ES2241580T3 - Composicion de resorcinol. - Google Patents
Composicion de resorcinol.Info
- Publication number
- ES2241580T3 ES2241580T3 ES00906573T ES00906573T ES2241580T3 ES 2241580 T3 ES2241580 T3 ES 2241580T3 ES 00906573 T ES00906573 T ES 00906573T ES 00906573 T ES00906573 T ES 00906573T ES 2241580 T3 ES2241580 T3 ES 2241580T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- compound
- formula
- skin
- human
- pharmaceutically
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q5/00—Preparations for care of the hair
- A61Q5/006—Antidandruff preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
- A61K8/0212—Face masks
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
- A61K8/03—Liquid compositions with two or more distinct layers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
- A61K8/14—Liposomes; Vesicles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
- A61K8/34—Alcohols
- A61K8/347—Phenols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/46—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing sulfur
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/63—Steroids; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/67—Vitamins
- A61K8/671—Vitamin A; Derivatives thereof, e.g. ester of vitamin A acid, ester of retinol, retinol, retinal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
- A61Q19/02—Preparations for care of the skin for chemically bleaching or whitening the skin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q7/00—Preparations for affecting hair growth
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
- A61K2800/74—Biological properties of particular ingredients
- A61K2800/78—Enzyme modulators, e.g. Enzyme agonists
- A61K2800/782—Enzyme inhibitors; Enzyme antagonists
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Birds (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Una composición farmacéutica tópica para aclarar la piel o reducir la pigmentación de la piel en un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, siendo dicha cantidad eficaz para aclarar la piel o reducir la pigmentación de la piel, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Description
Composición de resorcinol.
La presente invención se refiere al uso de un
derivado de resorcinol, es decir,
4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexanol, como
agente para aclarar la piel.
Los términos "agente para aclarar" y
"agente de despigmentación" se usan de forma indistinta en todo
el documento.
El color de la piel en los seres humanos es el
resultado de una serie compleja de procesos celulares que se llevan
a cabo en una única población de células denominadas melanocitos.
Los melanocitos están localizados en la parte basal de la epidermis
y su función es sintetizar un pigmento, la melanina, que protege el
cuerpo de los efectos perjudiciales de la radiación
ultravioleta.
Cuando la piel se expone a la radiación
ultravioleta, tal como la contenida en la luz solar, los
melanocitos aumentan la síntesis de melanina. La melanina se
deposita en los melanosomas, que son unas vesículas encontradas en
la célula. Los melanosomas son expulsados de la célula y
transportados a la superficie de la piel por los queratinocitos, los
cuales introducen en la piel la melanina que contienen los
melanosomas. El resultado final es que las capas visibles de la
piel presentan un color pardo conocido típicamente como
"moreno". La oscuridad del color observada en la piel es
proporcional a la cantidad de melanina sintetizada por los
melanocitos y transferida a los queratinocitos.
El mecanismo mediante el cual se forma la
pigmentación de la piel, es decir, la melanogénesis, es
particularmente complejo y esquemáticamente implica las siguientes
etapas principales: Tirosina \rightarrow L-dopa
\rightarrow Dopaquinona \rightarrow Dopacromo \rightarrow
Melaninas. Las dos primeras reacciones de esta serie están
catalizadas por la enzima tirosinasa. La actividad de la tirosinasa
es promovida por la acción de la hormona estimulante de los
\alpha-melanocitos o la radiación UV para
disponer de melanina eventualmente formada como cromatismo en la
piel. Es bien conocido que una sustancia tiene un efecto de
despigmentación si dicha sustancia actúa directamente sobre la
vitalidad de los melanocitos epidérmicos cuando la melanogénesis se
produce normalmente y/o si interfiere con una de las etapas en la
biosíntesis de melanina. Los compuestos activos que se emplean en
los diversos procedimientos y composiciones de esta invención
inhiben la tirosinasa y, así pues, inhiben o disminuyen la
biosíntesis de melanina.
Existe una fuerte demanda de agentes que permitan
que los sitios con una deposición establecida, tales como las
manchas o pecas, restablezcan su color a un color normal de la piel.
A estos efectos, se han desarrollado e introducido en el mercado
una diversidad de agentes y procedimientos. Ejemplos de tales
procedimientos son (a) un procedimiento en el que la vitamina C
(ácido L-ascórbico) que tiene una buena capacidad
reductora se administra oralmente en grandes cantidades, (b) un
procedimiento en el que se administra parenteralmente glutatión; (c)
un procedimiento en el que se administra un peróxido, tal como
peróxido de hidrógeno, peróxido de cinc, peróxido sódico y
similares, los cuales se cree que tienen una acción blanqueante de
la melanina; y (d) un procedimiento en el que se administra
tópicamente en forma de una pomada, crema, loción o similar,
vitamina C o cisteína. La vitamina C presenta un problema con
respecto a la estabilidad y se hace tan inestable en sistemas que
contienen agua que estos hacen que se produzcan cambios de color y
olor. Los compuestos de tiol, tales como el glutatión y cisteína no
presentan un efecto despigmentador satisfactorio puesto que el
desarrollo del efecto es muy bajo.
Las sustancias de uso más extendido en la
actualidad como despigmentadores son, en particular, la hidroquinona
y sus derivados, en particular sus éteres como el éter monometílico
de la hidroquinona. Es conocido que estos compuestos, aunque son
eficaces, producen efectos secundarios que pueden ser peligrosos. La
hidroquinona, cuyo uso está limitado a una concentración del 2%, es
irritante y citotóxica para los melanocitos.
La patente de los Estados Unidos 4.526.179 se
refiere a ciertos ésteres grasos de la hidroquinona que tienen buena
actividad y son menos irritantes y más estables que la
hidroquinona.
La solicitud de patente japonesa nº 27909/86 se
refiere a otros derivados de la hidroquinona que no tienen los
inconvenientes de la hidroquinona pero que tienen una eficacia
relativamente baja.
La patente de los Estados Unidos 5.449.518 se
refiere a derivados del ácido
2,5-dihidrofenilcarboxílico como agentes
despigmentadores de la piel.
La solicitud de patente europea EP 341.664A1 se
refiere a ciertos derivados de resorcinol como inhibidores de la
tirosinasa y agentes despigmentadores de la piel.
El uso de agentes de despigmentación tópicos que
tienen buena eficacia y son inocuos es particularmente deseable para
el tratamiento de lo siguiente: hiperpigmentación regional provocada
por hiperactividad melanocítica, tal como melasma idiopático
producido durante el embarazo (marca del embarazo o cloasma) o como
efecto secundario por anticonceptivos a base de
estrógeno-progesterona; hiperpigmentación local
provocada por hiperactividad y proliferación melanocítica benigna
como lentigo senilis o manchas hepáticas; hiperpigmentación
accidental como fotosensibilización después de una lesión y
cicatrización; y ciertas formas de leucodermia como vitíligo en las
que, si la piel lesionada no puede volver a pigmentarse, las zonas
residuales de la piel normal se despigmentan impartiendo un color
blanco homogéneo a toda la piel.
El compuesto de fórmula I, es decir,
4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexanol y sus
sales farmacéuticamente aceptables, que se usan en los diversos
procedimientos y composiciones de esta invención, son útiles en el
tratamiento de los trastornos dermatológicos anteriores, así como
en otros trastornos dermatológicos, algunos de los cuales se citan
más adelante en este documento, para los cuales el sujeto tratado
desea, por razones médicas o estéticas, aclarar o reducir la
pigmentación de la piel afectada por el trastorno.
El
4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexanol y sus
sales farmacéuticamente aceptables, son también útiles para el
tratamiento de trastornos inflamatorios como la psoriasis y el acné
y para el tratamiento de la caspa.
La invención se refiere al uso del compuesto
4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexanol, que
tiene la fórmula:
La presente invención también se refiere al uso
de sales farmacéuticamente aceptables del compuesto de fórmula
I.
La presente invención también se refiere a una
composición farmacéutica tópica para aclarar la piel o reducir la
pigmentación de la piel en un ser humano, que comprende una
cantidad del compuesto de fórmula I o de una de sus sales
farmacéuticamente aceptables que sea eficaz para aclarar la piel o
reducir la pigmentación de la piel, y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
La presente invención se refiere también al uso
del compuesto de fórmula I para la preparación de una composición
para aclarar la piel o reducir la pigmentación de la piel de un ser
humano, destinada a administrar a dicho ser humano una cantidad del
compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables que sea eficaz para aclarar la piel o reducir la
pigmentación de la piel.
La presente invención se refiere también a una
composición farmacéutica tópica para inhibir la tirosinasa en un ser
humano, que comprende una cantidad efectiva para inhibir la
tirosinasa del compuesto de fórmula I, o de una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, que es eficaz para inhibir la
tirosinasa, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere también al uso
del compuesto de fórmula I para la preparación de una composición
para inhibir la tirosinasa en un ser humano, destinada a administrar
a dicho mamífero una cantidad del compuesto de fórmula I o de una de
sus sales farmacéuticamente aceptables, que es eficaz para inhibir
la tirosinasa.
La presente invención se refiere también a una
composición farmacéutica tópica para aclarar la piel o reducir la
pigmentación de la piel de un ser humano, que comprende una
cantidad efectiva para inhibir tirosina de un compuesto de fórmula I
o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, eficaz para
inhibir la tirosina, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere también al uso
del compuesto de fórmula I para la preparación de una composición
para aclarar la piel o reducir la pigmentación de la piel de un ser
humano, destinada a administrar a dicho ser humano una cantidad
efectiva para inhibir tirosina de un compuesto de fórmula I o una de
sus sales farmacéuticamente aceptables, eficaz para inhibir la
tirosinasa.
La presente invención se refiere también a una
composición farmacéutica transdérmica o tópica para el tratamiento
de un trastorno inflamatorio como psoriasis, dermatitis o acné, o
caspa, en un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto
de fórmula I o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables,
eficaz para tratar dicho trastorno o afección, y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
La presente invención se refiere también al uso
del compuesto de fórmula I para la preparación de una composición
para tratar trastornos inflamatorios como psoriasis, dermatitis o
acné, o caspa, en un ser humano, destinada a administrar a dicho ser
humano una cantidad de un compuesto de fórmula I o de una de sus
sales farmacéuticamente aceptables, que es eficaz para tratar dicho
trastorno o afección.
La presente invención se refiere también a una
composición farmacéutica transdérmica o tópica para el tratamiento
de un trastorno inflamatorio como psoriasis, dermatitis o acné, en
un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula
I o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, eficaz para
inhibir la tirosinasa, y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
La presente invención se refiere también al uso
del compuesto de fórmula I para la preparación de una composición
para tratar trastornos inflamatorios como psoriasis, dermatitis o
acné, en un ser humano, destinada a administrar a dicho ser humano
una cantidad de un compuesto de fórmula I o de una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, que es eficaz para inhibir la
tirosinasa.
El compuesto de fórmula I, es decir,
4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexanol, puede
existir en diferentes formas diastereoisómeras. Esta invención se
refiere a todos los isómeros de
4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexanol y a sus
mezclas, y a todas las composiciones farmacéuticas y procedimientos
de tratamiento definidos antes que contengan o emplean los mismos,
respectivamente.
La Fórmula I incluye compuestos idénticos a los
representados antes salvo por el hecho de que uno o más átomos de
hidrógeno, carbono u otro cualquiera están reemplazados por sus
isótopos. Tales compuestos pueden ser útiles como herramientas de
investigación y diagnóstico en estudios farmacocinéticos del
metabolismo y en ensayos de unión.
El compuesto de fórmula I se puede preparar como
se describe en el esquema de reacción y descripción siguientes:
Esquema
Haciendo referencia al esquema, se pueden
preparar los compuestos de fórmula (1) protegiendo
4-bromorresorcinol, disponible de forma comercial.
Se puede introducir un grupo protector adecuado tal como
metoximetilo (MOM) por procedimientos convencionales que son bien
conocidos por los técnicos en la materia. Por ejemplo, se puede
producir la alquilación de 4-bromorresorcinol con
dos equivalentes de cloruro de metoximetilo en presencia de
diisopropilamina en un disolvente halogenado a aproximadamente 0ºC
hasta temperatura ambiente.
El compuesto de fórmula (2) es bien conocido y
está disponible comercialmente. El compuesto de fórmula (3) se puede
obtener de la reacción del compuesto de fórmula (1) con
n-butil litio en presencia de
N,N,N'N'-tetrametiletilendiamina en un disolvente
etéreo, seguida de la adición del compuesto de fórmula (2). La
deshidratación del compuesto de fórmula (3) en condiciones
convencionales, por ejemplo, calentando el compuesto de fórmula (3)
a aproximadamente 110ºC en un aparato de Dean-Stark
en presencia de ácido canfosulfónico en un disolvente adecuado, por
ejemplo, tolueno) proporciona el compuesto de fórmula (4). La
hidrogenación en condiciones convencionales, por ejemplo, usando
hidrógeno gaseoso y paladio sobre carbón en etanol proporciona el
compuesto de fórmula (5). La desprotección en condiciones adecuadas
proporciona el resorcinol de fórmula (6). El compuesto de fórmula
(6) se puede derivar adicionalmente en condiciones convencionales
bien conocidas por los técnicos en la materia proporcionando el
derivado de resorcinol de fórmula I. Por ejemplo, la reducción del
compuesto de fórmula (6) con un agente reductor como borohidruro
sódico en un disolvente adecuado como etanol a una temperatura de
0ºC a temperatura ambiente proporciona el compuesto de fórmula
I.
El compuesto de fórmula I es un ácido débil por
naturaleza y puede formar sales de bases con diversos cationes
farmacológicamente aceptables. Ejemplos de tales sales incluyen las
sales de metales alcalinos y alcalinotérreos y, en particular, las
sales de sodio y de potasio. Estas sales se pueden preparar por
técnicas convencionales. Las bases químicas que se usan como
reaccionantes para preparar las sales básicas farmacéuticamente
aceptables de esta invención son aquellas que forman sales de bases
no tóxicas con el compuesto de fórmula I. Tales sales básicas no
tóxicas incluyen las derivadas de cationes farmacéuticamente
aceptables como sodio, potasio, calcio y magnesio, etc. Estas sales
se pueden preparar fácilmente tratando el compuesto ácido
correspondiente con una solución acuosa que contiene los cationes
farmacéuticamente aceptables deseados y evaporando seguidamente la
solución resultante a sequedad, con preferencia a presión reducida.
Como alternativa, estas se pueden preparar también mezclando
soluciones de alcanoles inferiores del compuesto ácido junto con el
alcóxido del metal alcalino deseado y, seguidamente evaporando la
solución resultante a sequedad. En cualquier caso, se emplean
preferiblemente cantidades estequiométricas de los reaccionantes con
el fin de garantizar la finalización de la reacción y los máximos
rendimientos del producto final deseado.
El compuesto de fórmula I, es decir,
4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexanol y sus
sales farmacéuticamente aceptables, (en lo sucesivo denominados
"los compuestos activos usados en esta invención") son útiles
en el tratamiento de trastornos de la pigmentación humana,
incluyendo léntigo solar y simple (incluyendo manchas producidas por
la edad/hepáticas), melasma/cloasma e hiperpigmentación tras un
proceso inflamatorio. Tales compuestos reducen los niveles de
melanina cutáneos inhibiendo la producción de melanina, bien sea
porque se produce constitutivamente o como respuesta a la radiación
UV (como la exposición al sol). Así, los compuestos activos usados
en esta invención se pueden usar para reducir el contenido de
melanina en la piel en estados no patológicos para inducir un tono
de piel más claro, deseado por el usuario. Estos se pueden usar en
combinación con agentes exfoliantes cutáneos (incluyendo el ácido
glicólico o el ácido tricloroacético como exfoliantes faciales) para
aclarar el tono de piel y evitar una nueva pigmentación.
Los compuestos activos usados en esta invención
se pueden usar además en combinación con protectores solares
(bloqueantes de la radiación UVA y UVB) para evitar una nueva
pigmentación, proteger frente al sol o el oscurecimiento de la piel
inducido por la radiación UV o potenciar su capacidad para reducir
la melanina cutánea y su acción blanqueante de la piel. También
pueden usarse estos compuestos en combinación con ácido retinoico o
sus derivados o con cualquier compuesto que interactúe con los
receptores del ácido retinoico y acelere o potencie la capacidad de
la invención de reducir la melanina cutánea y la acción blanqueante
de la piel.
Los compuestos activos usados en esta invención
también se pueden usar en combinación con ácido ascórbico, sus
derivados y productos basados en ácido ascórbico (como ascorbato de
magnesio) u otros productos con un mecanismo antioxidante (como
resveratrol) que aceleran o potencian su capacidad para reducir la
melanina cutánea y su acción blanqueante de la piel.
La invención se refiere tanto al uso del
compuesto de fórmula I para la preparación de una composición para
aclarar o reducir la pigmentación de la piel en los que se
administran conjuntamente los compuestos activos usados en esta
invención y uno o más ingredientes activos citados antes, como parte
de la misma composición farmacéutica, así como al uso del compuesto
de fórmula I para la preparación de una composición para administrar
los ingredientes activos por separado como parte de una pauta de
dosificación apropiada diseñada para obtener los beneficios de una
terapia de combinación. La pauta de dosificación apropiada, la
cantidad de cada dosis administrada y los intervalos específicos
entre dosis de cada agente activo dependerán de la combinación
específica de agentes activos empleados, el estado del paciente que
se esté tratando y la naturaleza e intensidad del trastorno o
afección que se esté tratando. Dichos ingredientes adicionales se
administrarán por lo general en cantidades menores o iguales a las
que son eficaces como agentes terapéuticos tópicos por separado. Las
dosis aprobadas por la FDA para tales agentes activos que han
recibido aprobación por parte de la FDA para la administración a
seres humanos están disponibles al público.
Los compuestos activos usados en esta invención
se administran por lo general en forma de una composición
farmacéutica que comprende el compuesto junto con un vehículo o
diluyente farmacéuticamente aceptable. Dicha composición se formula
generalmente de una forma convencional usando vehículos o diluyentes
sólidos o líquidos según sea lo más apropiado para la administración
tópica, en forma de soluciones, geles, cremas, jaleas, pastas,
lociones, ungüentos, pomadas y similares. Ejemplos de vehículos para
la aplicación de los compuestos activos de esta invención incluyen
una solución acuosa o alcohólica, una emulsión del tipo "aceite en
agua" o "agua en aceite", un gel emulsionado o un sistema
bifásico. Con preferencia, las composiciones conforme a la invención
están en forma de lociones, cremas, leches, geles, máscaras,
microesferas o nanoesferas o dispersiones vesiculares. En el caso de
dispersiones vesiculares, los lípidos que constituyen las vesículas
pueden ser de tipo iónico o no iónico, o una mezcla de los
mismos.
Tal y como se usa en la presente memoria
"cantidad de compuesto de fórmula I para aclarar la piel o reducir
la pigmentación de la piel" y expresiones similares, se refiere
a una cantidad o concentración del compuesto capaz de aclarar la
piel o reducir la pigmentación en un ser humano de forma detectable,
determinada por un ensayo convencional cualquiera.
Tal y como se usa en la presente memoria
"cantidad de compuesto de fórmula I eficaz para inhibir la
tirosinasa" y expresiones similares, se refiere a una cantidad o
concentración de compuesto capaz de inhibir de forma detectable la
actividad de tirosinasa en un ser humano, determinada por un ensayo
convencional cualquiera.
Tal y como se usa en la presente memoria
"cantidad de compuesto de fórmula I capaz de tratar un trastorno
inflamatorio como psoriasis, dermatitis o acné, o tratar la
caspa" y expresiones similares, se refiere a una cantidad o
concentración de compuesto capaz de aliviar, reducir, eliminar,
ralentizar o evitar la progresión de forma detectable de cualquier
síntoma o afección asociados o causados por dicho trastorno o
afección, en un ser humano, determinada por un ensayo convencional
cualquiera.
En las composiciones para la despigmentación
conforme a la presente invención, la concentración de los compuestos
activos usados en esta invención varía por lo general de 0,01 a 10%,
con preferencia de 0,1 a 10%, referida al peso total de la
composición.
Las composiciones de esta invención pueden
contener opcionalmente un hidratante, un tensioactivo, un
queratolítico, un agente antiinflamatorio, un agente complejante,
un antioxidante, un conservante, un perfume, un protector solar o
una combinación de los mismos.
La capacidad de los compuestos activos usados en
esta invención para inhibir la tirosinasa se puede determinar usando
cualquiera de los siguientes procedimientos.
Se usa una línea de células de melanona humano
SKMEL 188 (con autorización de Memorial
Sloan-Kettering) en el ensayo de lisado celular y en
el rastreo. En el ensayo, se incuban los compuestos y
L-dihidroxifenilalanina (L-DOPA)
(100 \mug/ml) con lisados celulares que contienen tirosinasa
humana durante 8 horas antes de realizar la lectura de las placas a
405 nm. La potencia de los compuestos en el ensayo de DOPA oxidasa
se correlaciona muy bien con la misma en el ensayo de tirosina
hidroxilasa usando ^{3}H-tirosina como sustrato.
El 4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexanol, cuando
se ensayó en este ensayo, presentó una IC_{50} de 0,2 \muM.
Los compuestos se incuban con melanocitos
primarios humanos en presencia de hormona estimulante de los
\alpha-melanocitos (\alpha-MSH)
durante 2 a 3 días. Las células se lisan entonces con hidróxido
sódico y dodecil sulfato sódico (SD) y las señales de melanina se
leen a 405 nm. De forma alternativa, se añade
^{14}C-DOPA a las células en combinación con
inhibidores de tirosinasa y la ^{14}C-melanina
insoluble en ácido se cuantifica por recuento por centelleo. La
IC_{50} refleja la potencia inhibidora del compuesto en la nueva
síntesis de melanina que era estimulada por la
\alpha-MSH.
Los ensayos de TK se llevan a cabo usando el
dominio de tirosina quinasas purificado de c-met,
erb-B2 o IGF-r. En este ensayo se
usa un anticuerpo específico frente al residuo de tirosina
fosforilado. Se generan señales colorimétricas por peroxidasa de
rábano picante, que se conjuga con el anticuerpo.
Se desarrolla una mezcla de melanocitos y
queratinocitos humanos en una interfase
aire-líquido. Este cultivo tisular forma una
estructura tridimensional que histológicamente y microscópicamente
emula la epidermis de la piel humana. Se añade un compuesto de
ensayo en la parte superior de las células para imitar la
aplicación tópica del fármaco. Después de incubar con los compuestos
(10 \muM) durante 3 días, las células se lavan intensamente y se
lisan para el ensayo de la DOPA oxidasa.
Se puede usar un ensayo ELISA para
IL-1\alpha (sistema R&D) para evaluar el
efecto del compuesto en la secreción de IL-1 en un
modelo equivalente de piel humana. La IL-1\alpha
también es una citocina proinflamatoria y desempeña una función en
la inflamación de la piel inducida por la radiación UV.
En este estudio se pueden usar cobayos blancos o
pardos con un color de piel homogéneo. Se aplica a los animales dos
veces al día, 5 días a la semana durante 4 a 8 semanas una solución
del compuesto de ensayo (5% en etanol:propilenglicol, 70:30) y el
vehículo de control. Usando este ensayo, se observó la
despigmentación de la piel por
4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexanol.
La presente invención se ilustra con el siguiente
ejemplo. Se sobrentiende sin embargo, que la invención no está
limitada a los detalles específicos de este ejemplo. Los espectros
de resonancia magnética nuclear de protón (RMN de ^{1}H) se
midieron para soluciones en DMSO-d_{6}, CDCl_{3}
o MeOH-d_{4} y las posiciones de los picos se
expresan en partes por millón (ppm) de campo bajo el del
tetrametilsilano (TMS). Las formas de los picos se representan como
sigue: s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuatriplete; m,
multiplete; a, ancho.
El siguiente ejemplo es meramente ilustrativo y
no pretende limitar el alcance de la presente invención.
Intermedio
1
Se cargó un matraz de fondo redondo de 250 ml
secado en una estufa y dotado con un agitador magnético, en una
atmósfera de argón, con 4-bromorresorcinol (9,45 g,
50 mmol) y CH_{2}Cl_{2} (50 ml). La suspensión agitada se
enfrió hasta 0ºC y se añadió diisopropilamina (19,1 ml, 110 mmol) en
una porción mediante una jeringa. Se continuó agitando la solución
roja durante otros 10 minutos antes de añadir éter
metilclorometílico (10,7 ml, 120 mmol), gota a gota mediante una
jeringa, asegurándose de que la temperatura interna no superara los
10ºC. La solución amarilla resultante se dejó calentar entonces
hasta temperatura ambiente durante toda la noche. Se vertió una
solución de hidróxido amónico (50 ml, 50%) en el recipiente de
reacción y se continuó agitando durante 1 hora. La mezcla se vertió
en un embudo de decantación y se separaron las fases. La fase acuosa
se extrajo seguidamente con CH_{2}Cl_{2} (3 x 30 ml) y los
orgánicos reunidos se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre
sulfato magnésico anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío
proporcionando un aceite naranja. La purificación se consiguió por
cromatografía en columna ultrarrápida (SiO_{2}, acetato de
etilo/éter de petróleo, 1:1, v/v), proporcionando el producto del
epígrafe (10,7 g, 77%) como un aceite amarillo pálido.
\delta_{H} (CDCl_{3}) 7,42 (1H, d), 6,88 (1H, d), 6,64 (1H,
dd), 5,24 (2H, s), 5,15 (2H, s), 3,53 (3H, s), 3,48 (3H, s).
Intermedio
2
Se cargó un matraz de fondo redondo de 250 ml
secado en una estufa y equipado con un agitador magnético, en una
atmósfera de argón, con bis(metoximetil)éter de
4-bromorresorcinol (2,00 g, 7,2 mmol) y THF (50 ml).
Se añadió N,N,N'N'-tetrametilendiamina (2,3 ml, 15,2 mmol)
en una porción mediante una jeringa y la solución agitada se enfrió
hasta -78ºC. Se añadió n-butil litio (9,5 ml, 15,2 mmol,
1,6M en hexano), gota a gota mediante una jeringa. La solución
amarilla resultante se agitó durante 1 hora a -78ºC y se añadió el
monoetilenacetal de 1,4-ciclohexanodiona (1,35 g,
8,7 mmol) en forma de una solución en THF (25 ml) lentamente
mediante una jeringa. La solución resultante se agitó a -78ºC
durante 1 hora y luego se dejó calentar hasta temperatura ambiente
durante toda la noche. Se añadió ácido clorhídrico (20 ml, 2M) y la
mezcla de reacción se agitó intensamente durante 15 minutos. Se
añadió acetato de etilo (100 ml) y la mezcla se vertió en un embudo
de decantación. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo
con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los orgánicos reunidos se lavaron
con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato magnésico anhidro, se
filtraron y se concentraron proporcionando un aceite naranja que se
purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (SiO_{2},
acetato de etilo/éter de petróleo, 45:55, v/v). El producto de
epígrafe (1,42 g, 56%) se aisló en forma de un aceite incoloro. m/z
(ES^{+}) 337 (M - H_{2}O + H)^{+}; \delta_{H}
(CDCl_{3}) 1,61-1,64 (2H, m),
2,00-2,18 (6H, m), 3,44 (3H, s), 3,48 (3H, s),
3,90-3,97 (4H, m), 5,11 (2H, s), 5,24 (2H, s), 6,64
(1H, dd), 6,82 (1H, d), 7,20 (1H, d).
Intermedio
3
Se colocó en un matraz de fondo redondo de 50 ml
equipado con un agitador magnético y un aparato de
Dean-Stark el etilenacetal de la
1-hidroxi-1-(2,4-dihidroxifenilbis-(metoximetiléter)ciclohexan-4-ona
(1,40 g, 3,95 mml). Se añadió tolueno (30 ml), seguido por ácido
canfosulfónico (10 mg). La solución agitada se calentó entonces a
reflujo durante 1 hora, se enfrió y se añadió solución acuosa
saturada de bicarbonato sódico (10 ml). La mezcla se vertió en un
embudo de decantación y se separaron las fases. La fase acuosa se
extrajo con acetato de etilo (2 x 15 ml) y los orgánicos combinados
se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron sobre sulfato magnésico
anhidro, se filtraron y luego se concentraron a vacío,
proporcionando un aceite naranja que se purificó por cromatografía
en columna ultrarrápida (SiO_{2}, acetato de etilo/éter de
petróleo, 45:55, v/v), proporcionando el producto del epígrafe (0,94
g) como un aceite incoloro. \delta_{H} (CDCl_{3}) 1,84 (2H,
t), 2,41-2,43 (2H, m), 2,56-2,62
(2H, m), 3,47 (6H, s), 3,98-4,02 (4H, m), 5,13 (4H,
s), 5,58-5,63 (1H, m), 6,64 (1H, dd), 6,78 (1H, d),
7,08 (1H, d).
Intermedio
4
Se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 15
horas el etilenacetal de la
1-(2,4-dihidroxifenilbis(metoximetil-éter)ciclohex-1-en-4-ona
(0,950 g, 2,83 mmol) y paladio (200 mg, 10% sobre carbón). La
mezcla se filtró entonces a través de un tapón de Celite®, lavando
con acetato de etilo. El filtrado se evaporó a sequedad,
proporcionando el producto del epígrafe (0,955 g, 100%) como un
aceite incoloro. \delta_{H} (CDCl_{3})
1,67-1,87 (8H, m), 2,90-2,99 (1H,
m), 3,46 (3H, s), 3,48 (3H, s), 3,97 (4H, s), 5,12 (2H, s), 5,18
(2H, s), 6,65 1H, dd), 6,78 (1H, d), 7,12 (1H, d).
Intermedio
5
Se cargó un matraz de fondo redondo equipado con
un agitador magnético con etilenacetal de la
1-(2,4-dihidroxifenilbis(metoximetiléter)ciclohexan-4-ona
(1,30 g, 3,9 mmol) y metanol (15 ml). A la solución resultante
agitada se añadió HCl acuoso (15 ml, 1M) en una porción. Después de
agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, el ácido se extinguió
añadiendo solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (10 ml).
Después de agitar intensamente durante 10 minutos, la mezcla de
reacción se traspasó a un embudo de decantación, se separaron las
fases y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml).
Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera y se evaporó el
disolvente. Al producto bruto ligeramente húmedo se añadió metanol
(30 ml) y resina de intercambio iónico ácida (4 g). La mezcla
resultante se calentó a reflujo con agitación durante 5 horas. La
filtración a través de un tapón de Celite®, lavado con acetato de
etilo, seguido por la eliminación del disolvente a vacío
proporcionó un aceite naranja. La purificación por cromatografía en
columna ultrarrápida (SiO_{2}, acetato de etilo/éter de petróleo,
1:1, v/v) proporcionó el producto del epígrafe como un polvo blanco
(0,54 g, 68%). m/z (ES^{-}) 411 (2M-1);
\delta_{H} (CD_{3}OD) 1,94 (2H, ddd),
2,16-2,23 (2H, m), 2,41 (2H, dt), 2,62 (1H, t), 2,63
(1H, t), 6,24 (1H, dd), 6,31 (1H, d), 6,92 (1H, d).
Se colocó
4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexanona (18 mg)
en un matraz de fondo redondo de 25 ml equipado con un agitador
magnético. Se añadió etanol (5 ml), seguido por borohidruro sódico
(3,3 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. Se
añadió HCl acuoso (20 ml, 1M), seguido por acetato de etilo (20 ml)
y la fase orgánica se separó y lavó con salmuera (15 ml), se secó
sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y seguidamente se
concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en
columna ultrarrápida (SiO_{2}, acetato de etilo/éter de petróleo,
60:40, v/v) proporcionando el producto del epígrafe (14 mg, 78%)
como un sólido blanco. m/z (ES^{-}) 267
((M+60)-1); \delta_{H} (CD_{3}OD)
1,38-1,56 (4H, m), 1,85-1,88 (2H,
m), 2,04-2,07 (2H, m), 2,80 (1H, tt),
3,58-3,65 (1H, m), 6,24-6,29 (2H,
m), 6,90 (1H, d).
La presente invención no está limitada en su
alcance por las realizaciones específicas descritas en la misma, que
se consideran únicamente ilustraciones de aspectos individuales de
la invención, y están dentro del alcance de la invención
procedimientos y componentes funcionalmente equivalentes. De hecho,
a partir de la presente descripción, serán evidentes para los
técnicos en la materia diversas modificaciones de la invención,
además de las mostradas y descritas en la presente memoria. Se
pretende que tales modificaciones estén dentro del alcance de las
reivindicaciones adjuntas.
Claims (22)
1. Una composición farmacéutica tópica para
aclarar la piel o reducir la pigmentación de la piel en un ser
humano, que comprende una cantidad de uncompuesto de fórmula I
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, siendo dicha cantidad eficaz para aclarar la
piel o reducir la pigmentación de la piel, y un vehículo
farmacéuticamente
aceptable.
2. La composición según la reivindicación 1, que
comprende además un protector solar.
3. La composición según la reivindicación 1, que
comprende además resveratrol u otro agente activo que sea un
antioxidante.
4. La composición según la reivindicación 1, que
comprende además ácido retinoico o un derivado del ácido
retinoico.
5. La composición según la reivindicación 1, que
comprende además ácido glicólico, ácido tricloroacético u otro
agente exfoliante de la piel.
6. La composición según la reivindicación 1, que
está en forma de una solución agua-alcohol, una
emulsión aceite en agua, una emulsión agua en aceite, un gel
emulsionado o un sistema bifásico.
7. La composición según la reivindicación 1, que
está en forma de una loción, crema, leche, gel, jalea, pasta,
ungüento, pomada, mascarilla, microesferas, nanoesferas o una
dispersión vesicular.
8. El uso de un compuesto de fórmula (I) como se
ha definido en la reivindicación 1 o de una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo para la preparación de un medicamento para
aclarar la piel o reducir la pigmentación de la piel en un ser
humano.
9. El uso de la reivindicación 8, en el que el
compuesto de fórmula I o la sal farmacéuticamente aceptable del
mismo se formula en una solución agua-alcohol, una
emulsión aceite en agua, una emulsión agua en aceite, un gel
emulsiosionado, o un sistema bifásico.
10. El uso de la reivindicación 8, en el que el
compuesto de fórmula I o la sal farmacéuticamente aceptable del
mismo se formula en una loción, crema, leche, gel, jalea, pasta,
ungüento, pomada, mascarilla, microesferas, nanoesferas o una
dispersión vesicular.
11. Una composición farmacéutica tópica para
inhibir la tirosinasa en un ser humano, que comprende una cantidad
eficaz para inhibir la tirosinasa de un compuesto de fórmula I
o una de las sales
farmacéuticamente aceptables del mismo, que es eficaz para inhibir
la tirosinasa, y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
12. La composición según la reivindicación 11,
que está en forma de una solución agua-alcohol, una
emulsión aceite en agua, una emulsión agua en aceite, un gel
emulsionado o un sistema bifásico.
13. La composición según la reivindicación 11,
que está en forma de una loción, crema, leche, gel, jalea, pasta,
ungüento, pomada, mascarilla, microesferas, nanoesferas o una
dispersión vesicular.
14. El uso de un compuesto de la fórmula (I) como
se ha definido en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para
inhibir la tirosinasa en un ser humano.
15. El uso de la reivindicación 14, en el que el
compuesto de fórmula I o la sal farmacéuticamente del mismo se
formula en una solución agua-alcohol, una emulsión
aceite en agua, una emulsión agua en aceite, un gel emulsionado o un
sistema bifásico.
16. El uso de la reivindicación 14, en el que el
compuesto de fórmula I o la sal farmacéuticamente del mismo se
formula en una loción, crema, leche, gel, jalea, pasta, ungüento,
pomada, mascarilla, microesferas, nanoesferas o una dispersión
vesicular.
17. Una composición farmacéutica tópica para
aclarar la piel o reducir la pigmentación de la piel en un ser
humano, que comprende una cantidad eficaz para inhibir la tirosinasa
de un compuesto de fórmula I como se ha definido en la
reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que
es eficaz para inhibir la tirosinasa y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
18. Una composición farmacéutica tópica o
transdérmica para tratar un trastorno inflamatorio o caspa en un ser
humano, que comprende una cantidad de compuesto de fórmula I como
se ha definido en la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, dicha cantidad es eficaz en el tratamiento de
tal trastorno, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
19. La composición de la reivindicación 18 en al
que el trastorno inflamatorio es psoriasis, dermatitis o acné.
20. El uso de un compuesto de fórmula (I) como se
ha definido en la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para
tratar un trastorno inflamatorio o caspa en un ser humano.
21. El uso de la reivindicación 20, en el que el
trastorno inflamatorio es psoriasis, dermatitis o acné.
22. Una composición farmacéutica tópica o
transdérmica para tratar un trastorno inflamatorio en un ser humano,
que comprende una cantidad efectiva para inhibir la tirosinasa de un
compuesto de fórmula I como se ha definido en la reivindicación 1
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz para
inhibir la tirosinasa, y un vehículo farmacéuticamente
aceptable.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US12555399P | 1999-03-22 | 1999-03-22 | |
| US125553P | 1999-03-22 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2241580T3 true ES2241580T3 (es) | 2005-11-01 |
Family
ID=22420269
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES00906573T Expired - Lifetime ES2241580T3 (es) | 1999-03-22 | 2000-03-14 | Composicion de resorcinol. |
Country Status (45)
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2816843B1 (fr) * | 2000-11-23 | 2006-10-27 | Actichem | Inhibiteurs de l'enzyme 5 alpha-reductase |
| US20040109832A1 (en) * | 2002-12-09 | 2004-06-10 | Unilever Home & Personal Care Usa, Division Of Conopco, Inc. | Di-substituted resorcinols as skin lightening agents |
| DE10324566A1 (de) * | 2003-05-30 | 2004-12-16 | Symrise Gmbh & Co. Kg | Verwendung von Diphenylmethan-Derivaten als Tyrosinase-Inhibitoren |
| FR2894582B1 (fr) | 2005-12-12 | 2008-02-22 | Fabre Pierre Dermo Cosmetique | Sirna anti myosine va et depigmentation de la peau |
| FR2939136B1 (fr) * | 2008-12-02 | 2010-12-03 | Galderma Res & Dev | Nouveaux composes 4-(heterocycloalkyl)-benzene-1,3-diol comme inhibiteurs de la tyrosinase, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ainsi qu'en cosmetique |
| FR2939135B1 (fr) * | 2008-12-02 | 2010-12-03 | Galderma Res & Dev | Nouveaux composes 4-(azacycloalkyl)-benzene-1,3-diol comme inhibiteurs de la tyrosinase, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ainsi qu'en cosmetique |
| JP2018510905A (ja) * | 2015-02-16 | 2018-04-19 | エグザンシャル | 皮膚障害の予防又は治療のための組成物 |
| CN107846880A (zh) | 2015-07-14 | 2018-03-27 | 荷兰联合利华有限公司 | 抗微生物组合物 |
| IT201700104536A1 (it) | 2017-09-19 | 2019-03-19 | Cmed Aesthetics Srl | Prodotti topici con sistema bifasico |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4526179A (en) * | 1983-01-28 | 1985-07-02 | Leonard Salesky | Digital apical foramen locating apparatus |
| JPH0651619B2 (ja) * | 1988-05-09 | 1994-07-06 | 株式会社クラレ | 美白剤 |
| JP2875374B2 (ja) * | 1990-10-31 | 1999-03-31 | ポーラ化成工業株式会社 | ニキビ用化粧料 |
| JPH054905A (ja) * | 1990-10-31 | 1993-01-14 | Pola Chem Ind Inc | 化粧料 |
| FR2679133B1 (fr) * | 1991-07-17 | 1993-10-15 | Oreal | Utilisation de derives d'acides (2,5-dihydroxyphenyl)carboxyliques, leurs homologues et leurs sels dans la preparation d'une composition cosmetique ou dermatologique a action depigmentante. |
| JP2790986B2 (ja) * | 1995-02-27 | 1998-08-27 | 住友建設株式会社 | 橋脚の構築方法及び施工方法 |
| BR9803596A (pt) * | 1997-09-23 | 2000-04-25 | Pfizer Prod Inc | Derivados do resorcinol. |
-
2000
- 2000-03-08 HN HN2000000033A patent/HN2000000033A/es unknown
- 2000-03-14 GE GEAP20006116A patent/GEP20043231B/en unknown
- 2000-03-14 PL PL00350905A patent/PL350905A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-03-14 EE EEP200100489A patent/EE200100489A/xx unknown
- 2000-03-14 AT AT00906573T patent/ATE297187T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-03-14 OA OA1200100223A patent/OA11840A/en unknown
- 2000-03-14 HU HU0200684A patent/HUP0200684A3/hu unknown
- 2000-03-14 AU AU28230/00A patent/AU765209B2/en not_active Ceased
- 2000-03-14 JP JP2000606186A patent/JP2002539234A/ja not_active Ceased
- 2000-03-14 CA CA002366623A patent/CA2366623C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-14 PT PT00906573T patent/PT1165031E/pt unknown
- 2000-03-14 IL IL14484800A patent/IL144848A0/xx unknown
- 2000-03-14 CZ CZ20013339A patent/CZ298939B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-03-14 AP APAP/P/2001/002273A patent/AP1413A/en active
- 2000-03-14 SK SK1322-2001A patent/SK285434B6/sk unknown
- 2000-03-14 DE DE60020682T patent/DE60020682T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-14 KR KR10-2001-7012058A patent/KR100468250B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-03-14 TR TR2001/02741T patent/TR200102741T2/xx unknown
- 2000-03-14 WO PCT/IB2000/000278 patent/WO2000056279A1/en active IP Right Grant
- 2000-03-14 EA EA200100853A patent/EA003866B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-03-14 ES ES00906573T patent/ES2241580T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-14 YU YU67101A patent/YU67101A/sh unknown
- 2000-03-14 CN CNB008053316A patent/CN1213726C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-14 EP EP00906573A patent/EP1165031B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-14 BR BR0009194-4A patent/BR0009194A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-03-14 ID IDW00200102055A patent/ID30272A/id unknown
- 2000-03-14 NZ NZ513453A patent/NZ513453A/xx unknown
- 2000-03-16 TW TW089104844A patent/TWI224011B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-03-17 PE PE2000000237A patent/PE20001567A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-03-17 GT GT200000030A patent/GT200000030A/es unknown
- 2000-03-17 PA PA20008492001A patent/PA8492001A1/es unknown
- 2000-03-17 MY MYPI20001046A patent/MY133193A/en unknown
- 2000-03-20 AR ARP000101236A patent/AR018475A1/es unknown
- 2000-03-21 MA MA25937A patent/MA26726A1/fr unknown
- 2000-03-21 DZ DZ000048A patent/DZ3022A1/xx active
- 2000-03-21 TN TNTNSN00055A patent/TNSN00055A1/fr unknown
- 2000-03-22 CO CO00020443A patent/CO5160291A1/es unknown
- 2000-03-22 UY UY26072A patent/UY26072A1/es unknown
-
2001
- 2001-08-14 ZA ZA200106681A patent/ZA200106681B/en unknown
- 2001-08-17 IS IS6052A patent/IS6052A/is unknown
- 2001-09-04 CR CR6452A patent/CR6452A/es not_active Application Discontinuation
- 2001-09-21 HR HR20010696A patent/HRP20010696A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-09-21 NO NO20014586A patent/NO20014586L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-10-15 BG BG106016A patent/BG65146B1/bg unknown
-
2002
- 2002-08-22 HK HK02106156.5A patent/HK1044478B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100373996B1 (ko) | 레소르시놀 유도체를 포함하는 약학 조성물 | |
| ES2230353T3 (es) | Derivados de resorcinol. | |
| US6395260B1 (en) | Topical cosmetic compositions comprising benzaldoximes | |
| ES2241580T3 (es) | Composicion de resorcinol. | |
| US6878381B2 (en) | Resorcinol composition | |
| ES2839503T3 (es) | Uso de derivados de tiofosfato como agentes despigmentantes de la piel | |
| EP1592397A1 (en) | Improved formulation for skin-lightening agents | |
| MXPA01009546A (es) | Composicion de resorcinol | |
| MXPA98007778A (es) | Derivados de resorcinol |