JPH0977718A - 安息香酸誘導体及びこれを含有する皮膚外用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【解決手段】 次の一般式（１） 【化１】 〔式中、Ｒ¹ ＝Ｈ、ＯＨ又は低級アルコキシ基；Ｒ² ＝
ＯＨ、低級アルコキシ基又は置換アミノ基；Ｒ³ ＝式
（２）又は（３）の基（Ｒ⁶ ，Ｒ⁷ ＝２つのＨ又は
Ｏ）〕で表される化合物又はその塩、及びこれを含有す
る皮膚外用剤。 【効果】 皮膚の色素沈着予防・改善効果に優れ、かつ
皮膚に対する安全性が高い。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、安全性に優れ、か
つ色素沈着予防・改善効果に優れる安息香酸誘導体及び
これを含有する皮膚外用剤に関する。

【０００２】

【従来の技術】しみ・そばかす及び日焼け後の肌への色
素沈着は、加齢に伴い発生、増加し、そして消失しにく
くなり、中高年齢層にとって悩みとなっている。これら
の色素沈着症の発症機構は未だ解明されていないが、太
陽光線、特に紫外線やメラノサイト刺激ホルモン等の作
用により表皮メラノサイトでのメラニン合成機構が亢進
するためであると考えられている。

【０００３】また、メラニン合成機構の亢進に加え、表
皮角化細胞（ケラチノサイト）の加齢に伴う角化遅延も
メラニンの表皮外への排泄速度を遅延させ、表皮内のメ
ラニン顆粒密度の増加、すなわち色素沈着を増加させる
と考えられている。このような色素沈着部分は局部的に
存在し、周囲の正常皮膚色と明らかな差異を生ずること
もある。

【０００４】そこで、このような後天的な色素沈着部を
正常な皮膚色にまで回復させる薬剤や色素沈着を予防す
る薬剤の開発が強く望まれており、これまでにも多くの
薬剤が開発され、商品化されてきた。このうち、優れた
還元能を有するビタミンＣ（Ｌ−アスコルビン酸）誘導
体を配合した化粧料は、ビタミンＣ誘導体の安定性が不
十分であるとともに、外用ではほとんど効果が認められ
ないものであった。

【０００５】一方、欧米において、ハイドロキノンがし
みの治療や黒人皮膚を白くする等の用途の薬剤として用
いられているが、ハイドロキノン自体の安全性（刺激
性、アレルギー性）に問題があり、また、白斑を生じさ
せるケースもあるなどの点から一般用薬剤として配合す
るには問題がある。その他にもメラニン抑制剤としてイ
ンビトロ（ｉｎ ｖｉｔｒｏ）のチロシナーゼ活性阻害
試験で効力を示す種々の物質が報告されている。そのう
ち、安息香酸誘導体については、短鎖アルコキシ基を有
するサリチル酸誘導体についてインビトロのチロシナー
ゼ阻害及び美白作用が報告されている（特開平６−４０
８８６号公報）。しかしながら、報告されているような
短鎖アルコキシ基置換サリチル酸誘導体をはじめとする
公知のメラニン抑制剤は、美白化粧料に用いても十分な
効果が得られないばかりか皮膚刺激等の安全性も十分と
はいえないものであった。このように、色素沈着改善効
果及び皮膚に対する安全性の両面を十分に満足する物質
は知られていないのが現状である。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】従って本発明の目的
は、色素沈着予防・改善効果及び皮膚に対する安全性の
双方に優れた物質及びこれを含有する皮膚外用剤を提供
することにある。

【０００７】

【課題を解決するための手段】斯かる実情に鑑み本発明
者らはメラニン生成機構の研究を通して色素沈着を予防
・改善させる物質を得るべく鋭意検討した結果、下記一
般式（１）で表される新規な安息香酸誘導体が高いメラ
ニン生成抑制作用を有し、しかも皮膚に対する刺激がな
く、アレルギーの発現が認められないことを見出し本発
明を完成した。

【０００８】すなわち本発明は、次の一般式（１）

【０００９】

【化３】

【００１０】〔式中、Ｒ¹ は水素原子、ヒドロキシル基
又は低級アルコキシ基を示し、Ｒ² はヒドロキシル基、
低級アルコキシ基又は基−Ｎ（Ｒ⁴）Ｒ⁵ （ここで、Ｒ
⁴ 及びＲ⁵ は同一又は異なって、低級アルコキシ、ヒド
ロキシルもしくはカルボキシル基で置換されていてもよ
いアルキル基、ヒドロキシルもしくはカルボキシル基で
置換されていてもよいフェニル基、ヒドロキシルもしく
はカルボキシル基で置換されていてもよいアシル基又は
水素原子を示す）を示し、Ｒ³ は次の一般式（２）又は
（３）

【００１１】

【化４】

【００１２】（式中、Ｒ⁶ 及びＲ⁷ は共に水素原子を示
すか又は隣接する炭素原子と一緒になってカルボニル基
を形成してもよく、ｍは４〜１０の整数を示し、ｎは３
〜１０の整数を示すが、ｍ＋ｎは１０〜１６の整数であ
る）で示される基を示す〕で表される安息香酸誘導体又
はその塩を提供するものである。また、本発明は上記一
般式（１）で表される安息香酸誘導体又はその塩を含有
する皮膚外用剤を提供するものである。

【００１３】

【発明の実施の形態】本発明の安息香酸誘導体は、前記
一般式（１）で表されるものであり、式中、Ｒ¹ 、
Ｒ² 、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ で示される低級アルコキシ基として
は、炭素数１〜５の直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基が挙
げられ、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロ
ポキシ基、ｉ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉ−ブ
トキシ基、ｔ−ブトキシ基、直鎖又は分岐鎖のペンチル
オキシ基が挙げられる。

【００１４】一般式（１）中のＲ¹ としては、水素原
子、ヒドロキシル基及び低級アルコキシ基のいずれの基
も好ましいが、特に好ましくは、水素原子、ヒドロキシ
ル基、メトキシ基、エトキシ基であり、更に好ましくは
水素原子である。

【００１５】Ｒ² の基のうちＲ⁴ 及びＲ⁵ のアルキル基
としては、炭素数１〜５の直鎖又は分岐鎖のアルキル基
が挙げられ、具体的には例えば、メチル基、エチル基、
ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−
ブチル基、ｎ−ペンチル基が挙げられる。アシル基とし
ては、炭素数１〜２０の直鎖又は分岐鎖のアルカノイル
基が挙げられ、具体的には例えば、ホルミル基、アセチ
ル基、プロピオニル基、ブチリル基、バレリル基、ピバ
ロイル基、ヘキサノイル基、ヘプタノイル基、オクタノ
イル基、ノナノイル基、デカノイル基、ウンデカノイル
基、ドデカノイル基、トリデカノイル基、テトラデカノ
イル基、ペンタデカノイル基、ヘキサデカノイル基、ヘ
プタデカノイル基、オクタデカノイル基、ノナデカノイ
ル基、イコサノイル基が挙げられる。

【００１６】基−Ｎ（Ｒ⁴）Ｒ⁵ として好ましいものと
しては、例えばアミノ基、メチルアミノ基、エチルアミ
ノ基、２−ヒドロキシエチルアミノ基、２−ヒドロキシ
プロピルアミノ基、３−ヒドロキシプロピルアミノ基、
２−メトキシエチルアミノ基、３−メトキシプロピルア
ミノ基、１，２−ジカルボキシエチルアミノ基、１，３
−ジカルボキシプロピルアミノ基、カルボキシメチルア
ミノ基、２−カルボキシエチルアミノ基、３−カルボキ
シプロピルアミノ基、５−カルボキシペンチルアミノ
基、１１−カルボキシウンデカノイルアミノ基、２−ヒ
ドロキシフェニルアミノ基、３−ヒドロキシフェニルア
ミノ基、４−ヒドロキシフェニルアミノ基、２−カルボ
キシフェニルアミノ基、３−カルボキシフェニルアミノ
基、４−カルボキシフェニルアミノ基、ジメチルアミノ
基、ジエチルアミノ基、ビス（２−ヒドロキシエチル）
アミノ基、ビス（３−ヒドロキシプロピル）アミノ基等
が挙げられる。

【００１７】基Ｒ² としてより好ましいものは、ヒドロ
キシル基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基、カルボ
キシメチルアミノ基、２−カルボキシエチルアミノ基、
ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ビス（２−ヒド
ロキシエチル）アミノ基、２−ヒドロキシプロピルアミ
ノ基であり、更に好ましくはヒドロキシル基、アミノ基
である。

【００１８】Ｒ³ は一般式（２）又は（３）で示される
基を示すが、ｍ＋ｎ＝１０〜１６、ｍ＝４〜１０、ｎ＝
４〜１０でｍ＝７かつｎ＝７を頂点とする分布をもつも
のが好ましく、特に炭化水素基部分が油脂原料から誘導
されたイソステアリルアルコール又はイソステアリン酸
由来のイソステアリル基であるもの（Ｒ⁶ 及びＲ⁷ が共
に水素原子）が好ましい。イソステアリルアルコールは
工業的にはダイマー酸製造時の副生成物由来のイソステ
アリン酸を還元して製造されている。このイソステアリ
ン酸には、ダイマー酸製造を目的とする油脂原料として
大豆油、牛脂、トール油由来の３種類が広く製造されて
おり、これらのイソステアリン酸及びその誘導体である
イソステアリン酸エステルは、化粧品原料として広く使
用されている。それらを還元して製造されているイソス
テアリルアルコールにもそれに対応して３種類存在する
が、本発明ではいずれのイソステアリルアルコール由来
のイソステアリル基であっても高い効果を奏する。な
お、これらのイソステアリン酸由来のイソステアロイル
基（Ｒ⁶ 及びＲ⁷ が隣接する炭素原子とともにカルボニ
ル基を形成する）も好ましい。

【００１９】また、一般式（２）及び（３）中のＲ⁶ 及
びＲ⁷ は、水素原子及びカルボニル基のいずれも好まし
いが、特に好ましくは、水素原子である。

【００２０】一般式（１）中、Ｒ¹ 及びＲ³ の置換位置
は特に制限はないが、Ｒ¹ の置換位置としては２位又は
３位が好ましく、特に２位が好ましい。またＲ³ の置換
位置は２〜５位のいずれも好ましいが、特に２位又は４
位が好ましい。

【００２１】本発明の安息香酸誘導体（１）の具体例と
しては、２−イソステアリルオキシ安息香酸、３−イソ
ステアリルオキシ安息香酸、４−イソステアリルオキシ
安息香酸、４−イソステアリルオキシ安息香酸メチル、
４−イソステアリルオキシ安息香酸エチル、４−イソス
テアリルオキシ安息香酸プロピル、４−イソステアリル
オキシ安息香酸イソプロピル、４−イソステアリルオキ
シ安息香酸ブチル、４−イソステアリルオキシ安息香酸
ペンチル、４−イソステアリルオキシ安息香酸イソプロ
ピル、４−イソステアリルオキシ安息香酸イソブチル、
４−イソステアリルオキシ安息香酸−ｔ−ブチル、４−
イソステアリルオキシベンズアミド、Ｎ−メチル−４−
イソステアリルオキシベンズアミド、Ｎ−エチル−４−
イソステアリルオキシベンズアミド、Ｎ−（２−ヒドロ
キシエチル）−４−イソステアリルオキシベンズアミ
ド、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−４−イソステア
リルオキシベンズアミド、Ｎ−（２−メトキシエチル）
−４−イソステアリルオキシベンズアミド、Ｎ−（３−
メトキシプロピル）−４−イソステアリルオキシベンズ
アミド、Ｎ−（１，２−ジカルボキシエチル）−４−イ
ソステアリルオキシベンズアミド、Ｎ−（１，３−ジカ
ルボキシプロピル）−４−イソステアリルオキシベンズ
アミド、Ｎ−（カルボキシメチル）−４−イソステアリ
ルオキシベンズアミド、Ｎ−（２−カルボシキエチル）
−４−イソステアリルオキシベンズアミド、Ｎ−（３−
カルボキシプロピル）−４−イソステアリルオキシベン
ズアミド、Ｎ−（５−カルボキシペンチル）−４−イソ
ステアリルオキシベンズアミド、Ｎ−（１１−カルボキ
シウンデカノイル）−４−イソステアリルオキシベンズ
アミド、Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−４−イソス
テアリルオキシベンズアミド、Ｎ−（３−ヒドロキシフ
ェニル）−４−イソステアリルオキシベンズアミド、Ｎ
−（４−ヒドロキシフェニル）−４−イソステアリルオ
キシベンズアミド、Ｎ−（２−カルボキシフェニル）−
４−イソステアリルオキシベンズアミド、Ｎ−（３−カ
ルボキシフェニル）−４−イソステアリルオキシベンズ
アミド、Ｎ−（４−カルボキシフェニル）−４−イソス
テアリルオキシベンズアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−
イソステアリルオキシベンズアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチル
−４−イソステアリルオキシベンズアミド、Ｎ，Ｎ−ビ
ス（２−ヒドロキシエチル）−４−イソステアリルオキ
シベンズアミド、Ｎ，Ｎ−ビス（３−ヒドロキシプロピ
ル）−４−イソステアリルオキシベンズアミド、２−イ
ソステアリルオキシ安息香酸メチル、２−イソステアリ
ルオキシ安息香酸エチル、２−イソステアリルオキシ安
息香酸ｎ−プロピル、２−イソステアリルオキシ安息香
酸イソプスピル、２−イソステアリルオキシ安息香酸ｎ
−ブチル、２−イソステアリルオキシ安息香酸ｎ−ペン
チル、２−イソステアリルオキシ安息香酸イソプロピ
ル、２−イソステアリルオキシ安息香酸イソブチル、２
−イソステアリルオキシ安息香酸−ｔ−ブチル、２−イ
ソステアリルオキシベンズアミド、Ｎ−メチル−２−イ
ソステアリルオキシベンズアミド、Ｎ−エチル−２−イ
ソステアリルオキシベンズアミド、Ｎ−（２−ヒドロキ
エチル）−２−イソステアリルオキシベンズアミド、Ｎ
−（３−ヒドロキシプロピル）−２−イソステアリルオ
キシベンズアミド、Ｎ−（２−メトキシエチル）−２−
イソステアリルオキシベンズアミド、Ｎ−（３−メトキ
シプロピル）−２−イソステアリルオキシベンズアミ
ド、Ｎ−（１，２−ジカルボキシエチル）−２−イソス
テアリルオキシベンズアミド、Ｎ−（１，３−ジカルボ
キシプロピル）−２−イソステアリルオキシベンズアミ
ド、Ｎ−（カルボキシメチル）−２−イソステアリルオ
キシベンズアミド、Ｎ−（２−カルボキシエチル）−２
−イソステアリルオキシベンズアミド、Ｎ−（３−カル
ボキシプロピル）−２−イソステアリルオキシベンズア
ミド、Ｎ−（５−カルボキシペンチル）−２−イソステ
アリルオキシベンズアミド、Ｎ−（１１−カルボキシウ
ンデカノイル）−２−イソステアリルオキシベンズアミ
ド、Ｎ−（２−ヒドロキシフェニル）−２−イソステア
リルオキシベンズアミド、Ｎ−（３−ヒドロキシフェニ
ル）−２−イソステアリルオキシベンズアミド、Ｎ−
（４−ヒドロキシフェニル）−４−イソステアリルオキ
シベンズアミド、Ｎ−（２−カルボキシフェニル）−２
−イソステアリルオキシベンズアミド、Ｎ−（３−カル
ボキシフェニル）−２−イソステアリルオキシベンズア
ミド、Ｎ−（４−カルボキシフェニル）−２−イソステ
アリルオキシベンズアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−イ
ソステアリルオキシベンズアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチル−
２−イソステアリルオキシベンズアミド、Ｎ，Ｎ−ビス
（２−ヒドロキシエチル）−２−イソステアリルオキシ
ベンズアミド、Ｎ，Ｎ−ビス（３−ヒドロキシプロピ
ル）−２−イソステアリルオキシベンズアミド、２−ヒ
ドロキシ−４−イソステアリルオキシ安息香酸、２−ヒ
ドロキシ−５−イソステアリルオキシ安息香酸、２−メ
トキシ−４−イソステアリルオキシ安息香酸、２−メト
キシ−５−イソステアリルオキシ安息香酸、２−ヒドロ
キシ−４−イソステアリルオキシベンズアミド、２−ヒ
ドロキシ−５−イソステアリルオキシベンズアミド、２
−ヒドロキシ−４−イソステアリルオキシ安息香酸メチ
ル、２−ヒドロキシ−５−イソステアリルオキシ安息香
酸メチル、２−イソステアロイルアミノ安息香酸、４−
イソステアロイルアミノ安息香酸、２−イソステアロイ
ルアミノ安息香酸メチル、４−イソステアロイルアミノ
安息香酸エチル、２−ヒドロキシ−５−イソステアロイ
ルアミノ安息香酸、２−イソステアリルアミノ安息香
酸、４−イソステアリルアミノ安息香酸、２−イソステ
アリルアミノ安息香酸メチル、４−イソステアリルアミ
ノ安息香酸メチル、２−ヒドロキシ−５−イソステアリ
ルアミノ安息香酸等が挙げられる。

【００２２】本発明の安息香酸誘導体のうち、好ましい
ものは、上記のＲ¹ 〜Ｒ⁷ の置換基の好ましい範囲を組
合わせたものであり、具体的には、一般式（１ａ）

【００２３】

【化５】

【００２４】〔式中、Ｒ^2aはヒドロキシル基、低級アル
コキシ基又は基−Ｎ（Ｈ）Ｒ^5a（ここでＲ^5aは、水素原
子、低級アルキル基又はヒドロキシ低級アルキル基を示
す）を示し、Ｒ^3aは一般式（２）又は（３）（式中、Ｒ
⁶ 及びＲ⁷ は前記と同じものを示すが、ｍ＝４〜１０、
ｎ＝４〜１０かつｍ＋ｎ＝１０〜１６であり、ｍ＝７か
つｎ＝７を頂点とする分布を有する）を示し、Ｒ^3aは２
位又は４位に置換する〕で表される安息香酸誘導体が特
に優れた美白作用を有し、皮膚外用剤の有効成分として
好ましい。

【００２５】このような安息香酸誘導体（１ａ）の具体
例としては、２−イソステアリルオキシ安息香酸、４−
イソステアリルオキシ安息香酸、４−イソステアリルオ
キシ安息香酸メチル、４−イソステアリルオキシ安息香
酸エチル、４−イソステアリルオキシ安息香酸プロピ
ル、４−イソステアリルオキシ安息香酸イソプロピル、
４−イソステアリルオキシ安息香酸ブチル、４−イソス
テアリルオキシ安息香酸ペンチル、４−イソステアリル
オキシ安息香酸イソプロピル、４−イソステアリルオキ
シ安息香酸イソブチル、４−イソステアリルオキシ安息
香酸−ｔ−ブチル、４−イソステアリルオキシベンズア
ミド、Ｎ−メチル−４−イソステアリルオキシベンズア
ミド、Ｎ−エチル−４−イソステアリルオキシベンズア
ミド−Ｎ−エチルアミド、Ｎ−（２−ヒドロキシエチ
ル）−４−イソステアリルオキシベンズアミド、Ｎ，Ｎ
−ジメチル−４−イソステアリルオキシベンズアミド、
Ｎ，Ｎ−ジエチル−４−イソステアリルオキシベンズア
ミド、Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）−４−イ
ソステアリルオキシベンズアミド、Ｎ，Ｎ−ビス（３−
ヒドロキシプロピル）−４−イソステアリルオキシベン
ズアミド、２−イソステアリルオキシ安息香酸メチル、
２−イソステアリルオキシ安息香酸エチル、２−イソス
テアリルオキシ安息香酸プロピル、２−イソステアリル
オキシ安息香酸ブチル、２−イソステアリルオキシ安息
香酸ペンチル、２−イソステアリルオキシ安息香酸イソ
プロピル、２−イソステアリルオキシ安息香酸イソブチ
ル、２−イソステアリルオキシ安息香酸−ｔ−ブチル、
２−イソステアリルオキシべンズアミド、Ｎ−メチル−
２−イソステアリルオキシベンズアミド、Ｎ−エチル−
２−イソステアリルオキシベンズアミド、Ｎ−（２−ヒ
ドロキシエチル）−２−イソステアリルオキシベンズア
ミド、Ｎ−（３−ヒドロキシプロピル）−２−イソステ
アリルオキシベンズアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチル−２−イ
ソステアリルオキシベンズアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチル−
２−イソステアリルオキシベンズアミド、Ｎ，Ｎ−ビス
（２−ヒドロキシエチル）−２−イソステアリルオキシ
ベンズアミド、Ｎ，Ｎ−ビス（３−ヒドロキシプロピ
ル）−２−イソステアリルオキシベンズアミド、２−イ
ソステアロイルアミノ安息香酸、４−イソステアロイル
アミノ安息香酸、２−イソステアロイルアミノ安息香酸
メチル、４−イソステアロイルアミノ安息香酸エチル、
２−イソステアリルアミノ安息香酸、４−イソステアリ
ルアミノ安息香酸、２−イソステアリルアミノ安息香酸
メチル、４−イソステアリルアミノ安息香酸メチル等が
挙げられる。本発明の安息香酸誘導体（１）は、例えば
以下の製造法１〜５に従って製造することができる。

【００２６】製造法１ 一般式（１）においてＲ² がアルキル基であり、Ｒ³ が
一般式（２）の基である安息香酸誘導体（１ｂ）の製造
法：

【００２７】

【化６】

【００２８】〔式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、ｍ及びｎは前記と同
じものを示し、Ｙはハロゲン原子、アルキルスルホニル
オキシ基又はアリールスルホニルオキシ基をしめす〕

【００２９】製造法１は、一般式（Ａ）で表される安息
香酸誘導体と化合物（Ｂ）とを塩基の存在下又は非存在
下反応させて本発明化合物（１ｂ）を得る方法である。

【００３０】上記の反応は、１モルの化合物（Ａ）に対
して０．５〜３．０モルの化合物（Ｂ）を用い、−２０
〜３００℃好ましくは０〜１５０℃の温度で数時間攪拌
することにより行うのが好ましい。上記塩基としては、
反応に悪影響を及ぼさなければいかなるものでも用いう
るが、例えば水酸化ナトリウム、ナトリウムアミド、炭
酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化
ナトリウムなどが好適に用いられる。また、上記反応は
無溶媒あるいは反応に不活性な溶媒中で行うことができ
る。上記反応に用いることができる溶媒としては、反応
に不活性であればいかなるものでも用いうるが、例え
ば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ジメチ
ルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、テトラヒドロフラン（Ｔ
ＨＦ）、トルエン、キシレン、ヘキサン、エタノール、
メタノール、水等が好適に用いられる。

【００３１】上記反応終了後、溶媒を留去し、クロマト
グラフィー、再結晶、蒸留等の手段により精製すること
により、イソステアリル基置換安息香酸誘導体（１ｂ）
が単離できる。

【００３２】製造法２ 一般式（１）においてＲ² がヒドロキシル基であり、Ｒ
³ が一般式（２）である安息香酸誘導体（１ｃ）の製造
法：

【００３３】

【化７】

【００３４】〔式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、ｍ及びｎは前記と同
じものを示す〕

【００３５】製造法２は化合物（１ｂ）を加水分解して
化合物（１ｃ）を得る方法である。

【００３６】この反応は１．０〜５．０モルの水酸化ナ
トリウム又は水酸化カリウムの塩基を用い、０〜１５０
℃の温度で攪拌して加水分解を行うのが好ましい。この
反応は無溶媒あるいは反応に不活性な溶媒中で行うこと
ができる。この反応において用いることができる溶媒と
しては、反応に不活性であればいかなるものでも用いう
るが、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシド、エタノール、メタノール、テトラヒド
ロフラン、１，４−ジオキサン、水等が好適である。

【００３７】上記反応終了後、クロマトグラフィー、再
結晶、蒸留等の手段により本発明のイソステアリル基置
換安息香酸誘導体（１ｃ）が単離できる。

【００３８】製造法３ 一般式（１）において、Ｒ² が基−Ｎ（Ｒ⁴）Ｒ⁵ であ
り、Ｒ³ が一般式（２）である安息香酸誘導体（１ｄ）
の製造法：

【００３９】

【化８】

【００４０】〔式中、Ｒ¹ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、ｍ及びｎは前
記と同じものを示す〕

【００４１】製造法３は、化合物（１ｃ）を酸クロリド
に変換した後アミン類（Ｄ）を反応させてアミド体（１
ｄ）を得る方法である。

【００４２】この反応は、化合物（１ｃ）に１．０〜
５．０モルの塩化チオニルを、０〜１５０℃の温度にて
反応させることにより安息香酸クロリド（Ｃ）を調製し
た後、塩基の存在下或いは非存在下で化合物（Ｄ）と０
〜１５０℃の温度で攪拌することにより行うのが好まし
い。ここで塩基としては、反応に悪影響を及ぼさなけれ
ばいかなるものでも用いうるが、例えば炭酸カリウム、
炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、
ピリジン、トリエチルアミンなどが好適に用いられる。
また、上記アミド化反応は無溶媒あるいは反応に不活性
な溶媒中で行うことができる。このアミド化反応に用い
ることができる溶媒としては、反応に不活性であればい
かなるものでも用いうるが、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチル
ホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフ
ラン、トルエン、キシレン、ジクロロメタン、クロロホ
ルム、水等が好適に用いられる。反応終了後、クロマト
グラフィー、再結晶、蒸留等の手段により本発明の安息
香酸アミド誘導体（１ｄ）が単離できる。

【００４３】製造法４ 一般式（１）において、Ｒ³ が一般式（３）で示される
基であり、Ｒ⁶ 及びＲ ⁷ が隣接する炭素原子と一緒にな
ってカルボニル基を形成している安息香酸誘導体（１
ｅ）の製造法：

【００４４】

【化９】

【００４５】〔式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、ｍ及びｎは前記と同
じものを示す〕

【００４６】製造法４は、化合物（Ｅ）に化合物（Ｆ）
を反応させてアミド体（１ｅ）を得る方法である。

【００４７】この反応は化合物（Ｅ）を、塩基の存在下
或いは非存在下で化合物（Ｆ）と０〜１５０℃の温度で
攪拌することにより行うのが好ましい。ここで用いる塩
基としては、反応に悪影響を及ぼさなければいかなるも
のでも用いうるが、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、ピリジン、ト
リエチルアミンなどが好適に用いられる。また、この反
応は無溶媒あるいは反応に不活性な溶媒中で行うことが
できる。上記反応に用いることができる溶媒としては、
反応に不活性であればいかなるものでも用いうるが、例
えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、テトラヒドロフラン、水、ジクロロメタン、ク
ロロホルム等が好適に用いられる。上記反応終了後、ク
ロマトグラフィー、再結晶、蒸留等の手段により本発明
の安息香酸アミド体（１ｅ）が単離できる。

【００４８】製造法５ 一般式（１）においてＲ³ が一般式（３）で示される基
であり、Ｒ⁶ 及びＲ⁷が共に水素原子である安息香酸誘
導体（１ｆ）の製造法：

【００４９】

【化１０】

【００５０】〔式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、ｍ及びｎは前記と同
じものを示す〕

【００５１】製造法５は化合物（Ｅ）に化合物（Ｇ）を
縮合させ、還元することにより化合物（１ｆ）を得る方
法である。

【００５２】この反応は、化合物（Ｅ）を還元剤の存在
下で化合物（Ｇ）と０〜１５０℃の温度で攪拌すること
により行うのが好ましい。ここで用いる還元剤として
は、反応に悪影響を及ぼさなければいかなるものでも用
いうるが、例えば水素化アルミニウムリチウム、水素化
ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ素ナトリウムなど
が好適に用いられる。また、上記反応は無溶媒あるいは
反応に不活性な溶媒中で行うことができる。上記反応に
用いることができる溶媒としては、反応に不活性であれ
ばいかなるものでも用いうるが、例えば、メタノール、
エタノール、水、酢酸等が好適に用いられる。上記反応
終了後、クロマトグラフィー、再結晶、蒸留等の手段に
より本発明のイソステアリル基置換安息香酸誘導体（１
ｆ）が単離できる。

【００５３】本発明の安息香酸誘導体（１）は、遊離酸
のみでなく、塩又は水和物の形で用いることもできる。
塩としては、有機塩基による塩と無機塩基による塩が挙
げられる。このうち好ましくはアルカノールアミン塩、
アミノ酸塩、アルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩が挙
げられ、特に好ましい例としては、ナトリウム、カリウ
ム等のアルカリ金属塩が挙げられる。これらの塩の置換
位置としては、上記一般式（１）におけるＲ² が水酸基
であるとき及びカルボキシル基を有するアミノ基である
ときのカルボキシル基の水素原子の位置等が好ましい。

【００５４】上記安息香酸誘導体（１）の塩としては、
上記安息香酸誘導体として例示した化合物の塩等が好ま
しく挙げられるが具体的には例えば、２−イソステアリ
ルオキシ安息香酸ナトリウム塩、３−イソステアリルオ
キシ安息香酸カリウム塩、４−イソステアリルオキシ安
息香酸アルギニン塩、２−イソステアリルオキシ安息香
酸トリエタノールアミン塩、４−イソステアリルオキシ
安息香酸エタノールアミン塩、Ｎ−（１，２−ジカルボ
キシエチル）−４−イソステアリルオキシベンズアミド
カルシウム塩、Ｎ−（１，３−ジカルボキシプロピル）
−４−イソステアリルオキシベンズアミドマグネシウム
塩、Ｎ−（カルボキシメチル）−４−イソステアリルオ
キシベンズアミドリジン塩、Ｎ−（２−カルボキシエチ
ル）−４−イソステアリルオキシベンズアミドナトリウ
ム塩、Ｎ−（３−カルボキシプロピル）−４−イソステ
アリルオキシベンズアミドカリウム塩、Ｎ−（５−カル
ボキシペンチル）−４−イソステアリルオキシベンズア
ミドナトリウム塩、Ｎ−（１１−カルボキシウンデカノ
イル）−４−イソステアリルオキシベンズアミドカリウ
ム塩、Ｎ−（２−カルボキシフェニル）−４−イソステ
アリルオキシベンズアミドアルギニン塩、Ｎ−（３−カ
ルボキシフェニル）−４−イソステアリルオキシベンズ
アミドリジン塩、４−イソステアリルオキシ安息香酸−
Ｎ−（４−カルボキシフェニル）アミドナトリウム塩、
２−イソステアリルオキシ安息香酸−Ｎ−（１，２−ジ
カルボキシエチル）アミドカルシウム塩、Ｎ−（１，３
−ジカルボキシプロピル）−２−イソステアリルオキシ
ベンズアミドマグネシウム塩、２−ヒドロキシ−４−イ
ソステアリルオキシ安息香酸ナトリウム塩、２−ヒドロ
キシ−５−イソステアリルオキシ安息香酸カリウム塩、
２−メトキシ−４−イソステアリルオキシ安息香酸アル
ギニン塩、２−メトキシ−５−イソステアリルオキシ安
息香酸リジン塩、２−イソステアロイルアミノ安息香酸
ナトリウム塩、４−イソステアロイルアミノ安息香酸カ
リウム塩、Ｎ−（カルボキシメチル）−４−イソステア
リルオキシベンズアミドトリエタノールアミン塩、Ｎ−
（２−カルボキシエチル）−４−イソステアリルオキシ
ベンズアミドエタノールアミン塩、Ｎ−（３−カルボキ
シプロピル）−４−イソステアリルオキシベンズアミド
ジエタノールアミン塩等が挙げられる。

【００５５】上記安息香酸誘導体（１）の塩を調製する
には、例えば上記安息香酸誘導体（１）を上記有機塩基
又は無機塩基と公知の方法により反応させるなどして容
易に得ることができる。

【００５６】本発明の皮膚外用剤は、上記の安息香酸誘
導体（１）又はその塩を、それぞれ単独で又はそれぞれ
任意の２種以上を配合することにより製造される。

【００５７】本発明の皮膚外用剤における、上記有効成
分の含有量は、皮膚外用剤全体に対し好ましくは０．０
００１〜５０重量％、特に好ましくは０．０１〜２０重
量％である。

【００５８】また、本発明の皮膚外用剤は、一般式
（１）の化合物の１種又は２種以上とともに公知の美白
剤、紫外線吸収剤、角化改善剤のうちの１種又は２種以
上を有効成分として同時に配合すれば、美白効果を更に
高めることができる。これらの成分を同時に添加するこ
とにより、メラニン抑制効果の向上のみならず、日焼け
の予防効果を持つ美白化粧料として用いられるものであ
る。

【００５９】配合される公知の美白剤としては、アラン
トイン、ビタミンＥ誘導体、グリチルリチン、アスコル
ビン酸リン酸エステルマグネシウム塩等のアスコルビン
酸誘導体、コージ酸、アルブチン、パンテチン酸誘導
体、プラセンタエキス、抗炎症剤、ヨクイニン、緑茶、
葛根、桑白皮、甘草、オウゴン、アロエ、橙皮、カミツ
レ、霊芝等の各種生薬・植物抽出物等が挙げられる。配
合量は、組成物中に０．０００１〜４０重量％、特に
０．０１〜２０重量％とすることが好ましい。

【００６０】紫外線吸収剤としては、ベンゾイルメタン
誘導体、ケイ皮酸エステル誘導体、ベンゾフェノン誘導
体、ｐ−アミノ安息香酸誘導体等の有機系紫外線吸収剤
及び亜鉛華、雲母、雲母チタン、酸化チタン、酸化マグ
ネシウム、酸化ジルコニウム等の無機系紫外線吸収剤が
挙げられる。これらの配合量は、組成物中に０．１〜２
０重量％、特に０．５〜１０重量％とすることが好まし
い。

【００６１】また、角化改善剤としては、スフィンゴシ
ン誘導体や特開平５−１９４１８５号公報に記載の下記
一般式

【００６２】

【化１１】

【００６３】〔式中、Ｒ′は炭素数４〜４０の直鎖又は
分岐鎖の環状の飽和又は不飽和の炭化水素基を示し、
Ｒ″は、それぞれ水素原子又は１個もしくは２個以上の
水酸基が置換していてもよい炭素数１〜１０の炭化水素
基を示す。〕で表されるアミン誘導体等が挙げられる。
上記角化改善剤の配合量は美白化粧料全体に対して、好
ましくは０．０００１〜４０重量％、更に好ましくは
０．０１〜２０重量％である。

【００６４】本発明の皮膚外用剤には、本発明の効果を
損ねない範囲で上記成分以外の任意の成分を配合するこ
とができる。その剤型に応じて、皮膚外用剤に通常配合
される成分、例えば精製水、エタノール、油状物質、保
湿剤、増粘剤、防腐剤、乳化剤、薬効成分、粉体、香
料、乳化安定剤、pH調節剤等を配合することができる。

【００６５】具体的には、油状成分としては流動パラフ
ィン、ワセリン、パラフィンワックス、スクワラン、ミ
ツロウ、カルナバロウ、オリーブ油、ラノリン、高級ア
ルコール、脂肪酸、高級アルコールと脂肪酸の合成エス
テル油、シリコーン油、フッ素系油剤等が挙げられ、保
湿剤としてはソルビトール、キシリトール、グリセリ
ン、マルチトール、プロピレングリコール、１，３−プ
ロパンジオール、１，３−ブチレングリコール、１，４
−ブチレングリコール、ピロリドンカルボン酸ナトリウ
ム、乳酸、乳酸ナトリウム、ポリオキシプロピレン脂肪
酸エステル、ポリエチレングリコール等が挙げられる。
増粘剤としては、カルボキシビニルポリマー、カルボキ
シメチルセルロース、ポリビニルアルコール、カラギー
ナン、ゼラチン等の水溶性高分子、塩化ナトリウム、塩
化カリウム等の電解質等が挙げられる。

【００６６】防腐剤としては、尿素、メチルパラベン、
エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、
安息香酸ナトリウム等が挙げられる。乳化剤としては、
レシチン、水素添加レシチン、α−モノアルキルグリセ
リルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、
ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレ
ンソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステ
ル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレ
ングリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化
ヒマシ油、ポリオキシエチレンソルビトール脂肪酸エス
テル、シリコーン乳化剤等が挙げられる。粉体として
は、タルク、セリサイト、マイカ、カオリン、シリカ、
ベントナイト、バーミキュライト、硫酸バリウム、ベン
ガラ、酸化鉄、群青等が挙げられる。pH調節剤として
は、乳酸−乳酸ナトリウム、クエン酸、クエン酸ナトリ
ウム等の緩衝剤が挙げられる。

【００６７】本発明の皮膚外用剤は、それぞれ常法によ
り種々の形態とすることができるが、一般には、ローシ
ョン状、乳液状、クリーム状、軟膏状、スティック状、
有機溶媒や精製水などによる溶液状、パック状、ゲル状
等とするのが好ましい。

【００６８】すなわち、本発明の皮膚外用剤は、ローシ
ョン、オイルエッセンス、Ｏ／Ｗ型又はＷ／Ｏ型のクリ
ーム、乳化型化粧料、パック、軟膏、美白ファンデーシ
ョン等の美白化粧料や、化粧乳液、化粧水、油性化粧
料、口紅、ファンデーション、皮膚洗浄剤、ヘアトニッ
ク、整髪料、養毛剤、育毛剤、浴用剤、シャンプー、リ
ンス等とすることが好ましい。

【００６９】本発明の皮膚外用剤は、紫外線による皮膚
の炎症、しみ、そばかす、日焼け後の色素沈着部などの
患部に局所的に適用することにより、該部位を治療・改
善し正常な皮膚色に戻すことができる。また、予め局所
的に適用することにより、上記症状を予防することがで
きる。

【００７０】以下、実施例を挙げて更に詳細に説明する
が本発明はこれらに限定されるものではない。なお、実
施例１〜８は本発明の皮膚外用剤に用いられる安息香酸
誘導体の合成例であり、実施例９は、本発明の皮膚外用
剤に用いられるイソステアリル基置換安息香酸誘導体の
評価試験例であり、実施例１０〜２９は、本発明の皮膚
外用剤の実施例である。

【００７１】実施例１ ４−イソステアリルオキシ安息香酸エチル（化合物１）
の合成：４−ヒドロキシ安息香酸エチル４．３ｇ（２
８．３mmol）と炭酸カリウム６．５ｇ（２８．３mmol）
とを、ＤＭＦ２００ml中に溶解し、室温でよく攪拌しな
がらｐ−トルエンスルホン酸イソステアリル１０．０ｇ
（２３．５mmol）を加えた。反応混合物を９０℃で５時
間攪拌し、反応を終了した。得られた反応物を１２％塩
酸４００ml中に投入し、酢酸エチル５００mlで３回に分
けて抽出した。得られた抽出溶液を、飽和炭酸水素ナト
リウム溶液、水、飽和食塩水でそれぞれ洗浄した後、無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、これを濾過した。この後、
溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーに付し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで溶出し、溶
媒を留去したところ、生成物８．６ｇを得た。得られた
生成物の分析結果は、下記の通りであり該生成物が４−
イソステアリルオキシ−２−ヒドロキシ安息香酸エチル
であることを確認した。（白色固体状物質、収率９１
％）

【００７２】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ，ｐｐｍ） ０．８３−１．８１（ｍ，３５Ｈ），１．３７（ｔ，３
Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），３．９９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），４．３４（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．８９
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．９８（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝
７Ｈｚ）．

【００７３】実施例２ ４−イソステアリルオキシ安息香酸（化合物２）の合
成：４−イソステアリルオキシ安息香酸エチル（化合物
１）８．６ｇ（２１．５mmol）をエタノールに溶解し８
００mlとした反応液に、室温でよく攪拌しながら水酸化
ナトリウム１．７ｇ（４３．０mmol）を水に溶解し８０
０mlとした溶液を加えた。この後、反応液を還流下で５
時間反応し、反応を終了した。

【００７４】室温下で放冷した後、反応液を減圧濃縮
し、反応液を氷冷した１２％塩酸溶液中に投入し、これ
に酢酸エチル２００mlを加えて抽出した。抽出液を、水
及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、これを濾過した。この後、溶媒を留去し、その残
留物を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで再結晶したところ、
生成物６．６ｇを得た。得られた生成物の分析結果は、
下記の通りであり該生成物が４−イソステアリルオキシ
安息香酸（化合物２）であることを確認した。（白色固
体状物質、収率７８％）

【００７５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ，ｐｐｍ） ０．８２−１．８０（ｍ，３５Ｈ），４．０１（ｔ，２
Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．９２（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ），８．０５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），１１．５１
（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．

【００７６】ＩＲ（ＫＢｒ，cm^-1） ３０５０，２９２８，２８６０，１６８４，１６１０，
１２５８，７７４

【００７７】実施例３ ４−イソステアリルオキシ安息香酸ナトリウム塩（化合
物３）の合成：４−イソステアリルオキシ安息香酸（化
合物２）６．６ｇ（１６．８mmol）及び水酸化ナトリウ
ム０．７ｇ（１６．８mmol）を水に溶解し、８０℃で３
０分間攪拌した。

【００７８】反応を減圧濃縮し、その残留物をジエチル
エーテル（１：１）混合溶媒で洗浄し、結晶を減圧乾燥
したところ、生成物６．８ｇを得た。得られた生成物の
分析結果は、下記の通りであり該生成物が４−イソステ
アリルオキシ安息香酸ナトリウム塩（化合物３）である
ことを確認した。（白色固体状物質、収率９８％）

【００７９】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤ₃ＯＤ＋Ｄ₂Ｏ，δ，ｐ
ｐｍ） ０．８１−１．８０（ｍ，３５Ｈ），３．９９（ｔ，２
Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．８５（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ），７．８７（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ）．

【００８０】実施例４ ２−ヒドロキシ−４−イソステアリルオキシ安息香酸
（化合物４）の合成：２，４−ジヒドロキシ安息香酸メ
チル３．０ｇ（１７．８mmol）と炭酸カリウム２．５ｇ
（１７．８mmol）とを、ＤＭＦ５０ml中に溶解し、室温
でよく攪拌しながらｐ−トルエンスルホン酸イソステア
リル７．６ｇ（１７．８mmol）を加えた。反応混合物を
９０℃で５時間攪拌し、反応を終了した。得られた反応
物を１２％塩酸４００ml中に投入し、酢酸エチル５００
mlで３回に分けて抽出した。得られた抽出溶液を、飽和
炭酸水素ナトリウ溶液、水、飽和食塩水でそれぞれ洗浄
した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、これを濾過し
た。この後、溶媒を除去し、残留物をシリカゲルカラム
クロマトグラフィーに付し、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン
で溶出し、溶媒を留去した。残留物をエタノールに溶解
し５０mlとした反応液に、室温でよく攪拌しながら水酸
化ナトリウム２．３ｇ（５７．８mmol）を水に溶解し５
０mlとした溶液を加えた。この後、反応液を還流下で５
時間反応し、反応を終了した。

【００８１】室温下で放冷した後、反応液を減圧濃縮
し、反応液を氷冷した１２％塩酸溶液中に投入し、これ
に酢酸エチル２００mlを加えて抽出した。抽出液を、水
及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、これを濾過した。この後、溶媒を留去し、その残
留物を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンで再結晶したところ、
生成物６．４ｇを得た。得られた生成物の分析結果は、
下記の通りであり該生成物が２−ヒドロキシ−４−イソ
ステアリルオキシ安息香酸（化合物４）であることを確
認した。（白色固体状物質、収率８８％）

【００８２】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ，ｐｐｍ） ０．９４−１．９０（ｍ，３５Ｈ），４．１０（ｔ，２
Ｈ，Ｊ＝６Ｈｚ），６．５６（ｓ，１Ｈ），６．５８
（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．９２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝
９Ｈｚ），１０．６９（ｓ，１Ｈ）． カルボキシル基のプロトンは観測されなかった。

【００８３】ＩＲ（ＫＢｒ，cm^-1） ３１００，２９２８，２８５６，１６７６，１６２４，
１４６６，１２４６，７７６

【００８４】実施例５ ２−ヒドロキシ−５−イソステアリルオキシ安息香酸
（化合物５）の合成：２，４−ジヒドロキシ安息香酸メ
チル３．０ｇを２，５−ジヒドロキシ安息香酸メチル
３．０ｇに換えた他は、実施例４と同様な方法により標
記の生成物５．４ｇを得た。得られた生成物の分析結果
は、下記の通りであり該生成物が２−ヒドロキシ−５−
イソステアリルオキシ安息香酸（化合物５）であること
を確認した。（白色固体状物質、収率８０％）

【００８５】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ，ｐｐｍ） ０．８２−１．８０（ｍ，３５Ｈ），３．９２（ｔ，２
Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．９３（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ），７．１４（ｄｄ，１Ｈ，Ｊ＝３，９Ｈｚ），７．
３５（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝３Ｈｚ），９．７５（ｂｒ．ｓ，
１Ｈ），１０．０３（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．

【００８６】ＩＲ（ＫＢｒ，cm^-1） ３１５０，２９３２，２８５６，１６７４，１６１８，
１４４２，１１９２，７２２

【００８７】実施例６ ４−イソステアリルオキシベンズアミド（化合物６）の
合成：４−ヒドロキシ安息香酸メチル４．３ｇを４−ヒ
ドロキシベンズアミド３．０ｇに換えた他は、実施例１
と同様な方法により生成物７．２ｇを得た。得られた生
成物の分析結果は、下記の通りであり該生成物が４−イ
ソステアリルオキシベンズアミド（化合物６）であるこ
とを確認した。（白色固体状物質、収率９３％）

【００８８】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ，ｐｐｍ） ０．８３−１．８９（ｍ，３５Ｈ），３．９９（ｔ，２
Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．３８（ｂｒ．ｓ，２Ｈ），６．
９１（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．７８（ｄ，１Ｈ，
Ｊ＝９Ｈｚ）．

【００８９】ＩＲ（ＫＢｒ，cm^-1） ３４００，３１８４，２９２８，２８７６，１６４８，
１６１６，１２５８，８００

【００９０】実施例７ ４−イソステアロイルアミノ安息香酸エチル（化合物
７）の合成：ｐ−アミノ安息香酸エチル５．０ｇ（３
０．２mmol）をピリジン５０ml中に溶解した溶液を氷冷
下で良く攪拌しながら、これに塩化メチレン５０ml中に
塩化イソステアリル９．０ｇ（３１．７mmol）に溶解せ
しめたものを滴下した。滴下終了後、室温で２時間攪拌
し反応を終了した。反応溶液に蒸留水２０mlを加え、３
０分間攪拌した後、溶媒を留去した。残留物を酢酸エチ
ル２００mlで抽出し、得られた抽出液を、１２％塩酸、
蒸留水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で
それぞれ洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した
後、濾過した。溶媒を留去したところ、生成物６．６ｇ
を得た。得られた生成物の分析結果は、下記の通りであ
り該生成物が４−イソステアロイルアミノ安息香酸エチ
ル（化合物７）であることを確認した。（白色固体状物
質、収率５１％）

【００９１】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ，ｐｐｍ） ０．８２−１．８０（ｍ，３３Ｈ），１．３４（ｔ，３
Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），２．３９（ｔ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），４．３５（ｑ，２Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），７．６３
（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），７．９８（ｍ，３Ｈ）

【００９２】実施例８ ４−イソステアリルアミノ安息香酸（化合物８）の合
成：ｐ−アミノ安息香酸メチル５．０ｇ（３３．１mmo
l）とイソステアリルアルデヒド７．１ｇ（２６．５mmo
l）とを、メタノール８０mlに溶解し、室温で３０分間
攪拌した。更に、水素化ホウ素ナトリウム０．４ｇ
（９．４mmol）をメタノール３０mlに溶解した溶液を滴
下した。滴下終了から３０分間攪拌し、反応を終了し
た。溶媒を留去し、その残留物に５％塩酸を加え、溶液
を酸性にした後、酢酸エチル１５０mlで抽出した。得ら
れた抽出液を、蒸留水、飽和食塩水で洗浄した後、無水
硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過した。溶媒を留去し、そ
の残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付
し、酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒で溶出した。溶媒を
留去し、その残留物をエタノール１００mlに溶解し、室
温で攪拌しながら水酸化ナトリウム２．６ｇ（６６．２
mmol）を蒸留水１００mlに溶解したものを加えた。この
後、反応液を還流下で５時間反応し、反応を終了した。

【００９３】室温下で放冷した後、反応液を減圧濃縮
し、反応液を氷冷した１２％塩酸溶液中に投入し、これ
に酢酸エチル２００mlを加えて抽出した。抽出液を、水
及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥し、これを濾過した。この後、溶媒を留去したとこ
ろ、生成物６．６ｇを得た。得られた生成物の分析結果
は、下記の通りであり該生成物が４−イソステアリルア
ミノ安息香酸（化合物８）であることを確認した。（白
色固体状物質、収率６１％）

【００９４】¹Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃，δ，ｐｐｍ） ０．８２−１．７８（ｍ，３５Ｈ），３．１６（ｔ，２
Ｈ，Ｊ＝７Ｈｚ），６．５４（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝９Ｈ
ｚ），７．１５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１
Ｈ，Ｊ＝９Ｈｚ），１０．９８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）．

【００９５】ＩＲ（ＫＢｒ，cm^-1） ３４２４，２９２８，２８５６，１６７６，１６０６，
１２８４，７２４

【００９６】実施例９ ＰＵＶＡ誘導色素斑に対する効果：表２に示すサンプル
（８０％エタノール溶液）を調製し、その連続塗布によ
る効果を下記試験方法により評価した。

【００９７】（試験方法）有色モルモット（５〜７匹）
に光増感剤（８−メトキシソラレン）を腹腔内投与し、
３０分後にＵＶＡ（１mJ／cm²）を照射し、２週間かけ
て色素斑形成後、サンプルを１日２回、３週間にわたっ
て連続塗布することによる色素斑消退効果を調べた。

【００９８】評価は、色差計（日本電色社製、ＯＦＣ−
１００１ＤＰ）により７日毎に測定を行い、得られたマ
ンセル値からΔＬ値を算出し、サンプル塗布部分のΔＬ
（経時変化）から、サンプル末塗布部のΔＬ値を差し引
いた値（ΔΔＬ）により行った。ΔΔＬ値は以下の式に
て表される。

【００９９】

【数１】ΔΔＬ＝（Ｌ₁−Ｌ_O）−（Ｌ'₁−Ｌ'₀） Ｌ₀ ：塗布前の試料塗布被験部位 Ｌ'₀ ：塗布前の試料未塗布被験部位 Ｌ₁ ：連続塗布１ケ月後の試料塗布被験部位 Ｌ'₀ ：連続塗布１ケ月後の試料未塗布被験部位

【０１００】評価は、各被験モルモットについて表１に
示す基準により評価点をつけ、その平均値で表２に示
す。

【０１０１】

【表１】

【０１０２】

【表２】

【０１０３】

【表３】 実施例１０ 色素沈着改善用ローション （重量％） ２−ヒドロキシ−４−イソステアリルオキシ安息香酸（化合物４） ０．５ グリセリン ４．０ ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 １．５ エタノール １０．０ ピロリドンカルボン酸ナトリウム ２．０ 香料 微量精製水 残量 合計 １００ 常法に従い、上記組成の製品を得た。

【０１０４】

【表４】 実施例１１ 色素沈着改善用ローション （重量％） ４−イソステアリルオキシ安息香酸（化合物２） ０．５ グリセリン ４．０ ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 １．５ エタノール １０．０ ピロリドンカルボン酸ナトリウム ２．０ 香料 微量精製水 残量 合計 １００ 常法に従い、上記組成の製品を得た。

【０１０５】

【表５】 実施例１２ 色素沈着改善用オイルエッセンス （重量％） ２−ヒドロキシ−４−イソステアリルオキシ安息香酸（化合物５） １．０ ミンク油 ５９．０小麦胚芽油 ４０．０ 合計 １００ 常法に従い、上記組成の製品を得た。

【０１０６】

【表６】 実施例１３ 色素沈着改善用オイルエッセンス （重量％） ４−イソステアリルオキシ安息香酸ナトリウム塩（化合物３） １．０ ミンク油 ５９．０小麦胚芽油 ４０．０ 合計 １００ 常法に従い、上記組成の製品を得た。

【０１０７】

【表７】 実施例１４ 色素沈着改善用Ｗ／Ｏ型クリーム （重量％） ４−イソステアロイルアミノ安息香酸（化合物７） ０．１ ワセリン ６．０ コレステロール ０．６ セタノール ０．５ ソルビタンセスキオレート ２．０ 液状ラノリン ４．０ イソプロピルパルミテート ８．０ スクワレン １０．０ 固型パラフィン ４．０ ブチルパラベン ０．１ メチルパラベン ０．１ グリセリン ３．０ 香料 ０．２精製水 残量 合計 １００ 常法に従い、上記組成の製品を得た。

【０１０８】

【表８】 実施例１５ 色素沈着改善用Ｗ／Ｏ型クリーム （重量％） ４−イソステアリルオキシベンズアミド（化合物６） ０．１ ワセリン ６．０ コレステロール ０．６ セタノール ０．５ ソルビタンセスキオレート ２．０ 液状ラノリン ４．０ イソプロピルパルミテート ８．０ スクワレン １０．０ 固型パラフィン ４．０ ブチルパラベン ０．１ メチルパラベン ０．１ グリセリン ３．０ 香料 ０．２精製水 残量 合計 １００ 常法に従い、上記組成の製品を得た。

【０１０９】

【表９】 実施例１６ 色素沈着改善用Ｏ／Ｗ型クリーム （重量％） ２−ヒドロキシ−４−イソステアリルオキシ安息香酸 メチル（化合物４） ０．２ ステアリン酸 ２．０ セタノール ４．０ ワセリン ５．０ スクワレン ８．０ 硬化パーム油 ４．０ ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート(20E.O.) １．４ 親油型モノステアリン酸グリセリン ２．４ ブチルパラベン ０．１ メチルパラベン ０．１ グリセリン ３．０ Ｌ−アルギニン１０．０％水酸化カリウム ０．２ 香料 微量精製水 残量 合計 １００ 常法に従い、上記組成の製品を得た。

【０１１０】

【表１０】 実施例１７ 色素沈着改善用Ｏ／Ｗ型クリーム （重量％） ４−イソステアリルオキシ安息香酸エチル（化合物１） ０．２ ステアリン酸 ２．０ セタノール ４．０ ワセリン ５．０ スクワレン ８．０ 硬化パーム油 ４．０ ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート(20E.O.) １．４ 親油型モノステアリン酸グリセリン ２．４ ブチルパラベン ０．１ メチルパラベン ０．１ グリセリン ３．０ Ｌ−アルギニン１０．０％水酸化カリウム ０．２ 香料 微量精製水 残量 合計 １００ 常法に従い、上記組成の製品を得た。

【０１１１】

【表１１】 実施例１８ 色素沈着改善用乳化型化粧料 （重量％） ２−ヒドロキシ−５−イソステアリルオキシ安息香酸（化合物５） １．０ ステアリン酸 １．０ セタノール ２．０ ワセリン ２．５ スクワレン ４．０ 硬化パーム油 ２．０ ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート(20E.O.) １．４ 親油型モノステアリン酸グリセリン １．２ ブチルパラベン ０．１ メチルパラベン ０．１ グリセリン ３．０ ジプロピレングリコール ３．０ 水酸化カリウム ０．２ カルボキシビニルポリマー ０．２ 香料 ０．２精製水 残量 合計 １００ 常法に従い、上記組成の製品を得た。

【０１１２】

【表１２】 実施例１９ 色素沈着改善用乳化型化粧料 （重量％） ４−イソステアリルオキシ安息香酸（化合物２） １．０ ステアリン酸 １．０ セタノール ２．０ ワセリン ２．５ スクワレン ４．０ 硬化パーム油 ２．０ ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート(20E.O.) １．４ 親油型モノステアリン酸グリセリン １．２ ブチルパラベン ０．１ メチルパラベン ０．１ グリセリン ３．０ ジプロピレングリコール ３．０ 水酸化カリウム ０．２ カルボキシビニルポリマー ０．２ 香料 ０．２精製水 残量 合計 １００ 常法に従い、上記組成の製品を得た。

【０１１３】

【表１３】 実施例２０ 色素沈着改善用パック （重量％） ４−イソステアロイルアミノ安息香酸エチル（化合物７） ０．２ ポリビニルアルコール １２．０ カルボキシメチルセルロースナトリウム ３．０ ジプロピレングリコール ２．０ グリセリン ２．０ エタノール ５．０ オリーブ油 ３．０ ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 ０．５ 酸化チタン ８．０ カオリン ６．０ 香料 ０．１ メチルパラベン ０．１精製水 残量 合計 １００ 常法に従い、上記組成の製品を得た。

【０１１４】

【表１４】 実施例２１ 色素沈着改善用パック （重量％） ４−イソステアリルオキシ安息香酸ナトリウム塩（化合物３） ０．２ ポリビニルアルコール １２．０ カルボキシメチルセルロースナトリウム ３．０ ジプロピレングリコール ２．０ グリセリン ２．０ エタノール ５．０ オリーブ油 ３．０ ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 ０．５ 酸化チタン ８．０ カオリン ６．０ 香料 ０．１ メチルパラベン ０．１精製水 残量 合計 １００ 常法に従い、上記組成の製品を得た。

【０１１５】

【表１５】 実施例２２ 色素沈着改善用軟膏 （重量％） ４−イソステアリルアミノ安息香酸（化合物８） ２．０白色ワセリン ９８． ０ 合計 １００ 常法に従い、上記組成の製品を得た。

【０１１６】

【表１６】 実施例２３ 色素沈着改善用軟膏 （重量％） ４−イソステアリルオキシ安息香酸アミド（化合物６） ２．０白色ワセリン ９８． ０ 合計 １００ 常法に従い、上記組成の製品を得た。

【０１１７】

【表１７】 実施例２４ 色素沈着改善用軟膏 （重量％） ２−ヒドロキシ−４−イソステアリルオキシ安息香酸（化合物４） ２．０ アルブチン ５．０ ステアリルアルコール １８．０ ポリオキシエチレンモノオレイン酸エステル ０．２５ ミツロウ ２０．０ グリセリンモノステアリン酸エステル ０．２５ 白色ワセリン ４０．０精製水 残量 合計 １００ 常法に従い、上記組成の製品を得た。

【０１１８】

【表１８】 実施例２５ 色素沈着改善用軟膏 （重量％） ４−イソステアリルオキシ安息香酸エチル（化合物１） ２．０ アルブチン ５．０ ステアリルアルコール １８．０ ポリオキシエチレンモノオレイン酸エステル ０．２５ ミツロウ ２０．０ グリセリンモノステアリン酸エステル ０．２５ 白色ワセリン ４０．０精製水 残量 合計 １００ 常法に従い、上記組成の製品を得た。

【０１１９】

【表１９】 実施例２６ 色素沈着改善用軟膏 （重量％） ２−ヒドロキシ−４−イソステアリルオキシ安息香酸（化合物５） ２．０ アルブチン ５．０ スフィンゴシン ５．０ ステアリルアルコール １８．０ ポリオキシエチレンモノオレイン酸エステル ０．２５ ミツロウ ２０．０ グリセリンモノステアリン酸エステル ０．２５ 白色ワセリン ４０．０精製水 残量 合計 １００ 常法に従い、上記組成の製品を得た。

【０１２０】

【表２０】 実施例２７ 色素沈着改善用軟膏 （重量％） ４−イソステアリルオキシ安息香酸エチル（化合物１） ２．０ アルブチン ５．０ スフィンゴシン ５．０ ステアリルアルコール １８．０ ポリオキシエチレンモノオレイン酸エステル ０．２５ ミツロウ ２０．０ グリセリンモノステアリン酸エステル ０．２５ 白色ワセリン ４０．０精製水 残量 合計 １００ 常法に従い、上記組成の製品を得た。

【０１２１】

【表２１】 実施例２８ 美白ファンデーション （重量％） ４−イソステアロイルアミノ安息香酸エチル（化合物７） ２．０ ステアリン酸 ２．４ モノステアリン酸プロピレングリコール ２．０ ステアリルアルコール ０．２ 液状ラノリン ２．０ 流動パラフィン ３．０ パーソルＭＣＸ ３．０ ミリスチン酸イソプロピル ８．５ カルボキシメチルセルロースナトリウム ０．２ ベントナイト ０．５ プロピレングリコール ４．０ トリエタノールアミン １．１ 酸化亜鉛 ８．０ タルク ４．０ 香料 ０．１ 防腐剤 ０．１精製水 残量 合計 １００ 常法に従い、上記組成の製品を得た。

【０１２２】

【表２２】 実施例２９ 美白ファンデーション （重量％） ４−イソステアリルオキシ安息香酸ナトリウム塩（化合物３） ２．０ ステアリン酸 ２．４ モノステアリン酸プロピレングリコール ２．０ ステアリルアルコール ０．２ 液状ラノリン ２．０ 流動パラフィン ３．０ パーソルＭＣＸ ３．０ ミリスチン酸イソプロピル ８．５ カルボキシメチルセルロースナトリウム ０．２ ベントナイト ０．５ プロピレングリコール ４．０ トリエタノールアミン １．１ 酸化亜鉛 ８．０ タルク ４．０ 香料 ０．１ 防腐剤 ０．１精製水 残量 合計 １００ 常法に従い、上記組成の製品を得た。

【０１２３】

【発明の効果】本発明の新規な置換安息香酸誘導体は、
表皮への異常なメラニン色素の沈着を予防・改善するな
どの美白効果に優れ、しかも、副作用が殆どなく、皮膚
に対する安全性が高いものである。また本発明の皮膚外
用剤は、色素沈着改善（美白）効果のみならず皮脂抑制
効果も優れている。

フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｃ 69/92 Ｃ０７Ｃ 69/92 217/78 7457−4Ｈ 217/78 229/60 229/60 235/44 9547−4Ｈ 235/44 235/48 9547−4Ｈ 235/48 235/52 9547−4Ｈ 235/52 235/56 9547−4Ｈ 235/56 237/30 9547−4Ｈ 237/30 237/32 9547−4Ｈ 237/32 237/36 9547−4Ｈ 237/36 237/40 9547−4Ｈ 237/40 (72)発明者 森崎 尚子 栃木県芳賀郡市貝町赤羽2606 花王株式会 社研究所内 (72)発明者 芋川 玄爾 栃木県芳賀郡市貝町赤羽2606 花王株式会 社研究所内

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 次の一般式（１） 【化１】 〔式中、Ｒ¹ は水素原子、ヒドロキシル基又は低級アル
   コキシ基を示し、Ｒ² はヒドロキシル基、低級アルコキ
   シ基又は基−Ｎ（Ｒ⁴）Ｒ⁵ （ここで、Ｒ⁴ 及びＲ⁵ は
   同一又は異なって、低級アルコキシ、ヒドロキシルもし
   くはカルボキシル基で置換されていてもよいアルキル
   基、ヒドロキシルもしくはカルボキシル基で置換されて
   いてもよいフェニル基、ヒドロキシルもしくはカルボキ
   シル基で置換されていてもよいアシル基又は水素原子を
   示す）を示し、Ｒ³ は次の一般式（２）又は（３） 【化２】 （式中、Ｒ⁶ 及びＲ⁷ は共に水素原子を示すか又は隣接
   する炭素原子と一緒になってカルボニル基を形成しても
   よく、ｍは４〜１０の整数を示し、ｎは３〜１０の整数
   を示すが、ｍ＋ｎは１０〜１６の整数である）で示され
   る基を示す〕で表される安息香酸誘導体又はその塩。
2. 【請求項２】 請求項１記載の安息香酸誘導体又はその
   塩を含有する皮膚外用剤。
3. 【請求項３】 請求項１記載の安息香酸誘導体又はその
   塩と、美白剤、紫外線吸収剤及び角化改善剤から選ばれ
   る１種又は２種以上とを含有する皮膚外用剤。