HRP20010696A2 - Resorcinol composition - Google Patents
Resorcinol composition Download PDFInfo
- Publication number
- HRP20010696A2 HRP20010696A2 HR20010696A HRP20010696A HRP20010696A2 HR P20010696 A2 HRP20010696 A2 HR P20010696A2 HR 20010696 A HR20010696 A HR 20010696A HR P20010696 A HRP20010696 A HR P20010696A HR P20010696 A2 HRP20010696 A2 HR P20010696A2
- Authority
- HR
- Croatia
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- compound
- formula
- skin
- preparation
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 9
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 79
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 30
- 102000003425 Tyrosinase Human genes 0.000 claims description 28
- 108060008724 Tyrosinase Proteins 0.000 claims description 28
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 24
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 20
- 241000282412 Homo Species 0.000 claims description 19
- 208000012641 Pigmentation disease Diseases 0.000 claims description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 15
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims description 14
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 13
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 12
- -1 pomade Substances 0.000 claims description 12
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 11
- 208000001840 Dandruff Diseases 0.000 claims description 10
- 238000004061 bleaching Methods 0.000 claims description 10
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 10
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 claims description 9
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims description 9
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 9
- 206010000496 acne Diseases 0.000 claims description 9
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 239000006210 lotion Substances 0.000 claims description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 6
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 6
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 6
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 claims description 5
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 claims description 5
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 claims description 5
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 claims description 5
- 230000002087 whitening effect Effects 0.000 claims description 5
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 claims description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000037072 sun protection Effects 0.000 claims description 3
- QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N Resveratrol Natural products OC1=CC=CC(C=CC=2C=C(O)C(O)=CC=2)=C1 QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N Trans-resveratrol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1\C=C\C1=CC(O)=CC(O)=C1 LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- 235000021283 resveratrol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940016667 resveratrol Drugs 0.000 claims description 2
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 claims description 2
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 claims description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008274 jelly Substances 0.000 claims 4
- 239000008267 milk Substances 0.000 claims 4
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 claims 4
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 claims 4
- 239000006072 paste Substances 0.000 claims 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 30
- XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N Melanin Chemical compound O=C1C(=O)C(C2=CNC3=C(C(C(=O)C4=C32)=O)C)=C2C4=CNC2=C1C XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 14
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000002752 melanocyte Anatomy 0.000 description 11
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- HKYNAPBABQWLKT-UHFFFAOYSA-N 4-(4-hydroxycyclohexyl)benzene-1,3-diol Chemical compound C1CC(O)CCC1C1=CC=C(O)C=C1O HKYNAPBABQWLKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 6
- 208000003351 Melanosis Diseases 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N methoxy(methoxymethoxy)methane Chemical compound COCOCOC NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 5
- 230000008099 melanin synthesis Effects 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 5
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 5
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 5
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 5
- 206010008570 Chloasma Diseases 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 4
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 4
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000005207 1,3-dihydroxybenzenes Chemical class 0.000 description 3
- MPCCNXGZCOXPMG-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzene-1,3-diol Chemical compound OC1=CC=C(Br)C(O)=C1 MPCCNXGZCOXPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 3
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 3
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010040825 Skin depigmentation Diseases 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical group [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 3
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 208000000069 hyperpigmentation Diseases 0.000 description 3
- 230000003810 hyperpigmentation Effects 0.000 description 3
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000002780 melanosome Anatomy 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 3
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 3
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 2
- OFMGTSMXUQYLMA-UHFFFAOYSA-N 4-(2,4-dihydroxyphenyl)cyclohexan-1-one Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1C1CCC(=O)CC1 OFMGTSMXUQYLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010014970 Ephelides Diseases 0.000 description 2
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- 230000035614 depigmentation Effects 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 229960001760 dimethyl sulfoxide Drugs 0.000 description 2
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000005562 fading Methods 0.000 description 2
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000003061 melanogenesis Effects 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 2
- 230000019612 pigmentation Effects 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N putrescine Chemical compound NCCCCN KIDHWZJUCRJVML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- WHNFPRLDDSXQCL-UAZQEYIDSA-N α-msh Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 WHNFPRLDDSXQCL-UAZQEYIDSA-N 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005208 1,4-dihydroxybenzenes Chemical class 0.000 description 1
- RBEZSHBGSUCUAJ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2,4-bis(methoxymethoxy)benzene Chemical compound COCOC1=CC=C(Br)C(OCOC)=C1 RBEZSHBGSUCUAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBQPKGCVMCIETH-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-1-(1-chloroethoxy)ethane Chemical compound CC(Cl)OC(C)Cl OBQPKGCVMCIETH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 101000606090 Homo sapiens Tyrosinase Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 229940124091 Keratolytic Drugs 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002211 L-ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000069 L-ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010024380 Leukoderma Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102400000740 Melanocyte-stimulating hormone alpha Human genes 0.000 description 1
- 101710200814 Melanotropin alpha Proteins 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010036229 Post inflammatory pigmentation change Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040829 Skin discolouration Diseases 0.000 description 1
- 206010064127 Solar lentigo Diseases 0.000 description 1
- 108091000117 Tyrosine 3-Monooxygenase Proteins 0.000 description 1
- 102000048218 Tyrosine 3-monooxygenases Human genes 0.000 description 1
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000001741 anti-phlogistic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- DCZFGQYXRKMVFG-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,4-dione Chemical compound O=C1CCC(=O)CC1 DCZFGQYXRKMVFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000254 damaging effect Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007854 depigmenting agent Substances 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- VJNCICVKUHKIIV-UHFFFAOYSA-N dopachrome Chemical compound O=C1C(=O)C=C2NC(C(=O)O)CC2=C1 VJNCICVKUHKIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 150000002194 fatty esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- DLINORNFHVEIFE-UHFFFAOYSA-N hydrogen peroxide;zinc Chemical compound [Zn].OO DLINORNFHVEIFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 230000001530 keratinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 206010024217 lentigo Diseases 0.000 description 1
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229940074358 magnesium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- AIOKQVJVNPDJKA-ZZMNMWMASA-L magnesium;(2r)-2-[(1s)-1,2-dihydroxyethyl]-4-hydroxy-5-oxo-2h-furan-3-olate Chemical compound [Mg+2].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] AIOKQVJVNPDJKA-ZZMNMWMASA-L 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 230000037311 normal skin Effects 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N p-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C=C1 NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 230000002165 photosensitisation Effects 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000025600 response to UV Effects 0.000 description 1
- 102000003702 retinoic acid receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000064 retinoic acid receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000012289 standard assay Methods 0.000 description 1
- 230000036561 sun exposure Effects 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229940105296 zinc peroxide Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q5/00—Preparations for care of the hair
- A61Q5/006—Antidandruff preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
- A61K8/0212—Face masks
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
- A61K8/03—Liquid compositions with two or more distinct layers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
- A61K8/14—Liposomes; Vesicles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
- A61K8/34—Alcohols
- A61K8/347—Phenols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/46—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing sulfur
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/63—Steroids; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/67—Vitamins
- A61K8/671—Vitamin A; Derivatives thereof, e.g. ester of vitamin A acid, ester of retinol, retinol, retinal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
- A61Q19/02—Preparations for care of the skin for chemically bleaching or whitening the skin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q7/00—Preparations for affecting hair growth
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
- A61K2800/74—Biological properties of particular ingredients
- A61K2800/78—Enzyme modulators, e.g. Enzyme agonists
- A61K2800/782—Enzyme inhibitors; Enzyme antagonists
Description
Ovaj izum odnosi se na upotrebu derivata rezorcinola, tj. 4-(2,4-dihidroksifenil)cikloheksanola u svojstvu tvari za izbljeđivanje kože.
U ovom dokumentu se međusobno zamjenjivo upotrebljava izraze "tvar za izbljeđivanje" i "depigmentacijska tvar".
Boja kože kod ljudi rezultat je složenog niza staničnih procesa koji se dešavaju u jedinstvenoj populaciji stanica nazvanih melanociti. Melanociti se nalaze u donjem dijelu epiderme, a funkcija im je sinteza pigmenta, melanina, koji tijelo štiti od oštećujućeg djelovanja ultraljubičastog zračenja.
Kada se kožu izloži ultraljubičastom zračenju, poput onog koje je dio sučeva svijetla, melanociti pojačaju sintezu melanina. Melanin se odlaže u melanosome, koji su unutarstanične vezikule. Melanosome se luči iz stanice, a na površinu ih prenose keratinociti, koji u sebe uvlače melanosome koji sadrže melanin. Krajnji rezultat je to, da vidljivi slojevi kože posjeduju smeđu boju, tipično poznatu kao "ten". Tamnoća boje opažene u koži proporcionalna je količini melanina kojeg sintetiziraju melanociti i prenose keratinociti.
Mehanizam kojim nastaje pigmentacija kože, tj. melanogeneza, prilično je složen i shematski uključuje slijedeće glavne korake: Tirozin�l-Dopa�Dopakinon�Dopakrom�Melanini. Prve dvije reakcije u ovom nizu katalizira enzim tirozinaza. Aktivnost tirozinaze potaknuta je djelovanjem α-melanostimulirajućeg hormona ili UV-zraka, a melanin nastaje na kraju, u obliku obojenja kože. Pouzdano je utvrđeno da tvar djeluje depigmentirajuće, ako izravno djeluje na vitalnost epidermalnih melanocita, u kojima se normalno dešava melanogeneza i/ili ako ometa jedan od koraka u biosintezi melanina. Aktivni spojevi koje se upotrebljava u različitim postupcima i pripravcima iz ovog izuma inhibiraju tirozinazu i tako inhibiraju ili smanjuju biosintezu melanina.
Postoji velika potražnja za tvarima koje omogućuju normaliziranje boje kože na mjestima odlaganja pigmenta, poput mrlja i pjega. U tu svrhu razvijen je niz tvari i postupaka i stavljen na tržište. Primjeri takvih postupaka su: (a) postupak u kojem oralno primjenjuje velike količine vitamina C (l-askorbinske kiseline), koji je dobar reducens; (b) postupak u kojem se parenteralno primjenjuje glutation; (c) postupak u kojem se primjenjuje peroksid, poput cink-peroksida, natrij-peroksida i slično, za koji se vjeruje da izbjeljuje melanin; i (d) postupak u kojem se topikalno, u obliku pomade, kreme ili losiona i slično, primjenjuje vitamin C ili cistein. Vitamin C ima problematičnu stabilnost, a u sustavima s vodom je tako nestabilan da ti uzrokuju promjene mirisa i boje. Tiolni spojevi poput glutationa i cisteina ne pokazuju zadovoljavajuće depigmentirajuće djelovanje, jer razvoj djelovanja je vrlo spor.
Tvari koje se najšire upotrebljava kao depigmentatore su, osobito, hidrokinon i njegovi derivati, naročito njegovi eteri, poput hidrokinon-monometil-etera. Za te spojeve se zna da, iako su djelotvorni, uzrokuju nuspojave koje mogu biti opasne. Hidrokinon, čija je upotreba ograničena na koncentraciju od 2 %, je također iritans i citotoksičan za melanocite.
US patent br. 4.526.179 odnosi se na izvjesne masne estere hidrokinona, koji su dosta aktivni, a slabiji su iritansi i stabilniji od hidrokinona.
Japanska patentna prijava br. 27909/86 odnosi se na druge derivate hidrokinona koji ne pokazuju nedostatke hidrokinona, no relativno su niske djelotvornosti.
US patent br. 5.449.518 odnosi se na derivate 2,5-dihidroksifenilkarboksilne kiseline u svojstvu tvari za depigmentaciju kože.
Evropska patentna prijava EP 341.6641A1 odnosi se na izvjesne derivate rezorcinola u svojstvu inhibitora tirozinaze i tvari za depigmentaciju kože.
Upotreba topikalnih depigmentacijskih tvari koje su dosta djelotvorne i bezopasne osobito je poželjna u tretiranju slijedećeg: regionalne hiperpigmentacije uzrokovane hiperaktivnošću melanocita, poput idiopatske melazme, koja se pojavljuje ili u trudnoći (trudnička maska ili kloazma) ili kao rezultat estrogenskoprogesteronske kontracepcije; lokalne hiperpigmentacije uzrokovane benignom hiperaktivnošću i proliferacijom melanocita, poput lentiga senilis ili jetrenih pjega; akcidentalne hiperpigmentacije, poput postlezijske fotosenzitizacije i cikatrizacije; te izvjesnih oblika leukoderme, poput vitiliga, gdje ako se ozlijeđena koža ne može repigmentirati, vrši se depigmentiranje preostalih zona normalne kože, kako bi se postiglo homogenu bijelu boju cijele kože.
Spoj formule I, tj. 4-(2,4-dihidroksifenil)cikloheksanol, i njegove farmaceutski prihvatljive soli, koje se upotrebljava u raznim postupcima i pripravcima iz ovog izuma, korisni su u tretmanu gore navedenih dermatoloških stanja, kao i drugih dermatoloških stanja, od kojih se neka navodi niže u ovom dokumentu, kod kojih subjekt kojeg se tretira želi, u medicinske ili kozmetičke svrhe, izblijediti ili smanjiti pigmentaciju kože pogođene navedenim stanjem.
4-(2,4-dihidroksifenil)cikloheksanol, i njegove farmaceutski prihvatljive soli, su također korisni u tretmanu upalnih poremećaja, poput psorijaze i akni, te u tretmanu peruti.
Bit izuma
Ovaj izum odnosi se na upotrebu spoja 4-(2,4-dihidroksifenil)cikloheksanola, formule:
[image] .
Ovaj izum se također odnosi na upotrebu farmaceutski prihvatljivih soli spoja formule I.
Ovaj izum se također odnosi na topikalni farmaceutski pripravak za izbljeđivanje kože ili smanjenje pigmentacije kože kod čovjeka, koji sadrži količinu spoja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, djelotvornu u izbljeđivanju kože ili smanjenju pigmentacije kože, i farmaceutski prihvatljivu podlogu.
Ovaj izum se također odnosi na postupak izbljeđivanja kože ili smanjenja pigmentacije kože kod čovjeka, koji se sastoji u primjeni na navedenom čovjeku količine spoja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, djelotvorne u izbljeđivanju kože.
Ovaj izum se također odnosi na topikalni farmaceutski pripravak za inhibiranje tirozinaze kod čovjeka, koji sadrži količinu spoja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, djelotvornu u inhibiranju tirozinaze, i farmaceutski prihvatljivu podlogu.
Ovaj izum se također odnosi na postupak inhibiranja tirozinaze kod čovjeka, koji se sastoji u primjeni na navedenom čovjeku količine spoja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, djelotvorne u inhibiranju tirozinaze.
Ovaj izum se također odnosi na topikalni farmaceutski pripravak za izbljeđivanje kože ili smanjenje pigmentacije kože kod čovjeka, koji sadrži količinu spoja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, djelotvornu u inhibiranju tirozinaze, i farmaceutski prihvatljivu podlogu.
Ovaj izum se također odnosi na postupak izbljeđivanja kože ili smanjenja pigmentacije kože kod čovjeka, koji se sastoji u primjeni na navedenom čovjeku količine spoja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, djelotvorne u inhibiranju tirozinaze.
Ovaj izum se također odnosi na topikalni ili transdermalni farmaceutski pripravak za tretman upalnog poremećaja, poput psorijaze, dermatitisa ili akni, ili peruti, kod čovjeka, koji sadrži količinu spoja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, djelotvornu u tretmanu takvog poremećaja ili stanja, i farmaceutski prihvatljivu podlogu.
Ovaj izum se također odnosi na postupak tretiranja upalnog poremećaja, poput psorijaze, dermatitisa ili akni, ili peruti, kod čovjeka, koji se sastoji u primjeni na navedenom čovjeku količine spoja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, djelotvorne u tretmanu takvog poremećaja ili stanja.
Ovaj izum se također odnosi na topikalni ili transdermalni farmaceutski pripravak za tretman upalnog poremećaja, poput psorijaze, dermatitisa ili akni, ili peruti, kod čovjeka, koji sadrži količinu spoja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, djelotvornu u inhibiranju tirozinaze, i farmaceutski prihvatljivu podlogu.
Ovaj izum se također odnosi na postupak tretiranja upalnog poremećaja, poput psorijaze, dermatitisa ili akni, ili peruti, kod čovjeka, koji se sastoji u primjeni na navedenom čovjeku količine spoja formule I, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, djelotvorne u inhibiranju tirozinaze.
Spoj formule I, tj. 4-(2,4-dihidroksifenil)cikloheksanol, može postojati u različitim diastereomernim oblicima. Ovaj izum se odnosi na sve stereoizomere 4-(2,4-dihidroksifenil)cikloheksanola i njihove smjese, kao i na gore definirane farmaceutske pripravke i postupke koji ih sadrže, odnosno upotrebljavaju.
Formula I uključuje spojeve istovjetne gore opisanom, uz činjenicu da je jedan ili više vodikovih, ugljikovih ili drugih atoma zamijenjeno njihovim izotopima. Takvi spojevi mogu biti korisno istraživačko ili dijagnostičko oruđe u studijama farmakokinetike metabolizma i u testovima vezanja.
Detaljni opis izuma
Spoj formule I može se dobiti kao što je opisano u slijedećoj shemi i raspravi.
[image]
Prema shemi, spojeve formule (1) može se dobiti zaštitom tržišno dostupnog 4-bromrezorcinola. Pogodnu zaštitnu grupu poput metoksimetila (MOM) može se uvesti konvencionalnim postupcima dobro poznatim stručnjacima u ovom području tehnike. Primjerice, alkilaciju 4-bromrezorcinola može se provesti s 2 ekvivalenta metoksimetil-klorida u prisustvu diizopropilamina u halogeniranom otapalu, na oko 0°C do sobne temperature.
Spoj formule (2) dobro je poznat i tržišno dostupan. Spoj formule (3) može se dobiti reakcijom spoja formule (1) s n-butillitijem u prisustvu N,N,N',N'-tetrametilen diamina u eterskom otapalu, čemu se doda spoj formule (2). Dehidratacija spoja formule (3) pod standardnim uvjetima, npr. grijanjem spoja u Dean-Stark-ovom uređaju u prisustvu kamforsulfonske kiseline u pogodnom otapalu (npr. toluen), daje spoj formule (4). Hidrogenacija pod standardnim uvjetima, npr. plinovitim vodikom uz paladij na drvenom ugljenu u etanolu, daje spoj formule (5). Uklanjanje zaštite pod pogodnim uvjetima daje rezorcinol formule (6). Spoj formule (6) može se dalje derivirati pod standardnim uvjetima poznatim stručnjaku u ovom području tehnike, kako bi se dobilo derivat rezorcinola formule I. Primjerice, redukcijom spoja formule (6) reducensom, poput natrij-borhidrida, u pogodnom otapalu, poput etanola, na temperaturi između 0°C i sobne temperature, daje spoj formule I.
Spoj formule I je slabo kisele prirode i može tvoriti alkalne soli s raznim farmaceutski prihvatljivim kationima. Primjeri takvih soli uključuju soli alkalnih metala i zemnoalkalnih metala, osobito natrijeve i kalijeve soli. Ove soli može se dobiti konvencionalnim tehnikama. Kemijske alkalije, koje se upotrebljava kao reagense u dobivanju farmaceutski prihvatljivih alkalnih soli iz ovog izuma, su one koje tvore neotrovne alkalne soli sa spojem formule I. Takve neotrovne alkalne soli uključuju one derivirane iz farmaceutski prihvatljivih kationa, poput, natrija, kalija, kalcija i magnezija, itd. Ove soli se lako dobije reakcijom odgovarajućeg kiselog spoja s vodenom otopinom koja sadrži tražene farmaceutski prihvatljive katione, a zatim otparavanjem dobivene otopine do suhog, po mogućnosti pod sniženim tlakom. Alternativno, može ih se dobiti zajedničkim miješanjem otopina u nižim alkanolima kiselog spoja i alkoksida traženog alkalnog metala, a zatim otparavanjem dobivene otopine do suhog. U oba slučaja, poželjno je upotrebljavati stehiometrijske količine reagensa, kako bi se omogućilo potpunost reakcije i maksimalne prinose traženog konačnog produkta.
Spoj formule I, tj. 4-(2,4-dihidroksifenil)cikloheksanol, i njegove farmaceutski prihvatljive soli, (u daljnjem tekstu "aktivni spojevi koje se upotrebljava u ovom izumu") korisni su u tretmanu poremećaja pigmentacije kod čovjeka uključujući sunčane i obične lentigine (uključujući staračke/jetrene pjege), melazmu/kloazmu i poslijeupalnu hiperpigmentaciju. Takvi spojevi smanjuju količinu melanina u koži inhibirajući proizvodnju melanina, bilo da ga se proizvodi konstitutivno ili u odgovor na UV-zračenje (poput izlaganja suncu). Prema tome, aktivne spojeve koje se upotrebljava u ovom izumu može se upotrijebiti u smanjivanju količine melanina u nepatološkim stanjima, kako bi se postiglo svjetliji ton kože. Može ih se upotrijebiti u kombinaciji s tvarima za piling kože (uključujući glikolnu kiselinu i trikloroctenu kiselinu za piling lica), kako bi se izblijedilo ton kože i spriječilo repigmentaciju.
Aktivne spojeve koje se upotrebljava u ovom izumu može se također upotrijebiti u kombinaciji sa zaštitom od sunca (UVA i UVB blokatori), kako bi se spriječilo repigmentaciju, zaštitilo od sunca ili UV-zračenjem uzrokovanog tamnjenja kože ili pojačalo njihovu sposobnost smanjivanja količine melanina u koži i njihovo izbjeljivačko djelovanje na kožu. Takve spojeve također se može upotrijebiti u kombinaciji s retinoičnom kiselinom ili njenim derivatima ili bilo kojim spojevima koji međudjeluju s receptorima retinoične kiseline i ubrzavaju ili pojačavaju sposobnost ovog izuma da smanji količinu melanina u koži i izbjeljivački djeluje na kožu.
Aktivne spojeve koje se upotrebljava u ovom izumu također se može upotrijebiti u kombinaciji s askorbinskom kiselinom, njenim derivatima i produktima koji se temelje na askorbinskoj kiselini (poput magnezij-askorbata) ili drugim produktima s antioksidativnim mehanizmom (poput rezveratrola), koji ubrzavaju ili pojačavaju sposobnost ovog izuma da smanji količinu melanina u koži i izbjeljivački djeluje na kožu.
Ovaj izum odnosi se i na postupke izbljeđivanja ili smanjivanja pigmentacije kože, u kojima se zajedno primjenjuje aktivne spojeve koje se upotrebljava u ovom izumu i jedan ili više drugih aktivnih sastojaka kao dio istog farmaceutskog pripravka, kao i na postupke u kojima ih se primjenjuje odvojeno kao dio odgovarajućeg režima doziranja, čiji je cilj postići korist od kombinirane terapije. Odgovarajući režim doziranja, količina svake primijenjene doze, te specifični intervali između doza svake aktivne tvari, ovisit će o specifičnoj kombinaciji svake upotrijebljene tvari, stanju tretiranog pacijenta, te prirodi i ozbiljnosti poremećaja ili stanja kojeg se tretira. Takve dodatne aktivne sastojke se općenito primjenjuje u količini manjoj ili jednakoj onoj u kojoj su djelotvorni kao zasebne topikalne terapijske tvari. Doziranja koja odobrava FDA (Food and Drugs Administration, Uprava za hranu i lijekove, SAD) za tvari koje odobrava FDA za primjenu na ljudima javno su dostupna.
Aktivne spojeve koje se upotrebljava u ovom izumu općenito se primjenjuje u obliku farmaceutskog pripravka koji sadrži spoj i farmaceutski prihvatljivi vehikulum ili razrjeđivač. Takve pripravke općenito se priređuje na konvencionalan način, uz upotrebu krutih ili tekućih vehikuluma ili razrjeđivača, kako je već pogodno za topikalnu primjenu, u obliku otopina, gelova, krema, želea, pasta, losiona, pomada, melema, i slično. Primjeri vehikuluma u primjeni aktivnih spojeva iz ovog izuma uključuju vodenu ili vodeno-alkoholnu otopinu, emulziju tipa ulje-u-vodi ili voda-u-ulju, emulgirani gel ili dvofazni sustav. Po mogućnosti, pripravci prema ovom izumu su u obliku losiona krema, gelova, maski, mikrosfera ili nanosfera, ili vezikularnih disperzija. U slučaju vezikularnih disperzija, lipidi od kojih se prave mogu biti ionskog ili neionskog tipa, ili njihova smjesa.
Kao što se ovdje upotrebljava, "količina spoja formule I koja izbljeđuje kožu ili smanjenju pigmentaciju kože", i slično, označuje količinu ili koncentraciju spoja koja može zamjetno izblijediti kožu ili smanjiti pigmentaciju kod čovjeka, što se određuje bilo kojim standardnim testom.
Kao što se ovdje upotrebljava, "količina spoja formule I djelotvorna u inhibiciji tirozinaze", i slično, označuje količinu ili koncentraciju spoja koja može zamjetno inhibirati aktivnost tirozinaze kod čovjeka, što se određuje bilo kojim standardnim testom.
Kao što se ovdje upotrebljava, "količina spoja formule I koja može tretirati upalni poremećaj poput psorijaze, dermatitisa ili akni, ili tretirati perut", i slično, označuje količinu ili koncentraciju spoja koja može zamjetno ublažiti, smanjiti, ukloniti, usporiti ili spriječiti napredovanje bilo kojeg simptoma ili stanja povezanog ili uzrokovanog takvim poremećajem ili stanjem kod čovjeka, što se određuje bilo kojim standardnim testom.
U depigmentirajućim pripravcima prema ovom izumu koncentracija aktivnih spojeva koje se upotrebljava u ovom izumu općenito se kreće između 0,01 i 10 %, po mogućnosti između 0,1 i 10 %, u odnosu na ukupnu težinu pripravka.
Pripravci iz ovog izuma mogu izborno sadržavati i ovlaživač, surfaktant, keratolitik, antiflogistik, kompleksirajuću tvar, antioksidans, konzervans, mirisnu tvar ili zaštitu od sunca, ili njihovu kombinaciju.
Sposobnost aktivnih spojeva koje se upotrebljava u ovom izumu da inhibiraju tirozinazu može se odrediti bilo kojim od slijedećih postupaka.
1. Test na tirozinazu (DOPA-oksidazu) sa staničnim lizatom:
Staničnu liniju ljudskog melanoma, SKMEL 188 (s dopuštenjem Memorial Sloan-Kettering), upotrebljava se u testu i pregledu sa staničnim lizatom. U testu se spojeve i l-dihidroksifenilalanin (l-DOPA) (100 µl/ml) 8 sati inkubira sa staničnim lizatima koji sadrže ljudsku tirozinazu, nakon čega se ploče očita na 450 nm. Potentnost spojeva u testu na DOPA-oksidazu u vrlo je dobroj korelaciji s onom u testu na tirozinhidroksilazu, gdje se kao supstrat upotrebljava 3H-tirozin. 4-(2,4-dihidroksifenil)cikloheksanol, kada ga se ispituje u ovom testu, pokazuje IC50 od 0,2 µM.
2. Test na melanin u ljudskim primarnim melanocitima:
Spojeve se 2-3 dana inkubira s ljudskim primarnim melanocitima u prisustvu α-melanostimulirajućeg hormona (αMSH). Stanice se zatim lizira natrij-hidroksidom i natrij-dodecil-sulfatom (sodium dodecyl sulfate, SDS), a melaninske signale se očita na 405 nm. Alternativno, stanicama se doda 14C-DOPA, u kombinaciji s inhibitorima tirozinaze, a u kiselini netopivi 14C-melanin kvantificira se scintilacijskim brojačem. IC50 odražava inhibitornu potentnost spoja u sintezi novog melanina, stimuliranoj s α-MSH.
3. Test na tirozin-kinazu (TK):
Testove na TK može se provesti pročišćenim tirozin-kinaznim domenama proteina c-met, erb-B2 ili IGF-r. U testu se upotrebljava protutijelo protiv fosforiliranog tirozinskog ostatka. Kolorimetrijske signale dobije se djelovanjem peroksidaze hrena konjugirane s protutijelom.
4. Model ekvivalenta ljudske kože:
Smjesu ljudskih melanocita i keratinocita uzgoji se na granici faza zrak-tekućina. Kultura tkiva tvori trodimenzionalnu strukturu koja histološki i mikroskopski nalikuje epidermi ljudske kože. Ispitni spoj se stavi povrh stanica, kako bi se oponašalo topikalnu primjenu. Nakon 3 dana inkubacije sa spojevima (10 µM), stanice se pomno ispere i lizira za test na DOPA-oksidazu.
5. Test na IL-1 (Test na interleukin-1):
U procjeni djelovanja spoja na lučenje IL-1 u modelu ekvivalenta ljudske kože može se upotrijebiti ELISAtest na IL-1α (R&D sustav). IL-1α je proupalni citokin i igra ulogu u UV-zračenjem uzrokovanoj upali kože.
6. Studija in vivo:
U ovoj studiji može se upotrijebiti crna ili tamnosmeđa zamorčad homogene boje kože. Otopinu ispitnog spoja (5 % u etanol:propilen-glikolu, 70:30) i vehikulumsku kontrolu primjenjuje se na životinjama dvaput dnevno, 5 dana tjedno, tijekom 4-8 tjedana. U ovom testu promatra se depigmentiranje kože uzrokovano 4(2,4dihidroksifenil)cikloheksanolom.
Ovaj izum ilustrira slijedeći primjer. Međutim, treba imati na umu da ovaj izum nije ograničen specifičnim detaljima iz slijedećeg primjera. Spektre protonske nuklearne magnetske rezonance (1H NMR) mjeri se za otopine u d6-DMSO (dimethyl-sulfoxide, dimetil-sulfoksid), CDCl3 ili d4-MeOH, a oblici pikova označeni su ovako: s-singlet, d-dublet (doublet), t-triplet, q-kvartet (quartet), m-multiplet, b-širok (broad).
Slijedeći primjer samo je ilustracija koja nema za cilj ograničiti opseg ovog izuma.
PRIMJERI
Međuprodukt 1
1-3-Di(metoksimetoksi)-4-brombenzen
Tikvicu okruglog dna od 250 ml, s magnetskim miješalom, osušenu u peći, pod atmosferom argona, napuni se 4bromrezorcinolom (9,45 g, 50 mmol) i s CH2Cl2 (50 ml). Miješanu suspenziju ohladi se na 0°C, te se injekcijom doda diizopropilamin (19,1 ml, 110 mmol) u jednom dijelu. Crvenu otopinu nastavi se miješati još 10 minuta, nakon čega se injekcijom ukapa metil-klormetil-eter (10,7 ml, 120 mmol), uz uvjet da unutarnja temperatura ne prijeđe 10°C. Dobivenu žutu otopinu se preko noći pusti neka se zagrije do sobne temperature. U reakcijsku posudu ulije se otopina amonij-hidroksida (50 ml, 50 %), a miješanje se nastavi još 1 sat. Smjesu se prelije u lijevak za razdjeljivanje, te se faze razdvoje. Vodenu fazu se zatim ekstrahira s CH2Cl2 (3 × 30 ml), a prikupljene organske tvari ispere slanom vodom (20 ml), osuši bezvodnim magnezij-sulfatom, filtrira i koncentrira pod vakuumom, čime se dobije narančasto ulje. Pročišćenje se postiže flash-kromatografijom na stupcu, (SiO2, etil-acetat/petrol eter, 1:1, v/v), čime se dobije naslovni spoj (10,7 g 77 %) u obliku blijedožutog ulja.
δH (CDCl3) 7,42 (1H, d), 6,88 (1H, d), 6,64 (1H, dd), 5,24 (2H, s), 5,15 (2H, s), 3,53 (3H, s), 3,48 (3H, s).
Međuprodukt 2
1-Hidroksi-1-(2,4-dihidroksifenil-bis(metoksimetil-eter))cikloheksan-4-on-etilen ketal
Tikvicu okruglog dna od 250 ml, s magnetskim miješalom, osušenu u peći, pod atmosferom argona, napuni se 4bromrezorcinol-bis(metoksimetil)eterom (2,00 g, 7,2 mmol) i THF-om (50 ml). Injekcijom se doda N,N,N',N'tetrametilen diamin u jednom dijelu (2,3 ml, 15,2 mmol), a izmiješanu otopinu ohladi se do –78°C. Injekcijom se ukapa n-butillitij (9,5 ml, 15,2 mmol, 1,6 M u heksanu).Dobivenu žutu otopinu se 1 sat miješa na –78°C, te se injekcijom u otopinu polako dodaje 1,4-cikloheksandion-monoetilen ketal (1,35 g, 8,7 mmol), u obliku otopine u THF-u (25 ml). Dobivenu otopinu se 1 sat miješa na –78°C, a zatim pusti neka se preko noći zagrije do sobne temperature. Doda se klorovodična kiselina (20 ml, 2M), a reakcijsku smjesu se 15 minuta snažno miješa. Doda se etil-acetat (100 ml), te se smjesu prelije u lijevak za razdjeljivanje. Faze se razdvoje, a vodenu fazu se ekstrahira etil-acetatom (3 × 20 ml). Prikupljene organske tvari ispere se slanom vodom (20 ml), osuši bezvodnim magnezij-sulfatom, filtrira i koncentrira, čime se dobije narančasto ulje, kojeg se pročisti flashkromatografijom na stupcu (SiO2, etil-acetat/petrol eter, 45:55, v/v). Naslovni spoj (1,42 g, 56 %) izdvoji se u obliku bezbojnog ulja.
m/z (ES+) 337 (M – H2O + H)+;
δH (CDCl3) 1,61-1,64 (2H, m), 2,00-2,18 (6H, m), 3,44 (3H, s), 3,48 (3H, s), 3,90-3,97 (4H, m), 5,11 (2H, s), 5,24 (2H, s), 6,64 (1H, dd), 6,82 (1H, d), 7,20 (1H, d).
Međuprodukt 3
1-(2,4-Dihidroksifenil-bis(metoksimetil-eter))cikloheks-1-en-4-on-etilen ketal
U tikvicu okruglog dna od 50 ml, s magnetskim miješalom i Dean-Stark-ovim uređajem, ulije se 1hidroksi1(2,4-dihidroksifenilbis(metoksimetil-eter))cikloheksan-4-on-etilen ketal (1,40 g, 3,95 mmol). Doda se toluen (30 ml), a zatim kamforsulfonska kiselina (10 mg). Dobivenu otopinu se zatim 1 sat grije pod refluksom, ohladi, te se doda zasićena voden otopina natrij-bikarbonata (10 ml). Smjesu se prelije u lijevak za razdjeljivanje, te se faze razdvoje. Vodenu fazu se ekstrahira etil-acetatom (2 × 15 ml), a prikupljene organske tvari ispere slanom vodom (15 ml), osuši bezvodnim magnezij-sulfatom, filtrira, te koncentrira pod vakuumom, čime se dobije narančasto ulje, kojeg se pročisti flash-kromatografijom na stupcu (SiO2, etil-acetat/petrol eter, 45:55, v/v), kako bi se dobilo naslovni produkt (0,94 g) u obliku bezbojnog ulja.
δH (CDCl3) 1,84 (2H, t), 2,41-2,43 (2H, m), 2,56-2,62 (2H, m), 3,47 (6H, s), 3,98-4,02 (4H, m), 5,13 (4H, s), 5,585,63 (1H, m), 6,64 (1H, dd), 6,78 (1H, d), 7,08 (1H, d).
Međuprodukt 4
1-(2,4-Dihidroksifenil-bis(metoksimetil-eter))cikloheksan-4-on-etilen ketal
1-(2,4-Dihidroksifenil-bis(metoksimetil-eter))cikloheks-1-en-4-on-etilen ketal (0,950 g, 2,83 mmol) i paladij (200 mg, 10 % na ugljiku) miješa se 15 sati u atmosferi vodika. smjesu se zatim filtrira kroz čep od celita, uz ispiranje etilacetatom. Filtrat se otpari do suhog, čime se dobije naslovni produkt (0,955 g, 100 %) u obliku bezbojnog ulja.
δH (CDCl3) 1,67-1,87 (8H, m), 2,90-2,99 (1H, m), 3,46 (3H, s), 3,48 (3H, s), 3,97 (4H, s), 5,12 (2H, s), 5,18 (2H, s), 6,65 (1H, dd), 6,78 (1H, d), 7,12 (1H, d).
Međuprodukt 5
4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksanon
Tikvicu okruglog dna, s magnetskim miješalom, napuni se 1(2,4dihidroksifenilbis(metoksimetileter)) cikloheksan-4-on-etilen ketalom (1,30 g, 3,9 mmol) i metanolom (15 ml). U dobivenu izmiješanu otopinu u jednom dijelu se doda vodena otopina HCl (15 ml, 1M). Nakon 1 sata miješanja na sobnoj temperaturi, kiselinu se neutralizira dodatkom zasićene vodene otopine natrijbikarbonata (10 ml). Nakon 10 minuta snažnog miješanja, reakcijsku smjesu se prelije u lijevak za razdjeljivanje, faze se razdvoje, a vodenu fazu ekstrahira etilacetatom (3 × 20 ml). Prikupljene organske tvari se ispere slanom vodom, a otapalo otpari. Blago vlažnom sirovom produktu doda se metanol (30 ml) i kisela ionoizmjenjivačka smola (4 g). Dobivenu smjesu se 5 sati grije pod refluksom uz miješanje. Filtriranjem kroz čep od celita, ispiranjem etil-acetatom te uklanjanjem otapala pod vakuumom dobije se narančasto ulje. Pročišćenjem flash-kromatografijom na stupcu (SiO2, etil-acetat/petrol eter, 1:1, v/v) dobije se naslovni u obliku bijelog praha (0,54 g, 68 %).
m/z (ES–) 411 (2M – 1);
δH (CDCl3) 1,94 (2H, ddd), 2,16-2,23 (2H, m), 2,41 (2H, dt), 2,62 (1H, t), 2,63 (1H, t), 6,24 (1H, dd), 6,31 (1H, d), 6,92 (1H, d).
(anti)-4-(2,4-Dihidroksifenil)cikloheksan-4-on
U tikvicu okruglog dna od 25 ml, s magnetskim miješalom, stavi se 4-(2,4-dihidroksifenil)cikloheksanon (18 mg). Doda se etanol (5 ml), zatim natrij-borhidrid (3,3 mg), a reakcijsku smjesu se miješa 16 sati. Doda se vodena otopina HCl (20 ml, 1M), zatim etil-acetat (20 ml), a organsku fazu se ukloni i ispere slanom vodom (15 ml), osuši bezvodnim magnezij-sulfatom, filtrira, zatim koncentrira u vakuumu. Ostatak se pročisti flashkromatografijom na stupcu (SiO2, etil-acetat/petrol eter, 60:40, v/v), kako bi se dobilo naslovni spoj (14 mg, 78 %) u obliku bijele krutine.
m/z (ES–) 267 ((M + 60) – 1).
δH (CDCl3) 1,38-1,56 (4H, m), 1,85-1,88 (2H, m), 2,04-2,07 (2H, m), 2,80 (1H, tt), 3,58-3,65 (1H, m), 6,24-6,29 (2H, m), 6,90 (1H d).
Svi gore citirani patenti, patentne prijave i objave uključeni su ovdje kao reference u svojoj cijelosti.
Opseg ovog izuma ne ograničuje se ovdje opisanim specifičnim ostvarenjima, čiji je cilj samo ilustracija pojedinih aspekata ovog izuma, a funkcionalno ekvivalentni postupci i komponente ulaze u opseg ovog izuma. I doista, različite modifikacije ovog izuma, uz one navedene i opisane gore, bit će očite stručnjacima u ovom području tehnike iz gore navedenog opisa. Cilj je da takve modifikacije uđu u opseg patentnih zahtjeva.
Claims (25)
1. Topikalni farmaceutski pripravak za izbljeđivanje kože ili smanjenju pigmentacije kože kod čovjeka, naznačen time što sadrži količinu spoja formule I
[image]
,
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, djelotvornu u izbljeđivanju kože ili smanjenju pigmentacije kože i farmaceutski prihvatljivu podlogu.
2. Pripravak iz zahtjeva 1, naznačen time što sadrži još i zaštitu od sunca.
3. Pripravak iz zahtjeva 1, naznačen time što sadrži još i rezveratrol ili drugu aktivnu tvar koja je antioksidans.
4. Pripravak iz zahtjeva 1, naznačen time što sadrži još i retinoičnu kiselinu ili derivat retinoične kiseline.
5. Pripravak iz zahtjeva 1, naznačen time što sadrži još i glikolnu kiselinu, trikloroctenu kiselinu ili drugu tvar za piling kože.
6. Pripravak iz zahtjeva 1, naznačen time što je u obliku vodeno-alkoholne otopine, emulzije ulje-u-vodi, emulzije voda-u-ulju, emulgiranog gela ili dvofaznog sustava.
7. Pripravak iz zahtjeva 1, naznačen time što je u obliku losiona, kreme, mlijeka, gela, želea, paste, pomade, melema, maske, mikrosfera, nanosfera ili vezikularne disperzije.
8. Postupak izbljeđivanja kože ili smanjenja pigmentacije kože kod čovjeka, naznačen time što se sastoji u primjeni na navedenom čovjeku količine spoja formule I
[image]
,
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, djelotvorne u izbljeđivanju kože ili smanjenju pigmentacije kože.
9. Postupak iz zahtjeva 8, naznačen time što spoj formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, je priređen u obliku vodeno-alkoholne otopine, emulzije ulje-u-vodi, emulzije voda-u-ulju, emulgiranog gela ili dvofaznog sustava.
10. Postupak iz zahtjeva 8, naznačen time što spoj formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, je priređen u obliku losiona, kreme, mlijeka, gela, želea, paste, pomade, melema, maske, mikrosfera, nanosfera ili vezikularne disperzije.
11. Topikalni farmaceutski pripravak za inhibiranje tirozinaze kod čovjeka, naznačen time što sadrži količinu djelotvornu u inhibiranju tirozinaze spoja formule I
[image]
,
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i farmaceutski prihvatljivu podlogu.
12. Pripravak iz zahtjeva 11, naznačen time što je u obliku vodeno-alkoholne otopine, emulzije ulje-u-vodi, emulzije voda-u-ulju, emulgiranog gela ili dvofaznog sustava.
13. Pripravak iz zahtjeva 11, naznačen time što je u obliku losiona, kreme, mlijeka, gela, želea, paste, pomade, melema, maske, mikrosfera, nanosfera ili vezikularne disperzije.
14. Postupak inhibiranja tirozinaze kod čovjeka, naznačen time što se sastoji u primjeni na navedenom čovjeku količine djelotvorne u inhibiranju tirozinaze spoja formule I
[image]
,
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
15. Postupak iz zahtjeva 14, naznačen time što spoj formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, je priređen u obliku vodeno-alkoholne otopine, emulzije ulje-u-vodi, emulzije voda-u-ulju, emulgiranog gela ili dvofaznog sustava.
16. Postupak iz zahtjeva 14, naznačen time što spoj formule I, ili njegova farmaceutski prihvatljiva sol, je priređen u obliku losiona, kreme, mlijeka, gela, želea, paste, pomade, melema, maske, mikrosfera, nanosfera ili vezikularne disperzije.
17. Topikalni farmaceutski pripravak za izbljeđivanje kože ili smanjenju pigmentacije kože kod čovjeka, naznačen time što sadrži količinu djelotvornu u inhibiranju tirozinaze spoja formule I
[image]
,
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i farmaceutski prihvatljivu podlogu.
18. Postupak izbljeđivanja kože ili smanjenja pigmentacije kože kod čovjeka, naznačen time što se sastoji u primjeni na navedenom čovjeku količine djelotvorne u inhibiranju tirozinaze spoja formule I
[image]
,
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
19. Topikalni ili transdermalni farmaceutski pripravak za tretiranje upalnog poremećaja ili peruti kod čovjeka, naznačen time što sadrži količinu spoja formule I
[image]
,
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, djelotvornu u tretiranju takvog poremećaja, i farmaceutski prihvatljivu podlogu.
20. Pripravak iz zahtjeva 19, naznačen time što upalni poremećaj je psorijaza, dermatitis ili akne.
21. Postupak tretiranja upalnog poremećaja ili peruti kod čovjeka, naznačen time što se sastoji u primjeni na navedenom čovjeku količine spoja formule I
[image]
,
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, djelotvorne u tretiranju takvog poremećaja.
22. Postupak iz zahtjeva 22, naznačen time što upalni poremećaj je psorijaza, dermatitis ili akne.
23. Topikalni ili transdermalni farmaceutski pripravak za tretiranje upalnog poremećaja ili peruti kod čovjeka, naznačen time što sadrži količinu djelotvornu u inhibiranju tirozinaze spoja formule I
[image]
,
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, i farmaceutski prihvatljivu podlogu.
24. Postupak tretiranja upalnog poremećaja ili peruti kod čovjeka, naznačen time što se sastoji u primjeni na navedenom čovjeku količine djelotvorne u inhibiranju tirozinaze spoja formule I
[image]
,
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
25. Postupak iz zahtjeva 24, naznačen time što upalni poremećaj je psorijaza, dermatitis ili akne.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US12555399P | 1999-03-22 | 1999-03-22 | |
| PCT/IB2000/000278 WO2000056279A1 (en) | 1999-03-22 | 2000-03-14 | Resorcinol composition |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HRP20010696A2 true HRP20010696A2 (en) | 2002-08-31 |
Family
ID=22420269
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HR20010696A HRP20010696A2 (en) | 1999-03-22 | 2001-09-21 | Resorcinol composition |
Country Status (45)
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2816843B1 (fr) * | 2000-11-23 | 2006-10-27 | Actichem | Inhibiteurs de l'enzyme 5 alpha-reductase |
| US20040109832A1 (en) * | 2002-12-09 | 2004-06-10 | Unilever Home & Personal Care Usa, Division Of Conopco, Inc. | Di-substituted resorcinols as skin lightening agents |
| DE10324566A1 (de) * | 2003-05-30 | 2004-12-16 | Symrise Gmbh & Co. Kg | Verwendung von Diphenylmethan-Derivaten als Tyrosinase-Inhibitoren |
| FR2894582B1 (fr) | 2005-12-12 | 2008-02-22 | Fabre Pierre Dermo Cosmetique | Sirna anti myosine va et depigmentation de la peau |
| FR2939136B1 (fr) * | 2008-12-02 | 2010-12-03 | Galderma Res & Dev | Nouveaux composes 4-(heterocycloalkyl)-benzene-1,3-diol comme inhibiteurs de la tyrosinase, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ainsi qu'en cosmetique |
| FR2939135B1 (fr) * | 2008-12-02 | 2010-12-03 | Galderma Res & Dev | Nouveaux composes 4-(azacycloalkyl)-benzene-1,3-diol comme inhibiteurs de la tyrosinase, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ainsi qu'en cosmetique |
| JP2018510905A (ja) * | 2015-02-16 | 2018-04-19 | エグザンシャル | 皮膚障害の予防又は治療のための組成物 |
| CN107846880A (zh) | 2015-07-14 | 2018-03-27 | 荷兰联合利华有限公司 | 抗微生物组合物 |
| IT201700104536A1 (it) | 2017-09-19 | 2019-03-19 | Cmed Aesthetics Srl | Prodotti topici con sistema bifasico |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4526179A (en) * | 1983-01-28 | 1985-07-02 | Leonard Salesky | Digital apical foramen locating apparatus |
| JPH0651619B2 (ja) * | 1988-05-09 | 1994-07-06 | 株式会社クラレ | 美白剤 |
| JP2875374B2 (ja) * | 1990-10-31 | 1999-03-31 | ポーラ化成工業株式会社 | ニキビ用化粧料 |
| JPH054905A (ja) * | 1990-10-31 | 1993-01-14 | Pola Chem Ind Inc | 化粧料 |
| FR2679133B1 (fr) * | 1991-07-17 | 1993-10-15 | Oreal | Utilisation de derives d'acides (2,5-dihydroxyphenyl)carboxyliques, leurs homologues et leurs sels dans la preparation d'une composition cosmetique ou dermatologique a action depigmentante. |
| JP2790986B2 (ja) * | 1995-02-27 | 1998-08-27 | 住友建設株式会社 | 橋脚の構築方法及び施工方法 |
| BR9803596A (pt) * | 1997-09-23 | 2000-04-25 | Pfizer Prod Inc | Derivados do resorcinol. |
-
2000
- 2000-03-08 HN HN2000000033A patent/HN2000000033A/es unknown
- 2000-03-14 GE GEAP20006116A patent/GEP20043231B/en unknown
- 2000-03-14 PL PL00350905A patent/PL350905A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-03-14 EE EEP200100489A patent/EE200100489A/xx unknown
- 2000-03-14 AT AT00906573T patent/ATE297187T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-03-14 OA OA1200100223A patent/OA11840A/en unknown
- 2000-03-14 HU HU0200684A patent/HUP0200684A3/hu unknown
- 2000-03-14 AU AU28230/00A patent/AU765209B2/en not_active Ceased
- 2000-03-14 JP JP2000606186A patent/JP2002539234A/ja not_active Ceased
- 2000-03-14 CA CA002366623A patent/CA2366623C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-14 PT PT00906573T patent/PT1165031E/pt unknown
- 2000-03-14 IL IL14484800A patent/IL144848A0/xx unknown
- 2000-03-14 CZ CZ20013339A patent/CZ298939B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-03-14 AP APAP/P/2001/002273A patent/AP1413A/en active
- 2000-03-14 SK SK1322-2001A patent/SK285434B6/sk unknown
- 2000-03-14 DE DE60020682T patent/DE60020682T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-14 KR KR10-2001-7012058A patent/KR100468250B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2000-03-14 TR TR2001/02741T patent/TR200102741T2/xx unknown
- 2000-03-14 WO PCT/IB2000/000278 patent/WO2000056279A1/en active IP Right Grant
- 2000-03-14 EA EA200100853A patent/EA003866B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-03-14 ES ES00906573T patent/ES2241580T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-14 YU YU67101A patent/YU67101A/sh unknown
- 2000-03-14 CN CNB008053316A patent/CN1213726C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-14 EP EP00906573A patent/EP1165031B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-14 BR BR0009194-4A patent/BR0009194A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-03-14 ID IDW00200102055A patent/ID30272A/id unknown
- 2000-03-14 NZ NZ513453A patent/NZ513453A/xx unknown
- 2000-03-16 TW TW089104844A patent/TWI224011B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-03-17 PE PE2000000237A patent/PE20001567A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-03-17 GT GT200000030A patent/GT200000030A/es unknown
- 2000-03-17 PA PA20008492001A patent/PA8492001A1/es unknown
- 2000-03-17 MY MYPI20001046A patent/MY133193A/en unknown
- 2000-03-20 AR ARP000101236A patent/AR018475A1/es unknown
- 2000-03-21 MA MA25937A patent/MA26726A1/fr unknown
- 2000-03-21 DZ DZ000048A patent/DZ3022A1/xx active
- 2000-03-21 TN TNTNSN00055A patent/TNSN00055A1/fr unknown
- 2000-03-22 CO CO00020443A patent/CO5160291A1/es unknown
- 2000-03-22 UY UY26072A patent/UY26072A1/es unknown
-
2001
- 2001-08-14 ZA ZA200106681A patent/ZA200106681B/en unknown
- 2001-08-17 IS IS6052A patent/IS6052A/is unknown
- 2001-09-04 CR CR6452A patent/CR6452A/es not_active Application Discontinuation
- 2001-09-21 HR HR20010696A patent/HRP20010696A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-09-21 NO NO20014586A patent/NO20014586L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-10-15 BG BG106016A patent/BG65146B1/bg unknown
-
2002
- 2002-08-22 HK HK02106156.5A patent/HK1044478B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU735716B2 (en) | Resorcinol derivatives | |
| JP2696482B2 (ja) | 色素脱失作用を有する化粧用もしくは皮膚用組成物 | |
| JP3950046B2 (ja) | レゾルシノール誘導体 | |
| JP5358456B2 (ja) | メラニン形成を阻害する化合物の組合せならびに化粧品および皮膚用品におけるそれらの使用 | |
| KR20050058446A (ko) | 쿠마린 유도된 레조르시놀 유도체를 포함하는 피부 미백제 | |
| EP3741379A1 (en) | Cosmetic composition comprising azadirachta indica leaf extract | |
| US6878381B2 (en) | Resorcinol composition | |
| HRP20010696A2 (en) | Resorcinol composition | |
| WO2003051325A1 (en) | Skin lightening agents, novel compounds, compositions and use | |
| JPH0977651A (ja) | 美白化粧料 | |
| KR20110085544A (ko) | 루시놀 및 니아신아마이드를 포함하는 피부 미백용 화장료 조성물 | |
| JP2022164564A (ja) | 皮膚美白用組成物およびこれを利用した皮膚美白方法 | |
| JP2707410B2 (ja) | 色素脱失作用を有する化粧用もしくは皮膚用組成物 | |
| MXPA01009546A (en) | Resorcinol composition | |
| KR20230016533A (ko) | 레코플라본 또는 이의 염을 포함하는 피부개선용 화장료 조성물 | |
| MXPA98007778A (en) | Derivatives of resorci |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A1OB | Publication of a patent application | ||
| ARAI | Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application | ||
| OBST | Application withdrawn |