MXPA98007778A - Derivados de resorcinol - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere al uso de ciertos derivados resorcinol como agente clarificadores de la piel.

Description

DERIVADOS DE RESORCINOL La presente invención se refiere al uso de ciertos derivados de resorcinol como agentes clarificadores de la piel. Los términos "agente clarificador" y "agente de despigmentación" se utilizan de manera intercambiable a lo largo de este documento. El color de la piel en los humanos es consecuencia de una compleja serie de procesos celulares que se llevan a cabo en una población única de células denominadas melanocitos . Los melanocitos se localizan en la parte inferior de la epidermis y su función es sintetizar un pigmento, melanina, que protege al cuerpo de los efectos dañinos de la radiación ultravioleta. Cuando la piel se expone a radiación ultravioleta, como la que contiene la luz solar, los melanocitos alimentan su síntesis de melanina. La melanina se deposita en los melanosomas, que son vesículas que se hallan dentro de la célula. Los melanosomas son expulsados de la célula y transportados a la superficie de la piel por los queratinocitos, los cuales incorporan los melanosomas que contienen melanina. El resultado final es que las capas visibles de la piel muestran un color pardo conocido típicamente como "bronceado". La oscuridad del color que se observa en la piel es proporcional a la cantidad de melanina sintetizada por los melanocitos y transferida a los queratinocitos . El mecanismo por el que se produce la pigmentación de la piel, melanogénesis, es especialmente complejo y de manera esquemática implica las siguientes etapas principales : tirosina —> L-dopa —> dopaquinona — > dopacromo — > melaninas. Las dos primeras reacciones de esta serie son catalizadas por la enzima tirosinasa. La actividad de la tirosinasa es promovida por la acción de la hormona estimulante del melanocito a o rayos UV para tener finalmente melanina producida como cromatismo en la piel. Es bien conocido que una sustancia tiene un efecto despigmentante si actúa directamente pobre la vitalidad de los melanocitos de la epidermis en los qµe se produce normalmente la melañogénesis y/o si interfiere con una de las etapas de la biosíntesis de melanina. Los compuestos activos que se usan en los diversos procedimientos y composiciones de esta invención inhiben la tirosinasa y así inhiben o disminuyen la biosíntesis de melanina. Hay una fuerte demanda de agentes que permitan restaurar el color normal de la piel en lugares de deposición adquiridos, tales como manchas o pecas. Con este fin se han desarrollado y se han puesto en el mercado diversos agentes y procedimientos. Entre los ejemplos de tales procedimiento están (a) un procedimiento en el que se administra oralmente en grandes cantidades vitamina C (ácido L-ascórbico) que tiene una buena capacidad reductora; (b) un procedimiento en el que se administra glutatión de forma parenteral; (c) un procedimiento en el que se administra un peróxido, tal como peróxido de hidrógeno, peróxido de cinc, peróxido sódico y similares, del que se piensa que tenga una acción blanqueadora de la melanina; y (d) un procedimiento en el que se administra de forma tópica vitamina C o cisteína en forma de pomada, crema, loción o similar. La vitamina C tiene un problema por lo que respecta a la estabilidad y se hace tan inestable en sistemas que contienen agua que provocan cambios de olor y color. Los compuestos tiol como el glutatión y la cisteína no presentan un efecto de despigmentación satisfactorio ya que el desarrollo del efecto es muy lento. Las sustancias de más amplio uso en este momento como despigmentantes son, en concreto, la hidroquinona y sus derivados, concretamente sus éteres tal como la hidroquinona monometil éter. Estos compuestos, aunque eficaces, se sabe que producen efectos secundarios que pueden ser peligrosos .

La hidroquinona, cuyo uso está limitado a una concentración del 2%, es a la vez irritante y citotóxica para el melanocito . La patente de los Estados Unidos N° 4.526.179 se refiere a ciertos esteres grasos de hidroquinona que poseen una buena actividad y son menos irritantes y más estables que la hidroquinona. El documento de solicitud de patente japonesa n° 27909/86 se refiere a otros derivados de hidroquinona que no tienen los inconvenientes de la hidroquinona pero que tienen una eficacia relativamente pobre. La patente de los Estados Unidos N° 5.449.518 se refiere a derivados del ácido 2, 5-dihidroxifenilcarboxílico 0 como agentes de despigmentación de la piel. La solicitud de patente europea EP 341.664A1 se refiere a ciertos derivados de resorcinol como inhibidores de la' tirosinasa y agentes de despigmentación de la piel. El uso de agentes de despigmentación tópicos que 5 tengan una buen eficacia y sean inocuos es especialmente deseable para los siguientes tratamientos : hiperpigmentación regional provocada por hiperactividad elanocítica, tal como melasma idiopático producido durante el embarazo (máscara del embarazo o cloasma) o como consecuencia de anticoncepción con estrógeno-progesterona; hiperpigmentación local provocada por hiperactividad melanocítica benigna como en el lentigo senilis o en manchas hepáticas; hiperpigmentación accidental tal como fotosensibilización tras una lesión y cicatrización; y ciertas formas de leucodermia como el vitíligo donde, si la piel dañada no puede ser repigmentada, las zonas restantes de piel normal se despigmentan para dar un color blanco homogéneo a toda la piel. Los derivados de resorcinol de fórmula I, que se definen con posterioridad y se usan en los diversos procedimientos y composiciones de esta invención, son útiles en el tratamiento de los estados dermatológicos anteriores así como de otros estados dermatológicos, a algunos de los cuales se hace referencia más tarde en este documento, para los que el sujeto en tratamiento desea, con fines médicos o cosméticos, aclarar o reducir la pigmentación de la piel afectada por el estado. Los derivados de resorcinol de fórmula I también son útiles para el tratamiento de trastornos inflamatorios como la psoriasis y el acné.

BREVE DESCRIPCIÓN DE IA INVENCIÓN La invención se refiere al uso de 4-cicloalquil resorcinoles que tienen la fórmula: en la que X es hidrógeno; OR1, en la que R1 representa hidrógeno, alquilo (C?-C6) o arilalquilo (C?-C6) ; OCOR2 en la que R2 representa alquilo (C?-C6) , arilalquilo (C?-C6) o fenilo; halógeno; alquilo (C?-C6) ; arilalquilo (Ci-C6) ; SR3 en la que R3 representa hidrógeno, alquilo (d-C6) o arilalquilo (C?-C6) ; o NHR1 en la que R1 es tal como se definió con anterioridad; n es 0 a 3; y la línea punteada representa un doble enlace opcional. La presente invención también se refiere a las sales de adición acida y base farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula I . Los ácidos que se emplean para preparar ' las sales de adición acida farmacéuticamente aceptable de los compuestos base de esta invención mencionados con anterioridad son aquellos que forman sales de adición acida no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables tales como las sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, tartrato, bitartrato, succinato, maleato, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato [es decir, 1, 1-metilen-bis- (2-hidroxi-3-naftoato) ] .

El término "alquilo", tal como se emplea en la presente, a menos que se indique de otra forma, incluye radicales de hidrocarburos monovalentes saturados que tienen restos lineales, ramificados o cíclicos o combinaciones de los mismos . El término "arilo", tal como se emplea en la presente, se refiere a fenilo o naftilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, preferiblemente entre cero y dos sustituyentes, seleccionados de forma independiente de entre halógeno,* alquilo (C?-C6) , alcoxilo (C?-C6) , amino, alquilamino (C?-C6) , di-alquil (C?-C6) amino, nitro, ciano y trifluorometilo. El término "uno o más sustituyentes", tal como se emplea en la presente, se refiere a un número de sustituyentes que es igual a desde uno al número máximo posible de sustituyentes basado en el número de centros de enlace disponibles . "Halógeno", tal como se emplea en la presente, a menos que se indique de otra forma, incluye cloro, flúor, bromo y yodo. Entre los ejemplos de realizaciones más concretas de la presente invención se incluyen: (a) compuestos de fórmula I en la que la línea puneada representa un enlace sencillo; (b) compuestos de fórmula I en la que n es uno; © compuestos de fórmula I en la que X es hidrógeno; (d) compuestos de fórmula I en la que X es hidrógeno, metilo o etilo; (e) compuestos de fórmula I en la que n es cero; (f) compuestos de fórmula I en la que n es dos; y (g) compuestos de fórmula I en la que X es benciloxilo. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica tópica para aclarar la piel o reducir la pigmentación de la piel en un humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que sea eficaz aclarando la piel o reduciendo la pigmentación de la piel, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se refiere a un procedimiento de aclarar la piel o reducir la pigmentación de la piel en un humano, que comprende administrar a dicho humano una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que sea eficaz aclarando la piel o reduciendo la pigmentación de la piel. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica tópica para inhibir la tirosinasa en un humano, que comprende una cantidad eficaz inhibiendo la tirosinasa de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable . La presente invención también se refiere a un procedimiento para inhibir la tirosinasa en un humano, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad eficaz inhibiendo la tirosinasa de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica tópica para aclarar la piel o reducir la pigmentación de la piel en un humano, que comprende una cantidad eficaz inhibiendo la tirosinasa de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable . La presente invención también se refiere a un procedimiento para aclarar la piel o reducir la pigmentación de la piel en un humano, que comprende administrar a dicho humano una cantidad eficaz inhibiendo la tirosinasa de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica tópica o transdérmica para el tratamiento de un trastorno inflamatorio como el acné o la psoriasis en un humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que sea eficaz en el tratamiento de tal trastorno, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se refiere a un procedimiento de tratamiento de trastornos inflamatorios como la psoriasis y el acné en un humano, que comprende administrar a dicho humano una cantidad de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que sea eficaz en el tratamiento de tal trastorno. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica tópica o transdérmica para el tratamiento de un trastorno inflamatorio como el acné o la psoriasis en un humano, que comprende una cantidad eficaz inhibiendo la tirosinasa de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención también se refiere a un procedimiento de tratamiento de trastornos inflamatorios como la psoriasis y el acné en un humano, que comprende administrar a dicho humano una cantidad eficaz inhibiendo la tirosinasa de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Los compuestos de fórmula I pueden contener centros quirales y por tanto pueden existir en distintas formas enantiómeras y diastereómeras . Esta invención se refiere a todos los isómeros ópticos y a todos los estereoisómeros de compuestos de la fórmula I y mezclas de los mismos, y a todas las composiciones farmacéuticas y procedimientos de tratamiento definidos anteriormente que los contienen o usan, respectivamente. La fórmula I anterior incluye compuestos idénticos a los representados salvo por el hecho de que uno o más átomos de hidrógeno, carbono u otros están sustituidos por isótopos de los mismos. Tales compuestos pueden ser útiles como herramientas de investigación y diagnóstico en estudios de farmacocinética del metabolismo y en ensayos de unión.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE IA INVENCIÓN Los compuestos de la fórmula I se pueden preparar tal como se describe en los esquemas de reacción y la explicación siguientes. A menos que se indique de otra forma, X, n, R1, R2 y R3 y la fórmula estructural I de los esquemas de reacción y la explicación que siguen son tal como se definió con anterioridad.

ESQUEMA. 1 ESQUEMA 2 (6) (5) (X= hidroxilo) I (X= hidroxilo) ESQUEMA 3 (X = OR1) ESQUEMA 4 (X = SR3) (X = NHR1) Los esquemas de reacción 1 a 4 ilustran diversos métodos de sintetizar compuestos de fórmula I. Por lo que se refiere al esquema 1, los compuestos de fórmula I se pueden formar calentando resorcinol con el cicloalcanol apropiado de fórmula (1) empleando ácido polifosfórico (PPA) u otro catalizador ácido adecuado.

Cuando se emplea PPA, la reacción se lleva a cabo de forma típica empleando de uno a tres equivalentes del alcohol en PPA puro a una temperatura entre aproximadamente 100 °C y aproximadamente 160 °C. Por lo que se refiere al esquema 2, el material de partida de fórmula (2) se puede obtener protegiendo 4-bromoresorcinol disponible comercialmente. Son grupos protectores (PG) adecuados el metilo (CH3) y bencilo (CH2C6H5) , y se pueden introducir mediante métodos convencionales que son bien conocidos por los iniciados en la técnica. Por ejemplo, los compuestos protegidos con metilo y bencilo se pueden obtener alquilando 4-bromo-resorcinol con dos equivalentes de yoduro de metilo o bromuro de bencilo, respectivamente, y cinco equivalentes de carbonato potásico en una acetona disolvente aproximadamente a temperatura ambiente. Los compuestos de fórmula general (3) son conocidos y se pueden obtener empleando métodos convencionales bien conocidos por los iniciados en la técnica. Los compuestos de fórmula (4) .se pueden obtener por reacción de compuestos de fórmula (2) y los de fórmula (3) en condiciones de Heck. Concretamente, la reacción de Heck se puede llevar a cabo empleando acetato de paladio (II) (uno por ciento en moles) trifenilfosfina (dos por ciento en moles) y trietilamina (un equivalente) , y calentando la mezcla de reacción en un disolvente adecuado (por ejemplo, N,N-dimetilformamida (DMF) ) a una temperatura desde aproximadamente 80 °C hasta aproximadamente 130 °C. La reducción de los compuestos de fórmula (4) con hidruro de di (isobutil) aluminio (DIBAL-H) da los alcoholes alílicos correspondientes de fórmula (5) . La hidrogenólisis de los alcoholes de fórmula (5) empleando, por ejemplo, hidrógeno gas y un catalizador metálico como paladio sobre carbón activado en etanol a aproximadamente temperatura ambiente, da los análogos saturados de fórmula (6), los cuales se pueden desproteger a continuación en condiciones adecuadas para dar los resorcinoles correspondientes de fórmula I en la que X es hidroxilo. De manera alternativa, una desprotección similar de los alcoholes alílicos de fórmula (5) da los resorcinoles correspondientes de fórmula I en la que X es hidroxilo. Por lo que se refiere al esquema 3, la esterificación de compuestos de fórmula (5) ó (6) con un cloruro de acilo (R2C0C1) apropiado en condiciones convencionales bien conocidas por los iniciados en la técnica, seguida de una desprotección adecuada, da los compuestos correspondientes de fórmula I en la que X es OCOR2. La esterificación se puede conseguir, por ejemplo, haciendo reaccionar el alcohol de fórmula (5) ó (6) con un equivalente de un cloruro de acilo y un equivalente de trietilamina en diclorometano a aproximadamente temperatura ambiente. La alquilación de los compuestos de fórmula (5) ó (6) con un yoduro de alquilo (R1!) en presencia de base (empleando, por ejemplo, un equivalente de hidruro de sodio y el agente alquilante deseado en forma de un cloruro, bromuro o yoduro de alquilo en tetrahidrofurano (THF) a aproximadamente la temperatura de reflujo) , empleando métodos bien conocidos por los iniciados en la técnica, seguida de desprotección, da los compuestos correspondientes de fórmula I en la que X es OR1. Por lo que se refiere al esquema 4, la transformación de la función alcohol de compuestos de fórmula (5) ó (6) en un grupo saliente (L) adecuado, como por ejemplo, mesilato, da los compuestos correspondientes de fórmula (7) . La formación del mesilato se puede llevar a cabo empleando un equivalente de cloruro de mesilo y un equivalente de trietilamina en diclorometano a aproximadamente temperatura ambiente. El desplazamiento con un tioalcóxido (por ejemplo, haciendo reaccionar el compuesto de fórmula (7) con el tioalcóxido de litio o sodio apropiado en THF a la temperatura de reflujo) y la desprotección posterior empleando métodos convencionales bien conocidos por los iniciados en la técnica, lleva a los compuestos correspondientes de fórmula I en la que X es SR3.

De manera alternativa, el desplazamiento con una amina, haciendo reaccionar, por ejemplo, el compuesto de fórmula (7) con un equivalente de la amina apropiada de fórmula R1NH2 en THF a la temperatura de reflujo, seguida de desprotección, da los compuestos correspondientes de fórmula I en la que X es NHR1. Los compuestos de fórmula I en la que X es halógeno se pueden obtener a partir de los compuestos correspondientes de fórmula (7) por desplazamiento con el haluro metálico apropiado y desprotección posterior empleando métodos convencionales bien conocidos por los iniciados en la técnica. Los compuestos de fórmula I que son de naturaleza básica son capaces de formar una amplia variedad de sales diferentes con diversos ácidos inorgánicos y orgánicos. Aunque tales sales deben ser farmacéuticamente aceptables para la administración a animales, en la práctica con frecuencia es deseable aislar inicialmente un compuesto de fórmula I de la mezcla de reacción como una sal farmacéuticamente inaceptable y a continuación simplemente convertir ésta en el compuesto base libre por tratamiento con un reactivo alcalino y posteriormente convertir la base libre anterior en una sal de adición acida farmacéuticamente aceptable. Las sales de adición acida de los compuestos base activos de esta invención se preparan fácilmente tratando el compuesto base con una cantidad prácticamente equivalente del ácido mineral u orgánico elegido en un medio disolvente acuoso o en un disolvente orgánico adecuado tal como metanol o etanol . Tras evaporación cuidadosa del disolvente, se obtiene fácilmente la sal sólida deseada. Aquellos compuestos de fórmula I de naturaleza acida son capaces de formar sales de base con diversos cationes farmacéuticamente aceptables. Entre los ejemplos de tales sales se incluyen las sales de metales alcalinos y de metales alcalino-térreos y, concretamente, las sales de sodio y potasio. Estas sales se pueden preparar mediante técnicas convencionales. Las bases químicas que se emplean como reactivos para preparar las sales de base farmacéuticamente aceptables de esta invención son aquellas que forman sales de base no tóxicas con los compuestos ácidos de fórmula I. Entre dichas sales de base no tóxicas se incluyen aquellas derivadas de cationes farmacéuticamente aceptables tales como sodio, potasio, calcio y magnesio, etc. Estas sales se pueden preparar fácilmente tratando los compuestos ácidos correspondientes con una disolución acuosa que contenga los cationes farmacéuticamente aceptables deseados, y a continuación evaporar la disolución resultante a sequedad, preferiblemente a presión reducida. De manera alternativa, también se pueden preparar mezclando juntas disoluciones de los compuestos ácidos y del alcóxido del metal alcalino deseado en alcanoles inferiores, y a continuación evaporar la disolución resultante a sequedad, tal como se describió con anterioridad. En cualquier caso, preferiblemente se emplean cantidades estequiométricas de reactivos con el fin de asegurar la finalización de la reacción y los máximos rendimientos de los productos finales deseados . Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables (en lo sucesivo "los compuestos activos usados en esta invención") son útiles en el tratamiento de trastornos de la pigmentación humana, entre los que se incluyen lentigos sencillos y solares (incluyendo las manchas de la edad/hepáticas) , melas a/cloasma e hiperpigmentación post-infla atoria. Tales compuestos reducen los niveles de melanina de la piel inhibiendo la producción de melanina, ya se produzca ésta de manera constitutiva o en respuesta a irradiación UV (como en la exposición al sol) . Así, los compuestos activos usados en esta invención se pueden usar para reducir el contenido de melanina de la piel en estados no patológicos con el fin de inducir un tono de la piel más claro, tal como desee el usuario. También se puede usar en combinación con agentes descamantes de la piel (incluyendo los descamantes cutáneos ácido glicólico o ácido tricloroacético) para aclarar el tono de la piel e impedir la repigmentación. Los compuestos activos usados en esta invención también se pueden usar en combinación con filtros solares (bloqueadores UVA o UVB) para impedir la repigmentación, para proteger frente al oscurecimiento de la piel inducido por el sol o UV o para mejorar su capacidad de reducir la melanina de la piel y su acción blanqueadora de la piel. Tales compuestos también se pueden usar en combinación con ácido retinoico o sus derivados o cualquier compuesto que interaccione con los receptores del ácido retinoico y acelere o mejore la capacidad de la invención para reducir la melanina de la piel y la acción blanqueadora de la piel. Los compuestos activos usados en esta invención también se pueden usar en combinación con ácido ascórbico, sus derivados y productos basados en ácido ascórbico (como ascorbato de magnesio) u otros productos con un mecanismo antioxidante (como el resveratrol) que aceleren o mejoren su capacidad de reducir la melanina de la piel y su acción blanqueadora de la piel . Esta invención se refiere tanto a procedimientos para aclarar o reducir la pigmentación de la piel en los que el compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y uno o más de los otros ingredientes activos a los que se ha hecho referencia con anterioridad se administran juntos, como parte de la misma composición farmacéutica, como a procedimientos en los que se administran por separado como parte de un régimen de dosificación apropiado diseñado para obtener los beneficios de la terapia de combinación. El régimen de dosificación apropiado, la cantidad de cada dosis administrada y los intervalos concretos entre dosis de cada agente activo dependerá de la combinación concreta de agentes activos empleados, el estado del paciente a tratar y la naturaleza y gravedad del trastorno o estado a tratar. Tales ingredientes activos adicionales se administrarán por lo general en cantidades menores o iguales a aquellas para las que son eficaces como agentes terapéuticos tópicos individuales. Las dosificaciones aprobadas por la FDA para aquellos agentes activos que han recibido la aprobación de la FDA para la administración a humanos están disponibles públicamente. Los compuestos activos de la presente invención se administran por lo general en forma de composiciones farmacéuticas que incluyen al menos uno de los compuestos de fórmula (I) , junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. Tales composiciones se formulan por lo general de manera convencional empleando vehículos o diluyentes sólidos o líquidos apropiados según convenga para administración tópica, en forma de disoluciones, geles, cremas, gelatinas, pastas, lociones, pomadas, bálsamos y similares. Entre los ejemplos de vehículos para la aplicación de los compuestos activos de esta invención se incluyen una disolución acuosa o hidroalcohólica, una emulsión de tipo aceite en agua o agua en aceite, un gel emulsionado, o un sistema de dos fases. Preferiblemente, las composiciones de acuerdo con la invención están en forma de lociones, cremas, leches, geles, mascarillas, microesferas o nanoesferas o dispersiones vesiculares. En el caso de dispersiones vesiculares, los lípidos de los que están hechas las vesículas pueden ser de tipo iónico o no iónico, o una mezcla de los mismos. En las composiciones para despigmentación de acuerdo con la presente invención, la concentración de los compuestos activos de la invención está por lo general entre 0,01 y 10%, preferiblemente entre el 0,1 y 10%, respecto al peso total de la composición. Las composiciones de esta invención pueden contener opcionalmente también un humectante, un agente tensoactivo, un queratolítico, un agente antiinflamatorio, un agente comple ante, un antioxidante, un conservante, una fragancia o un filtro solar. La capacidad de los compuestos de fórmula I de inhibir la tirosinasa se puede determinar empleando cualquiera de los siguientes procedimientos. 1. Ensayo de tirosinasa (DOPA oxidasa) empleando lisado celular: En el ensayo de lisado celular y el filtro se emplea la línea celular de melanoma humano SKMEL 188 (com permiso del Memorial Sloan-Kettering) . En el ensayo, los compuestos y L-dihidroxifenilalanina (L-DOPA) (100 µg/ml) se incuban con los lisados celulares que contienen tirosinasa humana durante 8 horas antes de que las placas se lean a 405 nm. La potencia de los compuestos en el ensayo de DOPA oxidasa se correlaciona muy bien con los del ensayo de tirosina hidroxilasa empleando 3H-tirosina como sustrato. Cuando se analizó 4-ciclohexilresorcinol en este ensayo, mostró una CI50 de 0,3 µM. 2. Ensayo de melanina en melanocitos primarios humanos: Los compuestos se incuban con melanocitos primarios humanos en presencia de hormona estimulante del melanocito a (a-MSH) durante 2-3 días. A continuación se lisan las células con hidróxido sódico y dodecilsulfato sódico (SDS) y se leen las señales de melanina a 405 nm. De manera alternativa se añade 14C-DOPA a las células junto con inhibidores de la tirosinasa y se cuantifica la 14C-melanina insoluble en ácido con un contador de centelleo. Las CI50 reflejan la potencia inhibidora de los compuestos en la síntesis de nueva melanina que se estimulaba con a-MSH 3. Ensayo de tirosina quinasa (TK) : Se llevaron a cabo ensayos de TK empleando dominios tirosina-quinasa purificados de c-met, erb-B2 o IGF-r. En el ensayo se empleó un anticuerpo específico frente a tirosina fosforilada. Se generaron señales colorimétrics con peroxidasa de rábano picante que se conjugó al anticuerpo. 4. Modelo equivalente a la piel humana: Se cultivó una mezcla de melanocitos y queratinocitos humanos en una interfase aire-líquido. El cultivo del tejido forma una estructura tridimensional que histológica y . microscópicamente recuerda a la de la epidermis de la piel humana. Los compuestos a analizar se añaden sobre las células para simular la aplicación tópica del fármaco. Tras incubación con los compuestos (10 µM) durante 3 días, las células se lavaron abundantemente y se usaron para el ensayo de la DOPA oxidasa.

. Ensayo de IL-1 (ensayo de interleuquina 1) : Se puede emplear un ensayo ELISA de IL-la (sistema R&D) para evaluar el efecto de los compuestos sobre la secreción de IL-1 en un modelo equivalente a la piel humana. La IL-la es un citoquina pro-inflamatoria e interviene en la inflamación de la piel inducida por UV. 6. Estudio in vivo: En este estudio se pueden emplear cobayas negros o café obscuro con un color homogéneo de piel. Una disolución del compuesto de fórmula I (5% en etanol: propilenglicol, 70:30) y un control de vehículo se aplican 2 veces diariamente a los animales, 5 días por semana durante 4-8 semanas. Usando este ensayo, se observó la despigmentación de la piel usando ciclohexilresorcinol al 5% o ciclopentil resorcinol al 5% como el compuesto de prueba. La presente invención se ilustra mediante el ejemplo siguiente. Sin embargo debe entenderse que la invención no se limita a los detalles concretos de este ejemplo. Los puntos de fusión no están corregidos. Los espectros de resonancia magnética nuclear de protón (1H-RMN) se midieron en disoluciones en d6-DMSO y las posiciones de los picos se expresan en partes por millón (ppm) campo abajo del tetrametilsilano (TMS) . Las formas de los picos se indican de la siguiente forma: s, singlete; d, doblete; t, triplete; q, cuadruplete; m, multiplete; a, ancho.

EJEMPLOS EJEMPLO 1 4-Ciclohexilresorcinol Se suspendieron resorcinol (2,2 g, 20 mmol) y ciclohexanol (6,33 ml, 6 g, 60 mmol) en ácido polifosfórico al 85% (8 ml) . La mezcla se calentó a 125 °C durante 24 horas, tiempo tras el cual la CCF pareció mostrar el consumo total de los materiales de partida. Al enfriar, la mezcla se repartió entre agua (50 ml) y éter dietílico (50 ml) . Se desechó la capa acuosa y la porción orgánica se extrajo con disolución de hidróxido sódico (2 x 50 ml, 2 M) . El extracto básico se lavó con éter (3 x 50 ml) y a continuación se acidificó con ácido clorhídrico acuoso (120 ml, 2 M) . A continuación se extrajeron los componentes orgánicos en éter dietílico (2 x 50 ml) , se secaron (sulfato magnésico) , se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida. A continuación el aceite pardo resultante se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo (punto de ebullición 60-80 °C) 1:2 para dar el producto deseado como un sólido blanquecino (1,7 g, 44%) .

XH RMN (250 MHz, d6-DMSO) : d 1,13-1,34 (5H, m) ; 1,65-1,71 (5H, m) ; 2,67-2,75 (ÍH, m) ; 6,11 (ÍH, dd, J= 8,3, 2,4 Hz); 6,22 (ÍH, d, J= 2,4 Hz) ; 6,79 (ÍH, d, J= 8,3 Hz) ; 8,90 (ÍH, s); 9,00 (1H, s) . M/Z (ES-ve) da 191,5 (M-H) .

EJEPLO 2 -Ciclopentilresorcinol A partir de ciclopentanol como un sólido blanco. 1H RMN (250 Mhz, d6-DMSO) ; d 1.34-1.75 (6H, m) ; 1.78-1.88 (2H, m) ; 3.06 (1H, quint, J=9.5 Hz) ; 6.12 (ÍH, dd, J=2.4, 8.2 Hz) ; 6.22 (ÍH, d, J=2.4 Hz) ; 6.83 (ÍH, d, J=8.3 Hz); 8.91 (ÍH, s) ; 9.01 (ÍH, s) . M/Z (ES-ve) da 177.5 (M-H).

EJEMPLO 3 4- (1-Metil-l-ciclopentil) resorcinol A partir de 1-metilciclopentanol como un sólido. ÍH RMN (400 Mhz, CDC13-MeOH) ; d 1.31 (3H, s) ; 1.74-1.89 (4H, ) ; 1.94-2.03 (4H, ) ; 6.33-6.34 (ÍH, m) ; 6.39 (ÍH, dd, J=2.5, 8.4 Hz) ; 7.10 (1H, m) .

M/Z (ES-ve) da 191.6 (M-H).

EJEMPLO 4 4-Metil-l-ciclohexil) resorcinol A partir de 1-metilciclohexanol como un aceite anaranjado . Se reportan los datos para una mezcla de 1:1 de conformadores . ÍH RMN (250 Mhz, d6-DMSO) ; d 1.20-1.80 (9H, m) ; 1.97 (3H, s); 2.60-3.00 (ÍH, m) ; 6.10-6.14 (ÍH, m) ; 6.22-6.70 (ÍH, ) ; 6.67-6.85 (ÍH, m) ; 8.89-8.90 (ÍH, m) ; 8.98-9.02 (1H, ) . M/Z (ES-ve) da 411.6 (2M-H) .

EJEMPLO 5 4-Cicloheptilresorcinol A partir de cicloheptanol como un aceite anaranjado . Se reportan los datos para una mezcla de 1:1 de conformadores . ÍH RMN (250 Mhz, d6-DMSO) ; d 1.30-1.80 (12H, m) ; 2.60-2.90 (ÍH, m) ; 6.08-6.13 (ÍH, m) ; 6.20-6.22 (1H, ) ; 6.78-6.88 (ÍH, m) ; 8.86-8.87 (ÍH, m) ; 8.89-8.98 (ÍH, m) . M/Z (ES-ve) da 205.5 (M-H).

EJEMPLO 6 4-Ciclooctilresorcinol A partir de ciclooctanol como un aceite anaranjado . Se reportan los datos para una mezcla de 1:1 de conformadores. 1H RMN (250 Mhz, d6-DMSO) ; d 1.20-1.80 (14H, m) ; 2.68-3.00 (ÍH, ) ; 6.09-6.15 (ÍH, m) ; 6.21-6.23 (ÍH, m) ; 6.73-6.84 (ÍH, m) ; 8.80-8.83 (1H, m) ; 8.90-9.00 (ÍH, ) . M/Z (ES-ve) da 219.6 (M-H).

Claims (35)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES

1.- Una composición farmacéutica tópica para aclarar la piel o reducir la pigmentación de la piel en un humano, que comprende una cantidad de un compuesto de fórmula I, en la que X es hidrógeno; OR1, en la que R1 representa hidrógeno, alquilo (C?-C6) o arilalquilo (C?-C6) ; OCOR2 en la que R2 representa alquilo (C?-C6) , arilalquilo (C?-C6) o fenilo; halógeno; alquilo (C?~C6) , arilalquilo (C?-C6) , SR3 en la que R3 representa hidrógeno, alquilo (C?-C6) o arilalquilo

(C?-C6) ; o NHR1 en la que R1 es tal como se definió con anterioridad; n es de 0 a 3; y la línea punteada representa un doble enlace opcional; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que sea eficaz aclarando la piel o reduciendo la pigmentación de la piel, y un vehículo farmacéuticamente aceptable . 2.- La composición farmacéutica tópica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque el compuesto de la fórmula I es 4-ciclohexilresorcinol.

3.- La composición farmacéutica tópica de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque el compuesto de la fórmula I es 4-ciclopentilresorcinol .

4.- El uso de un compuesto de la fórmula I en la que X es hidrógeno; OR1, en la que R1 representa hidrógeno, alquilo (C?-C6) o arilalquilo (C?-C6) ; OCOR2 en la que R2 representa alquilo (C?-C6) , arilalquilo (C?-C6) o fenilo; halógeno; alquilo (Cx-Ce) , arilalquilo (C?-C6) SR3 en la que R3 representa hidrógeno, alquilo (C?-C6) o arilalquilo (Ci-Cß) o NHR1 en la que R1 es tal como se definió con anteriorxdad; n es de 0 a 3; y la línea punteada representa un doble enlace opcional; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar una composición tópica para aclarar la piel o reducir la pigmentación de la piel.

5.- El uso de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque el compuesto de la fórmula I es 4-ciclohexilresorcinol.

6.- El uso de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque el compuesto de la fórmula I es 4-ciclopentilresorcinol .

7.- Una composición farmacéutica tópica para inhibir tirosinasa en un humano, que comprende una cantidad eficaz inhibidora de tirosinasa de un compuesto de la fórmula I, en la que X es hidrógeno; OR1, en la que R1 representa hidrógeno, alquilo (C?-C6) o arilalquilo (C?-C6) ; OCOR2 en la que R2 representa alquilo (C?~C6) , arilalquilo (C?-C6) o fenilo; halógeno; alquilo (C?-C6) , arilalquilo (C?-C6) SR3 en la que R3 representa hidrógeno, alquilo (C?-C6) o arilalquilo (Ci-Cß) ; o NHR1 en la que R1 es tal como se definió con anterioridad; n es de 0 a 3; y la línea punteada representa un doble enlace opcional; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable .

8.- La composición farmacéutica tópica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque el compuesto de la fórmula I es 4-ciclohexilresorcinol .

9.- La composición farmacéutica tópica de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque el compuesto de la fórmula I es 4-ciclopentilresorcinol .

10.- El uso de una cantidad eficaz inhibidora de tirosinasa de un compuesto de la fórmula I, en la que X es hidrógeno; OR1, en la que R1 representa hidrógeno, alquilo (C?-C6) o arilalquilo (C?-C6) ; OCOR2 en la que R2 representa alquilo (C?-C6) , arilalquilo (C?-C6) o fenilo; halógeno; alquilo (CL-C6) , arilalquilo (C?-C6) , SR3 en la que R3 representa hidrógeno, alquilo (C?-C6) o arilalquilo (C?-C6) ; o NHR1 en la que R1 es tal como se definió con anterioridad; n es de 0 a 3; y la línea punteada representa un doble enlace opcional; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar una composición tópica para inhibir tirosinasa en un humano.

11.- El uso de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque el compuesto de la fórmula I es 4-ciclohexilresorcinol.

12.- El uso de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque el compuesto de la fórmula I es 4-ciclopentilresorcinol .

13.- Una composición farmacéutica tópica para aclarar la piel o reducir la pigmentación de la piel en un humano, que comprende una cantidad eficaz inhibidora de tirosinasa de un compuesto de la fórmula I, en la que X es hidrógeno; OR1, en la que R1 representa hidrógeno, alquilo (C?-C6) o arilalquilo (C?-C6) ; OCOR2 en la que R2 representa alquilo (C?-C6) , arilalquilo (C?-C6) o fenilo; halógeno; alquilo (C?-C6) , arilalquilo (C?-C6) , SR3 en la que R3 representa hidrógeno, alquilo (C?-C6) o arilalquilo (C?-C6) ; o NHR1 en la que R1 es tal como se definió con anterioridad; n es de 0 a 3; y la línea punteada representa un doble enlace opcional; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable .

14.- La composición farmacéutica tópica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque el compuesto de la fórmula I es 4-ciclohexilresorcinol .

15.- La composición farmacéutica tópica de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada además porque el compuesto de la fórmula I es 4-ciclopentilresorcinol.

16.- El uso de la cantidad eficaz inhibidora de tirosinasa de un compuesto de la fórmula I, en la que X es hidrógeno; OR1, en la que R1 representa hidrógeno, alquilo (C?-C6) o arilalquilo (C?-C6) ; OCOR2 en la que R2 representa alquilo (C?-C6) , arilalquilo (C?-C6) o fenilo; halógeno; alquilo (C?-C6) , arilalquilo (d-C6) , SR3 en la que R3 representa hidrógeno, alquilo (C?-C6) o arilalquilo (C?-C6) ; o NHR1 en la que R1 es tal como se definió con anterioridad; n es de 0 a 3; y la línea punteada representa un doble enlace opcional; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar una composición tópica para aclarar la piel o reducir la pigmentación de la piel en un humano .

17.- El uso de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque el compuesto de la fórmula I es 4-ciclohexilresorcinol.

18.- El uso de conformidad con la reivindicación 16, caracterizado además porque el compuesto de la fórmula I es 4-ciclopentilresorcinol.

19.- Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque comprende un filtro solar.

20.- Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque comprende resveratrol u otro agente activo que sea un anioxidante.

21.- Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque comprende ácido retinoico o un derivado de ácido retinoico.

22.- Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada además porque comprende ácido glicolico, ácido tricloroacetico u otro agente contra desprendimiento de la piel.

23.- Una composición de conformidad con la reivindicación 1, en forma de una loción, crema o pomada.

24.- Una composición farmacéutica tópica o transdérmica para tratar un trastorno inflamatorio, que comprende una cantidad de un compuesto de la fórmula I, en la que X es hidrógeno; OR1, en la que R1 representa hidrógeno, alquilo (C?-C6) o arilalquilo (C?~C6) ; OCOR2 -en la que R2 representa alquilo (C?~C6) , arilalquilo (C?-C6) o fenilo; halógeno; alquilo (C?-C6) , arilalquilo (C?-C6) , SR3 en la que R3 representa hidrógeno, alquilo (C?-C3) o arilalquilo (C?-C6) ; o NHR3* en la que R1 es tal como se definió con anterioridad; n es de 0 a 3; y la línea punteada representa un doble enlace opcional; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es eficaz en el tratamiento de dicho trastorno, y un vehículo farmacéutica aceptable.

25.- La composición de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada además porque el compuesto de la fórmula I es 4-ciclohexilresorcinol.

26.- La composición de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada además porque el compuesto de la fórmula I es 4-ciclopentilresorcinol.

27.- El uso de un compuesto de la fórmula I, en la que X es hidrógeno; OR1, en la que R1 representa hidrógeno, alquilo (C?-C6) o arilalquilo (C?-C6) ; OCOR2 en la que R2 representa alquilo (C?-C6) , arilalquilo (C?~C6) o fenilo; halógeno; alquilo (C?-C6) , arilalquilo (C?-C3) , SR3 en la que R3 representa hidrógeno, alquilo (C?-C6) o arilalquilo (C?-C6) ; o NHR1 en la que R1 es tal como se definió con anterioridad; n es de 0 a 3; y la línea punteada representa un doble enlace opcional; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar una composición tópica para tratar un trastorno inflamatorio en un mamífero.

28.- El uso de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque el compuesto de la fórmula I es 4-ciclohexilresorcinol.

29.- El uso de conformidad con la reivindicación 27, caracterizado además porque el compuesto de la fórmula I es 4-ciclopentilresorcinol.

30.- Una composición farmacéutica tópica o transdérmica para tratar un trastorno inflamatorio en un humamo, que comprende una cantidad eficaz inhibidora de tirosinasa de un compuesto de la fórmula I, en la que X es hidrógeno; OR1, en la que R1 representa hidrógeno, alquilo (C?-C6) o arilalquilo (C?-C6) ; OCOR2 en la que R2 representa alquilo (C?-C6) , arilalquilo (C?-C6) o fenilo; halógeno; alquilo (C?-C6) , arilalquilo (C?-C6) , SR3 en la que R3 representa hidrógeno, alquilo (C?-C6) o arilalquilo (C?-C6) ; o NHR1 en la que R1 es tal como se definió con anterioridad; n es de 0 a 3; y la línea punteada representa un doble enlace opcional; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

31.- La composición de conformidad con la reivindicación 30, caracterizada además porque el compuesto de la fórmula I es 4-ciclohexilresorcinol.

32.- La composición de conformidad con la reivindicación 30, caracterizada además porque el compuesto de la fórmula I es 4-ciclopentilresorcinol.

33.- El uso de una cantidad eficaz inhibidora de tirosinasa de un compuesto de la fórmula I, en la que X es hidrógeno; OR1, en la que R1 representa hidrógeno, alquilo (C?-C6) o arilalquilo (C?-C6) ; OCOR2 en la que R2 representa alquilo (C?~C6) , arilalquilo (C?-C6) o fenilo; halógeno; alquilo (C?-C6) , arilalquilo (C?-C6) , SR3 en la que R3 representa hidrógeno, alquilo (C?-C6) o arilalquilo (C-C6) ; o NHR1 en la que R1 es tal como se definió con anterioridad; n es de 0 a 3; y la línea punteada representa un doble enlace opcional; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar una composición tópica para tratar un trastorno inflamatorio en un humano.

34.- El uso de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado además porque el compuesto de la fórmula I es 4-ciclohexilresorcinol.

35.- El uso de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado además porque el compuesto de la fórmula I es 4-ciclopentilresorcinol.