TWI224011B - Resorcinol composition - Google Patents

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1224011 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（1 ) 本發明係關於間苯二酚衍生物，換言之即4 一（ 2， 4 一二羥基苯基）環己醇，充當美白劑之用途。 在本文中、、美白劑〃及、去色劑〃術語可替換使用。 人類的皮膚顏色來自一複雜系列的細胞過程，該過程 是在一稱爲黑素細胞的獨特細胞族群中實施。黑素細胞位 於表皮的底層部分，且其功能是在合成色素、黑色素，其 保護身體免於紫外線照射的不良效果。 當皮膚曝露在紫外線照射時（如在太陽下），黑素細 胞增加黑色素的合成。黑色素沉積在色素顆粒中，其爲細 胞內的泡。色素顆粒從細胞中擠壓出及經由角質形成細胞 運送至皮膚表面，其內在化含黑色素的色素顆粒。最終結 果爲皮膚的表層顯現出棕色，典型地稱爲6曬成的棕褐膚色 0。在皮膚上觀察到的顏色深度與藉由黑素細胞合成及轉換 至角質形成細胞的黑色素的量成正比。 藉由此機構，形成皮膚色素沉澱（色素生成），該機 構特別複雜綱要性地包含下面主要步驟：酪氨酸—L -多 巴—多巴苯醌—多巴鉻—黑色素。在此系列中的前兩個反 應被酪氨酸酶加速反應。酪氨酸酶的活性藉由α 一黑素細 胞刺激荷爾蒙的作用或U V射線而引起的，最後有黑色素 形成作爲皮膚的著色異常。已建立一物質具有去色效果， 若該物質直接對表皮黑素細胞的生動性起作用，該處通常 發生黑色素生成，及/或若該物質干擾黑色素生物合成中 的步驟之一。 對於使能夠已養成的沉積位置（如點或雀斑）復原至 if I i r l·----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I I I I I--丨訂*丨丨丨----** 丨. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 4 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1224011 A7 ___B7_._ 五、發明說明（2 ) 一'般皮膚顏色之S式劑有一強烈的需求。爲此目的’種種試 劑及方法已被發展及上市。此方法的例子爲（a ) —方法 爲大量口服投予具有良好還原能力的維他命C ( L -抗壞 血酸），（b ) —方法爲非腸胃式地投予榖胱甘肽；（c )一方法爲投予過氧化物如過氧化氫、過氧化鋅、過氧化 鈉及等等，該過氧化物被相信具有黑色素的漂白作用；及 (d ) —方法爲以藥膏、藥用乳膏、外用藥水或等等方式 局部投予維他命C或半胱氨酸。維他命C具有穩定度的問 題，及在含水系統中會變得非常不穩定而引起氣味及顏色 的改變。硫醇化合物（如榖胱甘肽及半胱氨酸）並未顯示 出令人滿意的去色效果，因爲該效果的發展是非常緩慢的 〇 目前廣泛使用作爲去色劑的物質爲，特別是，氫醌及 其衍生物，特別是其醚類，例如氫醌單甲基醚。這些化合 物（當其有效時）已知會產生副作用，該副作用可能會有 危險性。氫醌（其用量限制爲濃度2 % )會刺激黑素細胞 及對黑素細胞產生細胞毒素。 美國專利案4，5 2 6，1 7 9提到某些氫醌脂肪酯 ，該氫醌脂肪酯具有良好的活性及比氫醒脂肪酯較不具刺 激性及更穩定。 曰本專利申請案2 7 9 0 9 / 8 6提到其他氫醌衍生 物，該氫醌脂肪酯不具有氫醌的缺點，但其有效性較差。 美國專利案5，449，5 1 8提到作爲皮膚去色劑 之2，5 -二羥基苯基羧酸衍生物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ------.—訂---------· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1224011 A7 __B7_._ 五、發明說明（3 ) 歐洲專利申請案E P 3 4 1，6 6 4 A 1提到作爲酪 氨酸酶抑制劑及皮膚去色劑之某些間苯二酚衍生物。 具有良好有效性及無害的局部性去色劑是特別想要的 ，以治療下面情形：藉由黑素細胞過度活化引起的局部性 過度沉積，例如在懷孕（妊娠面斑或黃褐斑）或間接的雌 激素-黃體激素避孕過程中發生的自發性黑皮病；藉由良 性的黑素細胞過度活化及激增（如雀斑或肝斑）引起的局 部性過度沉積；偶然的過度沉積如器官損害後光敏作用及 結疤；某些白斑病的形成如白癜風，該處若受傷的皮膚不 能在沉積時，一般皮膚的剩餘區域去色爲整個皮膚的同質 白色。 用於本發明的不同方法及組成物之式I化合物，換言 之即4 一（2，4 一二羥基苯基）環己醇，及其藥學上可 接受的鹽，係用於治療前述皮膚狀況及其他皮膚狀況，某 些狀況可參考本文的後半段，實驗對象被施予想要的藥物 或化妝品治療，以美白或減少因狀況影響的皮膚的沉積作 用。 4 一（2，4 一二羥基苯基）環己醇，及其藥學上可 接受的鹽，亦用於發炎疾病如牛皮癖、及粉刺的治療，及 頭皮屑的治療。 發明摘述 本發明係關於4 — ( 2 ，4 一二羥基苯基）環己醇化 合物的用途，其具有下式： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -6- I n n H ϋ n Ι ·ϋ 一-口V I n a— n n n · (請先閱讀背面之注意事項耳填寫本頁) 7再填寫太 1224011 A7 B7 五、發明說明（4 )

OH

OH 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明亦關於式I化合物的藥學上可接受的鹽的用途 〇 本發明亦關於美白人類皮膚或減少人類皮膚色素沈澱 之局部性醫藥組成物，包括一含量的式I化合物或其藥學 上可接受的鹽，該含量係可有效美白皮膚或減少色素沈澱 ’及藥學上可接受的載劑。 本發明亦關於美白人類皮膚或減少人類皮膚色素沈澱 之方法，包括投予該人類一含量的式I化合物或其藥學上 可接受的鹽，該含量係可有效美白皮膚或減少色素沈澱。 本發明亦關於抑制人類酪氨酸酶之局部性醫藥組成物 ，包括抑制酪氨酸酶有效量的式I化合物或其藥學上可接 受的鹽，及藥學上可接受的載劑。 本發明亦關於抑制人類酪氨酸酶之方法，包括投予該 哺乳動物抑制酪氨酸酶有效量的式I化合物或其藥學上可 接受的鹽。 本發明亦關於美白人類皮膚或減少人類皮膚色素沉澱 之局部性醫藥組成物，包括抑制酪氨酸酶有效量的式I化 合物或其藥學上可接受的鹽，及藥學上可接受的載劑。 請 先 閱 讀 背 之 注 意 事 項 a 寫 貪 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1224011 A7 五、發明說明（5 ) 本發明亦關於美白人類皮膚或減少人類皮膚色素沉澱 之方法’包括投予該人類抑制酪氨酸酶有效量的式I化合 物或其藥學上可接受的鹽。 本發明亦關於治療人類發炎疾病（如牛皮癖、皮膚炎 或粉刺）或頭皮屑的局部性或經皮性醫藥組成物，包括一 含量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽，該含量係可有 效治療該疾病或狀況，及藥學上可接受的載劑。 本發明亦關於治療人類發炎疾病（如牛皮癬、皮膚炎 或粉刺）或頭皮屑的方法，包括投予至該人類一含量的式 I化合物或其藥學上可接受的鹽，該含量係可有效治療該 疾病或狀況。 本發明亦關於治療人類發炎疾病（如牛皮癖、皮膚炎 或粉刺）之局部性或經皮性醫藥組成物，包括抑制酪氨酸 酶有效量的式I化合物或其藥學上可接受的鹽，及藥學上 可接受的載劑。 本發明亦關於治療人類發炎疾病（如牛皮癬、皮膚炎 或粉刺）之方法，包括投予該人類抑制酪氨酸酶有效量的 式I化合物或其藥學上可接受的鹽。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 式I化合物’即4 一（2，4 一二羥基苯基）環己醇 ，可能以不同的非對映異構物形式存在。本發明關於4 一 (2，4 -二羥基苯基）環己醇所有立體異構物及其混合 物，及關於所有醫藥組成物及分別包含或使用彼之上述所 定義的治療方法。 式I包括相同於上述之化合物，但一或多個氫、碳或 1224011 A7

五、發明說明（6 ) 其他原子可被其同位素取代。此化合物可能用於新陳代謝 藥物動力硏究及在結合硏究方面充當硏究或診斷工具。

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1224011 A7 ___B7_____ 五、發明說明（7 ) 參考流程圖，式（1 )化合物可藉由保護市售的4 一 溴間苯二酚而被製得。可藉由熟悉此項技藝者熟悉的方法 導入適合的保護基如甲氧基甲基（Μ〇Μ )。例如，4 — 溴間苯二酚的烷化作用可發生在2當量甲氧基甲基氯、二 異丙基胺存在於鹵化溶劑中及約0 ^ C至室溫時。 式（2 )化合物爲已知的且可購得。式（3 )化合物 可從式（1 )化合物反應中得到，該反應在Ν，Ν，Ν > ，Ν > —四甲基亞乙基二胺存在於醚溶劑中時，用正丁基 鋰反應式（1 )化合物與正丁基鋰反應，接著加入式（2 )化合物。式（3 )化合物在標準條件下脫水，例如，在 Dean-Stark裝置中，樟腦磺酸存在於適當溶劑（如甲苯）中 ，在約1 1 01 C加熱式（3 )化合物產生式（4 )化合物 。在標準條件下氫化，例如，在乙醇中使用氫氣及P d / C，產生式（5 )化合物。在適當條件下去保護作用，產 生式（6 )的間苯二酚。式（6 )化合物可在熟悉此項技 藝者習知之標準條件下進一步被衍生，以產生式I間苯二 酚衍生物。例如，在溫度介於0 °C及室溫間，在適當溶劑 (如乙醇）中，用還原劑（如氫硼化鈉）還原式（6 )化 合物，產生式I化合物。 本質爲弱酸性的式I化合物具有與不同的藥學上可接 受的陽離子形成鹼鹽的能力。此鹽類的例子包括鹼金屬及 鹼土金屬鹽類，特別是鈉及鉀鹽。這些鹽類可藉由習知技 術製備。作爲製備本發明藥學上可接受的鹼鹽試劑的化學 鹼爲那些物質，其與式I化合物形成無毒鹼鹽。此無毒驗 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐) :下〇 - "" I.—^-------1^11^-----^—^訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1224011 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（8 ) 鹽包括那些源自藥學上可接受的陽離子如鈉、鉀、鈣及鎂 等等。這些鹽可被製得，其係藉由使用含有欲得之藥學上 可接受的陽離子的水溶液，處理相對應的酸性化合物，然 後較佳是在減壓時蒸發得到的溶液至乾。或者，其亦可藉 由混合酸性化合物的低烷醇溶液與欲得之鹼金屬醇鹽，然 後蒸發得到的溶液至乾。在另一案例中，較佳地使用試劑 的化學劑量，已確定反應完全及欲得之最終產物之產率最 大。 式I化合物，即4 一（ 2，4 一二羥基苯基）環己醇 ，及其藥學上可接受的鹽（下文中稱〜用於本發明之活性 化合物〃）係用於治療人類色素沈著之疾病，包括日光痣 及單純雀斑（包括老化/肝斑），黃褐斑（melasma )/黃 褐斑（chloasma )及發炎後上面色素沉著。此化合物藉由 抑制黑色素的生成減低皮膚黑色素程度，不論黑色素是本 質上的產生或是對UV射線的反應（如暴露在太陽下）。 因此，本發明中所使用的活性化合物可用於減低在非病理 狀態中黑色素含量，以便導致美白皮膚色調，如同使用者 所想要的。該活性化合物亦可與皮膚脫皮劑（包括乙醇酸 或三氯乙酸臉部脫皮劑）組合，以美白皮膚色調及防止再 次色素沉著。 用於本發明之活性化合物亦可與遮光劑組合使用（ U V A或U V B阻斷劑），以防止再次色素沉著、保護抵 抗太陽或U V -誘發的皮膚變黑，或加強其減低皮膚黑色 素的能力及其皮膚漂白作用。此化合物亦可與維他命A酸 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) —丨丨丨1丨丨訂·--------· 1224011 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（9 ) 或其衍生物或與任何化合物組合使用，該任何化合物可與 維他命A酸受體互相作用及加速或加強本發明化合物減低 皮膚黑色素及皮膚漂白作用，或加強本發明化合物防止皮 膚黑色素的積聚。 用於本發明之活性化合物亦可與加速或加強本發明化 合物減低皮膚黑色素及皮膚漂白作用之抗壞血酸、其衍生 物及以抗壞血酸爲基底之產物（如抗壞血酸鎂鹽）或其他 具有抗氧化機構之產物（如3，4 /，5 -芪三醇）組合 使用。 本發明係關於美白皮膚或減低皮膚黑色素沉著此二方 法，其中本發明所使用的活性化合物及參考上述之一或多 種的其他活性成分一起被投予，作爲相同的組成物及方法 中的一部分，其被設計成適當的劑量使用法分開地被投予 ，以得到組合治療的最大利益。適當劑量使用法，投予之 每一劑之含量及每一活性試劑的每一劑間的特定間隔將視 使用的活性試劑的特定組合方式、欲治療患者之狀況及欲 治療之疾病及狀況之本質及嚴重性而定。此額外的活性成 分一般將以低於或等於單一局部治療劑的有效量的含量投 予。已收到F D A批准投予至人類的此活性試劑，F D A 批准之劑量是公開有用的。 本發明所使用的活性化合物通常以包括化合物及藥學 上可接受的賦型劑及稀釋劑之醫藥組成物方式被投予。此 組成物通常以習知方式使用固態或液態賦型劑或稀釋劑製 備，且係以溶液、凝膠、乳液、糊狀物、漿糊、外用藥水 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） n« n «ϋ ϋ ft— n I- n n n · n n n n n n n · n n n I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 考· 1224011 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（]〇） 、藥膏、軟膏及等等方式適當的局部投予。針對本發明活 性化合物的賦型劑的例子包括水溶液或水-醇溶液、水包 油或油包水形式的乳液、乳化凝膠或二相系統。較佳地， 依據本發明之組成物係爲外用藥水、乳液、奶狀、凝膠、 面膜 '微粒子或超微粒子，或有泡的分散液型式。在有泡 的分散液之案例中，泡中的脂質爲離子或非離子或其混合 物。 在本文中， ''美白皮膚或減低色素沉著之式I化合物 的含量〃，及等等意指化合物的含量或濃度具有可看出的 美白人類皮膚或減低人類色素沉著之能力，係以任何標準 方法測試。 在本文中，''抑制酪氨酸酶有效量的式I化合物〃， 及等等意指化合物的含量或濃度具有可看出的抑制人類酪 氨酸酶活性之能力，係以任何標準方法測試。 在本文中， ''具有治療發炎疾病如牛皮癬、皮膚炎及 粉刺或治療頭皮屑能力的式I化合物的含量〃，及等等意 指化合物的含量或濃度具有在人類方面可看出的改善、減 輕、消除、減緩或防止經由此疾病或狀況引起的或相關聯 任何徵狀或狀況的進展之能力’係以任何標準方法測試。 在本發明之去色組成物中，本發明活性化合物的濃度 通常介於0 ·〇1及1〇％間，較佳介於〇· 1及1〇％ 間，係相對於組成物之總重。 本發明之組成物亦可任意地包括濕潤劑、介面活性劑 、角細胞溶素、抗發炎劑、複合劑、抗氧化劑、防腐劑、 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -13 - -ϋ - ϋ n n «n n n n «I .1 n · n n n n ϋ n n 一 δτ · >1 1· n ϋ n 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線·· 1224011 A7 B7 五、發明說明（11 ) 香劑或遮光劑。 本發明所使用的活性化合物抑制酪氨酸酶的能力可使 用下面任何步驟測試。 1 ·使用細胞溶菌產物的酪氨酸酶（D〇P A氧化酶）試 驗 人類黑色素瘤細胞系，在細胞溶菌產物試驗及過濾器 中使用 S KM E L 1 8 8 (得到 Memorial Sloan-Kettering 許可）。在試驗中，在反應盤於4 0 5 n m讀數前，化合 物及L 一二羥基苯基丙氨酸（L — DO PA) (10 0 // g / m 1 )用包含人類酪氨酸酶的細胞溶菌產物培養8 小時。化合物於D〇P A氧化酶試驗中的效力與在酪氨酸 羥化酶試驗使用的1 2 Η -酪氨酸作爲基質是有相關聯的。， 在此試驗中，4 一（2，4 —二羥基苯基）環己醇顯示出 1 Cso 爲 0 · 2/ζΜ。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -----：---訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） * 1 ·在人類原始黑素細胞中的黑色素試驗 2 化合物在α -黑素細胞刺激荷爾蒙（α - M S Η )存 在下，用人類原始黑素細胞培養2 - 3天。然後，細胞用 氫氧化鈉及十二烷基硫酸鈉鹽（S D S )溶解，及黑色素 訊號在4 0 5 n m讀取。或者，1 4 C 一 D〇Ρ Α加至細胞 中與酪氨酸酶抑制劑組合，及酸不可溶的1 4 C -黑色素用 閃爍計數器定量。I C 5。反應化合物抑制藉由α - M S Η 刺激產生的新黑色素合成的能力。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1224011 A7 __B7_____ 五、發明說明（12 ) 3 .酪氨酸激酶試驗（T K ) T K試驗使用已純化的含有C 一 m e t、e r b -B 2或I G F — r的酪氨酸激酶實施。在試驗中，使用一 特定的抗體抵抗磷酸化酪氨酸殘留物。藉由璋菜過氧化酶 產生比色訊號，該璋菜過氧化酶連結至抗體。 4 ·人類皮膚的相同模型 人類黑素細胞及角蛋白細胞的混合物在空氣一液相中 間相中成長。此組織培養菌形成三維結構，該結構在組織 學及顯微鏡下類似人類皮膚的表皮。測試化合物加在細胞 表面，以模仿局部藥物塗用情形。用化合物（1 0 // Μ ) 培養3天後，細胞被廣泛地淸洗及溶解，以爲了 D〇P A 氧化酶試驗。 5 · I L 一 1試驗（白細胞介素一 1試驗） I L 一 1 α E L I S Α試驗（R & D系統）可用於 評估化合物對在人類皮膚的相同模型中的I L - 1分泌作 用的影響。I L — 1 α爲一發炎前細胞活素及在U V -誘 發的皮膚炎中扮演著一重要角色。 6 ·活體內硏究 在此硏究中使用同質膚色的黑色或深棕色天竺鼠。式 I測試化合物的溶液（5 %在乙醇：丙二醇，7 0 : 3 0 中）及賦型劑控制組被施用至動物，以每天二次，每週5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -15- -1----„------------:---訂--------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1224011 A7 B7____ 五、發明說明（13 ) 天方式持續4 一 8周。利用此試驗，可觀察到4 一（ 2， 4-二羥基苯基）環己醇的皮膚去色作用。 下面實例說明本發明。本發明將會被了解，然而本發 明亦未被限制在這些特定詳細的實例中。質子核磁共振光 譜（H NMR)在 d6 — DMS〇、CDC Ι3 或 d4_ M e〇Η溶液中測量，且尖峰位置以從下距離四甲基矽烷 (TMS )百萬分之一（p pm)表示。尖峰形狀以下述 表示：s，單線；d，雙線；t ，三線；q，四線；m， 多線；b，寬線。 下面實例僅在說明並未打算限制本發明之範圍。 實例 中間物1 1 一 3 —二（甲氧基甲氧基）一 4 一溴苯 在氬氣下，配有磁石攪拌器的受烤箱乾燥的2 5 0毫 升圓底燒瓶，裝入4 一溴間苯二酚（9 · 4 5克，5 0毫 莫耳）及C Η 2 C 1 2 ( 5 0毫升）。攪拌中的懸浮液冷卻 至0 °C，經由注射器加入一份的二異丙基胺（1 9 . 1毫 升，1 1 0毫莫耳）。在經由注射器逐滴加入甲基二氯甲 基醚（10. 7毫升，120毫莫耳）前，攪拌紅色溶液 持續另一 1 0分鐘，以確定內部溫度不超過1 0 °C。得到 的黃色溶液加熱至室溫。氫氧化銨溶液（5 0毫升，5 0 % )倒至反應瓶中，且持續攪拌1小時。混合物倒至分液 I-----------------^---Γ 訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -16^ 1224011 Α7 ----__ Β7____ 五、發明說明（14 ) 漏斗’及分離相。水層用CH2C 12 (3X30毫升）萃 取’結合的有機層用鹽水（2 0毫升）洗，用無水硫酸鎂 乾燥’過濾及在真空下濃縮，提供橙色油狀物。純化作用 係藉由快閃管柱層析法（s i 〇 2，乙酸乙酯/石油醚， 1 : 1，V / V )達到，提供淺黃色油狀之標題產物（ 1 ◦ · 7 克，7 7 % )。 “（CDCl3)7.42(lH，d)，6·88 (IH’d)，6.64(lH，dd)，5·24( 2H’s)，5.15(2H，s)，3.53(3H， s ) ，3.48(3H，s)。 中間物2 1 __ 一羥基—1— (2，4 —二羥基苯基二（甲氧基甲基 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .---- 訂---- )環己一4一酮亞乙某縮酮 在氬氣下，配有磁石攪拌器的受烤箱乾燥的2 5 0毫 升圓底燒瓶，裝入4 酚 甲氧基甲基）醚 4 (2 · 00克，7 · 2毫莫耳）及THF (50毫升）。 經由注射器加入一份的N，N，N — ，N / —四甲基亞乙 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基二胺（2 · 3毫升，15 · 2毫莫耳），且攪拌中的溶 液冷卻至一 7 8 °C。經由注射器逐滴加入正丁基鋰（ 9·5毫升，15.2毫莫耳，1·6Μ在己烷中）。得 到黃色溶液在- 7 8 °C攪拌1小時’然後加熱至室溫隔夜 。加入鹽酸（2 0毫升’ 2 Μ ) ’反應混合物劇烈攪拌 15分鐘。加入乙酸乙酯毫升），混合物倒至分 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1224011 A7 B7 五、發明說明（15 ) 液漏斗。分離相，水層用乙酸乙酯（3 X 2 0毫升）萃取 。結合的有機層用鹽水（2 〇毫升）洗，用無水硫酸鎂乾 燥’過濾及濃縮，提供橙色油狀物，該油狀物藉由快閃管 柱層析法（S i〇2，乙酸乙酯/石油醚，4 5 : 5 5 ，v / v )純化。分離出無色油狀的標題產物（1 · 4 2克， 5 6%)。 m / z (ES + ) 337 (M-H2〇 + H) + ; δ H ( C D C 13) 1 · 61- 1 · 64 (2H，m) ’1 2 3 4 5 6 7·00-2·18(6Η，γπ)，3·44(3Η， s)，3.48(3H，s) ^3.9 0 - 3.9 7 ( 4H，m)，5.11(2H，s)，5.24(2H， s)，6.64(1 H，dd)，6.82(lH，d) ，8.2〇（lH，d)。 . 中間物3 ί----------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1\---"訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 1_二，4 一二羥基苯基二（甲氧基甲基醚）環己〜1 烯一 4 一酮亞乙基縮酮 2 一羥基一 1 一（2 ，4 —二羥基苯基二（甲氧基甲 3 基醚））環己一 4 一酮亞乙基縮酮（1 · 40克， 4 · 9 5毫莫耳）置於配有磁石攪拌器5 0毫升圓底燒瓶 5 及Dean-Stark裝置中。加入甲苯（30毫升），接著加入 樟腦磺酸（1 0毫克）。然後，攪拌中的溶液加熱回流1 6 小時，冷卻，及加入飽和的碳酸氫鈉水溶液（1 0毫升） 7

。混合物倒至分液漏斗及分離相。水層用乙酸乙酯（2 X 8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 似4〇11 A7

五、發明說明（I6 ) 1 5毫升）萃取，結合的有機層用鹽水（1 5毫升）洗， 用無水硫酸鎂乾燥，過濾及及真空下濃縮，提供橙色油狀 物’該油狀物藉由快閃管柱層析法（S i〇2，乙酸乙酯/ 石油醚，4 5 : 5 5，v / v )純化，提供無色油狀的標 題產物（0 · 9 4克） 3H(CDCl3)1.84(2H，t) ，2·41 〜2.43(2H，m)，2·56-2·62(2Η， m)，3.47(6H，s)，3.98-4.〇2( 4H，m)，5.13(4H，s)，5·58-5·63(1Η，πι)，6.64(lH，dd)， 6.7 8(lH，d)，7.08(lH，d)。 加物4 1一（ 2，4 一二羥基苯基二（甲氧某甲基醚）環己一 4 =酮亞乙基縮酮 1 一（2，4 一二羥基苯基二（甲氧基甲基醚）環己 〜1烯一4 一酮亞乙基縮酮（〇· 950克，2 · 83毫 莫耳）及鈀（200毫克，10%/C)在氫氣下攪拌 1 5小時。然後，混合物透過塞里塑料過濾，用乙酸乙酯 洗。濾液蒸發至乾，提供無色油狀的標題產物（ 〇，955克，1〇〇％)。 δ η ( C D C 1 3 ) 1 · 67 — 1 · 87 (8H，m) ，2·90 - 2.99(lH，m) ，3·46(3Η， s ) ，3.48(3H，s) ，3.97(4H，s)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -ΙΓΙ—-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) n tmmmm iai ·1 n ·1· n J 、· m 1 n n -f 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1224011 A7 B7 五、發明說明( 17 5.!2(2H，s) ，5 6.65(lH，dd)， 7 · 1 2 ( 1 Η，d )。 1 8 ( 2 Η，s ) • 7 8 ( 1 Η ，d 中間輕 4 - 配有磁 基苯基二（ 1 · 3 0 克 的攪拌中溶 )。在室溫 1 0毫升） 至分液漏斗 )萃取。結 物加入甲醇 得到的混合 用乙酸乙酯 4 —二經基苯基）環尸,_ - 石攪拌器的圓底燒瓶裝入1 一（ 2，4 一二羥 甲氧基甲基醚）環己- 4 一酮亞乙基縮酮（ ，3 · 9毫莫耳）及甲醇（1 5毫升）。得到 液加入一份的H C 1水溶液（1 5毫升，1 Μ 攪拌1小時，酸加入飽和的碳酸氫鈉水溶液（ 驟冷。劇烈攪拌1 0分鐘後，反應混合物轉換 且分離相，及水層用乙酸乙酯（3 X 2 0毫升 合的有機層用鹽水洗及蒸發溶劑。微濕的粗產 (3 0毫升）及酸性離子交換樹脂（4克）。 物加熱回流攪拌5小時。透過塞里塑料過濾， 洗，接著在真空下移除溶劑，提供橙色油狀物 請 先 閱 讀 背 面 之 注 意 事 f 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 克 法 析 層 柱 管 閃 快 由 藉 r-H 醚 油 石 \ 酯 乙 酸 乙 2 〇

\ V m % Ζ 物 產 題 標 的 末 粉 色 白 供 提 化 純 4 Μ ) r d ( 1 d 1 ( d 4 3 ， . 6 Η 2 · 2 > 2 ( ) ， 4m) 9 ， t .H ， 1 2 H )(1 D 3 ( 0 2 2 3 . 6 D 2 . c I 2 /(\ 6 ， H δ ^- \), ♦ t 2 d Η Η 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1224011 A7 B7____ 五、發明說明（18 ) ’6，24(lH，dd)，6.31(lH，d)， 6 · 9 2 ( 1 η，d )。 一（2，4 一二羥基苯基）環己醇 配有磁石的圓底燒瓶裝入4 一（2，4 一二羥基苯基 )胃5_(18毫克）。加入乙醇（5毫升），接著加入 S _化鈉（3 · 3毫克），反應混合物攪拌1 6小時。加 入H C Γ水溶液（2 〇毫升，1 Μ )，接著加入乙酸乙酯 (20毫升），有機層被移出且用鹽水（15毫升）洗， 用無水硫酸鎂乾燥，過濾及在真空下濃縮。殘留物藉由快 閃管柱層析法（S i〇2，乙酸乙酯/石油醚，6 0 : 4 0 v / v )純化，提供白色固體的標題產物（丨4毫克， 7 8%)。 m/z(ES- )267(M+6〇）—1); δ η ( C D a Ο D ) 1.38 — 1.56 (4H，m) ，1·85 - 1.88(2H，m) ，2·04_ 2.〇7(2H，m) ，2.80(lH，tt)， 3.58- 3. 65(1 H，m) ，6.24- 6.29 (2H，m) ，6.90(lH，d)。 上述提到的所有專利案、專利申請案及公開資料皆倂 入本文中作爲參考。 本發明並未被限制在本文所述之特定具體例的範圍內 ，該特定具體例是打算作爲本發明特有觀點的獨特說明， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^ΣΓ ir — 1.------------II —訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1224011 A7 — ___B7___ 五、發明說明（19 ) 及功能上相同方法及組份皆在本發明的範圍內。更確切地 ’本發明的不同改良，除了在本文中所示及所述之外，對 改 此 Ο 的 見 易 而 顯 成 變 會。 將內 , 圍 容範 內之 述圍 上範 從利 者專 藝請 技申 項入 此落 悉亦 熟良 l· — —.------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----«--Ί ^----------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

1224011 ；Ί[ί#-ί(Α(ί Λ Α8 Β8 C8 D8 姿員明示，太1沒正後是否變更原實質^容 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 附件^I 第89 104844號專利申請案 中文申請專利範圍修正本 民國91年11月11日修正 1 . 一種美白人類皮膚或減少人類皮膚色素沈澱之局 部性醫藥組成物，包括一含量的式I化合物： OH

或其藥學上可接受的鹽及藥學上可接受的載劑，該含 量係有效美白皮膚或減低皮膚色素沉著者。 2 ·如申請專利範圍第1項之組成物，包括抑制酪氨 酸酶有效量的式I化合物 或其藥學上可接受的鹽，及藥學上可接受的載劑。 3 ·如申請專利範圍第1項之組成物，其爲外用藥水 、乳液、奶狀、凝膠、糊狀物、漿糊、油膏、藥膏、面膜 、微粒子、超微粒子，或有泡的分散液型式。 4 · 一種抑制人類酪氨酸酶之局部性醫藥組成物，包 括抑制酪氨酸酶有效量的式I化合物： 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇X：297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1224011 8 8 8 8 ABCD 六、申請專利範圍 OH

OH OH 或其藥學上可接受的鹽，及藥學上可接受的載劑。 5 .如申請專利範圍第4項之組成物，其爲水-醇溶 液、水包油乳液、油包水乳液、乳化凝膠或二相系統形式 〇 . 6 .如申請專利範圍第4項之組成物，其爲外用藥水 、乳液、奶狀、凝膠、糊狀物、漿糊、油膏、藥膏、面膜 、微粒子、超微粒子，或有泡的分散液型式。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 、1Τ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -2- 表紙張尺度適用中國國家襟準（CNS ) A4規格（210X297公釐）