CN112368367A - 包含α-硫辛酸或α-硫辛酸盐、维生素C衍生物和透明质酸的组合物及其用途 - Google Patents
包含α-硫辛酸或α-硫辛酸盐、维生素C衍生物和透明质酸的组合物及其用途 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种组合物，包含：‑α‑硫辛酸，或α‑硫辛酸的一种盐；‑维生素C衍生物，该维生素C衍生物选自乙基抗坏血酸、抗坏血酸钠或其混合物；及‑透明质酸，特别地其中质均分子量(Mw)在0.1kDa至15kDa的范围内，有利地在0.5kDa至10kDa的范围内；以及该组合物在用于对抗皮肤衰老的化妆品组合物中的用途，或作为非动物来源的细胞生长因子的用途。
Description
技术领域
本发明涉及包含α-硫辛酸，或α-硫辛酸的一种盐、维生素C衍生物和透明质酸的组合物及其用途，特别是为了维持和/或诱导细胞生长和/或诱导细胞元件合成的用途，例如真皮细胞外基质的元件，特别是为了对抗皮肤衰老和/或为了诱导皮肤再生，或者实际上其作为细胞生长因子的用途。
现有技术
皮肤有其自身的更新周期。皮肤细胞在最深层处持续再生，并朝着皮肤的表面迁移，以替代那里的旧细胞。然而，增加寿命与生理衰老和细胞更新速度的减慢有关，这尤其导致了皮肤状况的改变。
这种细胞再生的减慢伴随着本质为美学上的变化。实际上，随着时间的流逝，皮肤变薄、脱水、胶原蛋白的量减少，导致皱纹的出现、皮肤紧致度的降低或实际上瑕疵的出现。
出现皮肤组织老化的主要原因有两个：一个是内在原因，另一个是外在原因。
内在的皮肤衰老是由个体和基因设定的“生物钟”所决定的。该衰老还归因于细胞修复系统的退化，导致出现了氧化应激机制，从而导致了自由基或活性氧(Reactiveoxygen species，ROS)的产生。同时，该现象还涉及其他过程，例如端粒缩短、体细胞衰老、性激素水平降低或甚至是对细胞间信号的修改。这是自然的或时间生物学的衰老。
外在的衰老，尤其是皮肤的衰老，是由于暴露于环境因素和由于个人行为引起的；例如污染、紫外线和电离辐射、吸烟、饮酒或甚至饮食不良，尤其是多糖饮食。
暴露于这些外部因素的结果是，细胞的代谢，特别是成纤维细胞和/或角化细胞的代谢减少，以及晚期糖基化终产物(Advanced glycosylation end product，AGE)的形成增加，导致真皮蛋白质(胶原蛋白，弹性蛋白等)的变性。所有这些机制加速了内在的皮肤衰老。
在化妆品领域，为了对抗皮肤衰老，并且也为了促进皮肤细胞的再生，特别是老年人中，已经开发了许多组合物。这些各种应用通常捆绑在术语“抗衰老”中。为了直接或间接刺激成纤维细胞和/或角化细胞的生长，为了增强真皮-表皮连接，或实际上促进胶原和弹性蛋白的产生，活性成分被掺入这些“抗衰老”产品中。
在现有技术的解决方案中，许多化合物并非没有有害的副作用。例如，已经描述了维甲酸刺激成纤维细胞生长的能力。然而，不建议在化妆品中使用它们，因为它们具有光毒性和潜在的诱变作用(“Photomutagenicity of retinyl palmitate by ultraviolet Airradiation in mouse lymphoma cells”,Nan Mei et al.Toxicological Sciences 88(1),142-149(2005))。
同时，现有技术化妆品制剂包括细胞生长因子，由于其具有抗皱性能和胶原蛋白和弹性蛋白合成的性能。例如，文献KR 20180028287描述了包含EGF(表皮生长因子)、bFGF(碱性成纤维细胞生长因子)或实际上KGF(角化细胞生长因子)的组合物。然而，这些细胞生长因子具有动物、细胞和/或植物来源，即从生物原料中获得的。
这些生长因子通常也用于体外细胞培养。
生长因子是生物或微生物生长所必需的物质。它们是添加到培养基(含有许多蛋白质和刺激细胞代谢的因子)中的补充剂。
这些生长因子主要是多肽，其中与细胞膜的相互作用特别诱导了肥大反应(细胞大小增加)和增生反应(细胞群增加)，即细胞的克隆增殖。此外，它们促进了细胞在载体上的粘附和分布。
细胞培养中使用的常规细胞生长因子具有动物、细胞和/或植物来源，即是从生物原料中获得的。
在体外细胞培养中广泛使用的其他因子有霍乱毒素、胎牛血清(Foetal calfserum，FCS)、任何牛脑垂体提取物，或者实际上未定义的牛奶或大豆复合物或馏分。
然而，尚未明确确定这些生长因子的确切组成。换句话说，它们包含的各种各样的蛋白质意味着无法知道它们的确切成分，这对培养的质量或由培养中的细胞分泌的感兴趣的蛋白质的纯化质量构成障碍，并且也对体外细胞培养条件的再现性构成障碍。
在体外细胞培养中常规使用的动物来源的细胞生长因子是FCS。这是一种从血液中制备的血清，该血液是通过心脏内穿刺
从妊娠母牛身上取出的胎儿中取出的。
体外细胞培养中使用的另一种细胞生长因子是MPC(牛奶肽复合物(Milk PeptideComplex))。它包含从牛乳来源中获得的馏分或提取物中存在的天然肽。
然而，在化妆品或细胞培养领域中，这些未定义的且具有动物或植物来源的组成多变的细胞生长因子的使用日益受到歧视，特别是由于这些成分缺乏可追溯性、其质量的可变性、污染的风险以及所观察到的效果缺乏再现性。
此外，不能确定过敏原的存在，因为这些生长因子的组成是不确定的。因此，存在因使用它们而引起过敏的风险。
对于动物来源、特别是牛的细胞生长因子，又增加了另一个公众关注问题，即潜在的病毒污染或朊病毒疾病的存在。
据本申请人所知，在不具有上述缺点的情况下，尚未开发出非动物来源的用于诱导细胞(特别是皮肤细胞)生长的成分已被完全追踪并且是可追溯的生长因子。
因此，需要开发特别是在为了对抗皮肤衰老的现有技术的化妆品组合物中使用的维甲酸和动物来源的生长因子的替代品。
本发明旨在克服的另一个问题是成分已被完全追踪并且是可追溯的非动物来源的生长因子的开发，特别是其在体外细胞培养基中的用途。
发明内容
申请人已经证实，有可能通过化合物的特定组合来诱导和维持皮肤细胞(有利地人或动物，优选地成纤维细胞和/或角化细胞)的生长以及细胞成分(有利地真皮细胞外基质的成分)的活性和合成。
申请人已经证实，出人意料的是，上述组合是完全安全的，并且适用于人或动物的体外或离体细胞培养的局部使用。
术语“细胞成分”意指由细胞合成的成分，特别是真皮细胞外基质的构成成分，例如弹性蛋白、胶原蛋白或实际上是糖胺聚糖。
术语“生长因子”是指细胞生存和/或生长(增殖、分化等)，和/或由细胞合成的元件(蛋白质、糖等)、有利地真皮细胞外基质的成分的合成所必需的物质的集合。
术语“培养基”是指可用于真核或原核生物培养的载体。该培养基提供了细胞增殖必不可少的成分。术语“培养基”对应于常规使用的任何培养基，例如最低限度的、经验性、选择性、增菌的、差异性或实际上有辨识能力的培养基。因此，它涉及在无菌条件下和受控环境下在合成培养基上的细胞培养。
术语“细胞培养”是指用于使从生物体中提取的组织或器官(离体细胞培养)或原始培养基外的细胞(体外细胞培养)能够存活和生长的生物技术的集合。
因此，根据第一方面，本发明提供了一种组合物，其包含：
-α-硫辛酸，或α-硫辛酸的一种盐；
-维生素C衍生物，该维生素C衍生物选自乙基抗坏血酸、抗坏血酸钠或其混合物；和
-透明质酸，其中质均分子量(Mw)在0.1kDa至15kDa的范围内,有利地在0.5kDA至10kDa的范围内。
α-硫辛酸(CAS号：1077-28-7)，也被称为硫辛酸(lipoic acid或thioctic acid)，其具有手性的C6原子。因此，该分子存在两种对映体：(R)-(+)-硫辛酸和(S)-(-)-硫辛酸，其中该混合物形成外消旋(R/S)-硫辛酸。(R)对映异构体是由动物天然合成的。
根据本发明的一个实施方式，α-硫辛酸是(R)-(+)-硫辛酸、(S)-(-)-硫辛酸或其外消旋混合物。
α-硫辛酸是一种在所有真核生物中发现的内源性分子。在哺乳动物中，它充当至少4种线粒体酶的辅助因子，这些线粒体酶通过减少自由基的过量产生来中和氧化应激。因此，该化合物充当蛋白质的保护剂，抵抗自由基氧化。
根据本发明的一个实施方式，组合物包含(R)-(+)、(S)-(-)或实际上外消旋形式的α-硫辛酸的盐。
例如，可以根据本发明使用的α-硫辛酸的盐为硫辛酸钠、L-赖氨酸硫辛酸盐、L-精氨酸硫辛酸盐或N-甲基葡糖胺硫辛酸盐。
α-硫辛酸，或α-硫辛酸的一种盐通常通过化学合成获得，但是其也可以通过由真菌或细菌合成获得。使用生物技术来获得α-硫辛酸。换句话说，它是非动物来源的产品。
在一个优选实施方式中，α-硫辛酸，或α-硫辛酸的一种盐可以以纯化或分离的形式用于本发明的组合物中。实际上，α-硫辛酸，或α-硫辛酸的一种盐可以具有按重量计优选等于至少60％、70％、80％、90％、95％或甚至等于至少99％的纯度。
例如，根据本发明可以使用的α-硫辛酸由SABINSA CORPORATION公司以名称AlphaLipoic Acid(对应于INCI名称硫辛酸(Thioctic acid))销售。
例如，根据本发明可以使用的α-硫辛酸的盐是由上海波以尔化工有限公司(SHANGHAI BOYLE CHEMICAL CO.,LTD)销售的名为硫辛酸钠的原料。
可获得的乙基抗坏血酸有两种形式，即3-O-乙醚抗坏血酸(CAS号86404-04-8)，也被命名为3-O-乙基抗坏血酸醚，和2-O-乙醚抗坏血酸(CAS号112894-37-8)，也被命名2-O-乙基抗坏血酸醚。这两种形式构成了维生素C(也称为抗坏血酸)的稳定形式。换句话说，它们是维生素C的衍生物。
3-O-乙醚抗坏血酸和2-O-乙醚抗坏血酸是抗坏血酸的前体，其在细胞中起着常规性和基础性作用。因此，在人类中使用这些形式的乙基抗坏血酸是绝对安全的。
乙基抗坏血酸通常通过化学合成获得，但是其也可以通过由真菌或细菌合成来获得。使用生物技术来获得乙基抗坏血酸。换句话说，它是非动物来源的产品。
在一个优选实施方式中，乙基抗坏血酸可以以纯化或分离的形式在本发明的组合物中使用。实际上，乙基抗坏血酸可以具有按重量计优选等于至少60％、70％、80％、90％、95％或甚至等于至少99％的纯度。
例如，根据本发明，可以使用由REID INTERNATIONAL CORP.销售的对应于INCI名称3-O-乙基抗坏血酸(3-O-Ethyl Ascorbic Acid)的原料Activita。
或者，在本发明的上下文中，可以使用由SOGO PHARMACEUTICAL CO销售的对应于INCI名称2-O-乙基抗坏血酸的原料EVC-2。
在一个替代实施方式中，根据本发明可以使用3-O-乙醚抗坏血酸和2-O-乙醚抗坏血酸的混合物。
抗坏血酸钠相当于维生素C的钠盐，由于其抗氧化作用、保色作用或实际上作为维生素补充剂而特别用作食品添加剂。因此，人类使用抗坏血酸钠是安全的。
在一个优选实施方式中，抗坏血酸钠可以以纯化或分离的形式用于本发明的组合物中。实际上，抗坏血酸钠可以具有按重量计优选等于至少60％、70％、80％、90％、95％或甚至等于至少99％的纯度。
例如，在本发明的上下文中，可以使用由MCKINLEY RESOURCES,INC.销售的、对应于INCI名称抗坏血酸钠(Sodium Ascorbate)的原料抗坏血酸钠USP/FCC。
根据一个优选实施方式，维生素C衍生物为乙基抗坏血酸，有利地为3-O-乙醚抗坏血酸。
在说明书的其余部分中，术语“分子量”(Mw)是指质均分子量(Mw或分子量)。
根据本发明的组合物包含透明质酸(优选分子量在0.1kDa至15kDa的范围内，有利地在0.5kDa至10kDa的范围内)，或透明质酸的一种盐(CAS号：9004-61-9)。
使用生物技术来获得透明质酸，特别是通过细菌发酵。换句话说，它是非动物来源的产品。
在一个特定实施方式中，分子量(Mw)在0.1kDa至15kDa范围内、有利地在0.5kDa至10kDa范围内的透明质酸的糖醛酸含量在4％至51.3％范围内，以及透明质酸含量在88％至100％范围内。
在一个特定实施方式中，分子量(Mw)在0.1kDa至15kDa范围内、有利地在0.5kDa至10kDa范围内的透明质酸可以以纯化或分离的形式用于本发明的组合物中。实际上，分子量(Mw)在0.1kDa至15kDa范围内、有利地在0.5kDa至10kDa范围内的透明质酸可以具有优选等于至少60％、70％、80％、90％、95％或甚至等于至少99％的纯度。
分子量(Mw)在0.1kDa至15kDa范围内、有利地在0.5kDa至10kDa范围内的透明质酸通常是通过对生物技术获得天然透明质酸进行酶水解或化学水解而获得的。在本发明的上下文中，为了获得分子量(Mw)在0.1kDa至15kDa范围内、有利地在0.5kDa至10kDa范围内的透明质酸，可以设想透明质酸的其他来源和方法。
根据本发明，透明质酸盐，例如透明质酸钠，也是透明质酸的形式，其可以用于如下所述的组合物中。
例如，分别由LEHVOSS、IMCD、SAFIC ALCAN和CONTIPRO销售的原料MiniHA、Hyalo-oligo、OLIGO-HA或Oligohyaferre可以用于本发明的上下文中。
根据另一个实施方式，α-硫辛酸，或α-硫辛酸的一种盐占组合物的重量小于0.1％，有利地小于0.01％，优选在0.001％至0.0005％的范围内。
根据一个特定实施方式，根据本发明的维生素C衍生物占组合物重量的0.001％至10％，有利地在0.01％至5％的范围内，优选在0.1％至1％的范围内。
根据一个特定实施方式，分子量(Mw)在0.1kDa至15kDa范围内、有利地在0.5kDa至10kDa范围内的透明质酸，占组合物重量的0.001％至10％，有利地在0.01％至5％的范围内，优选在0.1％至1％的范围内。
根据一个特定实施方式，维生素C衍生物选自乙基抗坏血酸、抗坏血酸钠或其混合物。
有利的是乙基抗坏血酸，优选为3-O-乙醚抗坏血酸。
根据一个特定实施方式，根据本发明的组合物是一种化妆品组合物。
在一个特定实施方式中，有利地为化妆品的根据本发明的组合物还包含选自分子量(Mw)为20kDa至50kDa范围内的透明质酸的至少一种另外形式的透明质酸或透明质酸的一种盐，以及分子量(Mw)在100kDa至300kDa范围内的透明质酸(CAS号：9067-32-7)。
例如，在本发明的上下文中，可以使用分别由SOLIANCE和EVONIK销售的、对应于分子量(Mw)在20kDa至50kDa范围内的透明质酸的原料PRIMALHYALTM50或HyaCare 50。
例如，在本发明的上下文中，可以使用由SOLIANCE销售、对应于分子量(Mw)在100kDa至300kDa范围内的透明质酸的原料PRIMALHYALTM300。
在实践中，如上所述的至少一种另外形式的透明质酸占组合物重量的0.001％至10％，有利地在0.01％至5％的范围内，优选在0.1％至1％的范围内。
在根据本发明的特定实施方式中，有利地为化妆品的组合物还包含L-丙氨酰-L-谷氨酰胺。
L-丙氨酰-L-谷氨酰胺是一种存在于所有活生物体中的天然二肽。
优选地，L-丙氨酰-L-谷氨酰胺可以以纯化形式或高度纯化形式用于本发明的组合物中。优选地，L-丙氨酰-L-谷氨酰胺是通过化学合成获得的。
例如，可以列举对应于INCI名称丙氨酰谷氨酰胺(Alanyl Glutamine)的由KYOWAHAKKO KOGYO CO.,LTD销售的原料L-丙氨酰-L-谷氨酰胺。
根据本发明的一个方面，L-丙氨酰-L-谷氨酰胺占组合物重量的0.001％至5％，有利地在0.01％至2％的范围内，优选在0.1％至1％的范围内。
在根据本发明的特定实施方式中，有利地为化妆品的组合物还包含肌肽。
肌肽是由β-丙氨酸和组氨酸组成的二肽。在人类中，在肌肉组织和大脑中发现了高浓度的该化合物。
优选地，肌肽可以以纯化或高度纯化的形式用于本发明的组合物中。优选地，肌肽是通过化学合成获得的。
例如，可以列举由对应于INCI名称肌肽(Carnosine)的由KUMAR ORGANICPRODUCTS LTD销售的化妆品原料Kopsine。
根据本发明的一个方面，肌肽占组合物重量的0.001％至1％，有利地在0.01％至1％的范围内。
有利地，有利地为化妆品的根据本发明的组合物还包含至少一种选自鼠李糖、木糖醇、甘露醇和低聚果糖(Fructooligosaccharide，FOS)的另外的多羟基化合物。
在本发明的一个特定实施方式中，有利地为化妆品的组合物包含两种、三种或四种上述另外的多羟基化化合物的混合物，优选为鼠李糖、木糖醇和甘露醇的混合物。
有利地，鼠李糖占组合物重量的0.01％至1％，木糖醇占组合物重量的0.05％至2％，甘露醇占组合物重量的0.005％至1％，以及FOS占组合物重量的0.001％至2％。
根据另一个方面，本发明涉及一种有利地为化妆品的组合物，其包含：
-α-硫辛酸，或α-硫辛酸的一种盐；
-维生素C衍生物，其选自乙基抗坏血酸，有利地为3-O-乙醚抗坏血酸，和抗坏血酸钠或其混合物；和
-透明质酸，有利地其中分子量(Mw)在0.1kDa至15kDa的范围内，优选在0.5kDa至10kDa的范围内；
另外，至少一种化合物，其选自：
-葡萄糖，其占组合物重量的0.1％至0.6％，例如0.45％；
-L-羟脯氨酸，其占组合物重量的0.001％至0.1％，例如0.003％；
-腺苷、鸟嘌呤和核糖的混合物，各自占组合物重量的0.000001％至0.0001％，例如0.00001％；
-氨基酸部分，其中一些是必需氨基酸，占组合物重量的小于0.5％，有利地小于0.35％；
-一小部分水溶性维生素，其占组合物重量的小于0.2％，有利地小于0.015％；
-无机部分，包括微量元素和金属盐，其占组合物重量的小于5％，有利地小于2％。
根据一个优选实施方式，组合物的pH在5.0至8.0的范围内，有利地在5.5至7.9的范围内，优选在7.4至7.5的范围内，例如pH值为7.45，和/或渗透压在280mOsmole至360mOsmole的范围内，有利地为300mOsmole至350mOsmole的范围内。
有利地，为了获得其他所需效果，优选为化妆或皮肤病学效果，优选为化妆品的根据本发明的组合物含有除上述化合物(即α-硫辛酸、维生素C衍生物和有利地分子量(Mw)在0.1kDa至15kDa范围内的透明质酸的组合)之外的化合物或“活性成分”，或赋形剂。
术语“活性成分”是指具有生物学和/或治疗特性(本质上是生理作用)的物质或化合物。
活性成分应与根据本发明的组合物中存在的至少一种赋形剂区分开。
术语“赋形剂”是指活性成分以外的物质，其赋予活性成分性质，特别是稠度、盖仑(galenical)性质和/或矢量化性质。
在一个特定实施方式中，根据本发明的组合物还包含能够改善皮肤含水量的活性成分。
在一个特定实施方式中，有利地为化妆品的根据本发明的组合物还包含维生素B3(烟酰胺或维生素PP)或其衍生物中的一种。
维生素PP或其衍生物中的一种通过刺激丝氨酸棕榈酰转移酶(一种在神经酰胺的前体分子鞘氨醇的合成中涉及的酶)的活性来发挥作用，因此，它改善了皮肤的屏障功能并对抗皮肤干燥。例如，原料烟酰胺由QUIMICA MASSO销售，并且对应于INCI名称烟酰胺(Niacinamide)。
在另一个实施方式中，有利地为化妆品的根据本发明的组合物另外包含生物活性系统，该生物活性系统结合了：一方面在选自ATP(三磷酸腺苷)、Gp4G(四磷酸二鸟苷)和Ap4A(四磷酸二腺苷)的核苷酸水溶液中稳定的形式；另一方面，至少一种仿生肽，该仿生肽包含至多六个氨基酸，其模仿皮肤多肽或皮肤蛋白，或所述肽或所述蛋白的激动或拮抗生物分子。在实践中，由于使用了仿生肽，因此这些活性成分的组合可用于催化皮肤细胞的代谢活性，同时获得皮肤美容或治疗效果。可以选择后者，以便获得所需的效果，例如抑制神经源性刺激的效果、脱色活性、抑制任何不耐受或敏感性的效果等。
实际上，在根据本发明的生物活性系统中，核苷酸占组合物重量的至多10％，优选在0.001％至5％的范围内；并且仿生肽占组合物重量的0.001％至1％。
根据另一个实施方式，有利地为化妆品的根据本发明的组合物可以另外包含来自细菌节杆菌(Arthrobacter agilis)的提取物，特别是富含类胡萝卜素的提取物。因此，在本发明的上下文中可以使用对应于INCI名称微球菌溶菌液(Micrococcus Lysate)的由GREENTECH销售的原料。有利地，根据本发明的组合物包含占组合物重量的0.00001％至0.1％、优选在0.0001％至0.001％范围内的该类型的干提取物。
根据另一个实施方式，有利地为化妆品的根据本发明的组合物还包含其他化合物，该其他化合物可以通过可以由以下组成的作用而有助于内部保护：保护DNA，减少由UV辐射诱导的免疫抑制，自由基清除作用或这些作用的联合作用。
如果根据本发明的制剂还包含一种或多种本领域技术人员容易选择的抗氧化剂，则可以进一步改善根据本发明的制剂对氧化应激或抵消自由基作用的保护作用，例如该一种或多种本领域技术人员容易选择的抗氧化剂来自下列清单：桃柘酚、厚朴酚、和厚朴酚、氨基酸及其衍生物、肽及其衍生物(例如鹅肌肽、亚牛磺酸、牛磺酸)、类胡萝卜素、胡萝卜素(α-胡萝卜素、β-胡萝卜素、番茄红素)及其衍生物、绿原酸及其衍生物、二氢硫辛酸、金硫葡糖、丙基硫氧嘧啶及其他硫醇(硫氧还蛋白、谷胱甘肽、半胱氨酸、胱氨酸、胱胺及其糖酯、N-乙酰酯、甲酯、乙酯、丙酯、戊酯、丁酯以及月桂酯、棕榈酰酯、油酯、γ-亚油酸酯、胆固醇酯和甘油酯)及其盐、硫代二丙酸二月桂酯、硫代二丙酸二硬脂基酯、硫代二丙酸及其衍生物、磺肟类(sulphoximine)化合物(丁硫氨酸硫酸亚胺(buthionine sulphoximine)、高半胱氨酸硫酸亚胺、丁硫氨酸砜、戊硫氨酸硫酸亚胺、己硫氨酸硫酸亚胺和庚硫氨酸硫酸亚胺)、螯合剂(例如α-羟基脂肪酸、棕榈酸、植酸、乳铁蛋白)、α-羟基酸(例如柠檬酸、乳酸或苹果酸)、腐殖酸、胆汁酸、胆红素、胆绿素、乙二胺四甲叉膦酸五钠盐及其衍生物、不饱和脂肪酸及其衍生物、维生素A及其衍生物(维生素A棕榈酸酯)、松柏醇苯甲酸酯、芦丁酸及其衍生物、α-糖基芦丁、阿魏酸及其衍生物、呋喃亚甲基山梨醇、丁羟甲苯、丁基羟基茴香醚、去甲二氢愈创木酸、三羟基苯丁酮、槲皮素、尿酸及其衍生物、甘露糖及其衍生物、硒及其衍生物(硒代甲硫氨酸)、芪类及其衍生物(均二苯乙烯氧化物、反式-均二苯乙烯氧化物)。
在一个特定实施方式中，有利地为化妆品的根据本发明的组合物还包含甘草次酸、该酸的衍生物或盐，用作安抚剂(抗炎剂)，其占组合物重量的0.01％至2％，优选在0.1％至1％的范围内。
根据本发明的另一个实施方式，有利地为化妆品的组合物包含在分别暴露于UV-A和/或UV-B辐射的皮肤、嘴唇、毛发和/或粘膜的细胞上发挥体内生物活性的至少一种或甚至所有以下成分：
-保留细胞结构的自由基清除剂，例如维生素E和/或其脂溶性或水溶性衍生物，特别是生育三烯酚和/或生育酚，有利地占组合物重量的0.001％至10％，更有利地在0.02％至2％的范围内，优选为0.04％；
-限制免疫抑制的试剂，例如维生素PP，其有利地占组合物重量的0.001％至1％，优选在0.01％至0.3％范围内；
-保护蛋白p53的试剂，例如表没食子儿茶素没食子酸酯(Epigallocatechingallate，EGCG)，其有利地占组合物重量的0.001％至0.1％，优选在0.005％至0.05％范围内。
另外，根据本发明的组合物还可以包含大豆和/或小麦的肽提取物。
在实践中，衍生自大豆和小麦谷物的肽提取物是通过肽酶对所述谷物进行酶促水解而获得的，该肽酶可用于回收平均大小为700道尔顿的肽。优选地，大豆肽提取物是由CAS号68607-88-5标识的提取物，小麦的肽提取物是由CAS号70084-87-6标识的提取物。小麦和大豆提取物可以分别对应于INCI名称水解小麦蛋白(Hydrolyzed Wheat Protein)和水解大豆蛋白(Hydrolyzed Soy Protein)。
在一个特定实施方式中，大豆和小麦的肽提取物一起使用，例如以各自的重量比在80/20至20/80的范围内，有利地在70/30至30/70的范围内，优选等于60/40。
在一个有利的实施方式中，大豆的和/或小麦的肽提取物不含合成的GHK三肽(糖基-组氨酸-赖氨酸；INCI：三肽-1(Tripeptide-1))。在实践中，大豆和/或小麦的肽提取物占组合物重量的0.01％至20％，有利地在0.1％至10％的范围内，优选在0.2％至0.7％的范围内。
有利地，将根据本发明的组合物配制为化妆可接受的，即与皮肤、粘膜、毛发和头皮是相容的。优选地，本发明的组合物是施用于皮肤或用于局部使用的组合物。
术语“施用于皮肤的”或“用于局部使用的”组合物是指与施用于皮肤、黏膜、毛发和/或头皮，优选地人皮肤相容的组合物。
本发明的组合物可以是适于局部施用的任何盖仑制剂形式，特别是：水性、水醇、有机或油溶液形式；乳剂或血清型的，溶剂或脂肪中的悬浮液或分散液形式；水泡状分散液形式；油包水乳剂(W/O)、水包油乳剂(O/W)或复合型乳剂的形式，例如水包油包水(W/O/W)乳剂。乳剂可以是或可以不是粘稠的，并且可以是霜或乳液的形式；本发明的组合物也可以是软膏、凝胶、固体棒、糊状或固体无水产品、泡沫，特别是气雾剂的形式，并且其可以具有两相组成，或者实际上其可以是可以喷涂的组合物。
可以由本领域技术人员基于常识根据所需的组合物来选择组合物的盖仑形式和其制备方式，以及因此适合于本发明组合物的赋形剂。
特别地，该组合物可以包含化妆品领域中正常使用的任何脂肪。特别地，可以列举硅脂(silicone fat)，例如硅油、树胶和蜡，以及非硅脂，例如植物、矿物、动物和/或合成来源的油和蜡。油可以是挥发性的或非挥发性的。也可以列举合成的烃类、酯类和醚类、脂肪醇和脂肪酸。该组合物还可以包含水性介质、水醇介质(包含醇，例如乙醇或异丙醇)，或有机介质(包含常规有机溶剂，例如：C1-6醇，特别是乙醇和异丙醇；二醇，例如丙二醇；或酮)。
该组合物可以包含至少一种常规的乳化剂，其选自两性的、阴离子的、阳离子的或非离子的乳化剂，其单独使用或作为混合物使用。
该组合物也可以包含所考虑的本领域中的常规佐剂，例如亲水性或亲脂性增稠剂或胶凝剂、亲水性或亲脂性添加剂、活性剂，特别是化妆品活性剂、防腐剂、抗氧化剂、芳香剂、填充剂、颜料、UV过滤剂、气味吸收剂、着色剂、保湿剂(甘油)、维生素、必需脂肪酸、脂溶性聚合物，特别是碳氢化合物、遮光剂、稳定剂、螯合剂、调理剂和推进剂。
在本发明的一个特定实施方式中，该组合物还包含分子量(Mw)大于1000kDa的透明质酸(CAS号：9067-32-7)或透明质酸的一种盐作为胶凝剂。
例如，在本发明的上下文中，可以使用由HTL销售的、对应于分子量(Mw)大于1000kDa的透明质酸的的原料HYALURONATE DE SODIUM PUR(纯透明质酸钠)。
显然，本领域技术人员将谨慎选择任何可选的互补性佐剂或赋形剂和/或它们的量，以使根据本发明的组合物的有利性质不会或基本上不会被设想的添加所改变。
以可以喷涂的方式配制本发明的组合物可能是特别有利的。这可以例如通过配制包含赋形剂的特定组合的特定乳剂来进行。
根据另一个方面，本发明还涉及如上所述的组合物在对抗皮肤衰老和/或皱纹出现和/或促进皮肤再生中的用途。
在这种情况下，根据本发明的组合物确保维持细胞存活和/或诱导人或动物皮肤细胞的生长和/或细胞元件合成活性，有利地是真皮细胞外基质的成分，特别是人或动物皮肤细胞的胶原蛋白和/或弹性蛋白，有利地是成纤维细胞和/或角化细胞，优选成纤维细胞。
术语“皮肤的再生”是指皮肤细胞的更新，有利地是成纤维细胞和/或角化细胞的更新，以及由所述细胞产生的细胞外基质的更新。换句话说，它涉及由于生理衰老和细胞更新速率减慢而损失的皮肤细胞的数量和活性的重建，以及刺激细胞外基质的成分(胶原蛋白、弹性蛋白、糖胺聚糖等)的细胞化合物，特别是成纤维细胞的合成。
因此，根据另一方面，本发明涉及一种用于对成熟皮肤进行美容处理的方法，该方法包括将如上所定义的组合物施用于皮肤。
有利地，就这些各种应用而言，本发明的组合物是局部施用或给药的。
根据另一方面，本发明涉及一种组合物用作促进皮肤结疤(cicatrization)和/或伤口愈合的药物的用途，其包含：
-α-硫辛酸，或α-硫辛酸的一种盐；
--维生素C衍生物，该维生素C衍生物选自乙基抗坏血酸和抗坏血酸钠或其混合物；和
-透明质酸。
根据一个特定实施方式，用作促进皮肤结疤和/或伤口愈合的药物的根据本发明的组合物包含透明质酸，其中质均分子量(Mw)在0.1kDa至15kDa的范围内，有利地在0.5kDa至10kDa的范围内。
根据本发明的组合物在促进伤口结疤和修复受刺激或破损皮肤方面具有重要意义。
待治疗的感兴趣的部分属于对象的表皮，并且特别地是所述表皮的由于天然瑕疵或已被修复或未被修复的浅表组织损伤而具有瑕疵外观的区域，例如伤痕累累的区域。该感兴趣的表面部分可以是由于任何正在愈合的创伤、划伤、割伤、擦伤、抓痕，划痕、刮擦、咬伤、残缺、刺伤、烧伤、挫伤、溃疡、瘀伤引起的，但留下了表面上、形态上、结构上、功能上的瑕疵或有瑕疵外观。因此，本发明还涉及根据本发明的组合物诱导或加速局部伤口(有利地为真皮)的结疤过程的用途。
术语“敷料”是指已知的任何类型的敷料，并且优选为界面敷料。这样的敷料例如由SOLVAY PHARMA以商品名Tulle
销售。
这些界面敷料通常为涂覆有团块(通常是弹性体团块)的编织物或纱布的形式。它们也可以由不具有编织物或纱布的团块构成，以可以具有或可以不具有通孔的形式，这取决于敷料所施加的伤口的类型(优选地，当团块几乎没有吸收能力或没有吸收能力时，使用具有通孔的板用于渗出伤口，则这些孔使渗出液能够从伤口上排出)。
本发明还适用于生产基于水凝胶或亲水胶体的敷料，将根据本发明的组合物并入其中。已知的基于水胶体的敷料的例子由CONVATEC以商品名
销售。
本发明还适用于生产添加到吸收层(例如泡沫或敷布)的界面敷料，或添加到吸收泡沫的水状胶体团块。该类型的敷料是已知的，例如由Laboratoires URGO以商品名
销售的。
根据另一方面，本发明涉及一种组合物用作非动物来源的细胞生长因子的用途，其包含：
-α-硫辛酸，或α-硫辛酸的一种盐；
-维生素C衍生物，该维生素C衍生物选自乙基抗坏血酸、抗坏血酸钠或其混合物；和
-透明质酸。
根据一个特定实施方式，用作非动物来源的细胞生长因子的根据本发明的组合物包含透明质酸，其中质均分子量(Mw)在0.1kDa至15kDa的范围内，有利地在0.5kDa至10kDa的范围内。
在一个特定实施方式中，用作非动物来源的细胞生长因子的根据本发明的组合物中包含的维生素C衍生物是乙基抗坏血酸，有利地为3-O-乙醚抗坏血酸。
根据又一方面，本发明提供了用于体外培养皮肤细胞(有利地为成纤维细胞和/或角化细胞，优选为人或动物的成纤维细胞)的培养基，其包含非动物来源的细胞生长因子，该培养基包括：
-α-硫辛酸，或α-硫辛酸的一种盐；
-维生素C衍生物，该维生素C衍生物选自乙基抗坏血酸、抗坏血酸钠或其混合物，有利地为3-O-乙醚抗坏血酸；和
-透明质酸，其中质均分子量(Mw)有利地在0.1kDa至15kDa的范围内，有利地在0.5kDa至10kDa的范围内。
有利地，根据本发明的体外培养基中缺乏动物来源的生长因子。换句话说，在培养基中存在的唯一细胞生长因子对应于根据本发明的非动物来源的细胞生长因子。
有利地，α-硫辛酸，或α-硫辛酸的一种盐有利地占细胞培养基的重量小于0.1％，有利地小于0.01％，优选在0.001％至0.0005％的范围内。
有利地，维生素C衍生物选自乙基抗坏血酸、抗坏血酸钠或其混合物，有利地为乙基抗坏血酸，优选为3-O乙醚抗坏血酸，并且占细胞培养基重量的0.001％至10％，有利地在0.01％至5％的范围内，优选在0.1％至1％的范围内。
有利地，分子量(Mw)有利地在0.1kDa至15kDa范围内、优选在0.5kDa至10kDa范围内的透明质酸，占细胞培养基重量的0.001％至10％，有利地在0.01％至5％的范围内，优选在0.1％至1％的范围内。
根据一个特定实施方式，根据本发明的体外细胞培养基可用于培养人或动物皮肤细胞，有利地为成纤维细胞和/或角化细胞，优选成纤维细胞。
根据一个特定实施方式，根据本发明的用于皮肤细胞的体外培养基用于维持存活和/或细胞生长和/或细胞元件(有利地为真皮细胞外基质的成分)的合成。
有利地，本发明涉及一种用于皮肤细胞(有利地为成纤维细胞和/或角化细胞，优选为人或动物的成纤维细胞)的体外培养基，其包含非动物来源的细胞生长因子，该体外培养基包括：
-α-硫辛酸，或α-硫辛酸的一种盐；
-维生素C衍生物，其选自乙基抗坏血酸，有利地为3-O-乙醚抗坏血酸，和抗坏血酸钠或其混合物；和
-透明质酸，其中分子量(Mw)有利地在0.1kDa至15kDa的范围内，有利地在0.5kDa至10kDa的范围内；
另外，至少一种化合物，其选自：
-葡萄糖，其占细胞培养基重量的0.1％至0.6％；
-L-羟脯氨酸，其占细胞培养基重量的0.001％至0.1％；
-腺苷、鸟嘌呤和核糖的混合物，各自占细胞培养基重量的0.000001％至0.0001％；
-氨基酸部分，其中一些是必需氨基酸，占细胞培养基重量的小于0.5％，有利地小于0.35％；
-一小部分水溶性维生素，其占细胞培养基重量的小于0.2％，有利地小于0.015％；
-无机部分，包括微量元素和金属盐，其占细胞培养基重量的小于5％，有利地小于2％。
在一个特定实施方式中，根据本发明的培养基另外包含细胞存活和增殖所必需的任何元素。
在本发明的上下文中，术语“细胞培养基”是指补充有如上所定义的非动物来源的细胞生长因子的常规培养基。
例如，根据本发明的细胞培养基包括：
-至少占细胞培养基重量的0.45％，例如范围为0.1％至0.6％的浓度的葡萄糖；
-至少占细胞培养基重量的0.003％，例如范围为0.001％至0.01％的浓度的L-羟脯氨酸；
-占细胞培养基重量的小于0.0001％，例如范围为0.00001％至0.001％的浓度的抗坏血酸；和
-至少占细胞培养基重量的0.00001％，例如范围为0.000001％至0.0001％的浓度的以下化合物，即腺苷、鸟嘌呤和核糖的中每个。
根据一个优选实施方式，细胞培养基的pH在5.0至8.0的范围内，有利地在5.5至7.9的范围内，还有利地在7.4至7.5的范围内，例如pH值为7.45，和/或渗透压在280mOsmole至360mOsmole的范围内，有利地为300mOsmole至350mOsmole的范围内。
补充有根据本发明的细胞生长因子，实际上是α-硫辛酸、维生素C衍生物和透明质酸的组合的上述细胞培养基，适合用作许多细胞系，有利地是皮肤细胞的培养、存活和生长的培养基。
作为示例并且以非限制性方式，可以列举以下：正常人成纤维细胞、成纤维细胞系(例如3T3系)，兔角膜成纤维细胞(Rabbit cornea fibroblasts，SIRC)、人肺成纤维细胞系(WI 38、L 132、Hel 299)、人角化细胞系HaCaT、从小鼠结膜组织获得的L 929系、中国仓鼠上皮细胞系(CHO-K1)、B16F1小鼠黑素瘤系、鼠巨噬细胞系(Raw 264.7)、HeLa人腺癌系，等等。
根据一个实施方式，根据本发明的细胞培养基，即补充有非动物来源的生长因子(包括α-硫辛酸、维生素C衍生物和透明质酸的组合)的细胞培养基对应于以下制剂：
本发明还涉及一种有利地为化妆品的组合物，其包含根据本发明的体外培养基。
根据本发明的组合物用于对抗皮肤衰老和/或用于诱导细胞再生和/或用于皮肤伤口结疤。
以下借助于附图，通过以非限制性指示的方式给出的示例性实施方式，本发明可以实施的方式和其中的优点将变得显而易见。
图1示出了浓度分别为占组合物重量的0.0005％、0.2％和0.2％的α-硫辛酸、分子量(Mw)在0.5kDa至10kDa范围内的透明质酸和3-O-乙醚抗坏血酸的组合，对正常人成纤维细胞在标准培养基中的生长的影响。
DMEM＝Dulbecco的改良Eagle培养基；FCS＝胎牛血清；ALA＝α-硫辛酸；VLMW-HA＝分子量(Mw)在0.5kDa至10kDa范围内的透明质酸；et-vit C＝3-O-乙醚抗坏血酸。
图2示出了浓度分别为占组合物重量的0.0005％、0.4％和0.4％的α-硫辛酸、分子量(Mw)在0.5kDa至10kDa范围内的透明质酸和3-O-乙醚抗坏血酸的组合，对正常人成纤维细胞在标准培养基中的生长的影响。
DMEM＝Dulbecco的改良Eagle培养基；FCS＝胎牛血清；ALA＝α-硫辛酸；VLMW-HA＝分子量(Mw)在0.5kDa至10kDa范围内的透明质酸；et-vit C＝3-O-乙醚抗坏血酸。
图3示出了浓度分别为占培养基重量的0.001％、0.2％和0.2％的α-硫辛酸、3-O-乙醚抗坏血酸以及分子量(Mw)在0.5kDa至10kDa范围内的透明质酸和的组合，对正常人成纤维细胞在称为Basic Nutritive Complex的培养基中的生长的影响。
DMEM-＝缺乏DMEM的培养基；DMEM+FCS＝含有胎牛血清的DMEM培养基；BNC-＝缺乏BNC的培养基；BNC+MPC＝含有“乳肽复合物”的BNC培养基；ALA＝硫辛酸；VLMW-HA＝分子量(Mw)在0.5kDa至10kDa范围内的透明质酸；et-vit C＝3-O-乙醚抗坏血酸。
图4示出了浓度分别为占培养基重量的0.001％、0.2％和0.2％的α-硫辛酸、3-O-乙醚抗坏血酸以及不同分子量(Mw)的透明质酸，即分子量(Mw)在0.5kDa至10kDa范围内，或在20kDa至50kDa范围内，或实际上在100kDa至300kDa范围内的透明质酸的混合物，对正常人成纤维细胞在称为Basic Nutritive Complex的培养基中的生长的影响。
图5示出了α-硫辛酸(占培养基重量的0.001％)、3-O-乙醚抗坏血酸(占培养基重量的0.2％)和不同分子量(Mw)的透明质酸(占培养基重量的0.2％)，即分子量(Mw)在0.5kDa至10kDa范围内，或在20kDa至50kDa范围内，或实际上在100kDa至300kDa范围内的透明质酸的混合物，对正常人成纤维细胞在标准培养基中的生长的影响。
DMEM-＝缺乏DMEM的培养基；DMEM+MPC＝含有“乳肽复合物”的DMEM培养基；BNC-＝缺乏BNC的培养基；BNC+MPC＝含有“乳肽复合物”的BNC培养基；ALA＝硫辛酸；et-vit C＝3-O-乙醚抗坏血酸；VLMW-HA＝分子量(Mw)在0.5kDa至10kDa范围内的透明质酸；LMW-HA＝分子量(Mw)在20kDa至50kDa范围内的透明质酸；MMW-HA＝分子量(Mw)在100kDa至300kDa范围内的透明质酸。
具体实施方式
I-本发明意义上的化妆品组合物
给出的百分数为产品相对于组合物总重量的重量。
II对根据本发明的组合物对正常人成纤维细胞在标准培养基中的生长的影响的
评价
II-1测试元素
下表中记录了与根据本发明的测试组合物有关的数据：
II-2原理
为了评估根据本发明的组合物对细胞生长的影响，对低密度接种并在缺乏生长因子的标准培养基中培养的正常人成纤维细胞(Normal human fibroblast，NHF)进行了研究。使用细胞增殖试剂WST1(Cell Proliferation Reagent WST1；美国罗氏研究所(RocheLaboratories))通过分光光度法测量来监测细胞生长。
II-3材料与方法
i)培养基和试剂
实验所需的所有试剂的纯度均超过95％(分析纯)。它们在无菌条件下处理和使用。在研究过程中也使用了磷酸盐缓冲液(PBS，Sigma-Aldrich)。
为了证明根据本发明的组合物的技术效果，在所有测试中均使用标准细胞生长培养基：
-Dulbecco的改良Eagle培养基或DMEM(PAN BioTech DUTSCHER)。
ii)正常人成纤维细胞
新生儿正常人成纤维细胞来自ScienCell研究实验室(ScienCell ResearchLaboratories)。
iii)参考要素
-细胞生长控制：具有胎牛血清(FCS)的DMEM培养基(10％体积：体积)
-胎牛血清：标准细胞生长因子
iv)测试元素的溶解
对于每种测试条件，制备包含DMEM且未添加生长因子(DMEM-)的母液(Mastersolution，MS)，以22μM过滤并保存在4℃下。
制备母液的浓度如下：
-α-硫辛酸：0.1％
-分子量(Mw)在0.5kDa至10kDa范围内的透明质酸：1％
-3-O-乙醚抗坏血酸(维生素C衍生物)：1％。
最终测试溶液的浓度是通过从母液(MS)中稀释制备的，即：
-α-硫辛酸0.0005％：50ml的MS qsp 10mL的DMEM-或BNC-
-透明质酸(与质均分子量无关)0.2％：2ml的MS qsp 10mL的DMEM-或BNC-
-透明质酸(与质均分子量无关)0.4％：4ml的MS qsp 10mL的DMEM-或BNC-
-3-O-乙醚抗坏血酸0.2％：2ml的MS qsp 10mL的DMEM-或BNC-
-3-O-乙醚抗坏血酸0.4％：4ml的MS qsp 10mL的DMEM-或BNC-
v)实验方案
在标准成纤维细胞培养基，即富含10％FCS的DMEM的96孔板(200μL/孔)中，将正常人成纤维细胞培养至4.104个细胞/mL的密度。将它们在37℃，5％CO2下孵育24h。在第二天，除去培养基，将在DMEM培养基(不含生长因子)中的溶液中的根据本发明的组合物添加到孔中(200μl/孔)，并将细胞在37℃，5％CO2下孵育。
每种条件重复测试三次。在实验过程中，培养基没有更新。
在接触各种研究条件之前(T0)评估细胞密度。
在存在根据本发明的化合物的组合的情况下，通过WST-1转化技术在培养的第一天(T1)、第二天(T2)和第三天(T3)评估成纤维细胞的生长，其包括评估活细胞线粒体琥珀酸-四唑鎓还原酶系统的活性。
WST-1被还原为甲瓒(formazan)，相当于有色沉淀。通过在450nm处的分光光度记录确定细胞活力。光密度(OD)与活细胞的数量成正比，因此提供了测量。
II-4结果
计算在450nm处记录的平均OD后获得的结果如图1所示。
图1表示浓度分别为占组合物重量的0.0005％、0.2％和0.2％的α-硫辛酸、分子量(Mw)在0.5kDa至10kDa范围内的透明质酸和乙基抗坏血酸的组合，对NHF的生长的影响。这三种成分的混合物在缺乏FCS生长因子的培养基中表现出细胞生长的强烈刺激。
图2示出了在相同浓度的硫辛酸，但分子量(Mw)在0.5kDa至10kDa范围内的透明质酸和乙基抗坏血酸每种化合物占组合物重量的0.4％的情况下，观察到与在补充有FCS的细胞培养基中获得的细胞生长相当的细胞生长。
III对根据本发明的组合物对使伤口的再繁殖结疤中涉及的细胞迁移和增殖的作
用的评价
III-1测试元素
下表中记录了根据本发明的化合物的相关数据：
III-2材料与方法
结疤和细胞浸润测试或“伤口愈合试验”由以下组成：在正常人成纤维细胞的细胞地毯状覆盖物(carpet)中形成疤痕或破损，并在给定时间后评估破损的填充率，以监测参与结疤现象的增殖过程和细胞迁移。借助于处理软件和图像分析对覆盖疤痕的区域中的细胞密度进行图像分析和定量。
结果表示为在每个破损中观察到的填充百分比。由在样品中观察到的填充率与在阴性对照中获得的填充率之差计算诱导率。
对根据本发明的化合物进行稀释是在缺乏生长因子的DMEM培养基(DMEM-)中进行的化合物。
具有10％FCS的DMEM(具有FCS的DMEM)构成阳性参考对照。
测试条件(占组合物重量％)：
-α-硫辛酸0.001％+分子量(Mw)在0.5kDa至10kDa范围内的透明质酸0.2％+3-O-乙醚抗坏血酸0.2％
-α-硫辛酸0.0005％+分子量(Mw)在0.5kDa至10kDa范围内的透明质酸0.2％+3-O-乙醚抗坏血酸0.4％
将成纤维细胞以1.106个细胞/mL的浓度转移至24孔板(500mL/孔)中，并在37℃下孵育过夜。在孵育期结束时，借助于锥尖在每个孔中形成伤口以形成疤痕，并添加根据本发明的组合物。然后将细胞培养物在37℃下孵育48h，并使用配有数码相机的倒置显微镜跟踪疤痕的填充。处理软件和图像分析使填充区域中的细胞密度能够以像素表示。
III-3结果
结果总结在下表中：
如上所述的各种浓度的根据本发明的三种化合物的组合强烈刺激了NHF的侵袭和再繁殖。
这些结果表明，根据本发明的组合物有效地促进和加速了伤口结疤。
IV-在本发明意义内的体外细胞培养基
给出的百分数为产品相对于组合物总重量的重量。
V对根据本发明的组合物对正常人成纤维细胞在若干培养基中的生长的影响的评
价
V-1研究目的
该研究的目的是比较与补充有动物来源的生长因子的BNC或DMEM培养基相比，根据本发明的组合物对正常人成纤维细胞(NHF)在BNC培养基(对应于根据本发明的培养基)中的生长的影响。
V-2测试元素
测试元素与第II-1点所述的相同。
V-3研究原理
研究的原理与第II-2点中详述的原理相同。
V-4材料与方法
i)培养基和试剂
实验所需的所有试剂的纯度均超过95％(分析纯)。它们在无菌条件下处理和使用。在研究过程中也使用了磷酸盐缓冲液(PBS，Sigma-Aldrich)。
所用的用于细胞的生长培养基：
-“Dulbecco的改良Eagle培养基”或DMEM(PAN BioTech DUTSCHER)标准培养基
-“必需的重要元素”或BNC培养基：该培养基的组成在上面的实施例IV中指出。
使用不补充生长因子的DMEM培养基(DMEM-)或补充有10％胎牛血清的DMEM培养基(DMEM+FCS)。附图中示出了根据本发明的组合物的添加以及所使用的浓度。
使用不补充生长因子的BNC培养基(BNC-)或实际上补充有10％的MPC的BNC培养基(BNC+MPC)。附图中示出了根据本发明的组合物在BNC培养基中的添加以及所使用的浓度。
ii)正常人成纤维细胞
成纤维细胞与实施例II中使用的成纤维细胞相同(参见第II-3.ii点)。
iii)测试元素的溶解
溶解方案与第II-3.iv点中详述的溶解方案相同。
iv)实验方案
实验方案与第II-3.v点中详述的实验方案相同。
v)结果分析
在450nm处测量吸光度。以柱状图的形式示出了反映细胞生长的光密度(OD)值。
V-5结果
计算在450nm处记录的OD的平均值后获得的结果如附图3所示。
图3示出了α-硫辛酸、乙基维生素C和分子量(Mw)在0.5kDa至10kDa范围内的透明质酸的组合对NHC在BNC培养基中生长的影响。
可使用三种化合物(ALA、et-vit C和VLMW-HA)的组合来得到高于补充有MPC的BNC培养基并且类似于补充有FCS的DMEM培养基中的对细胞生长的刺激。
存在于缺乏动物来源的生长因子的常规细胞生长培养基中的根据本发明的化合物的组合诱导的细胞生长等于或大于在存在动物来源的生长因子(FCS或MPC)的情况下观察到的细胞生长。
VI-对α-硫辛酸和维生素C衍生物以及不同分子量(Mw)的透明质酸的组合对正常
人成纤维细胞在细胞生长培养基中生长的影响的评价
VI-1研究目的
该研究的目的是测试α-硫辛酸和维生素C衍生物以及三种不同大小等级或不同分子量(Mw)的透明质酸的组合的效果。特别地，对正常人成纤维细胞的生长进行测试的透明质酸为：极低分子量的透明质酸(在0.5kDa至10kDa的范围内)；低分子量(在20kDa至50kDa的范围内)的透明质酸；和中等分子量(在100kDa至3000kDa的范围内)的透明质酸。
VI-2测试元素
下表中记录了测试化合物的相关数据：
VI-3研究原理
为了区分透明质酸的性质对三种化合物的组合对细胞生长的影响，对低密度接种并在缺乏生长因子的标准培养基中培养的正常人成纤维细胞(NHF)进行了研究。使用WST1通过分光光度法测量来监测细胞生长。
VI-4材料与方法
i)培养基和试剂
培养基和试剂如第II-3i)点所述，唯一的区别是DMEM培养基缺乏稳定化L-谷氨酰胺。这使不同级别的透明质酸对细胞生长的影响能够更好地展示，因为稳定化L-谷氨酰胺轻微刺激细胞增殖。图中示出了根据本发明的组合物的添加以及所使用的浓度。
使用不补充生长因子的BNC培养基(BNC-)或实际上补充有0.5％的MPC的BNC培养基(BNC+MPC)。附图中示出了根据本发明的化合物在BNC培养基中的添加以及所使用的浓度。
ii)正常人成纤维细胞
成纤维细胞与实施例II中使用的成纤维细胞相同(参见第II-3.vi点)。
iii)测试元素的溶解
溶解方案与第V-4.i点中所述的溶解方案相同。
iv)实验方案
在标准成纤维细胞培养基(富含10％胎牛血清(FCS)的DMEM培养基)的96孔板(200μL/孔)中，将正常人成纤维细胞培养至8×104个细胞/mL的密度。
将它们在37℃，5％CO2下孵育24h。在第二天，除去培养基，将在DMEM培养基(不含稳定化L-谷氨酰胺)或BNC-中的溶液中的根据本发明的化合物添加到孔中(200μl/孔)，并将细胞在37℃，5％CO2下孵育。同时，在DMEM+MPC培养基和BNC+MPC培养基中产生对照。
为了突出不同分子量的透明质酸的特定作用，所使用的α-硫辛酸和维生素C衍生物的浓度比先前研究中确定的最有效浓度(参见第II-4点)低10倍，即α-硫辛酸占组合物重量的0.0001％，乙基维生素C占组合物重量的0.02％。三种不同分子量的透明质酸以先前确定的最有效浓度(参见第II-4点)进行测试，即占组合物重量的0.2％。
每种条件重复测试三次。在实验过程中，培养基没有更新。
在研究的各种条件下，在与相应的化合物接触之前(＝T0)，评估细胞密度。
在培养的第三天(T3)，在测试化合物存在下，遵循实施例II-3中所述的方案，使用WST-1转化技术评估成纤维细胞的细胞生长。
v)结果分析
在450nm处测量吸光度。以柱状图的形式示出了反映细胞生长的光密度(OD)值。
VI-5结果
计算在450nm处记录的OD的平均值后获得的结果如附图4和附图5所示。
令人惊讶地，根据本发明的三种化合物，即ALA、et-vit C和VLMW-HA的组合，可用于获得比使用组合ALA、et-vit C和VLMW-HA以及ALA、et-vit C和MMW-HA获得的刺激大的对细胞生长的刺激。在BNC培养基(图4)以及在缺乏FCS和稳定化L-谷氨酰胺的DMEM培养基(图5)中都观察到了这种刺激。在DMEM的情况下，用根据本发明的包含VLMW-HA的组合在T3时获得的生长大于在根据现有技术(MPC)的生长因子存在下观察到的生长。
Claims (21)
1.一种组合物，包含：
α-硫辛酸，或α-硫辛酸的一种盐；
维生素C衍生物，所述维生素C衍生物选自乙基抗坏血酸、抗坏血酸钠或其混合物；及
透明质酸，其中质均分子量(Mw)在0.1kDa至15kDa的范围内，有利地在0.5kDa至10kDa的范围内。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述α-硫辛酸，或α-硫辛酸的一种盐占所述组合物的重量小于0.1％，有利地小于0.01％，优选在0.001％至0.0005％的范围内。
3.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，所述维生素C衍生物占所述组合物重量的0.001％至10％，有利地在0.01％至5％的范围内，优选在0.1％至1％的范围内。
4.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，所述透明质酸占所述组合物重量的0.001％至10％，有利地在0.01％至5％的范围内，优选在0.1％至1％的范围内。
5.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其特征在于，所述维生素C衍生物是乙基抗坏血酸，有利地为3-O-乙醚抗坏血酸。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的组合物，其特征在于，所述组合物是化妆品组合物。
7.根据权利要求6所述的组合物，用于对抗皮肤衰老。
8.根据权利要求6所述的组合物，用于对抗皱纹出现。
9.根据权利要求6所述的组合物，用于促进皮肤再生。
10.一种组合物，用于作为促进皮肤结疤和/或伤口愈合的药物，所述组合物包含：
α-硫辛酸，或α-硫辛酸的一种盐；
维生素C衍生物，所述维生素C衍生物选自乙基抗坏血酸、抗坏血酸钠或其混合物；及
透明质酸。
11.一种组合物，用于作为非动物来源的细胞生长因子，所述组合物包含：
α-硫辛酸，或α-硫辛酸的一种盐；
维生素C衍生物，所述维生素C衍生物选自乙基抗坏血酸、抗坏血酸钠或其混合物；及
透明质酸。
12.根据权利要求10或11中任一项所述的具有用途的组合物，其特征在于，所述透明质酸的质均分子量(Mw)在0.1kDa至15kDa的范围内，有利地在0.5kDa至10kDa的范围内。
13.根据权利要求10-12中任一项所述的具有用途的组合物，其特征在于，所述维生素C衍生物是乙基抗坏血酸，有利地为3-O-乙醚抗坏血酸。
14.一种体外细胞培养基，包含如权利要求11-13中任一项所定义的非动物来源的细胞生长因子。
15.根据权利要求14所述的体外皮肤细胞培养基，其特征在于，所述α-硫辛酸，或α-硫辛酸的一种盐占所述细胞培养基的重量小于0.1％，有利地小于0.01％，优选在0.001％至0.0005％的范围内。
16.根据权利要求14或15所述的体外皮肤细胞培养基，其特征在于，所述维生素C衍生物选自乙基抗坏血酸、抗坏血酸钠或其混合物，有利地为乙基抗坏血酸，优选为3-O乙醚抗坏血酸，并且占所述细胞培养基重量的0.001％至10％，有利地在0.01％至5％的范围内，更有利地在0.1％至1％的范围内。
17.根据权利要求14-16所述的体外皮肤细胞培养基，其特征在于，所述透明质酸占所述细胞培养基重量的0.001％至10％，有利地在0.01％至5％的范围内，优选在0.1％至1％的范围内。
18.根据权利要求14-17所述的体外皮肤细胞培养基，其特征在于，所述细胞培养基不含动物来源的生长因子。
19.根据权利要求14-18所述的体外皮肤细胞培养基，其特征在于，所述细胞是成纤维细胞和/或角化细胞，优选为成纤维细胞。
20.根据权利要求14-19所述的体外皮肤细胞培养基，用于维持存活和/或细胞生长和/或细胞元件的合成，所述细胞元件有利地是真皮细胞外基质的成分。
21.一种组合物，包含权利要求14-19中定义的体外皮肤细胞培养基。
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