JP2017538709A - 新規１−フェニルモノ−又は−ポリヒドロキシプロパン化合物、それらの組成物及び美容的使用 - Google Patents

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Abstract

本発明は、式(I)の新規化合物、それらを含む組成物、並びにまた皮膚の老化の徴候を予防及び/又は美容的に処置するためのそれらの使用に関する。

Description

本発明は、皮膚の老化に対抗するための、1-フェニルモノ-又は-ポリヒドロキシプロパン誘導体の使用に関し、また、新規1-フェニルモノ-又は-ポリヒドロキシプロパン誘導体、及びそれらを含む組成物、特に化粧用組成物に関する。
現在は、女性も男性も可能な限り長く若々しく映ることを望む傾向にあり、結果として、皮膚の老化の徴候を和らげることを希求している。これらの徴候は特に、皺及び小皺に反映される。この観点から、広告業界及びファッション業界は、物理的外観が精神及び/又は気力に影響を与えるだけになおさら、若々しい皮膚の象徴である、輝く、皺のない皮膚を可能な限り長く保つための製品を打ち出している。
従来、皺及び小皺は、例えば、皮膚の細胞の再生を改善することによって、或いは代替的に皮膚組織を構成する弾性線維の合成を促進すること、又はその分解を予防することによって、皮膚に作用する活性剤を含有する化粧料を用いて処置されてきた。
皮膚は、2つの部分、すなわち表面の部分である表皮と、他方のより深部の部分である真皮とからなり、これらは相互作用している。天然のヒト表皮は、主に3種類の細胞、すなわち大部分を形成するケラチノサイトと、メラニン形成細胞と、ランゲルハンス細胞とから構成されている。これら3種類の細胞の各々は、その固有の機能によって、身体において皮膚によって果たされる重要な役割、特に、外部攻撃因子から身体を保護する役割に寄与しており、これは「バリア機能」として知られている。
表皮は、表皮の胚芽層を構成するケラチノサイトの基底層と、これらの胚芽層上に配置されている数層の多面細胞からなる有棘層と、特異な細胞質内封入体、ケラトヒアリン顆粒を含有する扁平な細胞からなる1つから3つの「顆粒」層と、最後に、角質細胞として知られている、分化が最終段階のケラチノサイトの層の集団からなる角化層(又は角質層)とに通常分けられている。角質細胞は、主に、角化膜によって取り囲まれた、サイトケラチンを含有する線維状物質からなる、無核細胞である。
真皮は、表皮に固体支持体を提供する。真皮はまた、表皮に栄養を供給する要素でもある。真皮は主に、線維芽細胞と、コラーゲン、エラスチン、及び基底質として知られる物質から主として構成される細胞外マトリックスとからなる。細胞外マトリックスは、硫酸化されたグリコサミノグリカン(例えば、コンドロイチン硫酸)又は硫酸化されていないグリコサミノグリカン(ヒアルロン酸)、プロテオグリカン、及び様々なプロテアーゼを含む。これらの成分は、線維芽細胞によって合成される。白血球、マスト細胞、又はその他の組織マクロファージもその中に見出される。最後に、血管及び神経線維が真皮を通っている。表皮と真皮との接着は、真皮表皮接合部によって提供されている。
表皮は、角化層における表皮細胞の連続的喪失を埋め合わせるために、新しいケラチノサイトを常に産生している。しかしながら、老化の過程において、増殖期にある細胞の数の減少、結果的には生存する表皮層の減少が、生理学的に観察され得る。
皮膚、特に表皮のホメオスタシスは、皮膚細胞の増殖のプロセスと、その分化のプロセスとの間の細かく調節されたバランスから生じる。増殖及び分化のこれらのプロセスは完全に調節されている。これらのプロセスは皮膚の更新(renewal)及び/又は再生(regeneration)に関与しており、皮膚の一定の厚さ、特に表皮の一定の厚さの維持をもたらす。皮膚のこのホメオスタシスはまた、皮膚の機械的特性の維持にも関与している。
しかしながら、皮膚のこのホメオスタシスは、ある特定の生理学的因子(年齢、閉経、ホルモン等)又は環境因子(UVストレス、酸化ストレス、刺激性ストレス)によって損なわれる場合がある。
増殖性細胞は、代謝的に非常に活性であり、これらの有害な因子(内因性又は環境性)に対して敏感であり、表皮における結果として、これらの増殖性細胞の量における低減を伴う。ある特定の生化学的マーカーが、Sabガラクトシダーゼ活性等の、表皮の再生能力のこの喪失(Dimri GPら、Proc Natl Acad Sci U S A、1995年)、又はp16(INK4a)等の細胞周期の障害のマーカー(Cordisco S & al.、J Invest Dermatol、2010年)を特徴付ける。
したがって、老化の徴候の発症の遅延に寄与するために、この細胞のプールを保存することが重要である。
ケラチノサイトの細胞の活力は、特に、老化に関連して、又は酸化ストレス(例えば、太陽放射、すなわちUV、可視光線、赤外線)によって、毒素若しくはミクロフローラの代謝物による表皮への攻撃によって、或いはより一般的には自然老化中に減少し得る。ケラチノサイトの再生及び分化のための能力は低減され、ケラチノサイトに依存する構造のホメオスタシス、例えば表皮のバリア機能等が損なわれる。
表皮が再生する潜在能力が小さくなっていくとき、基底層の細胞が分裂する活性はより小さくなり、特に、表皮の再生における減速及び/又は減少をもたらす。結果的に、細胞再生は、表面において除去される細胞の喪失を埋め合わせることが最早できず、表皮の萎縮及び/又は皮膚の厚さにおける低減につながる。これは、表皮付属器、例えば爪の増殖性細胞の場合と同様であり、この結果として、爪の成長が減速する。
表皮のホメオスタシスの障害はまた、皮膚の色つやのさえない、且つ/又は血色のよくない外観に反映される。
バリア機能の障害は、局在位置に応じて、様々な徴候、乾燥肌、過角化、薄い表皮、薄い唇、表面の皺によって顕在化される。
したがって、表皮の細胞の活力の低下に関連付けられる障害は、表皮の構造に関するだけでなく、そのホメオスタシスにも関する。表皮のストレスに対する耐性及びその再生能力が低減される。高齢者の皮膚バリアを若年成人の皮膚バリアと比較した場合、一見しただけでは差異は見受けられない。角化層の厚さ及びその脂質の組成は必ずしも変わっておらず、経表皮水分喪失量によって表されるバリア機能は保存されている。高齢者の皮膚バリアの欠陥は、機械的ストレスの下で、又は刺激性因子に対する暴露中に明らかとなる。高齢者の表皮のバリアはより急速に低下し、その機能の回復はより遅い。そして、日常的に、アルコール殺菌、レモン果汁又は他の刺激物との接触が、刺痛及び灼熱感を引き起こし、また、若い皮膚がいかなる問題も伴わずに乾燥空気を耐えるのに対して、乾燥空気に対する耐性も乏しい。損なわれた皮膚バリアはまた、アレルゲンの、表皮の免疫システムとの接触を助長するため、アレルギーの鋭敏化のリスクが増加する。
現在のところ、老化細胞が年齢とともに体内に蓄積されることを証明する十分な証拠はない。細胞老化関連β-ガラクトシダーゼは、老化細胞のマーカーであり、その皮膚における蓄積がインビボで示されている(Dimri GPら、Proc Nat Acad. SCI U S A、1995年; 92(20): 9363〜7頁)。
老化の別のマーカーは、ミトコンドリア機能の障害である。ミトコンドリアの役割は、細胞エネルギーを産生することである。
光老化現象の臨床徴候については、広く説明されている(Photodermatol Photoimmunol Photomed、2008(4) Fourtanier A、Moyal D、Seite S.)。
自然老化(chronological aging)としても知られる皮膚の自然老化(intrinsic aging)は、他の器官において起こることと同様の、細胞の活力の低下の結果として説明されている。自然老化は、他の臨床マーカー及び徴候、特に上に記載されるようなバリア機能の障害によって顕在化される(Farage MAら、2009年; 10(2): 73〜86頁)。
乾燥肌、皺、小皺等のこれらの審美的障害のため、化粧品においては、皮膚に作用して、細胞の活力が低下したときにそれを改善する化合物に対する必要性が存在する。
AMPKは、身体のすべての細胞に存在し、その中でエネルギーゲージの役割を果たしている。AMPK(すなわち、5'-アデノシン一リン酸活性化プロテインキナーゼ)は、キナーゼ活性を有する触媒サブユニットαと、2つの調節サブユニットβ及びγとで構成されるヘテロ三量体酵素である。AMPKの活性は、細胞のエネルギーレベルを特徴付けるAMP/ATP比の変動に左右される(ATPは、細胞の様々な生化学的プロセスに必要とされるエネルギーを「送達する」ために、AMPへと加水分解される)。AMPKはリン酸化形態又は非リン酸化形態という2つの形態で存在し、リン酸化形態が活性形態である。
エネルギー需要又は細胞のストレスに応答して活性化された場合、AMPKは、解糖系等のエネルギー生成プロセスを増加させ、必須でない消費プロセスを阻害することで、細胞生存を可能にする。細胞のエネルギー状態の保存は、種の寿命の維持及び老化の徴候への抵抗に関与する。したがって、AMPKの活性を増加させることができる化合物が、現在のところ、年齢に関連する臨床症状の処置において、大きな関心の対象である。全器官について検証されているこのアプローチを、年齢に関連する皮膚の障害を予防するという文脈で、皮膚へと置き換えることの価値は、理解されるであろう。
AMPKの活性は、リン酸化AMPKの細胞濃度に対応する。したがって、この活性が高くなるように、リン酸化タンパク質を可能な限り高いレベルとすることは価値がある。
AMPKの、ケラチノサイトのエネルギー代謝を制御する役割が現在のところ検証中であり(Prahlら、Biofactors. 2008年; 32(1-4):245〜55頁)、ケラチノサイトの増殖及び分化におけるAMPKの関与については確立されている(Saha AKら、Biochem Biophys Res Commun. 2006年10月20日; 349(2): 519〜24頁)。
国際公開番号WO 2004/05098は、AMPKが活性化因子又は阻害因子を伴うかどうかを明言することなく、AMPKの活性を制御することによって、任意の細胞又は生命体の寿命を調整すること、及びAMPK代謝経路の修飾物質を投与することによって、年齢に関連する障害を処置することを提案している。
Sahaら(Biochem. Biophys. Res. Commun 2006年、349:519〜524頁)は、AMPKによって調節されるケラチノサイトの成長について研究し、AICAR等のAMPK活性化因子が、ケラチノサイトのインビトロ分化を促進すると結論付けている。
国際公開番号WO 2004/05098
Dimri GPら、Proc Nat Acad. SCI U S A、1995年; 92(20): 9363〜7頁 Cordisco S & al.、J Invest Dermatol、2010年 Photodermatol Photoimmunol Photomed、2008(4) Fourtanier A、Moyal D、Seite S. Farage MAら、2009年; 10(2): 73〜86頁 Prahlら、Biofactors. 2008年;32(1-4):245〜55頁 Saha AKら、Biochem Biophys Res Commun. 2006年10月20日; 349(2): 519〜24頁 Greene's Protective Groups in Organic Synthesis、P. G. M. Wutz、T. Greene、ed. Wiley-Blackwell
予想外なことに、本発明と関連して、後述のある特定の1-フェニルモノ-又は-ポリヒドロキシプロパン誘導体が、AMPKの活性を刺激できること、特に、正常ヒトケラチノサイトによるリン酸化AMPKの産生を可能とすることが発見された。したがって、これらの化合物は、老化の過程における皮膚細胞の活力の減少に抵抗するため、及び老化と関連する徴候の発症を遅らせるために、特に有用である。
皮膚の老化の帰結を予防又は制限するために、他の作用経路、具体的にはコラーゲン、特にI型コラーゲン、及びまたフィラグリン等の皮膚の構造分子の合成の刺激も可能である。
本発明による使用は、非治療的使用であり、有利なことには美容的使用である。「美容的」という用語は、皮膚又は爪等のその付属器の審美的外観の改善、特に、健康な個人の、年齢とともに生じる外観における生理的変化の遅延又は低減を意図することを意味する。これらの変化は、30歳又は35歳から出現し得るが、一般的には40歳以降により明らかとなり、50歳以上で目立ち始める。
本発明による化合物は、表皮の再生を改善するため、及び皮膚の老化の徴候に対してより効率的に対抗するために有効である。
したがって、これらの化合物は、皮膚の老化を予防及び/又は美容的に処置すること、特に、具体的には局所的に皮膚の老化の徴候を予防及び/又は処置すること、並びに最も具体的には、皺の寄った皮膚、皮膚の粘弾性特性又は生体力学的特性の障害を呈する皮膚、皮膚組織の接着の障害を呈する皮膚、薄くなった皮膚、及び/又は皮膚表面の外観の障害を呈する皮膚に関連する皮膚における徴候を予防及び/又は処置することを意図する、化粧用組成物において、特定の用途を見出す。
具体的には、1-フェニルモノ-又は-ポリヒドロキシプロパン誘導体が、ケラチノサイトによるAMPKの活性化を刺激可能であることが今回発見された。
上に説明されたように、AMPKの活性化、具体的にはそのリン酸化形態の増加は、ケラチノサイトの代謝機能の刺激に対応する。その結果、これらの細胞は、若いケラチノサイトの状態と同様の状態となり、皮膚のホメオスタシスの生理機構の調節に寄与する。
本発明による化合物の使用は、より具体的には、皮膚の生体力学的特性を維持及び/又は回復することができる。
「皮膚の生体力学的特性」という用語は、本明細書においては、皮膚の、伸縮性、弾力性、引き締まり、柔軟性、及び/又は弾性特性を意味する。
「皮膚の老化の徴候」という用語は、本明細書においては、自然老化及び/又は外因性の老化、具体的には光誘導性の老化又はホルモン性の老化であるかに関わらず、老化に起因する皮膚の外見のあらゆる変化を意味し、これらの徴候のうち、以下を識別できる。
- 皺及び/又は小皺の外観に特に反映される、皺の寄った皮膚、
- しなびた、たるんだ、ゆるんだ、又は垂れ下がった皮膚に特に反映される、皮膚の粘弾性特性又は生体力学的特性の障害を呈する皮膚、或いは弾性、及び/又は伸縮性、及び/又は引き締まり、及び/又は柔軟性、及び/又は弾力性の喪失を呈する皮膚、
- 皮膚組織の接着の障害を呈する皮膚、
- 薄くなった皮膚、並びに
- 皮膚の肌理の障害、例えば粗さに特に反映される、皮膚表面の外観の障害を呈する皮膚。
本発明は、式(I)の化合物の、皮膚の老化の徴候、特に、皺の寄った皮膚、皮膚の粘弾性特性又は生体力学的特性の障害を呈する皮膚、皮膚組織の接着の障害を呈する皮膚、薄くなった皮膚、及び皮膚表面の外観の障害を呈する皮膚から選択される、皮膚における徴候を予防及び/又は低減するための薬剤としての、非治療的使用に関する。
特に、本発明は、式(I)
Figure 2017538709
 (式中、
- n=0、1、2、又は3であり、
- m=0、1、2、又は3であり、
1≦m+n≦3であり、
- R1は、独立して、直鎖状C1〜C6アルキル基、又は分枝状C3〜C6アルキル基、又は直鎖状C1〜C6アシル基を表し、
- R2及びR3は、独立して、水素原子又はOH基を表し、
但し、R1がメチルを表し、R2がOH基を表し、且つR3が水素原子を表す場合、2≦m+n≦3である)
の化合物並びにまたその光学異性体、立体異性体及び/若しくはジアステレオ異性体並びに/又はその塩の、皮膚の老化の徴候、特に、皺の寄った皮膚、皮膚の粘弾性特性又は生体力学的特性の障害を呈する皮膚、皮膚組織の接着における障害を呈する皮膚、薄くなった皮膚、及び皮膚表面の外観の障害を呈する皮膚から選択される、皮膚における徴候を予防及び/又は低減するための薬剤としての使用、好ましくは非治療的使用に関する。
本発明はまた、生理学的に許容される媒体中に、本発明による式(I)の少なくとも1種の化合物を含む組成物、特に化粧用組成物に関する。
特に、本発明は、生理学的に許容される媒体中に、以下の化合物
Figure 2017538709
 を除く、本発明による式(I)の少なくとも1種の化合物を含む組成物、特に化粧用組成物に関する。
本発明はまた、生理学的に許容される媒体中に、式(I)の少なくとも1種の化合物を含む組成物、特に化粧用組成物の非治療的使用に関する。
特に、本発明は、生理学的に許容される媒体中に式(I)（式中、R1がメチルを表し、R2がOH基を表し且つR3が水素原子を表す場合、2≦m+n≦3である）の少なくとも1種の化合物を含む組成物、特に化粧用組成物の非治療的使用に関する。
本発明はまた、皮膚を処置するための非治療的美容方法であって、式(I)の少なくとも1種の化合物、及び/又は本発明による式(I)の少なくとも1種の化合物を含有する化粧用組成物を皮膚に適用する工程を含む、方法に関する。この方法は、皮膚、特に老化した皮膚（少なくとも40歳の年齢の個人の皮膚）及び/又は皺の寄った皮膚、具体的には顔、特に額、首、襟ぐり、及び/又は手の皮膚の処置において有利な用途を見出す。本発明の主題はまた、ケラチノサイトの再生を促進すること、並びに表皮の薄化、表面の皺、及びバリア機能の障害から選択される徴候を低減又は予防することを意図することを特徴とする、美容処置方法でもある。
特に、本発明は、皮膚を処置するための非治療的美容方法であって、式(I)（式中、R1がメチルを表し、R2がOH基を表し且つR3が水素原子を表す場合、2≦m+n≦3である）の少なくとも1種の化合物を皮膚に適用する工程を含む、方法に関する。
特に、本発明は、以下の化合物
Figure 2017538709
 を除く、本発明による式(I)の少なくとも1種の化合物を含有する化粧用組成物に関する。
本発明の主題はまた、下で定義される、式(V)〜(IX)の新規1-フェニルモノ-又は-ポリヒドロキシプロパン化合物である。
本発明の主題はまた、生理学的に許容される媒体中に式(V)〜(IX)の少なくとも1種の化合物を含む組成物、特に化粧用組成物である。
本発明はまた、式(V)〜(IX)の新規化合物又は式(V)〜(IX)の新規化合物の組成物、特に化粧用組成物の、特に、皮膚の老化の徴候、特に、皺の寄った皮膚、皮膚の粘弾性特性又は生体力学的特性の障害を呈する皮膚、皮膚組織の接着の障害を呈する皮膚、薄くなった皮膚、及び皮膚表面の外観の障害を呈する皮膚から選択される、皮膚における徴候を予防及び/又は低減するための薬剤としての非治療的使用に関する。
最後に、本発明は、皮膚を処置するための非治療的美容方法であって、式(V)〜(IX)の少なくとも1種の新規化合物及び/又は本発明による式(V)〜(IX)の少なくとも1種の新規化合物を含有する化粧用組成物を皮膚に適用する工程を含む、方法に関する。この方法は、皮膚、特に老化した皮膚及び/又は皺の寄った皮膚、具体的には顔、特に額、首、及び/又は手の皮膚の処置において有利な用途を見出す。
したがって、本発明による化合物は、下の式(I)
Figure 2017538709
 (式中、
- n=0、1、2、又は3であり、
- m=0、1、2、又は3であり、
1≦m+n≦3であり、
- R1は、独立して、直鎖状C1〜C6アルキル基、又は分枝状C3〜C6アルキル基、又は直鎖状C1〜C6アシル基を表し、
- R2及びR3は、独立して、水素原子又はヒドロキシル基を表す)
並びにまたその光学異性体、立体異性体及び/若しくはジアステレオ異性体並びに/又はその塩に相当する。
本発明の一実施形態において、本化合物は、下の式(I)、
Figure 2017538709
 (式中、
- n=0、1、2、又は3であり、
- m=0、1、2、又は3であり、
1≦m+n≦3であり、
- R1は、独立して、直鎖状C1〜C6アルキル基、又は分枝状C3〜C6アルキル基、又は直鎖状C1〜C6アシル基を表し、
- R2及びR3は、独立して、水素原子又はOH基を表し、
但し、R1がメチルを表し、R2がOH基を表し且つR3が水素原子を表す場合、2≦m+n≦3である)
並びにまたその光学異性体、立体異性体、及び/若しくはジアステレオ異性体、並びに/又はその塩に相当する。
式(I)の化合物の塩は、有機塩及び/又は無機塩類であってもよい。これらは、金属塩、例えばアルミニウム(Al3+)、亜鉛(Zn2+)、マンガン(Mn2+)、又は銅(Cu2+)、アルカリ金属塩、例えばリチウム(Li+)、ナトリウム(Na+)、又はカリウム(K+)、及びアルカリ土類金属塩、例えばカルシウム(Ca2+)又はマグネシウム(Mg2+)から選択することができる。それはまた、式NH4+の塩、又は式NHX3+の有機塩を含んでもよく、NX3は有機アミンを示し、X基は同一又は異なっており、2個又は3個のX基が、それらと結合する窒素原子とともに組になって環を形成してもよく、或いはNX3は芳香族アミンを表してもよい。有機アミンは、特に、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、又はエチルアミン等のアルキルアミン、2-ヒドロキシエチルアミン、ビス-(2-ヒドロキシエチル)アミン、又はトリ-(2-ヒドロキシエチル)アミン等のヒドロキシアルキルアミン、ビシクロヘキシルアミン又はグルカミン等のシクロアルキルアミン、ピペリジン、ピリジン等、例えばコリジン、キニン、又はキノリン、及び塩基特性を有するアミノ酸、例えばリジン又はアルギニンを表す。
好ましくは、式(I)の塩化合物は、カルシウム塩である。
好ましくは、
- n=0、1、2、又は3であり、
- m=0、1、2、又は3であり、
2≦m+n≦3であり、
- R1は、独立して、直鎖状C1〜C6アルキル基、又は分枝状C3〜C6アルキル基、又は直鎖状C1〜C6アシル基を表し、
- R2及びR3が、独立して、水素原子又はOH基を表す。
好ましくは、
n=0、1、2、又は3であり、
m=0、1、2、又は3であり、
1≦m+n≦3であり、
置換基R1の各々は、独立して、直鎖状C1〜C4アルキル基を表し、
R2及びR3は、独立して、水素原子又はヒドロキシル基を表し、
またその光学異性体、立体異性体、及び/又はジアステレオ異性体である。
優先的に、直鎖状飽和アルキル基又は分枝状アルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、及びtert-ブチルから選択することができ、より優先的にはメチルであり得る。
好ましくは、
n=0、1、2、又は3であり、
m=0、1、2、又は3であり、
2≦m+n≦3であり、
置換基R1の各々は、独立して、直鎖状C1〜C4アルキル基を表し、好ましくはメチルを表し、
R2及びR3は、独立して、水素原子又はヒドロキシル基を表す。
更により好ましくは、
n=0、1、2、又は3であり、
m=0、1、2、又は3であり、
2≦m+n≦3であり、
置換基R1の各々は、メチルを表し、
R2及びR3は、独立して、水素原子又はヒドロキシル基を表し、
またその光学異性体、立体異性体、及び/又はジアステレオ異性体である。
本発明の第1の好ましい変形形態においては、式(I)の化合物、並びにそれらの光学異性体、立体異性体、及び/若しくはジアステレオ異性体、並びに/又はそれらの塩のうち、R2が水素原子又はヒドロキシル基を表し、且つR3が水素原子を表す化合物、
すなわち、下の式(II)
Figure 2017538709
 (式中、
n=0、1、2、又は3であり、
m=0、1、2、又は3であり、
1≦m+n≦3であり、
- 置換基R1の各々は、独立して、直鎖状C1〜C6アルキル基、又は分枝状C3〜C6アルキル基、又は直鎖状C1〜C6アシル基を表し、
R2は、水素原子又はヒドロキシル基を表す)
に相当する化合物が、好ましくは選択される。
好ましくは、
- n=0、1、2、又は3であり、
- m=0、1、2、又は3であり、
2≦m+n≦3であり、
- R1は、独立して、直鎖状C1〜C6アルキル基、又は分枝状C3〜C6アルキル基、又は直鎖状C1〜C6アシル基を表し、
- R2及びR3は、独立して、水素原子又はOH基を表す。
好ましくは、
n=0、1、2、又は3であり、
m=0、1、2、又は3であり、
1≦m+n≦3であり、
- 置換基R1の各々は、独立して、直鎖状C1〜C4アルキル基を表し、
- R2は、水素原子又はヒドロキシル基を表す。
好ましくは、
n=0、1、2、又は3であり、
m=0、1、2、又は3であり、
2≦m+n≦3であり、
置換基R1の各々は、独立して、直鎖状C1〜C4アルキル基を表し、好ましくはメチルを表し、
R2及びR3は、独立して、水素原子又はヒドロキシル基を表す。
更により好ましくは、
n=0、1、2、又は3であり、
m=0、1、2、又は3であり、
2≦m+n≦3であり、
R1は、メチルを表し、
R2は、水素原子又はヒドロキシル基を表す。
式(II)の化合物のうち、より具体的には、下の化合物1〜4及び7、それらの光学異性体、立体異性体、及びジアステレオ異性体、並びに/又はそれらの幾何異性体、並びに/又はそれらの塩が選択される。
Figure 2017538709
本発明の第2の好ましい変形形態においては、式(I)の化合物、或いはそれらの光学異性体、立体異性体、及び/若しくはジアステレオ異性体、並びに/又はそれらの塩のうち、R2が水素原子を表し、且つR3がヒドロキシル基を表す化合物、すなわち、式(III)
Figure 2017538709
 (式中、
n=0、1、2、又は3であり、
m=0、1、2、又は3であり、
1≦m+n≦3であり、
- 置換基R1の各々は、独立して、直鎖状C1〜C6アルキル基、又は分枝状C3〜C6アルキル基、又は直鎖状C1〜C6アシル基を表す)
に相当する化合物が、好ましくは選択される。
好ましくは、
n=0、1、2、又は3であり、
m=0、1、2、又は3であり、
1≦m+n≦3であり、
- 置換基R1の各々は、独立して、直鎖状C1〜C4アルキル基を表す。
更により好ましくは、
n=0、1、2、又は3であり、
m=0、1、2、又は3であり、
2≦m+n≦3であり、
R1は、メチルを表す。
式(III)の化合物のうち、より具体的には、下の化合物5及び6、それらの光学異性体、立体異性体、及びジアステレオ異性体、又はそれらの幾何異性体、並びに/又はそれらの塩が好ましくは選択され、更により具体的には化合物5が選択される。
Figure 2017538709
好ましくは、式(III)の化合物のうち、より具体的には、上の化合物5及び6のカルシウム塩が選択され、更により具体的には化合物5のカルシウム塩が選択される。
本発明の主題はまた、下の式(V)〜(IX)の新規化合物である：
式(V)：
Figure 2017538709
 (式中、
- n=1又は2であり、
- 置換基R1の各々は、独立して、水素原子、又は直鎖状C1〜C6アルキル若しくは分枝状C3〜C6アルキルを表す)
式(VI)：
Figure 2017538709
 (式中、
- R2がヒドロキシル基を表す場合、R3は水素原子を表し、
- R2が水素原子を表す場合、R3はヒドロキシル基を表し、
- 置換基R1の各々は、独立して、水素原子、又は直鎖状C1〜C6アルキル若しくは分枝状C3〜C6アルキルを表す)
式(VII)：
Figure 2017538709
 (式中、
- R3が、水素原子又はヒドロキシル基を表し、
- 置換基R1の各々は、独立して、水素原子、又は直鎖状C1〜C6アルキル若しくは分枝状C3〜C6アルキルを表す)
式(VIII)：
Figure 2017538709
 (式中、
- R2がヒドロキシル基を表す場合、R3は水素原子を表し、
- R2が水素原子を表す場合、R3はヒドロキシル基を表し、
- 置換基R1の各々は、独立して、水素原子、又は直鎖状C1〜C6アルキル若しくは分枝状C3〜C6アルキルを表す)
式(IX)：
Figure 2017538709
 (式中、R1は、水素、又は直鎖状C1〜C6アルキル若しくは分枝状C3〜C6アルキルを表す)。
式(I)に相当する化合物は、プロパン単位の置換単位（R2及びR3の値）に応じて、4つの反応シーケンスに従って調製することができる。
R2 = R3 = Hである場合
Figure 2017538709
 (式中、m、n、及びR1は、先述の意味と同じ意味を有する）。
m-CPBA（1〜5当量）の、ジクロロメタン等の非プロトン性溶媒の溶液を、同じ溶媒中に予め溶解させたアルケンに滴下により添加する。この反応混合物を1〜72時間撹拌し（0℃〜50℃）、次いでNa2SO3水溶液（濃度5〜20%）と混ぜて、過剰な酸化剤を中和する。相が分離し、有機相を10%のNaHCO3水溶液等の塩基性水溶液で2回洗浄し、乾燥させ、濃縮する。残留物は、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーによって精製してもよい。
有利なことには、m = 0である場合、化合物(I)は、相当するフェノール誘導体のアルキル化によって直接得ることができる。
Figure 2017538709
 （式中、R1及びnは、先述の意味と同じ意味を有する）。
プロピレンオキシド（1〜10当量）を、フェノール誘導体（1当量）の、THF等の有機溶媒の溶液に、0〜70℃で滴下により添加する。n-BuLiのヘキサン溶液（例えば、市販の1.6M溶液（0.1〜2当量））を滴下により添加し、その後、反応混合物を室温で1〜24時間撹拌する。過剰な塩基を、NH4Cl飽和水溶液を添加することによって中和し、混合物を、酢酸エチル又はジクロロメタン等の有機溶媒を用いて抽出する。有機相を合わせ、乾燥させ、濃縮する。残留物は、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーによって精製する。
R2 = OH、R3 = Hである場合
Figure 2017538709
 (式中、R1、m、及びnは、先述の意味と同じ意味を有する)。
m≧1である場合、Protは、ヒドロキシル官能基の保護基、具体的には-CO-CH3又はCH2-Phを表す。
a) 例えば、アセテート基又はベンジル基を保護基として使用することによる、当業者に既知の標準的方法による、遊離フェノール官能基の保護（例えば、Greene's Protective Groups in Organic Synthesis、P. G. M. Wutz、T. Greene、ed. Wiley-Blackwellを参照されたい）。
b) 相当する保護されたスチレンのジヒドロキシル化
市販のシャープレス系であるAD-mix-α（参照番号392758の下に、供給業者Sigma USA社より入手可能）又はAD-mix-β（参照番号392766の下に、供給業者Sigma USA社より入手可能）を用いて、反応を行うことができる。
酸化系AD-mix（1〜3当量）及び第1の工程に由来する保護されたスチレンを、t-BuOH/水混合物等のアルカノール水二相混合物中に1/1の割合で溶解させ、この媒体を、溶解が完了するまで0〜50℃で撹拌する。
反応媒体を、0〜70℃で2〜96時間加熱する。室温まで冷ました後、これを亜硫酸ナトリウムと接触させながら撹拌して、過酸化物を中和する。生成物を、酢酸エチル等の有機溶媒を用いて抽出し、有機相を合わせ、乾燥させ、濃縮する。残留物は、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製する。
c) 当業者に既知の標準的方法による、事前に保護されたフェノール官能基の脱保護（例えば、Greene's Protective Groups in Organic Synthesis、P. G. M. Wutz、T. Greene、ed. Wiley-Blackwellを参照されたい）。
R2 = OH、R3 = OHである場合
Figure 2017538709
 (式中、R1、m、及びnは、先述の意味と同じ意味を有する)。
m≧1である場合、Protは、ヒドロキシル官能保護基、具体的には-CO-CH3又はCH2-Phを表す。
a) 例えば、アセテート基又はベンジル基を保護基として使用することによる、当業者に既知の標準的方法による、遊離フェノール官能基の保護（例えば、Greene's Protective Groups in Organic Synthesis、P. G. M. Wutz、T. Greene、ed. Wiley-Blackwellを参照されたい）。
b) 相当する保護されたアルケンのジヒドロキシル化
市販のシャープレス系であるAD-mix-α（参照番号392758の下に、供給業者Sigma USA社より入手可能）又はAD-mix-β（参照番号392766の下に、供給業者Sigma USA社より入手可能）を用いて、反応を行うことができる。
酸化系AD-mix（1〜3当量）及び第1の工程に由来する保護されたアルケンを、t-BuOH/水混合物等のアルカノール水二相混合物中に、1/1の割合で溶解させ、この媒体を、溶解が完了するまで、0〜50℃で撹拌する。
反応媒体を、0〜70℃で2〜96時間加熱する。室温まで冷ました後、これを亜硫酸ナトリウムと接触させながら撹拌して、過酸化物を中和する。生成物を、酢酸エチル等の有機溶媒を用いて抽出し、有機相を合わせ、乾燥させ、濃縮する。残留物は、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製する。
或いは、このジヒドロキシル化は、エポキシ化／加水分解シーケンスを介して行われてもよい。m-CPBA（1〜5当量）の、ジクロロメタン等の非プロトン性溶媒の溶液を、同じ溶媒中に予め溶解させた、第1の工程に由来する保護されたアルケン（1当量）に滴下により添加する。この反応混合物を1〜72時間撹拌し（0℃〜50℃）、次いでNa2SO3水溶液（濃度5〜20%）と混ぜて、過剰な酸化剤を中和する。相が分離し、有機相を10%のNaHCO3水溶液等の塩基性水溶液で2回洗浄し、乾燥させ、濃縮する。残留物は、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製する。
このように単離された生成物を、ジクロロメタン等の非プロトン性溶媒中に溶解させ、1〜20%の硫酸水溶液等の酸性水溶液を、0〜30℃で添加する。反応混合物を室温で1〜96時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発させることで取り除く。得られた水溶液を、酢酸エチル又はジエチルエーテル等の有機溶媒を用いて3回抽出する。有機相を合わせ、乾燥させ、次いで減圧下で濃縮する。残留物は、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製する。
c) 当業者に既知の標準的方法による、事前に保護されたフェノール官能基の脱保護（例えば、Greene's Protective Groups in Organic Synthesis、P. G. M. Wutz、T. Greene、ed. Wiley-Blackwellを参照されたい）。
R2 = R3 = OHである場合
R2 = R3 = OHであるような式(I)の誘導体は、事前に保護された、相当するアリルアルコールのジヒドロキシル化によって得ることができる。
Figure 2017538709
 (式中、R1、m、及びnは、先述の意味と同じ意味を有する)。
m≧1である場合、Protは、ヒドロキシル官能保護基、具体的には-CO-CH3又はCH2-Phを表す。
a) 例えば、アセテート基又はベンジル基を保護基として使用することによる、当業者に既知の標準的方法による、遊離フェノール官能基の保護（例えば、Greene's Protective Groups in Organic Synthesis、P. G. M. Wutz、T. Greene、ed. Wiley-Blackwellを参照されたい）。
b) 保護されたアリルアルコールのジヒドロキシル化
市販のシャープレス系であるAD-mix-α（参照番号392758の下に、供給業者Sigma USA社より入手可能）又はAD-mix-β（参照番号392766の下に、供給業者Sigma USA社より入手可能）を用いて、反応を行うことができる。
酸化系AD-mix（1〜3当量）及び第1の工程に由来する保護されたアルケンを、t-BuOH/水混合物等のアルカノール水二相混合物中に、1/1の割合で溶解させ、この媒体を、溶解が完了するまで、0〜50℃で撹拌する。
反応媒体を、0〜70℃で2〜96時間加熱する。室温まで冷ました後、これを亜硫酸ナトリウムと接触させながら撹拌して、過酸化物を中和する。生成物を、酢酸エチル等の有機溶媒を用いて抽出し、有機相を合わせ、乾燥させ、濃縮する。残留物は、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィーによって精製する。
c) 当業者に既知の標準的方法による、事前に保護されたフェノール官能基の脱保護（例えば、Greene's Protective Groups in Organic Synthesis、P. G. M. Wutz、T. Greene、ed. Wiley-Blackwellを参照されたい）。
これらの経路に従って、式(I)、(II)、(III)の化合物、特に式(V)〜(IX)の新規化合物が得られる。
本発明はまた、生理学的に許容される媒体中に、式(I)の少なくとも1種の化合物、好ましくは先述の化合物1〜7から選択される少なくとも1種の化合物を含む組成物、特に化粧用組成物に関する。
特定の実施形態においては、本発明は、生理学的に許容される媒体中に、上に定義される式(I)の少なくとも1種の化合物を含む組成物、特に化粧用組成物に関するが、但し、この組成物は過酸化水素を含まない。
特に、本発明は、生理学的に許容される媒体中に、以下の化合物
Figure 2017538709
 を除く、上に定義される式(I)の少なくとも1種の化合物を含む組成物、特に化粧用組成物に関する。
特に、本組成物は、皮膚に対する局所適用にとって好適である。
本発明はまた、生理学的に許容される媒体中に式(V)〜(IX)の少なくとも1種の新規化合物を含む組成物、特に化粧用組成物に関する。
式(I)及び(V)〜(IX)の化合物は、本発明による組成物中に、本組成物の総質量に対して、0.01質量%から30質量%の間、好ましくは0.1質量%から10質量%の間、特に0.5質量%から5質量%の間の量で、単独で又は混合物として存在してもよい。
本発明による組成物はまた、生理学的に許容される媒体を含み、これは優先的には、美容的に許容される媒体、すなわち、不快な臭い、色、又は外観を有せず、使用者に許容できない刺痛、緊縮性、又は発赤をもたらさない媒体である。本発明の解釈上、「生理学的に許容される媒体」という用語は、ヒトの、身体若しくは顔の皮膚、唇、粘膜、まつ毛、又は爪等のケラチン物質と適合性である媒体を意味する。
本発明による組成物は、想定される用途の分野において通常使用される、任意の化粧用成分を含んでもよい。
したがって、本発明による組成物は、水、有機溶媒、特にC1〜C6アルコール及びC2〜C10カルボン酸エステル、炭化水素系油、シリコーン油、フルオロ油、ワックス、顔料、充填剤、染料、界面活性剤、乳化剤、化粧用活性剤、UV遮蔽剤、フィルム形成ポリマー、親水性又は親油性ゲル化剤、親水性又は親油性増粘剤、保存剤、芳香剤、臭気吸収剤/中和剤、及び酸化防止剤から選択される少なくとも1つの化粧用成分を含んでもよい。
これらの任意の成分は、本組成物中に、本組成物の総質量に対して、0.001質量%〜99質量%、特に0.01質量%〜40質量%の割合で存在してもよい。
本発明による組成物は、脂肪相及び/又は水性相を含み得る組成物であってもよい。
これらの任意の成分は、それらの性質に応じて、本組成物の脂肪相若しくは水性相に、又は脂質小胞に導入することができる。いずれの場合においても、これらの成分及びそれらの割合は、想定される添加によって、本発明による化合物の有利な特性が損なわれないように、又はそれらが実質的に損なわれないように、当業者によって選択される。
本発明において使用することができる油としては、鉱物油、流動ワセリン等の炭化水素系油、植物由来の油、動物由来の油、合成油、及びシリコーン系油を挙げることができる。脂肪相が存在する場合、この脂肪相はまた、脂肪アルコール、脂肪酸、又はワックスを含有してもよい。
親水性増粘剤又はゲル化剤としては、カルボキシビニルポリマー(カルボマー)、アクリレート/アルキルアクリレートコポリマー等のアクリルコポリマー、ポリアクリルアミド、多糖、天然ゴム、及びクレイを挙げることができ、親油性増粘剤又はゲル化剤としては、ベントン等の改質クレイ、脂肪酸の金属塩、疎水性シリカを挙げることができる。
本発明による組成物は、式(I)の化合物以外の少なくとも1種の化粧用活性剤、特に落屑剤、保湿剤、脱色素剤又は着色促進剤(propigmenting agent)、抗糖化剤、NO合成酵素阻害剤、真皮又は表皮高分子の合成を刺激するため、及び/又はそれらの分解を予防するための薬剤、線維芽細胞及び/若しくはケラチノサイトの増殖を刺激するため、又はケラチノサイトの分化を刺激するための薬剤、真皮脱収縮剤(dermo-decontracting agent)、テンショニング剤(tensioning agent)、微小循環に作用する薬剤、細胞のエネルギー代謝に作用する薬剤、並びにそれらの組み合わせから選択される、少なくとも1種の化合物を含んでもよい。
この組成物は、化粧品分野又は皮膚科学分野において通常使用される任意のガレヌス形態であってもよく、特に、任意にゲル化された水溶液又はアルコール水溶液、ローションタイプの分散体、任意に二相分散体、水性相中に脂肪相を分散させることで得られるエマルジョン（O/W）若しくはその逆（W/O）、又はトリプル（W/O/W又はO/W/O）エマルジョン、或いはイオン性及び/又は非イオン性タイプの小胞性分散体、水性ゲル又は油性ゲルの形態であってもよい。これらの組成物は、通常の方法に従って調製される。
本組成物は、多少流動性を有してもよく、白色又は有色のクリーム、軟膏、乳液、ローション、セラム、ペースト、ゲル、又はムースの外観を有してもよい。本組成物は、任意に、エアロゾルの形態で適用されてもよい。本組成物はまた、固体形態、具体的にはスティック形態であってもよい。
本組成物がエマルジョンである場合、脂肪相の割合は、本組成物の総質量に対して、5質量%〜80質量%、好ましくは8質量%〜50質量%の範囲であり得る。乳化剤は、本組成物の総質量に対して、0.3質量%〜30質量%、好ましくは0.5質量%〜20質量%の範囲の割合で存在してもよい。
本発明による組成物は、スキンケア組成物、具体的には、顔、手、足、主要な解剖学的ひだ、又は身体用の、クレンジング用、保護用、処置用、又はケア用のクリーム（例えば、日中用クリーム、夜用クリーム、メイクアップ除去用クリーム、ファンデーションクリーム、日焼け止め用クリーム）、メイクアップ除去用乳液、保護用若しくはケア用の身体用乳液、又は日焼け止め用乳液、或いはスキンケア用のローション、ゲル、又はフォーム、例えばクレンジングローション等を構成してもよい。
本発明による組成物は、有利なことには、抗老化組成物、特に、皮膚の老化の外部的徴候を特に美容的に処置するため、及び/又はそれに抗うためのケア組成物である。
本組成物は、より具体的には、老化した皮膚をケアするための組成物である。
本組成物はまた、メイクアップ組成物、特にファンデーションであってもよい。
明細書及び以下の実施例中において、別途言及されない限り、パーセントは質量パーセントであり、「〜から〜の間」という形態で書かれた値の範囲は、記述された下限値及び上限値を含む。成分は、当業者であれば容易に決定できる順序及び条件の下で混合され、その後に形成される。
以下の実施例は、本発明の分野の非限定的な例証として提示されるものである。
化合物1の合成
Figure 2017538709
第1の工程
m-CPBA（22.3g、129.3mmol、2当量）のジクロロメタン溶液を、ジクロロメタン（100mL）中に予め溶解させたオイゲノール（10.6g、64.6mmol、1当量）に滴下により添加する。この反応混合物を室温で12時間撹拌し、次いでNa2SO3水溶液（濃度10%、200mL）と混ぜて、酸化剤を中和する。相が分離し、有機相を10%のNaHCO3水溶液で2回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮する。残留物は、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc:25/1）によって精製して、エポキシド中間体を得る（6.4g、収率55%）。
第2の工程
第1の工程から得られた中間体エポキシド（6.4g、35.5mmol）のメタノール溶液（80mL）を、H2の雰囲気下において、10%のPd/C触媒(1.0g)の存在下で24時間撹拌する。触媒を濾過によって取り除き、次いで、濾液を乾燥するまで濃縮する。残留物は、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc：5/1）によって精製して、白色粉末の形態の化合物1を得る（2.9g、収率45%）。
1H NMRスペクトル及び質量スペクトルは、予想される構造と一致する。
化合物2の合成
Figure 2017538709
プロピレンオキシド（8.3g、142.8mmol）を、1,3,4-トリメトキシベンゼン（6.0g、35.7mmol）のTHF溶液（100mL）に、40℃で滴下により添加する。反応混合物を、この温度で2時間維持し、その後室温まで冷ます。n-BuLiのヘキサン溶液（1.6M、17.1mL、14.4mmol）を滴下により添加し、その後、反応混合物を室温で1時間撹拌する。過剰な塩基を、NH4Cl飽和水溶液（20mL）を添加することによって中和し、混合物を、50mLの酢酸エチルを用いて3回抽出する。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濃縮する。残留物は、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc：10/1）によって精製して、淡黄色油の形態の化合物2を単離する（4.2g、収率52%）。
1H NMRスペクトル及び質量スペクトルは、予想される構造と一致する。
化合物3の合成
Figure 2017538709
プロピレンオキシド（2.8g、48mmol）を、1,2,5-トリメトキシベンゼンのTHF溶液（100mL）に、40℃で滴下により添加する。反応混合物を、この温度で2時間維持し、その後室温まで冷ます。n-BuLiのヘキサン溶液（1.6M、9mL、14.4mmol）を滴下により添加し、その後、反応混合物を室温で1時間撹拌する。過剰な塩基を、NH4Cl飽和水溶液（20mL）を添加することによって中和し、混合物を、50mLの酢酸エチルを用いて3回抽出する。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濃縮する。残留物は、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc：10/1）によって精製して、白色粉末の形態の化合物3を単離する（500mg、収率18%）。
1H NMRスペクトル及び質量スペクトルは、予想される構造と一致する。
化合物4の合成
Figure 2017538709
第1の工程
ナトリウム（4.0g、174mmol）を、無水エタノール（500mL）に0℃で少量ずつ添加することによってナトリウムエトキシド溶液を調製する。ナトリウムが完全に消費された後、不活性雰囲気下で0℃において、2,6-ジメトキシフェノール（19.8g、129mmol）を滴下により添加する。添加後、反応媒体を室温で2時間撹拌する。次いで、3-ブロモプロペン（20g、165mmol）を滴下により添加し、この媒体を16時間撹拌する。減圧下で濃縮した後、残留物を水中に溶解させ、ジクロロメタンを用いて抽出する。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濃縮する。残留物は、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc：5/1）によって精製して、褐色油の形態の中間体Aを得る（0.0g、収率81%）。
第2の工程
中間体Aを撹拌しながら、230℃で2時間加熱する。このように得られた残留物は、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc：5/1）によって精製して、無色の油の形態の中間体Bを得る（16.0g、収率80%）。
第3の工程
N,N-ジメチルホルムアミド（30mL）中の、中間体B（1.94g、10mmol、1当量）、ベンジルブロミド（2.05g、12mmol、1.2当量）、及び炭酸カリウム（2.07g、15mmol、1.5当量）からなる混合物を、室温で16時間撹拌する。この反応媒体を、酢酸エチルを添加することによって希釈し、塩化ナトリウムの飽和水溶液を用いて洗浄する。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮する。残留物は、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc：5/1）によって精製して、黄色がかった油の形態の中間体Cを得る（2.0g、収率70%）。
第4の工程
50mLの水/t-BuOH混合物（1/1）中の、中間体C（1.0g、3.5mmol、1当量）及び酸化系AD-mix-α（5g、3.5mmol）を、室温で16時間撹拌する。次いで、反応媒体を水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出する。有機相を合わせ、Na2SO3水溶液を用いて、その後NaCl飽和水溶液を用いて洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮する。残留物は、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc：1/1）によって精製して、白色固体の形態の中間体Dを得る（1.0g、収率90%）。
第5の工程
ジクロロメタン（25mL）中の中間体D（1.0g、3.3mmol、1当量）を、トリエチルアミン（710mg、7.0mmol、2.1当量）の存在下において、トシルクロリド（760mg、4.0mmol、1.2当量）を用いて0℃で処理する。反応媒体を0℃で3時間、次いで室温で16時間撹拌する。その後、混合物は、H2SO4水溶液（5%）を用いて、次いでNaHCO3水溶液（5%）を用いて、次いでNaCl飽和水溶液を用いて洗浄する。その後、有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮する。残留物は、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc：3/1）によって精製して、白色固体の形態の中間体Eを得る（900mg、収率60%）。
第6の工程
THF（5mL）中に予め溶解させた中間体E（900mg、1.9mmol、1当量）を、LiAlH4（100mg、2.6mmol）のTHF懸濁液（5mL）に0℃で滴下により添加する。次いで、反応媒体を室温で5時間撹拌する。この混合物を、氷水（10mL）及び5NのHCl水溶液（5mL）の混合物に注ぎ、次いで酢酸エチルを用いて3回抽出する。有機相を合わせ、NaCl飽和水溶液を用いて洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮する。残留物は、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc：勾配3/1から1/1）によって精製して、白色固体の形態の中間体Fを得る（500mg、収率60%）。
第7の工程
エタノール（10mL）中に溶解させた中間体F（500mg、6.3mmol）を、10%のPd/C触媒（10mg）と接触させる。反応混合物を、H2（0.1MPa）の下で、室温で16時間撹拌する。触媒を濾過によって取り除き、次いで、濾液を濃縮する。残留物は、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc：勾配2/1から1/1）によって精製して、白色固体の形態の化合物4を得る（200mg、収率57%）。
1H NMRスペクトル及び質量スペクトルは、予想される構造と一致する。
化合物5の合成
Figure 2017538709
第1の工程
m-CPBA（22.3g、129.3mmol、2当量）の、ジクロロメタン溶液を、ジクロロメタン（100mL）中に予め溶解させたオイゲノール（10.6g、64.6mmol、1当量）に滴下により添加する。この反応混合物を室温で12時間撹拌し、次いでNa2SO3水溶液（濃度10%、200mL）と混ぜて、酸化剤を中和する。相が分離し、有機相を10%のNaHCO3水溶液で2回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮する。残留物は、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc：25/1）によって精製して、エポキシド中間体を得る（6.4g、収率55%）。
第2の工程
第1の工程から得られた中間体エポキシド（6.4g、35.5mmol）のジクロロメタン溶液（50mL）を、50mLの水、次いで25mLのH2SO4の5%水溶液を用いて処理する。反応混合物を室温で24時間撹拌し、次いでジクロロメタンを蒸発させることで取り除く。得られた水溶液を、酢酸エチルを用いて3回抽出する。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、次いで減圧下で濃縮する。残留物は、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2/MeOH = 20/1）によって精製して、黄色/橙色油の形態の化合物5を得る（4.6g、収率65%）。
1H NMRスペクトル及び質量スペクトルは、予想される構造と一致する。
化合物6の合成
Figure 2017538709
第1の工程
ナトリウム（4.0g、174mmol）を、無水エタノール（500mL）に0℃で少量ずつ添加することによって、ナトリウムエトキシド溶液を調製する。ナトリウムが完全に消費された後、不活性雰囲気下で0℃において、2,6-ジメトキシフェノール（19.8g、129mmol）を滴下により添加する。添加後、反応媒体を室温で2時間撹拌する。次いで、3-ブロモプロペン（20g、165mmol）を滴下により添加し、この媒体を16時間撹拌する。減圧下で濃縮した後、残留物を水中に溶解させ、ジクロロメタンを用いて抽出する。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濃縮する。残留物は、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc：5/1）によって精製して、褐色油の形態の中間体Aを得る（20.0g、収率81%）。
第2の工程
中間体Aを撹拌しながら、230℃で2時間加熱する。このように得られた残留物は、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc：5/1）によって精製して、無色の油の形態の中間体Bを得る（16.0g、収率80%）。
第3の工程
N,N-ジメチルホルムアミド（30mL）中の、中間体B（1.94g、10mmol、1当量）、ベンジルブロミド（2.05g、12mmol、1.2当量）、及び炭酸カリウム（2.07g、15mmol、1.5当量）からなる混合物を、室温で16時間撹拌する。この反応媒体を、酢酸エチルを添加することによって希釈し、塩化ナトリウムの飽和水溶液を用いて洗浄する。有機相をNa2SO4で乾燥させ、濃縮する。残留物は、シリカゲルにでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc：5/1）によって精製して、黄色がかった油の形態の中間体Cを得る（2.0g、収率70%）。
第4の工程
50mLの水/t-BuOH混合物（1/1）中の、中間体C（1.0g、3.5mmol、1当量）及び酸化系AD-mix-α（5g、3.5mmol、1当量）を、室温で16時間撹拌する。次いで、反応媒体を水で希釈し、酢酸エチルを用いて抽出する。有機相を合わせ、Na2SO3水溶液を用いて、その後NaCl飽和水溶液を用いて洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮する。残留物は、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc：1/1）によって精製して、白色固体の形態の中間体Dを得る（1.0g、収率90%）。
第5の工程
エタノール（10mL）中に溶解させた中間体D（2.0g、6.3mmol）を、10%のPd/C触媒（10mg）と接触させる。反応混合物を、H2（0.1MPa）の下で、室温で16時間撹拌する。触媒を濾過によって取り除き、次いで、濾液を濃縮する。残留物は、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン/EtOAc：勾配1/2）によって2回精製する。より高い純度を得るために、その後、この生成物をEtOH/ヘキサン混合物から再結晶させ、化合物6を白色固体の形態で単離する（1.3g、収率90%）。
1H NMRスペクトル及び質量スペクトルは、予想される構造と一致する。
化合物7の合成
Figure 2017538709
第1の工程：イソオイゲノールの保護
アセトニトリル（80mL）中の、イソオイゲノール（5g、30.5mmol、1当量）、炭酸カリウム（6.3g、45.7mmol、1.5当量）、及びベンジルブロミド（4.5mL、36.6mmol、1.2当量）を含有する混合物を12時間還流させる。室温まで冷ました後、この混合物を、100mLの水を添加することによって希釈し、次いでジクロロメタンを用いて3回抽出する。有機相を合わせ、NaCl飽和水溶液を用いて洗浄し、次いでNa2SO4で乾燥させ、濃縮する。残留物は、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ヘキサン100%）によって精製して、白色固体の形態のベンジル化されたイソオイゲノールを得る（7.4g、収率96%）。
第2の工程：保護されたイソオイゲノールのジヒドロキシル化
ベンジル化されたイソオイゲノール中間体を、0℃の、t-BuOH/水混合物（1/1、400mL）中の酸化剤AD-mix-βの溶液に添加する。この反応媒体を24時間激しく撹拌する。Na2SO3（36g）を添加することによって、過剰な酸化剤を中和する。静置することで相を分離させた後、有機相を収集し、水性相を、酢酸エチルを用いて3回抽出する。有機相を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、濃縮する。残留物は、シリカゲルにおけるカラムクロマトグラフィー（CH2Cl2/MeOH=500/4）によって精製して、無色の油の形態の保護されたジオール中間体を得る（7.5g、収率96%）。
第3の工程：中間体ジオールの脱保護
メタノール（100mL）中に溶解させた、第2の工程から得られた、保護されたジオール中間体（6.46g、22.4mmol）を、10%のPd/C触媒（0.65g）と接触させる。反応混合物を、H2の雰囲気下で、室温で24時間撹拌する。触媒を濾過によって取り除き、次いで、濾液を真空下で濃縮して、白色粉末の形態の化合物7を得る（4.0g、収率90%）。
1H NMRスペクトル及び質量スペクトルは、予想される構造と一致する。
正常ヒト表皮ケラチノサイト細胞を、１ウェル当たり180000個で播種し、0.25ng/mlのEGF、25μg/mlの下垂体抽出物、及び25μg/mlのゲンタマイシンを補充したSFM培養培地（供給業者、Gibco社）においてコンフルエントに達するまで培養し、37℃及び5%のCO2の湿式オーブンにおいてインキュベートする。次いで、この培養培地を、本試験化合物を含有する若しくは含有しない（対照）、又は参照物（500μMのAICAR（5-アミノ-4-イミダゾールカルボキサミドリボシド））を含有する試験培地（25μg/mlのゲンタマイシンを補充したSFM（Gibco社））と交換した。次いで、細胞を18時間又は48時間インキュベートした。
p-AMPKの発現レベルを、ウエスタンブロッティング法で分析した。
インキュベーションの最後に、タンパク質を抽出し、定量化し、次いで10%のポリアクリルアミドゲルにおいて電気泳動法で分離し、その後ニトロセルロース膜に移した。
膜をPBS/Tween/1%のBSA溶液中で飽和させた後、ホスホ-AMPKタンパク質（Thr-172）（p-AMPK）及びGAPDHを、特異的抗体を用いて、続いて、顕現（reveal）させた。これらの特異的抗体自身は、抗免疫グロブリンペルオキシダーゼコンジュゲートを用いて顕現させた。PBS/Tweenを用いて洗浄した後、ペルオキシダーゼ活性、したがって目的とするタンパク質を、ECL+（高感度ケミルミネッセンス）法によって顕現させた。それぞれの続けての顕現の間に、「ストリッピング」緩衝液を用いて、抗体を脱離させた。Fuji LAS 3000ケミルミネッセンススキャナ（富士フイルム社）を使用して画像を入手し、Multigaugeソフトウェア（富士フイルム社）を用いてデンシトメトリー分析を行った。
対照に対する、AMPKのリン酸化形態（酵素の活性形態）の増加が、この試験で評価される。
結果
対照（100%）に対するp-AMPK/GAPDH比の形態で表される。
Figure 2017538709
以下の抗老化組成物を調製する。
割合は質量基準で示されている。
実施例5の化合物5 1%
グリセロール 12%
AM40%のポリアクリルアミド（SEPPIC社のSepigel 305） AM1%
保存剤 適量
芳香剤 適量
水 全体を100%するための適量

AM：活性物質
皮膚に適用された場合、このクリームは、皮膚の老化の徴候を低減する。

Claims (19)

  1. 式(I) ：
    Figure 2017538709
     （式中、
    - n=0、1、2、又は3であり、
    - m=0、1、2、又は3であり、
    1≦m+n≦3であり、
    - R1は、独立して、直鎖状C1〜C6アルキル基、又は分枝状C3〜C6アルキル基、又は直鎖状C1〜C6アシル基を表し、
    - R2及びR3は、独立して、水素原子又はOH基を表し、
    但し、R1がメチルを表し、R2がOH基を表し、且つR3が水素原子を表す場合、2≦m+n≦3である）
    の化合物並びにまたその光学異性体、立体異性体、及び/若しくはジアステレオ異性体並びに/又はその塩の、皮膚の老化の徴候、特に、皺の寄った皮膚、皮膚の粘弾性特性又は生体力学的特性の障害を呈する皮膚、皮膚組織の接着の障害を呈する皮膚、薄くなった皮膚、及び皮膚表面の外観の障害を呈する皮膚から選択される、皮膚における徴候を予防及び/又は低減するための薬剤としての使用。
  2. 式(I)：
    Figure 2017538709
     （式中、
    - n=0、1、2、又は3であり、
    - m=0、1、2、又は3であり、
    2≦m+n≦3であり、
    - R1は、独立して、直鎖状C1〜C6アルキル基、又は分枝状C3〜C6アルキル基、又は直鎖状C1〜C6アシル基を表し、
    - R2及びR3は、独立して、水素原子又はOH基を表す）
    の化合物並びにまたその光学異性体、立体異性体及び/若しくはジアステレオ異性体並びに/又はその塩の、皮膚の老化の徴候、特に、皺の寄った皮膚、皮膚の粘弾性特性又は生体力学的特性の障害を呈する皮膚、皮膚組織の接着の障害を呈する皮膚、薄くなった皮膚、及び皮膚表面の外観の障害を呈する皮膚から選択される、皮膚における徴候を予防及び/又は低減するための薬剤としての使用。
  3. 式(I)の前記化合物において、
    n=0、1、2、又は3であり、
    m=0、1、2、又は3であり、
    2≦m+n≦3であり、
    前記置換基R1の各々が、独立して、直鎖状C1〜C4アルキル基を表し、好ましくはメチルを表し、
    R2及びR3が、独立して、水素原子又はヒドロキシル基を表す
    ことを特徴とする、請求項１又は２に記載の使用。
  4. 式(I)の前記化合物が、式(II)：
    Figure 2017538709
     （式中、
    n=0、1、2、又は3であり、
    m=0、1、2、又は3であり、
    2≦m+n≦3であり、
    - 前記置換基R1の各々は、独立して、直鎖状C1〜C6アルキル基、又は分枝状C3〜C6アルキル基、又は直鎖状C1〜C6アシル基を表し、
    - R2は、水素原子又はヒドロキシル基を表す）
    の化合物であることを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の使用。
  5. - n=0、1、2、又は3であり、
    m=0、1、2、又は3であり、
    2≦m+n≦3であり、
    - 前記置換基R1の各々が、独立して、直鎖状C1〜C4アルキル基を表し、好ましくはメチルを表し、
    - R2が、水素原子又はヒドロキシル基を表す、
    請求項４に記載の使用。
  6. 式(I)又は(II)の前記化合物が、下の化合物1〜4及び7、それらの光学異性体、立体異性体及びジアステレオ異性体並びに/又はそれらの幾何異性体並びに/又はそれらの塩から選択されることを特徴とする、請求項１から５のいずれか一項に記載の使用。
    Figure 2017538709
  7. 式(I)の前記化合物が、式(III)：
    Figure 2017538709
     （式中、
    n=0、1、2、又は3であり、
    m=0、1、2、又は3であり、
    1≦m+n≦3であり、
    - 前記置換基R1の各々は、独立して、直鎖状C1〜C6アルキル基、又は分枝状C3〜C6アルキル基、又は直鎖状C2〜C6アシル基を表す）
    の化合物であることを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の使用。
  8. 式(I)又は(III)の前記化合物が、下の化合物5及び6、それらの光学異性体、立体異性体及びジアステレオ異性体又はそれらの幾何異性体並びに/又はそれらの塩から選択され、更により特定すると化合物5であることを特徴とする、請求項１、２、３、又は７のいずれか一項に記載の使用。
    Figure 2017538709
  9. 式(I)の前記化合物が、生理学的に許容される媒体を含有する組成物中に、前記組成物の総質量に対して0.0001質量%から40質量%の間の濃度で存在することを特徴とする、請求項１から８のいずれか一項に記載の使用。
  10. 皮膚の老化の徴候を低減又は予防するための美容処置方法であって、請求項１から９のいずれか一項に規定する式(I)の化合物又はそれを含有する組成物を、皮膚、特に老化した皮膚及び/又は皺の寄った皮膚に適用することを特徴とする、美容処置方法。
  11. ケラチノサイトの再生を促進すること、並びに表皮の薄化、表面の皺、及びバリア機能の障害から選択される徴候を低減又は予防することを意図することを特徴とする、請求項１０に記載の美容処置方法。
  12. 下記式(V)〜(IX)の化合物：
    式(V)：
    Figure 2017538709
     （式中、
    - n=1又は2であり、
    - 置換基R1の各々は、独立して、水素原子、又は直鎖状C1〜C6アルキル若しくは分枝状C3〜C6アルキルを表す）、
    式(VI)：
    Figure 2017538709
     （式中、
    - R2がヒドロキシル基を表す場合、R3は水素原子を表し、
    - R2が水素原子を表す場合、R3はヒドロキシル基を表し、
    - 置換基R1の各々は、独立して、水素原子、又は直鎖状C1〜C6アルキル若しくは分枝状C3〜C6アルキルを表す）、
    式(VII)：
    Figure 2017538709
     （式中、
    - R3が、水素原子又はヒドロキシル基を表し、
    - 置換基R1の各々は、独立して、水素原子、又は直鎖状C1〜C6アルキル若しくは分枝状C3〜C6アルキルを表す）、
    式(VIII)：
    Figure 2017538709
     （式中、
    - R2がヒドロキシル基を表す場合、R3は水素原子を表し、
    - R2が水素原子を表す場合、R3はヒドロキシル基を表し、
    - 置換基R1の各々は、独立して、水素原子、又は直鎖状C1〜C6アルキル若しくは分枝状C3〜C6アルキルを表す）、
    式(IX)：
    Figure 2017538709
     （式中、R1は、独立して、水素、又は直鎖状C1〜C6アルキル若しくは分枝状C3〜C6アルキルを表す）。
  13. 生理学的に許容される媒体中に、以下の化合物
    Figure 2017538709
     を除く、請求項１から８のいずれか一項に規定する式(I)の少なくとも1種の化合物を含む、化粧用組成物。
  14. 式(I)の前記化合物が、前記組成物の総質量に対して、0.01質量%から30質量%の間、好ましくは0.1質量%から10質量%の間、特に0.5質量%から5質量%の間の量で、単独で又は混合物として存在する、請求項１３に記載の組成物。
  15. 水、有機溶媒、特にC1〜C6アルコール及びC2〜C10カルボン酸エステル、炭化水素系油、シリコーン油、フルオロ油、ワックス、顔料、充填剤、染料、界面活性剤、乳化剤、化粧用活性剤又は皮膚科学的活性剤、UV遮蔽剤、フィルム形成ポリマー、親水性又は親油性ゲル化剤、親水性又は親油性増粘剤、保存剤、芳香剤、臭気吸収剤、及び酸化防止剤から選択される少なくとも1つの化粧用成分を含む、請求項１３又は１４に記載の組成物。
  16. 前記生理学的に許容される媒体が、特に落屑剤、保湿剤、脱色素剤又は着色促進剤、抗糖化剤、NO合成酵素阻害剤、真皮又は表皮高分子の合成を刺激するため及び/又はそれらの分解を予防するための薬剤、線維芽細胞及び/若しくはケラチノサイトの増殖を刺激するため又はケラチノサイトの分化を刺激するための薬剤、真皮脱収縮剤、テンショニング剤、微小循環に作用する薬剤、細胞のエネルギー代謝に作用する薬剤、並びにそれらの組み合わせから選択される、式(I)の前記化合物以外の少なくとも1種の化粧用活性剤を含む、請求項１３から１５のいずれか一項に記載の組成物。
  17. 生理学的に許容される媒体中に、式(V)〜(IX)の少なくとも1種の新規化合物を含む組成物、特に化粧用組成物。
  18. 皮膚を処置するための非治療的美容方法であって、請求項１３から１７のいずれか一項に記載の化粧用組成物を皮膚に適用する工程を含む、方法。
  19. 前記組成物が、老化した皮膚及び/又は皺の寄った皮膚に適用される、請求項１８に記載の方法。
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