JPH0977651A - 美白化粧料 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 次の一般式（１） 【化１】 〔式中、Ｒ¹ はＨ又はＯＨを示し、Ｒ² は（置換）アリ
ール基を示し、Ｘは−Ｎ（Ｒ³）−ＣＯ−又は−ＣＯ−
Ｎ（Ｒ³）−（Ｒ³ ＝Ｈ又は低級アルキル基）を示す〕
で表される安息香酸誘導体又はその塩を含有する美白化
粧料。 【効果】 皮膚の色素沈着予防・改善効果に優れ、かつ
皮膚に対する安全性が高い。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、安全性に優れ、か
つ色素沈着予防・改善効果に優れる安息香酸誘導体又は
その塩を含有する美白化粧料に関する。

【０００２】

【従来の技術】しみ・そばかす及び日焼け後の肌への色
素沈着は、加齢に伴い発生、増加し、そして消失しにく
くなり、中高年齢層にとって悩みとなっている。これら
の色素沈着症の発症機構は未だ解明されていないが、太
陽光線、特に紫外線やメラノサイト刺激ホルモン等の作
用により表皮メラノサイトでのメラニン合成機構が亢進
するためであると考えられている。

【０００３】また、メラニン合成機構の亢進に加え、表
皮角化細胞（ケラチノサイト）の加齢にともなう角化遅
延もメラニンの表皮外への排泄速度を遅延させ、表皮内
のメラニン顆粒密度の増加、すなわち色素沈着を増加さ
せると考えられている。このような色素沈着部分は局部
的に存在し、周囲の正常皮膚色と明らかな差異を生ずる
こともある。

【０００４】そこで、このような後天的な色素沈着部を
正常な皮膚色にまで回復させる薬剤や色素沈着を予防す
る化粧料の開発が強く望まれており、これまでにも多く
の化粧料が開発され、商品化されてきた。このうち、優
れた還元能を有するビタミンＣ（Ｌ−アスコルビン酸）
誘導体を配合した化粧料は、ビタミンＣ誘導体の安定性
が不十分であるとともに、外用ではほとんど効果が認め
られないものであった。

【０００５】一方、欧米において、ハイドロキノンがし
みの治療や黒人皮膚を白くする等の用途の薬剤として用
いられているが、ハイドロキノン自体の安全性（刺激
性、アレルギー性）に問題があり、また、白斑を生じさ
せるケースもあるなどの点から一般用薬剤として配合す
るには問題がある。その他にもメラニン抑制剤としてイ
ンビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）のチロシナーゼ活性阻害
試験で効力を示す種々の物質が報告されている。そのう
ち、安息香酸誘導体については、短鎖アルコキシ基を有
するサリチル酸誘導体についてインビトロのチロシナー
ゼ阻害及び美白作用が報告されている（特開平６−４０
８８６号公報）。しかしながら、報告されているような
短鎖アルコキシ基置換サリチル酸誘導体をはじめとする
公知のメラニン抑制剤は、美白化粧料に用いても十分な
効果が得られないばかりか皮膚刺激等の安全性も十分と
はいえないものであった。このように、色素沈着改善効
果及び皮膚に対する安全性の両面を十分に満足する物質
は知られていないのが現状である。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】従って本発明の目的
は、色素沈着予防・改善効果及び皮膚に対する安全性の
双方に優れた美白化粧料を提供することにある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】斯かる実情に鑑み本発明
者らはメラニン生成機構の研究を通して色素沈着を予防
・改善させる物質を得るべく鋭意検討した結果、下記一
般式（１）で表される安息香酸誘導体が高いメラニン生
成抑制作用を有し、しかも皮膚に対する刺激がなく、ア
レルギーの発現が認められないことを見出し本発明を完
成した。

【０００８】すなわち本発明は、次の一般式（１）

【０００９】

【化２】

【００１０】〔式中、Ｒ¹ は水素原子又はヒドロキシル
基を示し、Ｒ² は置換基を有していてもよいアリール基
を示し、Ｘは基−Ｎ（Ｒ³）−ＣＯ−又は−ＣＯ−Ｎ
（Ｒ³）−（ここでＲ³ は水素原子又は低級アルキル基
を示す）を示す〕で表される安息香酸誘導体又はその塩
を含有する美白化粧料を提供するものである。

【００１１】

【発明の実施の形態】本発明の美白化粧料において有効
成分として用いられる上記安息香酸誘導体（１）又はそ
の塩は、一部が抗炎症剤等として報告されている（ＷＯ
−８６０３１９９等）公知の化合物であるが、美白作用
については全く知られていない化合物である。

【００１２】本発明で用いる安息香酸誘導体（１）にお
いて、一般式（１）中のＲ² で示される置換基を有して
いてもよいアリール基としては、ヒドロキシ基、低級ア
ルキル基及び低級アルコキシ基から選ばれる１〜３個の
置換基を有していてもよいフェニル又はナフチル基が挙
げられる。ここで低級アルキル基としては、炭素数１〜
６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基が挙げられ、具体的に
はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル
基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−
ペンチル基等が挙げられる。また、低級アルコキシ基と
しては、炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基
が挙げられ、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、イソ
プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基等が
挙げられる。このようなＲ² の具体例としては、フェニ
ル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基、２−ヒドロキ
シフェニル基、３−ヒドロキシフェニル基、４−ヒドロ
キシフェニル基、２，４−ジヒドロキシフェニル基、
３，４−ジヒドロキシフェニル基、３，５−ジヒドロキ
シフェニル基、２，６−ジヒドロキシフェニル基、４−
メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、２−メチル
フェニル基、４−ｔ−ブチルフェニル基、４−イソプロ
ピルフェニル基、４−メトキシフェニル基、３−メトキ
シフェニル基、２−メトキシフェニル基、４−エトキシ
フェニル基、２，４−ジメトキシフェニル基、３，４−
ジメトキシフェニル基、３，４，５−トリメトキシフェ
ニル基等が挙げられるが、フェニル基、１−ナフチル
基、２−ナフチル基、４−メチルフェニル基、３−メチ
ルフェニル基、２−メチルフェニル基、４−メトキシフ
ェニル基、３−メトキシフェニル基、２−メトキシフェ
ニル基、４−エトキシフェニル基、２，４−ジメトキシ
フェニル基、３，４−ジメトキシフェニル基が好まし
く、特にフェニル基、１−ナフチル基、２−ナフチル基
が好ましい。

【００１３】一般式（１）中のＸは、基−Ｎ（Ｒ³）−
ＣＯ−又は−ＣＯ−Ｎ（Ｒ³）−を示し、このＲ³ は水
素原子又はメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソ
プロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔ−ブチル
基の直鎖又は分岐鎖の炭素数１〜６のアルキル基を示す
が、水素原子、メチル基又はエチル基が好ましく、特に
水素原子が好ましい。

【００１４】一般式（１）中の基−Ｘ−Ｒ² のベンゼン
環上の位置は特に限定されないが、（カルボキシル基を
１位として）４位、５位又は６位が好ましく、特に４位
又は５位が好ましい。

【００１５】本発明の美白化粧料に用いられる安息香酸
誘導体（１）のうち、好ましいものは、上記のＲ¹ 、Ｒ
² 、Ｘ及び−Ｘ−Ｒ² の置換位置の好ましい範囲を組合
わせたものである。すなわち、一般式（１）中Ｒ¹ が水
素原子又はヒドロキシル基であり、Ｒ² がフェニル基、
１−ナフチル基又は２−ナフチル基であり、Ｘがアミノ
カルボニル基（−ＮＨ−ＣＯ−）又はカルボニルアミノ
基（−ＣＯ−ＮＨ−）であり、かつ−Ｘ−Ｒ² のフェニ
ル基への置換位置が４位又は５位であるものが、特に優
れた美白作用を有し美白化粧料の有効成分として好まし
い。このような好ましい安息香酸誘導体の具体例として
は、例えば４−ベンゾイルアミノ−２−ヒドロキシ安息
香酸、５−ベンゾイルアミノ−２−ヒドロキシ安息香
酸、４−ベンゾイルアミノ安息香酸、４−（１−ナフト
イルアミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸、５−（１−ナ
フトイルアミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸、４−（２
−ナフトイルアミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸、５−
（２−ナフトイルアミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸、
４−（１−ナフトイルアミノ）安息香酸、４−（２−ナ
フトイルアミノ）安息香酸、４−フェニルアミノカルボ
ニル安息香酸、４−フェニルアミノカルボニル−２−ヒ
ドロキシ安息香酸、５−フェニルアミノカルボニル−２
−ヒドロキシ安息香酸、４−（１−ナフチルアミノカル
ボニル）安息香酸、４−（１−ナフチルアミノカルボニ
ル）−２−ヒドロキシ安息香酸、５−（１−ナフチルア
ミノカルボニル）−２−ヒドロキシ安息香酸、４−（２
−ナフチルアミノカルボニル）安息香酸、４−（２−ナ
フチルアミノカルボニル）−２−ヒドロキシ安息香酸、
５−（２−ナフチルアミノカルボニル）−２−ヒドロキ
シ安息香酸等が挙げられる。

【００１６】本発明に用いる安息香酸誘導体（１）は、
遊離酸のみでなく、塩又は水和物の形で用いることもで
きる。塩としては、有機塩基による塩と無機塩基による
塩が挙げられる。このうち好ましくはアミノ酸塩、アル
カリ金属塩、アルカリ土類金属塩が挙げられ、特に好ま
しくは、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属塩が挙
げられる。これらの塩の形成位置としては、上記一般式
（１）におけるカルボキシル基の位置が好ましい。

【００１７】上記安息香酸誘導体（１）の塩としては、
安息香酸誘導体として例示した化合物の塩等が好ましく
挙げられるが具体的には、例えば、４−ベンゾイルアミ
ノ−２−ヒドロキシ安息香酸ナトリウム塩、５−ベンゾ
イルアミノ−２−ヒドロキシ安息香酸カリウム塩、４−
ベンゾイルアミノ安息香酸カルシウム塩、４−（１−ナ
フトイルアミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸マグネシウ
ム塩、５−（１−ナフトイルアミノ）−２−ヒドロキシ
安息香酸アルギニン塩、４−（２−ナフトイルアミノ）
−２−ヒドロキシ安息香酸リジン塩、５−（２−ナフト
イルアミノ）−２−ヒドロキシ安息香酸ナトリウム塩、
４−（１−ナフトイルアミノ）安息香酸カリウム塩、４
−（２−ナフトイルアミノ）安息香酸マグネシウム塩、
４−フェニルアミノカルボニル安息香酸カルシウム塩、
４−フェニルアミノカルボニル−２−ヒドロキシ安息香
酸アルギニン塩、５−フェニルアミノカルボニル−２−
ヒドロキシ安息香酸リジン塩、４−（１−ナフチルアミ
ノカルボニル）安息香酸ナトリウム塩、４−（１−ナフ
チルアミノカルボニル）−２−ヒドロキシ安息香酸カリ
ウム塩、５−（１−ナフチルアミノカルボニル）−２−
ヒドロキシ安息香酸マグネシウム塩、４−（２−ナフチ
ルアミノカルボニル）安息香酸カルシウム塩、４−（２
−ナフチルアミノカルボニル）−２−ヒドロキシ安息香
酸アルギニン塩、５−（２−ナフチルアミノカルボニ
ル）−２−ヒドロキシ安息香酸リジン塩等が挙げられ
る。

【００１８】安息香酸誘導体（１）又はその塩は前記の
ように公知であり、従来公知の手段により合成すること
ができるが、例えば次に示す製造法１〜３に示す方法に
よっても得られる。

【００１９】製造法１：一般式（１）において−Ｘ−Ｒ
² が−ＮＲ³−ＣＯ−Ｒ² である安息香酸誘導体（１
ａ）の製造法：

【００２０】

【化３】

【００２１】〔式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ³ は前記と同じ
ものを示す〕

【００２２】製造法１は、安息香酸誘導体（２）と化合
物（３）とを塩基の存在下又は非存在下反応させ目的と
する安息香酸誘導体（１ａ）を得る方法である。

【００２３】上記の反応は、１モルの化合物（２）に対
して０．５〜３．０モルの化合物（３）を用い、−２０
〜３００℃、好ましくは０〜８０℃の温度で数時間攪拌
することにより行うのが好ましい。ここで用いる塩基と
しては、反応に悪影響を及ぼさなければいかなるもので
も用いうるが、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、
水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ピリジン、トリエ
チルアミンなどが好適に用いられる。また、上記反応は
無溶媒あるいは反応に不活性な溶媒中で行うことができ
る。ここで用いることができる溶媒としては、反応に不
活性であればいかなるものでも用いうるが、例えばＮ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチルスルホ
キシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、
水等が好適に用いられる。

【００２４】上記反応終了後、溶媒を留去し、クロマト
グラフィー、再結晶、蒸留等の手段により精製すること
により、本発明に用いられる安息香酸誘導体（１ａ）が
単離できる。

【００２５】製造法２：一般式（１）において−Ｘ−Ｒ
² が−Ｎ（Ｒ³）−ＣＯ−Ｒ² である安息香酸誘導体
（１ａ）の製造法：

【００２６】

【化４】

【００２７】〔式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 及びＲ³ は前記と同じ
ものを示し、Ｒ⁴ は低級アルキル基を示す〕

【００２８】製造法２は、安息香酸誘導体（４）を製造
法１と同様にして化合物（３）と反応せしめ、次いで加
水分解して安息香酸誘導体（１ａ）を得る方法である。

【００２９】この反応は一般式（４）で示される安息香
酸誘導体と化合物（３）とを、製造法１の反応条件に準
じて塩基の存在下又は非存在下で反応させた後、１．０
〜５．０モルの水酸化ナトリウムや水酸化カリウム等の
塩基を用い、０〜１５０℃の温度で攪拌し加水分解を行
うことにより遊離のカルボキシル基を有する安息香酸誘
導体（１ａ）を得ることができる。上記反応は無溶媒あ
るいは反応に不活性な溶媒中で行うことができる。上記
反応において用いることができる溶媒としては、反応に
不活性であればいかなるものでも用いうるが、例えば、
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシ
ド、エタノール、メタノール、テトラヒドロフラン、
１，４−ジオキサン、水等が好適である。上記反応終了
後、クロマトグラフィー、再結晶、蒸留等の手段により
本発明に用いられる安息香酸誘導体（１ａ）が単離でき
る。

【００３０】製造法３：一般式（１）において−Ｘ−Ｒ
² が−ＣＯ−Ｎ（Ｒ³）−Ｒ² である安息香酸誘導体
（１ｂ）の製造法：

【００３１】

【化５】

【００３２】〔式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 及びＲ⁴ は前記
と同じものを示し、Ｒ⁵ は低級アルキル基を示す〕

【００３３】製造法３は、安息香酸誘導体（６）に、化
合物（７）を酸の存在下又は非存在下でアミド化し化合
物（８）とし、これを塩基を用いて加水分解することに
より遊離のカルボキシル基を有する安息香酸誘導体（１
ｂ）を得る方法である。

【００３４】アミド化は、１００〜２００℃の温度で攪
拌することで行うことが好ましく、この反応は、無溶媒
で行うことができる。

【００３５】加水分解は１．０〜５．０モルの水酸化ナ
トリウムや水酸化カリウム等の塩基を用い、０〜１５０
℃の温度で攪拌し行うことが好ましく、これにより遊離
のカルボキシル基を有する安息香酸誘導体（１ｂ）を得
ることができる。加水分解は無溶媒あるいは反応に不活
性な溶媒中で行うことができる。上記の２つの反応にお
いて用いることができる溶媒としては、反応に不活性で
あればいかなるものでもよいが、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エタノー
ル、メタノール、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキ
サン、水等が好適である。

【００３６】上記反応終了後、クロマトグラフィー、再
結晶、蒸留等の手段により本発明に用いられる安息香酸
誘導体（１ｂ）が単離できる。

【００３７】安息香酸誘導体（１）の塩を調製するに
は、例えば安息香酸誘導体（１）を上記有機塩基又は無
機塩基と公知の方法により反応させるなどして容易に得
ることができる。

【００３８】本発明の美白化粧料は、安息香酸誘導体
（１）又はその塩を、単独で又は任意の２種以上を混合
して配合することにより製造される。

【００３９】本発明の美白化粧料における、安息香酸誘
導体（１）又はその塩の含有量は、美白化粧料全体に対
し好ましくは０．０００１〜５０重量％、特に好ましく
は０．０１〜２０重量％である。

【００４０】また、本発明の美白化粧料は、一般式
（１）の化合物の１種又は２種以上とともに公知の美白
剤、紫外線吸収剤、角化改善剤のうち、１種又は２種以
上を有効成分として同時に配合すれば、美白効果を更に
高めることができる。これらの成分を同時に添加するこ
とにより、メラニン抑制効果の向上のみならず、日焼け
の予防効果を持つ美白化粧料として用いられるものであ
る。

【００４１】配合される公知の美白剤としては、アラン
トイン、ビタミンＥ誘導体、グリチルリチン、アスコル
ビン酸リン酸エステルマグネシウム塩等のアスコルビン
酸誘導体、コージ酸、アルブチン、パンテチン酸誘導
体、プラセンタエキス、抗炎症剤、ヨクイニン、緑茶、
葛根、桑白皮、甘草、オウゴン、アロエ、橙皮、カミツ
レ、霊芝等の各種生薬・植物抽出物等が挙げられる。配
合量は、美白化粧料中に０．０００１〜４０重量％、特
に０．０１〜２０重量％とすることが好ましい。

【００４２】紫外線吸収剤としては、ジベンゾイルメタ
ン誘導体、ケイ皮酸エステル誘導体、ベンゾフェノン誘
導体、ｐ−アミノ安息香酸誘導体等の有機系紫外線吸収
剤、及び亜鉛華、雲母、雲母チタン、酸化チタン、酸化
マグネシウム、酸化ジルコニウム等の無機系紫外線吸収
剤が挙げられる。これらの配合量は、美白化粧料中に
０．１〜２０重量％、特に０．５〜１０重量％とするこ
とが好ましい。

【００４３】また角化改善剤としては、スフィンゴシン
誘導体や特開平５−１９４１８５号公報に記載の下記一
般式

【００４４】

【化６】

【００４５】〔式中、Ｒ′は、炭素数４〜４０の直鎖、
分岐鎖又は環状の飽和又は不飽和の炭化水素基を示し、
Ｒ″は、それぞれ水素原子又は１個若しくは２個以上の
水酸基が置換していてもよい炭素数１〜１０の炭化水素
基を示す〕で表されるアミン誘導体等が挙げられる。上
記角化改善剤の配合量は美白化粧料に対して、好ましく
は０．０００１〜４０重量％、更に好ましくは０．０１
〜２０重量％である。

【００４６】本発明の美白化粧料には、本発明の効果を
損ねない範囲で上記成分以外の任意の成分を配合するこ
とができる。その剤型に応じて、皮膚外用剤に通常配合
される成分、例えば精製水、エタノール、油状物質、保
湿剤、増粘剤、防腐剤、乳化剤、薬効成分、粉体、香
料、乳化安定剤、pH調節剤等を配合することができる。

【００４７】具体的には、油状成分としては流動パラフ
ィン、ワセリン、パラフィンワックス、スクワラン、ミ
ツロウ、カルナバロウ、オリーブ油、ラノリン、高級ア
ルコール、脂肪酸、高級アルコールと脂肪酸の合成エス
テル油、シリコーン油、フッ素系油剤等が挙げられ、保
湿剤としてはソルビトール、キシリトール、グリセリ
ン、マルチトール、プロピレングリコール、１，３−プ
ロパンジオール、１，３−ブチレングリコール、１，４
−ブチレングリコール、ピロリドンカルボン酸ナトリウ
ム、乳酸、乳酸ナトリウム、ポリオキシプロピレン脂肪
酸エステル、ポリエチレングリコール等が挙げられる。
増粘剤としては、カルボキシビニルポリマー、カルボキ
シメチルセルロース、ポリビニルアルコール、カラギー
ナン、ゼラチン等の水溶性高分子、塩化ナトリウム、塩
化カリウム等の電解質等が挙げられる。防腐剤として
は、尿素、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピル
パラベン、ブチルパラベン、安息香酸ナトリウム等が挙
げられる。乳化剤としては、レシチン、水素添加レシチ
ン、α−モノアルキルグリセリルエーテル、ポリオキシ
エチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸
エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステ
ル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸
エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステ
ル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリオキシエチ
レンソルビトール脂肪酸エステル、シリコーン乳化剤等
が挙げられる。粉体としては、タルク、セリサイト、マ
イカ、カオリン、シリカ、ベントナイト、バーミキュラ
イト、硫酸バリウム、ベンガラ、酸化鉄、群青等が挙げ
られる。pH調節剤としては、乳酸−乳酸ナトリウム、ク
エン酸−クエン酸ナトリウム等の緩衝剤が挙げられる。

【００４８】本発明の美白化粧料は、それぞれ常法によ
り種々の形態にすることができるが、一般には、ローシ
ョン状、乳液状、クリーム状、軟膏状、スティック状、
有機溶媒や精製水などによる溶液状、パック状、ゲル状
等とするのが好ましい。即ち、本発明の美白化粧料は、
ローション、オイルエッセンス、Ｏ／Ｗ型又はＷ／Ｏ型
のクリーム、乳化型化粧料、パック、軟膏、美白ファン
デーション等の美白化粧料や、化粧乳液、化粧水、油性
化粧料、口紅、ファンデーション、皮膚洗浄剤、ヘアト
ニック、整髪料、養毛剤、育毛剤、浴用剤、シャンプ
ー、リンス等とすることが好ましい。

【００４９】本発明の美白化粧料は、紫外線による皮膚
の炎症、しみ、そばかす、日焼け後の色素沈着部などの
患部に局所的に適用することにより、該部位を治療・改
善し正常な皮膚色に戻すことができる。また、予め局所
的に適用することにより、上記症状を予防することがで
きる。

【００５０】以下、製造例及び実施例を挙げて更に詳細
に説明するが本発明はこれらに限定されるものではな
い。尚、製造例１、２、３及び４は本発明の美白化粧料
に用いられる安息香酸誘導体（１）の合成例であり、実
施例１は、本発明の美白化粧料に用いられる安息香酸誘
導体の評価試験例であり、実施例２〜２０は、本発明の
美白化粧料の実施例である。

【００５１】製造例１ ４−ベンゾイルアミノ−２−ヒドロキシ安息香酸（化合
物１）の合成：３００mlフラスコに４−アミノ−２−ヒ
ドロキシ安息香酸ナトリウム１０．５６ｇ（５０mmol）
及び水１００mlを仕込み、室温で攪拌しながら塩化ベン
ゾイル７．０３ｇ（５０mmol）を１０分間かけて滴下し
た。滴下終了後、この混合物を室温で１８時間攪拌し
た。反応終了後、生成している白色固体を濾過、水洗し
た。次いでこの白色固体をエタノールから再結晶するこ
とにより、標記化合物１０．１０ｇ（収率６４．５％）
を得た。

【００５２】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ） １０．４４（ｓ，１Ｈ），７．９８−７．９０（ｍ，２
Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．７Ｈｚ），７．６
５−７．４８（ｍ，４Ｈ），７．３３（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ
＝８．７，１．９５Ｈｚ）．

【００５３】ＩＲ（ＫＢｒ，cm^-1） ３４１６，３０１２，２８６８，１６８０，１６４４，
１６１８，１６０２，１５３０，１４６２，１３８８，
１３１２，１２４４，１１６６，６８６．

【００５４】製造例２ ５−ベンゾイルアミノ−２−ヒドロキシ安息香酸（化合
物２）の合成：４−アミノ−２−ヒドロキシ安息香酸ナ
トリウムの代わりに、５−アミノ−２−ヒドロキシ安息
香酸ナトリウムを用いる以外は、製造例１と同様にし
て、５−ベンゾイルアミノ−２−ヒドロキシ安息香酸を
得た。

【００５５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ） １０．２１（ｓ，１Ｈ），８．３２−８．２５（ｍ，１
Ｈ），８．００−７．８４（ｍ，３Ｈ），７．６２−
７．４６（ｍ，３Ｈ），６．９５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝８．
９Ｈｚ）．

【００５６】ＩＲ（ＫＢｒ，cm^-1） ３２９２，３０７２，１６７８，１６４６，１５３８，
１４５２，１２７８，１２３０，６７８．

【００５７】製造例３ ４−ベンゾイルアミノ安息香酸（化合物３）の合成： （１）４−ベンゾイルアミノ安息香酸エチルの合成：２
００mlフラスコに４−アミノ安息香酸８．２６ｇ（５０
mmol）、ピリジン７．９ｇ（１００mmol）及びジクロロ
メタン１００mlを仕込み、０℃で攪拌しながら塩化ベン
ゾイル８．４３ｇ（６０mmol）を５分間かけて滴下し、
滴下終了後、０℃で３０分、室温で１時間攪拌した。反
応終了後、反応混合物を１Ｎ−ＨＣｌ水溶液及び飽和Ｎ
ａＨＣＯ₃ 水溶液で洗浄し、得られたジクロロメタン溶
液を減圧濃縮した。残渣をジクロロメタン−ヘキサン混
合溶液から再結晶することにより４−ベンゾイルアミノ
安息香酸エチル１３．０ｇ（収率９６．５％）を得た。

【００５８】（２）標記化合物の合成：５００mlフラス
コに上記で得た４−ベンゾイルアミノ安息香酸１０．７
７ｇ（４０mmol）、エタノール２００ml、水１５０ml及
び水酸化ナトリウム１．９２ｇ（４８mmol）を仕込み、
８０℃で３時間攪拌した。反応終了後、１Ｎ−ＨＣｌ水
溶液で中和し、生成してきた白色固体を濾過、水洗し
た。得られた白色固体をメタノールから再結晶すること
により標記化合物９．２４ｇ（収率９５．８％）を得
た。

【００５９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ） １２．７７（ｂｒ，１Ｈ），１０．５１（ｓ，１Ｈ），
８．００−７．８８（ｍ，６Ｈ），７．６６−７．４７
（ｍ，３Ｈ）．

【００６０】ＩＲ（ＫＢｒ，cm^-1） ３３４８，２９９６，２８３２，２６７２，２５４８，
１６８０，１５９４，１５２０，１４０８，１３２０，
１２９４，１１７８，６８８．

【００６１】製造例４ ４−フェニルアミノカルボニル安息香酸（化合物４）の
合成： （１）４−フェニルアミノカルボニル安息香酸メチルの
合成：１００mlフラスコにテレフタル酸ジメチル１１．
６５ｇ（６０mmol）及びアニリン４．６６ｇ（５０mmo
l）を仕込み、１７５℃で１８時間加熱、攪拌した。得
られた反応混合物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製することにより、４−フェニルアミノカルボニ
ル安息香酸メチル６．２９ｇ（収率４９．３％）を得
た。

【００６２】（２）標記化合物の合成：２００mlフラス
コに上記で得た４−フェニルアミノカルボニル安息香酸
メチル１．８ｇ（７．４６mmol）、エタノール５０ml、
水５０ml及び水酸化ナトリウム０．９ｇ（２２．５mmo
l）を仕込み、８０℃で２時間攪拌した。次に溶媒を減
圧留去後、１Ｎ−ＨＣｌ水溶液を加えて中和し、生成し
てきた白色固体を濾過、水洗した。得られた白色固体を
クロロホルムより再結晶することにより、標記化合物
１．６２ｇ（収率９０％）を得た。

【００６３】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ₆，δ） １３．２１（ｂｒ，１Ｈ），１０．３７（ｓ，１Ｈ），
８．０４（ｂｓ，４Ｈ），７．７７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝
８．１Ｈｚ），７．４１−７．２８（ｍ，２Ｈ），７．
１４−７．０４（ｍ，１Ｈ）．

【００６４】ＩＲ（ＫＢｒ，cm^-1） ３３４８，２８４４，２６７６，２５５６，１６８６，
１６６０，１６００，１５３０，１４４０，１３２８，
１２９２，９４８，６９２．

【００６５】実施例１ ＰＵＶＡ誘導色素斑に対する効果 表２に示すサンプル（８０％エタノール溶液）を調製
し、その連続塗布による効果を下記試験方法により評価
した。

【００６６】（試験方法）有色モルモット（５〜７匹）
に光増感剤（８−メトキシソラレン）を腹腔内投与し、
３０分後にＵＶＡ（１mJ／cm²）を照射し、２週間かけ
て色素斑形成後、サンプルを１日２回、３週間にわたっ
て連続塗布することによる色素斑消退効果を調べた。

【００６７】評価は、色差計（日本電色社製、ＯＦＣ−
１００１ＤＰ）により７日毎に測定を行い、得られたマ
ンセル値からΔＬ値を算出し、サンプル塗布部位のΔＬ
（経時変化）から、サンプル未塗布部のΔＬ値を差し引
いた値（ΔΔＬ）により行った。ΔΔＬ値は以下の式に
て表される。

【００６８】

【数１】ΔΔＬ＝（Ｌ₁−Ｌ₀）−（Ｌ'₁−Ｌ'₀） Ｌ₀ ：塗布前の試料塗布被験部位 Ｌ'₀：塗布前の試料未塗布被験部位 Ｌ₁ ：連続塗布１ケ月後の試料塗布被験部位 Ｌ'₁：連続塗布１ケ月後の試料未塗布被験部位

【００６９】評価は、各被験モルモットについて表１に
示す基準により評価点をつけ、その平均値で表２に示
す。

【００７０】

【表１】

【００７１】

【表２】

【００７２】表２から安息香酸誘導体（１）は、紫外線
照射により生じた色素斑を、形成後に塗布することによ
り消退させる効果を有することがわかる。なお、安息香
酸誘導体は３週間の塗布期間中何ら刺激性を生じさせな
かった。

【００７３】

【表３】 実施例２ 色素沈着改善用ローション （重量％） ４−ベンゾイルアミノ−２−ヒドロキシ安息香酸（化合物１） ０．５ グリセリン ４．０ ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 １．５ エタノール １０．０ ピロリドンカルボン酸ナトリウム ２．０ 香料 微量精製水 残量 合計 １００ 常法に従い、上記組成の製品を得た。

【００７４】

【表４】 実施例３ 色素沈着改善用ローション （重量％） ５−ベンゾイルアミノ−２−ヒドロキシ安息香酸（化合物２） ０．５ グリセリン ４．０ ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 １．５ エタノール １０．０ ピロリドンカルボン酸ナトリウム ２．０ 香料 微量精製水 残量 合計 １００ 常法に従い、上記組成の製品を得た。

【００７５】

【表５】 実施例４ 色素沈着改善用オイルエッセンス （重量％） ４−ベンゾイルアミノ安息香酸（化合物３） １．０ ミンク油 ５９．０小麦胚芽油 ４０．０ 合計 １００ 常法に従い、上記組成の製品を得た。

【００７６】

【表６】 実施例５ 色素沈着改善用オイルエッセンス （重量％） ４−フェニルアミノカルボニル安息香酸（化合物４） １．０ ミンク油 ５９．０小麦胚芽油 ４０．０ 合計 １００ 常法に従い、上記組成の製品を得た。

【００７７】

【表７】 実施例６ 色素沈着改善用Ｗ／Ｏ型クリーム （重量％） ４−ベンゾイルアミノ−２−ヒドロキシ安息香酸（化合物１） ０．１ ワセリン ６．０ コレステロール ０．６ セタノール ０．５ ソルビタンセスキオレート ２．０ 液状ラノリン ４．０ イソプロピルパルミテート ８．０ スクワレン １０．０ 固型パラフィン ４．０ ブチルパラベン ０．１ メチルパラベン ０．１ グリセリン ３．０ 香料 ０．２精製水 残量 合計 １００ 常法に従い、上記組成の製品を得た。

【００７８】

【表８】 実施例７ 色素沈着改善用Ｗ／Ｏ型クリーム （重量％） ５−ベンゾイルアミノ−２−ヒドロキシ安息香酸（化合物２） ０．１ ワセリン ６．０ コレステロール ０．６ セタノール ０．５ ソルビタンセスキオレート ２．０ 液状ラノリン ４．０ イソプロピルパルミテート ８．０ スクワレン １０．０ 固型パラフィン ４．０ ブチルパラベン ０．１ メチルパラベン ０．１ グリセリン ３．０ 香料 ０．２精製水 残量 合計 １００ 常法に従い、上記組成の製品を得た。

【００７９】

【表９】 実施例８ 色素沈着改善用Ｏ／Ｗ型クリーム （重量％） ４−ベンゾイルアミノ安息香酸（化合物３） ０．２ ステアリン酸 ２．０ セタノール ４．０ ワセリン ５．０ スクワレン ８．０ 硬化パーム油 ４．０ ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート(20E.O.) １．４ 親油型モノステアリン酸グリセリン ２．４ ブチルパラベン ０．１ メチルパラベン ０．１ グリセリン ３．０ Ｌ−アルギニン１０．０％水酸化カリウム ０．２ 香料 微量精製水 残量 合計 １００ 常法に従い、上記組成の製品を得た。

【００８０】

【表１０】 実施例９ 色素沈着改善用Ｏ／Ｗ型クリーム （重量％） ４−フェニルアミノカルボニル安息香酸（化合物４） ０．２ ステアリン酸 ２．０ セタノール ４．０ ワセリン ５．０ スクワレン ８．０ 硬化パーム油 ４．０ ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート(20E.O.) １．４ 親油型モノステアリン酸グリセリン ２．４ ブチルパラベン ０．１ メチルパラベン ０．１ グリセリン ３．０ Ｌ−アルギニン１０．０％水酸化カリウム ０．２ 香料 微量精製水 残量 合計 １００ 常法に従い、上記組成の製品を得た。

【００８１】

【表１１】 実施例１０ 色素沈着改善用乳化型化粧料 （重量％） ４−ベンゾイルアミノ−２−ヒドロキシ安息香酸（化合物１） １．０ ステアリン酸 １．０ セタノール ２．０ ワセリン ２．５ スクワレン ４．０ 硬化パーム油 ２．０ ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート(20E.O.) １．４ 親油型モノステアリン酸グリセリン １．２ ブチルパラベン ０．１ メチルパラベン ０．１ グリセリン ３．０ ジプロピレングリコール ３．０ 水酸化カリウム ０．２ カルボキシビニルポリマー ０．２ 香料 ０．２精製水 残量 合計 １００ 常法に従い、上記組成の製品を得た。

【００８２】

【表１２】 実施例１１ 色素沈着改善用乳化型化粧料 （重量％） ５−ベンゾイルアミノ−２−ヒドロキシ安息香酸（化合物２） １．０ ステアリン酸 １．０ セタノール ２．０ ワセリン ２．５ スクワレン ４．０ 硬化パーム油 ２．０ ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート(20E.O.) １．４ 親油型モノステアリン酸グリセリン １．２ ブチルパラベン ０．１ メチルパラベン ０．１ グリセリン ３．０ ジプロピレングリコール ３．０ 水酸化カリウム ０．２ カルボキシビニルポリマー ０．２ 香料 ０．２精製水 残量 合計 １００ 常法に従い、上記組成の製品を得た。

【００８３】

【表１３】 実施例１２ 色素沈着改善用パック （重量％） ４−ベンゾイルアミノ安息香酸（化合物３） ０．２ ポリビニルアルコール １２．０ カルボキシメチルセルロースナトリウム ３．０ ジプロピレングリコール ２．０ グリセリン ２．０ エタノール ５．０ オリーブ油 ３．０ ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 ０．５ 酸化チタン ８．０ カオリン ６．０ 香料 ０．１ メチルパラベン ０．１精製水 残量 合計 １００ 常法に従い、上記組成の製品を得た。

【００８４】

【表１４】 実施例１３ 色素沈着改善用パック （重量％） ４−フェニルアミノカルボニル安息香酸（化合物４） ０．２ ポリビニルアルコール １２．０ カルボキシメチルセルロースナトリウム ３．０ ジプロピレングリコール ２．０ グリセリン ２．０ エタノール ５．０ オリーブ油 ３．０ ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 ０．５ 酸化チタン ８．０ カオリン ６．０ 香料 ０．１ メチルパラベン ０．１精製水 残量 合計 １００ 常法に従い、上記組成の製品を得た。

【００８５】

【表１５】 実施例１４ 色素沈着改善用軟膏 （重量％） ４−ベンゾイルアミノ−２−ヒドロキシ安息香酸（化合物１） ２．０白色ワセリン ９８．０ 合計 １００ 常法に従い、上記組成の製品を得た。

【００８６】

【表１６】 実施例１５ 色素沈着改善用軟膏 （重量％） ５−ベンゾイルアミノ−２−ヒドロキシ安息香酸（化合物２） ２．０白色ワセリン ９８．０ 合計 １００ 常法に従い、上記組成の製品を得た。

【００８７】

【表１７】 実施例１６ 色素沈着改善用軟膏 （重量％） ４−ベンゾイルアミノ安息香酸（化合物３） ２．０ アルブチン ５．０ ステアリルアルコール １８．０ ポリオキシエチレンモノオレイン酸エステル ０．２５ ミツロウ ２０．０ グリセリンモノステアリン酸エステル ０．２５ 白色ワセリン ４０．０精製水 残量 合計 １００ 常法に従い、上記組成の製品を得た。

【００８８】

【表１８】 実施例１７ 色素沈着改善用軟膏 （重量％） ４−フェニルアミノカルボニル安息香酸（化合物４） ２．０ アルブチン ５．０ ステアリルアルコール １８．０ ポリオキシエチレンモノオレイン酸エステル ０．２５ ミツロウ ２０．０ グリセリンモノステアリン酸エステル ０．２５ 白色ワセリン ４０．０精製水 残量 合計 １００ 常法に従い、上記組成の製品を得た。

【００８９】

【表１９】 実施例１８ 色素沈着改善用軟膏 （重量％） ４−ベンゾイルアミノ−２−ヒドロキシ安息香酸（化合物１） ２．０ アルブチン ５．０ スフィンゴシン ５．０ ステアリルアルコール １８．０ ポリオキシエチレンモノオレイン酸エステル ０．２５ ミツロウ ２０．０ グリセリンモノステアリン酸エステル ０．２５ 白色ワセリン ４０．０精製水 残量 合計 １００ 常法に従い、上記組成の製品を得た。

【００９０】

【表２０】 実施例１９ 色素沈着改善用軟膏 （重量％） ５−ベンゾイルアミノ−２−ヒドロキシ安息香酸（化合物２） ２．０ アルブチン ５．０ スフィンゴシン ５．０ ステアリルアルコール １８．０ ポリオキシエチレンモノオレイン酸エステル ０．２５ ミツロウ ２０．０ グリセリンモノステアリン酸エステル ０．２５ 白色ワセリン ４０．０精製水 残量 合計 １００ 常法に従い、上記組成の製品を得た。

【００９１】

【表２１】 実施例２０ 美白ファンデーション （重量％） ４−ベンゾイルアミノ安息香酸（化合物３） ２．０ ステアリン酸 ２．４ モノステアリン酸プロピレングリコール ２．０ ステアリルアルコール ０．２ 液状ラノリン ２．０ 流動パラフィン ３．０ パーソルＭＣＸ ３．０ ミリスチン酸イソプロピル ８．５ カルボキシメチルセルロースナトリウム ０．２ ベントナイト ０．５ プロピレングリコール ４．０ トリエタノールアミン １．１ 酸化亜鉛 ８．０ タルク ４．０ 香料 ０．１ 防腐剤 ０．１精製水 残量 合計 １００ 常法に従い、上記組成の製品を得た。

【００９２】

【表２２】 実施例２１ 美白ファンデーション （重量％） ４−フェニルアミノカルボニル安息香酸（化合物４） ２．０ ステアリン酸 ２．４ モノステアリン酸プロピレングリコール ２．０ ステアリルアルコール ０．２ 液状ラノリン ２．０ 流動パラフィン ３．０ パーソルＭＣＸ ３．０ ミリスチン酸イソプロピル ８．５ カルボキシメチルセルロースナトリウム ０．２ ベントナイト ０．５ プロピレングリコール ４．０ トリエタノールアミン １．１ 酸化亜鉛 ８．０ タルク ４．０ 香料 ０．１ 防腐剤 ０．１精製水 残量 合計 １００ 常法に従い、上記組成の製品を得た。

【００９３】

【発明の効果】本発明の美白化粧料は、表皮への異常な
メラニン色素の沈着を予防・改善するなどの美白効果に
優れ、しかも、副作用が殆どなく、皮膚に対する安全性
が高いものである。また、本発明の美白化粧料は、色素
沈着改善（美白）効果のみならず皮脂抑制効果も優れて
いる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 森崎 尚子 栃木県芳賀郡市貝町赤羽2606 花王株式会 社研究所内 (72)発明者 芋川 玄爾 栃木県芳賀郡市貝町赤羽2606 花王株式会 社研究所内

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次の一般式（１） 【化１】 〔式中、Ｒ¹ は水素原子又はヒドロキシル基を示し、Ｒ
   ² は置換基を有していてもよいアリール基を示し、Ｘは
   基−Ｎ（Ｒ³）−ＣＯ−又は−ＣＯ−Ｎ（Ｒ³）−（ここ
   でＲ³ は水素原子又は低級アルキル基を示す）を示す〕
   で表される安息香酸誘導体又はその塩を含有する美白化
   粧料。
2. 【請求項２】 請求項１記載の安息香酸誘導体又はその
   塩と、美白剤、紫外線吸収剤及び角化改善剤から選ばれ
   る１種又は２種以上を含有する美白化粧料。