 (m,
1H), 3,57-3,63 (s a, 1H), 6,24-6,29
(m, 2H), 6,97 (m, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,91 (dd, 1H), 8,34 (d, 1H);
m/z (ES^{-}) 448 [M-H]^{-}.
A partir de la preparación 12 (50 mg, 115
\mumol) y cloruro de 3,5-diclorobencenosulfonilo
(34 mg, 138 \mumol) siguiendo el procedimiento F se obtiene el
compuesto del título (9 mg, 19%) como un sólido blanco.
\delta_{H} (CD_{3}OD): 1,60-1,81 (m, 8H),
2,80-2,88 (m, 1H), 3,55 (s, 1H),
6,28-6,33 (m, 2H), 6,99 (d, 1H), 7,77 (t, 1H), 7,91
(d, 2H); m/z (ES^{-}) 414 [M-H]^{-}.
A partir de la preparación 12 (50 mg, 115
\mumol) y cloruro de
4-bromo-2,5-difluorobencenosulfonilo
(41 mg, 141 \mumol) siguiendo el procedimiento F se obtiene el
compuesto del título (21 mg, 41%) como un sólido blanco.
\delta_{H} (CD_{3}OD): 1,56-1,80 (m, 8H),
2,73-2,81 (m, 1H), 3,59 (s, 1H),
6,21-6,26 (m, 2H), 6,94 (d, 1H),
7,67-7,74 (m, 2H); m/z (ES^{-}) 461
[M-H]^{-}.
A partir de la preparación 12 (50 mg, 115
\mumol) y cloruro de
3,5-bis(trifluorometil)bencenosulfonilo
(43 mg, 138 \mumol) siguiendo el procedimiento F se obtiene el
compuesto del título (15 mg, 27%) como un sólido blanco.
\delta_{H} (CD_{3}OD): 1,59-1,82 (m, 8H),
2,80-2,90 (m, 1H), 3,54 (s, 1H),
6,27-6,32 (m, 2H), 6,97 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,51
(s, 2H); m/z (ES^{-}) 482 [M-H]^{-}.
A partir de la preparación 12 (50 mg, 115
\mumol) y cloruro de 1- naftalenosulfonilo (31 mg, 137 \mumol)
siguiendo el procedimiento F se obtiene el compuesto del título (17
mg, 37%) como un sólido blanco. \delta_{H} (CD_{3}OD):
1,31-1,72 (m, 8H), 2,68-2,78 (m,
1H), 3,51 (s, 1H), 6,20-6,26 (m, 2H), 6,71 (d, 1H),
7,60-7,80 (m, 3H), 8,07 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,29
(dd, 1H), 8,87 (d, 1H); m/z (ES^{+}) 398 [M + H]^{+}.
Procedimiento G: se trata una solución de
LiAlH_{4} en THF (1 M, 520 \mul) con una solución del ejemplo
19 (20 mg, 49 \mumol) en THF (8 ml). Después de 45 minutos se
reparte la mezcla de reacción entre HCl acuoso (1 M, 15 ml) y EtOAc
(15 ml). La fase acuosa se extrae con EtOAc (15 ml) y los extractos
combinados se lavan con NaHCO_{3} acuoso (saturado, 15 ml),
salmuera (15 ml) antes de secarlos (MgSO_{4}). Mediante
filtración y evaporación del disolvente a vacío se obtiene el
compuesto del título (19 mg, cuant.) como un sólido blanco.
\delta_{H} ((CD_{3})_{2}CO):
1,51-1,62 (m, 4H), 1,68-1,81 (m,
4H), 2,78-2,84 (m, 1H), 3,49-3,53
(m, 1H), 4,47 (t, 1H), 4,73 (d, 2H), 6,28 (dd, 1H), 6,35 (d, 1H),
6,57 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,50-7,60 (m, 2H), 7,78
(d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,00 (s, 1H); m/z (ES^{+})
378
[M + H]^{+}.
[M + H]^{+}.
A partir del ejemplo 20 (16 mg, 40 \mumol)
siguiendo el procedimiento G se obtiene el compuesto del título (11
mg, 73%) como un sólido blanco. \delta_{H}
((CD_{3})_{2}CO) = 1,52-1,63 (m, 4H),
1,66-1,80 (m, 4H), 2,78-2,84 (m,
1H), 3,48-3,54 (m, 1H), 4,34 (t, 1H), 4,73 (d, 2H),
6,28 (dd, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,56 (d,
2H), 7,84-7,89 (m, 3H), 7,98 (s, 1H); m/z (ES^{+})
378 [M + H]^{+}.
Procedimiento H: se trató una solución del
ejemplo 20 (18 mg, 44 \mumol) en THF-MeOH (3:1, 4
ml) con una solución de LiOH\cdotH_{2}O (12 mg, 286 \mumol)
en H_{2}O (2 ml). Después de agitar durante 40 minutos se añadió
HCl (1 M, 500 \mul) y se repartió la mezcla entre H_{2}O (5 ml)
y EtOAc (10 ml). Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (5 ml) y se
lavaron los extractos combinados con salmuera (7 ml) y se secaron
(MgSO_{4}). Mediante filtración y evaporación del disolvente
seguido de RP-HPLC se obtuvo el compuesto del título
(13 mg, 75%) como un sólido blanco. \delta_{H}
((CD_{3})_{2}
CO) 1,47-1,80 (m, 8H), 2,77-2,86 (m, 1H), 3,52-3,60 (m, 1H), 6,27 (dd, 1H), 6,34 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 8,00 (d, 2H), 8,20 (d, 2H); m/z (ES^{-}) 390 [M-H]^{-}.
CO) 1,47-1,80 (m, 8H), 2,77-2,86 (m, 1H), 3,52-3,60 (m, 1H), 6,27 (dd, 1H), 6,34 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 8,00 (d, 2H), 8,20 (d, 2H); m/z (ES^{-}) 390 [M-H]^{-}.
A partir del ejemplo 19 (107 mg, 264 \mumol)
siguiendo el procedimiento H se obtiene el compuesto del título (50
mg, 48%) como un sólido blanco. \delta_{H}
((CD_{3})_{2}CO) 1,54-1,82 (m, 8H),
2,79-2,88 (m, 1H), 3,53-3,61 (m,
1H), 6,28 (dd, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,75
(t, 1H), 7,84-8,08 (a, 2H), 8,14 (d, 1H), 8,25 (d,
1H), 8,55 (s, 1H); m/z (ES^{+}) 392 [M + H]^{+}.
A partir del ejemplo 22 (100 mg, 247 \mumol)
siguiendo el procedimiento H se obtiene el compuesto del título (48
mg, 50%) como un sólido blanco. \delta_{H} (CD_{3}OD)
1,28-1,44 (m, 4H), 1,71-1,82 (m,
4H), 2,64-2,72 (m, 1H), 3,06-3,16
(m, 1H), 6,16-6,24 (m, 2H), 6,81 (d, 1H), 7,97 (d,
2H), 8,17 (d, 2H); m/z (ES^{+}) 392 [M + H]^{+}.
A partir del ejemplo 21 (100 mg, 247 \mumol)
siguiendo el procedimiento H se obtiene el compuesto del título (46
mg, 47%) como un sólido blanco. \delta_{H} (CD_{3}OD)
1,30-1,48 (m, 4H), 1,75-1,90 (m,
4H), 2,68-2,77 (s a, 1H), 3,10-3,19
(m, 1H), 6,21-6,29 (m, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,71 (t,
1H), 8,11 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,56 (s, 1H); m/z (ES^{+}) 392
\hbox{[M + H] ^{+} .}
Procedimiento I: se trata una solución del
ejemplo 42 (28 mg, 72 \mumol) en DMF (1 ml) con una solución de
L-PheOBn\cdotHOTs (35 mg, 82 \mumol) en DMF (1,5
ml) e i-Pr_{2}NET (45 \mul, 258 \mumol) antes
de enfriar a 0ºC. Se añade una solución de HATU (34 mg, 89
\mumol) en DMF (1,5 ml), y se deja calentar la mezcla de reacción
hasta 20ºC durante 3 días. Tras concentración a vacío el residuo se
reparte entre EtOAc (10 ml) y H_{2}O (10 ml). Se extrae la fase
acuosa con EtOAc (5 ml) y se lavan los extractos orgánicos
combinados con HCl acuoso (2 M, 2 x 15 ml), H_{2}O (15 ml),
NaHCO_{3} acuoso (saturado, 2 x 15 ml) y salmuera (15 ml) antes de
secarlos (MgSO_{4}). Mediante filtración y evaporación del
disolvente se obtiene el producto bruto que se purifica por
RP-HPLC para dar el compuesto del título (13 mg,
29%) como un sólido blanco. \delta_{H}
((CD_{3})_{2}CO) 1,51-1,63 (m, 4H),
1,66-1,80 (m, 4H), 2,79-2,85 (m,
1H), 3,15-3,22 (m, 1H), 3,28-3,35
(m, 1H), 3,49-3,55 (m, 1H),
4,94-5,01 (m, 1H), 5,16-5,19 (m,
2H), 6,29 (dd, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,97 (d, 1H),
7,18-7,37 (m, 10H), 7,67 (t, 1H), 7,89 (s, 1H),
8,00 (s, 1H), 8,02-8,06 (m, 2H), 8,25 (d, 1H), 8,33
(s, 1H); m/z (ES^{-}) 627 [M-H]^{-}.
Procedimiento J: se coloca una suspensión del
ejemplo 45 (5,1 mg, 8,1 \mumol) y Pd (10% sobre carbón, 5,6 mg)
en i-PrOH (3 ml) en atmósfera de H_{2} y se agita
a 20º C. Después de 3 días se añade EtOAc (10 ml) y se filtra la
mezcla a través de Celite, a continuación se lava con EtOAc (10
ml). La evaporación del disolvente a vacío da el compuesto del
título (4,0 mg, 91%) como un sólido blanco. \delta_{H}
((CD_{3})_{2}CO) 1,51-1,63 (m, 4H),
1,68-1,80 (m, 4H), 2,78-2,85 (m,
1H), 3,15-3,20 (m, 1H), 3,34-3,40
(m, 1H), 3,49-3,58 (m, 1H),
4,90-4,99 (m, 1H), 6,28 (dd, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,71
(d, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,27 (t, 2H), 7,35 (d, 2H),
7,66 (t, 1H), 7,85-7,91 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 8,05
(s, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,33 (s, 1H); m/z (ES^{-}) 538
[M-H]^{-}.
A partir del ejemplo 42 (43 mg, 110 \mumol) y
\beta-AlaOBn\cdotHOTs (43 mg, 121 \mumol) y
siguiendo el procedimiento I se obtiene el compuesto del título (8
mg, 13%) como un sólido blanco. \delta_{H}
((CD_{3})_{2}CO) 1,53-1,64 (m, 4H),
1,70-1,80 (m, 4H), 2,75 (t, 2H),
2,78-2,84 (m, 1H), 3,50-3,57 (m,
1H), 3,69-3,74 (m, 2H), 5,13 (s, 2H), 6,28 (dd,
1H), 6,35 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,96 (d, 1H),
7,27-7,39 (m, 5H), 7,67 (t, 1H), 7,91 (s, 1H),
8,01-8,16 (m, 4H), 8,37 (s, 1H); m/z (ES^{-}) 551
[M-H]^{-}.
A partir del ejemplo 47 (9,3 mg, 16,8 \mumol) y
siguiendo el procedimiento J se obtiene el compuesto del título
(5,6 mg, 72%) como un sólido blanco. \delta_{H}
((CD_{3})_{2}CO) 1,51-1,65 (m, 4H),
1,69-1,79 (m, 4H), 2,68 (t, 2H),
2,77-2,83 (m, 1H), 3,50-3,57 (m,
1H), 3,63-3,70 (m, 2H), 6,28 (dd, 1H), 6,35 (d, 1H),
6,70 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,80-7,95
(a, 1H), 8,02-8,12 (m, 3H), 8,37 (s, 1H); m/z
(ES^{-}) 461 [M-H]^{-}.
Se calienta a reflujo durante 24 horas una
solución del ejemplo 20 (16 mg, 39 \mumol) y
N_{2}H_{4}\cdotH_{2}O (79 \mul, 1624 \mumol) en
MeOH-EtOH (1:4, 2,5 ml) Se enfría a 20º C y se añade
MeOH (15 ml) y se filtra la solución. Tras evaporación del
disolvente se obtiene el compuesto del título (16 mg, cuant.) como
un sólido blanco. \delta_{H} (CD_{3}OD) =
1,56-1,80 (m, 8H), 2,77-2,83 (m,
1H), 3,46-3,52 (m, 1H), 6,26-6,30
(m, 2H), 6,98 (m, 1H), 7,98 (d, 2H), 8,02 (d, 2H); m/z (ES^{+})
406 [M + H]^{+}.
Se trata una solución del ejemplo 9 (20 mg, 54
\mumol) en DMF (2 ml) con NH_{4}Cl (17 mg, 323 \mumol) y
NaN_{3} (21 mg, 323 \mumol). Se calienta la mezcla a reflujo
durante 6 horas y luego se agita durante 18 horas a 20ºC antes de
repartirla entre EtOAc (30 ml) y H_{2}O (5 ml). Se extrae la fase
acuosa con EtOAc (3 x 15 ml) y se lavan los extractos orgánicos
combinados con salmuera (30 ml) y se secan (MgSO_{4}). Mediante
filtración, evaporación a presión reducida y FCC
(EtOH-EtOAc, 1:3) se obtiene el compuesto del título
(16 mg, 72%) como un sólido amarillo pálido. \delta_{H}
((CD_{3})_{2}
CO): 1,30-1,88 (m, 8H), 2,60-2,71 (m, 1H), 3,62-3,69 (m, 1H), 4,23-4,30 (m, 1H), 6,20 (dd, 1H), 6,44 (d, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,63-7,68 (m, 1H), 7,72-7,76 (m, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,73 (s, 1H); m/z (ES^{-}) 414 [M-H]^{-}.
CO): 1,30-1,88 (m, 8H), 2,60-2,71 (m, 1H), 3,62-3,69 (m, 1H), 4,23-4,30 (m, 1H), 6,20 (dd, 1H), 6,44 (d, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,63-7,68 (m, 1H), 7,72-7,76 (m, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,73 (s, 1H); m/z (ES^{-}) 414 [M-H]^{-}.
Todas las patentes, solicitudes de patente y
publicaciones citadas anteriormente se incorporan en el presente
documento como referencias en su totalidad.
La presente invención no está limitada en alcance
por las realizaciones específicas en ella descritas, las cuales se
pretende que sean simples ilustraciones o aspectos individuales de
la invención, y los procedimientos y componentes funcionalmente
equivalentes están dentro del alcance de la invención. De hecho, a
partir de la anterior descripción serán evidentes para aquellos
especialistas en la técnica varias modificaciones de la invención,
además de las mostradas y descritas en el presente documento. Se
pretende que tales modificaciones estén incluidas en el alcance de
las reivindicaciones adjuntas.
Claims (16)
1. Un compuesto de fórmula I:
o una sal farmacéuticamente
aceptable de mismo, en la
que:
R es un anillo cicloalquilo
(C_{3}-C_{8}) o un anillo cicloalquenilo
(C_{5}-C_{8}) sustituido con uno de entre
-N(R^{1})SO_{2}
(CHR^{1})_{n}R^{2} o alquil (C_{1}-C_{6})-N(R^{1})SO_{2}(CHR^{1})_{n}R^{2}, en los que cada R^{1} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo y bencilo; R^{2} es arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, OH, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), trifluorometoxi, -S(O)_{m}-alquilo (C_{1}-C_{6}), amino, -N(R^{1})CO-alquilo (C_{1}-C_{6}), COOR^{1}, alquil (C_{1}-C_{6})-COOR^{1}, -CO-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-OH, -alquil (C_{1}-C_{6})amino, di(alquil (C_{1}-C_{6}))amino, nitro, ciano, -CONH(CHR^{1})_{n}CO_{2}R^{1},
-CONR^{1}N(R^{1})_{2}, trifluorometilo, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo; n es un número entero de 0 a 6, y m es un número entero de 0 a 2;
(CHR^{1})_{n}R^{2} o alquil (C_{1}-C_{6})-N(R^{1})SO_{2}(CHR^{1})_{n}R^{2}, en los que cada R^{1} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo y bencilo; R^{2} es arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, OH, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), trifluorometoxi, -S(O)_{m}-alquilo (C_{1}-C_{6}), amino, -N(R^{1})CO-alquilo (C_{1}-C_{6}), COOR^{1}, alquil (C_{1}-C_{6})-COOR^{1}, -CO-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-OH, -alquil (C_{1}-C_{6})amino, di(alquil (C_{1}-C_{6}))amino, nitro, ciano, -CONH(CHR^{1})_{n}CO_{2}R^{1},
-CONR^{1}N(R^{1})_{2}, trifluorometilo, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo; n es un número entero de 0 a 6, y m es un número entero de 0 a 2;
con la condición de que el anillo cicloalquenilo
no sea aromático.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R es un anillo ciclohexilo o ciclohexenilo que está
sustituido en la posición 3 ó 4.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
2, en el que R es un anillo ciclohexilo o ciclohexenilo que está
sustituido en la posición 4.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R es un anillo ciclopentilo o ciclopentenilo que está
sustituido en la posición 3.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R está sustituido con alquil
(C_{1}-C_{6})-N(R^{1})SO_{2}(CHR^{1})_{n}R^{2}.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en el que R está sustituido con
-N(R^{1})SO_{2}(CHR^{1})_{n}R^{2}.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, seleccionado del grupo constituido por:
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]bencenosulfonamida
4-Cloro-N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-bencenosulfonamida;
3-Cloro-N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-4-fluorobencenosulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-2-tiofenosulfonamida;
5-Cloro-N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-2-tiofenosulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-3-nitrobenceno-sulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-4-nitrobenceno-sulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-2,4-dinitrobenceno-sulfonamida;
3-Ciano-N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-benceno-sulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-4-(metilsulfonil)-bencenosulfonamida;
N-[trans-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]bencenosulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-2-naftalenosulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-4-metilbenceno-sulfonamida;
N-[trans-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-4-metilbenceno-sulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-4-metoxibenceno-sulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-5-(dimetilamino)-1-naftalenosulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-5-(3-isoxazolil)-2-tiofenosulfonamida;
3-({[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]amino}sulfonil)benzoato
de metilo;
4-({[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]amino}sulfonil)benzoato
de metilo;
3-({[trans-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]amino}sulfonil)-benzoato
de metilo;
4-({[trans-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]amino}-sulfonil)benzoato
de metilo;
4-Ciano-N-[trans-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-bencenosulfonamida;
N-[2-Cloro-4({[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]amino}-sulfonil)fenil]acetamida;
4-Amino-3-cloro-N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-bencenosulfonamida;
4-Acetil-N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-bencenosulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-4-(trifluorometoxi)-bencenosulfonamida;
N-[trans-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-4-fluorobenceno-sulfonamida;
N-[trans-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-2,4-difluorobenceno-sulfonamida;
N-[trans-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-2,3,4,5,6-pentafluoro-bencenosulfonamida;
N-[trans-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-3-(trifluorometil)-bencenosulfonamida;
N-[trans-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-3,5-bis(trifluorometil)bencenosulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil](fenil)metanosulfonamida;
2-Cloro-N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-5-(trifluorometil)bencenosulfonamida;
3,5-Dicloro-N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-bencenosulfonamida;
4-Bromo-N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-2,5-difluorobencenosulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-3,5-bis(trifluorometil)-bencenosulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-1-naftalenosulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-3-(hidroximetil)benceno-sulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-4-(hidroximetil)benceno-sulfonamida;
Ácido
4-({[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-amino}sulfonil)benzoico;
Ácido
3-({[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]amino}-sulfonil)benzoico;
Ácido
4-({[trans-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]amino}-sulfonil)benzoico;
Ácido
3-({[trans-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]amino}-sulfonil)benzoico;
(2S)-2-{[3-({[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]amino}-sulfonil)benzoíl]amino}-3-fenilpropanoato
de bencilo;
Ácido
(2S)-2-{[3-({[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]amino}-sulfonil)benzoíl]amino}-3-fenilpropanoico;
3-{[3-({[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]amino}-sulfonil)benzoíl]amino}propanoato
de bencilo;
N-[3-({[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]amino}-sulfonil)benzoíl]-\beta-alanina;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-4-hidrazinocarbonil)-bencenosulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-3-(1H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida;
y una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
8. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de fórmula I como se reivindica en una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable de la
misma, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable del
mismo.
9. Una composición farmacéutica de acuerdo con la
reivindicación 8, en la que la composición es para aplicación
tópica.
10. Un compuesto de fórmula I como se reivindica
en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un
medicamento.
11. Uso de un compuesto de fórmula I como se
reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un producto
cosmético.
12. Uso de un compuesto de fórmula I como se
reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un
medicamento para el aclarado de la piel o la reducción de la
pigmentación de la piel.
13. Uso de un compuesto de fórmula I como se
reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un
medicamento para el tratamiento o prevención de una afección causada
por hiperactividad melanocítica.
14. Uso de un compuesto de fórmula I como se
reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una
sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un
medicamento para el tratamiento o prevención de una afección que
requiera la inhibición de la tirosinasa.
15. Uso de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 11 a 14, en el que el compuesto, o una sal
farmacéuticamente del mismo, es para aplicación tópica.
16. Uso de un compuesto de fórmula I o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un
medicamento útil en el tratamiento de trastornos inflamatorios tales
como psoriasis, dermatitis y acné, o para el tratamiento de la
caspa, en humanos.
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