ES2230353T3 - Derivados de resorcinol. - Google Patents

Derivados de resorcinol.

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ES2230353T3
ES2230353T3 ES01961016T ES01961016T ES2230353T3 ES 2230353 T3 ES2230353 T3 ES 2230353T3 ES 01961016 T ES01961016 T ES 01961016T ES 01961016 T ES01961016 T ES 01961016T ES 2230353 T3 ES2230353 T3 ES 2230353T3
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ES
Spain
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cyclohexyl
dihydroxyphenyl
cis
amino
benzenesulfonamide
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ES01961016T
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Stuart Edward Osi Pharmaceuticals Bradley (U.K) Ltd
Eric W. Osi Pharmaceuticals Collington (U.K) Ltd.
Matthew Colin T. Osi Pharmaceuticals Fyfe (U.K) Ltd
Martin James Osi Pharmaceuticals Procter (U.K) Ltd
C. P. Osi Pharmaceuticals Sambrook Smith (U.K) Ltd.
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Pfizer Products Inc
Original Assignee
Pfizer Products Inc
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Abstract

Un compuesto de **fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable de mismo, en la que: R es un anillo cicloalquilo (C3-C8) o un anillo cicloalquenilo (C5-C8) sustituido con uno de entre - N(R1)SO2(CHR1)nR2 o alquil (C1-C6)-N(R1)SO2(CHR1)nR2, en los que cada R1 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo (C1-C6), fenilo y bencilo; R2 es arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, OH, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), trifluorometoxi, -S(O)m- alquilo (C1-C6), amino, -N(R1)CO-alquilo (C1-C6), COOR1, alquil (C1-C6)-COOR1, -CO-alquilo (C1-C6), alquil (C1- C6)-OH, -alquil (C1-C6)amino, di(alquil (C1-C6))amino, nitro, ciano, -CONH(CHR1)nCO2R1, -CONR1N(R1)2, trifluorometilo, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo; n es un número entero de 0 a 6, y m es un número entero de 0 a 2; con la condición de que el anillo cicloalquenilo no sea aromático.

Description

Derivados de resorcinol.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a ciertos derivados de resorcinol y a su uso como agentes aclarantes de la piel.
Antecedentes de la invención
Los términos "agente aclarante" y "agente de despigmentación" se usan indistintamente a lo largo del presente documento.
El color de la piel en humanos surge de una serie compleja de procesos celulares que se llevan a cabo en un grupo único de células llamadas melanocitos. Los melanocitos se localizan en la parte inferior de la epidermis, y su función es sintetizar un pigmento, la melanina, la cual protege el cuerpo de los efectos nocivos de la radiación ultravioleta.
Cuando la piel se expone a la radiación ultravioleta, tal como la contenida en la luz solar, los melanocitos aumentan su síntesis de melanina. La melanina se deposita en los melanosomas, los cuales son vesículas que se encuentran dentro de las células. Los melanosomas se expulsan de la célula y los queratinocitos los llevan a la superficie de la piel, que internaliza los melasomas que contienen melanina. El resultado final es que las capas visibles de la piel muestran un color marrón típicamente conocido como "bronceado". La oscuridad del color observado en la piel es proporcional a la cantidad de melanina sintetizada por los melanocitos y transferida a los queratinocitos.
El mecanismo por el cual se forma la pigmentación de la piel, la melanogénesis, es particularmente complejo y comprende de forma esquemática las siguientes etapas principales: Tirosina \rightarrow L-Dopa \rightarrow Dopaquinona \rightarrow Dopacroma \rightarrow Melaninas. Las primeras dos reacciones en esta serie están catalizadas por la enzima tirosinasa. La actividad de la tirosinasa la promueve la acción hormonal o de los rayos UV que estimulan el \alpha-melanocito. Es bien conocido que una sustancia presenta un efecto despigmentante si actúa directamente sobre la vitalidad de los melanocitos epidérmicos cuando tiene lugar normalmente la melanogénesis y/o si interfiere con una de las etapas de la biosíntesis de melanina. Los compuestos activos que se emplean en los diferentes procedimientos y composiciones de la presente invención inhiben la tirosinasa y por lo tanto inhiben o disminuyen la biosíntesis de melanina.
Existe una fuerte demanda de agentes que permitan restablecer su color de piel normal a los lugares de depósito adquiridos, tales como lunares o pecas. Para este propósito se han desarrollado y lanzado al mercado una variedad de agentes y procedimientos. Los ejemplos de tales procedimientos son (a) un procedimiento en el que se administra vitamina C (ácido L-ascórbico), que presenta una capacidad de reducción buena, de forma oral en grandes cantidades, (b) un procedimiento en el que se administra glutatión de forma parenteral; (c) un procedimiento en el que se administra un peróxido, tal como peróxido de hidrógeno, peróxido de zinc, peróxido de sodio y similares, y (d) un procedimiento en el que se administra vitamina C o cisteína tópicamente en forma de un ungüento, crema o loción. La vitamina C presenta un problema en lo referente a la estabilidad llegando a ser tan inestable en sistemas que contienen agua que da lugar a cambios de olor y color. Los compuestos de tiol tales como el glutatión y la cisteína no muestran un efecto de despigmentación satisfactorio ya que el desarrollo del efecto es muy lento.
Las sustancias de mayor uso hasta el momento como despigmentantes son, de forma particular, la hidroquinona y sus derivados, de forma particular sus éteres tales como el monometil éter de hidroquinona. Estos compuestos, aunque eficaces, se sabe que producen efectos secundarios que pueden ser peligrosos. La hidroquinona, cuyo uso está limitado hasta una concentración de un 2%, es irritante y citotóxica para los melanocitos.
La patente de Estados Unidos nº 4.526.179 se refiere a ciertos ésteres grasos de hidroquinona que presentan buena actividad y son menos irritantes y más estables que la hidroquinona.
La solicitud de patente japonesa nº 27909/86 se refiere a otros derivados de hidroquinona que no presentan las desventajas de la hidroquinona pero que tienen una eficacia relativamente pobre.
La patente de Estados Unidos 5.449.518 se refiere a derivados de ácido 2,5-dihidroxifenilcarboxílico como agentes de despigmentación de la piel.
La solicitud de patente europea EP 341.664A1 se refiere a ciertos derivados de resorcinol como inhibidores de la tirosinasa y agentes de despigmentación de la piel.
La publicación internacional PCT WO 99/15148 se refiere a ciertos derivados de resorcinol como inhibidores de tirosinasa y agentes de despigmentación de la piel.
Es particularmente deseable el uso de agentes de despigmentación tópicos que presenten buena eficacia y sean inocuos para el tratamiento de lo siguiente: hiperpigmentación regional provocada por hiperactividad melanocítica, tal como melasma idiopático que ocurre bien durante el embarazo (máscara del embarazo o cloasma) o debida a la contracepción con estrógenos-progesterona; hiperpigmentación local provocada por hiperactividad y proliferación melanocítica benigna tal como lentigo senil o manchas hepáticas; hiperpigmentación accidental tal como fotosensibilización y cicatrización posterior a lesión, y ciertas formas de leucodermia tal como vitíligo, donde, si la piel dañada no puede repigmentarse, las zonas residuales de piel normal se despigmentan hasta dar lugar a un color blanco homogéneo a toda la piel.
Sumario de la invención
Los derivados de resorcinol de fórmula I, que se definen a continuación y se usan en los diversos procedimientos y composiciones de la presente invención, son útiles en el tratamiento de las anteriores afecciones dermatológicas así como también de otras afecciones dermatológicas, a algunas de las cuales se hará referencia en el presente documento más adelante, para las cuales el sujeto a tratar desea, por razones médicas o cosméticas, aclarar o reducir la pigmentación de la piel afectada por la afección.
Los derivados de resorcinol de fórmula I son también útiles para el tratamiento de trastornos inflamatorios tales como psoriasis, dermatitis y acné y para el tratamiento de la caspa.
La presente invención proporciona por lo tanto un compuesto de fórmula I:
1
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
R es un anillo cicloalquilo (C_{3}-C_{8}) o un anillo cicloalquenilo (C_{5}-C_{8}), en el que el anillo cicloalquilo o el anillo cicloalquenilo está sustituido con uno de entre -N(R^{1})SO_{2}(CHR^{1})_{n}R^{2} o alquil (C_{1}-C_{6})-N(R^{1})SO_{2}(CHR^{1})_{n}R^{2}, en los que cada R^{1} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo y bencilo; R^{2} es arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, OH, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), trifluorometoxi, -S(O)_{m}-alquilo (C_{1}-C_{6}), amino, -N(R^{1})CO-alquilo (C_{1}-C_{6}), COOR^{1}, alquil (C_{1}-C_{6})-COOR^{1}, -CO-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-OH, -alquil (C_{1}-C_{6})amino, di(alquil (C_{1}-C_{6}))amino, nitro, ciano, -CONH(CHR^{1})_{n}CO_{2}R^{1}, -CONR^{1}N(R^{1})_{2}, trifluorometilo, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo; n es un número entero de 0 a 6, y m es un número entero de 0 a 2;
con la condición de que el anillo cicloalquenilo no sea aromático.
Cuando R sea un anillo ciclohexilo o ciclohexenilo, el anillo está preferiblemente sustituido en la posición 3 ó 4, y más preferiblemente en la posición 4.
Cuando R sea un anillo ciclopentilo o ciclopentenilo, el anillo está preferiblemente sustituido en la posición 3.
En una realización preferida, R está sustituido con un sustituyente alquil (C_{1}-C_{6})-N(R^{1})SO_{2}(CHR^{1})_{n}R^{2}.
En una realización preferida adicional, R está sustituido con un sustituyente -N(R^{1})SO_{2}(CHR^{1})_{n}R^{2}.
En una realización preferida R^{1} es H.
En una realización preferida n es 0.
En una realización preferida n es 1.
En una realización preferida n es 2.
En una realización preferida m es 2.
En una realización preferida R^{1} es H; y n es 0.
En una realización preferida R^{1} es H; n es 0; y m es 2.
La invención proporciona además un compuesto seleccionado del grupo constituido por:
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]bencenosulfonamida
4-Cloro-N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-bencenosulfonamida;
3-Cloro-N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-4-fluorobencenosulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-2-tiofenosulfonamida;
5-Cloro-N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-2-tiofenosulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-3-nitrobenceno-sulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-4-nitrobenceno-sulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-2,4-dinitrobenceno-sulfonamida;
3-Ciano-N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-benceno-sulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-4-(metilsulfonil)-bencenosulfonamida;
N-[trans-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]bencenosulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-2-naftalenosulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-4-metilbenceno-sulfonamida;
N-[trans-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-4-metilbenceno-sulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-4-metoxibenceno-sulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-5-(dimetilamino)-1-aftalenosulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-5-(3-isoxazolil)-2-tiofenosulfonamida;
3-({[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]amino}sulfonil)benzoato de metilo;
4-({[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]amino}sulfonil)benzoato de metilo;
3-({[trans-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]amino}-sulfonil)benzoato de metilo;
4-({[trans-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]amino}-sulfonil)benzoato de metilo;
4-Ciano-N-[trans-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-bencenosulfonamida;
N-[2-Cloro-4({[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]amino}-sulfonil)fenil]acetamida;
4-Amino-3-cloro-N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-bencenosulfonamida;
4-Acetil-N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]benceno-sulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-4-(trifluorometoxi)bencenosulfonamida;
N-[trans-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-4-fluorobenceno-sulfonamida;
N-[trans-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-2,4-difluorobencenosulfonamida;
N-[trans-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-2,3,4,5,6-pentafluorobencenosulfonamida;
N-[trans-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida;
N-[trans-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-3,5-bis(trifluorometil)bencenosulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil](fenil)metanosulfonamida;
2-Cloro-N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-5-(trifluorometil)bencenosulfonamida;
3,5-Dicloro-N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-bencenosulfonamida;
4-Bromo-N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-2,5-difluorobencenosulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-3,5-bis(trifluorometil)bencenosulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-1-naftalenosulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-3-(hidroximetil)bencenosulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-4-(hidroximetil)bencenosulfonamida;
Ácido 4-({[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]amino}-sulfonil)benzoico;
Ácido 3-({[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]amino}-sulfonil)benzoico;
Ácido 4-({[trans-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]amino}-sulfonil)benzoico;
Ácido 3-({[trans-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]amino}-sulfonil)benzoico;
(2S)-2-{[3-({[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]amino}-sulfonil)benzoíl]amino}-3-fenilpropanoato de bencilo;
Ácido (2S)-2-{[3-({[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]amino}-sulfonil)benzoíl]amino}-3-fenilpropanoico;
3-{[3-({[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]amino}-sulfonil)benzoíl]amino}propanoato de bencilo;
N-[3-({[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]amino}sulfonil)-benzoíl]-\beta-alanina;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-4-hidrazinocarbonil)-bencenosulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-3-(1H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida;
y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención proporciona además una composición farmacéutica para el aclarado de la piel o para la reducción de la pigmentación de la piel en un humano, que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad eficaz aclarante de la piel o de reducción de la pigmentación de un compuesto de fórmula I:
2
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
R es un anillo cicloalquilo (C_{3}-C_{8}) o un anillo cicloalquenilo (C_{5}-C_{8}), en el que el anillo cicloalquilo o el anillo cicloalquenilo está sustituido con uno de entre -N(R^{1})SO_{2}(CHR^{1})_{n}R^{2} o alquil (C_{1}-C_{6})-N(R^{1})SO_{2}(CHR^{1})_{n}R^{2}, en los que cada R^{1} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo y bencilo; R^{2} es arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, OH, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), trifluorometoxi, -S(O)_{m}-alquilo (C_{1}-C_{6}), amino, -N(R^{1})CO-alquilo (C_{1}-C_{6}), COOR^{1}, alquil (C_{1}-C_{6})-COOR^{1}, -CO-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-OH, -alquil (C_{1}-C_{6})amino, di(alquil (C_{1}-C_{6}))amino, nitro, ciano, -CONH(CHR^{1})_{n}CO_{2}R^{1}, -CONR^{1}N(R^{1})_{2}, trifluorometilo, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo; n es un número entero de 0 a 6, y m es un número entero de 0 a 2;
con la condición de que el anillo cicloalquenilo no sea aromático.
Cuando R sea un anillo ciclohexilo o ciclohexenilo, el anillo está preferiblemente sustituido en la posición 3 ó 4, y más preferiblemente en la posición 4.
Cuando R sea un anillo ciclopentilo o ciclopentenilo, el anillo está preferiblemente sustituido en la posición 3.
En una realización preferida, R está sustituido con un sustituyente alquil (C_{1}-C_{6})-N(R^{1})SO_{2}(CHR^{1})_{n}R^{2}.
En una realización preferida adicional, R está sustituido con un sustituyente -N(R^{1})SO_{2}(CHR^{1})_{n}R^{2}.
En una realización preferida R^{1} es H.
En una realización preferida n es 0.
En una realización preferida n es 1.
En una realización preferida n es 2.
En una realización preferida m es 2.
En una realización preferida R^{1} es H; y n es 0.
En una realización preferida R^{1} es H; n es 0; y m es 2.
En una realización preferida la composición farmacéutica de la presente invención se adapta para aplicación tópica.
La invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz para el aclarado de la piel o reducción de la pigmentación de un compuesto seleccionado del grupo constituido por:
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]bencenosulfonamida
4-Cloro-N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-bencenosulfonamida;
3-Cloro-N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-4-fluorobencenosulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-2-tiofenosulfonamida;
5-Cloro-N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-2-tiofenosulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-3-nitrobencenosulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-4-nitrobencenosulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-2,4-dinitrobencenosulfonamida;
3-Ciano-N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-bencenosulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-4-(metilsulfonil)bencenosulfonamida;
N-[trans-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]bencenosulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-2-naftalenosulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-4-metilbencenosulfonamida;
N-[trans-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-4-metilbencenosulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-4-metoxibencenosulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-5-(dimetilamino)-1-naftalenosulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-5-(3-isoxazolil)-2-tiofenosulfonamida;
3-({[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]amino}sulfonil)benzoato de metilo;
4-({[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]amino}sulfonil)benzoato de metilo;
3-({[trans-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]amino}-sulfonil)benzoato de metilo;
4-({[trans-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]amino}-sulfonil)benzoato de metilo;
4-Ciano-N-[trans-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-bencenosulfonamida;
N-[2-Cloro-4({[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]amino}-sulfonil)fenil]acetamida;
4-Amino-3-cloro-N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-bencenosulfonamida;
4-Acetil-N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-bencenosulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-4-(trifluorometoxi)-bencenosulfonamida;
N-[trans-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-4-fluorobencenosulfonamida;
N-[trans-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-2,4-difluorobencenosulfonamida;
N-[trans-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-2,3,4,5,6-pentafluorobencenosulfonamida;
N-[trans-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida;
N-[trans-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-3,5-bis(trifluorometil)bencenosulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil](fenil)metanosulfonamida;
2-Cloro-N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-5-(trifluorometil)bencenosulfonamida;
3,5-Dicloro-N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-bencenosulfonamida;
4-Bromo-N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-2,5-difluorobencenosulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-3,5-bis(trifluorometil)-bencenosulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-1-naftalenosulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-3-(hidroximetil)-bencenosulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-4-(hidroximetil)-bencenosulfonamida;
Ácido 4-({[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]amino}-sulfonil)benzoico;
Ácido 3-({[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]amino}-sulfonil)benzoico;
Ácido 4-({[trans-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]amino}-sulfonil)benzoico;
Ácido 3-({[trans-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]amino}-sulfonil)benzoico;
(2S)-2-{[3-({[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]amino}-sulfonil)benzoíl]amino}-3-fenilpropanoato de bencilo;
Ácido (2S)-2-{[3-({[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-amino}sulfonil)benzoíl]amino}-3-fenilpropanoico;
3-{[3-({[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]amino}sulfonil)-benzoíl]amino}propanoato de bencilo;
N-[3-({[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]amino}sulfonil)-benzoíl]-\beta-alanina;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-4-hidrazinocarbonil)bencenosulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-3-(1H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida;
y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención proporciona además una composición cosmética que comprende un vehículo tópico en combinación con uno o más de los compuestos de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
La presente invención proporciona además un procedimiento para el aclarado de la piel en un humano, que comprende la administración al mencionado humano de una cantidad eficaz para el aclarado de la piel o reducción de la pigmentación de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En una realización preferida la presente invención proporciona un procedimiento de aclarado de la piel en un humano en necesidad del mencionado tratamiento, que comprende la administración al mencionado humano de una cantidad eficaz para el aclarado de la piel de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención proporciona además una composición farmacéutica tópica o transdérmica para el tratamiento de un trastorno inflamatorio o afección tal como psoriasis, dermatitis o acné, o para el tratamiento de la caspa en un humano en necesidad del mencionado tratamiento, que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y una cantidad de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cuya cantidad sea eficaz en el tratamiento del mencionado trastorno o afección.
La presente invención proporciona además el uso de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el aclarado de la piel o reducción de la pigmentación de la piel en un humano.
La presente invención proporciona además el uso de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento útil en la inhibición de la tirosinasa en un humano.
La presente invención proporciona además el uso de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento útil en el tratamiento de un trastorno inflamatorio tal como la psoriasis, la dermatitis o el acné o para el tratamiento de la caspa en un humano.
Tal como se usa en el presente documento, los términos "tratar" y "tratamiento", y similares, se refieren a revertir, aliviar, inhibir el progreso de, o prevenir el trastorno o afección al cual se aplica el mencionado término, o uno o más síntomas del mencionado trastorno o afección. El término "tratamiento", tal como se usa en el presente documento, se refiere a la acción de tratar, tal como se definido anteriormente.
El término "alquilo", tal como se usa en el presente documento, a menos que se indique otra cosa, incluye radicales de hidrocarburo monovalente saturados que presentan restos lineales, ramificados o cíclicos o combinaciones de los mismos. Cualquier sustituyente o grupo funcional en el grupo alquilo, tal como se ha indicado en el presente documento, puede estar sustituido en cualquier parte del grupo alquilo.
El término "arilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a fenilo o naftilo. El grupo arilo puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente de uno a dos sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, OH, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), trifluorometoxi, S(O)_{m}-alquilo (C_{1}-C_{6}), amino, -N(R^{1})CO-alquilo (C_{1}-C_{6}), COOR^{1}, alquil (C_{1}-C_{6})-COOR^{1},
-CO-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-OH, -alquil (C_{1}-C_{6})amino, di(alquil (C_{1}-C_{6}))amino, nitro, ciano, -CONH(CHR^{1})_{n}CO_{2}R^{1},
-CONR^{1}N(R^{1})_{2} y trifluorometilo. Cualquier sustituyente o grupo funcional en el grupo arilo, tal como se ha indicado en el presente documento, pueden estar sustituido en cualquier parte del grupo arilo.
El término "uno o más sustituyentes", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un número de sustituyentes que varía de uno al número máximo de sustituyentes posibles en base al número de sitios de enlace disponibles.
El término "halo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a halógeno y, a menos que se especifique otra cosa, incluye cloro, fluoro, bromo y yodo.
El término "heteroarilo", tal como se usa en el presente documento se refiere a heteroarilo (C_{2}-C_{9}) y preferiblemente a heteroarilo de 5 a 6 miembros, que contiene de uno a cinco átomos de N, O o S. En una realización preferida el heteroarilo se selecciona entre furilo, tienilo, tiazolilo, pirazolilo, isotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, 1,3,5-oxadiazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,3-oxadiazolilo, 1,3,5-tiadiazolilo, 1,2,3-tiadiazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, 1,2,4-triazinilo, 1,2,3-triazinilo, 1,3,5-triazinilo, pirazol[3,4-b]piridinilo, cinnolinilo, pteridinilo, purinilo, 6,7-dihidro-5H-[1]piridinilo, benzo[b]tiofenilo, 5,6,7,8-tetrahidro-quinolin-3-ilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo, benzoimidazolilo, tianaftenilo, isotianaftenilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, isoindolilo, indolilo, indolizinilo, indazolilo, isoquinolinilo, quinolinilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo y benzoxazinilo. Un especialista en la técnica entenderá que la unión del mencionado anillo heteroarilo (C_{2}-C_{9}) puede ser a través de un átomo de carbono o a través de un heteroátomo de nitrógeno cuando sea posible.
En una realización preferida, el grupo heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente de uno a dos sustituyentes, seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), trifluorometoxi, S(O)_{m}-alquilo (C_{1}-C_{6}), amino, -N(R^{1})CO-alquilo (C_{1}-C_{6}), COOR^{1}, alquil (C_{1}-C_{6})-COOR^{1}, -CO-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-OH, -alquil (C_{1}-C_{6})amino, di(alquil (C_{1}-C_{6}))amino, nitro, ciano, -CONH(CHR^{1})_{n}CO_{2}R^{1}, -CONR^{1}N(R^{1})_{2} y trifluorometilo. Cualquier sustituyente o grupo funcional en el grupo heteroarilo, tal como se ha indicado en el presente documento, puede estar sustituido en cualquier lugar del grupo heteroarilo.
El término "heterocicloalquilo", tal como se usa en el presente documento, se refiere a un heterocicloalquilo (C_{2}-C_{9}) y preferiblemente un heterocicloalquilo de 5 a 6 miembros, que contiene de uno a cinco átomos de N, O o S. En una realización preferida, el grupo heterocicloalquilo se selecciona de pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piranilo, tiopiranilo, aziridinilo, oxiranilo, metilenodioxilo, cromenilo, isoxazolidinilo, 1,3-oxazolidin-3-ilo, isotiazolidinilo, 1,3-tiazolidin-3-ilo, 1,2-pirazolidin-2-ilo, 1,3-pirazolidin-1-ilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, 1,2-tetrahidrotiazin-2-ilo, 1,3-tetrahidrotiazin-3-ilo, tetrahidrotiadiazinilo, morfolinilo, 1,2-tetrahidrodiazin-2-ilo, 1,3-tetrahidrodiazin-1-ilo, tetrahidroazepinilo, piperazinilo y cromanilo. Un especialista en la técnica entenderá que la unión del mencionado anillo heterocicloalquilo puede ser a través de un átomo de carbono o a través de un heteroátomo de nitrógeno cuando sea posible.
En una realización preferida, el grupo heterocicloalquilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente de uno a dos sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, OH, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), trifluorometoxi, S(O)_{m}-alquilo (C_{1}-C_{6}), amino, -N(R^{1})CO-alquilo (C_{1}-C_{6}), COOR^{1}, alquil (C_{1}-C_{6})-COOR^{1}, -CO-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-OH, -alquil (C_{1}-C_{6})amino, di(alquil (C_{1}-C_{6}))amino, nitro, ciano, -CONH(CHR^{1})_{n}CO_{2}R^{1}, -CONR^{1}N(R^{1})_{2} y trifluorometilo. Cualquier sustituyente o grupo funcional en el grupo heterocicloalquilo, tal como se ha indicado en el presente documento, puede estar sustituido en cualquier lugar del grupo arilo.
Los compuestos de fórmula I pueden contener centros quirales y por lo tanto pueden existir en diferentes formas enantioméricas y diastereoméricas. La presente invención se refiere a todos los isómeros ópticos, estereoisómeros y tautómeros de los compuestos de fórmula I, y mezclas de los mismos, y a todas las composiciones farmacéuticas y procedimientos de tratamiento definidos anteriormente que los contienen o emplean respectivamente.
La fórmula I, tal como se definió anteriormente, también incluye compuestos idénticos a los descritos pero con la diferencia de que uno o más átomos de hidrógeno, de carbono u otros están sustituidos por isótopos de los mismos. Los mencionados compuestos pueden ser útiles como herramientas de investigación y diagnóstico en estudios farmacocinéticos del metabolismo y en ensayos relacionados.
La presente invención también se refiere a sales de adición de ácidos y bases farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los compuestos anteriormente mencionados de fórmula I. Los ácidos que se usan para preparar las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos anteriormente mencionados de la presente invención son aquellos que forman sales de adición de ácido no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, acetato, lactato, citrato, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato (es decir, sales de 1,1-metilen-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)).
Tal como se usa en el presente documento, una "cantidad aclarante de la piel o reductora de la pigmentación de un compuesto de fórmula I", significa una cantidad o concentración del compuesto capaz de aclarar la piel o reducir la pigmentación de forma detectable en un humano, tal y como se determina por cualquier ensayo convencional. El compuesto activo se administra de forma típica en una composición farmacéutica y durante un curso convencional del tratamiento que produzca el resultado deseado de despigmentación de la piel.
Tal como se usa en el presente documento, una "cantidad eficaz de inhibición de la tirosinasa de un compuesto de fórmula I", y similares, significa una cantidad o concentración del compuesto capaz de inhibir la actividad de la tirosinasa de forma detectable en un humano, tal y como se determina por cualquier ensayo convencional, como los que se describen más adelante.
Tal como se usa en el presente documento, una "cantidad de un compuesto defórmula I capaz de tratar un trastorno inflamatorio tal como la psoriasis, dermatitis o acné, o tratamiento de la caspa", significa una cantidad o concentración del compuesto capaz de mejorar, reducir, eliminar, ralentizar o prevenir de forma detectable el progreso de, cualquier síntoma o afección asociado con o causado por tal trastorno o afección en un humano, tal y como se determina por cualquier ensayo convencional.
Descripción detallada de la invención
Los compuestos de fórmula I se pueden preparar tal como se describe en los siguientes esquemas de reacción y explicación. A menos que se indique otra cosa, R^{1} y la fórmula estructural I en los esquemas de reacción y explicación que siguen son como se definieron anteriormente.
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Esquema 1
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Esquema 2
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En referencia al esquema 1, en el que x es de cero a cinco, los compuestos de fórmula (2) se pueden preparar comenzando con el compuesto (1), el cual está comercialmente disponible (Aldrich Chemical Co.). Se puede seleccionar un grupo protector adecuado, como será evidente para los especialistas en la técnica, y podrá tener lugar la conversión a compuestos de fórmula (2) en condiciones convencionales. Un ejemplo de un grupo protector adecuado es bencilo, pudiendo tener lugar la condensación entre el compuesto (1) y el alcohol bencílico con la eliminación de agua empleando un aparato Dean-Stark para dar los compuestos de fórmula (2). Ya se han descrito previamente los compuestos de fórmula (3), en los que T es un resto sulfonamida (Fonken, G. S., y col. J. Org. Chem., 1968, 33, 3182 y Dubuffet, T. y col. Synth. Commun., 1997, 27, 1123). Como alternativa, T es un grupo funcional que puede convertirse en una sulfonamida según la química convencional que será obvia para los especialistas en la técnica. La condensación de los compuestos de fórmula (2) con los compuestos de fórmula (3) puede tener lugar con técnicas convencionales, por ejemplo, mediante tratamiento de los compuestos de fórmula (2) con una base, tal como diisopropilamida de litio o hexametildisilazida de litio en un disolvente etéreo seguido de la adición de un compuesto de fórmula (3), lo que daría lugar a compuestos de fórmula (4). Cuando W es hidrógeno (H), en comparación con un grupo protector (PG), la condensación de los compuestos de fórmula (2) con compuestos de fórmula (3) requiere el uso de al menos dos equivalentes de una base adecuada tal como diisopropilamida de litio en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano, con un disolvente adicional adecuado tal como la hexametilfosforamida. El tratamiento de los compuestos de fórmula (4) con un reactivo halogenante adecuado tal como, por ejemplo, N-bromosuccinimida en un disolvente clorado, tal como diclorometano o cloroformo, a aproximadamente temperatura ambiente puede dar compuestos de fórmula (5) en los que Q es halo y preferiblemente bromo. Cuando W es H, el compuesto de fórmula (5) puede existir en equilibrio con el compuesto de fórmula (5').
Los compuestos de fórmula (6) se pueden generar a partir de compuestos de fórmula (5) o (5') en condiciones adecuadas. Las mencionadas condiciones pueden comprender el tratamiento de los compuestos de fórmula (5) o (5') con una base tal como, por ejemplo, 1,8-diazobiciclo[5.4.0]undec-7-eno en un disolvente adecuado tal como N,N-dimetilformamida a aproximadamente temperatura ambiente. Cuando T representa un resto sulfonamida, los compuestos de fórmula (7) puede generarse a partir de compuestos de fórmula (5), (5') o (6) en condiciones de reacción adecuadas. Las mencionadas condiciones pueden comprender el tratamiento de compuestos de fórmula (5) o (5') o (6) con una base tal como, por ejemplo, 1,8-diazobiciclo[5.4.0]undec-7-eno en un disolvente adecuado tal como N,N-dimetilformamida a aproximadamente 140ºC. También pueden ser útiles para este propósito otros disolventes tales como tolueno o N-metilpirrolidinona. Cuando T representa un resto sulfonamida, los compuestos de fórmula (8) se pueden generar a partir de compuestos de fórmula (6) empleando técnicas convencionales, por ejemplo, mediante tratamiento de compuestos de fórmula (6) con trietilsilano en presencia de un ácido de Lewis tal como trifluoruro de boro en un disolvente clorado. También conduce a compuestos de fórmula (8) la hidrogenación de compuestos de fórmula (7) en condiciones convencionales, por ejemplo, con gas hidrógeno y paladio sobre carbón en etanol. Cuando W es un grupo protector, los compuestos de fórmula (I) se pueden formar tratando los compuestos de fórmula (7) u (8) en condiciones convencionales que serán obvias para los especialistas en la técnica. Cuando T no es un grupo sulfonamida, los compuestos de fórmula (7) y (8) se pueden convertir en compuestos de fórmula (I) según la química convencional que será obvia para los especialistas en la técnica.
En lo referente al esquema 2, como un ejemplo de un esquema más específico cuando x' es cero o uno, los compuestos de fórmula (9) se pueden preparar partiendo de un compuesto de fórmula (1). La conversión en compuestos de fórmula (9) puede tener lugar en condiciones convencionales, por ejemplo, cuando el grupo protector es bencilo, la condensación tiene lugar entre el compuesto (1) y alcohol bencílico con la eliminación de agua empleando el aparato Dean-Stark. La condensación de compuestos de fórmula (9) con compuestos de fórmula (10) puede tener lugar empleando técnicas convencionales, por ejemplo, mediante tratamiento de compuestos de fórmula (9) con una base tal como diisopropilamida de litio en un disolvente etéreo seguido de la adición de un compuesto de fórmula (10) (cuando x' = 1, el compuesto (10) está comercialmente disponible por parte de Aldrich Chemical Co.), lo que daría compuestos de fórmula (11). El tratamiento de compuestos de fórmula (11) con un reactivo de bromación adecuado tal como la N-bromosuccinimida en un disolvente clorado a aproximadamente temperatura ambiente puede dar compuestos de fórmula (12). Los compuestos de fórmula (13) pueden generarse luego a partir de compuestos de fórmula (12) en condiciones de reacción adecuadas. Tales condiciones pueden comprender el tratamiento de compuestos de fórmula (12) con una base tal como 1,8-diazobiciclo[5.4.0]undec-7-eno en un disolvente adecuado tal como N,N-dimetilformamida a aproximadamente 140º C. Sometiendo los compuestos de fórmula (13) a condiciones de hidrogenación convencionales, por ejemplo, con gas hidrógeno y paladio sobre carbón en una mezcla de etanol/tetrahidrofurano se obtienen compuestos de fórmula general (14) cuando el grupo protector es bencilo. Los compuestos de fórmula (15) se pueden obtener luego sometiendo los compuestos de fórmula (14) a condiciones ácidas.
La protección de compuestos de fórmula (15) con un grupo protector adecuado tal como terc-butildimetilsililo puede tener lugar en condiciones convencionales, por ejemplo, los compuestos de fórmula (15) se pueden tratar con cloruro de terc-butildimetilsililo y una base adecuada tal como imidazol, en un disolvente adecuado tal como dimetilformamida a aproximadamente temperatura ambiente. El tratamiento de compuestos de fórmula (16) con una amina en condiciones de aminación reductora, por ejemplo, cuando R^{1} = bencilo, empleando bencilamina y triacetoxiborhidruro de sodio en un disolvente adecuado (dicloroetano) puede dar compuestos de fórmula (17). Como alternativa, los compuestos de fórmula (17) se pueden formar por tratamiento de los compuestos de fórmula (16) con una amina, tal como bencilamina, en condiciones deshidratantes seguido de reacción con un agente reductor tal como el borhidruro de sodio. Cuando R^{1} = bencilo, la conversión de los compuestos de fórmula (17) en compuestos de fórmula (18) puede tener lugar empleando hidrogenólisis en condiciones convencionales, por ejemplo, con paladio sobre carbón, gas hidrógeno, en un disolvente adecuado, por ejemplo etanol. La síntesis de compuestos de fórmula I, en los que Y es -(CHR^{1})_{n}R^{2}, se puede lograr empleando procedimientos convencionales. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (17) y (18) pueden reaccionar con cloruros de sulfonilo en un disolvente clorado en presencia de una base (por ejemplo trietilamina) a aproximadamente temperatura ambiente. La manipulación consiguiente del grupo funcional o derivatización de Y se puede llevar a cabo por química, que será obvia para los especialistas en la técnica, y si es aplicable, por desprotección empleando las condiciones de desprotección adecuadas, proporcionará más compuestos de fórmula (I). Un ejemplo de manipulación adicional del grupo funcional que puede tener lugar es cuando Y está sustituido con un éster carboxílico. El tratamiento con un agente reductor tal como hidruro de litio y aluminio en un disolvente etéreo tal como tetrahidrofurano daría un compuesto en el cual Y está sustituido con un resto alcohol metílico.
Los especialistas en la técnica apreciarán que en los procedimientos anteriormente descritos, los grupo funcionales de los compuestos intermedios pueden requerir protección por parte de grupos protectores. El uso de grupos protectores es bien conocido en la técnica, y se describe completamente, entre otros en: Protecting Groups in Organic Chemistry, J. W. F. McOmie, (ed.), 1973, Plenum Press; y en Protecting Groups in Organic Synthesis, 2º edición, T. W. Greene & P. G. M. Wutz, 1991, Wiley-Interscience, que se incorporan al presente documento como referencias en su totalidad.
Los compuestos de fórmula I que son básicos por naturaleza son capaces de formar una amplia variedad de sales diferentes con varios ácidos orgánicos e inorgánicos. Aunque tales sales deben ser farmacéuticamente aceptables para la administración a animales, es frecuentemente deseable en la práctica el aislar inicialmente un compuesto de fórmula I de la mezcla de reacción como una sal farmacéuticamente no aceptable y luego convertir simplemente esta en el compuesto básico libre mediante tratamiento con un reactivo alcalino y a continuación convertir la base libre en una sal de adición de ácidos farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición de ácidos de los compuestos básicos activos de la presente invención se preparan fácilmente por tratamiento del compuesto básico con una cantidad sustancialmente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado, tal como metanol o etanol. La sal sólida deseada se obtiene fácilmente tras evaporación cuidadosa del disolvente.
Aquellos compuestos de fórmula I que son ácidos por naturaleza son capaces de formar sales básicas con diferentes cationes farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de tales sales incluyen las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos y, de forma particular, las sales de sodio y potasio. Estas sales se pueden preparar por técnicas convencionales. Las bases químicas que se emplean como reactivos para preparar las sales básicas farmacéuticamente aceptables de la presente invención son aquellas que forman sales básicas no tóxicas con los compuestos ácidos de fórmula I. Las mencionadas sales básicas no tóxicas incluyen aquellas derivadas de los mencionados cationes farmacéuticamente aceptables como sodio, potasio, calcio y magnesio, etc. Estas sales se pueden preparar fácilmente por tratamiento de los correspondientes compuestos ácidos con una solución acuosa que contiene los cationes farmacéuticamente aceptables deseados, y luego evaporando la solución resultante hasta sequedad, preferiblemente a presión reducida. Como alternativa, también se pueden preparar mezclando conjuntamente las soluciones alcanólicas inferiores de los compuestos ácidos y el alcóxido del metal alcalino deseado, y evaporando luego la solución resultante hasta sequedad tal como se describió anteriormente. En cualquier caso, se emplean preferiblemente cantidades estequiométricas de los reactivos para asegurar que se completa la reacción y que se obtiene el máximo rendimiento de los productos finales deseados.
Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables (de ahora en adelante "los compuestos activos usados en la presente invención") son útiles en el tratamiento de trastornos de la pigmentación humana, incluyendo lentigos solares y simples (incluyendo manchas de la edad/hepáticas), melasma/cloasma e hiperpigmentación postinflamatoria. Los compuestos activos usados en la presente invención reducen los niveles de melanina en la piel inhibiendo la producción de melanina, ya sea esta última producida de forma constitutiva o en respuesta a radiación UV (tal como por exposición solar). Por lo tanto, los compuestos activos usados en la presente invención se pueden emplear para reducir el contenido de melanina en la piel en estados no patológicos así como para inducir un tono de la piel más claro, tal como desee el usuario, o para prevenir la acumulación de melanina en la piel que ha sido expuesta a radiación UV. Por lo tanto los compuestos activos usados en la presente invención se pueden emplear simplemente para el aclarado de la piel cuando no hay estado patológico o de enfermedad. Los compuestos activos usados en la presente invención se pueden emplear también para propósitos cosméticos. Tal como se usa en el presente documento para referirse al aspecto de despigmentación de la invención, el término "un humano en necesidad del mencionado tratamiento" se refiere a un humano que, por cualquier razón, bien médica o cosmética, desea reducir el contenido en melanina de su piel o prevenir la melanización de su piel en cualquier parte de su cuerpo.
Los compuestos de la presente invención pueden mezclarse como cosméticos, cuasifármacos (cuando sea aplicable) o sustancias farmacéuticas. Los compuestos de la presente invención se pueden mezclar de forma apropiada con otros componentes. Los ejemplos de tales componentes incluyen componentes aceitosos tales como hidrocarburos, grasas y aceites tales como parafina líquida, escualeno, vaselina, alcohol cetílico, alcohol isoestearílico, cetil-2-etilhexanoato, alcohol 2-octildodecílico, triiostearato de glicerina, aceites de nuez y lanolina, así como también ceras, silicona, tensioactivos, espesantes, neutralizantes, neutralizantes, antisépticos, germicidas, antioxidantes, componentes en polvo, pigmentos, perfumes, absorbentes de luz UV, fármacos, obturantes metálicos y modificadores del pH.
Los fenómenos de pigmentación notoria pero indeseable en la piel o pelo como resultado de la producción, producción excesiva o producción defectuosa de melanina se pueden tratar empleando los procedimientos de la presente invención. Las aplicaciones cosméticas para los procedimientos de la presente invención incluyen la aplicación tópica de composiciones que contienen uno o más de los componentes de la presente invención para mejorar o por otra parte alterar el aspecto visual de la piel o el pelo. Las composiciones cosméticas de la presente invención son también útiles para proporcionar un aspecto o textura de la piel más liso o suave.
Los compuestos activos usados en la presente invención también se pueden emplear en combinación con agentes exfoliantes de la piel (incluyendo agentes exfoliantes del rostro como ácido glicólico o ácido tricloroacético) para aclarar el tono de la piel y prevenir la repigmentación. El régimen de dosificación adecuado, la cantidad de cada dosis administrada y los intervalos específicos entre las dosis del compuesto activo dependerán del compuesto particular empleado, de la afección del paciente a tratar y de la naturaleza y gravedad del trastorno o afección a tratar. Preferiblemente, el compuesto activo se administra en una cantidad y en un intervalo que de lugar al tratamiento deseado o a una mejora en el trastorno o afección a tratar.
También se puede emplear un compuesto activo usado en la presente invención en combinación con protectores solares (bloqueantes UVA o UVB) para prevenir la repigmentación, para proteger contra el oscurecimiento inducido en la piel por el sol o radiación UV o para mejorar su capacidad para reducir la melanina de la piel y su acción blanqueante. Se puede emplear también un compuesto activo usado en la presente invención en combinación con ácido retinoico o sus derivados o cualesquiera compuestos que interaccionen con receptores del ácido retinoico y aceleren o mejoren la capacidad de la invención para reducir la melanina de la piel y la acción blanqueante de la misma, o que mejoren la capacidad de la invención para prevenir la acumulación de melanina de la piel. También puede emplearse un compuesto activo usado en la presente invención en combinación con 4-hidroxianisol. También puede emplearse un compuesto activo usado en la presente invención en combinación con ácido ascórbico, sus derivados y productos basados en ácido ascórbico (tales como ascorbato de magnesio) u otros productos con un mecanismo antioxidante (tal como resveratrol) los cuales aceleran o mejoran su capacidad para reducir la melanina de la piel y su acción blanqueante.
Tal como un especialista en la técnica sabría a la vista de la presente descripción, se podría emplear un compuesto activo usado en los procedimientos de la presente invención solo o en combinación con otros compuestos conocidos en la técnica para incidir en la síntesis de melanina, de forma particular con otros inhibidores de la síntesis de melanina, incluyendo inhibidores de la tirosinasa. Los mencionados inhibidores incluyen aquellos actualmente conocidos en la técnica y aquellos que se desarrollen en el futuro. Los inhibidores conocidos incluyen varios derivados de resorcinol, derivados de ácido cójico, hidroquinona, melamina y varios tipos de extractos de plantas entre otros. Por ejemplo, se puede usar cualquiera de los compuestos usados de acuerdo con un procedimiento de aclarado de la piel de la presente invención en combinación con un inhibidor de la tirosinasa u otro agente blanqueante de la piel, incluyendo uno cualquiera o más de estos agentes, incluyendo compuestos o extractos descritos en las siguientes publicaciones de patentes: Patente de Estados Unidos Nº 4.278.656 de Nagai y col. expedida el 14 de Julio de 1981, que describe el uso de ácido cójico y sus derivados; patente de Estados Unidos Nº 4.369.174 de Nagai y col., expedida el 18 de Enero de 1983, que describe el uso de ácido cójico y sus derivados; patente de Estados Unidos Nº 4.959.393 de Torihara y col., expedida el 25 de Septiembre de 1990, que describe el uso de 4-n-butilresorcinol, 4-isoamilresorcinol y otros derivados de resorcinol; patente de Estados Unidos Nº 5.580.549 de Fukuda y col., expedida el 3 de Diciembre de 1996, que describe el uso de varios derivados de ácido hidroxibenzoico; patente de Estados Unidos Nº 6.123.959 de Jones y col., expedida el 26 de Septiembre de 2000, que describe el uso de liposomas que contienen combinaciones de inhibidores competitivos, tales como arbutina, e inhibidores no competitivos, tal como aloesina, de la síntesis de melanina; patente de Estados Unidos Nº 6.132.740 de Hu, expedida el 17 de Octubre de 2000, que describe el uso de varios derivados de resorcinol; patente de Estados Unidos Nº 6.159.482 de Tuloup y col., expedida el 12 de Diciembre de 2000, que describe el uso de varios derivados de oxamato de hidroxifenilo; el documento WO 99/32077 de L'Oreal, publicado el 1 de Julio de 1999, que describe el uso de varias amidas fenólicas; el documento WO 99/64025 de Fytokem Prod. Inc., publicado el 16 de Diciembre de 1999, que describe el uso de varios extractos de plantas dicotiledóneas; el documento WO 00/56702 de Pfizer Inc., publicado el 28 de Septiembre de 2000, que describe varios derivados de resorcinol; el documento WO 00/76473 de Shiseido Co. Ltd., publicado el 12 de Diciembre de 2000, que describe el uso de extractos de planta Withania; el documento EP 997140 de L'Oreal SA, publicado el 3 de Mayo de 2000, que describe el uso de combinaciones de extractos de mora y Scutellaria con derivados de ácido salicílico; el documento JP 5221846 de Kunimasa Tomoji, publicado el 31 de Agosto de 1993, que describe el uso de derivados de ácido cójico; el documento JP 7242687 de Shieseido Co. Ltd., publicado el 19 de Septiembre de 1995, que describe el uso de extractos de tricoderma; el documento JP 7324023 de Itogawa H, publicado el 12 de Diciembre de 1995, que describe el uso de extractos de Pseudostellariae radix; el documento JP 8012552 de Shiseido Co. Ltd., publicado el 16 de Enero de 1996, que describe el uso de extractos de Amor seco; el documento JP 8012554 de Shiseido Co. Ltd., publicado el 16 de enero de 1996, que describe el uso de extractos de Jabonciilo; el documento JP 8012557 de Shiseido Co. Ltd., publicado el 16 de Enero de 1996, que describe el uso de extractos de Huaca; el documento JP 8012560 de Shiseido Co. Ltd., publicado el 16 de Enero de 1996, que describe el uso de extractos de Copaiba; el documento JP 8012561 de Shiseido Co. Ltd., publicado el 16 de Enero de 1996, que describe el uso de extractos de Arnica; el documento JP 8134090 de Fujisawa, publicado el 28 de Mayo de 1996, que describe el uso de derivados de ácido galactosil-cójico; el documento JP 8168378 de Kirinjo KK, publicado el 2 de Julio de 1996, que describe el uso de residuos de la producción de vino de arroz; el documento JP 8277225 de Kansai Koso KK, publicado el 22 de Octubre de 1996, que describe el uso de extractos de Autocarpus incisus; el documento JP 9002967 de Sanki Shoji KK, publicado el 7 de Enero de 1997, que describe el uso de extractos de Prunus domesticus; el documento JP 9295927 de Yagi Akira, publicado el 18 de Noviembre de 1997, que describe el uso de extractos de Aloe vera; el documento JP 10072330 de Kansai Kouso, publicado el 17 de Marzo de 1998, que describe el uso de derivados de oxidesberatrol; el documento JP 10081626 de Kamiyama KK, publicado el 31 de Marzo de 1998, que describe el uso de ácidos benzoicos 4-sustituidos; el documento JP 10101543 de Kansai Kouso KK, publicado el 21 de Abril de 1998, que describe el uso de flavonoides; el documento JP 11071231 de Maruzen Pharm., publicado el 16 de Marzo de 1999, que describe el uso de bakuchiol; el documento JP 11079934 de Kuodo Nyugyo, publicado el 23 de Marzo de 1999, que describe el uso de tioles de peso molecular bajo procedentes de residuos del sake; el documento JP 11246347 de Shiseido Co. Ltd., publicado el 14 de Septiembre de 1999, que describe el uso de extractos de Achillea millefolium; el documento JP 11246344 de Shiseido Co. Ltd., publicado el 14 de Septiembre de 1999, que describe el uso de extractos de Gliricidia; el documento JP 2000-080023 de Kanebo Ltd., publicado el 21 de Marzo de 2000, que describe el uso de inductores de metalotionina; el documento JP 2000-095663 de Kose KK, publicado el 4 de Abril de 2000, que describe el uso de varios extractos de plantas; el documento JP 2000-159681 de Hai Tai Confectionary Co. Ltd., publicado el 13 de Junio de 2000, que describe el uso de extracto de semilla de uva; el documento JP-7206753 de Nikken Food KK, publicado el 8 de Agosto de 1995, que describe el uso de derivados de dihidroxicurcumina; el documento JP-5320025 de Kunimasa T, publicado el 3 de Diciembre de 1993, que describe el uso de derivados de ácido cójico; y el documento JP-59157009 de Yakurigaku Chuou KE, publicado el 6 de Septiembre de 1984, que describe el uso de \beta-tujaplicina, hidroquinona o un compuesto de pirona en combinación con un
absorbente.
Esta invención se refiere a procedimientos de aclarado o reducción de la pigmentación de la piel en los que un compuesto activo usado en la presente invención, y uno o más de otros ingredientes activos, tal como aquellos mencionados anteriormente, se administran juntos como parte de la misma composición farmacéutica, así como a procedimientos en los que se administran separadamente como parte de un régimen de dosificación adecuado diseñado para lograr los beneficios de la terapia de combinación. El régimen de dosificación adecuado, la cantidad de cada dosis administrada y los intervalos específicos entre dosis de cada agente activo dependerán de la combinación específica de agentes activos empleada, del estado del paciente a tratar y de la naturaleza y gravedad del trastorno o afección a tratar. Los mencionados ingredientes activos adicionales se administrarán por lo general en cantidades inferiores o iguales a aquellas para las que son eficaces como agentes terapéuticos tópicos únicos. Las dosificaciones aprobadas por la FDA (Food and Drug Administration) para los mencionados agentes activos que han recibido el visto bueno de la FDA para la administración a humanos están públicamente disponibles.
Por lo general se administrará un compuesto activo de la presente invención en forma de una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula (I), junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Como alternativa, se puede administrar un compuesto activo de la presente invención en forma de una composición cosmética que comprende al menos un compuesto de fórmula (I), junto con un vehículo o diluyente cosméticamente aceptable. La mencionada composición se formula por lo general de forma convencional empleando vehículos o diluyentes sólidos o líquidos tal como sea adecuado para la administración tópica, en forma de soluciones, geles, cremas, jaleas, pastas, lociones, ungüentos, pomadas y aerosoles.
Los ejemplos de vehículos para aplicación de los compuestos activos de la presente invención incluyen una solución acuosa o de agua-alcohol, una emulsión del tipo aceite-en-agua o agua-en-aceite, un gel emulsionante o un sistema de dos fases. Preferiblemente las composiciones de acuerdo con la invención son en forma de lociones, cremas, leches, geles, máscaras, microesferas o nanoesferas o dispersiones vesiculares. En el caso de dispersiones vesiculares, los lípidos de los que las vesículas están hechas pueden ser de tipo iónico o no iónico o una mezcla de los dos. Los mencionados vehículos pueden incluir agentes mejoradores de la viscosidad, agentes de ajuste de pH, estabilizadores, fragancias, adecuados, tal como se conocen en la técnica de las formulaciones tópicas.
Se puede determinar por medios convencionales una dosificación eficaz y el protocolo de tratamiento, comenzando con una dosis baja en animales de laboratorio y luego aumentando la dosificación mientras se registran los efectos, e igualmente variando de forma sistemática el régimen de dosificación. Los estudios animales, preferiblemente los estudios en mamíferos, se emplean comúnmente para determinar la dosis máxima tolerable, o MTD, de un agente bioactivo por kilogramo de peso. Los especialistas en la técnica pueden extrapolar las dosis para lograr la eficacia y evitar la toxicidad en otras especies, incluyendo humanos.
Antes de llevar a cabo estudios humanos de eficacia, los estudios clínicos de la Fase I en sujetos normales pueden ayudar a establecer dosis seguras. El facultativo puede tener en cuenta numerosos factores a la hora de determinar una dosificación óptima para un sujeto dado. Entre estos, está en primer lugar la toxicidad y la semivida del compuesto elegido. Otros factores incluyen el tamaño del paciente, la edad del paciente, el estado general del mismo, la enfermedad, afección o trastorno particular a tratar, la gravedad de la enfermedad, afección o trastorno particular a tratar, la presencia de otros fármacos en el paciente, el efecto deseado. Las dosificaciones de prueba se eligirían tras la consideración de los resultados de los estudios animales y de la bibliografía clínica.
Un especialista en la técnica apreciará que el momento de terminación de tratamiento elegido en un caso particular variará de acuerdo con la enfermedad, afección o trastorno a tratar, el resultado deseado por el paciente, sujeto o facultativo encargado u otros factores. Se puede elegir uno cualquiera de varios momentos de terminación cuando la composición se vaya a usar para el aclarado del color de la piel tal como por ejemplo para invertir la hiperpigmentación provocada por, por ejemplo, inflamación o enfermedades tales como melasma o para aclarar el color del cabello. Por ejemplo, los momentos de terminación se pueden definir de forma subjetiva tal como, por ejemplo, cuando el sujeto esté simplemente "satisfecho" con los resultados del tratamiento. Para las composiciones farmacológicas, el momento de terminación puede determinarlo la satisfacción del paciente o del facultativo encargado con los resultados del tratamiento. Como alternativa, los momentos de terminación se pueden definir objetivamente. Por ejemplo, se puede comparar la piel o el cabello en el área tratada del paciente o sujeto con un patrón de color. El tratamiento se finaliza cuando el color de la piel o del cabello en el área tratada es similar en aspecto al color del patrón. Como alternativa, puede medirse la reflectancia de la piel o cabello tratado, y el tratamiento puede finalizarse cuando la piel o el cabello tratado alcance una reflectancia especificada. Como alternativa, se puede medir el contenido de melanina del cabello o piel tratada. Se puede finalizar el tratamiento cuando el contenido de melanina del cabello o piel tratada alcance un valor especificado. El contenido de melanina se puede determinar por cualquier medio conocido en la técnica, incluyendo procedimientos histológicos, con o sin potenciación por medio de tintes para la melanina.
En las composiciones de despigmentación de acuerdo con la presente invención la concentración del compuesto activo de la invención es por lo general de entre un 0,01 y un 10%, preferiblemente de entre un 0,1 y un 10%, en relación al peso total de la composición.
Las composiciones de la presente invención pueden contener también opcionalmente un agente humectante, un agente tensioactivo, agentes queratolíticos, un agente antiinflamatorio, un agente complejante, un antioxidante, un conservante, un colorante, una fragancia o un protector solar.
Las composiciones de la presente invención se pueden aplicar directamente a la piel. Como alternativa se pueden suministrar por varios sistemas de liberación de fármaco transdérmicos, tales como parches transdérmicos tal como se conocen en la técnica. Por ejemplo, para la administración tópica, el ingrediente activo se puede formular en una solución, gel, loción, ungüento, crema, suspensión, pasta, linimento, polvo, tintura, aerosol, parche o similar en una forma farmacéutica o cosméticamente aceptable por procedimientos bien conocidos en la técnica. La composición puede ser cualquiera de una variedad de formas comunes en las técnicas farmacéuticas o cosméticas para la aplicación tópica a animales o humanos, incluyendo soluciones, lociones, pulverizadores, cremas, ungüentos, pomadas, geles etc. tal como se describió anteriormente. Los agentes preferidos son aquellos que sean suficientemente viscosos como para permanecer en el área tratada, aquellos que no se evaporen fácilmente y/o aquellos que se eliminen fácilmente por lavado con agua, de forma opcional con la ayuda de jabones, limpiadores y/o champúes. Se conocen o son evidentes para los especialistas en la técnica los procedimientos actuales para la preparación de formulaciones tópicas, y se describen con detalle en Remington's Pharmaceutical Sciences, 1990 (supra); y Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 6º edición, Williams & Wilkins (1995).
Con el fin de mejorar la absorción percutánea de los ingrediente activos se pueden añadir uno o más de un conjunto de agentes en las formulaciones tópicas, incluyendo, pero sin limitarse a ellos, dimetilsulfóxido, dimetilacetamida, dimetilformamida, tensioactivos, ozono, alcohol, acetona, propilenglicol y polietilenglicol. Además, se pueden emplear también procedimientos físicos para mejorar la penetración transdérmica tal como, por ejemplo, iontoforesis o sonoforesis. Como alternativa, o además, se pueden emplear liposomas.
Una composición aplicada tópicamente de la invención contiene un agente farmacéuticamente eficaz que aclara la piel tal como se describió en el presente documento, y aquellos ingredientes que sean necesarios para el uso como un vehículo, tal como una emulsión, una crema, un ungüento, una solución acuosa, una loción o un aerosol. Los ejemplos no limitantes de los mencionados vehículos se describen con más detalle a continuación y se pueden encontrar en la publicación de patente internacional WO 00/62742, publicada el 26 de Octubre de 2000; patente de Estados Unidos Nº 5.691.380 de Mason y col, expedida el 25 de Noviembre de 1997; patente de Estados unidos Nº 5.968.528 de Deckner y col., expedida el 19 de Octubre de 1999; patente de Estados Unidos Nº 4.139.619 de Chidsey, III, expedida el 13 de Febrero de 1979; y la patente de Estados Unidos Nº 4.684.635 de Orentreich y col., expedida el 4 de Agosto de 1987. Los vehículos farmacéuticos adecuados se describen además en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17 edición, Mack Publishing Company, Easton, PA (1990), que es un texto de referencia habitual en este campo.
Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden incluir opcionalmente componentes adecuados para la aplicación al tejido queratinoso, esto es, cuando se incorporan a la composición son adecuados para el uso en contacto con tejido queratinoso humano sin ser causa de toxicidad, incompatibilidad, inestabilidad, respuesta alérgica y similar dentro del alcance del criterio médico. Además, los mencionados componentes opcionales son útiles siempre que no alteren inaceptablemente los beneficios de los compuestos activos de la invención. El CTFA Cosmetic Ingredient Handbook, segunda edición (1992) describe una gran variedad de ingredientes cosméticos y farmacéuticos no limitantes que se usan comúnmente en la industria del cuidado de la piel, los cuales son adecuados para el uso en las composiciones de la presente invención. Los ejemplos de estas clases de ingredientes incluyen: abrasivos, absorbentes, componentes estéticos tales como fragancias, pigmentos, sustancias coloreantes/colorantes, aceites esenciales, sensibilizantes de la piel, astringentes (por ejemplo aceite de clavo, mentol, alcanfor, aceite de eucaliptus, eugenol, lactato de mentilo, destilado de hamamelis), agentes antiacné, agentes anticostra, agentes antiespumantes, agentes antimicrobianos (por ejemplo butilcarbamato de yodopropilo), antioxidantes, aglutinantes, aditivos biológicos, agentes tamponantes, agentes de hinchamiento, agentes quelantes, aditivos químicos, colorantes, astringentes cosméticos, biocidas cosméticos, desnaturalizantes, astringentes farmacológicos, analgésicos externos, formadores o materiales de película, por ejemplo polímeros, para ayudar en las propiedades de formación de película y de sustantividad de la composición (por ejemplo copolímero de eicoseno y vinilpirrolidona), agentes que confieren opacidad, ajustadores de pH, propulsores, agentes reductores, secuestrantes, agentes acondicionadores de la piel (por ejemplo humectantes, incluyendo misceláneos y oclusivos), sedantes de la piel y/o agentes curativos (por ejemplo pantenol y derivados (por ejemplo etilpantenol), aloe vera, ácido pantoténico y sus derivados, alantoína y bisabolol y glicirrizinato de dipotasio), agentes tratantes de la piel, espesantes y vitaminas y derivados de los mismos.
Además de la cantidad farmacéuticamente eficaz del agente descrito en el presente documento, las composiciones tópicas de la presente invención también comprenden un vehículo dermatológicamente aceptable. La frase "vehículo dermatológicamente aceptable", tal como se usa en el presente documento significa que el vehículo es adecuado para aplicación tópica a la piel, es decir, tejido queratinoso, presenta buenas propiedades estéticas, es compatible con los agentes activos de la presente invención y cualquier otro componente, y no causará problema alguno de seguridad o toxicidad. Una cantidad segura y eficaz de vehículo es de aproximadamente un 50% a aproximadamente un 99,99%, preferiblemente de aproximadamente un 80% a aproximadamente un 99,9%, más preferiblemente de aproximadamente un 90% a aproximadamente un 98%, y lo más preferiblemente de aproximadamente un 90% a aproximadamente un 95% de la composición.
El vehículo utilizado en las composiciones de la invención puede estar en una amplia variedad de formas. Estas incluyen vehículos de emulsión, incluyendo, pero sin limitarse a estos, emulsiones aceite-en-agua, agua-en-aceite, agua-en-aceite-en-agua y aceite-en-agua-en-silicona, una crema, un ungüento, una solución acuosa, una loción o un aerosol. Tal como entenderá un especialista en la técnica, un componente dado se distribuirá primeramente en la fase de agua o de aceite/silicona, dependiendo de la solubilidad/dispersabilidad en agua del componente en la composición.
Las emulsiones de acuerdo con la presente invención contienen por lo general una cantidad farmacéuticamente eficaz de un agente descrito en el presente documento y un lípido o un aceite. Los lípidos o aceites pueden derivarse de animales, plantas o petróleo y pueden ser naturales o sintéticos (es decir, hechos por el hombre). Las emulsiones preferidas también contienen humectantes, tales como la glicerina. Las emulsiones contendrán además preferiblemente de aproximadamente un 1% a aproximadamente un 10%, más preferiblemente de aproximadamente un 2% a aproximadamente un 5% de un emulsionante, en base al peso del vehículo. Los emulsionantes pueden ser no iónicos, aniónicos o catiónicos. Los emulsionantes adecuados se describen por ejemplo en la patente de Estados Unidos nº 3.755.560 de Dickert y col., expedida el 28 de Agosto de 1973; la patente de Estados Unidos Nº 4.421.769 de Dixon y col., expedida el 20 de Diciembre de 1983; y McCutcheon's Detergents and Emulsifiers, edición North American, páginas 317 a 324 (1986).
La emulsión puede contener un agente antiespumante para minimizar la formación de espuma en la aplicación al tejido queratinoso. Los agentes antiespumantes incluyen siliconas de elevado peso molecular y otros materiales bien conocidos en la técnica para tal uso.
Las emulsiones adecuadas pueden tener un gran intervalo de viscosidades, dependiendo de la forma del producto deseada. A modo de ejemplo las emulsiones de baja viscosidad que se prefieren presentan una viscosidad de aproximadamente 50 centistokes o menos, más preferiblemente de aproximadamente 10 centistokes o menos, y más preferiblemente de aproximadamente 5 centistokes o menos. La emulsión puede contener también un agente antiespumante para minimizar la formación de espuma en la aplicación al tejido queratinoso. Los agentes antiespumantes incluyen siliconas de elevado peso molecular y otros materiales bien conocidos en la técnica para tal uso.
Un tipo de emulsión es una emulsión agua-en-silicona. Las emulsiones agua-en-silicona contienen una fase de silicona continua y una fase acuosa dispersa. Las emulsiones agua-en-silicona preferidas de la presente invención comprenden de aproximadamente un 1% a aproximadamente un 60%, preferiblemente de aproximadamente un 5% a aproximadamente un 40%, más preferiblemente de aproximadamente un 10% a aproximadamente un 20%, en peso de una fase de silicona continua. La fase de silicona continua es una fase externa que contiene o rodea la fase acuosa discontinua que se describe más adelante.
La fase de silicona continua puede contener un aceite poliorganosiloxano. Se formula un sistema de emulsión agua-en-silicona preferido para proporcionar un vehículo estable a la oxidación para la liberación de una cantidad farmacéuticamente eficaz de un agente descrito en el presente documento. La fase de silicona continua de estas emulsiones preferidas comprende entre aproximadamente un 50% y aproximadamente un 99,9% en peso de aceite organopolisiloxano y menos de aproximadamente un 50% en peso de un aceite que no sea de silicona. En una realización especialmente preferida la fase de silicona continua comprende al menos aproximadamente un 50%, preferiblemente de aproximadamente un 60% a aproximadamente un 99,9%, más preferiblemente de aproximadamente un 70% a aproximadamente un 99,9% e incluso más preferiblemente de aproximadamente un 80% a aproximadamente un 99,9% en peso de aceite poliorganosiloxano de la fase continua de silicona y hasta aproximadamente un 50% de aceites que no sean de silicona, preferiblemente menos de aproximadamente un 40%, más preferiblemente menos de aproximadamente un 30%, incluso más preferiblemente menos de aproximadamente un 10%, y lo más preferiblemente menos de aproximadamente un 2% en peso de la fase de silicona continua. Estos sistemas de emulsión útiles pueden proporcionar más estabilidad frente a la oxidación durante largos períodos de tiempo que las emulsiones agua-en-aceite comparables que contienen menores concentraciones de aceite poliorganosiloxano. Las concentraciones de aceites que no sean de silicona en la fase continua de silicona se minimizan o suprimen totalmente de forma que sea posible mejorar más la estabilidad frente a la oxidación del compuesto activo de la invención en las composiciones. Las emulsiones agua-en-silicona de este tipo se describen en la patente de Estados Unidos Nº 5.691.380 de Mason y col., expedida el 25 de Noviembre de
1997.
El aceite organopolisiloxano puede ser volátil, no volátil o una mezcla de siliconas volátiles y no volátiles para su uso en la composición. El término "no volátil" tal como se usa en este contexto se refiere a aquellas siliconas que son líquidas en condiciones ambientales y tienen un punto de ebullición (a una atmósfera de presión) igual o superior a aproximadamente 100 grados Celsius. El término "volátil" tal como se usa en el presente contexto se refiere a todos los demás aceites de silicona. Los organopolisiloxanos se pueden seleccionar de entre una gran variedad de siliconas que incluye un amplio abanico de volatilidades y viscosidades. Los ejemplos de aceites organopolisiloxano adecuados incluyen polialquilsiloxanos, polialquilsiloxanos cíclicos y polialquilarilsiloxanos, que son conocidos por los especialistas en la técnica y están comercialmente disponibles.
La fase de silicona continua puede contener uno o más aceites que no sean de silicona. Las concentraciones de los aceites que no sean de silicona en la fase continua de silicona preferiblemente se minimizan o suprimen totalmente de forma que se mejore más la estabilidad frente a la oxidación del agente farmacéuticamente eficaz en las composiciones. Los aceites que no son de silicona adecuados tienen un punto de ebullición de aproximadamente 25º C o inferior a aproximadamente una atmósfera de presión. Los ejemplos de aceites que no son de silicona adecuados para su uso en la fase de silicona continua son aquellos bien conocidos en las técnicas químicas en productos de cuidado personal tópico en forma de emulsiones agua-en-aceite, por ejemplo, aceite mineral, aceites vegetales, aceites sintéticos, aceites semisintéticos.
Las composiciones tópicas útiles de la presente invención comprenden de aproximadamente un 30% a aproximadamente un 90%, más preferiblemente de aproximadamente un 50% a aproximadamente un 85%, y lo más preferiblemente de aproximadamente un 70% a aproximadamente un 80% de una fase acuosa dispersa. En la tecnología de las emulsiones, el término "fase dispersa" es un término bien conocido por los especialistas en la técnica que significa que la fase existe en forma de pequeñas partículas o gotas que se suspenden en y se rodean por una fase continua. La fase dispersa se conoce también como la fase interna o discontinua. La fase acuosa dispersa es una dispersión de partículas acuosas pequeñas o gotas suspendidas en y rodeadas por la fase de silicona continua descrita anteriormente. La fase acuosa puede ser agua, o una combinación de agua y uno o más ingredientes solubles o dispersables en agua. Los ejemplos no limitantes de tales ingredientes opcionales incluyen espesantes, ácidos, bases, sales, quelantes, gomas, alcoholes y polioles solubles o dispersables en agua, tampones, conservantes, protectores solares, sustancias coloreantes.
Las composiciones tópicas de la presente invención comprenden típicamente de aproximadamente un 25% a aproximadamente un 90%, preferiblemente de aproximadamente un 40% a aproximadamente un 80%, más preferiblemente de aproximadamente un 60% a aproximadamente un 80% de agua en la fase acuosa dispersa en peso de la composición.
Las emulsiones agua-en-silicona de la presente invención comprenden preferiblemente un emulsionante. En una realización preferida la composición contiene de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 10% de emulsionante, más preferiblemente de aproximadamente un 0,5% a aproximadamente un 7,5%, lo más preferiblemente de aproximadamente un 1% a aproximadamente un 5% de emulsionante en peso de la composición. El emulsionante ayuda a dispersar y suspender la fase acuosa dentro de la fase de silicona continua.
Se pueden emplear una gran variedad de agentes emulsionantes en la presente invención para formar la emulsión agua-en-silicona preferida. Se pueden emplear agentes emulsionantes conocidos o convencionales en la composición, siempre que el agente emulsionante seleccionado sea química y físicamente compatible con los componentes esenciales de la composición y proporcione las características de dispersión deseadas. Los emulsionantes adecuados incluyen emulsionantes de silicona, por ejemplo, organopolisiloxanos modificados orgánicamente, también conocidos por los especialistas en la técnica como tensioactivos de silicona, emulsionantes que no contienen silicona y mezclas de los mismos conocidos por los especialistas en la técnica por su uso en los productos de cuidado personal tópico.
Los emulsionantes útiles incluyen una gran variedad de emulsionantes de silicona. Estos emulsionantes de silicona son típicamente organopolisiloxanos modificados orgánicamente, también conocidos por los especialistas en la técnica como tensioactivos de silicona. Los emulsionantes adecuados se describen por ejemplo en McCutcheon's, Detergents and Emulsifiers, edición North American (1986), publicado por Allured Publishing Corporation; patente de Estados Unidos Nº 5.011.681 de Ciotti y col., expedida el 30 de Abril de 1991; patente de Estados Unidos Nº 4.421.769 de Dixon y col., expedida el 20 de Diciembre de 1983; patente de Estados Unidos Nº 3.755.560 de Dickert y col., expedida el 28 de Agosto de 1973.
Otros vehículos preferidos incluyen emulsiones aceite-en-agua, con una fase continua acuosa y una fase insoluble en agua hidrófoba ("fase aceitosa") dispersa en la primera. Los ejemplos de vehículos adecuados que comprenden emulsiones aceite-en-agua se describen en la patente de Estados Unidos Nº 5.073.371 de Turner y col., expedida el 17 de Diciembre de 1991 y la patente de Estados Unidos Nº 5.073.372 de Turner y col., expedida el 17 de Diciembre de 1991. A continuación se describe una emulsión aceite-en-agua especialmente preferida que contiene un agente de estructuración, un tensioactivo hidrófilo y agua.
Una emulsión aceite-en-agua preferida comprende un agente de estructuración para ayudar en la formación de una estructura en malla del gel cristalino líquido. Sin que se haya establecido teoría alguna, se piensa que los agentes estructurantes ayudan a proporcionar características reológicas a la composición lo cual contribuye a la estabilidad de la misma. El agente de estructuración puede también actuar como un emulsionante o tensioactivo. Las composiciones preferidas de la presente invención comprenden de aproximadamente un 0,5% a aproximadamente un 20%, más preferiblemente de aproximadamente un 1% a aproximadamente un 10%, lo más preferiblemente de aproximadamente un 1% a aproximadamente un 5% en peso de la composición de un agente de estructuración. Los agentes de estructuración preferidos de la presente invención se seleccionan del grupo constituido por ácido esteárico, ácido palmítico, alcohol estearílico, alcohol cetílico, alcohol behenílico, ácido esteárico, ácido palmítico, el éter de polietilenglicol de alcohol estearílico con una media de aproximadamente 1 a aproximadamente 21 unidades de óxido de etileno, el éter de polietilenglicol de alcohol cetílico con una media de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 unidades de óxido de etileno y mezclas de los mismos.
Las emulsiones aceite-en-agua preferidas comprenden de aproximadamente un 0,05% a aproximadamente un 10%, preferiblemente de aproximadamente un 1% a aproximadamente un 6%, y más preferiblemente de aproximadamente un 1% a aproximadamente un 3% de al menos un tensioactivo hidrófilo que puede dispersar los materiales hidrófobos en la fase de agua (porcentajes en peso del vehículo tópico). El tensioactivo, como mínimo, debe ser suficientemente hidrófilo como para dispersarse en agua. Los tensioactivos adecuados incluyen cualquiera de una amplia variedad de tensioactivos conocidos catiónicos, aniónicos, de ion dipolar y anfóteros. Véase McCutcheon's Detergents and Emulsifiers (1986), supra; patente de Estados Unidos Nº 5.011.681 de Ciotti y col., expedida el 30 de Abril de 1991; patente de Estados Unidos Nº 4.421.769 de Dixon y col., expedida el 20 de Diciembre de 1983; patente de Estados Unidos Nº 3.755.560 de Dickert y col., expedida el 28 de Agosto de 1973. El tensioactivo determinado seleccionado depende del pH de la composición y de los demás componentes presentes. Se prefieren los tensioactivos catiónicos, especialmente los compuestos de amonio cuaternario dialquílicos, ejemplos de estos se describen en la patente de Estados Unidos Nº 5.151.209 de McCall y col., expedida el 29 de Septiembre de 1992; patente de Estados Unidos Nº 5.151.210 de Stensi y col., expedida el 29 de septiembre de 1992; patente de Estados Unidos Nº 5.120.532 de Wells y col., expedida el 9 de Junio de 1992; patente de Estados Unidos Nº 4.387.060 de Bolich Jr., expedida el 7 de Junio de 1983; patente de Estados Unidos Nº 3.155.591 de Hilfer, expedida el 3 de Noviembre de 1964; patente de Estados Unidos Nº 3.929.678 de Laughlin y col., expedida el 30 de Diciembre de 1975; patente de Estados Unidos Nº 3.959.461 de Bailey y col., expedida el 25 de Mayo de 1976; McCutcheon's Detergents and Emulsifiers (edición North American 1979) M. C. Publishing Co.; y Schwartz y col., Surface Activ Agents, Their Chemistry and Technology, Nueva York Interscience Publishers,
1949.
Como alternativa otros emulsionantes catiónicos útiles incluyen amino-amidas. Los ejemplos no limitantes de estos emulsionantes catiónicos incluyen fosfato de cloruro de estearamidopropil-polietilenglicol-dimonio, cloruro de behenamidopropil-PG-dimonio, etosulfato de estearamidopropiletildimonio, cloruro de estearamidopropildimetil(acetato de miristilo)amonio, tosilato de estearamidopropildimetilcetearilamonio, cloruro de estearamidiopropildimetilamonio, lactato de estearamidopropildimetilamonio y mezclas de los mismos.
También son útiles una gran variedad de tensioactivos aniónicos en la presente invención. Véase, por ejemplo, patente de Estados Unidos Nº 3.929.678, de Laughlin y col., expedida el 30 de Diciembre de 1975. Además también son útiles en la presente invención los tensioactivos anfóteros y de ion dipolar.
Las emulsiones aceite-en-agua preferidas comprenden de aproximadamente un 25% a aproximadamente un 98%, preferiblemente de aproximadamente un 65% a aproximadamente un 95%, más preferiblemente de aproximadamente un 70% a aproximadamente un 90% de agua en peso del vehículo tópico.
La fase hidrófoba se dispersa en la fase acuosa continua. La fase hidrófoba puede contener materiales insolubles en agua o parcialmente solubles tal como se conocen en la técnica, incluyendo pero sin limitarse a las siliconas descritas en el presente documento en referencia a las emulsiones silicona-en-agua, y otros aceites y lípidos tales como los descritos anteriormente en referencia a las emulsiones.
Las composiciones tópicas de esta invención, incluyendo pero sin limitarse a ellas, lociones y cremas, pueden comprender un emoliente dermatológicamente aceptable. Las mencionadas composiciones contienen preferiblemente de aproximadamente un 2% a aproximadamente un 50% de emoliente. Tal como se usa en el presente documento. "emoliente" se refiere a un material útil para la prevención o alivio de la sequedad, así como para la protección de la piel. Se conocen una amplia variedad de emolientes adecuados y se pueden emplear en la presente invención. Véase, por ejemplo Sagarin, Cosmetics, Science and Technology, 2º edición, vol. 1, páginas 3243 (1972), que contiene numerosos ejemplos de materiales adecuados como emolientes. Un emoliente preferido es la glicerina. La glicerina se usa preferiblemente en una cantidad de o aproximadamente un 0,001 a o aproximadamente un 20%, más preferiblemente de o aproximadamente un 0,01 a o aproximadamente un 10%, lo más preferiblemente de o aproximadamente un 0,1 a o aproximadamente un 5%, por ejemplo un 3%.
Las lociones y cremas de acuerdo con la presente invención comprenden por lo general un sistema vehículo en solución y uno o más emolientes. Las lociones comprenden típicamente de aproximadamente un 1% a aproximadamente un 20%, preferiblemente de aproximadamente un 5% a aproximadamente un 10% de emoliente; de aproximadamente un 50% a aproximadamente un 90%, preferiblemente de aproximadamente un 60% a aproximadamente un 80% de agua; y una cantidad farmacéuticamente eficaz de un agente descrito en la presente invención. Un crema comprende típicamente de aproximadamente un 5% a aproximadamente un 50%, preferiblemente de aproximadamente un 10% a aproximadamente un 20% de emoliente; de aproximadamente un 45% a aproximadamente un 85%, preferiblemente de aproximadamente un 50% a aproximadamente un 75% de agua; y una cantidad farmacéuticamente eficaz de un agente descrito en la presente invención.
Los ungüentos de la presente invención pueden comprender una base vehículo simple de aceite animal o vegetal o hidrocarburo semisólido (oleaginoso); bases de ungüento de absorción que absorben agua para formar emulsiones; o bien vehículos solubles en agua, por ejemplo, un vehículo en solución soluble en agua. Los ungüentos también pueden contener un agente espesante, tal como los descritos en Sagarin, Cosmetics, Science and Technology, 2º edición, vol 1, páginas 72 a 73 (1972), incorporado al presente documento como referencia, y/o un emoliente. Por ejemplo, un ungüento puede comprender de aproximadamente un 2% a aproximadamente un 10%, de un emoliente; de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 2% de un agente espesante; y una cantidad farmacéuticamente eficaz de un agente descrito en la presente invención.
A modo de ejemplo no limitativo, se prepara una crema tópica de 1000 g a partir de los siguientes tipos y cantidades de ingredientes: una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente descrito en la presente invención, tegácido regular (150 g) (un monoestearato de glicerilo autoemulsionante de Goldschmidt Chemical Corporation, Nueva York, N. Y.), polisorbato 80 (50 g), espermaceti (100 g), propilenglicol (50 g), metilparabeno (1 g) y agua desionizada en una cantidad suficiente para alcanzar 1000 g. EL tegácido y espermaceti se funden juntos a una temperatura de 70 a 80ºC. El metilparabeno se disuelve en aproximadamente 500 g de agua y se añaden el propilenglicol, el polisorbato 80 y el compuesto activo, manteniendo la temperatura a 75-80ºC. La mezcla de metilparabeno se añade lentamente al fundido de tegácido y espermaceti, con agitación constante. La adición se efectúa durante al menos 30 minutos con agitación adicional hasta que la temperatura haya bajado a 40-45ºC. Finalmente se añade agua para llegar al peso final de 1000 g y la preparación se agita para mantener la homogeneidad hasta que se enfríe y cuaje.
A modo de ejemplo no limitativo, se prepara un ungüento tópico de 1000 g a partir de los siguientes tipos y cantidades de ingredientes: una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente descrito en la presente invención, óxido de zinc (50 g), calamina (50 g), vaselina líquida (pesada) (250 g), grasa de lana (200 g) y vaselina blanca suficiente para llegar a 1000 g. Brevemente la vaselina blanca y la grasa de lana se funden y se añade a esto 100 g de vaselina líquida. A la vaselina líquida restante se añade la cantidad farmacéuticamente eficaz de un agente descrito en la presente invención, el óxido de zinc y la calamina y la mezcla se tritura hasta que los polvos se hayan dividido finamente y dispersado uniformemente. La mezcla se agita en la vaselina blanca, se funde y se enfría con agitación hasta que el ungüento cuaje.
A modo de ejemplo no limitativo, se prepara un ungüento de 1000 g que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente descrito en la presente invención a partir de los siguientes tipos y cantidades de ingredientes: una cantidad farmacéuticamente eficaz de un agente descrito en la presente invención, vaselina líquida ligera (250 g), grasa de lana (200 g) y suficiente vaselina blanca para alcanzar 1000 g. Brevemente, se divide finamente la cantidad farmacéuticamente eficaz del agente descrito en la presente invención y se añade a la vaselina líquida ligera. La grasa de lana y la vaselina blanca se funden conjuntamente, se cuela, y se ajusta la temperatura a 45-50ºC. Se añade la suspensión de vaselina líquida y se agita el ungüento hasta que cuaje.
A modo de ejemplo no limitativo, se prepara una solución acuosa de 1000 ml que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente descrito en la presente invención partir de los siguientes tipos y cantidades de ingredientes: una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente descrito en la presente invención, polietilenglicol 4000 (120 g), cloruro de miristil-gamma-picolinio (0,2 g), polivinilpirrolidona (1 g) y agua desionizada suficiente para alcanzar 1000 ml. Brevemente, los ingredientes se disuelven en agua y la solución resultante se esteriliza por filtración.
A modo de ejemplo no limitativo, se prepara una loción de 1000 g que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente descrito en la presente invención partir de los siguientes tipos y cantidades de ingredientes: una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente descrito en la presente invención, N-metilpirrolidona (40 g) y polietilenglicol suficiente para alcanzar 1000 g.
A modo de ejemplo no limitativo, se prepara un aerosol que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente descrito en la presente invención partir de los siguientes tipos y cantidades de ingredientes: una cantidad terapéuticamente eficaz de un agente descrito en la presente invención, alcohol absoluto (4,37 g), diclorodifluoroetano (1,43 g) y diclorotetrafluoroetano (5,70 g). Brevemente, la cantidad farmacéuticamente eficaz de un agente descrito en la presente invención se disuelve en alcohol absoluto y se filtra la solución resultante para eliminar las partículas e hilazas. Esta solución se enfría hasta aproximadamente -30ºC. Luego, se le añade a esto la mezcla enfriada de diclorodifluorometano y diclorotetrafluoroetano.
Para administración oral, el ingrediente activo y el vehículo en polvo o líquido, tal como lactosa, almidón de lecitina, derivados de celulosa, estearato de magnesio y ácido esteárico, pueden estar contenidos en cápsulas de gelatina o en cápsulas de gelatina blanda rellenas de líquido. Se pueden emplear diluyentes similares para preparar comprimidos. Tanto los comprimidos como las cápsulas se pueden preparar como productos de liberación sostenida para proporcionar una liberación continua de la medicación a lo largo de un período de horas. Los comprimidos se pueden recubrir con azúcar o con una película para enmascarar cualquier sabor desagradable y para proteger el comprimido de la atmósfera, o se pueden recubrir entéricamente para una disgregación selectiva y dirigida en el tracto gastrointestinal. Las formas de dosificación líquidas pueden contener sustancias coloreantes y/o aromatizantes para aumentar la aceptación del paciente.
Por lo general son vehículos adecuados para las soluciones parenterales agua estéril, aceite, solución salina, dextrosa (glucosa) acuosa, polisorbato y soluciones de azúcares y glicoles del estilo tales como propilenglicol o polietilenglicoles. Las soluciones o emulsiones para administración parenteral contienen preferiblemente de aproximadamente un 5 a un 15% de polisorbato 80 o lecitina, agentes de estabilización adecuados y, en caso necesario, sustancias tampón. Los agentes antioxidantes tales como, pero sin limitarse a ellos, bisulfito de sodio, sulfito de sodio o ácido ascórbico, ya sean solos o en combinación, son agentes de estabilización adecuados. También son útiles el ácido cítrico y sus sales y el AEDT de sodio. Además las soluciones parenterales pueden contener conservantes incluyendo, pero sin limitarse a ellos, cloruro de benzalconio, metil o propilparabeno y clorobutanol.
A continuación se proporcionan ejemplos adicionales de formulaciones particulares que comprenden un compuesto activo de la presente invención.
Un ejemplo de preparación de un gel tópico es como sigue.
TABLA 1 Gel tópico
Ingrediente Porcentaje en peso
Compuesto activo 0,50
Propilenglicol 20,00
Etanol 20,00
Polímero de carboxivinilo [Carbomer 940^{TM}] 1,00
Hidroxietilcelulosa 0,40
Alcohol bencílico 1,00
Hidróxido de sodio 1N hasta pH 6
Agua destilada Resto
Los componentes, excepto el hidróxido sódico, se combinan para dar un dispersión homogénea. La adición del hidróxido de sodio provoca que la mezcla se gelifique proporcionando a un semisólido listo para el uso.
A continuación se da un ejemplo de preparación de crema tópica:
TABLA 2 Crema tópica
Ingrediente Porcentaje en peso
Compuesto activo 0,50
Ácido esteárico 7,00
Alcohol estearílico 5,00
Alcohol cetílico 2,00
Glicerina 10,00
Laurilsulfato de sodio 1,00
Propilparabeno 0,05
Metilparabeno 0,25
Edetato de disodio 0,05
Agua destilada Resto
Los primeros cuatro componentes se calientan hasta aproximadamente 70ºC para dar una masa fundida uniforme. Los ingredientes restantes se combinan, se calientan hasta aproximadamente 75ºC y se añaden mezclándolos con la masa fundida preparada previamente. La emulsión formada se homogeneiza a continuación y se enfría para dar una crema blanca suave.
A continuación se da un ejemplo de preparación de una loción tópica.
TABLA 3 Loción tópica
Ingrediente Porcentaje en peso
Compuesto activo 0,50
Monoestearato de glicerilo 1,00
Palmitato de isopropilo 4,00
Diestearato de polietilenglicol 400 2,00
Glicerina 10,00
Metilparabeno 0,10
Cetilsulfato de sodio 5,00
Agua destilada Resto
Los primeros cuatro ingredientes se combinan y calientan hasta aproximadamente 70ºC, luego se añade con agitación a una mezcla de los restantes ingredientes, también a aproximadamente 70ºC. La emulsión se homogeneiza de forma adecuada y se enfría para dar una loción suave, blanca y fluida.
A continuación se da un ejemplo de preparación de una solución tópica.
TABLA 4 Solución tópica
Ingrediente Porcentaje en peso
Compuesto activo 0,50
Propilenglicol 20,00
Etanol 50,00
Alcohol bencílico 1,00
Edetato de disodio 0,01
Galato de propilo 0,10
Ácido cítrico 0,20
Hidróxido de sodio 1N Hasta pH 6
Agua destilada Resto
Todos los ingredientes excepto el hidróxido de sodio se combinan con agitación, y el pH de la solución resultante se ajusta con hidróxido de sodio 1N hasta pH 6 para dar una solución tópica de secado rápido que fluye
libremente.
Las formulaciones tópicas descritas en el presente documento son ejemplos típicos de formas de dosificación en gel, crema, loción o solución de compuestos activos para su uso en el aclarado de la piel. Se pueden añadir otros componentes opcionales o se pueden ajustar las proporciones de excipientes para mejorar la aceptabilidad cosmética de las formulaciones. De forma adicional, estas alteraciones se pueden hacer para personalizar la composición respecto a un compuesto activo determinado, por ejemplo, para asegurar su solubilización o para mejorar su estabilidad química o física. Los componentes opcionales incluirían ajustadores de la viscosidad tales como celulosas, aceites emolientes tales como aceite mineral o glicéridos, humectantes tales como polioles, disolventes adicionales tales como alcohol isopropílico o acetona, agentes emulsionantes de tipo aniónico, catiónico y no iónico, conservantes, antioxidantes, agentes que confieren opacidad, colorantes y perfumes.
A continuación se da un ejemplo de preparación de una formulación de comprimido oral.
TABLA 5 Formulación de comprimido
Ingrediente Cantidad (mg)
Compuesto activo 25
Lactosa 50
Almidón de maíz (mezcla) 10
Almidón de maíz (pasta) 10
Estearato de magnesio (1%) 5
Total 100
El compuesto activo, la lactosa y el almidón de maíz (para la mezcla) se mezclan uniformemente. El almidón de maíz (para la pasta) se suspende en 200 ml de agua y se calienta con agitación para formar una pasta. La pasta se usa para granular los polvos mezclados. Se pasan los gránulos húmedos a través de una criba manual Nº 8 y se secan a 80ºC. Los gránulos secos se lubrican con estearato de magnesio al 1% y se comprimen en comprimidos.
A continuación se da un ejemplo de preparación de una solución oral.
TABLA 6 Solución oral
Ingrediente Porcentaje en peso
Compuesto activo 2,0
Alcohol etílico 10,0
Alcohol bencílico 1,0
Aroma de menta 0,2
Vainillina 0,2
Polisorbato 40 0,1
Sacarosa 50,0
Agua purificada Resto
Los ingredientes se combinan y se mezcla para formar una solución uniforme.
Como entenderán los especialistas en la técnica, las composiciones y composiciones farmacéuticas de la invención se puede proporcionar como parte de un estuche. Los estuches de la presente invención comprenden un envase que comprende uno o más compuestos específicos y/o composiciones farmacéuticas de la presente invención que aclaran la piel. El envase se diseña para prevenir la contaminación, minimizar la evaporación o el secado de la composición. De forma opcional, el estuche comprende además instrucciones impresas como una etiqueta o un prospecto, referentes al uso del compuesto o composición en cuestión para el aclarado de la pigmentación de la piel. El compuesto o composición se puede o no proporcionar en una dosis unitaria o cantidad de uso predeterminada.
La capacidad de los compuestos de fórmula I para inhibir la tirosinasa se puede determinar mediante los siguientes procedimientos.
1. Ensayo de tirosinasa (DOPA oxidasa) empleando lisado de células
Se emplea una línea de células del melanoma humano, SKMEL 188 (con licencia de Memorial Sloan-Kettering) en el ensayo de lisado de células y rastreo. En el ensayo, se incubaron los compuestos y L-hidroxifenilalanina (L-DOPA) (100 \mug/ml) con los lisados de células que contenían tirosinasa humana durante 8 horas antes de que las placas se leyesen a 405 nm. La mayoría de los compuestos de fórmula I que se probaron en este ensayo mostraron una IC_{50} de 10 \muM o inferior. Por ejemplo, el compuesto del ejemplo 14 siguiente, es decir, N-[trans-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-4-metilbencenosulfonamida, presentaba una IC_{50} en este ensayo de aproximadamente 4 \mum.
2. Ensayo de la melanina en melanocitos primarios humanos
Se incuban los compuestos con melanocitos primarios humanos en presencia de hormona estimulante de \alpha-melanocitos (\alpha-MSH) durante 2-3 días. Las células se lisaron luego con hidróxido de sodio y dodecilsulfato de sodio (SDS) y se leyeron las señales de melanina a 405 nm. Como alternativa, se añade ^{13}C-DOPA a las células junto con inhibidores de tirosinasa y se cuantifica la ^{14}C-melanina insoluble en ácido con un contador de centelleo. Las IC_{50} reflejan la potencia de inhibición de los compuestos en la nueva síntesis de melanina que se estimuló con \alpha-MSH.
3. Ensayo de la tirosina quinasa (TK)
Los ensayos TK se pueden llevar a cabo empleando dominios de tirosina quinasa purificados de c-met, erb-B2 o IGF-r. Se usa en el ensayo un anticuerpo específico contra el residuo de la tirosina fosforilado. Las señales colorimétricas se generan por peroxidasa de rábano picante, la cual se conjuga con el anticuerpo.
4. Modelo de equivalente de piel humana
Se hace crecer una mezcla de melanocitos y queratinocitos humanos en una interfase aire-líquido. Este cultivo de tejido forma una estructura tridimensional que se asemeja histológica y microscópicamente a la epidermis de la epidermis humana. Los compuestos de prueba se añaden sobre las células para simular la aplicación tópica del fármaco. Después de la incubación con los compuestos (10 \muM) durante 3 días se lavan las células de forma extensiva y se lisan para el ensayo de la DOPA oxidasa.
5. Ensayo IL-1 (ensayo interleucina-1)
Se puede emplear un ensayo IL-1\alpha ELISA (R&D system) para evaluar el efecto de los compuestos sobre la secreción de IL-1 en un modelo equivalente de piel humana. El IL-1\alpha es una citoquina proinflamatoria e interviene en la inflamación de la piel inducida por radiación UV.
6. Estudio in vivo
En este estudio se pueden emplear cobayas marrón oscuro o negros con color de la piel homogéneo. Se aplica una solución del compuesto de prueba de fórmula I (5% en etanol:propilenglicol, 70:30) y de vehículo de control a los animales dos veces diarias, cinco días a la semana durante 4 a 8 semanas. Empleando este ensayo, se puede determinar la despigmentación restando la reflectancia a la luz de la piel no tratada de la reflectancia de la piel tratada.
La presente invención se ilustra con los siguientes ejemplos. Se entenderá, sin embargo, que la invención no se limita a los detalles específicos de estos ejemplos. Los puntos de fusión están sin corregir. Los espectros de resonancia magnética nuclear de protones (400 MHz, RMN ^{1}H) se midieron para soluciones de DMSO-d_{6}, CDCl_{3} o MeOH-d_{4} y las posiciones de los picos se expresaron en partes por millón (ppm) campo abajo del tetrametilsilano (TMS). Las formas de los picos se denotaron como sigue: s, singlete; d, doblete; t, triplete; c, cuatriplete; m, multiplete; a, ancho.
El acrónimo PE se refiere a éter de petróleo (P. f. 60º a 80º C), HATU se refiere a hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio. Se llevó a cabo la cromatografía ultrarrápida en columna (FCC) sobre SiO_{2}. PR-HPLC se refiere a cromatografía líquida de alta resolución de fase inversa. Los espectros de masas se obtuvieron empleando una ionización por electropulverización.
Los siguientes ejemplos son únicamente a título ilustrativo y no pretenden limitar el alcance de la presente invención.
Ejemplos
Preparación 1
3-(Benciloxi)-2-ciclohexen-1-ona
Se añade a un matraz equipado con agitador magnético y aparato Dean Stark 1,3-ciclohexanodiona (70,0 g, 624 mmol), tolueno (500 ml), ácido p-toluenosulfónico monohidratado (1,68 g, 8,83 mmol) y alcohol bencílico (65,6 g, 606 mmol). La solución resultante se calienta a reflujo durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente y se lava con solución de carbonato de sodio acuosa saturada (4 x 50 ml). La capa orgánica se lava con salmuera (50 ml), se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a vacío, dando un aceite pardo que cristaliza en reposo. El material cristalino bruto se tritura en éter isopropílico (100 ml) y se agita a 0ºC durante 2 horas. La mezcla se filtra y el material cristalino se lava con éter isopropílico enfriado con hielo (3 x 100 ml) seguido de éter de petróleo frío (100 ml). El sólido resultante se seca durante la noche a presión reducida para dar el compuesto del título (85,3 g, 68%). m/z (ES^{+}) 203 (M+H^{+}).
Preparación 2
(+)-3-(Benciloxi)-6-(8-hidroxi-1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-2-ciclohexen-1-ona
Se añaden tetrahidrofurano (600 ml) y diispropilamina (38,1 ml, 272 mmol) a un matraz equipado con agitador magnético. La solución agitada se enfría a -78ºC y se añade gota a gota mediante una jeringuilla n-butil-litio (113,4 ml, 272 mmol, 2,4 M en hexanos). La solución amarilla resultante se agita durante 35 minutos a -78ºC, luego se añade 3-(benciloxi)-2-ciclohexen-1-ona (50,0 g, 248 mmol) como una solución en tetrahidrofurano (100 ml). Se agita la solución durante una hora previamente a la adición de ciclohexan-1,4-diona monoetilencetal (38,7 g, 248 mmol) como una solución en tetrahidrofurano anhídrido (100 ml). La solución se agita durante 2 horas a -78ºC, luego se deja calentar lentamente hasta temperatura ambiente durante 1 hora. Se añade solución saturada acuosa de cloruro de amonio (80 ml) seguido de diclorometano (700 ml) y la mezcla se agita hasta que no quede sólido alguno. Se separan las capas y la fase acuosa se extrae con diclorometano (2 x 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (50 ml), se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran a vacío. La trituración del sólido resultante con metanol dio el compuesto del título (78,4 g, 88%). m/z (ES^{+}) 359 (M+H^{+}).
Preparación 3
(+)-1-(Benciloxi)-6-bromo-3-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-2-oxabiciclo[2.2.2]octan-5-ona
Se carga un matraz de fondo redondo equipado con un agitador magnético con (\pm)-3-(benciloxi)-6-(8-hidroxi-1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-2-ciclohexen-1-ona (78,4 g, 219 mmol) y diclorometano (600 ml). Se añade a la solución agitada N-bromosuccinimida (40,9 g, 230 mmol) de una vez, seguido de ácido bromhídrico acuoso (3 gotas, al 48% en solución acuosa). La solución resultante se agita a temperatura ambiente durante 2 horas, luego se vierte en un embudo de separación que contiene solución de metabisulfito de sodio acuosa (150 ml) y diclorometano (200 ml). Las capas se separan y la capa orgánica se lava con salmuera (200 ml), se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y luego se concentra a vacío para dar un sólido. Mediante trituración con metanol (500 ml) se obtiene el compuesto del título (82,8 g, 86%) como un sólido blanco. m/z (ES^{+}) 437 y 439 [(1:1), M+H^{+}].
Preparación 4
5-(Benciloxi)-2-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)fenol
Se carga un matraz de fondo redondo con (\pm)-1-(benciloxi)-6-bromo-3-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-2-oxabiciclo[2.2.2]octan-5-ona (36 g, 82,4 mmol) y N,N-dimetilformamida anhidra (300 ml). Se añade a la solución agitada 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (13,6 ml, 90,6 mmol) de una vez antes de calentar a 140ºC durante 19 h con agitación fuerte. La mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente y se elimina la mayoría del disolvente a presión reducida. El aceite que queda se reparte entre diclorometano (500 ml) y agua (100 ml) y se separan las capas. La fase orgánica se lava con agua (2 x 100 ml) seguido de salmuera (100 ml). La fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra a vacío para dar un sólido marrón. Con purificación mediante FCC (SiO_{2}, diclorometano y luego acetato de etilo/éter de petróleo, 3:7 v/v) se obtiene un sólido blanquecino que se suspende en metanol (150 ml), se filtra y lava con metanol (50 ml). Se aísla el compuesto del título (18,2g, 65%) como un sólido blanco después de la eliminación del exceso de disolvente a presión reducida. m/z (ES^{+}) 339 (M+H^{+}).
Preparación 5
4-(1,4-Dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-1,3-bencenodiol
Se carga un matraz equipado con un agitador magnético con 5-(benciloxi)-2-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)fenol (14,5 g, 42,8 mmol) y se añade secuencialmente tetrahidrofurano (50 ml), etanol (100 ml) y paladio (4,54 g, al 10% sobre carbón activado). El recipiente de reacción se evacua luego, se coloca en atmósfera de hidrógeno y se agita vigorosamente durante 24 horas. Se filtra la mezcla de reacción a través de un lecho de Celite, se lava con acetato de etilo. El filtrado se concentra a vacío para dar un sólido blanquecino. El sólido bruto se suspendió en diclorometano (200 ml) dando el compuesto del título (10,2 g, 95%) como un sólido blanco. m/z (ES^{+}) 251 (M+H^{+}).
Preparación 6
4-(2,4-Dihidroxifenil)ciclohexanona
Se carga un matraz equipado con un agitador magnético con 4-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-1,3-bencenodiol (11,3 g, 45,2 mmol), acetona (250 ml) y agua (50 ml). Se añade a la solución agitada p-toluenosulfonato de piridinio (1,14 g, 4,52 mmol) de una vez y se calienta luego la mezcla de reacción a reflujo durante 8 horas. Después de dejar que la mezcla de reacción se enfríe a temperatura ambiente se elimina la mayor parte de la acetona a vacío y la mezcla que queda se reparte entre acetato de etilo (200 ml) y agua (50 ml). La capa acuosa se extrae con acetato de etilo (3 x 50 ml) y las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (30 ml), se secan (MgSO_{4}), se filtran y se concentran a presión reducida para dar un polvo blanquecino. Una vez lavado el polvo con diclorometano (100 ml) y eliminado el exceso de disolvente a presión reducida, se obtiene el compuesto del título (9,30 g, 100%) como un polvo blanquecino. m/z (ES^{+}) 207 (M+H^{+}).
Preparación 7
4-(2,4-Bis{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)ciclohexanona
Se disuelve 4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexanona (400 mg) en dimetilformamida (3 ml) con agitación. Se añaden secuencialmente cloruro de terc-butildimetilsililo (704mg), imidazol (660 mg) y 4-dimetilaminopiridina (3 mg). Después de 4 horas, se elimina el disolvente a vacío y se reparte el residuo entre acetato de etilo (20 ml) y agua (5 ml). La fase acuosa se extrae con acetato de etilo (2 x 10 ml) y las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera (10 ml), se secan (MgSO_{4}) y se concentran a presión reducida para dar un aceite pardo. Mediante purificación con FCC (SiO_{2}, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo, 1:9, v/v) se obtiene el compuesto del título en forma de copos blancos (750 mg, 89%). \delta_{H} (CDCl_{3}): 0,18 (6H, s), 0,20 (6H, s), 0,97 (9H, s), 1,03 (9H, s), 1,72-1,87 (2H, m), 2,15-2,17 (2H, m), 2,42-2,48 (4H, m), 3,33 (1H, tt), 6,321 (1H, d), 6,39 (1H, dd), 6,94 (1H, d).
Preparación 8
cis-N-bencil-N-[4-(2,4-bis{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-ciclohexil]amina
Se carga un matraz equipado con agitador magnético con 4-(2,4-bis{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)ciclohexanona (3,20 g, 7,36 mmol). Se añade 1,2-dicloroetano anhidro (85 ml), seguido de bencilamina (0,97 ml, 8,83 mmol) como una solución en 1,2-dicloroetano (20 ml). Se añaden tamices moleculares de 4 \ring{A} en polvo activados (5,80 g) y se agita vigorosamente la mezcla de reacción durante 2,5 horas. Se añade triacetoxiborohidruro de tetrametilamonio (2,90 g, 11,0 mmol) de un vez y se agita la mezcla de reacción durante 64 horas. Se añade solución de hidróxido sódico acuosa (30 ml, 0,4 M) y se continua agitando vigorosamente durante 0,5 horas. Luego se filtra la mezcla de reacción a través de celite, se lava con diclorometano (100 ml). Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con diclorometano (2 x 50 ml). Las fases orgánicas combinadas se lavan con salmuera (100 ml), se secan (MgSO_{4}), se filtran y se concentran a vacío dando el producto bruto. Mediante purificación con FCC (SiO_{2}, acetato de etilo/éter de petróleo, empleando elución en gradiente 1:9, 1:4, y luego 3:7 v/v) se obtuvo el compuesto del título (2,69 g, 70%) como un aceite amarillo pálido. \delta_{H} (CDCl_{3}): 0,01 (6H, s), 0,05 (6H, s), 0,77 (9H, s),0,83 (9H, s), 1,31 (1H, a), 1,39 (4H, m), 1,52 (2H, m), 1,70 (2H, m), 2,69 (1H, m), 2,75 (1H, m), 6,10 (1H, d), 6,23 (1H, dd), 6,84 (1H, d), 7,15 
\hbox{(5H, m).}
Preparación 9
N-bencil-N-[4-(2,4-bis{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-ciclohexilideno]amina
Se añade a un matraz equipado con agitador magnético 4-(2,4-bis{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)ciclohexanona (817 mg, 1,88 mmol). Se añade diclorometano (50 ml) seguido de bencilamina (0,82 ml, 7,52 mmol) y tamices moleculares de 4 \ring{A} activados (10,0 g). La mezcla de reacción se agita vigorosamente durante 15 horas, luego se añade diclorometano (50 ml) y se filtra la mezcla de reacción a través de Celite, se lava con diclorometano (50 ml). EL filtrado se concentra a vacío dando el compuesto del título (1,00 g, 86%) como un aceite amarillo. \delta_{H} (CDCl_{3}): 0,19 (6H, s), 0,26 (6H, s), 0,98 (9H, s), 1,03 (9H, s), 1,51 (1H, m), 1,72 (1H, m), 2,03 (2H, m), 2,45 (1H, m), 2,60 (1H, m), 3,04 (1H, m), 3,22 (1H, m), 4,55 (1H, d), 4,60 (1H, d), 6,31 (1H, d), 6,41 (1H, dd), 6,93 (1H, d), 7,33
(5H, m).
Preparación 10
trans-N-bencil-N-[4-(2,4-bis{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-fenil)ciclohexil]amina
Se añaden A un matraz equipado con agitador magnético N-bencil-N-[4-(2,4-bis{[terc-butil(dimetil)silil]-xi}fenil)ciclohexilideno]amina (4,00 g, 7,63 mmol) y tetrahidrofurano (480 ml) seguido de metanol (120 ml). A la solución se añade borohidruro de sodio (1,16 g, 30,5 mmol) y se agita la mezcla de reacción durante 17 horas. La mezcla de reacción se diluye luego con dietiléter (600 ml) y se añade solución acuosa de hidróxido de sodio (400 ml, 0,4 M). Después de agitar durante 10 minutos se separan las capas y se extrae la capa acuosa con diclorometano (3 x 100 ml). Se lavan las fases orgánicas combinadas con salmuera (50 ml), se secan sobre sulfato de magnesio y se concentran a vacío. Mediante purificación con FCC (SiO_{2}, acetato de etilo/éter de petróleo, empleando elución en gradiente 1:9, 1:4, y luego 3:7 v/v) se obtuvo el compuesto del título (2,09 g, 54%) como un sólido de color crema. \delta_{H} (CDCl_{3}): 0,01 (6H, s), 0,05 (6H, s), 0,80 (9H, s),0,85 (9H, s), 1,18 (4H, m), 1,66 (2H, m), 1,87 (2H, m), 2,19 (1H, m), 2,68 (1H, m), 6,12 (1H, d), 6,23 (1H, dd), 6,77 (1H, d), 7,17 (5H, m).
Preparación 11
trans-4-(2,4-Bis{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-ciclohexilamina
Se añaden a un matraz trans-N-bencil-N-[4-(2,4-bis{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)ciclohexil]amina (500 mg, 0,95 mmol) y etanol (20 ml). Se añade a la solución agitada paladio (10% en peso sobre carbón activo, 200 mg, 0,19 mmol) como una suspensión en etanol (5 ml). El recipiente de reacción se evacua, se coloca en atmósfera de hidrógeno. Se agita vigorosamente la mezcla de reacción en atmósfera de hidrógeno durante 18 horas, luego se filtra a través de un lecho de Celite y se lava con metanol (100 ml), Se elimina el disolvente a vacío dando el compuesto del título (402 mg, 97%) como un aceite incoloro. \delta_{H} (CDCl_{3}): 0,01 (6H, s), 0,05 (6H, s), 0,78 (9H, s),0,82 (9H, s), 1,08 (2H, m), 1,21 (2H, m), 1,62 (2H, m), 1,78 (2H, m), 2,59 (2H, m), 6,11 (1H, d), 6,22 (1H, dd), 6,78
(1H, d).
\newpage
Preparación 12
cis-4-(2,4-Bis{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-ciclohexilamina
Se añade a un matraz equipado con agitador magnético cis-N-bencil-N-[4-(2,4-bis{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fe-
nil)-ciclohexil]amina (700 mg, 1,33 mmol) y etanol (30 ml). Se añade a la solución agitada paladio (10% en peso sobre carbón activo, 283 mg, 0,27 mmol) como una suspensión en etanol (5 ml). El recipiente de reacción se evacua, se coloca en atmósfera de hidrógeno. Se agita vigorosamente la mezcla de reacción en atmósfera de hidrógeno durante 18 horas, luego se filtra a través de un lecho de Celite y se lava con metanol (100 ml). Se elimina el disolvente a vacío dando el compuesto del título (561 g, 97%) como un aceite incoloro. \delta_{H} (CDCl_{3}): 0,01 (6H, s), 0,04 (6H, s), 0,78 (9H, s), 0,83 (9H, s), 1,21-1,55 (10H, m), 2,64 (1H, m), 3,05 (1H, m), 6,11 (1H, d), 6,22 (1H, dd), 6,84
(1H, d).
Preparación 13
N-[cis-4-(2,4-Bis{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-ciclohexil]bencenosulfonamida
Procedimiento A: a una solución de la preparación 12 (es decir cis-4-(2,4-bis{[terc-butil(dimetil)silil]-oxi}fenil)ciclohexilamina (200 mg, 459 \mul) y cloruro de bencenosulfonilo (71 \mul, 557 \mumol) en DCE (25 ml) se añade NEt_{3} (128 \mul, 921 \mumol) y DMAP (unos pocos cristales). Después de agitar durante 24 horas se reparte la mezcla de reacción entre CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y H_{2}O (20 ml) y la capa acuosa se extrae con CH_{2}Cl_{2} (50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera (50 ml) y se secan (MgSO_{4}). Tras filtración y evaporación del disolvente se obtiene el compuesto del título (264 mg, cuant.) como una goma incolora; \delta_{H} (CDCl_{3}): 0,17 (s, 6H), 0,19 (s, 6H), 0,98 (s, 18H), 1,40-1,80 (m, 8H), 2,78-2,84 (m, 1H), 3,58-3,62 (m, 1H), 4,68 (d, 1H), 6,28 (d, 1H), 6,43 (dd, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,49-7,60 (m, 3H), 7,90-7,94 (m, 2H).
Preparación 14
4-Cloro-N-[cis-4-(2,4-bis{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-ciclohexil]bencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento A y a partir de la preparación 12 (65 mg, 149 \mumol) y cloruro de 4-clorobencenosulfonilo (39 mg, 185 \mumol) se obtiene el compuesto del título (91 mg, cuant.) como una goma incolora. \delta_{H} (CDCl_{3}): 0,17 (s, 6H), 0,20 (s, 6H), 0,95 (s, 18H), 1,41-1,79 (m, 8H), 2,75-2,83 (m, 1H), 3,54-3,60 (m, 1H), 5,01 (d, 1H), 6,24 (d, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,44 (d, 2H), 7,83 (d, 2H).
Preparación 15
3-Cloro-N-[cis-4-(2,4-bis{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-fenil)ciclohexil]-4-fluorobencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento A y a partir de la preparación 12 (243 mg, 558 \mumol) y cloruro de 3-cloro-4-bencenosulfonilo (148 mg, 646 \mumol) se obtiene el compuesto del título (350 mg, cuant.) como un sólido amarillo. \delta_{H} (CDCl_{3}): 0,19 (s, 6H), 0,21 (s, 6H), 0,99 (m, 18H), 1,45-1,84 (m, 8H), 2,79-2,87 (m, 1H), 3,80-3,85 (m, 1H), 4,83 (d, 1H), 6,26 (d, 1H), 6,43 (dd, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,28 (t, 1H), 7,77-7,83 (m, 1H), 7,97 (dd, 1H).
Preparación 16
N-[cis-4-(2,4-bis{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)ciclohexil]-2-tiofenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento A y a partir de la preparación 12 (243 mg, 558 \mumol) y cloruro de 2-tiofenosulfonilo (172 mg, 940 \mumol) se obtiene el compuesto del título (325 mg, cuant.) como un sólido canela. \delta_{H} (CDCl_{3}): 0,18 (s, 6H), 0,21 (s, 6H), 0,96 (s, 9H), 0,98 (s, 9H), 1,42-1,84 (m, 8H), 2,77-2,84 (m, 1H), 3,64-3,70 (m, 1H), 4,76 (d, 1H), 6,27 (d, 1H), 6,42 (dd, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,06 (dd, 1H), 7,56 (m, 1H), 7,62 (dd, 1H).
Preparación 17
5-Cloro-N-[cis-4-(2,4-bis{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-ciclohexil]-2-tiofenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento A y a partir de la preparación 12 (243 mg, 558 \mumol) y cloruro de 5-cloro-2-tiofenosulfonilo (151 mg, 696 \mumol) se obtiene el compuesto del título (343 mg, cuant.) como un sólido amarillo. \delta_{H} (CDCl_{3}): 0,18 (s, 6H), 0,22 (s, 6H), 0,95 (s, 9H), 0,99 (s, 9H), 1,40-1,84 (m, 8H), 2,78-2,85 (m, 1H), 3,63-3,69 (m, 1H), 4,77 (d, 1H), 6,28 (d, 1H), 6,42 (dd, 1H), 6,90 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,40 (d, 1H).
Preparación 18
N-[cis-4-(2,4-bis{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-ciclohexil]-3-nitrobencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento A y a partir de la preparación 12 (243 mg, 558 \mumol) y cloruro de 3-nitrobencenosulfonilo (136 mg, 614 \mumol) se obtiene el compuesto del título (347 mg, cuant.) como un aceite amarillo. \delta_{H} (CDCl_{3}): 0,17 (s, 6H), 0,21 (s, 6H), 0,96 (s, 18H), 1,42-1,79 (m, 8H), 2,77-2,84 (m, 1H), 3,59-3,65 (m, 1H), 4,96 (d, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,41 (dd, 1H), 6,93 (d, 1H), 7,64 (t, 1H), 7,83 (dd, 1H), 8,13 (dd, 1H), 8,19 (d, 1H).
Preparación 19
N-[cis-4-(2,4-bis{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-ciclohexil]-4-nitrobencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento A y a partir de la preparación 12 (180 mg, 413 \mumol) y cloruro de 4-nitrobencenosulfonilo (110 mg, 614 \mumol) se obtiene el compuesto del título (256 mg, cuant.) como un aceite amarillo. \delta_{H} (CDCl_{3}): 0,19 (s, 6H), 0,21 (s, 6H), 0,98 (s, 18H), 1,40-1,80 (m, 8H), 2,79-2,86 (m, 1H), 3,65-3,71 (m, 1H), 4,83 (d, 1H), 6,28 (d, 1H), 6,42 (dd, 1H), 6,94 (d, 1H), 8,10 (d, 2H), 8,38 (d, 2H).
Preparación 20
N-[cis-4-(2,4-bis{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-ciclohexil]-2,4-dinitrobencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento A y a partir de la preparación 12 (60 mg, 138 \mumol) y cloruro de 2,4-dinitrobencenosulfonilo (45 mg, 169 \mumol) se obtiene el compuesto del título (92 mg, cuant.) como un sólido naranja. \delta_{H} (CDCl_{3}): 0,19 (s, 6H), 0,21 (s, 6H), 0,97 (s, 18H), 1,45-1,82 (m, 8H), 2,79-2,87 (m, 1H), 3,80-3,84 (s a, 1H), 5,71-5,80 (a, 1H), 6,26 (d, 1H), 6,42 (dd, 1H), 6,94 (d, 1H), 8,39 (d, 1H), 8,53 (dd, 1H), 8,65 (d, 1H).
Preparación 21
3-Ciano-N-[cis-4-(2,4-bis{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-ciclohexil]bencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento A y a partir de la preparación 12 (243 mg, 558 \mumol) y 3-clorosulfonilbenzonitrilo (124 mg, 615 \mumol) se obtiene el compuesto del título (335 mg, cuant.) como una goma amarilla. \delta_{H} (CDCl_{3}): 0,17 (s, 6H), 0,20 (s, 6H), 0,98 (s, 18H), 1,41-1,79 (m, 8H), 2,77-2,83 (m, 1H), 3,59-3,64 (m, 1H), 4,96 (d, 1H), 6,24 (d, 1H), 6,41 (dd, 1H), 6,94 (d, 1H), 7,63 (t, 1H), 7,82 (dd, 1H), 8,14 (dd, 1H), 8,19 (d, 1H).
Preparación 22
N-[cis-4-(2,4-Bis{[terc-butil(dimetil)-silil]oxi}fenil)-ciclohexil]-4-(metilsulfonil)bencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento A y a partir de la preparación 12 (243 mg, 558 \mumol) y cloruro de 4-metilsulfonilbenceno-sulfonilo (156 mg, 612 \mumol) se obtiene el compuesto del título (365 mg, cuant.) como un aceite amarillo. \delta_{H} (CDCl_{3}): 0,17 (s, 6H), 0,20 (s, 6H), 0,97 (s, 18H), 1,41-1,79 (m, 8H), 2,77-2,83 (m, 1H), 3,08 (s, 3H), 3,60-3,66 (m, 1H), 4,87 (d, 1H), 6,27 (d, 1H), 6,41 (dd, 1H), 6,93 (d, 1H), 8,09 (s, 4H).
Preparación 23
N-[trans-4-(2,4-Bis{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-ciclohexil]bencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento A y a partir de la preparación 11 (497 mg, 1,14 mmol) y cloruro de bencenosulfonilo (176 \mul, 1,37 mmol) se obtiene el compuesto del título (656 mg, cuant.) como un sólido amarillo. \delta_{H} (CDCl_{3}): 0,17 (s, 6H), 0,20 (s, 6H), 1,24-1,40 (m, 4H), 1,73-1,81 (m, 2H), 1,88-1,97 (m, 2H), 2,68-2,77 (m, 1H), 3,11-3,20 (m, 1H), 4,86 (d, 1H), 6,26 (d, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,46-7,59 (m, 3H), 7,92 (d, 2H).
Preparación 24
N-[cis-4-(2,4-Bis{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-ciclohexil]-2-naftalenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento A y a partir de la preparación 12 (44 mg, 100 \mumol) y cloruro de 2-naftalenosulfonilo (25 mg, 110 \mumol) se obtiene el compuesto del título (63 mg, cuant.) como un sólido blanco. \delta_{H} (CDCl_{3}): 0,17 (s, 6H), 0,20 (s, 6H), 0,96 (s, 18H), 1,42-1,83 (m, 8H), 2,77-2,85 (m, 1H), 3,79-3,84 (m, 1H), 4,81 (d, 1H), 6,23 (d, 1H), 6,43 (dd, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,55-7,65 (m, 2H), 7,84-8,00 (m, 4H), 8,40 (m, 1H).
Preparación 25
N-[cis-4-(2,4-Bis{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-ciclohexil]-4-metilbencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento A y a partir de la preparación 12 (42 mg, 96 \mumol) y cloruro de 4-toluenosulfonilo (37 mg, 194 \mumol) se obtiene el compuesto del título (57 mg, cuant.) como un sólido blanco. \delta_{H} (CDCl_{3}): 0,17 (s, 6H), 0,19 (s, 6H), 0,96 (s, 18H), 1,43-1,78 (m, 8H), 2,40 (s, 3H), 2,74-2,81 (m, 1H), 3,51-3,58 (m, 1H), 5,03 (d, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,28 (d, 2H), 7,79 (d, 2H).
\newpage
Preparación 26
N-[trans-4-(2,4-Bis{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-ciclohexil]-4-metilbencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento A y a partir de la preparación 11 (44 mg, 100 \mumol) y cloruro de 4-toluenosulfonilo (22 mg, 115 \mumol) se obtiene el compuesto del título (59 mg, cuant.) como un aceite amarillo. \delta_{H} (CDCl_{3}): 0,16 (s, 6H), 0,19 (s, 6H), 0,95 (s, 9H), 0,98 (s, 9H), 1,20-1,39 (m, 4H), 1,73-1,80 (m, 2H), 1,90-1,97 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,67-2,78 (m, 1H), 3,09-3,20 (m, 1H), 4,41 (d, 1H), 6,26 (d, 1H), 6,37 (dd, 1H), 6,86 (d, 1H), 7,30 (d, 2H), 7,78 (d, 2H).
Preparación 27
N-[cis-4-(2,4-Bis{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-ciclohexil]-4-metoxibencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento A y a partir de la preparación 12 (42 mg, 96 \mumol) y cloruro de 4-metoxibencenosulfonilo (46 mg, 222 \mumol) se obtiene el compuesto del título (58 mg, cuant.) como un sólido blanco. \delta_{H} (CDCl_{3}): 0,20 (s, 12H), 1,00 (s, 18H), 1,40-1,81 (m, 8H), 2,77-2,84 (m, 1H), 3,52-3,59 (s a, 1H), 3,89 (s, 3H), 4,92 (d, 1H), 6,29 (d, 1H), 6,42 (dd, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,33 (d, 2H), 7,80 (d, 2H).
Preparación 28
N-[cis-4-(2,4-Bis{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-ciclohexil]-5-(dimetil-amino)-1-naftalenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento A y a partir de la preparación 12 (44 mg, 100 \mumol) y cloruro de dansilo (30 mg, 110 \mumol) se obtiene el compuesto del título (67 mg, cuant.) como un sólido amarillo. \delta_{H} (CDCl_{3}): 0,16 (s, 6H), 0,20 (s, 6H), 0,95 (m, 18H), 1,45-1,86 (m, 8H), 2,75-2,83 (m, 1H), 3,02 (s, 6H), 3,50-3,55 (m, 1H), 4,75 (d, 1H), 6,20 (d, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,62 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 7,58-7,65 (m, 2H), 8,21 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,57 (d, 1H).
Preparación 29
N-[cis-4-(2,4-Bis{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-ciclohexil]-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida
Siguiendo el procedimiento A y a partir de la preparación 12 (42 mg, 96 \mumol) y 1-metil-4-clorosulfonilimidazol (35 mg, 193 \mumol) se obtiene el compuesto del título (56 mg, cuant.) como un aceite amarillo pálido. \delta_{H} (CDCl_{3}): 0,17 (s, 6H), 0,19 (s, 6H), 0,95 (s, 9H), 0,97 (s, 9H), 1,48-1,66 (m, 6H), 1,79-1,88 (m, 2H), 2,75-2,82 (m, 1H), 3,54-3,59 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 5,06 (d, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,40 (dd, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,74 (s, 1H).
Preparación 30
N-[cis-4-(2,4-Bis{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-ciclohexil]-5-(3-isoxazolil)-2-tiofenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento A y a partir de la preparación 12 (42 mg, 96 \mumol) y cloruro de 5-(3-isoxazolil)-2-tiofenosulfonilo (48 mg, 192 \mumol) se obtiene el compuesto del título (62 mg, cuant.) como un aceite amarillo. \delta_{H} (CDCl_{3}): 0,17-0,18 (m, 12H), 0,95-0,97 (m, 18H), 1,51-1,89 (m, 8H), 2,77-2,83 (m, 1H), 3,48-3,55 (m, 1H), 5,20 (d, 1H), 6,27 (d, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 8,29 (d, 1H).
Preparación 31
3-({[cis-4-(2,4-Bis{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-ciclohexil]amino}sulfonil)benzoato de metilo
Siguiendo el procedimiento A (empleando i-Pr_{2}NEt en lugar de NEt_{3}) y a partir de la preparación 12 (0,80 g, 1,8 mmol) y 3-clorosulfonilbenzoato de metilo (0,48 g, 2,0 mmol) se obtiene el compuesto del título (1,09 g, 94%) como un sólido blanquecino. \delta_{H} (CDCl_{3}): 0,17 (s, 6H), 0,19 (s, 6H), 0,96 (s, 18H), 1,41-1,78 (m, 8H), 2,73-2,82 (m, 1H), 3,58-3,62 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 5,09 (d, 2H), 6,23 (d, 1H), 6,38 (dd, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 8,09 (dd, 1H), 8,22 (dd, 1H), 8,57 (dd, 1H).
Preparación 32
4-({[cis-4-(2,4-Bis{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-ciclohexil]amino}sulfonil)benzoato de metilo
Siguiendo el procedimiento A (empleando i-Pr_{2}NEt en lugar de NEt_{3}) y a partir de la preparación 12 (217 mg, 498 \mumol) y 4-clorosulfonilbenzoato de metilo (132 mg, 562 \mumol) se obtiene el compuesto del título (295 mg, 93%) como un sólido blanquecino. \delta_{H} (CDCl_{3}): 0,17 (s, 6H), 0,19 (s, 6H), 0,96 (s, 18H), 1,40-1,76 (m, 8H), 2,75-2,83 (m, 1H), 3,59-3,64 (m, 1H), 3,95 (s, 3H), 5,28 (d, 2H), 6,25 (d, 1H), 6,37 (dd, 1H), 6,91 (d, 1H), 7,99 (d, 2H), 8,16 (d, 2H).
\newpage
Preparación 33
4-Ciano-N-[trans-4-(2,4-bis{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-ciclohexil]bencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento A y a partir de la preparación 11 (350 mg, 803 \mumol) y 4-clorosulfonilbenzonitrilo (200 mg, 992 \mumol) se obtiene el compuesto del título (482 mg, cuant.) como un sólido blanquecino. m/z (ES^{-}) 618 [M + OH]^{-}.
Preparación 34
N-[2-Cloro-4-({[cis-4-(2,4-bis{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-fenil)ciclohexil]amino}sulfonil)fenil]-acetamida
Siguiendo el procedimiento A (sistema disolvente empleado = DCE-THF, 7:1) y a partir de la preparación 12 (67 mg, 154 \mumol) y cloruro de 4-acetamido-3-clorobencenosulfonilo (64 mg, 239 \mumol) se obtiene el compuesto del título (103 mg, cuant.) como un sólido blanco. \delta_{H} (CDCl_{3}): 0,18 (s, 6H), 0,21 (s, 6H), 0,98 (m, 18H), 1,42-1,80 (m, 8H), 2,24 (s, 3H), 2,76-2,82 (m, 1H), 3,54-3,60 (m, 1H), 5,03 (d, 1H), 6,24 (d, 1H), 6,39 (dd, 1H), 6,92 (d, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,60 (d, 1H).
Preparación 35
N-[trans-4-(2,4-Bis{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-fenil)ciclohexil]-4-fluorobencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento A y a partir de la preparación 11 (350 mg, 803 \mumol) y cloruro de 4-fluorobencenosulfonilo (190 mg, 970 \mumol) se obtiene el compuesto del título (477 mg, cuant.) como un sólido blanquecino. m/z (ES^{-}) 593 [M-H]^{-}.
Preparación 36
N-[trans-4-(2,4-Bis{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-fenil)ciclohexil]-2,4-difluorobencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento A y a partir de la preparación 11 (350 mg, 803 \mumol) y cloruro de 2,4-difluorobencenosulfonilo (210 mg, 970 \mumol) se obtiene el compuesto del título (450 mg, 92%) como un sólido blanquecino. m/z (ES^{-}) 611 [M-H]^{-}.
Preparación 37
N-[trans-4-(2,4-Bis{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}fenil)-ciclohexil]-2,3,4,5,6-pentafluorobencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento A y a partir de la preparación 11 (350 mg, 803 \mumol) y cloruro de pentafluorobencenosulfonilo (140 \mul, 970 \mumol) se obtiene el compuesto del título (450 mg, 84%) como un sólido blanquecino. m/z (ES^{-}) 664 [M-H]^{-}.
Preparación 38
N-[trans-4-(2,4-Bis{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}-fenil)ciclohexil]-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida
Siguiendo el procedimiento A y a partir de la preparación 11 (350 mg, 803 \mumol) y cloruro de 3-trifluorometilbenceno-sulfonilo (160 \mul, 970 \mumol) se obtiene el compuesto del título (516 mg, cuant.) como un sólido blanquecino. m/z (ES^{-}) 642 [M-H]^{-}.
Ejemplo 1 N-[cis-4-(2,4-Dihidroxifenil)ciclohexil]bencenosulfonamida
Procedimiento B: se disuelve la preparación 13 (264 mg, 459 \mumol) en DCE (50 ml) y se trata con H_{2}O (17 ml) y TFA (17 ml). La mezcla se calienta a reflujo suave durante 24 horas y después de enfriar se añade tolueno (70 ml). Se eliminan los disolventes a presión reducida y se añade MeOH (50 ml). Tras la evaporación del disolvente se aísla un aceite pardo que se somete a FCC (PE-EtOAc, 3:1 a 1:1) para dar el compuesto del título (102 mg, 64%) como un sólido blanco. \delta_{H} (CD_{3}OD): 1,48-1,76 (m, 8H), 2,73-2,80 (m, 1H), 3,40-3,44 (m, 1H), 6,22-6,26 (m, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,54-7,62 (m, 3H), 7,91 (d, 2H); m/z (ES^{-}) 346 [M-H]^{-}.
Ejemplo 2 4-Cloro-N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-bencenosulfonamida
A partir de la preparación 14 (91 mg, 149 \mumol) siguiendo el procedimiento B se obtiene el compuesto del título (29 mg, 51%) como un sólido blanco. \delta_{H} ((CD_{3})_{2}CO): 1,52-1,81 (m, 8H), 2,79-2,90 (m, 1H), 3,51-3,59 (m, 1H), 6,28 (dd, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,63 (d, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,91 (d, 2H), 7,99 (s, 1H); m/z (ES^{-}) 382 [M + H]^{+}.
Ejemplo 3 3-Cloro-N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-4-fluorobencenosulfonamida
A partir de la preparación 15 (350 mg, 557 \mumol) siguiendo el procedimiento B se obtiene el compuesto del título (178 mg, 80%) como un sólido blanquecino. \delta_{H} (CD_{3}OD): 1,58-1,82 (m, 8H), 2,78-2,85 (m, 1H), 3,48-3,52 (s a, 1H), 6,26-6,31 (m, 2H), 6,98 (d, 1H), 7,46 (t, 1H), 7,88-7,93 (m, 1H), 8,06 (dd, 1H); m/z (ES^{-}) 398 [M-H]^{-}.
Ejemplo 4 N-[cis-4-(2,4-Dihidroxifenil)ciclohexil]-2-tiofenosulfonamida
A partir de la preparación 16 (325 mg, 558 \mumol) siguiendo el procedimiento B se obtiene el compuesto del título (151 mg, 77%) como un sólido blanco. \delta_{H} (CD_{3}OD): 1,59-1,87 (m, 8H), 2,79-2,88 (m, 1H), 3,56-3,59 (m, 1H), 6,23-6,25 (m, 2H), 6,99 (d, 1H), 7,17 (dd, 1H), 7,66 (dd, 1H), 7,79 (dd, 1H); m/z (ES^{-}) 352 [M-H]^{-}.
Ejemplo 5 5-Cloro-N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-2-tiofenosulfonamida
A partir de la preparación 17 (343 mg, 556 \mumol) siguiendo el procedimiento B se obtiene el compuesto del título (153 mg, 71%) como un sólido blanco. \delta_{H} (CD_{3}OD): 1,60-1,88 (m, 8H), 2,80-2,88 (m, 1H), 3,56-3,59 (s a, 1H), 6,23-6,25 (m, 2H), 6,99 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 7,48 (d, 1H); m/z (ES^{-}) 386 [M-H]^{-}.
Ejemplo 6 N-[cis-4-(2,4-Dihidroxifenil)ciclohexil]-3-nitrobenceno-sulfonamida
A partir de la preparación 18 (347 mg, 558 \mumol) siguiendo el procedimiento B se obtiene el compuesto del título (114 mg, 51%) como un sólido amarillo. \delta_{H} (CD_{3}OD): 1,59-1,90 (m, 8H), 2,79-2,86 (m, 1H), 3,55-3,58 (s a, 1H), 6,25-6,30 (m, 2H), 6,98 (d, 1H), 7,85 (t, 1H), 8,32 (d, 1H), 8,50 (d, 1H), 8,77 (s, 1H); m/z (ES^{-}) 391 [M-H]^{-}.
Ejemplo 7 N-[cis-4-(2,4-Dihidroxifenil)ciclohexil]-4-nitrobenceno-sulfonamida
A partir de la preparación 19 (256 mg, 413 \mumol) siguiendo el procedimiento B se obtiene el compuesto del título (119 mg, 74%) como un sólido blanco. \delta_{H} (CD_{3}OD): 1,55-1,80 (m, 8H), 2,78-2,86 (m, 1H), 3,55-3,59 (m, 1H), 6,21-6,29 (m, 2H), 6,97 (d, 1H), 8,16 (d, 2H), 8,41 (d, 2H); m/z (ES^{-}) 391 [M-H]^{-}.
Ejemplo 8 N-[cis-4-(2,4-Dihidroxifenil)ciclohexil]-2,4-dinitrobenceno-sulfonamida
A partir de la preparación 20 (92 mg, 138 \mumol) siguiendo el procedimiento B se obtiene el compuesto del título (26 mg, 43%) como un sólido amarillo pálido. \delta_{H} (CD_{3}OD): 1,58-1,86 (m, 8H), 2,79-2,86 (m, 1H), 3,76-3,80 (s a, 1H), 6,25-6,30 (m, 2H), 6,99 (d, 1H), 8,41 (d, 1H), 8,64 (dd, 1H), 8,75 (d, 1H); m/z (ES^{-}) 436 [M-H]^{-}.
Ejemplo 9 3-Ciano-N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-bencenosulfonamida
A partir de la preparación 21 (335 mg, 558 \mumol) siguiendo el procedimiento B se obtiene el compuesto del título (110 mg, 53%) como un sólido blanco. \delta_{H} (CD_{3}OD): 1,59-1,81 (m, 8H), 2,79-2,85 (m, 1H), 3,51-3,56 (s a, 1H), 6,26-6,30 (m, 2H), 6,98 (d, 1H), 7,79 (t, 1H), 8,0 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,29 (s, 1H); m/z (ES^{-}) 371 [M-H]^{-}.
Ejemplo 10 N-[cis-4-(2,4-Dihidroxifenil)ciclohexil]-4-(metilsulfonil)-bencenosulfonamida
A partir de la preparación 22 (365 mg, 558 \mumol) siguiendo el procedimiento B se obtiene el compuesto del título (158 mg, 66%) como un sólido blanco. \delta_{H} (CD_{3}OD): 1,51-1,77 (m, 8H), 2,72-2,81 (m, 1H), 3,17 (s, 3H), 3,49-3,52 (s a, 1H), 6,20-6,24 (m, 2H), 6,93 (d, 1H), 8,12 (s, 4H); m/z (ES^{-}) 424 [M-H]^{-}.
Ejemplo 11 N-[trans-4-(2,4-Dihidroxifenil)ciclohexil]bencenosulfonamida
A partir de la preparación 23 (656 mg, 1,14 mmol) siguiendo el procedimiento B se obtiene el compuesto del título (310 mg, 78%) como un sólido blanco. \delta_{H} (CD_{3}OD): 1,32-1,43 (m, 4H), 1,74-1,88 (m, 4H), 2,68-2,77 (m, 1H), 3,05-3,17 (m, 1H), 6,20-6,27 (m, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,56-7,66 (m, 3H), 7,92 (d, 2H); m/z (ES^{-}) 346 [M-H]^{-}.
Ejemplo 12 N-[cis-4-(2,4-Dihidroxifenil)ciclohexil]-2-naftalenosulfonamida
Procedimiento C: se disuelve la preparación 24 (63 mg, 100 \mumol) en CH_{2}Cl_{2} (6 ml) y se trata con H_{2}O (2 ml) y TFA (3 ml). Después de agitar durante 18 horas la mezcla de reacción se trata con tolueno (30 ml). Se eliminan los disolventes a presión reducida y se añade MeOH (15 ml). Tras la evaporación del disolvente se obtiene una goma marrón que se somete a FCC (PE-EtOAc, 3:1 a 1:1) para dar el compuesto del título (30 mg, 75%) como un sólido blanco. \delta_{H} (CD_{3}OD): 1,49-1,78 (m, 8H), 2,70-2,79 (m, 1H), 3,44-3,48 (s a, 1H), 6,21-6,24 (m, 2H), 6,94 (d, 1H), 7,60-7,68 (m, 2H), 7,91 (dd, 1H), 7,95-7,99 (m, 1H), 8,02-8,06 (m, 2H), 8,44 (d, 1H); m/z (ES^{+}) 398 [M + H]^{+}.
Ejemplo 13 N-[cis-4-(2,4-Dihidroxifenil)ciclohexil]-4-metilbenceno-sulfonamida
A partir de la preparación 25 (57 mg, 96 \mumol) siguiendo el procedimiento C se obtiene el compuesto del título (21 mg, 60%) como un sólido blanco. \delta_{H} (CD_{3}OD): 1,51-1,82 (m, 8H), 2,46 (s, 3H), 2,76-2,83 (m, 1H), 3,41 (s a, 1H), 6,26-6,30 (m, 2H), 6,98 (d, 1H), 7,40 (d, 2H), 7,81 (d, 2H); m/z (ES^{-}) 360 [M-H]^{-}.
Ejemplo 14 N-[trans-4-(2,4-Dihidroxifenil)ciclohexil]-4-metilbenceno-sulfonamida
A partir de la preparación 26 (59 mg, 100 \mumol) siguiendo el procedimiento C se obtiene el compuesto del título (10 mg, 28%) como un sólido blanco. \delta_{H} (CD_{3}OD): 1,33-1,42 (m, 4H), 1,75-1,84 (m, 4H), 2,47 (s, 3H), 2,67-2,77 (m, 1H), 3,02 – 3,11 (m, 1H), 6,21-6,28 (m, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,41 (d, 2H), 7,80 (d, 2H); m/z (ES^{-}) 360 [M-H]^{-}.
Ejemplo 15 N-[cis-4-(2,4-Dihidroxifenil)ciclohexil]-4-metoxibenceno-sulfonamida
A partir de la preparación 27 (58 mg, 96 \mumol) siguiendo el procedimiento C se obtiene el compuesto del título (21 mg, 58%) como un sólido blanco. \delta_{H} (CD_{3}OD): 1,55-1,82 (m, 8H), 2,77-2,83 (m, 1H), 3,42 (s a, 1H), 3,91 (s, 3H), 6,27-6,30 (m, 2H), 6,98 (d, 1H), 7,08 (d, 2H), 7,83 (d, 2H); m/z (ES^{+}) 378 [M + H]^{+}.
Ejemplo 16 N-[cis-4-(2,4-Dihidroxifenil)ciclohexil]-5-(dimetilamino)-1-naftalenosulfonamida
A partir de la preparación 28 (67 mg, 100 \mumol) siguiendo el procedimiento C se obtiene el compuesto del título (20 mg, 45%) como un sólido blanquecino. \delta_{H} (CD_{3}OD): 1,35-1,70 (m, 8H), 2,86-2,77 (m, 1H), 3,48-3,52 (m, 1H), 6,19-6,23 (m, 2H), 6,62 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,64 (t, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,53 (d, 1H), 8,58 (d, 1H); m/z (ES^{+}) = 441 [M + H]^{+}.
Ejemplo 17 N-[cis-4-(2,4-Dihidroxifenil)ciclohexil]-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida
A partir de la preparación 29 (56 mg, 96 \mumol) siguiendo el procedimiento C se obtiene el compuesto del título (21 mg, 58%) como un sólido blanco. \delta_{H} (CD_{3}OD): 1,59-1,88 (m, 8H), 2,78-2,85 (m, 1H), 3,58 (s a, 1H), 3,83 (s, 3H), 6,26-6,30 (m, 2H), 6,99 (d, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,83 (s, 1H); m/z (ES^{+}) 352 [M + H]^{+}.
Ejemplo 18 N-[cis-4-(2,4-Dihidroxifenil)ciclohexil]-5-(3-isoxazolil)-2-tiofenosulfonamida
A partir de la preparación 30 (62 mg, 96 \mumol) siguiendo el procedimiento C se obtiene el compuesto del título (15 mg, 38%) como un sólido naranja pálido. \delta_{H} (CD_{3}OD): 1,59-1,96 (m, 8H), 2,79-2,87 (m, 1H), 3,59-3,66 (s a, 1H), 6,25-6,32 (m, 2H), 6,82 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,68 (d, 1H), 8,49 (d, 1H); m/z (ES^{-}) 419 [M-H]^{-}.
Ejemplo 19 3-({[cis-4-(2,4-Dihidroxifenil)ciclohexil]amino}sulfonil)benzoato de metilo
Procedimiento D: se añade HOAc (64 \mul, 1116 \mumol) y TBAF\cdotH_{2}O (324 mg, 1239 \mumol) a una solución agitada de la preparación 31 (196 mg, 309 \mumol) en THF (14 ml). Después de 30 minutos se añade H_{2}O (30 ml) y EtOAc (30 ml) y se continua agitando durante 10 minutos. Se separan las capas y se extrae la capa acuosa con EtOAc (2 x 20 ml). Se lavan las capas orgánicas combinadas con salmuera (30 ml) y se secan (MgSO_{4}). Mediante filtración y concentración a presión reducida se obtiene una goma amarilla que se purifica por FCC (PE-EtOAc, 4:1 a 2:3) para dar el compuesto del título (110 mg, 88%) como un sólido blanco. \delta_{H} ((CD_{3})_{2}CO): 1,53-1,82 (m, 8H), 2,80-2,90 (m, 1H), 3,54-3,61 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 6,28 (dd, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,14 (dd, 1H), 8,22 (dd, 1H), 8,50 (dd, 1H); m/z (ES^{-}) 404 [M-H]^{-}.
Ejemplo 20 4-({[cis-4-(2,4-Dihidroxifenil)ciclohexil]amino}sulfonil)benzoato de metilo
A partir de la preparación 32 (295 mg, 465 \mumol) siguiendo el procedimiento D se obtiene el compuesto del título (142 mg, 75%) como un sólido blanco. \delta_{H} ((CD_{3})_{2}CO): 1,51-1,80 (m, 8H), 2,80-2,88 (m, 1H), 3,55-3,61 (a, 1H), 3,93 (s, 3H), 6,28 (dd, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,98 (s, 1H), 8,02 (d, 2H), 8,18 (d, 2H); m/z (ES^{-}) 404 [M-H]^{-}.
Ejemplo 21 3-({[trans-4-(2,4-Dihidroxifenil)ciclohexil]amino}sulfonil)-benzoato de metilo
Procedimiento E: se trata una solución de la preparación 11 (150 mg, 344 \mumol) y 3-clorosulfonilbenzoato de metilo (97 mg, 414 \mumol) en DCE (5 ml) con NEt_{3} (98 \mul, 700 \mumol) y DMAP (uno pocos cristales) y se agita durante 18 horas. Se reparte la mezcla de reacción entre CH_{2}Cl_{2} (100 ml) y H_{2}O (20 ml) y se extrae la capa acuosa con CH_{2}Cl_{2} (50 ml). Se lavan los extractos orgánicos combinados con salmuera (50 ml), se secan (MgSO_{4}), se filtran y se concentran a vacío. Se disuelve el aceite resultante en THF (10 ml) y se trata con HOAc (100 \mul) y TBAF\cdotH_{2}O (360 mg, 1380 \mumol). Después de 30 minutos se añade H_{2}O (30 ml) y EtOAc (30 ml) y se continua agitando durante otros 10 minutos. Se separan las capas y se extrae la capa acuosa con EtOAc (2 x 20 ml) antes de lavar los extractos orgánicos combinados con salmuera (30 ml) y secarlos (MgSO_{4}). Mediante filtración y concentración a presión reducida se obtiene el producto bruto que se purifica por FCC (PE-EtOAc, 4:1 a 2:3) para dar el compuesto del título (110 mg, 78%) como un sólido blanco. \deltaH (CD_{3}OD): 1,24-1,41 (m, 4H), 1,63-1,81 (m, 4H), 2,62-2,73 (m, 1H), 3,05-3,17 (m, 1H), 3,94 (s, 3H), 6,16-6,23 (m, 2H), 6,80 (d, 1H), 7,68 (t, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,21 (d, 1H), 8,49 (s, 1H); m/z (ES^{-}) 404 [M-H]^{-}.
Ejemplo 22 4-({[trans-4-(2,4-Dihidroxifenil)ciclohexil]amino}sulfonil)-benzoato de metilo
A partir de la preparación 11 (150 mg, 344 \mumol) y 4-clorosulfonilbenzoato de metilo (97 mg, 414 \mumol) siguiendo el procedimiento E se obtiene el compuesto del título (110 mg, 78%) como un sólido blanco. \delta_{H} (CD_{3}OD): 1,20-1,41 (m, 4H), 1,70-1,81 (m, 4H), 2,61-2,70 (m, 1H), 3,04-3,18 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 6,15-6,22 (m, 2H), 6,69 (d, 1H), 7,98 (d, 2H), 8,16 (d, 2H); m/z (ES^{+}) 406 [M + H]^{+}.
Ejemplo 23 4-Ciano-N-[trans-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-bencenosulfonamida
A partir de la preparación 33 (482 mg, 803 \mumol) siguiendo el procedimiento D se obtiene el compuesto del título (210 mg, 70%) como un sólido blanco. \delta_{H} ((CD_{3})_{2}SO): 1,28-1,42 (m, 4H), 1,61-1,89 (m, 4H), 2,55-2,63 (m, 1H), 3,04-3,18 (s a, 1H), 3,22 (d, 1H), 6,17 (dd, 1H), 6,27 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 8,04 (d, 2H), 8,18 (d, 2H), 8,97 (s, 1H), 9,03 (s, 1H); m/z (ES^{-}) 371 [M-H]^{-}.
Ejemplo 24 N-[2-Cloro-4-({[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]amino}-sulfonil)fenil]acetamida
A partir de la preparación 34 (103 mg, 154 \mumol) siguiendo el procedimiento D se obtiene el compuesto del título (37 mg, 55%) como un sólido blanco. \delta_{H} ((CD_{3})_{2}CO): 1,55-1,81 (m, 8H), 2,23 (s, 3H), 2,80-2,88 (m, 1H), 3,51-3,58 (m, 1H), 6,28 (dd, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,66 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,82 (dd, 1H), 7,89 (s a, 1H), 7,92 (d, 1H), 7,99 (s a, 1H), 8,49 (d, 1H), 8,85 (s a, 1H); m/z (ES^{+}) 439 [M + H]^{+}.
Ejemplo 25 4-Amino-3-cloro-N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]benceno-sulfonamida
A partir de la preparación 34 (103 mg, 154 \mumol) siguiendo el procedimiento B se obtiene el compuesto del título (30 mg, 49%) como un sólido blanco. \delta_{H} ((CD_{3})_{2}CO): 1,52-1,63 (m, 4H), 1,67-1,80 (m, 4H), 2,79-2,86 (m, 1H), 3,41-3,49 (m, 1H), 5,67 (s a, 2H), 6,29-6,35 (m, 3H), 6,94-6,99 (m, 2H), 7,55 (dd, 1H), 7,72 (d, 1H), 7,88 (s a, 1H), 7,97 (s a, 1H); \delta_{c} (CD_{3}OD) = 27,0, 31,3, 35,6, 48,9, 102,2, 106,2, 114,3, 117,2, 124,8, 126,8, 126,9, 128,4, 128,6, 148,4, 155,0, 155,7; m/z (ES^{+}) 397 [M + H]^{+}.
Ejemplo 26 4-Acetil-N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-bencenosulfonamida
A partir de la preparación 12 (150 mg, 344 \mumol) y 4'-clorosulfinilacetofenona (90 mg, 412 \mumol) siguiendo el procedimiento E se obtiene el compuesto del título (77 mg, 56%) como un sólido blanco. \delta_{H} (CD_{3}OD): 1,50-1,76 (m, 8H), 2,63 (s, 3H), 2,72-2,80 (m, 1H), 3,44-3,50 (m, 1H), 6,21-6,25 (m, 2H), 6,93 (d, 1H), 8,00 (d, 2H), 8,13 (d, 2H); m/z (ES^{-}) 388 [M-H]^{-}.
Ejemplo 27 N-[cis-4-(2,4-Dihidroxifenil)ciclohexil]-4-(trifluorometoxi)-bencenosulfonamida
A partir de la preparación 12 (150 mg, 344 \mumol) y cloruro de 4-trifluorometoxibecenosulfonilo (109 mg, 418 \mumol) siguiendo el procedimiento E se obtiene el compuesto del título (110 mg, 76%) como un sólido blanco. \delta_{H} (CD_{3}OD): 1,52-1,77 (m, 8H), 2,72-2,81 (m, 1H), 3,43-3,48 (m, 1H), 6,21-6,25 (m, 2H), 6,94 (d, 1H), 7,46 (d, 2H), 8,00 (d, 2H); m/z (ES^{-}) 430 [M-H]^{-}.
Ejemplo 28 N-[trans-4-(2,4-Dihidroxifenil)ciclohexil]-4-fluorobencenosulfonamida
A partir de la preparación 35 (477 mg, 803 \mumol) siguiendo el procedimiento D se obtiene el compuesto del título (170 mg, 58%) como un sólido blanco. \delta_{H} ((CD_{3})_{2}SO): 1,20-1,38 (m, 4H), 1,59-1,77 (m, 4H), 2,52-2,60 (m, 1H), 2,91-3,01 (a, 1H), 6,08 (dd, 1H), 6,19 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 7,37-7,44 (m, 2H), 7,70 (d, 1H), 7,83-7,90 (m, 2H), 8,86 (s, 1H), 8,97 (s, 1H); m/z (ES^{-}) 364 [M-H]^{-}.
Ejemplo 29 N-[trans-4-(2,4-Dihidroxifenil)ciclohexil]-2,4-difluorobencenosulfonamida
A partir de la preparación 36 (450 mg, 739 \mumol) siguiendo el procedimiento D se obtiene el compuesto del título (180 mg, 64%) como un sólido blanco. \delta_{H} ((CD_{3})_{2}SO): 1,20-1,39 (m, 4H), 1,57-1,72 (m, 4H), 2,52-2,60 (m, 1H), 3,00-3,11 (a, 1H), 6,18 (dd, 1H), 6,40 (d, 1H), 6,74 (d, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,88 (m, 1H), 8,01 (d, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,98 (s, 1H); m/z (ES^{-}) 382 [M-H]^{-}.
Ejemplo 30 N-[trans-4-(2,4-Dihidroxifenil)ciclohexil]-2,3,4,5,6-pentafluorobencenosulfonamida
A partir de la preparación 37 (450 mg, 675 \mumol) siguiendo el procedimiento D se obtiene el compuesto del título (207 mg, 70%) como un sólido blanco. \delta_{H} ((CD_{3})_{2}SO): 1,27-1,41 (m, 4H), 1,60-1,83 (m, 4H), 2,54-2,61 (m, 1H), 3,16-3,25 (m, 1H), 6,09 (dd, 1H), 6,21 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 8,75 (d, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,99 (s, 1H); m/z (ES^{-}) 436 
\hbox{[M-H] ^{-} .}
Ejemplo 31 N-[trans-4-(2,4-Dihidroxifenil)ciclohexil]-3-(trifluorometil)bencenosulfonamida
A partir de la preparación 38 (516 mg, 801 \mumol) siguiendo el procedimiento D se obtiene el compuesto del título (240 mg, 72%) como un sólido blanco. \delta_{H} ((CD_{3})_{2}SO): 1,22-1,41 (m, 4H), 1,60-1,79 (m, 4H), 2,52-2,62 (m, 1H), 3,01-3,14 (a, 1H), 6,13 (dd, 1H), 6,25 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 7,89 (t, 1H), 7,97 (d, 1H), 8,06 (d, 1H), 8,13-8,20 (m, 2H), 8,91 (s, 1H), 9,02 (s, 1H); m/z (ES^{-}) 414 [M-H]^{-}.
Ejemplo 32 N-[trans-4-(2,4-Dihidroxifenil)ciclohexil]-3,5-bis(trifluorometil)bencenosulfonamida
A partir de la preparación 11 (200 mg, 459 \mumol) y cloruro de 3,5-bis(trifluorometil)bencenosulfonilo (172 mg, 550 \mumol) siguiendo el procedimiento E se obtiene el compuesto del título (128 mg, 58%) como un sólido blanco. \delta_{H} ((CD_{3})_{2}SO): 1,20-1,38 (m, 4H), 1,56-1,72 (m, 4H), 2,52-2,60 (m, 1H), 3,06-3,18 (a, 1H), 6,08 (dd, 1H), 6,39 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 8,10-8,16 (a, 1H), 8,39 (s, 2H), 8,44 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,97 (s, 1H); m/z (ES^{-}) 482
[M-H]^{-}.
Ejemplo 33 N-[cis-4-(2,4-Dihidroxifenil)ciclohexil](fenil)metanosulfonamida
A partir de la preparación 12 (150 mg, 344 \mumol) y cloruro de 4-trifluorometoxibencenosulfonilo (109 mg, 418 \mumol) siguiendo el procedimiento E se obtiene el compuesto del título (50 mg, 39%) como un sólido blanco. \delta_{H} (CD_{3}OD): 1,59-1,75 (m, 6H), 1,81-1,90 (m, 2H), 2,77-2,83 (m, 1H), 3,53-3,58 (s a, 1H), 4,36 (s, 2H), 6,23-6,28 (m, 2H), 6,95 (d, 1H), 7,34-7,40 (m, 3H), 7,43-7,48 (m, 2H); m/z (ES^{-}) 360 [M-H]^{-}.
Ejemplo 34 2-Cloro-N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-5-(trifluorometil)bencenosulfonamida
Procedimiento F: se añade cloruro de 2-cloro-5-trifluorobencenosulfonilo (39 mg, 140 \mumol) y DMAP (varios cristales) a una suspensión agitada de la preparación 12 (50 mg, 115 \mumol) y morfolinometilpoliestireno (85 mg de 3,4 \mumol mg^{-1} de resina) en CH_{2}Cl_{2} (4 ml) y la mezcla se agita durante 24 horas. Se añade tris(2-aminoetil)amina unida a polímero (50 mg de 3,5 \mumol mg^{-1} de resina) y NEt_{3} (32 \mul, 228 \mumol), y se agita la mezcla de reacción durante 5 días. Tras filtración, lavado con CH_{2}Cl_{2} y evaporación del disolvente a presión reducida se obtuvo el producto bruto, el cual se disolvió en MeOH (4 ml). La solución resultante se añadió a fluoro soportado en polímero (200 mg de aproximadamente 3 \mumol mg^{-1} de resina) y se agitó la mezcla a 20ºC durante 4 días, antes de filtrarla a través de un lecho corto de SiO_{2}. Después de lavar con MeOH y HCl en Et_{2}O (2 M, 1 ml) las soluciones combinadas se concentraron a vacío para dar el compuesto del título (15 mg, 29%) como un sólido blanco. \delta_{H} (CD_{3}OD): 1,54-1,85 (m, 8H), 2,75-2,84 (m, 1H), 3,57-3,63 (s a, 1H), 6,24-6,29 (m, 2H), 6,97 (m, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,91 (dd, 1H), 8,34 (d, 1H); m/z (ES^{-}) 448 [M-H]^{-}.
Ejemplo 35 3,5-Dicloro-N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-bencenosulfonamida
A partir de la preparación 12 (50 mg, 115 \mumol) y cloruro de 3,5-diclorobencenosulfonilo (34 mg, 138 \mumol) siguiendo el procedimiento F se obtiene el compuesto del título (9 mg, 19%) como un sólido blanco. \delta_{H} (CD_{3}OD): 1,60-1,81 (m, 8H), 2,80-2,88 (m, 1H), 3,55 (s, 1H), 6,28-6,33 (m, 2H), 6,99 (d, 1H), 7,77 (t, 1H), 7,91 (d, 2H); m/z (ES^{-}) 414 [M-H]^{-}.
Ejemplo 36 4-Bromo-N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-2,5-difluorobencenosulfonamida
A partir de la preparación 12 (50 mg, 115 \mumol) y cloruro de 4-bromo-2,5-difluorobencenosulfonilo (41 mg, 141 \mumol) siguiendo el procedimiento F se obtiene el compuesto del título (21 mg, 41%) como un sólido blanco. \delta_{H} (CD_{3}OD): 1,56-1,80 (m, 8H), 2,73-2,81 (m, 1H), 3,59 (s, 1H), 6,21-6,26 (m, 2H), 6,94 (d, 1H), 7,67-7,74 (m, 2H); m/z (ES^{-}) 461 [M-H]^{-}.
Ejemplo 37 N-[cis-4-(2,4-Dihidroxifenil)ciclohexil]-3,5-bis(trifluorometil)-bencenosulfonamida
A partir de la preparación 12 (50 mg, 115 \mumol) y cloruro de 3,5-bis(trifluorometil)bencenosulfonilo (43 mg, 138 \mumol) siguiendo el procedimiento F se obtiene el compuesto del título (15 mg, 27%) como un sólido blanco. \delta_{H} (CD_{3}OD): 1,59-1,82 (m, 8H), 2,80-2,90 (m, 1H), 3,54 (s, 1H), 6,27-6,32 (m, 2H), 6,97 (d, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,51 (s, 2H); m/z (ES^{-}) 482 [M-H]^{-}.
Ejemplo 38 N-[cis-4-(2,4-Dihidroxifenil)ciclohexil]-1-naftalenosulfonamida
A partir de la preparación 12 (50 mg, 115 \mumol) y cloruro de 1- naftalenosulfonilo (31 mg, 137 \mumol) siguiendo el procedimiento F se obtiene el compuesto del título (17 mg, 37%) como un sólido blanco. \delta_{H} (CD_{3}OD): 1,31-1,72 (m, 8H), 2,68-2,78 (m, 1H), 3,51 (s, 1H), 6,20-6,26 (m, 2H), 6,71 (d, 1H), 7,60-7,80 (m, 3H), 8,07 (d, 1H), 8,19 (d, 1H), 8,29 (dd, 1H), 8,87 (d, 1H); m/z (ES^{+}) 398 [M + H]^{+}.
Ejemplo 39 N-[cis-4-(2,4-Dihidroxifenil)ciclohexil]-3-(hidroximetil)-bencenosulfonamida
Procedimiento G: se trata una solución de LiAlH_{4} en THF (1 M, 520 \mul) con una solución del ejemplo 19 (20 mg, 49 \mumol) en THF (8 ml). Después de 45 minutos se reparte la mezcla de reacción entre HCl acuoso (1 M, 15 ml) y EtOAc (15 ml). La fase acuosa se extrae con EtOAc (15 ml) y los extractos combinados se lavan con NaHCO_{3} acuoso (saturado, 15 ml), salmuera (15 ml) antes de secarlos (MgSO_{4}). Mediante filtración y evaporación del disolvente a vacío se obtiene el compuesto del título (19 mg, cuant.) como un sólido blanco. \delta_{H} ((CD_{3})_{2}CO): 1,51-1,62 (m, 4H), 1,68-1,81 (m, 4H), 2,78-2,84 (m, 1H), 3,49-3,53 (m, 1H), 4,47 (t, 1H), 4,73 (d, 2H), 6,28 (dd, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,57 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,50-7,60 (m, 2H), 7,78 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,93 (s, 1H), 8,00 (s, 1H); m/z (ES^{+}) 378
[M + H]^{+}.
Ejemplo 40 N-[cis-4-(2,4-Dihidroxifenil)ciclohexil]-4-(hidroximetil)-bencenosulfonamida
A partir del ejemplo 20 (16 mg, 40 \mumol) siguiendo el procedimiento G se obtiene el compuesto del título (11 mg, 73%) como un sólido blanco. \delta_{H} ((CD_{3})_{2}CO) = 1,52-1,63 (m, 4H), 1,66-1,80 (m, 4H), 2,78-2,84 (m, 1H), 3,48-3,54 (m, 1H), 4,34 (t, 1H), 4,73 (d, 2H), 6,28 (dd, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,53 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 7,56 (d, 2H), 7,84-7,89 (m, 3H), 7,98 (s, 1H); m/z (ES^{+}) 378 [M + H]^{+}.
Ejemplo 41 Ácido 4-({[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)-ciclohexil]amino}-sulfonil)benzoico
Procedimiento H: se trató una solución del ejemplo 20 (18 mg, 44 \mumol) en THF-MeOH (3:1, 4 ml) con una solución de LiOH\cdotH_{2}O (12 mg, 286 \mumol) en H_{2}O (2 ml). Después de agitar durante 40 minutos se añadió HCl (1 M, 500 \mul) y se repartió la mezcla entre H_{2}O (5 ml) y EtOAc (10 ml). Se extrajo la fase acuosa con EtOAc (5 ml) y se lavaron los extractos combinados con salmuera (7 ml) y se secaron (MgSO_{4}). Mediante filtración y evaporación del disolvente seguido de RP-HPLC se obtuvo el compuesto del título (13 mg, 75%) como un sólido blanco. \delta_{H} ((CD_{3})_{2}
CO) 1,47-1,80 (m, 8H), 2,77-2,86 (m, 1H), 3,52-3,60 (m, 1H), 6,27 (dd, 1H), 6,34 (d, 1H), 6,76 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 8,00 (d, 2H), 8,20 (d, 2H); m/z (ES^{-}) 390 [M-H]^{-}.
Ejemplo 42 Ácido 3-({[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]amino}-sulfonil)benzoico
A partir del ejemplo 19 (107 mg, 264 \mumol) siguiendo el procedimiento H se obtiene el compuesto del título (50 mg, 48%) como un sólido blanco. \delta_{H} ((CD_{3})_{2}CO) 1,54-1,82 (m, 8H), 2,79-2,88 (m, 1H), 3,53-3,61 (m, 1H), 6,28 (dd, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,75 (t, 1H), 7,84-8,08 (a, 2H), 8,14 (d, 1H), 8,25 (d, 1H), 8,55 (s, 1H); m/z (ES^{+}) 392 [M + H]^{+}.
Ejemplo 43 Ácido 4-({[trans-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]amino}-sulfonil)benzoico
A partir del ejemplo 22 (100 mg, 247 \mumol) siguiendo el procedimiento H se obtiene el compuesto del título (48 mg, 50%) como un sólido blanco. \delta_{H} (CD_{3}OD) 1,28-1,44 (m, 4H), 1,71-1,82 (m, 4H), 2,64-2,72 (m, 1H), 3,06-3,16 (m, 1H), 6,16-6,24 (m, 2H), 6,81 (d, 1H), 7,97 (d, 2H), 8,17 (d, 2H); m/z (ES^{+}) 392 [M + H]^{+}.
Ejemplo 44 Ácido 3-({[trans-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]amino}-sulfonil)benzoico
A partir del ejemplo 21 (100 mg, 247 \mumol) siguiendo el procedimiento H se obtiene el compuesto del título (46 mg, 47%) como un sólido blanco. \delta_{H} (CD_{3}OD) 1,30-1,48 (m, 4H), 1,75-1,90 (m, 4H), 2,68-2,77 (s a, 1H), 3,10-3,19 (m, 1H), 6,21-6,29 (m, 2H), 6,85 (d, 1H), 7,71 (t, 1H), 8,11 (d, 1H), 8,27 (d, 1H), 8,56 (s, 1H); m/z (ES^{+}) 392 
\hbox{[M + H] ^{+} .}
Ejemplo 45 (2S)-2-{[3-({[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]amino}-sulfonil)benzoil]amino}-3-fenilpropanoato de bencilo
Procedimiento I: se trata una solución del ejemplo 42 (28 mg, 72 \mumol) en DMF (1 ml) con una solución de L-PheOBn\cdotHOTs (35 mg, 82 \mumol) en DMF (1,5 ml) e i-Pr_{2}NET (45 \mul, 258 \mumol) antes de enfriar a 0ºC. Se añade una solución de HATU (34 mg, 89 \mumol) en DMF (1,5 ml), y se deja calentar la mezcla de reacción hasta 20ºC durante 3 días. Tras concentración a vacío el residuo se reparte entre EtOAc (10 ml) y H_{2}O (10 ml). Se extrae la fase acuosa con EtOAc (5 ml) y se lavan los extractos orgánicos combinados con HCl acuoso (2 M, 2 x 15 ml), H_{2}O (15 ml), NaHCO_{3} acuoso (saturado, 2 x 15 ml) y salmuera (15 ml) antes de secarlos (MgSO_{4}). Mediante filtración y evaporación del disolvente se obtiene el producto bruto que se purifica por RP-HPLC para dar el compuesto del título (13 mg, 29%) como un sólido blanco. \delta_{H} ((CD_{3})_{2}CO) 1,51-1,63 (m, 4H), 1,66-1,80 (m, 4H), 2,79-2,85 (m, 1H), 3,15-3,22 (m, 1H), 3,28-3,35 (m, 1H), 3,49-3,55 (m, 1H), 4,94-5,01 (m, 1H), 5,16-5,19 (m, 2H), 6,29 (dd, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,18-7,37 (m, 10H), 7,67 (t, 1H), 7,89 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 8,02-8,06 (m, 2H), 8,25 (d, 1H), 8,33 (s, 1H); m/z (ES^{-}) 627 [M-H]^{-}.
Ejemplo 46 Ácido (2S)-2-{[3-({[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]amino}-sulfonil)benzoil]amino}-3-fenilpropanoico
Procedimiento J: se coloca una suspensión del ejemplo 45 (5,1 mg, 8,1 \mumol) y Pd (10% sobre carbón, 5,6 mg) en i-PrOH (3 ml) en atmósfera de H_{2} y se agita a 20º C. Después de 3 días se añade EtOAc (10 ml) y se filtra la mezcla a través de Celite, a continuación se lava con EtOAc (10 ml). La evaporación del disolvente a vacío da el compuesto del título (4,0 mg, 91%) como un sólido blanco. \delta_{H} ((CD_{3})_{2}CO) 1,51-1,63 (m, 4H), 1,68-1,80 (m, 4H), 2,78-2,85 (m, 1H), 3,15-3,20 (m, 1H), 3,34-3,40 (m, 1H), 3,49-3,58 (m, 1H), 4,90-4,99 (m, 1H), 6,28 (dd, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,19 (t, 1H), 7,27 (t, 2H), 7,35 (d, 2H), 7,66 (t, 1H), 7,85-7,91 (m, 2H), 8,03 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,10 (d, 1H), 8,33 (s, 1H); m/z (ES^{-}) 538 [M-H]^{-}.
Ejemplo 47 3-{[3-({[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]amino}sulfonil)-benzoil]amino}propanoato de bencilo
A partir del ejemplo 42 (43 mg, 110 \mumol) y \beta-AlaOBn\cdotHOTs (43 mg, 121 \mumol) y siguiendo el procedimiento I se obtiene el compuesto del título (8 mg, 13%) como un sólido blanco. \delta_{H} ((CD_{3})_{2}CO) 1,53-1,64 (m, 4H), 1,70-1,80 (m, 4H), 2,75 (t, 2H), 2,78-2,84 (m, 1H), 3,50-3,57 (m, 1H), 3,69-3,74 (m, 2H), 5,13 (s, 2H), 6,28 (dd, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,71 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 7,27-7,39 (m, 5H), 7,67 (t, 1H), 7,91 (s, 1H), 8,01-8,16 (m, 4H), 8,37 (s, 1H); m/z (ES^{-}) 551 [M-H]^{-}.
Ejemplo 48 N-[3-({[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]amino}sulfonil)-benzoil]-\beta-alanina
A partir del ejemplo 47 (9,3 mg, 16,8 \mumol) y siguiendo el procedimiento J se obtiene el compuesto del título (5,6 mg, 72%) como un sólido blanco. \delta_{H} ((CD_{3})_{2}CO) 1,51-1,65 (m, 4H), 1,69-1,79 (m, 4H), 2,68 (t, 2H), 2,77-2,83 (m, 1H), 3,50-3,57 (m, 1H), 3,63-3,70 (m, 2H), 6,28 (dd, 1H), 6,35 (d, 1H), 6,70 (d, 1H), 6,97 (d, 1H), 7,68 (t, 1H), 7,80-7,95 (a, 1H), 8,02-8,12 (m, 3H), 8,37 (s, 1H); m/z (ES^{-}) 461 [M-H]^{-}.
Ejemplo 49 N-[cis-4-(2,4-Dihidroxifenil)ciclohexil]-4-(hidrazinocarbonil)-bencenosulfonamida
Se calienta a reflujo durante 24 horas una solución del ejemplo 20 (16 mg, 39 \mumol) y N_{2}H_{4}\cdotH_{2}O (79 \mul, 1624 \mumol) en MeOH-EtOH (1:4, 2,5 ml) Se enfría a 20º C y se añade MeOH (15 ml) y se filtra la solución. Tras evaporación del disolvente se obtiene el compuesto del título (16 mg, cuant.) como un sólido blanco. \delta_{H} (CD_{3}OD) = 1,56-1,80 (m, 8H), 2,77-2,83 (m, 1H), 3,46-3,52 (m, 1H), 6,26-6,30 (m, 2H), 6,98 (m, 1H), 7,98 (d, 2H), 8,02 (d, 2H); m/z (ES^{+}) 406 [M + H]^{+}.
Ejemplo 50 N-[cis-4-(2,4-Dihidroxifenil)ciclohexil]-3-(1H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida
Se trata una solución del ejemplo 9 (20 mg, 54 \mumol) en DMF (2 ml) con NH_{4}Cl (17 mg, 323 \mumol) y NaN_{3} (21 mg, 323 \mumol). Se calienta la mezcla a reflujo durante 6 horas y luego se agita durante 18 horas a 20ºC antes de repartirla entre EtOAc (30 ml) y H_{2}O (5 ml). Se extrae la fase acuosa con EtOAc (3 x 15 ml) y se lavan los extractos orgánicos combinados con salmuera (30 ml) y se secan (MgSO_{4}). Mediante filtración, evaporación a presión reducida y FCC (EtOH-EtOAc, 1:3) se obtiene el compuesto del título (16 mg, 72%) como un sólido amarillo pálido. \delta_{H} ((CD_{3})_{2}
CO): 1,30-1,88 (m, 8H), 2,60-2,71 (m, 1H), 3,62-3,69 (m, 1H), 4,23-4,30 (m, 1H), 6,20 (dd, 1H), 6,44 (d, 1H), 6,50 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 7,55 (t, 1H), 7,63-7,68 (m, 1H), 7,72-7,76 (m, 1H), 7,80 (d, 1H), 8,30 (d, 1H), 8,73 (s, 1H); m/z (ES^{-}) 414 [M-H]^{-}.
Todas las patentes, solicitudes de patente y publicaciones citadas anteriormente se incorporan en el presente documento como referencias en su totalidad.
La presente invención no está limitada en alcance por las realizaciones específicas en ella descritas, las cuales se pretende que sean simples ilustraciones o aspectos individuales de la invención, y los procedimientos y componentes funcionalmente equivalentes están dentro del alcance de la invención. De hecho, a partir de la anterior descripción serán evidentes para aquellos especialistas en la técnica varias modificaciones de la invención, además de las mostradas y descritas en el presente documento. Se pretende que tales modificaciones estén incluidas en el alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (16)

1. Un compuesto de fórmula I:
5
o una sal farmacéuticamente aceptable de mismo, en la que:
R es un anillo cicloalquilo (C_{3}-C_{8}) o un anillo cicloalquenilo (C_{5}-C_{8}) sustituido con uno de entre -N(R^{1})SO_{2}
(CHR^{1})_{n}R^{2} o alquil (C_{1}-C_{6})-N(R^{1})SO_{2}(CHR^{1})_{n}R^{2}, en los que cada R^{1} se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo (C_{1}-C_{6}), fenilo y bencilo; R^{2} es arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes independientemente seleccionados entre halógeno, OH, alquilo (C_{1}-C_{6}), alcoxi (C_{1}-C_{6}), trifluorometoxi, -S(O)_{m}-alquilo (C_{1}-C_{6}), amino, -N(R^{1})CO-alquilo (C_{1}-C_{6}), COOR^{1}, alquil (C_{1}-C_{6})-COOR^{1}, -CO-alquilo (C_{1}-C_{6}), alquil (C_{1}-C_{6})-OH, -alquil (C_{1}-C_{6})amino, di(alquil (C_{1}-C_{6}))amino, nitro, ciano, -CONH(CHR^{1})_{n}CO_{2}R^{1},
-CONR^{1}N(R^{1})_{2}, trifluorometilo, arilo, heteroarilo y heterocicloalquilo; n es un número entero de 0 a 6, y m es un número entero de 0 a 2;
con la condición de que el anillo cicloalquenilo no sea aromático.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R es un anillo ciclohexilo o ciclohexenilo que está sustituido en la posición 3 ó 4.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R es un anillo ciclohexilo o ciclohexenilo que está sustituido en la posición 4.
4. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R es un anillo ciclopentilo o ciclopentenilo que está sustituido en la posición 3.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R está sustituido con alquil (C_{1}-C_{6})-N(R^{1})SO_{2}(CHR^{1})_{n}R^{2}.
6. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R está sustituido con -N(R^{1})SO_{2}(CHR^{1})_{n}R^{2}.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado del grupo constituido por:
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]bencenosulfonamida
4-Cloro-N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-bencenosulfonamida;
3-Cloro-N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-4-fluorobencenosulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-2-tiofenosulfonamida;
5-Cloro-N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-2-tiofenosulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-3-nitrobenceno-sulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-4-nitrobenceno-sulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-2,4-dinitrobenceno-sulfonamida;
3-Ciano-N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-benceno-sulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-4-(metilsulfonil)-bencenosulfonamida;
N-[trans-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]bencenosulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-2-naftalenosulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-4-metilbenceno-sulfonamida;
N-[trans-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-4-metilbenceno-sulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-4-metoxibenceno-sulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-5-(dimetilamino)-1-naftalenosulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-1-metil-1H-imidazol-4-sulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-5-(3-isoxazolil)-2-tiofenosulfonamida;
3-({[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]amino}sulfonil)benzoato de metilo;
4-({[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]amino}sulfonil)benzoato de metilo;
3-({[trans-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]amino}sulfonil)-benzoato de metilo;
4-({[trans-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]amino}-sulfonil)benzoato de metilo;
4-Ciano-N-[trans-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-bencenosulfonamida;
N-[2-Cloro-4({[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]amino}-sulfonil)fenil]acetamida;
4-Amino-3-cloro-N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-bencenosulfonamida;
4-Acetil-N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-bencenosulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-4-(trifluorometoxi)-bencenosulfonamida;
N-[trans-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-4-fluorobenceno-sulfonamida;
N-[trans-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-2,4-difluorobenceno-sulfonamida;
N-[trans-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-2,3,4,5,6-pentafluoro-bencenosulfonamida;
N-[trans-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-3-(trifluorometil)-bencenosulfonamida;
N-[trans-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-3,5-bis(trifluorometil)bencenosulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil](fenil)metanosulfonamida;
2-Cloro-N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-5-(trifluorometil)bencenosulfonamida;
3,5-Dicloro-N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-bencenosulfonamida;
4-Bromo-N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-2,5-difluorobencenosulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-3,5-bis(trifluorometil)-bencenosulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-1-naftalenosulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-3-(hidroximetil)benceno-sulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-4-(hidroximetil)benceno-sulfonamida;
Ácido 4-({[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-amino}sulfonil)benzoico;
Ácido 3-({[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]amino}-sulfonil)benzoico;
Ácido 4-({[trans-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]amino}-sulfonil)benzoico;
Ácido 3-({[trans-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]amino}-sulfonil)benzoico;
(2S)-2-{[3-({[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]amino}-sulfonil)benzoíl]amino}-3-fenilpropanoato de bencilo;
Ácido (2S)-2-{[3-({[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]amino}-sulfonil)benzoíl]amino}-3-fenilpropanoico;
3-{[3-({[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]amino}-sulfonil)benzoíl]amino}propanoato de bencilo;
N-[3-({[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]amino}-sulfonil)benzoíl]-\beta-alanina;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-4-hidrazinocarbonil)-bencenosulfonamida;
N-[cis-4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexil]-3-(1H-tetrazol-5-il)bencenosulfonamida;
y una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, en la que la composición es para aplicación tópica.
10. Un compuesto de fórmula I como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso como un medicamento.
11. Uso de un compuesto de fórmula I como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como un producto cosmético.
12. Uso de un compuesto de fórmula I como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el aclarado de la piel o la reducción de la pigmentación de la piel.
13. Uso de un compuesto de fórmula I como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una afección causada por hiperactividad melanocítica.
14. Uso de un compuesto de fórmula I como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una afección que requiera la inhibición de la tirosinasa.
15. Uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 11 a 14, en el que el compuesto, o una sal farmacéuticamente del mismo, es para aplicación tópica.
16. Uso de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la preparación de un medicamento útil en el tratamiento de trastornos inflamatorios tales como psoriasis, dermatitis y acné, o para el tratamiento de la caspa, en humanos.
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