JP2002539234A - レソルシノール組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、皮膚の淡色化剤としてのレソルシノール誘導体の使用に関する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、レソルシノール誘導体、すなわち4−（2，4−ジヒドロキシフェニ
ル）シクロプロパノールを皮膚淡色化剤として使用することに関する。

【０００２】 ”淡色化剤（lightening agent）”及び”脱色剤（depigmentation agent）
”は、本明細書全体を通して互換性をもって用いられる。 ヒトの皮膚の色は、メラノサイトと呼ばれる独特の細胞集団内で行われる複雑
な一連の細胞プロセスにより生じる。メラノサイトは、上皮下部に位置し、それ
らの機能は、身体を紫外線の有害な作用から保護する色素メラニンの合成である
。

【０００３】 太陽光線に含まれる紫外線に皮膚を暴露すると、メラノサイトはそれらのメラ
ニン合成を高める。メラニンは、細胞内にみられる小胞であるメラノソーム中に
沈着する。メラノソームは細胞から押し出され、メラニン含有メラノソームを取
り込む角化細胞により皮膚表面へ運ばれる。その結果、目に見える皮膚の層が一
般に”日焼け”として知られる褐色の色を示す。皮膚に見られる色の濃さは、メ
ラノサイトにより合成されて角化細胞へ伝達されるメラニンの量に比例する。

【０００４】 皮膚の色素沈着、すなわちメラニン形成が起きる機序は特に複雑であり、模式
的には以下の主工程を伴う：チロシン→L−ドーパ→ドーパキノン→ドーパクロ
ム→メラニン。このシリーズの最初の2反応は酵素チロシナーゼにより触媒され
る。チロシナーゼの活性は、α−メラノサイト刺激ホルモン又は紫外線の作用に
より促進され、結果的にメラニンが皮膚に異常色素沈着として形成される。ある
物質が、メラニン形成が通常行われる上皮メラノサイトの生存性に直接作用し、
及び／又はメラニン生合成の1段階を妨害する場合、その物質が脱色作用をもつ
ということは、十分に確立している。本発明の種々の方法及び組成物に用いられ
る有効化合物は、チロシナーゼを阻害し、したがってメラニン生合成を阻害し、
又は低下させる。

【０００５】 後天的な沈着部位、たとえばしみやそばかすを正常な皮膚の色に修復しうる薬
剤が強く要望されている。この目的でさまざまな薬剤及び方法が開発され、市販
されている。そのような方法の例は以下のものである：（a）良好な還元能をも
つビタミンC（L−アスコルビン酸）を大量に経口投与する方法；（b）グルタチ
オンを非経口投与する方法；（c）メラニンの漂白作用をもつと考えられている
過酸化物、たとえば過酸化水素、過酸化亜鉛、過酸化ナトリウムなどを投与する
方法；（d）ビタミンC又はシステインを軟膏剤、クリーム剤、ローション剤など
の形で局所投与する方法。ビタミンCは安定性に関して問題があり、水を含有す
る系では不安定になるため、匂いや色が変化する。チオール化合物、たとえばグ
ルタチオン及びシステインはその効果がきわめて遅いので、十分な脱色効果を示
さない。

【０００６】 脱色剤として現在最も広く用いられている物質は、特にヒドロキノン及びその
誘導体、特にそのエーテル、たとえばヒドロキノンモノメチルエーテルである。
これらの化合物は有効ではあるが、危険性のある副作用を生じることが知られて
いる。その使用が濃度2％に限定されているヒドロキノンは、刺激性であり、か
つメラノサイトにとって細胞毒性である。

【０００７】 USP4，526，179は、良好な活性をもち、ヒドロキノンより刺激が少なく、より
安定である特定のヒドロキノン脂肪エステルについて述べている。 JP27909／86には、ヒドロキノンの欠点をもたないが、比較的効力の低い他の
ヒドロキノン誘導体について述べている。

【０００８】 USP5，449，518は、皮膚脱色剤としての2，5−ジヒドロキノンフェニルカルボ
ン酸誘導体について述べている。 EP341，664A1は、チロシナーゼ阻害薬及び皮膚脱色剤としての特定のレソルシ
ノール誘導体について述べている。

【０００９】 良好な効力をもつ無害な局所用脱色剤の使用が、以下の治療のために特に望ま
れる：メラノサイト機能亢進により起きる局所色素過剰症、たとえば妊娠中に起
きる特発性黒皮症（妊娠黒皮症又は褐色斑）又はエストロゲン−プロゲステロン
避妊に伴って起きる特発性黒皮症；良性メラノサイト機能亢進及び増殖により起
きる局所色素過剰症、たとえば老年性黒子又は肝斑；偶発性局所色素過剰症、た
とえば病変後光感作及び瘢痕化；ならびに特定の形の白斑、たとえば後天性白斑
（傷害を受けた皮膚が色素再沈着できない場合、残りの正常な皮膚領域が脱色し
て、皮膚全体を均一な白色にする）。

【００１０】 本発明の種々の方法及び組成物に使用される式Iの化合物、すなわち4−（2，4
−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノール及びその医薬的に許容できる塩類
は、処置される対象が医学的又は美粧上の目的で、その状態により影響を受けた
皮膚を淡色化し、又は皮膚の色素沈着を少なくしたいと望む前記の皮膚状態及び
他の皮膚状態（それらのうちの幾つかについては本明細書で後に述べる）の処置
に有用である。

【００１１】 4−（2，4−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノール及びその医薬的に許
容できる塩類は、炎症性障害、たとえば乾癬及びアクネの処置、ならびにふけ症
の処置に有用である。

【００１２】 発明の概要： 本発明は、次式の4−（2，4−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノールの
使用に関する：

【００１３】

【化１１】 本発明はまた、式Iの化合物の医薬的に許容できる塩類の使用に関する。

【００１４】 本発明はまた、ヒトにおいて皮膚を淡色化し、又は皮膚の色素沈着を少なくす
るための局所用医薬組成物であって、皮膚を淡色化し、又は皮膚の色素沈着を少
なくするのに有効な量の式Iの化合物又はその医薬的に許容できる塩、及び医薬
的に許容できるキャリヤーを含む組成物に関する。

【００１５】 本発明はまた、ヒトにおいて皮膚を淡色化し、又は皮膚の色素沈着を少なくす
る方法であって、皮膚を淡色化し、又は皮膚の色素沈着を少なくするのに有効な
量の式Iの化合物又はその医薬的に許容できる塩をヒトに投与することを含む方
法に関する。

【００１６】 本発明はまた、ヒトにおいてチロシナーゼを阻害するための局所用医薬組成物
であって、チロシナーゼ阻害に有効な量の式Iの化合物又はその医薬的に許容で
きる塩、及び医薬的に許容できるキャリヤーを含む組成物に関する。

【００１７】 本発明はまた、ヒトにおいてチロシナーゼを阻害する方法であって、チロシナ
ーゼ阻害に有効な量の式Iの化合物又はその医薬的に許容できる塩を哺乳動物に
投与することを含む方法に関する。

【００１８】 本発明はまた、ヒトにおいて皮膚を淡色化し、又は皮膚の色素沈着を少なくす
るための局所用医薬組成物であって、チロシナーゼ阻害に有効な量の式Iの化合
物又はその医薬的に許容できる塩、及び医薬的に許容できるキャリヤーを含む組
成物に関する。

【００１９】 本発明はまた、ヒトにおいて皮膚を淡色化し、又は皮膚の色素沈着を少なくす
る方法であって、チロシナーゼ阻害に有効な量の式Iの化合物又はその医薬的に
許容できる塩をヒトに投与することを含む方法に関する。

【００２０】 本発明はまたヒトにおいて炎症性障害、たとえば乾癬、皮膚炎もしくはアクネ
、又はふけ症を処置するための局所用又は経皮用医薬組成物であって、そのよう
な障害又は状態を処置するのに有効な量の式Iの化合物又はその医薬的に許容で
きる塩、及び医薬的に許容できるキャリヤーを含む組成物に関する。

【００２１】 本発明はまた、ヒトにおいて炎症性障害、たとえば乾癬、皮膚炎もしくはアク
ネ、又はふけ症を処置する方法であって、そのような障害又は状態を処置するの
に有効な量の式Iの化合物又はその医薬的に許容できる塩をヒトに投与すること
を含む方法に関する。

【００２２】 本発明はまた、ヒトにおいて炎症性障害、たとえば乾癬、皮膚炎又はアクネを
処置するための局所用又は経皮用医薬組成物であって、チロシナーゼ阻害に有効
な量の式Iの化合物又はその医薬的に許容できる塩、及び医薬的に許容できるキ
ャリヤーを含む組成物に関する。

【００２３】 本発明はまた、ヒトにおいて炎症性障害、たとえば乾癬、皮膚炎又はアクネを
処置する方法であって、チロシナーゼ阻害に有効な量の式Iの化合物又はその医
薬的に許容できる塩をヒトに投与することを含む方法に関する。

【００２４】 式Iの化合物、すなわち4−（2，4−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノー
ルは、種々のジアステレオマー形で存在する可能性がある。本発明は、4−（2，
4−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノールのすべての立体異性体及びその
混合物、ならびにそれぞれ、それらを含有し、又はそれらを用いた前記のすべて
の医薬組成物及び処置方法に関する。

【００２５】 式Iには、1以上の水素、炭素又は他の原子がその同位体で置換されたという事
実以外は前記と同一である化合物が含まれる。そのような化合物は、代謝薬物動
態研究及び結合アッセイにおいて研究用及び診断用の道具として有用となりうる
。

【００２６】 発明の詳細な記述： 式Iの化合物は、下記の反応経路及び説明の記載に従って製造できる：

【００２７】

【化１２】 この反応経路について、式（1）の化合物は、市販の4−ブロモレソルシノール
を保護することにより形成できる。適切な保護基、たとえばメトキシメチル（MO
M）を、当業者に周知の常法により導入できる。たとえば4−ブロモレソルシノー
ルのアルキル化は、2当量のメトキシメチルクロリドを用いてジイソプロピルア
ミンの存在下にハロゲン化溶媒中、約0℃ないし室温で行うことができる。

【００２８】 式（2）の化合物は周知であり、市販されている。式（3）の化合物は式（1）
の化合物とn−ブチルリチウムをN，N，N’，N’−テトラメチルエチレンジアミ
ンの存在下にエーテル系溶媒中で反応させ、次いで式（2）の化合物を添加する
ことにより得ることができる。式（3）の化合物を標準条件下で脱水すると、た
とえば式（3）の化合物をDean−Stark装置内でショウノウスルホン酸の存在下に
適切な溶媒（たとえばトルエン）中、約110℃に加熱すると、式（4）の化合物が
得られる。標準条件下で、たとえば水素ガス及びカーボン上パラジウムを用いて
エタノール中で水素化すると、式（5）の化合物が得られる。適切な条件下で脱
保護すると、式（6）のレソルシノールが得られる。式（6）の化合物をさらに、
当業者に周知の標準条件下でさらに誘導体化すると、式Iのレソルシノール誘導
体が得られる。たとえば式（6）の化合物を、適切な溶媒、たとえばエタノール
中、0℃ないし室温で、還元剤、たとえば水素化ホウ素ナトリウムにより還元す
ると、式Iの化合物が得られる。

【００２９】 式Iの化合物は弱酸性であり、医薬的に許容できる種々のカチオンと塩基塩を
形成できる。そのような塩類の例には、アルカリ金属塩及びアルカリ土類金属塩
、特にナトリウム塩及びカリウム塩が含まれる。これらの塩は、常法により製造
できる。本発明の医薬的に許容できる塩基塩を製造するための試薬として用いら
れる塩基は、式Iの化合物と無毒性塩基塩を形成するものである。そのような無
毒性塩基塩には、医薬的に許容できるカチオン、たとえばナトリウム、カリウム
、カルシウム及びマグネシウムなどから誘導されるものが含まれる。これらの塩
類は、対応する酸性化合物を、医薬的に許容できる目的カチオンを含有する水溶
液で処理し、次いで得られた溶液を好ましくは減圧下で蒸発乾固することにより
、容易に製造できる。あるいはそれらは、酸性化合物の低級アルカノール溶液と
目的とするアルカリ金属アルコキシドの低級アルカノール溶液とを互いに混合し
、次いで得られた溶液を蒸発乾固することによっても容易に製造できる。いずれ
の場合も、反応の完結及び目的とする最終生成物の最大収率を確実にするために
、化学量論的量の試薬を用いるのが好ましい。

【００３０】 式Iの化合物、すなわち4−（2，4−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノー
ル及びその医薬的に許容できる塩類（以下、”本発明に使用する有効化合物”と
呼ぶ）は、ヒトの色素沈着障害の処置に有用であり、これには太陽性ほくろ及び
単純性ほくろ（年齢斑／肝斑）、黒皮症／褐色斑及び炎症後色素過剰症が含まれ
る。これらの化合物は、メラニンが構成的に産生される場合でも、紫外線（たと
えば日射）に反応して産生される場合でも、メラニン産生を阻害することにより
皮膚のメラニン濃度を低下させる。したがって本発明に使用する有効化合物は、
利用者の希望に従って病的でない状態で皮膚のメラニン含量を低下させ、より淡
色の皮膚にするためにも使用できる。それらは皮膚剥離剤（グリコール酸又はト
リクロロ酢酸などの顔面剥離剤を含む）と組み合わせて、皮膚の色をより淡色に
し、色素再沈着を阻止するためにも使用できる。

【００３１】 本発明に使用する有効化合物は、サンスクリーン（UVA又はUVB遮断剤）と組み
合わせて、色素再沈着を阻止し、太陽又は紫外線により誘発される皮膚黒色化か
ら保護し、又はこれらの化合物が皮膚のメラニンを減少させる能力及びそれらの
皮膚漂白作用を増強するために使用できる。これらの化合物は、レチノイン酸受
容体と相互作用して本発明化合物が皮膚のメラニンを減少させる能力及びそれら
の皮膚漂白作用を促進又は増強する、レチノイン酸もしくはその誘導体又は任意
の化合物と組み合わて使用することもできる。

【００３２】 本発明に使用する有効化合物は、アスコルビン酸、その誘導体、及びアスコル
ビン酸系生成物（たとえばアスコルビン酸マグネシウム）、又はこれらの化合物
が皮膚のメラニンを減少させる能力及びそれらの皮膚漂白作用を促進又は増強す
る酸化防止機序をもつ他の生成物（たとえばレスベラトール（resveratol））と
組み合わせて使用することもできる。

【００３３】 本発明は、皮膚を淡色化し、又は皮膚の色素沈着を少なくする方法であって、
本発明に使用する有効化合物と前記に述べた1種類以上の他の有効成分を一緒に
同一医薬組成物の一部として投与する方法、及びそれらを別個に、併用療法の利
点を得るために設計された適切な投与方式の一部として投与する方法に関する。
適切な投与方式、それぞれの投与量、及び各有効物質の具体的な投与間隔は、用
いる具体的な有効物質の組合わせ、処置される患者の状態、ならびに処置される
障害又は状態の性質及び程度によるであろう。そのような追加の有効成分は、一
般にそれらが単一局所療法薬として有効な量より少ないか、又は同量で投与され
るであろう。ヒトへの投与についてのFDA承認を受けたこのような有効物質のFDA
承認投与量は公表されている。

【００３４】 本発明に使用する有効化合物は一般に、その化合物を医薬的に許容できる賦形
剤又は希釈剤と共に含む医薬組成物の形で投与される。そのような組成物は一般
に常法により、局所投与に適した固体又は液体の賦形剤又は希釈剤を用いて、液
剤、ゲル剤、クリーム剤、ゼリー剤、ペースト剤、ローション剤、軟膏剤（oint
ment）、膏薬（salve）などの形で配合される。本発明の有効化合物の付与に適
した賦形剤の例には、水溶液もしくは水−アルコール溶液、水中油型エマルショ
ンもしくは油中水型エマルション、乳化ゲル又は2相系が含まれる。好ましくは
、本発明による組成物はローション剤、クリーム剤、乳剤、ゲル剤、マスク剤（
mask）、マイクロスフェア剤もしくはナノスフェア剤又は小胞分散液剤（vesicu
lar dispersion）の形である。小胞分散液剤の場合、小胞を形成する脂質はイ
オン型もしくは非イオン型又はその混合物であってもよい。

【００３５】 本明細書中で用いる”皮膚を淡色化するか又は皮膚の色素沈着を少なくする量
の式Iの化合物”などは、標準アッセイ法により測定して検出できるほどヒトに
おいて皮膚を淡色化するか又は皮膚の色素沈着を少なくしうる化合物の量又は濃
度を意味する。

【００３６】 本明細書中で用いる”チロシナーゼ阻害に有効な量の式Iの化合物”などは、
標準アッセイ法により測定して検出できるほどヒトにおいてチロシナーゼ活性を
阻害しうる化合物の量又は濃度を意味する。

【００３７】 本明細書中で用いる”炎症性障害、たとえば乾癬、皮膚炎もしくはアクネを処
置し、又はふけ症を処置するのに有効な量の式Iの化合物”などは、標準アッセ
イ法により測定して検出できるほどに、ヒトにおいてそのような障害又は状態に
関連するか又はそれらにより起きる症状又は状態の進行を軽減、低下、排除、遅
延又は阻止しうる化合物の量又は濃度を意味する。

【００３８】 本発明による脱色用組成物において、本発明に用いる有効化合物の濃度は、組
成物の全重量に対して一般に0．01〜10％、好ましくは0．1〜10％である。 本発明の組成物は、所望により保湿剤、界面活性剤、角質溶解剤、抗炎症薬、
錯化剤、酸化防止剤、保存剤、香料もしくはサンスクリーン、又はその組合わせ
を含有してもよい。

【００３９】 本発明に使用する有効化合物がチロシナーゼを阻害する能力は、以下のいずれ
かの方法で測定できる： 1．細胞溶解物を用いるチロシナーゼ（ドーパオキシダーゼ）アッセイ： ヒト黒色腫細胞系SKMEL 188（Memorial Sloan−Ketteringから使用許可を得
た）を細胞溶解物アッセイ及びスクリーニングに用いる。このアッセイでは、化
合物とL−ジヒドロキシフェニルアラニン（L−ドーパ）（100μg／ml）を、ヒト
チロシナーゼを含有する細胞溶解物と共に8時間インキュベートした後、プレー
トを405nmで読み取る。ドーパオキシダーゼアッセイにおける化合物の効力は、
基質として³H−チロシンを用いるチロシンヒドロキシラーゼアッセイにおける効
力ときわめて良く相関する。4−（2，4−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサ
ノールをこのアッセイ法で試験した場合、0．2μMのIC₅₀を示した。

【００４０】 2．ヒト初代メラノサイトにおけるメラニンアッセイ： 化合物をヒト初代メラノサイトと共にα−メラノサイト刺激ホルモン（α−MS
H）の存在下で2〜3日間インキュベートしする。次いで細胞を水酸化ナトリウム
及びドデシル硫酸ナトリウム（SDS）で溶解し、405nmでメラニン信号を読み取る
。あるいは¹⁴C−ドーパをチロシナーゼ阻害薬と組み合わせて細胞に添加し、酸
不溶性¹⁴C−メラニンをシンチレーション計数器で定量する。IC₅₀は、α−MSHで
刺激された新たなメラニン合成における本発明化合物の阻害効力を反映する。

【００４１】 3．チロシンキナーゼアッセイ（TK）： TKアッセイは、c−met、erb−B2、又はIGF−rの精製チロシンキナーゼドメイ
ンを用いて行うことができる。このアッセイには、リン酸化チロシン残基に対す
る特異的抗体を用いる。この抗体に結合したセイヨウワサビペルオキシダーゼに
より比色信号が発せられる。

【００４２】 4．ヒト皮膚同等モデル： ヒトのメラノサイトと角化細胞の混合物を空気−液体界面で増殖させる。この
組織培養物は、組織学的及び顕微鏡的にヒト皮膚上皮に似た三次元構造を形成す
る。被験化合物を細胞に添加して、局所薬物適用を模倣する。化合物（10μM）
と共に3日間インキュベートした後、細胞を十分に洗浄し、ドーパオキシダーゼ
アッセイ用に溶解させる。

【００４３】 5．IL−1アッセイ（インターロイキン−1アッセイ）： IL−1αELISAアッセイ（R＆D system）を用いて、ヒト皮膚同等モデルにおい
て本発明化合物がIL−1分泌に与える影響を評価することができる。IL−1αは、
炎症前サイトカインであり、紫外線誘発性皮膚炎症において役割をもつ。

【００４４】 6．インビボ試験： 均一な皮膚の色をもつ黒色又は暗褐色のモルモットをこの試験に使用できる。
被験化合物溶液（5％、エタノール：プロピレングリコール70：30中）及び賦形
剤対照を、動物に1日2回、週5日、4〜8週間適用する。このアッセイ法により、4
−（2，4−ジヒドロキシフェニル）シクロプロパノールによる皮膚の脱色を観察
した。

【００４５】 本発明を以下の実施例により説明する。ただし、本発明がこの例の具体的な詳
細事項に限定されないことは理解されるであろう。d₆−DMSO、CDCl₃又はd₄−MeO
H中の溶液について、プロトン核磁気共鳴スペクトル（¹H NMR）を測定し、ピー
ク位置をテトラメチルシラン（TMS）から下方へのppmで表す。ピーク形状を以下
のように記載する：s，一重線；d，二重線；t，三重線；q，四重線；m，多重線
；b，幅広い。

【００４６】 以下の実施例は説明のためのものにすぎず、本発明の範囲を限定するためのも
のではない。

【００４７】

【実施例】

中間体1： 1，3−ジ（メトキシメトキシ）−4−ブロモベンゼン： 磁気撹拌機を備えた250mLのオーブン乾燥丸底フラスコに、アルゴン雰囲気下
で4−ブロモレソルシノール（9．45g，50mmol）及びCH₂Cl₂（50ml）を装入した
。撹拌懸濁液を0℃に冷却し、ジイソプロピルアミン（19．1ml，110mmol）を注
射器で一度に添加した。赤色溶液の撹拌をさらに10分間続けた後、確実に内部温
度が10℃を超えないようにして、メチルクロロメチルエーテル（10．7ml，120mm
ol）を注射器で滴加した。次いで得られた黄色溶液を一夜かけて室温にまで高め
た。水酸化アンモニウム溶液（50mL，50％）を反応器に注入し、撹拌を1時間続
けた。混合物を分液ろうとに注入し、相を分離した。次いで水相をCH₂Cl₂（30ml
，3回）で抽出し、有機相を合わせてブライン（20ml）で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させ、濾過及び真空濃縮すると橙色の油が得られた。フラッシュ
カラムクロマトグラフィー（SiO₂，酢酸エチル／石油エーテル，1：1，v／v）に
より精製して、表題生成物（10．7g，77％）を淡黄色の油として得た；

【００４８】

【化１３】 中間体2： 1−ヒドロキシ−1−（2，4−ジヒドロキシフェニルビス（メトキシメチルエー テル））シクロヘキサン−4−オンエチレンケタール： 磁気撹拌機を備えた250mLのオーブン乾燥丸底フラスコに、アルゴン雰囲気下
で4−ブロモレソルシノール−ビス（メトキシメチル）エーテル（2．00g，7．2m
mol）及びTHF（50ml）を装入した。N，N，N’，N’−テトラメチルエチレンジア
ミン（2．3ml，15．2mmol）を注射器で一度に添加し、撹拌溶液を−78℃に冷却
した。n−ブチルリチウム（9．5ml，15．2mmol，ヘキサン中1．6M）を注射器で
滴加した。得られた黄色溶液を−78℃で1時間撹拌し、1，4−シクロヘキサンジ
オンモノエチレンケタール（1．35g，8．7mmol）をTHF（25ml）中の溶液として
注射器で徐々に添加した。得られた溶液を−78℃で1時間撹拌し、次いで一夜か
けて室温にまで高めた。塩酸（2mL，2M）を添加し、反応混合物を15分間激しく
撹拌した。酢酸エチル（100ml）を添加し、混合物を分液ろうとに注入した。相
を分離し、水相を酢酸エチル（20ml，3回）で抽出した。有機相を合わせてブラ
イン（20ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過及び真空濃縮す
ると橙色の油が得られた。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO₂，
酢酸エチル／石油エーテル，45：55，v／v）により精製した。表題生成物（1．4
2g，56％）を無色の油として単離した；

【００４９】

【化１４】 中間体3： 1−（2，4−ジヒドロキシフェニルビス（メトキシメチルエーテル））シクロ
ヘクス−1−エン−4−オンエチレンケタール： 1−ヒドロキシ−1−（2，4−ジヒドロキシフェニルビス（メトキシメチルエー
テル））シクロヘキサン−4−オンエチレンケタール（1．40g，3．95mmol）を、
磁気撹拌機及びDean−Stark装置を備えた50mL丸底フラスコに装入した。トルエ
ン（30ml）、次いでショウノウスルホン酸（10mg）を添加した。次いで撹拌溶液
を1時間加熱還流し、冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（10ml）を添加し
た。混合物を分液ろうとに注入し、相を分離した。水相を酢酸エチル（15ml，2
回）で抽出し、有機相を合わせてブライン（15ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空濃縮すると橙色の油が得られた。これをフ
ラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO₂，酢酸エチル／石油エーテル，45：55
，v／v）により精製して、表題生成物（0．94g）を無色の油として得た；

【００５０】

【化１５】 中間体4： 1−（2，4−ジヒドロキシフェニルビス（メトキシメチルエーテル））シクロ
ヘキサン−4−オンエチレンケタール： 1−（2，4−ジヒドロキシフェニルビス（メトキシメチルエーテル））シクロ
ヘクス−1−エン−4−オンエチレンケタール（0．950g，2．83mmol）及びパラジ
ウム（200mg，カーボン上10％）を水素雰囲気下で15時間撹拌した。次いで混合
物をCeliteのプラグで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を蒸発乾固して、表
題生成物（0．955g，100％）を無色の油として得た；

【００５１】

【化１６】 中間体5： 4−（2，4−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノン： 磁気撹拌機を備えた丸底フラスコに、1−（2，4−ジヒドロキシフェニルビス
（メトキシメチルエーテル））シクロヘキサン−4−オンエチレンケタール（1．
30g，3．9mmol）及びメタノール（15ml）を装入した。得られた撹拌溶液に、HCl
水溶液（15ml，1M）を一度に添加した。室温で1時間撹拌した後、炭酸水素ナト
リウム水溶液（10ml）の添加により酸を中和した。10分間激しく撹拌した後、反
応混合物を分液ろうとに移し、相を分離し、水相を酢酸エチル（20ml，3回）で
抽出した。有機相を合わせてブラインで洗浄し、溶媒を蒸発させた。このわずか
に湿潤した粗生成物に、メタノール（30ml）及び酸性イオン交換樹脂（4g）を添
加した。得られた混合物を撹拌下で5時間、加熱還流した。Celiteのプラグで濾
過し、酢酸エチルで洗浄した後、溶媒を真空中で除去すると橙色の油が得られた
。フラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO₂，酢酸エチル／石油エーテル，1
：1，v／v）により精製して、表題生成物を白色粉末（0．54g，68％）として得
た；

【００５２】

【化１７】 （anti）−4−（2，4−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノール： 4−（2，4−ジヒドロキシフェニル）シクロヘキサノン（18mg）を、磁気撹拌
機を備えた25mL丸底フラスコに装入した。エタノール（5ml）、次いで水素化ホ
ウ素ナトリウム（3．3mg）を添加し、反応混合物を16時間撹拌した。HCl水溶液
（20ml，1M）、次いで酢酸エチル（20ml）を添加し、有機相を分離し、ブライン
（15ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、次いで真空濃縮
した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO₂，酢酸エチル／石油
エーテル，60：40，v／v）により精製して、表題生成物（14mg，78％）を白色固
体として得た；

【００５３】

【化１８】 本明細書に記載した具体的態様により本発明の範囲が限定されることはない。
これらは本発明の個々の態様を説明するためのものにすぎず、機能的に均等な方
法及び組成物は本発明の範囲に含まれる。本明細書に提示及び記載したもののほ
か、本発明の種々の変更が以上の記載から当業者に明らかになるであろう。これ
らの変更は本発明の範囲に含まれるものとする。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/19 Ａ６１Ｋ 31/19 31/203 31/203 Ａ６１Ｐ 17/00 Ａ６１Ｐ 17/00 17/06 17/06 17/10 17/10 17/16 17/16 29/00 29/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C076 AA07 AA17 AA22 BB31 CC04 CC18 CC20 CC23 CC29 DD37A FF12 FF16 4C206 AA01 CA20 DA02 DA07 DA12 KA01 MA02 MA03 MA05 MA37 MA42 MA43 MA48 MA83 NA14 ZA89 ZA91 ZB11 ZC20 ZC75

Claims (25)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ヒトにおいて皮膚を淡色化し、又は皮膚の色素沈着を少なくす
   るための局所用医薬組成物であって、皮膚を淡色化し、又は皮膚の色素沈着を少
   なくするのに有効な量の式Iの化合物： 【化１】 又はその医薬的に許容できる塩、及び医薬的に許容できるキャリヤーを含む、組
   成物。
2. 【請求項２】 さらにサンスクリーンを含む、請求項1に記載の組成物。
3. 【請求項３】 さらに、レスベラトール、又は酸化防止剤である他の有効物質
   を含む、請求項1に記載の組成物。
4. 【請求項４】 さらに、レチノイン酸又はレチノイン酸誘導体を含む、請求項
   1に記載の組成物。
5. 【請求項５】 さらにグリコール酸、トリクロロ酢酸又は他の皮膚剥離剤を含
   む、請求項1に記載の組成物。
6. 【請求項６】 水−アルコール溶液、水中油型エマルション、油中水型エマル
   ション、乳化ゲル又は2相系の形態である、請求項1に記載の組成物。
7. 【請求項７】 ローション剤、クリーム剤、乳剤、ゲル剤、ゼリー剤、ペース
   ト剤、軟膏剤、膏薬、マスク剤、マイクロスフェア剤、ナノスフェア剤又は小胞
   分散液剤の形態である、請求項1に記載の組成物。
8. 【請求項８】 ヒトにおいて皮膚を淡色化し、又は皮膚の色素沈着を少なくす
   る方法であって、皮膚を淡色化し、又は皮膚の色素沈着を少なくするのに有効な
   量の式Iの化合物： 【化２】 又はその医薬的に許容できる塩をヒトに投与することを含む方法。
9. 【請求項９】 式Iの化合物又はその医薬的に許容できる塩が、水−アルコー
   ル溶液、水中油型エマルション、油中水型エマルション、乳化ゲル又は2相系の
   形態に製剤化されている、請求項8に記載の方法。
10. 【請求項１０】 式Iの化合物又はその医薬的に許容できる塩が、ローション
    剤、クリーム剤、乳剤、ゲル剤、ゼリー剤、ペースト剤、軟膏剤、膏薬、マスク
    剤、マイクロスフェア剤、ナノスフェア剤又は小胞分散液剤の形態に製剤化され
    ている、請求項8に記載の方法。
11. 【請求項１１】 ヒトにおいてチロシナーゼを阻害するための局所用医薬組成
    物であって、チロシナーゼ阻害に有効な量の式Iの化合物： 【化３】 又はその医薬的に許容できる塩、及び医薬的に許容できるキャリヤーを含む、組
    成物。
12. 【請求項１２】 水−アルコール溶液、水中油型エマルション、油中水型エマ
    ルション、乳化ゲル又は2相系の形態である、請求項11に記載の組成物。
13. 【請求項１３】 ローション剤、クリーム剤、乳剤、ゲル剤、ゼリー剤、ペー
    スト剤、軟膏剤、膏薬、マスク剤、マイクロスフェア剤、ナノスフェア剤又は小
    胞分散液剤の形態である、請求項11に記載の組成物。
14. 【請求項１４】 ヒトにおいてチロシナーゼを阻害する方法であって、チロシ
    ナーゼ阻害に有効な量の式Iの化合物： 【化４】 又はその医薬的に許容できる塩をヒトに投与することを含む方法。
15. 【請求項１５】 式Iの化合物又はその医薬的に許容できる塩が、水−アルコ
    ール溶液、水中油型エマルション、油中水型エマルション、乳化ゲル又は2相系
    の形態に製剤化されている、請求項14に記載の方法。
16. 【請求項１６】 式Iの化合物又はその医薬的に許容できる塩が、ローション
    剤、クリーム剤、乳剤、ゲル剤、ゼリー剤、ペースト剤、軟膏剤、膏薬、マスク
    剤、マイクロスフェア剤、ナノスフェア剤又は小胞分散液剤の形態に製剤化され
    ている、請求項14に記載の方法。
17. 【請求項１７】 ヒトにおいて皮膚を淡色化し、又は皮膚の色素沈着を少なく
    するための局所用医薬組成物であって、チロシナーゼ阻害に有効な量の式Iの化
    合物： 【化５】 又はその医薬的に許容できる塩、及び医薬的に許容できるキャリヤーを含む、組
    成物。
18. 【請求項１８】 ヒトにおいて皮膚を淡色化し、又は皮膚の色素沈着を少なく
    する方法であって、チロシナーゼ阻害に有効な量の式Iの化合物： 【化６】 又はその医薬的に許容できる塩をヒトに投与することを含む方法。
19. 【請求項１９】 ヒトにおいて炎症性障害又はふけ症を処置するための局所用
    又は経皮用医薬組成物であって、そのような障害を処置するのに有効な量の式I
    の化合物： 【化７】 又はその医薬的に許容できる塩、及び医薬的に許容できるキャリヤーを含む、組
    成物。
20. 【請求項２０】 炎症性障害が乾癬、皮膚炎又はアクネである、請求項19に記
    載の組成物。
21. 【請求項２１】 ヒトにおいて炎症性障害又はふけ症を処置する方法であって
    、そのような障害を処置するのに有効な量の式Iの化合物： 【化８】 又はその医薬的に許容できる塩をヒトに投与することを含む方法。
22. 【請求項２２】 炎症性障害が乾癬、皮膚炎又はアクネである、請求項21に記
    載の方法。
23. 【請求項２３】 ヒトにおいて炎症性障害を処置するための局所用又は経皮用
    医薬組成物であって、チロシナーゼ阻害に有効な量の式Iの化合物： 【化９】 又はその医薬的に許容できる塩、及び医薬的に許容できるキャリヤーを含む、組
    成物。
24. 【請求項２４】 ヒトにおいて炎症性障害を処置する方法であって、チロシナ
    ーゼ阻害に有効な量の式Iの化合物： 【化１０】 又はその医薬的に許容できる塩をヒトに投与することを含む方法。
25. 【請求項２５】 炎症性障害が乾癬、皮膚炎又はアクネである、請求項24に記
    載の方法。