CZ298939B6 - Farmaceutické kompozice a léciva pro zesvetlení nebo snížení pigmentace kuže nebo pro lécení zánetlivého onemocnení nebo lupu u cloveka - Google Patents
Farmaceutické kompozice a léciva pro zesvetlení nebo snížení pigmentace kuže nebo pro lécení zánetlivého onemocnení nebo lupu u cloveka Download PDFInfo
- Publication number
- CZ298939B6 CZ298939B6 CZ20013339A CZ20013339A CZ298939B6 CZ 298939 B6 CZ298939 B6 CZ 298939B6 CZ 20013339 A CZ20013339 A CZ 20013339A CZ 20013339 A CZ20013339 A CZ 20013339A CZ 298939 B6 CZ298939 B6 CZ 298939B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- skin
- formula
- resorcinol
- acceptable salt
- Prior art date
Links
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 title claims abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 208000001840 Dandruff Diseases 0.000 title claims abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 230000019612 pigmentation Effects 0.000 title claims abstract description 8
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 42
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 30
- 102000003425 Tyrosinase Human genes 0.000 claims abstract description 22
- 108060008724 Tyrosinase Proteins 0.000 claims abstract description 22
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 11
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010000496 acne Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 54
- 208000012641 Pigmentation disease Diseases 0.000 claims description 14
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 11
- -1 mask Substances 0.000 claims description 9
- 239000006210 lotion Substances 0.000 claims description 8
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 6
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 6
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 claims description 5
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 claims description 5
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 claims description 5
- 239000006072 paste Substances 0.000 claims description 5
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 claims description 5
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 244000062730 Melissa officinalis Species 0.000 claims description 3
- 235000010654 Melissa officinalis Nutrition 0.000 claims description 3
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 claims description 3
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 3
- 239000000865 liniment Substances 0.000 claims description 3
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims description 3
- 101000606090 Homo sapiens Tyrosinase Proteins 0.000 claims description 2
- QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N Resveratrol Natural products OC1=CC=CC(C=CC=2C=C(O)C(O)=CC=2)=C1 QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N Trans-resveratrol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1\C=C\C1=CC(O)=CC(O)=C1 LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 2
- 235000021283 resveratrol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940016667 resveratrol Drugs 0.000 claims description 2
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 claims description 2
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 claims description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008274 jelly Substances 0.000 claims 4
- 239000008267 milk Substances 0.000 claims 4
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 claims 4
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 claims 4
- 235000007173 Abies balsamea Nutrition 0.000 claims 2
- 239000004857 Balsam Substances 0.000 claims 2
- 244000018716 Impatiens biflora Species 0.000 claims 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003410 keratolytic agent Substances 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N Melanin Chemical compound O=C1C(=O)C(C2=CNC3=C(C(C(=O)C4=C32)=O)C)=C2C4=CNC2=C1C XUMBMVFBXHLACL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 description 12
- 210000002752 melanocyte Anatomy 0.000 description 11
- HKYNAPBABQWLKT-UHFFFAOYSA-N 4-(4-hydroxycyclohexyl)benzene-1,3-diol Chemical compound C1CC(O)CCC1C1=CC=C(O)C=C1O HKYNAPBABQWLKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N methanol Substances OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N methoxy(methoxymethoxy)methane Chemical compound COCOCOC NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 208000003351 Melanosis Diseases 0.000 description 5
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 5
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010008570 Chloasma Diseases 0.000 description 4
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 4
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 4
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- NBCMGRYGCVXTGE-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone;ethene Chemical group C=C.O=C1CCCCC1 NBCMGRYGCVXTGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 4
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 4
- WHNFPRLDDSXQCL-UAZQEYIDSA-N α-msh Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 WHNFPRLDDSXQCL-UAZQEYIDSA-N 0.000 description 4
- 150000005207 1,3-dihydroxybenzenes Chemical class 0.000 description 3
- MPCCNXGZCOXPMG-UHFFFAOYSA-N 4-bromobenzene-1,3-diol Chemical compound OC1=CC=C(Br)C(O)=C1 MPCCNXGZCOXPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 3
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 3
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000000069 hyperpigmentation Diseases 0.000 description 3
- 230000003810 hyperpigmentation Effects 0.000 description 3
- 230000036564 melanin content Effects 0.000 description 3
- 210000002780 melanosome Anatomy 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000002087 whitening effect Effects 0.000 description 3
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 2
- RBEZSHBGSUCUAJ-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2,4-bis(methoxymethoxy)benzene Chemical compound COCOC1=CC=C(Br)C(OCOC)=C1 RBEZSHBGSUCUAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N Chloromethyl methyl ether Chemical compound COCCl XJUZRXYOEPSWMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 101800001751 Melanocyte-stimulating hormone alpha Proteins 0.000 description 2
- 102400000740 Melanocyte-stimulating hormone alpha Human genes 0.000 description 2
- 101710200814 Melanotropin alpha Proteins 0.000 description 2
- 102100027467 Pro-opiomelanocortin Human genes 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010040825 Skin depigmentation Diseases 0.000 description 2
- 206010040829 Skin discolouration Diseases 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010064127 Solar lentigo Diseases 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- DVKUVEROZQPURN-UHFFFAOYSA-N cyclohex-3-en-1-one;ethene Chemical group C=C.O=C1CCC=CC1 DVKUVEROZQPURN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- 230000035614 depigmentation Effects 0.000 description 2
- 239000007854 depigmenting agent Substances 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 2
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 2
- 206010024217 lentigo Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000008099 melanin synthesis Effects 0.000 description 2
- 230000003061 melanogenesis Effects 0.000 description 2
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 2
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005208 1,4-dihydroxybenzenes Chemical class 0.000 description 1
- VKRKCBWIVLSRBJ-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxaspiro[4.5]decan-8-one Chemical compound C1CC(=O)CCC21OCCO2 VKRKCBWIVLSRBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFMGTSMXUQYLMA-UHFFFAOYSA-N 4-(2,4-dihydroxyphenyl)cyclohexan-1-one Chemical compound OC1=CC(O)=CC=C1C1CCC(=O)CC1 OFMGTSMXUQYLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHMIDUVKSGCHAU-UHFFFAOYSA-N Dopaquinone Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC(=O)C(=O)C=C1 AHMIDUVKSGCHAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 206010014970 Ephelides Diseases 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 229940124091 Keratolytic Drugs 0.000 description 1
- 239000002211 L-ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000069 L-ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- AHMIDUVKSGCHAU-LURJTMIESA-N L-dopaquinone Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CC1=CC(=O)C(=O)C=C1 AHMIDUVKSGCHAU-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 206010024380 Leukoderma Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000877 Melamine resin Polymers 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010036229 Post inflammatory pigmentation change Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091000117 Tyrosine 3-Monooxygenase Proteins 0.000 description 1
- 102000048218 Tyrosine 3-monooxygenases Human genes 0.000 description 1
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000000998 batch distillation Methods 0.000 description 1
- 238000004061 bleaching Methods 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N carbidopa (anhydrous) Chemical compound NN[C@@](C(O)=O)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 TZFNLOMSOLWIDK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- DLINORNFHVEIFE-UHFFFAOYSA-N hydrogen peroxide;zinc Chemical compound [Zn].OO DLINORNFHVEIFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000016507 interphase Effects 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 description 1
- 239000002085 irritant Substances 0.000 description 1
- 230000001530 keratinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940074358 magnesium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- AIOKQVJVNPDJKA-ZZMNMWMASA-L magnesium;(2r)-2-[(1s)-1,2-dihydroxyethyl]-4-hydroxy-5-oxo-2h-furan-3-olate Chemical compound [Mg+2].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] AIOKQVJVNPDJKA-ZZMNMWMASA-L 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- JDSHMPZPIAZGSV-UHFFFAOYSA-N melamine Chemical compound NC1=NC(N)=NC(N)=N1 JDSHMPZPIAZGSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 description 1
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000037311 normal skin Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N p-methoxyphenol Chemical compound COC1=CC=C(O)C=C1 NWVVVBRKAWDGAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 208000017983 photosensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000434 photosensitization Toxicity 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 102000003702 retinoic acid receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000064 retinoic acid receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- 238000003345 scintillation counting Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 231100000257 skin discolouration Toxicity 0.000 description 1
- PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N sodium peroxide Chemical compound [Na+].[Na+].[O-][O-] PFUVRDFDKPNGAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000036561 sun exposure Effects 0.000 description 1
- 230000000475 sunscreen effect Effects 0.000 description 1
- 239000000516 sunscreening agent Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 125000001493 tyrosinyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 229940105296 zinc peroxide Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q5/00—Preparations for care of the hair
- A61Q5/006—Antidandruff preparations
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
- A61K8/0212—Face masks
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
- A61K8/03—Liquid compositions with two or more distinct layers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/02—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by special physical form
- A61K8/14—Liposomes; Vesicles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
- A61K8/34—Alcohols
- A61K8/347—Phenols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/46—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing sulfur
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/63—Steroids; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/67—Vitamins
- A61K8/671—Vitamin A; Derivatives thereof, e.g. ester of vitamin A acid, ester of retinol, retinol, retinal
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/16—Emollients or protectives, e.g. against radiation
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
- A61Q19/02—Preparations for care of the skin for chemically bleaching or whitening the skin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q7/00—Preparations for affecting hair growth
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
- A61K2800/74—Biological properties of particular ingredients
- A61K2800/78—Enzyme modulators, e.g. Enzyme agonists
- A61K2800/782—Enzyme inhibitors; Enzyme antagonists
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Birds (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
Popisuje se topická farmaceutická kompozice pro zesvetlení nebo snížení pigmentace kuže nebo inhibici tyrosinázy cloveka, která obsahuje resorcinol vzorce I nebo jeho farmaceuticky prijatelnou sul a farmaceuticky prijatelný nosic. Farmaceutická kompozice pro topické nebo transdermální podání pro lécení zánetlivého onemocnení nebo lupu u cloveka s obsahem stejné úcinné látky. Zánetlivým onemocnením pritom muže být zejména psoriáza, dermatitida nebo akné. Použití resorcinolu vzorce I nebo jeho farmaceuticky prijatelné soli pro výrobu odpovídajících léciv.
Description
Vynález se týká farmaceutické kompozice a léčiva pro zesvětlení nebo snížení pigmentace kůže nebo pro léčení zánětlivého onemocnění nebo lupů u člověka.
Dosavadní stav techniky
Výrazy „prostředek pro zesvětlení“ a „prostředek pro depigmentaci“ používané v této přihlášce jsou vzájemně zaměnitelné.
Barva kůže člověka je určená komplexem postupných buněčných procesů probíhajících ve zvláštní populaci buněk nazývaných melanocyty. Melanocyty se vyskytují ve spodní části epidermu, a jejich funkcí je syntetizovat pigment melanin, který chrání povrch těla před škodlivými účinky ultrafialového záření.
Při vystavení kůže ultrafialovému záření jakým je sluneční světlo, melanocyty zvyšují svoji produkci melaninu. Melanin se ukládá v melanosomech, což jsou vezikula vyskytující se v buňce. Melanosomy pronikají z buňky a dostávají se na povrch kůže v keranocytech, ve kterých melanosomy obsahující melanin ukládají. Konečným výsledkem je, že viditelné vrstvy kůže mají hnědé zbarvení obvykle označované jako „tříslové“. Vizuálně patrná tmavost kůže je úměrná množství melaninu syntetizovaného melanocyty a převedeného do keratinocytů.
Mechanismus vzniku pigmentace kůže, tj. melanogeneze je zvláště složitý proces který schématicky zahrnuje následující hlavní stupně: tyrosin -> L-Dopa -> dopachinon -> dopachrom ->
melaniny. První dvě reakce uvedené série jsou katalyzované enzymem tyrosinázou. Aktivita tyrosinázy vedoucí k tvorbě melaninu závěrečně vedoucí ke zbarvení pokožky je podporovaná účinkem hormonu stimulujícího α-melanocyty nebo UV zářením. Je již dobře známé, že k depigmentačnímu účinku nějaké substance dochází, jestliže tato substance působí přímo na vitalitu epidermálních melanocytů ve kterých melanogeneze obvykle probíhá a/nebo jestliže interferuje sjedním ze stupňů biosyntézy melaninu. Účinné sloučeniny použité v různých způsobech a kompozicích podle vynálezu inhibují tyrosinázu a tím inhibují nebo snižují biosyntézu melaninu.
Velmi potřebné jsou prostředky umožňující obnovu kůže určitých depozitních ploch jako jsou skvrny nebo pihy na normální vzhled. Pro uvedený účel již bylo vyvinuto a jsou známé různé způsoby a na trhuje dostupných více prostředků pro tento účel. Příklady těchto způsobů zahrnují a) způsob orálního podávání vysokých dávek vitaminu C (kyseliny L-askorbové), který má vysokou schopnost redukovat; b) způsob zahrnující parenterální podávání glutathionu; c) způsob, při kterém se podává peroxid, jako je peroxid vodíku, peroxid zinku, peroxid sodíku a podobně, kde se předpokládá bělicí účinek na melamin; a d) způsob, kde vitamin C nebo cystein se podává topicky ve formě masti, krému nebo omývadla nebo v podobné formě. U vitaminu C dochází k problémům se stabilitou, kde vitamin C je v systémech obsahujících vodu natolik nestabilní že dochází ke změnám barvy a k zápachu. Thiolové sloučeniny jako glutathion a cystein nemají uspokojivý depigmentační účinek protože k vývoji tohoto účinku dochází velmi pomalu.
V současné době se jako depigmentační prostředky nejvíce používají prostředky obsahující hydrochinon a jeho deriváty, zejména ethery jako je hydrochinon(monomethyl)ether. Je však známé, že uvedené sloučeniny i když jsou účinné, mají vedlejší účinky které mohou být škodlivé. Hydrochinon, jehož použití je omezené na koncentraci 2 %, má účinky jak dráždivě tak cytotoxické vůči melanocytům.
- 1 CZ 298939 B6
V patentu US 4 526 179 jsou popsané určité estery hydrochinonu s mastnými kyselinami, které mají vhodnou účinnost a jsou méně dráždivě a mají lepší stabilitu než hydrochinon.
V japonské patentové přihlášce JP 27909/86 jsou popsané další deriváty hydrochinonu, které nevykazují nedostatky které má hydrochinon ale mají relativně nižší účinnost.
V patentu US 5 449 518 jsou popsané deriváty 2,5-dihydroxyfenylkarboxylové kyseliny jako prostředky pro depigmentaci kůže.
ίο V evropské patentové přihlášce EP 341 664 Al jsou popsané určité deriváty resorcinolu jako inhibitoru tyrosinázy a prostředky pro depigmentaci kůže.
Použití topických prostředků pro depigmentaci s vhodnou účinností a bez nežádoucích vedlejších účinků je zvláště žádoucí v následujících případech: při regionální hyperpigmentaci vyvolané hyperaktivitou melanocytů jako je idiopatická melazma objevující se buď v těhotenství (maskované těhotenství nebo chloazma), nebo sekundárně po estrogen-progesteronové antikoncepci; při lokální hyperpigmentaci vyvolané benigní hyperaktivitou a proliferaci melanocytů jako je lentigo senilis nebo jatemí skvrny; při vedlejší hyperpigmentaci po fotosenzibilizaci při hojení ran a jizvení; a při určitých formách leukoderma jako je vitiligo, kde pokud nemůže dojít k repigmen20 taci poškozené kůže, zbytkové zóny normální kůže se depigmentují a celkový povrch kůže je pak homogenně bílý.
Podstata vynálezu
V souvislosti s vynálezem se zjistilo, že derivát resorcinolu dále uvedeného vzorce I, tj. 4-(2,4dihydroxyfenyl)cyklohexanol, ajeho farmaceuticky přijatelné soli, jsou vhodné pro léčení výše popsaných dermatologických stavů a rovněž pro léčení dalších dermatologických stavů z nichž některé jsou popsané dále v tomto popisu u člověka. Toto léčení vede k zesvětlení nebo redukci pigmentace kůže vyvolané daným stavem a může být vyžadováno jak ze zdravotních, tak i z kosmetických důvodů.
4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanol ajeho farmaceuticky přijatelné soli jsou rovněž vhodné pro léčení zánčtlivých chorob jako je psoriáza a akné a pro léčbu lupů.
Předmětem vynálezu je topická farmaceutická kompozice pro zesvětlení kůže nebo pro snížení pigmentace kůže člověka, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje resorcinol vzorce I
tj- 4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanol, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl v množství 40 účinném pro zesvětlení kůže nebo pro snížení pigmentace kůže a farmaceuticky přijatelný nosič.
-2CZ 298939 B6
Předmětem vynálezu je dále také použití resorcinolu vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu topického léčiva pro zesvětlování kůže nebo snížení pigmentace kůže u člověka.
Předmětem vynálezu je dále také topická farmaceutická kompozice pro inhibici tyrosinázy u člo5 věka, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje sloučeninu vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl v množství účinném pro inhibici tyrosinázy a farmaceuticky přijatelný nosič.
Předmětem vynálezu je dále také použití resorcinolu vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli v množství účinném pro inhibici tyrosinázy pro výrobu léčiva pro inhibici tyrosinázy u člo10 věka.
Předmětem vynálezu je dále také farmaceutická kompozice pro topické podání určená pro zesvětlení kůže nebo pro snížení pigmentace kůže člověka, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje resorcinol vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl v množství účinném pro inhibici tyro15 sinázy a farmaceuticky přijatelný nosič.
Předmětem vynálezu je dále také farmaceutická kompozice pro topické nebo transdermální podání pro léčení zánětlivého onemocnění nebo lupů u člověka, jejíž podstata spočívá vtom, že obsahuje resorcinol vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl v množství účinném pro léčbu uvedeného onemocnění a farmaceuticky přijatelný nosič.
Předmětem vynálezu je dále také použití resorcinolu vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro léčení zánětlivého onemocnění nebo lupů u člověka.
Konečně je předmětem vynálezu je také farmaceutická kompozice pro topické nebo transdermální podání pro léčení zánětlivého onemocnění člověka, jejíž podstata spočívá v tom, že obsahuje resorcinol vzorce I, nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl v množství účinném pro inhibici tyrosinázy a farmaceuticky přijatelný nosič.
Sloučenina vzorce I, tj. 4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanol může existovat v různých diastereomemích formách. Vynález zahrnuje všechny stereoizomery 4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanolu a jejich směsi a všechny farmaceutické kompozice popsané výše které je obsahují nebo ve kterých se používají.
Vzorec I zahrnuje rovněž sloučeniny mající výše uvedený vzorec až na skutečnost, že jeden nebo více atomů vodíku, uhlíku nebo jiných atomů je nahrazeno jejich izotopy. Tyto sloučeniny mohou být vhodné ve výzkumu a jako diagnostické prostředky ve farmakokinetických studiích metabolismu a ve stanoveních vazby.
Podrobný popis vynálezu
Sloučeninu vzorce I je možné připravit podle níže uvedeného reakčního schématu a následujícího popisu.
-3CZ 298939 B6
Schéma
(6) (5) (4)
Sloučeninu vzorce (1) na výše uvedeném schématu je možné připravit zavedeních chránících skupin na obchodně dostupný 4-bromresorcinol. Vhodnou chránící skupinu jako je methoxymethylová skupina (MOM) je možné zavést obvyklými způsoby pracovníkům v oboru obecně známými. Alkylaci 4-bromresorcinolu je možné například provést použitím dvou ekvivalentů methoxymethylchloridu v přítomnosti diisopropylaminu v halogenovaném rozpouštědle při teplotě od asi 0 °C do teploty místnosti.
Sloučenina vzorce (2) je známá aje obchodně dostupná. Sloučeninu vzorce (3) lze připravit reakcí sloučeniny vzorce (1) s butyllithiem v přítomnosti Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethylethylendiaminu v etherovém rozpouštědle s následným přídavkem sloučeniny (2). Dehydratací sloučeniny vzorce (3) za standardních podmínek, například zahříváním sloučeniny vzorce (3) při asi 110 °C v Dean15 Stárkově destilačním zařízení v přítomnosti kyseliny kafrsulfonové ve vhodném rozpouštědle (např. v toluenu) se získá sloučenina vzorce (4). Hydrogenaci za standardních podmínek, například pomocí plynného vodíku a palladia na aktivním uhlí v ethanolu se získá sloučenina vzorce (5). Sejmutím chránících skupin za vhodných podmínek se získá resorcinol vzorce (6). Sloučeninu vzorce (6) je možné dále derivatizovat standardními způsoby v oboru obecně známými na derivát resorcinolu vzorce (I). Sloučeninu vzorce (I) je možné připravit například redukcí sloučeniny vzorce (6) redukčním prostředkem jako je tetrahydroboritan sodný ve vhodném rozpouštědle jako je ethanol při teplotě v rozmezí od 0 °C do teploty místnosti.
Sloučenina vzorce (I) je sama o sobě slabě kyselá a může tvořit soli s bázemi obsahujícími farmaceuticky přijatelné kationty. Příklady těchto solí zahrnují soli alkalických kovů a soli kovů
-4CZ 298939 B6 alkalických zemin a zejména soli sodné a draselné. Uvedené soli se připravují obvyklými způsoby. Chemické báze vhodné jako činidla k přípravě farmaceuticky přijatelných solí sloučeniny podle vynálezu s bázemi jsou báze tvořící se sloučeninou vzorce (I) netoxické soli. Uvedené netoxické soli zahrnují soli obsahující farmaceuticky přijatelné kationty jako je sodík, draslík, vápník, hořčík atd. Uvedené soli lze snadno připravit zpracováním odpovídající kyselé sloučeniny s vodným roztokem obsahujícím požadované farmaceuticky přijatelné kationty a odpařením získaného roztoku do sucha, výhodně za sníženého tlaku. Alternativně je možné je připravit smísením roztoku kyselé sloučeniny v alkanolů s roztokem alkoxidu alkalického kovu v alkanolů a odpařením získaného roztoku do sucha. V obou případech se výhodně použijí stechiometrická množství reaktantů aby se zajistil kvantitativní průběh reakce a maximální výtěžek požadovaného konečného produktu.
Sloučenina podle vynálezu, tj. 4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanol a jeho farmaceuticky přijatelné soli (dále označované jako „účinné sloučeniny pro použití podle vynálezu“) jsou vhodné k léčení poruch pigmentace u lidí zahrnujících solární lentigo i lentigo simplex (včetně stařeckých/jatemích skvrn), melazma/chloazma a pozánětlivou hyperpigmentaci. Uvedené sloučeniny redukují hladiny melaninu v kůži inhibici tvorby melaninu, a to ať již je melanin produkován konstitučně nebo v odezvě na ozáření UV paprsky (jako při vystavení slunečním paprskům). Účinné sloučeniny pro použití podle vynálezu lze tedy použít k redukci obsahu melaninu v kůži v nepatologických případech s cílem vyvolat světlejší odstín kůže podle přání zákazníka. Uvedené sloučeniny je také možné použít v kombinaci s prostředky pro „peeling“ (zahrnujících prostředky pro použití na obličej obsahující kyselinu glykolovou nebo kyselinu trichloroctovou) k získání světlejšího odstínu kůže a k prevenci repigmentace.
Účinné sloučeniny pro použití podle vynálezu je také možné použít v kombinaci se slunečními filtry (s filtry pro záření UVA nebo UVB) k prevenci repigmentace, k ochraně před ztmavnutím indukovaným slunečním nebo UV zářením nebo ke zvýšení jejich schopnosti redukovat množství melaninu kůži a jejich bělícího účinku. Uvedené sloučeniny je možné kombinovat s kyselinou retinoovou nebo sjejími deriváty nebo se všemi sloučeninami které interagují s receptory kyseliny retinoové a urychlují nebo zvyšují účinky sloučenin pro použití podle vynálezu na snížení obsahu melaninu v kůži nebo bělícího účinku na kůži.
Účinné sloučeniny pro použití podle vynálezu je také možné použít v kombinaci s kyselinou askorbovou a jejími deriváty, s dalšími produkty na bázi kyseliny askorbové (jakoje askorbát hořečnatý) nebo s jinými produkty které mají antioxidační vlastnosti (jakoje resveratrol) k urychlení nebo zvýšení schopnosti sloučenin vhodných pro použití podle vynálezu redukovat obsahu melaninu v kůži nebo zvýšit jejich bělicí účinek.
Účinné sloučeniny pro použití podle vynálezu se obecně podávají ve formě farmaceutické kom40 pozice obsahující uvedenou sloučeninu společně s farmaceuticky přijatelným prostředkem nebo ředidlem. Uvedená kompozice se obecně připraví obvykle používanými způsoby s použitím tuhých nebo tekutých prostředků nebo ředidel vhodných pro dané topické podání, ve formě roztoků, gelů, krémů, želé, past, omývadel, mastí, balzámů a podobně. Jako prostředek je možné například použít roztok voda-alkohol, emulze typu olej-voda nebo voda-olej, emulgovaný gel nebo dvoufázový systém. Výhodně jsou kompozice podle vynálezu ve formě omývadel, krémů, pleťových mlék, gelů, masek, mikrosfér nebo nanosfér nebo vezikulámích disperzí. V případě vezikulámích disperzí lipidy tvořící vezikula mohou být jak iontového, tak neiontového typu, nebo to může být směs obou typů.
Výraz „množství sloučeniny vzorce (I) umožňující zesvětlení kůže nebo snížení pigmentace“ použitý v tomto textu a podobné výrazy znamenají koncentrace sloučeniny které umožňují stanovitelné zesvětlení kůže nebo redukci pigmentace u člověka, zjistitelné některým ze známých způsobů stanovení.
-5CZ 298939 B6
Výraz „účinné množství sloučeniny vzorce (I) pro inhibici tyrosinázy“ použitý v tomto textu a podobné výrazy znamenají množství nebo koncentrace sloučeniny které umožňují stanovitelnou inhibici aktivity tyrosinázy zjistitelnou některým ze známých způsobů stanovení.
Výraz „množství sloučeniny vzorce (I) schopné léčit zánětlivou chorobu jako je psoriáza, dermatitida nebo akné nebo pro léčbu lupů“ použitý v tomto textu nebo podobné výrazy, znamenají množství sloučeniny nebo koncentraci sloučeniny umožňující stanovitelné zmírnění, redukci, eliminaci, zpomalení nebo prevenci některého ze symptomů nebo stavu spojeného nebo vyvolaného uvedenou chorobou nebo stavem u člověka, které je možné stanovit některým ze známých způsobů stanovení.
V kompozicích pro depigmentaci podle vynálezu je koncentrace účinných sloučenin vhodných pro použití podle vynálezu obecně v rozmezí 0,01 až 10 %, výhodně je v rozmezí 0,1 až 10 % vzhledem k celkové hmotnosti kompozice.
Kompozice podle vynálezu mohou případně obsahovat zvlhčovači prostředek, povrchově aktivní prostředek, keratolytikum, protizánětlivý prostředek, komplexotvomý prostředek, antioxidační prostředek, konzervační prostředek nebo sluneční filtr nebo jejich kombinace.
Schopnost účinných sloučenin používaných podle vynálezu inhibovat tyrosinázu je možné stanovit některým z níže uvedených způsobů.
1. Stanovení aktivity tyrosinázy (DOPA oxidázy) na buněčném lyzátu:
Při stanovení a ve srovnávacím hodnocení s použitím buněčného lyzátu se použije buněčná linie lidského melanomu SKMEL 188 (získané z Memoriál Sloan-Kettering). Při stanovení se hodnocené sloučeniny a L-dihydroxyfenylalanin (L-DOPA) (100pg/ml) inkubují s buněčným lyzátem obsahujícím lidskou tyrosinázu a po 8 hodinách se provede vyhodnocení při 405 nm. Účinnost sloučenin při stanovení s DOPA oxidázou velmi dobře koreluje s účinností stanovenou s pomocí tyrosinhydroxylázy s použitím 3H-tyrosinu jako substrátu. 4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanol má výše uvedené stanovení IC50 0,2 μΜ.
2. Stanovení melaninu v primárních lidských melanocytech:
Hodnocené sloučeniny se inkubují s primárními lidskými melanocyty v přítomnosti a-melanocyty stimulujícího hormonu (a-MSH) 2 až 3 dny. Pak se buňky rozloží hydroxidem sodným a natrium-dodecylsulfátem (SDS) a vyhodnotí se signály odpovídající melaninu při 405 nm. Alternativně se k buňkám přidá 14C-DOPA s inhibitory tyrosinázy a 14C-melanin nerozpustný v kyselině se kvantitativně stanoví scintilačním počítačem. Hodnota IC50 vyjadřuje inhibiční účinnost sloučeniny v syntéze nového melaninu stimulované a-MSH.
3. Stanovení s tyrosinkinázou (TK):
TK stanovení lze provést s použitím přečištěné tyrosinkinázové domény c-met, erb-B2 nebo
IGF-r. Při stanovení se použije specifická protilátka proti fosforylovanému tyrosinovému zbytku. Kolorimetrické signály se generují pomocí křenové peroxidázy která se konjuguje s protilátkou.
4. Model ekvivalentní lidské kůži:
Směs lidských melanocytů a keratinocytů se kultivuje v mezifázi vzduch-tekutina. Tkáňová kultura vytvoří třírozměrnou strukturu která se histologicky a mikroskopicky podobá epidermu kůže. Na horní povrch buněk se nanese hodnocená sloučenina čímž se simuluje topické podání léčiva. Po třídenní inkubaci s hodnocenými sloučeninami (10 μΜ) se buňky intenzivně promyjí a převedou se na lyzát pro stanovení DOPA-oxidázy.
-6CZ 298939 B6
5. Stanovení IL-1 (stanovení interleukinu-1):
K hodnocení vlivu zkoušené sloučeniny na sekreci IL-1 na modelu ekvivalentním lidské kůži lze použít IL-l-ELISA stanovení (systém R&D). IL-Ια je prozánětlivý cytokin a má svoji úlohu v zánětu kůže indukovaném UV zářením.
6. Studie in vivo:
ío Ve studii je možné použít černá nebo tmavě hnědá morčata s homogenně zbarvenou kůží. Zvířatům se podává dvakrát denně roztok testované sloučeniny (5% v ethanolu:propylenglykolu 70:30) a prostředky pět dní v týdnu po dobu 4 až 8 týdnů. V této studii bylo zjištěno, že 4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanol působí depigmentaci kůže.
Vynález je dále popsán následujícím příkladem. Vynález však není nijak omezen specifickými podrobnostmi uvedenými v tomto příkladu. Spektra protonové jaderné magnetické rezonance (’HNMR) jsou měřena v roztocích d6-DMSO, CDC13 nebo d4-MeOH a polohy píků jsou vyjádřeny v dílech na milion dílů (ppm) vzhledem k tetramethylsilanu (TMS). Tvary píků jsou označované následovně: s, singlet; d, dublet, t, triplet; q, kvartet; m, multiplet; b, široký.
Níže uvedený příklad je určený pouze pro znázornění vynálezu a rozsah vynálezu nijak neomezuje.
Příklady provedení vynálezu
Meziprodukt 1 l,3-di(methoxymethoxy)-4-brombenzen
Do baňky s kulovým dnem objemu 250 ml vysušené v sušárně a opatřené magnetickým míchadlem se vnese v atmosféře argonu 4-bromresorcinol (9,45 g, 50 mmol) a CH2C12 (50 ml). Suspenze se za míchání ochladí na 0 °C a najednou se injekční stříkačkou přidá diizopropylamin (19,1 ml, 110 mmol). Červený roztok se míchá dalších 10 minut a pak se po kapkách, injekční stříkačkou, přidá methyl(chlormethyl)ether (10,7 ml, 120 mmol) přičemž se zajistí aby vnitřní teplota nepřevýšila 10 °C. Získaný žlutý roztok se pak nechá přes noc ohřát na teplotu místnosti. Pak se do reakční baňky vlije roztok hydroxidu amonného (50 ml, 50%) a reakční směs se míchá 1 hodinu. Pak se směs vlije do dělicí nálevky a fáze se oddělí. Vodná fáze se pak extrahuje CH2C12 (3 x 30 ml) a spojené organické podíly se promyjí solným roztokem (20 ml), vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují se a zahuštěním ve vakuu se získá oranžový olej. Přečištěním rychlou chromatografií na sloupci (SiO2, ethyl-acetát/petrolether 1:1 obj./obj.) se ve formě bledě žlutého oleje získá požadovaný titulní produkt (10,7 g, 77 %). δΗ (CDC13) 7,42 (1H, d), 6,68 (1H, d), 6,64 (1H, dd), 5,24 (2H, s), 5,15 (2H, s), 3,53 (3H, s), 3,48 (3H, s).
Meziprodukt 2
-hydroxy-1 -(2,4-dihydroxyfenylbis(methoxymethylether))cyklohexan-4-on-ethylenketal 50
Do baňky s kulovým dnem objemu 250 ml vysušené v sušárně a opatřené magnetickým míchadlem se vnese v atmosféře argonu 4-brom-resorcinol-bis(methoxymethyl)ether (2,00 g, 7,2 mmol) a THF| (50 ml). Pak se injekční stříkačkou přidá v jedné dávce Ν,Ν,Ν',Ν'-tetramethylendiamin (2,3 ml, 15,2 mmol) a míchaný roztok se ochladí na -78 °C. Potom se injekční stříkačkou přidá po kapkách butyllithium (9,5 ml, 15,2 mmol) 1,6 mol/1 v hexanu). Získaný žlutý
-7CZ 298939 B6 roztok se míchá 1 hodinu při -78 °C a pak se pomalu přidá injekční stříkačkou 1,4-cyklohexandionmonoethylenketal (1,35 g, 8,7 mmol) ve formě roztoku v THF (25 ml). Získaný roztok se míchá 1 hodinu při -78 °C a pak se nechá přes noc ohřát na teplotu místnosti. Přidá se kyselina chlorovodíková (20 ml, 2 mol/1) a reakční směs se intenzivně míchá 15 minut. Pak se přidá ethyl-acetát (100 ml) a směs se vlije do dělicí nálevky. Fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje ethyl-acetátem (3 x 20 ml). Spojené organické podíly se promyjí solným roztokem (20 ml), vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují se a zahuštěním se získá oranžový olej který se přečistí rychlou chromatografií na sloupci (SiO2, ethyl-acetát/petrolether 45:55 obj./obj.). Titulní produkt se získá ve formě bezbarvého oleje (1,42 g, 56 %); m/z (ES+) 337 (M-H20 + H)+;
δΗ (CDC13) 1,61 - 1,64 (2H, m), 2,00- 2,18 (6H, m), 3,44 (3H, s), 3,48 (3H, s), 3,90- 3,97 (4H, m), 5,11 (2H, s), 5,24 (2H, s), 6,64 (1H, dd), 6,82 (1H, d), 7,20 (1H, d).
Meziprodukt 3 l-(2,4-dihydroxyfenylbis(methoxymethylether)cyklohex-l-en-4-on-ethylenketal
-hydroxy-1 -(2,4-dihydroxyfeny lbis(methoxymethy lether)cyklohexan-4-on-ethy lenketal (1,40 g, 3,95 mmol) se vnese do baňky s kulatým dnem objemu 50 ml opatřené magnetickým míchadlem a destilační aparaturou podle Dean-Starka. Přidá se toluen (30 ml) a potom kyselina kafrsulfonová (10 mg). Roztok se pak za míchání zahřívá při teplotě zpětného toku 1 hodinu. Vodná fáze se pak extrahuje ethyl-acetátem (2x15 ml) a spojené organické podíly se promyjí solným roztokem (15 ml), vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, zfiltrují se a zahuštěním ve vakuu se získá oranžový olej jehož přečištěním lychlou chromatografií na sloupci (SiO2, ethyl25 acetát/petrolether 45:55 obj./obj.) se ve formě bezbarvého oleje získá požadovaný titulní produkt (0,94 g). δΗ (CDC13) 1,84 (2H, t), 2,41 - 2,43 (2H, m), 2,56 - 2,62 (2H, m), 3,47 (6H, s), 3,98 4,02 (4H, m), 5,13 (4H, s), 5,58 - 5,63 (1H, m), 6,64 (1H, dd), 6,78 (1H, d), 7,08 (1H, d).
Meziprodukt 4 l-(2,4-dihydroxyfenylbis(methoxymethylether))cyklohexan-4-on-ethylenketal l-(2,4-dihydroxyfenylbis(methoxymethylether)cyklohex-l-en-4-on-ethylenketal (0,950 g,
2,83 mmol) a palladium (200 mg, 10% na uhlíku) se míchají v atmosféře vodíku 15 hodin. Pak se směs zfíltruje přes vrstvu Celitu s promytím ethyl-acetátem. Filtrát se odpaří do sucha a ve formě bezbarvého oleje se tak získá titulní produkt (0,955 g, 100 %). δΗ (CDC13) 1,67- 1,87 (8H, m), 2,90- 2,99 (1H, m), 3,46 (3H, s), 3,48 (3H, s), 3,97 (4H, s), 5,12 (2H, s), 5,18 (2H, s), 6,65 (1H, dd), 6,78 (1H, d), 7,12 (1H, d).
Meziprodukt 5
4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanon
Do baňky s kulovým dnem se vnese l-(2,4-dihydroxyfenylbis(methoxymethylether))cyklohexan-4-on-ethylenketal 1,30 g, 3,9 mmol) a methanol (15 ml). K získanému roztoku se za míchání přidá v jedné dávce vodná HCI (15 ml 1 mol/1). Po jednohodinovém míchání při teplotě místnosti se reakční směs převede do dělicí nálevky, fáze se oddělí a vodná fáze se extrahuje ethyl-acetátem (3 x 20 ml). Spojené organické podíly se promyjí solným roztokem a rozpouštědlo se odpaří. Mírně vlhký surový produkt se spojí s methanolem (30 ml) a s kyselou iontoměničovou pryskyřicí (4 g). Získaná směs se zahřívá za míchání 5 hodin při teplotě zpětného toku. Pak se směs zfíltruje přes vrstvu Celitu, promyje se ethyl-acetátem a odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá oranžový olej. Přečištěním rychlou chromatografií na sloupci (SiO2, ethylacetát/petrolether 1:1 obj./obj.) se ve formě bílého prášku získá požadovaný titulní produkt
-8CZ 298939 B6 (0,54 g, 68 %); m/z (ES') 411 (2M-1); δΗ (CD3OD) 1,94 (2H, ddd), 2,16 - 2,23 (2H, m), 2,41 (2H, dt), 2,62 (1H, t), 2,63 (1H, t), 6,24 (1H, dd), 6,31 (1H, d), 6,92 (1H, d).
(anti)-4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanol
Do baňky s kulovým dnem objemu 25 ml opatřené magnetickým míchadlem se vnese 4-(2,4-dihydroxyfenyl)cyklohexanol (18 mg). Pak se přidá ethanol (5 ml) a potom tetrahydroboritan sodný (3,3 mg) a reakční směs se míchá 16 hodin. Přidá se vodná HC1 (20 ml, 1 mol/l) a potom ethyl-acetát (20 ml), organická fáze se oddělí a promyje se solným roztokem (15 ml), ío vysuší se bezvodým síranem hořečnatým, zfiltruje se a pak se zahustí ve vakuu. Přečištěním zbytku rychlou chromatografií na sloupci (SiO2, ethyl-acetát/petrolether 60:40 obj./obj.) se ve formě bílého prášku získá požadovaný titulní produkt (14 mg, 78 %); m/z (ES') 267 (M+60)-l); δΗ (CD3OD) 1,38 - 1,56 (4H, m), 1,85- 1,88 (2H, m), 2,04- 2,07 (2H, m), 2,80 (1H, tt),
3,58 - 3,65 (1H, m), 6,24 - 6,29 (2H, m), 6,90 (1H, d).
Všechny výše citované patenty, patentové přihlášky a publikace jsou plně včleněné do tohoto popisu odkazem.
Je nutné uvést, že vynález není omezený na specifická provedení popsaná výše, která jsou určená 20 pro jednoduché znázornění jednotlivých aspektů vynálezu, ale že vynález zahrnuje funkčně ekvivalentní způsoby a složky. Pracovníkům v oboru budou na základě výše uvedeného popisu kromě popsaných způsobů jistě zřejmé i různé modifikace vynálezu. Rozumí se, že uvedené modifikace jsou zahrnuté v rámci připojených patentových nároků.
Claims (20)
1. Topická farmaceutická kompozice pro zesvětlení kůže nebo pro snížení pigmentace kůže člověka, vyznačující se tím, že obsahuje resorcinol vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl v množství účinném pro zesvětlení kůže nebo pro snížení 35 pigmentace kůže a farmaceuticky přijatelný nosič.
2. Kompozice podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že dále obsahuje sluneční filtr.
3. Kompozice podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že dále obsahuje resveratrol nebo 40 jinou účinnou složku která má antioxidační účinky.
-9CZ 298939 B6
4. Kompozice podle nároku 1,vyznačující se tím, že dále obsahuje kyselinu retinovou nebo derivát kyseliny retinové.
5. Kompozice podle nároku 1,vyznačující se tím, že dále obsahuje kyselinu glyko5 lovou, kyselinu trichloroctovou nebo jiný prostředek pro peeling kůže.
6. Kompozice podle nároku 1,vyznačující se tím, že je ve formě vodně-alkoholického roztoku, emulze typu olej ve vodě, emulze typu voda v oleji, emulgovaného gelu nebo dvoufázového systému.
7. Kompozice podle nároku 1,vyznačující se tím, že je ve formě lotionu, krému, mléka, gelu, želé, pasty, masti, balzámu, masky, mikrosfér, nanosfér nebo vezikulámí disperze.
8. Použití resorcinolu vzorce I definovaného v nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli
15 pro výrobu topického léčiva pro zesvětlování kůže nebo snížení pigmentace kůže u člověka.
9. Použití podle nároku 8, kde resorcinol vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl je zpracovaná do formy vodně-alkoholického roztoku, emulze typu olej ve vodě, emulze typu voda v oleji, emulgovaného gelu nebo dvoufázového systému.
10. Použití podle nároku 8, kde resorcinol vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl je zpracovaná do formy lotionu, krému, mléka, gelu, želé, pasty, masti, balzámu, masky, mikrosfér, nanosfér nebo vezikulámí disperze.
25
11. Topická farmaceutická kompozice pro inhibici tyrosinázy u člověka, vyznač u j í cí se t í m , že obsahuje sloučeninu vzorce definovanou v nároku 1 nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl v množství účinném pro inhibici tyrosinázy a farmaceuticky přijatelný nosič.
12. Kompozice podle nároku 11,vyznačující se tím, že je ve formě vodně-alkoholic30 kého roztoku, emulze typu olej ve vodě, emulze typu voda v oleji, emulgovaného gelu nebo dvoufázového systému.
13. Kompozice podle nároku 11,vyznačující se tím, že je ve formě lotionu, krému, mléka, gelu, želé, pasty, masti, balzámu, masky, mikrosfér, nanosfér nebo vezikulámí disperze.
14. Použití resorcinolu vzorce I definovaného v nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli v množství účinném pro inhibici tyrosinázy pro výrobu léčiva pro inhibici tyrosinázy u člověka.
15. Použití podle nároku 14, kde resorcinol vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl je
40 zpracovaná do formy vodně-alkoholického roztoku, emulze typu olej ve vodě, emulze typu voda v oleji, emulgovaného gelu nebo dvoufázového systému.
16. Použití podle nároku 14, kde resorcinol vzorce I nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl je zpracovaná do formy lotionu, krému, mléka, gelu, želé, pasty, masti, balzámu, masky, mikrosfér,
45 nanosfér nebo vezikulámí disperze.
17. Farmaceutická kompozice pro topické podání určená pro zesvětlení kůže nebo pro snížení pigmentace kůže člověka, vyznačující se tím, že obsahuje resorcinol vzorce I definovaný v nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl v množství účinném pro inhibici
50 tyrosinázy a farmaceuticky přijatelný nosič.
18. Farmaceutická kompozice pro topické nebo transdermální podání pro léčení zánětlivého onemocnění nebo lupů u člověka, vyznačující se tím, že obsahuje resorcinol vzorce I definovaný v nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl v množství účinném pro léčbu
55 uvedeného onemocnění a farmaceuticky přijatelný nosič.
-10CZ 298939 B6
19. Kompozice podle nároku 18, vyznačující se tím, že uvedeným zánětlivým onemocněním je psoriáza, dermatitida nebo akné.
5 20. Použití resorcinolu vzorce I definovaného v nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli pro výrobu léčiva pro léčení zánětlivého onemocnění nebo lupů u člověka.
21. Použití podle nároku 20, kde uvedeným zánětlivým onemocněním je psoriáza, dermatitida nebo akné.
o
22. Farmaceutická kompozice pro topické nebo transdermální podání pro léčení zánětlivého onemocnění člověka, vyznačující se tím, že obsahuje resorcinol vzorce I definovaný v nároku 1 nebo jeho farmaceuticky přijatelnou sůl v množství účinném pro inhibici tyrosinázy a farmaceuticky přijatelný nosič.
20 Konec dokumentu
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US12555399P | 1999-03-22 | 1999-03-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20013339A3 CZ20013339A3 (cs) | 2002-07-17 |
| CZ298939B6 true CZ298939B6 (cs) | 2008-03-19 |
Family
ID=22420269
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20013339A CZ298939B6 (cs) | 1999-03-22 | 2000-03-14 | Farmaceutické kompozice a léciva pro zesvetlení nebo snížení pigmentace kuže nebo pro lécení zánetlivého onemocnení nebo lupu u cloveka |
Country Status (45)
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2816843B1 (fr) * | 2000-11-23 | 2006-10-27 | Actichem | Inhibiteurs de l'enzyme 5 alpha-reductase |
| US20040109832A1 (en) * | 2002-12-09 | 2004-06-10 | Unilever Home & Personal Care Usa, Division Of Conopco, Inc. | Di-substituted resorcinols as skin lightening agents |
| DE10324566A1 (de) | 2003-05-30 | 2004-12-16 | Symrise Gmbh & Co. Kg | Verwendung von Diphenylmethan-Derivaten als Tyrosinase-Inhibitoren |
| FR2894582B1 (fr) | 2005-12-12 | 2008-02-22 | Fabre Pierre Dermo Cosmetique | Sirna anti myosine va et depigmentation de la peau |
| FR2939135B1 (fr) * | 2008-12-02 | 2010-12-03 | Galderma Res & Dev | Nouveaux composes 4-(azacycloalkyl)-benzene-1,3-diol comme inhibiteurs de la tyrosinase, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ainsi qu'en cosmetique |
| FR2939136B1 (fr) * | 2008-12-02 | 2010-12-03 | Galderma Res & Dev | Nouveaux composes 4-(heterocycloalkyl)-benzene-1,3-diol comme inhibiteurs de la tyrosinase, leur procede de preparation et leur utilisation en medecine humaine ainsi qu'en cosmetique |
| WO2016131824A1 (en) * | 2015-02-16 | 2016-08-25 | Xantial | Composition for prevention or treatment of cutaneous disorder |
| MX395712B (es) | 2015-07-14 | 2025-03-12 | Unilever Ip Holdings B V | Composición antimicrobiana. |
| IT201700104536A1 (it) | 2017-09-19 | 2019-03-19 | Cmed Aesthetics Srl | Prodotti topici con sistema bifasico |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0341664A1 (en) * | 1988-05-09 | 1989-11-15 | Kuraray Co., Ltd. | Skin depigmental agent |
| JPH04169511A (ja) * | 1990-10-31 | 1992-06-17 | Pola Chem Ind Inc | ニキビ用化粧料 |
| JPH054905A (ja) * | 1990-10-31 | 1993-01-14 | Pola Chem Ind Inc | 化粧料 |
| EP0904774A1 (en) * | 1997-09-23 | 1999-03-31 | Pfizer Products Inc. | Resorcinol derivatives |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4526179A (en) * | 1983-01-28 | 1985-07-02 | Leonard Salesky | Digital apical foramen locating apparatus |
| FR2679133B1 (fr) * | 1991-07-17 | 1993-10-15 | Oreal | Utilisation de derives d'acides (2,5-dihydroxyphenyl)carboxyliques, leurs homologues et leurs sels dans la preparation d'une composition cosmetique ou dermatologique a action depigmentante. |
| JP2790986B2 (ja) * | 1995-02-27 | 1998-08-27 | 住友建設株式会社 | 橋脚の構築方法及び施工方法 |
-
2000
- 2000-03-08 HN HN2000000033A patent/HN2000000033A/es unknown
- 2000-03-14 GE GEAP20006116A patent/GEP20043231B/en unknown
- 2000-03-14 DE DE60020682T patent/DE60020682T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-14 BR BR0009194-4A patent/BR0009194A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-03-14 HK HK02106156.5A patent/HK1044478B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-03-14 PT PT00906573T patent/PT1165031E/pt unknown
- 2000-03-14 ID IDW00200102055A patent/ID30272A/id unknown
- 2000-03-14 TR TR2001/02741T patent/TR200102741T2/xx unknown
- 2000-03-14 AP APAP/P/2001/002273A patent/AP1413A/en active
- 2000-03-14 AU AU28230/00A patent/AU765209B2/en not_active Ceased
- 2000-03-14 WO PCT/IB2000/000278 patent/WO2000056279A1/en active IP Right Grant
- 2000-03-14 CA CA002366623A patent/CA2366623C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-14 PL PL00350905A patent/PL350905A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-03-14 EA EA200100853A patent/EA003866B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-03-14 YU YU67101A patent/YU67101A/sh unknown
- 2000-03-14 ES ES00906573T patent/ES2241580T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-14 CN CNB008053316A patent/CN1213726C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-14 HU HU0200684A patent/HUP0200684A3/hu unknown
- 2000-03-14 AT AT00906573T patent/ATE297187T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-03-14 EP EP00906573A patent/EP1165031B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-03-14 JP JP2000606186A patent/JP2002539234A/ja not_active Ceased
- 2000-03-14 KR KR10-2001-7012058A patent/KR100468250B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2000-03-14 OA OA1200100223A patent/OA11840A/en unknown
- 2000-03-14 EE EEP200100489A patent/EE200100489A/xx unknown
- 2000-03-14 CZ CZ20013339A patent/CZ298939B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-03-14 SK SK1322-2001A patent/SK285434B6/sk unknown
- 2000-03-14 NZ NZ513453A patent/NZ513453A/xx unknown
- 2000-03-14 HR HR20010696A patent/HRP20010696A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2000-03-14 IL IL14484800A patent/IL144848A0/xx unknown
- 2000-03-16 TW TW089104844A patent/TWI224011B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-03-17 PE PE2000000237A patent/PE20001567A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-03-17 PA PA20008492001A patent/PA8492001A1/es unknown
- 2000-03-17 GT GT200000030A patent/GT200000030A/es unknown
- 2000-03-17 MY MYPI20001046A patent/MY133193A/en unknown
- 2000-03-20 AR ARP000101236A patent/AR018475A1/es unknown
- 2000-03-21 DZ DZ000048A patent/DZ3022A1/xx active
- 2000-03-21 MA MA25937A patent/MA26726A1/fr unknown
- 2000-03-21 TN TNTNSN00055A patent/TNSN00055A1/fr unknown
- 2000-03-22 UY UY26072A patent/UY26072A1/es unknown
- 2000-03-22 CO CO00020443A patent/CO5160291A1/es unknown
-
2001
- 2001-08-14 ZA ZA200106681A patent/ZA200106681B/en unknown
- 2001-08-17 IS IS6052A patent/IS6052A/is unknown
- 2001-09-04 CR CR6452A patent/CR6452A/es not_active Application Discontinuation
- 2001-09-21 NO NO20014586A patent/NO20014586L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-10-15 BG BG106016A patent/BG65146B1/bg unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0341664A1 (en) * | 1988-05-09 | 1989-11-15 | Kuraray Co., Ltd. | Skin depigmental agent |
| JPH04169511A (ja) * | 1990-10-31 | 1992-06-17 | Pola Chem Ind Inc | ニキビ用化粧料 |
| JPH054905A (ja) * | 1990-10-31 | 1993-01-14 | Pola Chem Ind Inc | 化粧料 |
| EP0904774A1 (en) * | 1997-09-23 | 1999-03-31 | Pfizer Products Inc. | Resorcinol derivatives |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3591763B2 (ja) | レゾルシノール誘導体を含む組成物 | |
| US6878381B2 (en) | Resorcinol composition | |
| CZ298939B6 (cs) | Farmaceutické kompozice a léciva pro zesvetlení nebo snížení pigmentace kuže nebo pro lécení zánetlivého onemocnení nebo lupu u cloveka | |
| MXPA01009546A (en) | Resorcinol composition | |
| MXPA98007778A (en) | Derivatives of resorci |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20000314 |