MXPA01009546A - Composicion de resorcinol - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere. Una composición farmacéutica tópica para aclarar la piel o reducir la pigmentación de la piel en un ser humano, caracterizada porque comprende un cantidad de un compuesto ver (fórmula I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cuya cantidad es efectiva para aclarar la piel o reducir la pigmentación de la piel, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Description

COMPOSICIÓN DE RESORCINOL La presente invención se refiere al uso de un derivado de resorcinol, es decir, 4-(2,4-dihidroxifenil) ciciohexanol, como agente para aclarar la piel. Los términos "agente para aclarar" y "agente de despigmentación" se usan de forma indistinta en todo el documento. El color de la piel en los seres humanos es el resultado de una serie compleja de procesos celulares que se llevan a cabo en una única población de células denominadas melanocitos. Los melanocitos están localizados en la parte basal de la epidermis y su función es sintetizar un pigmento, la melanina, que protege el cuerpo de los efectos perjudiciales de la radiación ultravioleta. Cuando la piel se expone a la radiación ultravioleta, tal como la contenida en la luz solar, los melanocitos aumentan la síntesis de melanina. La melanina se deposita en los melanosomas, que son vesículas encontradas en la célula. Los melanosomas son expulsados de la célula y transportados a la superficie de la piel por los queratinocitos, los cuales introducen en la piel la melanina que contiene los melanosomas. El resultado final es que las capas visibles de la piel presentan un color pardo conocido típicamente como "moreno". La oscuridad del color observada en la piel es proporcional a la cantidad de melanina sintetizada por los melanocitos y transferida a los queratinocitos.

El mecanismo mediante el cual se forma la pigmentación de la piel, es decir, la melanogénesis, es particularmente complejo y esquemáticamente implica las siguientes etapas principales: Tirosina -»L-dopa?Dopaquinona-?Oopacromo?Melaninas. Las dos primeras reacciones de esta serie están catalizadas por la enzima tirosinasa. La actividad de la tirosinasa es promovida por la acción de la hormona estimulante de los a-melanocitos o la radiación UV para disponer de melanina eventualmente formada como cromatismo en la piel. Es bien conocido que una sustancia tiene un efecto de despigmentación si dicha sustancia actúa directamente sobre la vitalidad de los melanocitos epidérmicos cuando la melanogénesis se produce normalmente y/o si interfiere con una de las etapas en la biosíntesis de melanina. Los compuestos activos que se emplean en los diversos procedimientos y composiciones de esta invención inhiben la tirosinasa y, así pues, inhiben o disminuyen la biosíntesis de melanina. Existe una fuerte demanda de agentes que permitan que los sitios con una deposición establecida, tales como las manchas o pecas, restablezcan su color a un color normal de la piel. A estos efectos, se han desarrollado e introducido en el mercado una diversidad de agentes y procedimientos. Ejemplos de tales procedimientos son (a) un procedimiento en el que la vitamina C (ácido L-ascórbico) que tiene una buena capacidad reductora se administra oralmente en grandes cantidades, (b) un procedimiento en el que se administra parenteralmente glutación; (c) un procedimiento en el que se administra un peróxido, tal como peróxido de hidrógeno, peróxido de cinc, peróxido sódico y similares, los cuales se cree que tienen una acción blanqueante de la melanina; y (d) un procedimiento en el que administra tópicamente en forma de una pomada, crema, loción o similar, vitamina C o cisteina. La vitamina C presenta un problema con respecto a la estabilidad y se hace tan inestable en sistemas que contienen agua que estos hacen que se produzcan cambios de color y olor. Los compuestos de tiol, tales como el glutatión y cisteina no presentan un efecto despigmentador satisfactorio puesto que el desarrollo del efecto es muy bajo. Las sustancias de uso más extendido en la actualidad como despigmentadores son, en particular, la hidroquinona y sus derivados, en particular sus éteres como el éter monometílico de la hidroquinona. Es conocido que estos compuestos, aunque son eficaces, producen efectos secundarios que pueden ser peligrosos. La hidroquinona, cuyo uso está limitado a una concentración del 2%, es irritante y citotóxica para los melanocitos. La patente de los Estados Unidos 4,526,179 se refiere a ciertos esteres grasos de la hidroquinona que tienen buena actividad y son menos irritantes y más estables que la hidroquinona. La solicitud de patente japonesa No. 27909/86 se refiere a otros derivados de la hidroquinona que no tienen los inconvenientes de la hidroquinona pero que tienen una eficacia relativamente baja.

La patente de los Estados Unidos 5,449,518 se refiere a derivados del ácido 2,5-dihidrofenilcarboxílico como agentes despigmentadores de la piel. La solicitud de patente europea EP 341,664A1 se refiere a ciertos derivados de resorcinol como inhibidores de la tirosinasa y agentes despigmentadores de la piel. El uso de agentes de despigmentación tópicos que tienen buena eficacia y son inocuos es particularmente deseable para el tratamiento de lo siguiente: hiperpigmentación regional provocada por hiperactividad melanocítica, tal como melasma idiopático producido durante el embarazo (marca del embarazo o cloasma) o como efecto secundario por anticonceptivos a base de estrógeno-progesterona; hiperpigmentación local provocada por hiperactividad y proliferación melanocítica benigna como lentigo senilis o manchas hepáticas; hiperpigmentación accidental como fotosensibilización después de una lesión y cicatrización; y ciertas formas de leucodermia como vitíligo en las que, si la piel lesionada no puede volver a pigmentarse, las zonas residuales de la piel normal se despigmentan impartiendo un color blanco homogéneo a toda la piel. El compuesto de fórmula I, es decir, 4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexanol y sus sales farmacéuticamente aceptables, que se usan en los diversos procedimientos y composiciones de esta invención, son útiles en el tratamiento de los trastornos dermatológicos anteriores, así como en otros trastornos dermatológicos, algunos de los cuales se citan más --w-w----át-------bi ----^---^-1--*-----^ adelante en este documento, para los cuales el sujeto tratado desea, por razones médicas o estéticas, aclarar o reducir la pigmentación de la piel afectada por el trastorno. El 4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexanol y sus sales farmacéuticamente aceptables, son también útiles para el tratamiento de trastornos inflamatorios como la psoriasis y el acné y para el tratamiento de la caspa.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La invención se refiere al uso del compuesto 4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexanol, que tiene la fórmula: La presente invención también se refiere al uso de sales farmacéuticamente aceptables del compuesto de fórmula I. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica tópica para aclarar la piel o reducir la pigmentación de la piel en un ser humano, que comprende una cantidad del compuesto de fórmula I o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables que sea eficaz para aclarar la piel o reducir la pigmentación de la piel, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención se refiere también a un procedimiento para aclarar la piel o reducir la pigmentación de la piel de un ser humano, que comprende administrar a dicho ser humano una cantidad del compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables que sea eficaz para aclarar la piel o reducir la pigmentación de la piel. La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica tópica para inhibir la tirosinasa en un ser humano, que comprende una cantidad del compuesto de fórmula I, o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que es eficaz para inhibir la tirosinasa, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención se refiere también a un procedimiento para inhibir la tirosinasa en un ser humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad del compuesto de fórmula I o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que es eficaz para inhibir la tirosinasa. La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica tópica para aclarar la piel o reducir la pigmentación de la piel de un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, eficaz para inhibir la tirosina, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención se refiere también a un procedimiento para aclarar la piel o reducir la pigmentación de la piel de un ser humano, que comprende administrar a dicho ser humano una cantidad de un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, eficaz para inhibir la tirosinasa. La presente invención se refiere también a una composición farmacéuticamente transdérmica o tópica para el tratamiento de un trastorno inflamatorio como psoriasis, dermatitis o acné, o caspa, en un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, eficaz para tratar dicho trastorno o afección, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención se refiere también a un procedimiento para tratar trastornos inflamatorios como psoriasis, dermatitis o acné, o caspa, en un ser humano, que comprende administrar a dicho ser humano una cantidad de un compuesto de fórmula I o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que es eficaz para tratar dicho trastorno o afección. La presente invención se refiere también a una composición farmacéutica transdérmica o tópica para el tratamiento de un trastorno inflamatorio como psoriasis, dermatitis o acné, en un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, eficaz para inhibir la tirosinasa, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención se refiere también a un procedimiento para tratar trastornos inflamatorios como psoriasis, dermatitis o acné, en un ^^^^ ser humano, que comprende administrar a dicho ser humano una cantidad de un compuesto de fórmula I o de una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que es eficaz para inhibir la tirosinasa. El compuesto de fórmula I, es decir, 4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexanol, puede existir en diferentes formas diastereoisómeras. Esta invención se refiere a todos los isómeros de 4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexanol y a sus mezclas, y a todas las composiciones farmacéuticas y procedimientos de tratamiento definidos antes que contengan o emplean los mismos, respectivamente. La fórmula I incluye compuestos idénticos a los representados antes salvo por el hecho de que uno o más átomos de hidrógeno, carbono u otro cualquiera están reemplazados por sus isótopos. Tales compuestos pueden ser útiles como herramientas de investigación y diagnóstico en estudios farmacocinéticos del metabolismo y en ensayos de unión.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN El compuesto de fórmula I se puede preparar como se describe en el esquema de reacción y descripción siguiente: - - **^A~.*~ **. * - ESQUEMA (2) Haciendo referencia al esquema, se pueden preparar los compuestos de fórmula (1 ) protegiendo 4-bromorresorcinol, disponible de forma comercial. Se puede introducir un grupo protector adecuado tal como metoximetilo (MOM) por procedimientos convencionales que son bien conocidos por los técnicos en la materia. Por ejemplo, se puede producir la alquilación de 4-bromorresorcinol con dos equivalentes de cloruro de metoximetilo en presencia de diisopropilamina en un disolvente halogenado a aproximadamente 0°C hasta temperatura ambiente.

El compuesto de fórmula (2) es bien conocido y está disponible comercialmente. El compuesto de fórmula (3) se puede obtener de la reacción del compuesto de fórmula (1) con n-butil litio en presencia de N,N,N'N'-tetrametiletilendiamina en un disolvente etéreo, seguida de la adición del compuesto de fórmula (2). La deshidratación del compuesto de fórmula (3) en condiciones convencionales, por ejemplo, calentando el compuesto de fórmula (3) a aproximadamente 110°CC en un aparato de Dean-Stark en presencia de ácido canfosulfónico en un disolvente adecuado, por ejemplo, tolueno) proporciona el compuesto de fórmula (4). La hidrogenación en condiciones convencionales, por ejemplo, usando hidrógeno gaseoso y paladio sobre carbón en etanol proporciona el compuesto de fórmula (5). La desprotección en condiciones adecuadas proporciona el resorcinol de fórmula (6). El compuesto de fórmula (6) se puede derivar adicionalmente en condiciones convencionales bien conocidas por los técnicos en la materia proporcionando el derivado de resorcinol de fórmula I. Por ejemplo, la reducción del compuesto de fórmula (6) con un agente reductor como borohidruro sódico en un disolvente adecuado como etanol a una temperatura de 0°C a temperatura ambiente proporciona el compuesto de fórmula I. El compuesto de fórmula I es un ácido débil por naturaleza y puede formar sales de bases con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Ejemplos de tales sales incluyen las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos y, en particular, las sales de sodio y de potasio. Estas sales se pueden preparar por técnicas convencionales. Las bases químicas que se usan como reaccionantes para preparar las sales de bases farmacéuticamente aceptables de esta invención son aquellas que forman sales de bases no tóxicas con el compuesto de fórmula I. Tales sales de bases no tóxicas incluyen las derivadas de cationes farmacéuticamente aceptables como sodio, potasio, calcio y magnesio, etc. Estas sales se pueden preparar fácilmente tratando el compuesto ácido correspondiente con una solución acuosa que contiene los cationes farmacéuticamente aceptables deseados y evaporando seguidamente la solución resultante a sequedad, con preferencia a presión reducida. Como alternativa, estas se pueden preparar también mezclando soluciones en alcanoles inferiores del compuesto ácido junto con el alcóxido del metal alcalino deseado y, seguidamente evaporando la solución resultante a sequedad. En cualquier caso, se emplean preferiblemente cantidades estequiométricas de los reaccionantes con el fin de garantizar la finalización de la reacción y los máximos rendimientos del producto final deseado. El compuesto de fórmula I, es decir, 4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexanol y sus sales farmacéuticamente aceptables, (en lo sucesivo denominados "los compuestos activos usados en esta invención") son útiles en el tratamiento de trastornos de la pigmentación humana, incluyendo lentigo solar y simple (incluyendo manchas producidas por la edad/hepáticas), melasma/cloasma e hiperpigmentación tras un proceso inflamatorio. Tales compuestos reducen los niveles de melanina cutáneos inhibiendo la producción de melanina, bien sea porque se produce H Ífl l l ] n i ^^ ^au tt^ a ^?m ¡g¿lllm?¿m^^^^ ^^^^^^^^^^a ^^^^^^^^^^^^^ constitutivamente o como respuesta a la radiación UV (como la exposición al sol). Así, los compuestos activos usados en esta invención se pueden usar para reducir el contenido de melanina en la piel en estados no patológicos para inducir un tono de piel más claro, deseado por el usuario. Estos se pueden usar en combinación con agentes exfoliantes cutáneos (incluyendo el ácido glicólico o el ácido tricloroacético como exfoliantes faciales) para aclarar el tono de piel y evitar una nueva pigmentación. Los compuestos activos usados en esta invención se pueden usar además una combinación con protectores solares (bloqueantes de la radiación UVA y UVB) para evitar una nueva pigmentación, proteger frente al sol o el oscurecimiento de la piel inducido por la radiación UV o potenciar su capacidad para reducir la melanina cutánea y su acción blanqueante de la piel. También pueden usarse estos compuestos en combinación con ácido retinoico o sus derivados o con cualquier compuesto que interactúe con los receptores del ácido retinoico y acelere o potencie la capacidad de la invención de reducir la melanina cutánea y la acción blanqueante de la piel. Los compuestos activos usados en esta invención también se pueden usar en combinación con ácido ascórbico, sus derivados y productos basados en ácido ascórbico (como ascorbato de magnesio) u otros productos con un mecanismo antioxidante (como resveratrol) que aceleran o potencian su capacidad para reducir la melanina cutánea y su acción blanqueante de la piel.

La invención se refiere a procedimientos para aclarar o reducir la pigmentación de la piel en los que se administran conjuntamente los compuestos activos usados en esta invención y uno o más ingredientes activos citados antes, como parte de la misma composición farmacéutica, así como procedimientos en los que éstos se administran por separado como parte de una pauta de dosificación apropiada diseñada para obtener los beneficios de una terapia de combinación. La pauta de dosificación apropiada, la cantidad de cada dosis administrada y los intervalos específicos entre dosis de cada agente activo dependerán de la combinación específica de agentes activos empleados, el estado del paciente que se esté tratando y la naturaleza e intensidad del trastorno o afección que se esté tratando. Dichos ingredientes adicionales se administrarán por lo general en cantidades menores o iguales a las que son eficaces como agentes terapéuticos tópicos por separado. Las dosis aprobadas por la FDA para tales agentes activos que han recibido aprobación por parte de la FDA para la administración a seres humanos están disponibles al público. Los compuestos activos usados en esta invención se administran por lo general en forma de una composición farmacéutica que comprende el compuesto junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Dicha composición se formula generalmente de una forma convencional usando vehículos o diluyentes sólidos o líquidos según sea lo más apropiado para la administración tópica, en forma de soluciones, geles, cremas, jaleas, pastas, lociones, ungüentos, pomadas y similares. Ejemplos de vehículos para g¡s^ la aplicación de los compuestos activos de esta invención incluyen una solución acuosa o alcohólica, una emulsión del tipo "aceite en agua" o "agua en aceite", un gel emulsionado o un sistema bifásico. Con preferencia, las composiciones conforme a la invención están en forma de lociones, cremas, leches, geles, máscaras, microesferas o nanoesferas o dispersiones vesiculares. En el caso de dispersiones vesiculares, los lípidos que constituyen las vesículas pueden ser de tipo iónico o no iónico, o una mezcla de los mismos. Tal y como se usa en la presente invención "cantidad de compuesto de fórmula I para aclarar la piel o reducir la pigmentación de la piel" y expresiones similares, se refiere a una cantidad o concentración del compuesto capaz de aclarar la piel o reducir la pigmentación en un ser humano de forma detectable, determinada por un ensayo convencional cualquiera. Tal y como se usa en la presente memoria "cantidad de compuesto de fórmula I eficaz para inhibir la tirosina" y expresiones similares, se refiere a una cantidad o concentración de compuesto capaz de inhibir de forma detectable la actividad de tirosinasa en un ser humano, determinada por un ensayo convencional cualquiera. Tal y como se usa en la presente invención "cantidad de compuesto de fórmula I capaz de tratar un trastorno inflamatorio como psoriasis, dermatitis o acné, o tratar la caspa" y expresiones similares, se refiere a una cantidad o concentración de compuesto capaz de aliviar, reducir, eliminar, ralentizar o evitar la progresión de forma detectable de cualquier síntoma o afección asociados o causados por dicho trastorno o afección, en un ser humano, determinada por un ensayo convencional cualquiera. En las composiciones para la despigmentación conforme a la presente invención, la concentración de los compuestos activos usados en esta invención varía por lo general de 0.01 a 10%, con preferencia de 0.1 a 10%, referida al peso total de la composición. Las composiciones de esta invención pueden contener opcionalmente un hidratante, un tensioactivo, un queratol ítico, un agente antiinflamatorio, un agente complejante, un antioxidante, un conservante, un perfume, un protector solar o una combinación de los mismos. La capacidad de los compuestos activos usados en esta invención para inhibir la tirosinasa se puede determinar usando cualquiera de los siguientes procedimientos. 1. Ensayo de tirosinasa (POPA oxidasa) usando un lisado celular: Se usa una línea de células de melanona humano SKMEL 188 (con autorización de Memorial Sloan-Kettering) en el ensayo de lisado celular y en el rastreo. En el ensayo, se incuban los compuestos y L-dihidroxifenilalanina (L-DOPA) (100 µg/ml) con lisados celulares que contienen tirosinasa humana durante 8 horas antes de realizar la lectura de las placas a 405 nm. La potencia de los compuestos en el ensayo de DOPA oxidasa se aHmái í imiáÉíiiUi i m ??^^^t^^i ^^mái m^^ii^?mtM^^^^^ iim ^m correlaciona muy bien con la misma en el ensayo de tirosina hidroxilasa usando 3H-tirosina como substrato. El 4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexanol, cuando se ensayó en este ensayo presentó una IC50 de 0.2 µM. 2.- Ensayo de melanina en melanocitos primarios humanos: Los compuestos se incuban con melanocitos primarios humanos en presencia de hormona estimulante de los a-melanocitos (a-MSH) durante 2 a 3 días. Las células se lisan entonces con hidróxido sódico y dodecil sulfato sódico (SD) y las señales de melanina se leen a 405 nm. De forma alternativa, se añade 14C-DOPA a las células en combinación con inhibidores de tirosinasa y la 14C-melanina insoluble en ácido se cuantifica por recuento por centelleo. La IC50 refleja la potencia inhibidora del compuesto en la nueva síntesis de melanina que era estimulada por la a-MSH. 3.- Ensayo de tirosina quinasa (TK): Los ensayos de TK se llevan a cabo usando el dominio de tirosina quinasa purificado de c-met, erb-B2 o IGF-r. En este ensayo se usa un anticuerpo específico frente al residuo de tirosina fosforilado. Se generan señales colorimétricas por peroxidasa de rábano picante, que se conjuga con el anticuerpo.

..^---------Mb Modelo equivalente de la piel humana: Se desarrolla una mezcla de melanocitos y queratinocitos humanos en una interfase aire-líquido. Este cultivo tisular forma una estructura tridimensional que histológicamente y microscópicamente emula la epidermis de la piel humana. Se añade un compuesto de ensayo en la parte superior de las células para imitar la aplicación tópica del fármaco. Después de incubar con los compuestos (10 µM) durante 3 días, las células se lavan intensamente y se lisan para el ensayo la DOPA oxidasa.

.- Ensayo de IL-1 (ensayo de interleucina-1): Se puede usar un ensayo ELISA para IL-1a (sistema R&D) para evaluar el efecto del compuesto en la secreción de I L-1 en un modelo equivalente de piel humana. La IL-1a también es una citocina proinflamatoria y desempeña una función en la inflamación de la piel inducida por la radiación UV.

Estudio in vivo: En este estudio se pueden usar cobayos blancos o pardos con un color de piel homogéneo. Se aplica a los animales dos veces al día, 5 días a la semana durante 4 a 8 semanas una solución del compuesto de ensayo (5% en etanohpropilenglicol, 70:30) y el vehículo de control. Usando este ensayo, se observó la despigmentación de la piel por 4-(2,4-dihidroxifenil) ciciohexanol. ----«. _. *« La presente invención se ¡lustra con el siguiente ejemplo. Se sobreentiende sin embargo, que la invención no está limitada a los detalles específicos de este ejemplo. Los espectros de resonancia magnética nuclear de protón (RMN de H) se midieron para soluciones en DMSO-d6, CDCb o MeOH-d4 y las posiciones de los picos se expresan en partes por millón (ppm) de campo bajo el del tetrametilsilano (TMS). Las formas de los picos se representan como sigue: s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuatriplete; m, multiplete; a, ancho. El siguiente ejemplo es meramente ilustrativo y no pretende limitar el alcance de la presente invención.

EJEMPLOS INTERMEDIO 1 1 ,3-Di (metoximetoxO-4-bromobenceno Se cargó un matraz de fondo redondo de 250 ml secado en una estufa y dotado con un agitador magnético, en una atmósfera de argón, con 4-bromorresosrcinol (9.45 g, 50 mmoles) y CH2CI2 (50 ml). La suspensión agitada se enfrió hasta 0°C y se añadió diisopropilamina (19.1 ml, 110 mmoles) en una porción mediante una jeringa. Se continuó agitando la solución roja durante otros 10 minutos antes de añadir éter metilclorometílico (10.7 ml, 120 mmoles), gota a gota mediante una jeringa, asegurándose de que la temperatura interna no superara los 10°C. La solución amarilla resultante se dejó calentar entonces hasta temperatura ambiente durante toda la noche. Se vertió una solución de hidróxido de amónico (50 ml, 50%) en el recipiente de reacción y se continuó agitando durante 1 hora. La mezcla se vertió en un embudo de decantación y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo seguidamente con CH2CI2 (3x30 ml) y los orgánicos reunidos se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato magnésico anhidro, se filtraron y se concentraron a vacío proporcionando un aceite naranja. La purificación se consiguió por cromatografía en columna ultrarrápida (SiO2, acetato de etilo/éter de petróleo, 1 :1 , v/v), proporcionando el producto del epígrafe (10.7 g, 77%) como un aceite amarillo pálido. dH (CDCb) 7.42 (1 H, d), 6.88 (1 H, d), 6.64 (1 H, dd), 5.24 (2H, s), 5.15 (2H, s), 3.53 (3H, s), 3.48 (3H, s).

INTERMEDIO 2 Etilenacetal de la 1 -hidroxi-1 -(2.4- dihidroxifenilbis(metoximetiléter)ciclohexan-4-ona Se cargó un matraz de fondo redondo de 250 ml secado en una estufa y equipado con un agitador magnético, en una atmósfera de argón, con bis (metoximetil)éter de 4-bromorresorcinol (2.00 g, 73.2 mmoles) y THF (50 ml). Se añadió N,N,N',N'-tetrametilendiamina (2.3 ml, 15.2 mmoles) en una porción mediante una jeringa y la solución agitada se enfrió hasta -78°C. Se añadió n-butil litio (9.5 ml, 15.2 mmoles, 1.6 M en hexano), gota a gota mediante una jeringa. La solución amarilla resultante se agitó durante 1 hora a -78°C y se añadió el monoetilenacetal de 1,4-ciclohexanodiona (1.35 g, 83.7 mmoles) en forma de una solución en THF (25 ml) lentamente mediante una jeringa. La solución resultante se agitó a -78°C durante 1 hora y luego se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante toda la noche. Se añadió ácido clorhídrico (20 ml, 2 M) y la mezcla de reacción se agitó intensamente durante 15 minutos. Se añadió acetato de etilo (100 ml) y la mezcla se vertió en un embudo de decantación. Las fases se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Los orgánicos reunidos se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato magnésico anhidro, se filtraron y se concentraron proporcionando un aceite naranja que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (SÍO2, acetato de etilo/éter de petróleo, 45:55, v/v). El producto de epígrafe (1.42 g, 56%) se aisló en forma de un aceite incoloro. m/z (ES+) 337 (M - H20 + H)+; dH (CDCb) 1.61-1.64 (2H, m), 2.00-2.18 (6H, m), 3.44 (3H, 2), 3.48 (3H, s), 3.90-3.97 (4H, m), 5.11 (2H, s), 5.24 (2H, s), 6.64 (1H, dd), 6.82 (1H, d), 7.20 (1 H, d).

INTERMEDIO 3 Etilenacetal de la 1-(2,4-d¡hidroxifenil- ?/s(metoximetiléter)ciclohex-1-en- 4-ona Se colocó en un matraz de fondo redondo de 50 ml equipado con un agitador magnético y un aparato de Dean-Stark el etilenacetal de la 1-hidroxi-1-(2,4-dihidroxifenilfe/s-(metoximetiléter)ciclohexan-4-ona (1.40 g, 3.95 ml). Se añadió tolueno (30 ml), seguido por ácido canfosulfónico (10 mg). La solución agitada se calentó entonces a reflujo durante 1 hora, se enfrió y se añadió solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (10 ml). La mezcla se vertió en un embudo de decantación y se separaron las fases. La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 15 ml) y los orgánicos combinados se lavaron con salmuera (15 ml), se secaron sobre sulfato magnésico anhidro, se filtraron y luego se concentraron a vacío, proporcionando un aceite naranja que se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (SiO2, acetato de etilo/éter de petróleo, 45:55, v/v), proporcionando el producto del epígrafe (0.94 g) como un aceite incoloro. dH (CDCb) 1.84 (2H, t), 2.41-2.43 (2H, m), 2.56-2.62 (2H, m), 3.47 (6H, s), 3.98-4.02 (4H, m), 5.13 (4H, s), 5.58-5.63 (1 H, m), 6.64 (1 H, dd), 6.78 (1 H, d), 7.08 (1 H, d). _i^^j¿i&? INTERMEDIO 4 Etilenacetal de la 1-(2.4-dihidroxifenil-i /s(metoximetiléteríciclohexan-4- ona Se agitó en una atmósfera de hidrógeno durante 15 horas el etilenacetal de la 1-(2,4-dihidroxifenilD/'s(metoximetiléter)ciclohex-1-en-4-ona (0.950 g, 2.83 mmoles) y paladio (200 mg, 10% sobre carbón). La mezcla se filtró entonces a través de un tapón de Celite®, lavando con acetato de etilo. El filtrado se evaporó a sequedad, proporcionando el producto del epígrafe (0.955 g, 100%) como un aceite incoloro. dH (CDCb) 1.67-1.87 (8H, m), 2.90-2.99 (1 H, m), 3.46-(3H, s), 3.48 (3H, s), 3.97 (4H, s), 5.12 (4H, s), 5.18 (2H, s), 6.65 (1 H, dd), 6.78 (1 H, d), 7.12 (1 H, d).

INTERMEDIO 5 4-(214-dih¡droxifen¡l)ciclohexanona Se cargó un matraz de fondo redondo equipado con un agitador magnético con etilenacetal de la 1-(2>4-dihidroxifenilb/s(metoximetiléter)ciclohexan-4-ona (1.30 g, 3.9 mmoles) y metanol (15 ml). A la solución resultante agitada se añadió HCl acuoso (15 ml, 1 M) en una porción. Después de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, el ácido se extinguió añadiendo solución acuosa saturada de -- - • - <^"^*^fa bicarbonato sódico (10 ml). Después de agitar intensamente durante 10 minutos, la mezcla de reacción se traspasó a un embudo de decantación, se separaron las fases y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 ml). Las fases orgánicas reunidas se lavaron con salmuera y se evaporó el disolvente. Al producto bruto ligeramente húmedo se añadió metanol (30 ml) y resina de intercambio iónico acida (4 g). La mezcla resultante se calentó a reflujo con agitación durante 5 horas. La filtración a través de un tapón de Celite®, lavado con acetato de etilo, seguido por la eliminación del disolvente a vacío proporcionó un aceite naranja. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (SÍO2, acetato de etilo/éter de petróleo, 1 :1 , v/v) proporcionó el producto del epígrafe como un polvo blanco (0.54 g, 68%). m/z (ES") 411 (2M-1 ); dH (CD3OD) 1.94 (2H, ddd), 2.16-2.23 (2H, m), 2.41 (2H, dt), 2.62 (1 H, t), 2.63 (1 H, t), 6.24 (1 H, dd), 6.31 (1 H, d), 6.92 (1 H, d). (anti)-4-(2.4-dihidroxifenil)ciclohexanol Se colocó 4-(2,4-dihidroxifenil)ciclohexanona (18 mg) en un matraz de fondo redondo de 25 ml equipado con un agitador magnético. Se añadió etanol (5 ml), seguido por borohidruro sódico (3.3 mg) y la mezcla de reacción se agitó durante 16 horas. Se añadió HCl acuoso (20 ml, 1 M), seguido por acetato de etilo (20 ml) y la fase orgánica se separó y lavó con salmuera (15 ml), se secó sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtró y seguidamente se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (SiO2, acetato de etilo/éter de petróleo, 60:40, v/v) proporcionando el producto del epígrafe (14 mg, 78%) como un sólido blanco. m/z (ES-) 267 ((M+60)-1); dH (CD3OD) 1.38-1.56 (4H, m), 1.85-1.88 (2H, m), 2.04-2.07 (2H, m), 2.80 (1 H, tt), 3.58-3.65 (1 H, m), 6.24-6.29 (2H, m), 6.90 (1 H, d). Todas las patentes, solicitudes de patente y publicaciones citadas anteriormente se incorporan en la presente memoria descriptiva como referencia en su totalidad. La presente invención no está limitada en su alcance por las modalidades específicas descritas en la misma, que se consideran únicamente ilustraciones de aspectos individuales de la invención, y están dentro del alcance de la invención procedimientos y componentes funcionalmente equivalentes. De hecho, a partir de la presente descripción, serán evidentes para los técnicos en la materia diversas modificaciones de la invención, además de las mostradas y descritas en la presente memoria descriptiva. Se pretende que tales modificaciones estén dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

Claims (25)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una composición farmacéutica tópica para aclarar la piel o reducir la pigmentación de la piel en un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, siendo dicha cantidad eficaz para aclarar la piel o reducir la pigmentación de la piel, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

2.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , que comprende además un protector solar.

3.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , que comprende además resveratrol u otro agente activo que sea un antioxidante.

4.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , que comprende además ácido retinoico o un derivado del ácido retinoico.

5.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , que comprende además ácido glicólico, ácido tricloroacético u otro agente exfoliante de la piel.

6.- La composición de conformidad con la reivindicación 1 , que está en forma de una solución agua-alcohol, una emulsión "aceite en agua", una emulsión "agua en aceite", un gel emulsionado o un sistema bifásico.

7.- La composición de conformidad con la reivindicación 1, que está en forma de una loción, crema, leche, gel, jalea, pasta, ungüento, pomada, mascarilla, microesferas, nanoesferas o una dispersión vesicular.

8.- Un procedimiento para aclarar la piel o reducir la pigmentación de la piel en un ser humano, que comprende administrar a dicho ser humano una cantidad de un compuesto de fórmula I o una de las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, siendo dicha cantidad eficaz para aclarar la piel o reducir la pigmentación de la piel.

9.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 8, en el que el compuesto de fórmula I o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se formula como una solución agua-alcohol, una emulsión "aceite en agua", una emulsión "agua en aceite", un gel emulsionado o un sistema bifásico.

10.- El procedimiento de conformidad con la reivindicación 8, en el que el compuesto de fórmula I o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo se formula como una loción, crema, leche, gel, jalea, pasta, ungüento, pomada, mascarilla, microesferas, nanoesferas o una dispersión vesicular.

11.- Una composición farmacéuticamente tópica para inhibir la tirosinasa en un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I o una de las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, que es eficaz 15 para inhibir la tirosinasa, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

12.- La composición de conformidad con la reivindicación 11, que está en forma de una solución agua-alcohol, una emulsión "aceite en agua", una emulsión "agua en aceite", un gel emulsionado o un sistema bifásico.

13.- La composición de conformidad con la reivindicación 11, que 0 está en forma de una loción, crema, leche, gel, jalea, pasta, ungüento, pomada, mascarilla, microesferas, nanoesferas o una dispersión vesicular. -------^r . . ?n m *. ?l- -i mi- , i .^-^^|(^rtMl| || j y||||MMfc,1<|<|^^-||—^1|||^^^^^i^^j^ ^^^^Mh

14.- El uso de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para inhibir la tirosinasa en un ser humano.

15.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 14, en donde el medicamento se formula como una solución agua-alcohol, una emulsión "aceite en agua", una emulsión "agua en aceite", un gel emulsionado o un sistema bifásico.

16.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 14, en donde el medicamento se formula como una loción, crema, leche, gel, jalea, pasta, ungüento, pomada, mascarilla, microesferas, nanoesferas o una dispersión vesicular.

17.- Una composición farmacéutica tópica para aclarar la piel o reducir la pigmentación de la piel de un ser humano, que comprende una cantidad eficaz para inhibir la tirosinasa, de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

18.- Un procedimiento para aclarar la piel o reducir la pigmentación de la piel de un ser humano, que comprende administrar a dicho ser humano una cantidad de un compuesto de fórmula I o una de las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, que es eficaz para inhibir la tirosinasa.

19.- Una composición farmacéutica tópica o transdérmica para tratar un trastorno inflamatorio o caspa en un mamífero, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, siendo dicha cantidad eficaz para tratar dicho trastorno y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

20.- La composición de conformidad con la reivindicación 19, en la que el trastorno inflamatorio es psoriasis, dermatitis o acné.

21.- El uso de un compuesto de fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno infamatorio o caspa en un ser humano.

22.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 21 , en donde el trastorno inflamatorio es psoriasis, dermatitis o acné.

23.- Una composición farmacéutica tópica o transdérmica para tratar un trastorno inflamatorio en un ser humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz para inhibir la tirosinasa y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

24.- El uso de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para tratar un trastorno inflamatorio en un ser humano.

25.- El uso como el que se reclama en la reivindicación 24, en donde el trastorno inflamatorio es psoriasis, dermatitis o acné. iMKÍ i-h------i