CN107787219B

CN107787219B - 作为抗老化剂和光防护剂的聚羟基化(1-苯基-2-苯基)乙烯衍生物

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Publication number: CN107787219B
Application number: CN201680030740.7A
Authority: CN
Inventors: 朱利安·伊塞
Original assignee: LOreal SA
Current assignee: LOreal SA
Priority date: 2015-05-27
Filing date: 2016-05-27
Publication date: 2021-08-20
Anticipated expiration: 2036-05-27
Also published as: WO2016189153A9; FR3036617B1; FR3036617A1; CN107787219A; EP3302411A1; WO2016189153A1; US11318079B2; US20180153785A1

Abstract

本发明涉及至少一种式(I)的化合物和/或其溶剂化物和/或其立体异构体，或包含在生理上可接受的介质中的至少一种式(I)的化合物的组合物的美容用途，用于治疗和/或预防角蛋白物质，优选皮肤的老化迹象和/或光老化迹象：

其中基团A和B是不同的，并且：‑A‑^*代表二取代的苯基：式(I′)

‑B‑^**代表单取代或二取代的苯基：(I″)

Description

作为抗老化剂和光防护剂的聚羟基化(1-苯基-2-苯基)乙烯衍生物

技术领域

本发明涉及式(I)的非对称1-苯基(3,4-取代)-2-苯基(3,4-取代)乙烯化合物用于治疗和/或预防皮肤老化迹象和/或作为角蛋白物质的光防护剂的用途；它还涉及式(II)的新型对称1-苯基(3,4-取代)-2-苯基(3,4-取代)乙烯化合物。

背景技术

人的皮肤由三个区(compartments)构成，即表面区和深层区，其中表面区是表皮、真皮，深层区是皮下组织。

真皮为表皮提供了坚实的支撑。它也是表皮的滋养元素。它主要由成纤维细胞和细胞外基质(ECM)构成。

这种细胞外基质由负责皮肤力学强度、柔韧性(suppleness)、张力和弹性以及重要的生理功能(保湿、温度调节和皮肤渗透性调节)的各种大分子构成。在这些大分子中特别是胶原蛋白、弹性蛋白和糖缀合物(糖蛋白和蛋白聚糖)。

胶原蛋白代表70％的ECM蛋白质。在皮肤中，许多类型的胶原蛋白构成ECM，尤其包括：原纤维结构的间质胶原蛋白(I、II、III型胶原蛋白)，其主要由成纤维细胞产生，并且负责内聚力、刚性和力学强度；由相邻细胞和皮肤中的角质形成细胞合成的基底层的胶原蛋白(IV型胶原蛋白)，其特别是具有力学作用；和形成用于锚定基底膜(真皮-表皮连接)的原纤维的胶原蛋白(VII型胶原蛋白)，其由表皮角质形成细胞表达。

也已知胶原蛋白合成始于溶胶原蛋白单元(units)的组装。例如，对于I型胶原蛋白的合成，这些是I型溶胶原蛋白的单元(也称为溶胶原蛋白1)(Pro-Coll1)。

自然，胶原纤维不断更新，但这种更新随着年龄的增长而减少，导致真皮变薄。

此外，糖化作用是涉及糖(葡萄糖或核糖)的非酶促过程，所述糖通过Maillard反应与氨基酸残基(例如赖氨酸)，特别是蛋白质的氨基酸残基的胺基反应，形成希夫碱(Schiff's base)。在“Amadori”分子重排之后，该碱可以通过一系列反应导致桥连，特别是例如戊糖素(pentosidine)型的分子间桥连。

这种现象的特征在于糖化产物的出现，其含量作为年龄的函数均匀增加。糖化产物是例如吡咯素(pyrraline)、羧甲基赖氨酸、戊糖素、交联线(crossline)、N^e(2-羧乙基)赖氨酸(CEL)、乙二醛-赖氨酸二聚体(GOLD)、甲基乙二醛-赖氨酸二聚体(MOLD)、3DG-ARG咪唑啉酮、versperlysines A、B、C、threosidine或高级糖基化终产物(或AGEs)。

因此，蛋白质的糖化是皮肤中众所周知的普遍现象，特别是在胶原纤维的水平上。事实上，胶原蛋白的糖化随着年龄而均匀增加，导致皮肤中糖化产物含量的均匀增加。

不希望引入任何皮肤老化理论，应该指出，已经可以证明在皮肤老化过程中胶原蛋白的其他变化，所述变化可能也是糖化作用的结果，例如热变性减少、对酶消化的抗性的增加和分子间桥连的增加(Tanaka S.等人，1988，分子生物杂志(J.Mol.Biol.)，203，495-505；Takahashi M.等人，1995，分析生物化学(Analytical Biochemistry)，232，158-162)。此外，能够证明基底膜的某些成分如胶原蛋白IV、层粘连蛋白和纤连蛋白的糖化介导的变化(Tarsio JF.等人，1985，糖尿病(Diabetes)，34，477-484；Tarsio JF.等人，1988，糖尿病，37，532-539；Sternberg M.等人，1995，C.R.Soc.Biol.，189，967-985)。

因此可以理解，在皮肤老化过程中，胶原蛋白的物理化学性质发生改变，胶原蛋白变得更难溶解且更难降解。随后组织变硬，本质上导致皮肤张力损失。

而且，由于内在老化引起的皮肤变化是涉及内源因素的遗传程序性衰老的结果。这种内在老化尤其使得皮肤细胞更新减慢，这本质上反应在出现临床改变如皮下脂肪组织的减少和细皱纹或细纹的出现，和组织病理学改变如弹性纤维的数量和厚度的增加、弹性组织膜的垂直纤维的损失以及该弹性组织的细胞中存在大的不规则成纤维细胞。构成皮肤上层的表皮经历不断地再生。表皮由几层细胞构成，其中最深的是由未分化细胞构成的基底层。随着时间的推移，这些细胞将分化并迁移到表皮的表面，同时构成其各层，直到它们在表皮的表面形成角质层细胞(corneocytes)，角质层细胞是通过脱皮的自然现象消除的死细胞。在表面的这种损失由细胞从基底层向表皮表面的迁移补偿。皮肤永久更新。因此，表皮不断地产生新的角质形成细胞以补偿角质层表皮细胞的不断损失。然而，在老化过程中，可能在生理上观察到增殖期中细胞数量的减少，并且因此活表皮层的减少。

皮肤，特别是表皮的动态平衡是皮肤细胞增殖和分化过程之间精细调节的平衡的结果。这些增殖和分化过程是整体调节的：它们参与皮肤的更新和/或再生，并导致皮肤保持恒定的厚度，特别是表皮厚度恒定。皮肤的这种动态平衡也参与维持皮肤的力学性能。

然而，皮肤的这种动态平衡可能受到某些生理因素(年龄、绝经、激素等)或环境因素(紫外线应激(stress)、氧化应激、刺激性应激等)的损害。

增殖细胞在代谢上非常活跃并对这些有害因素(内在的或环境的)敏感，其结果是在表皮上减少了它们的量。因此，保存这些细胞很重要，以有助于延缓衰老迹象的发生。

特别是在老化或由于氧化应激(例如太阳辐射，即紫外线、可见光、红外线)的情况下，由于毒素或微生物群落的代谢物对表皮的侵袭，或者更通常地，在时间老化过程中，角质形成细胞的细胞活力会降低。角质形成细胞的更新和分化的能力降低，并且依赖于其的结构的动态平衡如表皮的屏障功能受损。

当表皮的再生潜能变小时：基底层的细胞分裂活性减少，尤其导致表皮更新减缓和/或降低。因此，细胞更新不再补偿表面上除去的细胞的损失，导致了表皮萎缩和/或皮肤厚度减小。

表皮动态平衡的受损也反应在皮肤肤色的暗淡和/或颜色不佳的外观。

屏障功能的受损表现为取决于部位的各种迹象：角化过度、表皮薄、表面皱纹。

因此，与表皮的细胞活力受损有关的迹象不仅涉及其结构，而且涉及其动态平衡。表皮的耐应激性和其再生能力降低。如果将老年人的皮肤屏障与年轻人的皮肤屏障进行比较，其差异并不会一眼即见：角质层的厚度和其脂质的组成并不一定改变，且保有屏障功能。老年人皮肤屏障的缺陷在力学应激下或在暴露于刺激因素的过程中出现：老年人表皮的屏障降解更快且其功能恢复较慢。那么，每天如酒精消毒或与柠檬汁接触的行为都会引起不适，且干燥空气的耐受力差，而年轻的皮肤则容忍这一点，没有任何问题。

这些审美迹象如皱纹、细纹等使得需要在化妆品中对于作用于皮肤的化合物，当细胞活力受损时，可以改善细胞活力。

AMPK存在于身体的所有细胞中，并在其中起着能量计(gauge)的作用。AMPK(或5'-腺苷一磷酸酯激活的蛋白激酶)是由具有激酶活性的催化亚基α和两个调节亚基β和γ组成的异源三聚体酶。AMPK的活性取决于表征细胞能量水平的AMP/ATP比率的变化(ATP被水解成AMP以“传递”细胞的各种生化过程所需的能量)。它以两种形式存在，磷酸化的或非磷酸化的，磷酸化的形式是活性形式。

当AMPK被激活以响应能量需求或细胞的应激时，AMPK增加能量生成过程例如糖酵解，并抑制非必需的消耗过程，从而使细胞存活。细胞能量状态的保存涉及维持物种的寿命和抗老化的迹象。因此，能够增加AMPK活性的化合物是目前治疗与年龄相关的临床表现的有重大意义的课题。可以理解在预防与皮肤年龄相关的受损方面将此对整个有机体都有效的方法运用到皮肤的价值。

AMPK活性对应于磷酸化AMPK的细胞浓度。因此，具有最高可能水平的磷酸化蛋白质以获得这种高活性是值得的。

目前怀疑AMPK在控制角质形成细胞的能量代谢中的作用(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19096122？ordinalpos＝2&itool＝EntrezSystem2.PEntrez.Pubmed.Pubmed_ResultsPanel.Pubmed_DefaultReportPanel.Pubmed_RVDocSumPrahl S&al.Biofactors.2008；32(1-4):245-55)，已经确定了其参与角质形成细胞的增殖和分化(Saha AK等人，Biochem Biophys Res Commun.2006年10月20日；349(2)：519-24)。

WO 2004/05098提出了通过控制AMPK的活性来调节任何细胞或生物体的寿命，并通过施用AMPK代谢途径的调节剂来治疗年龄相关的失调，但没有说明其是否涉及活化剂或抑制剂。

Saha等人(Biochem.Biophys.Res.Commun 2006,349：519-524)研究了角质形成细胞的AMPK调节的生长，并得出如下结论：AMPK活化剂如AICAR促进角质形成细胞的体外分化。

此外，还认为外在因素如紫外线辐射、吸烟或某些治疗(例如糖皮质激素、维生素D和衍生物)也对皮肤及其胶原蛋白含量有影响。

因此，长时间暴露于紫外线辐射，尤其是A型和B型辐射，具有刺激胶原酶，特别是MMP1(也称为基质金属蛋白酶1或其他间质胶原酶)表达的作用，所述胶原酶构成光诱导的或非光诱导的皮肤老化的成分之一。

已经提出了一定数量的活性剂用于预防和/或治疗皮肤老化迹象。

因此，实际上人们已知使用特定的羟基化化合物来刺激胶原蛋白合成和/或真皮的成纤维细胞的增殖，如法国申请FR 2777186中所述。

此外，如前所述，皮肤老化可能是光诱导的，也就是说它可能是在暴露于太阳之后引起的。那么，这种外在的老化被称为光老化或皮肤日射病(dermatoheliosis)。

相反，“传统的”老化有时被称为“时间老化(chronological ageing)”或“内在老化”。

角蛋白物质，特别是皮肤，每天都暴露在阳光下。正如其发生的那样，已知角蛋白物质，特别是皮肤长时间暴露于这种多色光能够诱发皮肤病或表面损伤。这尤其是由于形成了自由基、活性氧物质如O2·-和HO·，它们会破坏DNA、某些脂质和/或蛋白质，更普遍的是其诱导细胞老化。这些反应性物质通过诱导氧化应激破坏生物学机制。这有助于细胞退化的发展和加速。

因此，活性氧物质的产生引起DNA、蛋白质和/或脂质的损坏，并且特别是促进皮肤细胞的加速老化。

因此，氧化应激作用影响细胞呼吸并导致皮肤的加速老化，特别是伴随着暗淡的和/或灰色肤色、不均匀的肤色、皮肤的光泽和/或透明度的损失、过早形成皱纹或细纹以及皮肤的柔软性、柔韧性和弹性的损失。

因此，UV辐射诱发特别是皮肤的称为“光老化”的现象，其包括作为相关迹象的皱纹/细纹的出现、光泽的损失和肤色的不均匀、紧致度(firmness)的损失以及出现皮肤粗糙和皮肤变黄。

暴露于太阳诱发了皮肤和/或头皮的表面脂质的过氧化作用，特别是皮脂来源的脂质如角鲨烯的光诱导的过氧化作用。实际上已知，处于皮肤、头皮和头发的表面的脂质不断受到外部侵袭，特别是空气、大气污染物和可见辐射，尤其是紫外线(UV)辐射，并且最容易受到外部侵袭的是在皮肤脂肪分泌物中含有的那些脂质如皮脂，其富含角鲨烯。角鲨烯分子中存在的六个双键使得这些分子对氧化现象敏感。因此，在长时间暴露于UV辐射的过程中，角鲨烯变得光过氧化以生成角鲨烯过氧化物。大量生成角鲨烯过氧化物特别是引起一系列链降解，尤其在皮肤里和皮肤上，导致许多皮肤病，包括光老化。

已经存在许多用于预防和/或治疗光老化的药剂或治疗法，例如维生素A、肉毒杆菌毒素、皮肤填充剂、各种激光治疗、磨皮和去皮(peels)。

此外，在化妆品(cosmetics)行业使用的用于抗自由基的许多抗氧化剂是已知的。

抗氧化剂的作用是通过将自由基转化为对角蛋白物质没有危险的亚种来捕获和中和自由基。

因此，抗氧化剂可以用于多种领域，如抗老化化妆品和防止氧化应激，特别是由暴露在阳光下引起的氧化应激。

特别可以提及维生素E(α-生育酚及异构体)、维生素C(抗坏血酸)及其衍生物、类胡萝卜素、氨基吲哚、褪黑素、泛醌、辅酶Q、绿茶、硫醇及它们的衍生物(谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸)、低聚原花色素(OPCs)、类黄酮、儿茶素类，特别是表儿茶素及其没食子衍生物、多酚类，例如酪醇(tyrosol)、羟基酪醇(hydroxytyrosol)、芝麻酚、鼠尾草酚、γ-茴香醇(orizanol)、酸，例如二氢硫辛酸、尿酸、阿魏酸、咖啡酸、迷迭香酸或鼠尾草酸，以及反式白藜芦醇。

然而，仍然不断地需要得到能够对皮肤老化迹象，特别是时间迹象或光老化迹象发挥有益的美容(cosmetic)作用，以及对角蛋白物质抵抗UV辐射影响起保护作用，特别是用于对抗自由基的可用的新型活性剂。

发明内容

本发明的目的是满足这种需要。

因此，根据第一个主题，本发明涉及至少一种式(I)的化合物和/或其溶剂化物和/或其立体异构体，或包含在生理上可接受的介质中的至少一种式(I)的化合物和/或其溶剂化物和/或其立体异构体的组合物的美容用途，用于治疗和/或预防角蛋白物质，优选皮肤的老化迹象和/或光老化迹象：

其中基团A和B是不同的，并且：

-A-*代表二取代的苯基：

其中R₁和R₂是这样的：

R₁表示氢原子或直链或支链C₁-C₄烷基，

R₂表示氢原子、直链或支链C₁-C₄烷基或直链或支链C₂-C₄酰基，

-B-**代表单取代或二取代的苯基：

其中R₃和R₄是这样的：

R₃表示氢原子、直链或支链C₁-C₄烷基或直链或支链C₂-C₄酰基，

R₄表示氢原子或OR4'基团，其中R4'表示氢原子或直链或支链C₁-C₄烷基，符号*和**分别表示基团A和B在乙烯上键合的位置。

彼此独立地选择R₁、R₂、R₃和R₄基团。

特别地，本发明涉及式(I)的化合物和/或其溶剂化物和/或其立体异构体作为用于治疗和/或预防角蛋白物质，优选皮肤的老化迹象和/或光老化迹象的试剂的美容用途。

特别地，所述组合物或所述化合物用作角蛋白物质的光防护剂，特别是用作抗氧化剂。

根据第二个主题，本发明涉及式(II)的化合物以及其溶剂化物和/或其立体异构体，式(II)的化合物优选是E构型的非对映异构体：

其中R₃₁和R₄₁是这样的：

R₃₁表示氢原子或直链或支链C₁-C₄烷基，

R₄₁表示氢原子或OR₄₁'基团，其中R₄₁'表示氢原子或直链或支链C₁-C₄烷基，条件是，当R₃₁表示甲基时，则R₄₁'不表示甲基。

彼此独立地选择R1、R2、R3和R4基团。

根据第三个主题，本发明涉及美容组合物，所述组合物包含在生理上可接受的介质中的至少一种式(I)的化合物和/或其溶剂化物和/或其立体异构体，特别是包含至少一种式(I)的化合物和/或其溶剂化物和/或其立体异构体以及选自矿物油或有机油和/或表面活性剂和/或乳化剂和/或增稠剂和/或防腐剂和/或香料的至少一种添加剂的美容组合物。

特别地，本发明涉及美容组合物，其包含在生理上可接受的介质中的至少一种选自化合物1至6的化合物，特别是包含至少一种选自化合物1至6的化合物和选自矿物油或有机油和/或表面活性剂和/或乳化剂和/或增稠剂和/或防腐剂和/或香料的至少一种添加剂的美容组合物。

根据第四个主题，本发明涉及用于角蛋白物质，特别是皮肤的非治疗性美容治疗方法，其包括向角蛋白物质应用包含至少一种式(I)的化合物和/或其溶剂化物和/或其立体异构体的美容组合物，特别是包含至少一种选自化合物1至6的化合物和/或其溶剂化物和/或其立体异构体的美容组合物。

根据第五个主题，本发明涉及组合物，优选美容组合物，其包含在生理上可接受的介质中的至少一种式(II)的化合物。

根据第六个主题，本发明涉及用于角蛋白物质，特别是皮肤的非治疗性美容治疗方法，所述方法包括向角蛋白物质应用组合物，优选美容组合物，其包含在生理上可接受的介质中的至少一种式(II)的化合物。

针对所有预期，本发明人事实上已经证明了式(I)的化合物具有抗老化活性以及光防护活性。

具体实施方式

通过阅读下面的说明和实施例将更清楚地理解本发明。

为了本发明的目的，除非另有说明，术语“式(I)的化合物”(相应的式(II))意思是指如上定义的式(I)(相应的式(II))的化合物，及其溶剂化物和/或其立体异构体。

为了本发明的目的，术语“角蛋白物质”意思是指皮肤，包括头皮。

为了本发明的目的，术语“美容用途”意思是指非治疗用途。

抗老化活性

根据第一方面，本发明旨在保护组合物的非治疗性美容用途，所述组合物包含在生理上可接受的介质中的至少一种式(I)或(II)的化合物，用于预防和/或治疗皮肤，如面部、颈部、头皮、身体和手的皮肤，更优选面部或颈部的皮肤的老化或光老化，所述老化或光老化可能特别是与糖化、皮肤动态平衡和/或AMPK活性增加相关联。

因此，意图是针对由于老化，不管是时间的和/或外在的，而引起的皮肤外观的任何改变，外在老化主要是由环境的物理或化学侵袭引起的，其主要表现在例如皱纹和细纹、干枯的皮肤、松弛的皮肤、变薄的皮肤、无光泽的、无生机的皮肤或皮肤缺乏弹性和/或张力。对于本说明书的目的，外在老化是由环境的物理或化学侵袭以及主要由UV辐射引起的。环境造成的物理侵袭包括极端温度。

同样根据该第一方面，本发明涉及皱纹和/或细纹和/或裂隙(crevices)以及皮肤变薄的预防和/或治疗。

根据本发明，术语“皱纹和/或细纹的治疗”意思是指软化皱纹和/或细纹，或减少皱纹和/或细纹的出现。

此外，根据本发明使用的式(I)的化合物使得可以对抗皮肤的紧致度和/或弹性和/或张力和/或柔韧性的损失和/或松弛，以及肤色的光泽。

因此，本发明涉及改善皮肤的紧致度，特别是成熟和/或有皱纹的皮肤的紧致度，和/或肤色的光泽。

本发明还旨在保护用于治疗和/或预防皮肤老化迹象，特别是时间迹象的非治疗性美容皮肤治疗方法，其包括至少一个步骤，所述步骤包括向皮肤应用包含至少一种式(I)的化合物的美容组合物，所述被治疗的皮肤可能表现出皮肤老化迹象。

光防护活性

根据第二方面，本发明旨在保护含有在生理上可接受的介质中的至少一种式(I)或(II)的化合物的组合物的非治疗性美容用途，用于保护皮肤免于由于皮肤暴露于UV辐射而引起的氧化应激，特别是用于保护皮肤免于由每天重复的和/或长时间的暴露于UV辐射引起的氧化应激。

根据该第二方面的一个变体，所述组合物还包含至少一种UV屏蔽剂。

因此，根据本发明的组合物含有至少一种UV屏蔽剂。优选地，适用于本发明的UV屏蔽剂选自水溶性UV屏蔽剂、脂溶性UV屏蔽剂、不溶性UV屏蔽剂及其混合物，特别是水溶性有机屏蔽剂、脂溶性有机屏蔽剂、不溶性有机屏蔽剂和无机屏蔽剂。

根据本发明使用的式(I)的化合物

如上所述，本发明涉及含有在生理上可接受的介质中的至少一种式(I)化合物和/或溶剂化物和/或立体异构体的组合物的非治疗性美容用途，作为用于治疗和/或预防皮肤老化迹象的试剂，和/或作为光防护剂，特别是作为抗氧化剂。

为了本发明的目的，C₁-C₄烷基是包含1至4个碳原子的烷基，即所述烷基可以包含1、2、3或4个碳原子。可提及的烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和叔丁基。

为了本发明的目的，C₂-C₄酰基是下式的基团：

其中ALK表示C₁-C₃烷基，如甲基、乙基、丙基或异丙基。

特别地，酰基是CH₃CO-*(Ac-*)基团。

优选地，根据本发明的异构体是立体异构体，特别是对映异构体、非对映异构体以及它们的混合物，包括外消旋混合物。

根据一个优选的变体，式(I)或(II)的化合物选自E构型(反式)的非对映异构体。

式(I)的化合物的可接受的溶剂化物包括常规的溶剂化物。举例来说，可以提及由于水的存在的溶剂化物，或由于直链或支链醇如乙醇或异丙醇的存在的溶剂化物。

根据本发明的第一个变体，式(I)的化合物的特征在于R₁表示氢原子或甲基，优选甲基。

根据本发明的第二个变体，式(I)的化合物的特征在于R₂表示氢原子、甲基或乙酰基，优选乙酰基。

根据本发明的第三个变体，式(I)的化合物的特征在于R₃表示氢原子、直链或支链C₁-C₄烷基或酰基，优选氢原子、甲基或乙酰基。

根据本发明的第四个变体，式(I)的化合物的特征在于R₄表示氢原子或OR4'基团，其中R4'表示甲基。

特别地，根据本发明使用的式(I)的化合物选自以下化合物1至6：

1：

2：

3：

4：

5：

6：

以及其立体异构体和/或其溶剂化物。

这些化合物可以是其Z和/或E非对映异构体的形式；优选地，式(I)的化合物为E构型的非对映异构体的形式。

此外，根据具体的实施方案，本发明涉及至少一种式(I)的化合物和/或其溶剂化物和/或其立体异构体或包含在生理上可接受的介质中的至少一种式(I)的化合物和/或其溶剂化物和/或其立体异构体的组合物的美容用途，用于治疗和/或预防角蛋白物质，如皮肤的老化和/或光老化迹象，优选用于治疗和/或预防时间老化的迹象。

其中基团A和B是不同的，并且：

-A-*代表二取代的苯基：

其中R₁和R₂是这样的：

R₁表示氢原子或直链或支链C₁-C₄烷基，

-B-**代表单取代或二取代的苯基：

其中R₃和R₄是这样的：

R₃表示直链或支链C₁-C₄烷基，和

R₄表示OR4'基团，其中R4'表示直链或支链C₁-C₄烷基，

符号*和**分别表示基团A和B在乙烯上键合的位置。

根据该具体的实施方案，用于治疗和/或预防角蛋白物质，例如皮肤的老化和/或光老化迹象，优选用于治疗和/或预防时间老化迹象的式(I)的化合物是这样的化合物，其中R₃表示甲基和R₄表示OR4'基团，其中R4'表示甲基，更特别优选使用的化合物是化合物4：

如已经指出的，本发明还涉及式(II)的新型化合物以及其立体异构体和/或其溶剂化物：

其中R₃₁和R₄₁是这样的：

R₃₁表示氢原子或直链或支链C₁-C₄烷基，

R₄₁表示氢原子或OR₄₁'基团，其中R₄₁'表示氢原子或直链或支链C₁-C₄烷基，

条件是，当R₃₁表示甲基时，则R₄₁'不表示甲基。

式(II)的化合物优选地是E构型的非对映异构体的形式。

优选地，式(II)的化合物是这样的：

R₃₁表示氢原子或甲基，

R₄₁表示氢原子或OR41'基团，其中R41'表示氢原子或甲基，

条件是，当R₃₁表示甲基时，则R₄₁'不表示甲基，

以及其立体异构体和/或溶剂化物，优选E构型的非对映异构体的形式。

更优选地，式(II)的化合物选自下面的化合物5和6以及其立体异构体和/或溶剂化物，优选E构型的非对映异构体的形式：

5：

6：

式(I)和(II)的化合物的合成

根据本发明的式(I)和(II)的化合物可以通过苯乙烯(Ra和/或Rb＝H)或相应的β-甲基苯乙烯(Ra和/或Rb＝Me)衍生物Sa和Sb之间的交叉复分解反应(cross metathesisreaction)得到，如下所示：

使用纯的或在有机溶剂如二氯甲烷或甲苯中稀释的前驱体Sa(1-15当量)和Sb(1-15当量)，将其与复分解催化剂(0.0001-0.1当量)如Grubbs II钌配合物或Hoveyda-Grubbs钌配合物接触。

将反应混合物在15至120℃间的温度下搅拌5分钟至24小时。然后减压蒸除溶剂，并使用本领域技术人员熟知的技术如重结晶、硅胶柱色谱法或制备薄层色谱法将残余物纯化。

美容组合物

适用于本发明的组合物，即旨在用于实施本发明的组合物可以是根据所设想的应用的美容组合物或皮肤病学组合物，优选为美容组合物，并因此包含生理上可接受的介质。

术语“生理上可接受的介质”旨在表示与角蛋白物质如皮肤、头皮或身体皮肤的任何其它区域相容的介质。生理上可接受的介质优选为美容或皮肤病学上可接受的介质，即不具有令人不快的气味、颜色或外观的介质，并且其与所考虑的施用途径完全相容。

举例来说，相对于所述组合物的总重量，根据本发明使用的美容组合物包括0.001重量％至30重量％、优选0.01重量％至10重量％、特别是0.5重量％至5重量％的至少一种式(I)或(II)的化合物。

根据本发明的组合物旨在用于局部应用。

所述组合物还可以包含在设想的应用中通常使用的任何组分。

可以特别提及水、溶剂、矿物或有机来源的油、蜡、颜料、填料、表面活性剂、非式(I)和/或(II)的化合物的另外的化妆品活性剂或其它聚合物。例如，根据本发明的组合物可以包括至少一种化妆品助剂，所述化妆品助剂选自例如水；有机溶剂，特别是C₂-C₆醇和C₂-C₁₀羧酸酯；基于烃的油、硅油、氟代油(fluoro oils)、蜡、颜料、填料、染料、表面活性剂、乳化剂、UV屏蔽剂、成膜聚合物、亲水或亲脂胶凝剂、增稠剂、防腐剂、香料、杀菌剂和气味吸收剂。

在根据本发明的组合物中，化合物(I)和/或(II)还可以与除式(I)和/或(II)的化合物以外的另外的抗老化或光防护活性剂一起使用。

根据本发明的组合物还可以包含除式(I)和/或(II)的化合物之外的至少一种另外的化妆品活性剂，例如脱屑剂、保湿剂、脱色素剂或者色素原剂(propigmentingagents)、NO-合酶抑制剂、皮肤抗收缩剂(dermodecontracting agents)、张力剂(tensioning agents)及其混合物。

因此，根据本发明的组合物可以是抗老化组合物的形式和/或光防护组合物的形式，特别是护理组合物的形式，用于对抗皮肤老化的外部迹象。

该组合物可以是在化妆品领域中通常使用的任何盖伦制剂形式(galenicalform)，并且可以特别是任选地凝胶化的水溶液、分散体，任选两相分散体的形式；乳液(lotion)型的形式；通过将脂肪相分散在水相中得到的乳剂(O/W)或(W/O)，或三重(W/O/W或O/W/O)乳剂或离子型的和/或非离子型的微泡分散体(vesicular dispersion)。

本发明的组合物可以构成例如乳液、凝胶、霜剂或乳状物(milk)。

因此，所述组合物可以包含在设想的局部应用和施用中通常使用的任何成分。

不用说，本领域熟练的技术人员将会仔细选择这种或这些任选的另外的化合物和/或其用量，使得根据本发明使用的式(I)或(II)的化合物的有利性质不受或基本上不受所设想的添加的负面影响，并且使得由此得到的组合物的性质与局部路径(topicalroute)相容。

根据本发明的组合物可以是面部护理和/或身体护理或化妆产品的形式，并且可以例如以罐子中的霜或管子中或泵送瓶(pump-action bottle)中的液体形式进行调节。

根据一个优选的实施方案，将包含至少一种本发明的式(I)或(II)的化合物的根据本发明的组合物配制在抗老化霜和/或用于光防护的霜中。

可以通过在化妆品领域中通常使用的任何已知的方法制造根据本发明的组合物。

美容方法

本发明还涉及用于角蛋白物质，特别是皮肤的非治疗性美容治疗方法，其包括将根据本发明定义的组合物应用于所述物质。

本发明还涉及用于美容治疗和/或用于预防皮肤老化迹象出现的方法，其特征在于将含有至少一种在本说明书中定义的式(I)的化合物和/或式(II)的化合物的美容组合物应用于皮肤。

在这些方法的某些实施方案中，将所述组合物应用于成熟的和/或有皱纹的皮肤。

通过局部施用根据本发明的组合物进行本发明的非治疗性美容方法。

所述局部施用包括根据使用这些组合物的常规技术将美容组合物外部施用到角蛋白物质，特别是皮肤。

作为说明，根据本发明的美容方法可以通过例如每天应用根据本发明的组合物来进行，所述组合物可以例如以霜剂、凝胶、浆液(serum)、乳液、乳剂、卸妆乳或者晒后组合物的形式配制。

根据另一个实施方案，重复施用，例如每日2至3次，持续一天或更长时间，并且一般持续至少4周，或者甚至4至15周的延长期，其中在适当时有一个或多个中止期。

根据本发明的具体实施方案，也可以将旨在使皮肤的外观和/或纹理更有吸引力的其他试剂添加到根据本发明的组合物中。

本发明还涉及如上定义的美容组合物的非治疗性用途，用于在美容上预防和/或治疗皮肤老化迹象和/或用于提供光防护作用，例如抗氧化作用。

本发明还涉及如本说明书中所定义的组合物的非治疗性用途，用于改善皮肤的紧致度。

在整个说明书，包括权利要求书中，除非另有说明，否则表述“包含”应当理解为是与“包含至少一个”同义。

除非另有说明，表述“介于...至...之间”和“从...到...的范围”应当理解为是包括这些极限。

给出下面的实施例和附图作为本发明的非限制性说明。

实施例

式(I)的化合物的合成

实施例1：化合物1

将甲氧基苯乙烯(410mg，3.0mmol，1当量)和异丁子香酚(1.0g，6.1mmol，2当量)加入到圆底烧瓶中。在室温下加入Grubbs催化剂(第二代，8mg，0.009mmol，0.003当量)。然后将反应混合物在90℃和氩气流下搅拌30分钟。在反应过程中观察到固化。

通过二氧化硅载体上的制备薄层色谱法将溶解在丙酮中的反应粗品纯化后，分离出浅灰色粉末形式的化合物1。

¹HNMR谱符合预期的结构。

实施例2：化合物4

将甲基异丁子香酚(1.1g，6.1mmol，1当量)和异丁子香酚(1.0g，6.1mmol，1当量)加入到圆底烧瓶中。在室温下加入Grubbs催化剂(第二代，5mg，0.006mmol，0.001当量)。然后将反应混合物在90℃和氩气流下搅拌30分钟。在反应过程中观察到固化。

通过二氧化硅载体上的制备薄层色谱法将溶解在丙酮中的反应粗品纯化后，分离出白色粉末形式的化合物4。

¹HNMR谱符合预期的结构。

新型的式(II)化合物的合成

可以通过乙酸异丁子香酚酯(isoeugenyl acetate)和相应的β-甲基苯乙烯BM之间的交叉复分解反应获得根据本发明的式(II)的化合物，如下所示：

使用纯的或在有机溶剂如二氯甲烷或甲苯中稀释的乙酸异丁子香酚酯(1-15当量)和β-甲基苯乙烯BM(1-15当量)，将其与复分解催化剂(0.0001-0.1当量)如Grubbs II钌配合物或Hoveyda-Grubbs钌配合物接触。

将反应混合物在15至120℃间的温度下搅拌5分钟至24小时。然后减压蒸除溶剂，并通过重结晶、制备薄层色谱法或硅胶柱色谱法将残余物纯化。

实施例3：化合物5

将异丁子香酚(1.0g，6.1mmol，1当量)和乙酸异丁子香酚酯(1.3g，6.1mmol，1当量)加入到圆底烧瓶中。在室温下加入Grubbs催化剂(第二代，5mg，0.006mmol，0.001当量)。然后将反应混合物在90℃和氩气流下搅拌30分钟。在反应过程中观察到固化。

通过二氧化硅载体上的制备薄层色谱法将溶解在丙酮中的反应粗品纯化后，分离出白色粉末形式的化合物5。

¹HNMR谱符合预期的结构。

实施例4：根据本发明的组合物的实施例

所示化合物的百分比是相对于包含这些化合物的组合物的总重量的重量百分比。

将上述组合物局部施用于皮肤，可以对抗紫外线辐照引起的皮肤中的氧化应激所带来的老化迹象，例如皱纹和细纹，或变薄的皮肤。

实施例5：化合物的活性

I.活性氧物质(ROS)的生成

A.材料和方法

通过使用二氢若丹明123(DHR123)探针或使用二氯二氢荧光素二乙酸酯(DCFH-DA)探针检测，评估在HaCaT系的角质形成细胞中活性氧物质的生成的减少，所述ROS生成是在待测化合物存在下培育(incubation)24小时后，通过曝露于UVA诱发的。

DHR123和DCFH-DA探针是活性氧物质(ROS)存在的指示剂。

B.步骤

将单层培养中的HaCaT角质形成细胞置于有不同浓度(0.4-200μM)的待测化合物溶液的培养基中。

培育24小时后，将细胞暴露于UVA，然后用DHR123探针或DCFH-DA探针培育1小时。然后测量探针的荧光。为了弃去细胞毒性化合物，平行进行活力测试。

平行地，将角质形成细胞与作为阳性对照和标准品的维生素C一起培育：具有500μM维生素C的培育对应于100％光防护。

检测到的作为在培养基中存在的化合物(待测试)的浓度的函数的荧光的剂量-效果曲线，使得可以计算对应于化合物(待测试)的浓度的有效剂量EC₅₀，其提供角质形成细胞的50％光防护作用。

C.结果

结果示于下表1。

表1

“ND”表示“未检出”

因此，化学通式(I)的化合物能够在细胞实验中以微摩尔剂量防止由暴露于UVA而诱导的活性物质的形成。

因此，在化妆品制剂中，它们对于延迟和/或减少由于暴露于紫外线引起的皮肤氧化应激的有害影响是有效的，其迹象可以在短期下导致红斑和长期下导致肤色不均匀和光泽损失、皮肤组织松弛和皮肤色调(紧致度)损失、皱纹和凹沟(grooves)的出现、粗糙和泛黄的外观、不均匀的肤色或出现毛细血管扩张。

II.AMPK路径的评估

A.原理

通过分析pACC(乙酰辅酶A羧化酶)磷酸化形式表达，评估化合物4对NHEK细胞(正常人表皮角质形成细胞)中的AMPK路径的影响。通过荧光免疫标记和图像分析研究这种影响。

B.步骤

将角质形成细胞接种于96孔微孔反应板中并在培养基中生长24小时。然后将所述培养基用测试培养基替换，并使细胞再生长24小时。最后，将所述培养基用包含或不包含(对照)测试化合物，参照物(AICAR)或对照溶剂(0.1％或0.5％DMSO)的测试培养基替换，然后将细胞培育48小时。以n＝3进行所有的测试条件。

培育后，进行免疫标记。结果以标记pACC的％表示，与带回至100％的对照相比。

结果描述于下表2。

表2

SEM:均值的标准误差

p:统计显著性阈值

*：0.01–0.05：显著

**：0.001to 0.01：非常显著。

浓度为10μM的化合物4能够诱导pACC标记的总体增加(+19％)，这与500μM的AICAR参照物具有相同的量级(+17％)。这样，处于相对较低浓度(10μM)的化合物4能够在正常人的角质形成细胞中激活AMPK路径。

Claims

1.至少一种式(I)的化合物，或包含在生理上可接受的介质中的至少一种式(I)的化合物的组合物的非治疗目的的美容用途，用于减少角蛋白物质的老化迹象的出现和/或预防角蛋白物质的老化迹象：

其中基团A和B是不同的，并且：

-A-^*代表二取代的苯基：

其中R₁和R₂是这样的：

R₁表示直链或支链C₁-C₄烷基，

R₂表示氢原子、直链或支链C₁-C₄烷基、或直链或支链C₂-C₄酰基，

-B-^**代表单取代或二取代的苯基：

其中R₃和R₄是这样的：

R₃表示氢原子、直链或支链C₁-C₄烷基、或直链或支链C₂-C₄酰基，

R₄表示氢原子或OR4'基团，其中R4'表示氢原子、或直链或支链C₁-C₄烷基，

符号*和**分别表示基团A和B在乙烯上键合的位置。

2.根据权利要求1所述的非治疗目的的美容用途，对于至少一种式(I)的化合物，其中R₁表示甲基。

3.根据权利要求1或2所述的非治疗目的的美容用途，对于至少一种式(I)的化合物，其中R₂表示氢原子、甲基或乙酰基。

4.根据权利要求1或2所述的非治疗目的的美容用途，对于至少一种式(I)的化合物，其中R₃表示氢原子、直链或支链C₁-C₄烷基、或乙酰基。

5.根据权利要求1或2所述的非治疗目的的美容用途，对于至少一种式(I)的化合物，其中R₄表示氢原子或OR4'基团，其中R4'表示甲基。

6.根据权利要求1或2所述的非治疗目的的美容用途，其中至少一种式(I)的化合物选自下列化合物：

1：

2：

3：

4：

5：

6：

。

7.根据权利要求1或2所述的非治疗目的的美容用途，对于至少一种式(I)的化合物，其中R₃和R₄是这样的：R₃表示直链或支链C₁-C₄烷基和R₄表示OR4'基，其中R4'表示直链或支链的C₁-C₄烷基。

8.根据权利要求1或2所述的非治疗目的的美容用途，其中式(I)的化合物是化合物4：

9.式(II)的化合物，

其中R₃₁和R₄₁是这样的：

R₃₁表示氢原子或甲基，

R₄₁表示氢原子或OR₄₁'基团，其中R₄₁'表示氢原子、或直链或支链C₁-C₄烷基，

条件是，当R₃₁表示甲基时，则R₄₁'不表示甲基。

10.根据权利要求9所述的式(II)的化合物，其中：

R₃₁表示氢原子或甲基，

R₄₁表示氢原子或OR41'基团，其中R41'表示氢原子或甲基，

条件是，当R₃₁表示甲基时，则R₄₁'不表示甲基。

11.根据权利要求9或10所述的式(II)的化合物，其选自下列化合物：

5：

6：

。

12.组合物，其包含在生理上可接受的介质中的至少一种如权利要求9或10所定义的式(II)的化合物。

13.根据权利要求12所述的组合物，其包含相对于所述组合物的总重量具有介于0.001重量％至30重量％之间的量的至少一种式(II)的化合物。

14.根据权利要求12或13所述的组合物，其特征在于，其是美容组合物，其中所述生理上可接受的介质包含至少一种选自下列物质的化妆品助剂：水；有机溶剂；基于烃的油、硅油、氟代油、蜡、颜料、填料、染料、表面活性剂、乳化剂、UV屏蔽剂、成膜聚合物、亲水或亲脂胶凝剂、增稠剂、防腐剂、香料、杀菌剂、气味吸收剂和抗氧化剂。

15.用于角蛋白物质的非治疗目的的美容方法，其包括向所述角蛋白物质施用如权利要求12或13所定义的组合物。

16.根据权利要求15的用于角蛋白物质的非治疗目的的美容方法，其用于减少皮肤老化的迹象的出现和/或预防皮肤老化的迹象和/或保护角蛋白物质免受UV辐射的影响。

17.一种美容组合物，其包含在生理上可接受的介质中的至少一种如权利要求1或2所定义的式(I)的化合物，以及至少一种选自矿物油或有机油和/或表面活性剂和/或乳化剂和/或增稠剂和/或防腐剂和/或香料的添加剂。

18.用于角蛋白物质的非治疗目的的美容方法，其包括向所述角蛋白物质施用包含至少一种如权利要求1或2所定义的式(I)的化合物。

19.根据权利要求1或2所述的非治疗目的的美容用途或根据权利要求12或13中所定义的组合物在用于预防和/或减少皮肤的老化中的非治疗目的的美容用途。

20.根据权利要求19所述的非治疗目的的美容用途，用于预防和/或减少皱纹和/或细纹和/或裂隙的出现以及皮肤的变薄。

21.根据权利要求19所述的非治疗目的的美容用途，用于改善皮肤的紧致度和/或肤色的光泽。

22.根据权利要求1或2所述的非治疗目的的美容用途或根据权利要求12或13所定义的组合物在作为用于角蛋白物质的光防护剂中的非治疗目的的美容用途。

23.根据权利要求22所述的非治疗目的的美容用途，用于保护皮肤抵抗由皮肤暴露于UV辐射引起的氧化应激。

24.根据权利要求22所述的非治疗目的的美容用途，用于保护皮肤抵抗由每天重复和/或长时间暴露于UV辐射引起的氧化应激。

25.根据权利要求22所述的非治疗目的的美容用途，其中所述组合物还包含至少一种UV屏蔽剂。