FR3029910A1 - Nouveaux composes 1-phenyl mono ou polyhydroxypropane, compositions et utilisation en cosmetique - Google Patents

Abstract

La présente invention concerne de nouveaux composés de formule (I) les compositions les comprenant, ainsi que leur utilisation pour prévenir et/ou traiter cosmétiquement les signes cutanés du vieillissement.

Description

1 La présente invention concerne l'utilisation de dérivés 1-phényl mono ou polyhydroxypropane pour lutter contre le vieillissement cutané, elle concerne également des composés nouveaux dérivés 1-phényl mono ou polyhydroxypropane et les compositions notamment cosmétiques les comprenant.

Les femmes et les hommes ont tendance actuellement à vouloir paraître jeunes le plus longtemps possible et cherchent par conséquent à estomper les marques du vieillissement de la peau, qui se traduisent notamment par des rides et des ridules. A ce sujet, la publicité et la mode font état de produits destinés à garder le plus longtemps possible une peau éclatante et sans ride, marques d'une peau jeune, d'autant plus que l'aspect physique agit sur le psychisme et/ou sur le moral. Jusqu'à présent, on traitait les rides et les ridules à l'aide de produits cosmétiques contenant des actifs agissant sur la peau, par exemple en améliorant son renouvellement cellulaire ou encore en favorisant la synthèse, ou en prévenant la dégradation, des fibres 15 élastiques qui composent le tissu cutané. La peau est constituée de deux compartiments, l'un superficiel, l'épiderme, et l'autre plus profond, le derme, qui interagissent. L'épiderme humain naturel est composé principalement de trois types de cellules qui sont les kératinocytes, très majoritaires, les 20 mélanocytes, et les cellules de Langerhans. Chacun de ces types cellulaires contribue par ses fonctions propres au rôle essentiel joué dans l'organisme par la peau, notamment le rôle de protection de l'organisme des agressions extérieures appelé « fonction barrière ». L'épiderme est conventionnellement divisé en une couche basale de kératinocytes constituant la couche germinative de l'épiderme, une couche dite épineuse constituée de 25 plusieurs couches de cellules polyédriques disposées sur les couches germinatives, une à trois couches dites granuleuses constituées de cellules aplaties contenant des inclusions cytoplasmiques distinctes, les grains de kératohyaline, et enfin la couche cornée (ou stratum corneum), constituée d'un ensemble de couches de kératinocytes au stade terminal de leur différenciation et appelés cornéocytes. Les cornéocytes sont des cellules anucléées 30 principalement constituées d'une matière fibreuse contenant des cytokératines, entourée d'une enveloppe cornée.

3029910 2 Le derme fournit à l'épiderme un support solide. C'est également son élément nourricier. Il est principalement constitué de fibroblastes et d'une matrice extracellulaire composée majoritairement de collagène, d'élastine et d'une substance, dite substance fondamentale, comprenant des glycosaminoglycanes sulfatés (ex. chondoitine sulfate) ou pas 5 (ex. acide hyaluronique), des protéoglycanes et diverses protéases. Ces composants sont synthétisés par les fibroblastes. On y trouve aussi des leucocytes, des mastocytes ou encore des macrophages tissulaires. Enfin, le derme est traversé par des vaisseaux sanguins et des fibres nerveuses. La cohésion entre l'épiderme et le derme est assurée par la jonction dermoépidermique.

10 Il y a en permanence dans l'épiderme production de nouveaux kératinocytes pour compenser la perte en continu de cellules épidermiques au niveau de la couche cornée. Cependant, au cours du vieillissement, on peut observer de façon physiologique une diminution du nombre de cellules en phase de prolifération, et par conséquent une diminution des couches épidermiques vivantes. L'homéostasie de la peau, et en particulier de l'épiderme, résulte d'une balance finement régulée entre les processus de prolifération et de différenciation des cellules de la peau. Ces processus de prolifération et de différenciation sont parfaitement régulés : ils participent au renouvellement et/ou à la régénération de la peau et conduisent au maintien d'une épaisseur constante de la peau, et en particulier d'une épaisseur constante de l'épiderme. Cette homéostasie de la peau participe également au maintien des propriétés mécaniques de la peau. Mais cette homéostasie de la peau peut être altérée par certains facteurs physiologiques (âge, ménopause, hormones...), ou environnementaux (stress UV, stress oxydant, stress irritant...). Les cellules prolifératives sont métaboliquement très actives et sont sensibles à ces facteurs délétères (intrinsèques ou environnementaux) avec comme conséquence au niveau de l'épiderme la réduction de leur quantité. Certains marqueurs biochimiques caractérisent cette perte de la capacité régénarative de l'épiderme comme l'activité Sab Galactosidase (Dimri GP, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 1995) ou des marqueurs d'altération du cycle cellulaire comme p16(INK4a) (Cordisco S & al J Invest Dermatol. 2010 ). Il est donc important de préserver ce pool de cellules afin de contribuer à retarder l'apparition des signes du vieillissement.

3029910 3 La vitalité cellulaire des kératinocytes peut être diminuée notamment dans le cadre du vieillissement ou à cause du stress oxydatif (par exemple rayonnement solaire i.e. UV, visible, infrarouge), à cause de l'agression de l'épiderme par les toxines ou les métabolites de la 5 microflore, ou, plus généralement, lors du vieillissement chronologique. La capacité de renouvellement et de différentiation des kératinocytes est réduite et l'homéostasie de structures en dépendant, comme la fonction barrière de l'épiderme, est altérée.. Lorsque le potentiel régénératif de l'épiderme devient moins important : les cellules de la couche basale se divisent moins activement, conduisant notamment à un ralentissement 10 et/ou une diminution du renouvellement épidermique. Par conséquent, le renouvellement cellulaire ne compense plus la perte des cellules éliminées en surface, conduisant à une atrophie de l'épiderme et/ou une diminution de l'épaisseur de la peau. Il en est de même pour les cellules prolifératives des annexes épidermiques par exemple, les ongles, avec comme conséquence un ralentissement de la pousse des ongles.

15 Les altérations de l'homéostasie épidermique se traduisent également par un aspect terne et/ou brouillé du teint de la peau. L'altération de la fonction barrière se manifeste par différents signes selon la 20 localisation : peau sèche, hyperkératose, épiderme fin, lèvres fines, rides superficielles. Les désordres associés à une altération de la vitalité cellulaire de l'épiderme concernent donc non seulement sa structure, mais aussi son homéostasie. La résistance au stress de l'épiderme et sa capacité de régénération sont réduites. Si on compare la barrière cutanée d'une personne âgée avec celle d'un jeune adulte, les différences n'apparaissent pas à 25 première vue : l'épaisseur de la couche cornée ainsi que la composition de ses lipides ne sont pas forcément altérées, et la fonction de barrière exprimée par la perte d'eau insensible est conservée. Les déficiences de la barrière cutanée âgée apparaissent sous stress mécanique ou lors d'exposition à des facteurs irritants : la barrière de l'épiderme âgé se dégrade plus rapidement, et sa fonction récupère moins vite. Au quotidien, la désinfection alcoolique, le 30 contact avec du jus de citron ou autres irritants provoquent alors des picotements et brûlures, l'air sec est mal supporté, tandis que la peau jeune tolère cela sans problème. Une barrière cutanée altérée facilite également le contact d'allergènes avec le système immunitaire de l'épiderme, augmentant ainsi le risque d'une sensibilisation allergique.

3029910 4 A l'heure actuelle on dispose de suffisamment d'éléments prouvant que les cellules sénescentes s'accumulent avec l'âge dans l'organisme. La Senescence Associated (3 galactosidase est un marqueur des cellules sénescentes et son accumulation a été montrée in 5 vivo au niveau de la peau (Dimai GP et al Proc Nat Acad. SCI U S A. 1995 ;92(20):9363-7). Un autre marqueur de la sénescence est l'altération de la fonction mitochondriale. Le rôle de la mitochondrie est la production de l'énergie cellulaire. Les signes cliniques du phénomène de photo vieillissement ont été largement 10 décrits (Photodermatol Photoimmunol Photomed. 2008 (4) Fourtanier A, Moyal D, Seité S. ). Le vieillissement intrinsèque, également appelé vieillissementchronologique, de la peau est décrit comme résultant d'une altération de la vitalité cellulaire à l'instar de ce qui se passe dans les autres organes. Le vieillissement intrinsèque, ou chronologique, se manifeste par d'autres marqueurs et signes cliniques en particulier l'altération de la fonction barrière comme 15 décrit ci-dessus (Farage MA & al 2009;10(2):73-86). Ces désordres esthétiques tels que la peau sèche, les rides, les ridules ...font qu'il existe un besoin en cosmétique de composés agissant au niveau de la peau pour améliorer la vitalité cellulaire quand elle est altérée.

20 L'AMPK est présente dans toutes les cellules de l'organisme et elle y joue le rôle de jauge énergétique. L'AMPK (ou "5' adenosine monophosphate activated protein kinase") est une enzyme hétérotrimérique composée d'une sous-unité catalytique a possédant l'activité kinase et de 2 sous-unités régulatrices R et y. L'activité de l'AMPK dépend de la variation du 25 rapport AMP/ATP qui caractérise le niveau énergétique de la cellule (l'ATP étant hydrolysé en AMP pour « délivrer » l'énergie nécessaire aux divers processus biochimiques de la cellule). Elle est présente sous 2 formes, phosphorylée ou non, la forme phosphorylée étant la forme active.

30 Lorsqu'elle est activée en réponse à une demande énergétique ou à un stress de la cellule, l'AMPK augmente les processus générateurs d'énergie comme la glycolyse et elle inhibe les processus, consommateurs, non essentiels permettant ainsi la survie cellulaire. La préservation du statut énergétique cellulaire est impliquée dans le maintien de la longévité des 3029910 5 espèces et la lutte contre les signes du vieillissement. Ainsi, les composés susceptibles d'augmenter l'activité de l'AMPK font à ce jour l'objet d'un grand intérêt dans le traitement des manifestations cliniques liées à l'âge. On comprend l'intérêt de transposer cette approche validée pour l'organisme entier, à la peau dans le cadre de la prévention de ses altérations liées 5 à l' âge. L'activité AMPK correspond à la concentration cellulaire en AMPK phosphorylée. Ainsi il convient d'avoir les taux de protéine phosphorylée les plus élevés possible pour avoir cette activité élevée.

10 Le rôle de l'AMPK dans le contrôle du métabolisme énergétique du kératinocyte est suspecté à ce jour (Prahl S & al. Biofactors. 2008;32(1-4):245-55), son implication dans la prolifération et la différentiation du kératinocyte a été établi (Saha AK & al Biochem Biophys Res Commun.

2006 Oct 20;349(2):519-24).

15 WO 2004/05098 propose de moduler la durée de vie de toute cellule ou d'un organisme en contrôlant l'activité de l'AMPK, et de traiter des désordres liés à l'âge par administration de modulateurs de la voie métabolique de l'AMPK, sans préciser s'il s'agit d'activateur ou d'inhibiteur.

20 Saha et al (Biochem. Biophys. Res. Commun 2006, 349:519-524) ont étudié la régulation de la croissance des kératinocytes par l'AMPK et concluent que des activateurs de l'AMPK comme l'AICAR. favorisent la différentiation des kératinocytes in vitro. De manière inattendue, il a été trouvé dans le cadre de la présente invention, que 25 certains composés dérivés 1-phényl mono ou polyhydroxypropane décrits ci-dessous sont capables de stimuler l'activité de l'AMPK en particulier, la production d'AMPK phosphorylé par les kératinocytes humains normaux. Ces composés seront donc particulièrement utiles pour lutter contre la diminution de la vitalité des cellules cutanées lors du vieillissement, et retarder l'apparition des signes qui y sont liés.

30 D'autres voies d'action sont possibles pour prévenir ou limiter les conséquences du vieillissement cutané, dont en particulier la stimulation de la synthèse des molécules de structures de la peau, comme le collagène, et notamment le collagène I, ainsi que la filaggrine.

3029910 6 L'utilisation selon l'invention est une utilisation non thérapeutique et avantageusement une utilisation cosmétique; par cosmétique on entend destinée à améliorer l'aspect esthétique de la peau ou de ses annexes telles que les ongles, et notamment à retarder ou diminuer des modifications physiologiques de l'apparence survenant avec l'âge, d'individus 5 en bonne santé. Ces modifications peuvent apparaître dès 30 ou 35 ans, mais sont généralement plus marquées après 40 ans, et s'accentuent à 50 ans et plus. Les composés selon l'invention sont efficaces pour améliorer le renouvellement épidermique et pour lutter plus efficacement contre les signes du vieillissement cutané.

10 Ces composés trouvent donc une application particulière dans les compositions cosmétiques destinées à prévenir et/ou traiter cosmétiquement le vieillissement cutané, notamment prévenir et/ou traiter, en particulier par voie topique, les signes cutanés du vieillissement, et tout particulièrement les signes cutanés liés à une peau ridée, une peau présentant une altération de ses propriétés viscoélastiques ou biomécaniques, une peau 15 présentant une altération dans la cohésion de ses tissus, une peau amincie et/ou une peau présentant une altération de son aspect de surface. En effet, il a maintenant été trouvé que des dérivés 1-phényl mono ou polyhydroxypropane, sont capables de stimuler l'activation de l'AMPK par les kératinocytes .

20 Comme expliqué plus haut, l'activation de l'AMPK en particulier l'augmentation de sa forme phosphorylée correspond à la stimulation des fonctions métaboliques des kératinocytes : ces cellules sont alors dans un état similaire à ceux de kératinocytes jeunes, et contribueront à la régulation des mécanismes physiologiques d'homéostasie cutanée.

25 L'utilisation des composés selon l'invention peut permettre plus particulièrement de maintenir et/ou de restaurer les propriétés biomécaniques de la peau. Par "propriétés biomécaniques de la peau", on entend ici les propriétés d'extensibilité, de tonicité, de fermeté, de souplesse et/ou d'élasticité de la peau. Par "signes cutanés du vieillissement", on entend ici toute modification de l'aspect 30 extérieur de la peau due au vieillissement qu'il soit chronobiologique et/ou extrinsèque, en particulier photoinduit ou hormonal; parmi ces signes, on peut distinguer: - la peau ridée, qui se traduit notamment par l'apparition de rides et/ou ridules , - la peau présentant une altération de ses propriétés viscoélastiques ou 3029910 7 biomécaniques, ou peau présentant un manque d'élasticité et/ou d'extensibilité et/ou de fermeté et/ou de souplesse et/ou de tonicité, qui se traduit notamment par une peau flétrie, molle, relâchée ou affaissée ; - la peau présentant une altération de la cohésion de ses tissus ; 5 - la peau amincie ; et - la peau présentant une altération de son aspect de surface, qui se traduit notamment par une altération du grain de la peau, par exemple une rugosité. L'invention concerne l'utilisation non thérapeutique d'un composé de formule (I), 10 comme agent pour prévenir et/ou diminuer les signes cutanés du vieillissement, notamment les signes cutanés choisis parmi la peau ridée, la peau présentant une altération de ses propriétés viscoélastiques ou biomécaniques, la peau présentant une altération dans la cohésion de ses tissus, la peau amincie, et la peau présentant une altération de son aspect de surface. L'invention concerne également une composition, notamment cosmétique, 15 comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) selon l'invention. L'invention concerne en outre l'utilisation non thérapeutique d'une composition notamment cosmétique comprenant dans un milieu physiologiquement acceptable au moins un composé de formule (I).

20 L'invention concerne également un procédé de traitement cosmétique non thérapeutique de la peau, comprenant l'application sur la peau d'au moins un composé de formule (I) et/ou d'une composition cosmétique renfermant au moins un composé de formule (I) selon l'invention. Ce procédé trouve une application avantageuse dans le traitement de la peau, notamment de la peau mature et/ou de la peau ridée, en particulier du visage, notamment 25 du front, du cou, du décolleté et/ou des mains. L'invention a également pour objet un procédé de traitement cosmétique, caractérisé en ce qu'il est destiné à favoriser le renouvellement des kératinocytes et à diminuer ou prévenir des signes choisis parmi l'amincissement de l'épiderme, les rides superficielles, les altérations de la fonction barrière.

30 La présente invention a également pour objet de nouveaux composés 1-phényl mono ou polyhydroxypropane de formules (V) à (IX) telles que définies ci-après. La présente invention a également pour objet les compositions, notamment cosmétiques, comprenant dans un milieu physiologiquement acceptable au moins un composé 35 de formules (V) à (IX). L'invention concerne en outre l'utilisation non thérapeutique des composés nouveaux de formules (V) à (IX) ou d'une composition notamment cosmétique d'un composé nouveau de formules (V) à (IX), en particulier comme agent pour prévenir et/ou diminuer les 3029910 8 signes cutanés du vieillissement, notamment les signes cutanés choisis parmi la peau ridée, la peau présentant une altération de ses propriétés viscoélastiques ou biomécaniques, la peau présentant une altération dans la cohésion de ses tissus, la peau amincie, et la peau présentant une altération de son aspect de surface.

5 L'invention concerne enfin un procédé de traitement cosmétique non thérapeutique de la peau, comprenant l'application sur la peau d'au moins un composé nouveau de de formules (V) à (IX) et/ou d'une composition cosmétique renfermant au moins un composé nouveau de formules (V) à (IX) selon l'invention. Ce procédé trouve une application avantageuse dans le traitement de la peau, notamment de la peau mature et/ou de la peau ridée, 10 en particulier du visage, notamment du front, du cou et/ou des mains. Les composés selon l'invention répondent donc à la formule (I) suivante : R2 15 R3 dans laquelle - n=0 ; 1; 2 ou 3 - m = 0 ; 1; 2 ou 3 20 avecl<m+n<3 - R1 désigne indépendamment un radical alkyle linéaire C1-C6 ou un radical alkyle ramifié C3-C6 ou un radical acyle linéaire C1-C6. - R2 et R3 désignent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, 25 ainsi que l'un de ses isomères optiques, stéréoisomères, et/ou diastéréoisomères et/ou leurs sels.

30 De préférence, n=0 ; 1; 2 ou 3 3029910 9 m = 0 ; 1; 2 ou 3 avec 1 < m + n < 3 Chacun des substituants R1 désigne indépendamment un radical alkyle linéaire C1-C4 R2 et R3 désignent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy, 5 ainsi que l'un de ses isomères optiques, stéréoisomères, et/ou diastéréoisomères. De façon préférentielle, les groupes alkyles linéaires saturés ou ramifiés peuvent être choisis parmi : méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertio-butyle, plus 10 préférentiellement méthyle. De façon encore plus préférée, n= 0 ; 1; 2 ou 3 m = 0 ; 1; 2 ou 3 15 avec 2 < m + n < 3 Chacun des substituants R1 désigne méthyle R2 et R3 désignent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy. ainsi que l'un de ses isomères optiques, stéréoisomères, et/ou diastéréoisomères 20 Dans une première variante préférée de l'invention, parmi les composés de formule (I), ou l'un de ses isomères optiques, stéréoisomères, et/ou diastéréoisomères et/ou leurs sels, on choisira de préférence les composés pour lesquels R2 désigne un atome d'hydrogène ou un 25 radical hydroxy, et R3 désigne un atome d'hydrogène, c'est-à-dire les composés correspondant à la formule (II) suivante: R2 3029910 10 dans laquelle : -n= 0 ; 1; 2 ou 3 m = 0 ; 1, 2 ou 3 avec 1 < m + n < 3 5 - chacun des substituants R1 désigne indépendamment un radical alkyle linéaire C1-C6 ou un radical alkyle ramifié C3-C6 ou un acyle linéaire C1-C6. R2 désigne un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy.

10 De préférence, - n=0 ; 1; 2 ou 3 m = 0 ; 1; 2 ou 3 avec 1 < m + n < 3 - chacun des substituants R1 désigne indépendamment un radical alkyle linéaire en 15 Cl-C4 - R2 désigne un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy. De façon encore plus préférée, 20 n= 0; 1; 2 ou 3 m = 0; 1; 2 ou 3 avec 2 < m + n < 3 R1 désigne méthyle R2 désigne un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy 25 Parmi les composés de formule (II), on choisira plus particulièrement les composés 1 à 4 et 7 suivants, leurs isomères optiques, stéréoisomères et diastéréoisomères et/ou isomères géométriques et/ou leurs sels : Composé Structure 1 HO -0 HO 3029910 11 2 o- gOl OH 0 ,0 I 3 0 OH \ gb 0 0 I 4 oI r OH IW HO (:) 7 OH HO -0 HO Dans une deuxième variante préférée de l'invention, parmi les composés de formule (I), ou l'un de ses isomères optiques, stéréoisomères, et diastéréoisomères et/ou leurs sels, on choisira de 5 préférence les composés pour lesquels R2 désigne un atome d'hydrogène et R3 désigne un radical hydroxy, c'est-à-dire les composés correspondant à la formule (III) OH OH (R10)' (OH)m (III) dans laquelle : 10 - n= 0 ; 1; 2 ou 3 m = 0 ; 1, 2 ou 3 avec 1 < m + n < 3 - chacun des substituants R1 désigne indépendamment un radical alkyle linéaire C 1 -C6 ou un radical alkyle ramifié C3-C6 ou un acyle linéaire C1-C6.

15 De préférence, - n=0 ; 1; 2 ou 3 m = 0 ; 1; 2 ou 3 20 avec 1 < m + n < 3 - chacun des substituants R1 désigne indépendamment un radical alkyle linéaire C1-C4 3029910 12 De façon encore plus préférée, n= 0; 1; 2 ou 3 5 m = 0; 1; 2 ou 3 avec 2 <m+n<3 R1 désigne méthyle Parmi les composés de formule (III), on choisira de façon particulièrement préférée les 10 composés 5 et 6 suivants, leurs isomères optiques, stéréoisomères et diastéréoisomères ou isomères géométriques et ou leurs sels, et encore plus particulièrement le composé 5 : Composé Structure HO 115 -0 HO OH 6 HO Ig0 OH 0 0, OH N 15 L'invention a également pour objet les composés nouveaux de formules (V) à (IX) suivantes : Formule (V) : OH (V) 20 dans laquelle : - n = 1 ou 2 - chacun des substituants R1 désigne indépendamment un atome d'hydrogène ou un alkyle linéaire C1-C6 ou un alkyle ramifié C3-C6 25 Formule (VI) : 3029910 13 R3 5 (VI) ou un 10 dans laquelle : - lorsque R2 désigne un radical hydroxy, alors R3 désigne un atome d'hydrogène, - lorsque R2 désigne un atome d'hydrogène, alors R3 désigne un radical hydroxy, - chacun des substituants R1 désigne indépendamment un atome d'hydrogène alkyle linéaire C1-C6 ou un alkyle ramifié C3-C6 Formule (VII) : R3 Dans laquelle : - R3 désigne un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy - chacun des substituants R1 désigne indépendamment un atome d'hydrogène ou un 15 alkyle linéaire C1-C6 ou un alkyle ramifié C3-C6 Formule (VIII) : 20 (R10) R3 Dans laquelle : ou un - lorsque R2 désigne un radical hydroxy, alors R3 désigne un atome d'hydrogène, - lorsque R2 désigne un atome d'hydrogène, alors R3 désigne un radical hydroxy, - chacun des substituants R1 désigne indépendamment un atome d'hydrogène 25 alkyle linéaire C1-C6 ou un alkyle ramifié C3-C6 Formule (IX) : 3029910 OH OH OR1 (IX) Dans laquelle R1 désigne un hydrogène ou un alkyle linéaire C1-C6 ou un alkyle ramifié C3-C6 Les composés répondant à la formule (I) peuvent être préparés selon 4 séquences réactionnelles, en fonction du motif de substitution du motif propane (valeurs de R2 et R3). Cas où R2=R3=H 5 10 14 OH (R10), époxydation (R1 0)n réduction (R1 0)n (OH)ni (OH)ni (OH)n, m, n et R1 ayant la même signification que précédemment.

15 Une solution de m-CPBA (1-5éq.) dans un solvant aprotique tel que le dichlorométhane est ajoutée goutte-à-goutte à l'alcène préalablement solubilisé dans le même solvant. Le mélange réactionnel est agité (0°C-50°C) pendant 1-72h puis traité par une solution aqueuse de Na2S03 (conc. 5-20%) pour neutraliser l'oxydant en excès. Les phases sont séparées et la phase organique est lavée deux fois avec une solution aqueuse basique telle qu'une solution aqueuse 20 de NaHCO3 à 10%, séchée et concentrée. Le résidu peut être purifié par chromatographie colonne sur gel de silice. De façon avantageuse, lorsque m=0, le composé (I) peut être obtenu directement par alkylation du dérivé phénol correspondant. 25 (R10), /(:) n-BuLi (R10), R1 et n ayant la même signification que précédemment. L'oxyde de propylène (1-10éq.) est ajouté goutte-à-goutte à une solution du dérivé phénol 30 (1 éq.) dans un solvant organique tel que le THF à 0-70°C. Une solution de n-BuLi dans l'hexane (par exemple une solution commerciale à 1.6M (0.1-2éq.) est additionnée goutte-à-goutte puis le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 1h-24h. L'excès de base est neutralisé par ajout d'une solution aqueuse saturée de NH4C1 et le mélange est extrait avec un solvant organique tel que l'acétate d'éthyle ou le dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, séchées et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice. Cas où R2 = OH, R3=H 3029910 15 OH (R1 0)n (0Prot)n, (R1 0)n (OH)n, (0Prot)n, dihydroxylation protection OH déprotection (R1 0)n (OH)n, R1, m et n ayant la même signification que précédemment. Lorsque m > 1, Prot désigne un groupe protecteur de fonction hydroxyle en particulier -COCH3 ou CH2-Ph. 5 a) protection des fonctions phénols libres selon les méthodes classiques connues de l'homme de l'art (voir par exemple Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, P. G. M. Wutz, T. Greene, ed. Wiley-Blackwell), par exemple en utilisant comme groupement protecteur le 10 groupement acétate ou le groupement benzyle b) dihydroxylation des styrènes protégés correspondants : La réaction peut être réalisée en utilisant les systèmes de Sharpless commerciaux AD-mix-a (disponible chez le fournisseur Sigma USA sous la référence 392758) ou AD-mix-f3 (disponible 15 chez le fournisseur Sigma USA sous la référence 392766). Le système oxydant AD-mix (1-3éq.) et le styrène protégé issu de la lère étape sont mis en solution dans un mélange biphasique alcanol/eau tel que le mélange t-BuOH/eau en proportions 1/1 et le milieu est agité à 0-50°C jusqu'à solubilisation complète. Le milieu réactionnel est chauffé à 0-70°C pendant 2-96h. Après retour à température 20 ambiante, il est agité au contact de sulfite de sodium pour neutraliser les peroxydes. Le produit est extrait avec un solvant organique tel que l'acétate d'éthyle et les phases organiques sont rassemblées, séchées et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice. 25 c) déprotection des fonctions phénols, préalablement protégées, selon les méthodes classiques connues de l'homme de l'art (voir par exemple Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, P. G. M. Wutz, T. Greene, ed. Wiley-Blackwell) 30 Cas où R2=0H, R3=0H (OH),, R1, m et n ayant la même signification que précédemment. (R1 0)n déprotection (OH)n, protection (0Prot)n, dihydroxylation (0Prot)n, (R1 0)n (R1 0)n 3029910 16 Lorsque m > 1, Prot désigne un groupe protecteur de fonction hydroxyle en particulier -COCH3 ou CH2-Ph. a) protection des fonctions phénols libres selon les méthodes classiques connues de l'homme 5 de l'art (voir par exemple Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, P. G. M. Wutz, T. Greene, ed. Wiley-Blackwell), par exemple en utilisant comme groupement protecteur le groupement acétate ou le groupement benzyle b) dihydroxylation des alcènes protégés correspondants : 10 La réaction peut être réalisée en utilisant les systèmes de Sharpless commerciaux AD-mix-a (disponible chez le fournisseur Sigma USA sous la référence 392758) ou AD-mix-f3 (disponible chez le fournisseur Sigma USA sous la référence 392766). Le système oxydant AD-mix (1-3éq.) et l'alcène protégé issu de la lère étape sont mis en solution dans un mélange biphasique alcanol/eau tel que le mélange t-BuOH/eau en 15 proportions 1/1 et le milieu est agité à 0-50°C jusqu'à solubilisation complète. Le milieu réactionnel est chauffé à 0-70°C pendant 2-96h. Après retour à température ambiante, il est agité au contact de sulfite de sodium pour neutraliser les peroxydes. Le produit est extrait avec un solvant organique tel que l'acétate d'éthyle et les phases organiques sont rassemblées, séchées et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie colonne sur gel 20 de silice. De façon alternative, cette dihydroxylation peut être réalisée par une séquence époxydation/hydrolyse. Une solution de m-CPBA (1-5éq.) dans un solvant aprotique tel que le dichlorométhane est 25 ajoutée goutte-à-goutte à l'alcène protégé issu de la lère étape (1 éq.) préalablement solubilisé dans le même solvant. Le mélange réactionnel est agité (0°C-50°C) pendant 1-72h puis traité par une solution aqueuse de Na2S03 (conc. 5-20%) pour neutraliser l'oxydant en excès. Les phases sont séparées et la phase organique est lavée deux fois avec une solution aqueuse basique telle qu'une solution aqueuse de NaHCO3 à 10%, séchée et concentrée. Le résidu est 30 purifié par chromatographie colonne sur gel de silice. Le produit ainsi isolé est mis en solution dans un solvant aprotique tel que le dichlorométhane et une solution aqueuse acide, telle qu'une solution aqueuse d'acide sulfurique à 1-20% est ajoutée à 0-30°C. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 1-96h puis le solvant est éliminé par évaporation. La solution aqueuse obtenue est extraite 3fois avec un 35 solvant organique, tel que l'acétate d'éthyle ou l'éther diéthylique. Les phases organiques sont rassemblées, séchées puis concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice. c) déprotection des fonctions phénols, préalablement protégées, selon les méthodes classiques 40 connues de l'homme de l'art (voir par exemple Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, P. G. M. Wutz, T. Greene, ed. Wiley-Blackwell) Cas où R2=R3=0H 45 Les dérivés de formule (I) tels que R2=R3=0H peuvent être obtenus par dihydroxylation des alcools allyliques correspondants, préalablement protégés. 3029910 17 (R1 0)n OH protection OH dihydroxylation (0Prot)m OH (R1 0)n OH déprotection (R1 0)n (0Prot)m (OH)m R1, m et n ayant la même signification que précédemment. Lorsque m > 1, Prot désigne un groupe protecteur de fonction hydroxyle en particulier -COCH3 ou CH2-Ph. 5 a) protection des fonctions phénols libres selon les méthodes classiques connues de l'homme de l'art (voir par exemple Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, P. G. M. Wutz, T. Greene, ed. Wiley-Blackwell), par exemple en utilisant comme groupement protecteur le groupement acétate ou le groupement benzyle 10 b) dihydroxylation des alcools allyliques protégés : La réaction peut être réalisée en utilisant les systèmes de Sharpless commerciaux AD-mix-a (disponible chez le fournisseur Sigma USA sous la référence 392758) ou AD-mix-f3 (disponible chez le fournisseur Sigma USA sous la référence 392766).

15 Le système oxydant AD-mix (1-3éq.) et l'alcène protégé issu de la lère étape sont mis en solution dans un mélange biphasique alcanol/eau tel que le mélange t-BuOH/eau en proportions 1/1 et le milieu est agité à 0-50°C jusqu'à solubilisation complète. Le milieu réactionnel est chauffé à 0-70°C pendant 2-96h. Après retour à température ambiante, il est agité au contact de sulfite de sodium pour neutraliser les peroxydes. Le produit 20 est extrait avec un solvant organique tel que l'acétate d'éthyle et les phases organiques sont rassemblées, séchées et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice. c) déprotection des fonctions phénols, préalablement protégées, selon les méthodes classiques 25 connues de l'homme de l'art (voir par exemple Greene's Protective Groups in Organic Synthesis, P. G. M. Wutz, T. Greene, ed. Wiley-Blackwell) Selon ces voies, on obtient les composés de formules (I), (II), (III) et en particulier les composés nouveaux de formules (V) à (IX). La présente invention concerne également une composition notamment cosmétique comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) et de préférence au moins un composé choisi parmi les composés 1 à 7 décrits précédemment. En particulier la composition est adaptée à une application topique sur la peau.

30 35 3029910 18 La présente invention concerne également une composition, notamment cosmétique, comprenant dans un milieu physiologiquement acceptable au moins un composé nouveau de formules (V) à (IX).

5 Le composé de formule (I) , (V) à (IX) peut être présent, seul ou en mélange, dans les compositions selon l'invention, en une quantité comprise entre 0,01 % et 30 % en poids, de préférence entre 0,1 % et 10 % en poids, notamment entre 0,5 % et 5 % en poids, par rapport au poids total de la composition.

10 Les compositions selon l'invention comprennent en outre un milieu physiologiquement acceptable, qui sera préférentiellement un milieu cosmétiquement, acceptable, c'est-à-dire sans odeur, couleur ou aspect désagréable, et qui ne génère pas de picotement, tiraillement ou rougeur inacceptable pour l'utilisateur. Par milieu physiologiquement acceptable, on comprend au sens de la présente invention un milieu 15 compatible avec les matières kératiniques d'êtres humains comme la peau du corps ou du visage, les lèvres, les muqueuses, les cils, les ongles. Les compositions selon l'invention peuvent comprendre tous les ingrédients cosmétiques usuellement employés dans le domaine d'application envisagée.

20 Ainsi, une composition selon l'invention peut comprendre, au moins un ingrédient cosmétique choisi parmi l'eau; les solvants organiques, notamment les alcools en C1-C6 et les esters d'acide carboxylique en C2-C10; les huiles hydrocarbonées, les huiles siliconées, les huiles fluorées, les cires, les pigments, les charges, les colorants, les tensioactifs, les émulsionnants, les actifs cosmétiques, les filtres UV, les polymères filmogènes, les gélifiants 25 hydrophiles ou lipophiles, les épaississants hydrophiles ou lipophiles, les conservateurs, les parfums, les ab sorbeurs/neutraliseurs d'odeur et les antioxydants. Ces éventuels ingrédients peuvent être présents dans la composition à raison de 0,001 % à 99 % en poids, notamment 0,01 % à 40 % en poids, par rapport au poids total de la composition.

30 Les compositions selon l'invention peuvent être des compositions pouvant comprendre une phase grasse et/ou une phase aqueuse.

3029910 19 Ces éventuels ingrédients, selon leur nature, peuvent être introduits dans la phase grasse ou dans la phase aqueuse de la composition, ou dans des vésicules lipidiques. En tout état de cause, ces ingrédients, ainsi que leurs proportions, seront choisis par l'homme du métier de manière telle que les propriétés avantageuses des composés selon l'invention ne soient pas, 5 ou substantiellement pas, altérées par l'adjonction envisagée. Comme huiles utilisables dans l'invention, on peut citer les huiles minérales ou les huiles hydrocarbonées telles que l'huile de vaseline, les huiles d'origine végétale, les huiles d'origine animale, les huiles de synthèse les huiles siliconées. Lorsque présente, la phase grasse peut également renfermer des alcools gras, des acides gras, des cires.

10 Comme gélifiants ou épaississants hydrophiles, on peut citer les polymères carboxyvinyliques (carbomer), les copolymères acryliques tels que les copolymères d'acrylates/alkylacrylates, les polyacrylamides, les polysaccharides, les gommes naturelles et les argiles; comme gélifiants ou épaississants lipophiles, on peut citer les argiles modifiées comme les bentones, les sels métalliques d'acides gras, et la silice hydrophobe.

15 Une composition selon l'invention peut comprendre au moins un actif cosmétique différent des composés de formule (I), en particulier au moins un composé choisi parmi: les agents desquamants; les agents hydratants; les agents dépigmentants ou propigmentants; les agents anti-glycation; les inhibiteurs de NO-synthase; les agents stimulant la synthèse de macromolécules dermiques ou épidermiques et/ou empêchant leur dégradation; les agents 20 stimulant la prolifération des fibroblastes et/ou des kératinocytes ou stimulant la différenciation des kératinocytes; les agents dermo-décontractants; les agents tenseurs; les agents agissant sur la microcirculation; les agents agissant sur le métabolisme énergétique des cellules; et leurs mélanges. Cette composition peut se présenter sous toutes les formes galéniques 25 normalement utilisées dans le domaine cosmétique ou dermatologique, et notamment sous forme d'une solution aqueuse ou hydroalcoolique, éventuellement gélifiée, d'une dispersion du type lotion éventuellement biphasée, d'une émulsion obtenue par dispersion d'une phase grasse dans une phase aqueuse (H/E) ou inversement (E/H), ou d'une émulsion triple (E/H/E ou H/E/H) ou d'une dispersion vésiculaire de type ionique et/ou non ionique; de gel aqueux ou 30 huileux. Ces compositions sont préparées selon les méthodes usuelles. La composition peut être plus ou moins fluide et avoir l'aspect d'une crème blanche ou colorée, d'une pommade, d'un lait, d'une lotion, d'un sérum, d'une pâte, d'un gel, d'une 3029910 20 mousse. Elle peut éventuellement être appliquée sous forme d'aérosol. Elle peut également se présenter sous forme solide, en particulier sous forme de stick. Lorsque la composition est une émulsion, la proportion de la phase grasse peut aller de 5 à 80 % en poids, de préférence de 8 à 50 % en poids par rapport au poids total de la 5 composition. Les émulsionnants peuvent être présents en une proportion allant de 0,3 à 30 % en poids, et de préférence de 0,5 à 20 % en poids, par rapport au poids total de la composition. La composition selon l'invention peut constituer une composition de soin de la peau, et notamment une crème de nettoyage, de protection, de traitement ou de soin pour le visage, pour les mains, pour les pieds, pour les grands plis anatomiques ou pour le corps (par 10 exemple crèmes de jour, crèmes de nuit, crèmes démaquillantes, crèmes de fond de teint, crèmes anti-solaires); un lait de démaquillage, un lait corporel de protection ou de soin, un lait anti-solaire; une lotion, gel ou mousse pour le soin de la peau, comme une lotion de nettoyage. Une composition selon l'invention est avantageusement une composition anti-âge, 15 notamment de soin destinée à traiter et/ou lutter, notamment cosmétiquement, contre les signes extérieurs du vieillissement cutané. La composition est plus particulièrement une composition de soin des peaux matures. La composition peut être également une composition de maquillage, notamment un 20 fond de teint. Dans la description et dans les exemples suivants, sauf indication contraire, les pourcentages sont des pourcentages en poids et les plages de valeurs libellées sous la forme « entre ... et ... » incluent les bornes inférieure et supérieure précisées. Les ingrédients sont 25 mélangés, avant leur mise en forme, dans l'ordre et dans des conditions facilement déterminées par l'homme de l'art. Les exemples ci-après sont présentés à titre illustratif et non limitatif du domaine de l'invention.

30 Exemple 1 - Synthèse du composé 1 3029910 21 O HO m-CPBA O H2 Pd/C 10% CH2Cl2 Me0H HO composé 1 étape Une solution de m-CPBA (22.3g, 129.3mmol, 2éq.) dans le dichlorométhane est ajoutée goutte-à-goutte à l'eugénol (10.6g, 64.6mmol, léq.) préalablement solubilisé dans le 5 dichlorométhane (100mL). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 12h puis traité par une solution aqueuse de Na2S03 (conc. 10%, 200mL) pour neutraliser l'oxydant. Les phases sont séparées et la phase organique est lavée deux fois avec une solution aqueuse de NaHCO3 à 10%, séchée sur Na2SO4 et concentrée. Le résidu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice (hexane/AcOEt : 25 /1) pour conduire à 10 l'intermédiaire époxyde (6.4g, rdt 55%). étape Une solution de l'époxyde intermédiaire (6.4g, 35.5mmol), issu de la 1 ère étape, dans le méthanol (80mL) est agité en présence de catalyseur Pd/C 10% (1.0g) sous atmosphère 15 de dihydrogène pendant 24h. Le catalyseur est éliminé par filtration puis le filtrat est concentré à sec. Le résidu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice (hexane/AcOEt : 5 /1) pour conduire au composé 1 sous la forme d'une poudre blanche (2.9g, rdt 45%). Les spectres RMN 1H et spectres de masse sont conformes à la structure attendue.

20 Exemple 2 - Synthèse du composé 2 0 0 n-BuLi / THF OH 0 0 composé 2 L'oxyde de propylène (8.3g, 142.8mmol) est ajouté goutte-à-goutte à une solution de 1,3,4-triméthoxybenzène (6.0g, 35.7mmol) dans le THF (100mL) à 40°C. Le_mélange 25 réactionnel est maintenu à cette température pendant 2h puis ramené à température ambiante.

3029910 22 Une solution de n-BuLi dans l'hexane (1.6M, 17.1mL, 14.4mmol) est additionnée goutte-à-goutte puis le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant lh. L'excès de base est neutralisé par ajout d'une solution aqueuse saturée de NH4C1 (20mL) et le mélange est extrait 3 fois avec 50mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées 5 sur Na2SO4 et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice (hexane/AcOEt : 10/1) pour isoler le composé 2 sous la forme d'une huile légèrement jaune (4.2g, rdt 52%). Les spectres RMN 1H et spectres de masse sont conformes à la structure attendue.

10 Exemple 3 - Synthèse du composé 3 0 O n-BuLi THF OH O composé 3 L'oxyde de propylène (2.8g, 48mmol) est ajouté goutte-à-goutte à une solution de 15 1,2,5-triméthoxybenzène dans le THF (100mL) à 40°C. Le mélange réactionnel est maintenu à cette température pendant 2h puis ramené à température ambiante. Une solution de n-BuLi dans l'hexane (1.6M, 9mL, 14.4mmol) est additionnée_goutte-à-goutte puis le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant lh. L'excès de base est neutralisé par ajout d'une solution aqueuse saturée de NH4C1 (20mL) et le mélange est extrait 3 fois avec 20 50mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur Na2SO4 et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice (hexane/AcOEt : 10/1) pour isoler le composé 3 sous la forme d'une poudre blanche (500mg, rdt 18%). Les spectres RMN 1H et spectres de masse sont conformes à la structure attendue.

25 Exemple 4 - Synthèse du composé 4 3029910 23 1) NaOEt, Et0H 2) Bre 230°C BnO A B AD-mix-alpha tBuOH, H2O H2 LiA1H4 TsCI Et2N Pd/C 10°A Me0H THF CH2Cl2 Bn0 0 composé 4 F D étape La solution d'éthanolate de sodium est préparée en ajoutant par portions à 0°C du 5 sodium (4.0g, 174mmol) à de l'éthanol absolu (500mL). Après consommation totale du sodium, le 2,6-diméthoxyphénol (19.8g, 129mmol) est ajouté goutte-à-goutte à 0°C sous atmosphère inerte. Après addition, le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 2h. Le 3-bromopropène (20g, 165mmol) est ensuite ajouté goutte-à-goutte et le milieu est agité pendant 16h. Après concentration sous pression réduite, le résidu est dissout dans 10 l'eau et extrait au dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur Na2SO4 et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice (hexane/AcOEt : 5/1) pour conduire à l'intermédiaire A sous la forme d'une huile brune (20.0g, rdt 81%). 15 2ème étape L'intermédiaire A est chauffé sous agitation à 230°C pendant 2h. Le brut ainsi obtenu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice (hexane/AcOEt : 5/1) pour conduire à l'intermédiaire B sous la forme d'une huile incolore (16.0g, rdt 80%). 20 3ème étape Un mélange constitué de l'intermédiaire B (1.94g, lOmmol, léq.), du bromure de benzyle (2.05g, 12mmol, 1.2éq.) et du carbonate de potassium (2.07g, 15mmol, 1.5éq.) dans le N,N-diméthylformamide (30mL) est agité à température ambiante pendant 16h. Le milieu réactionnel est dilué par ajout d'acétate d'éthyle et lavé avec une solution aqueuse saturée de 25 chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur Na2SO4 et concentrée. Le résidu est 3029910 24 purifié par chromatographie colonne sur gel de silice (hexane/AcOEt : 5/1) pour conduire à l'intermédiaire C sous la forme d'une huile jaunâtre (2.0g, rdt 70%). étape 5 L'intermédiaire C (1.0g, 3.5mmol, léq.) et le système oxydant AD-mix-a (5g, 3.5mmol) dans 50mL d'un mélange eau/t-BuOH (1/1) sont agités à température ambiante pendant 16h. Le milieu réactionnel est ensuite dilué dans de l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution aqueuse de Na2SO3 puis une solution aqueuse saturée de NaC1, séchées sur Na2SO4 et concentrées sous vide. Le résidu est 10 purifié par chromatographie colonne sur gel de silice (hexane/AcOEt : 1/1) pour conduire à l'intermédiaire D sous la forme d'un solide blanc (1.0g, rdt 90%). Sel étape L'intermédiaire D (1.0g, 3.3mmol, léq.) dans le dichlorométhane (25mL) est traité 15 à 0°C par le chlorure de tosyle (760mg, 4.0mmol, 1.2éq.) en présence de triéthylamine (710mg, 7.0mmol, 2.1éq.). Le milieu réactionnel est agité à 0°C pendant 3h puis à température ambiante pendant 16h. Le mélange est ensuite lavé avec une solution aqueuse de H2SO4 (5%) puis avec une solution aqueuse de NaHCO3 (5%) puis une solution aqueuse saturée de NaCl. La phase organique est ensuite séchée sur Na2SO4 et concentrée. Le résidu est purifié par 20 chromatographie colonne sur gel de silice (hexane/AcOEt : 3/1) pour conduire à l'intermédiaire E sous la forme d'un solide blanc (900mg, rdt 60%). étape L'intermédiaire E (900mg, 1.9mmol, léq.) préalablement solubilisé dans le THF 25 (5mL) est ajouté goutte-à-goutte à une suspension de LiA1H4 (100mg, 2.6mmol) dans le THF (5mL) à 0°C. Le milieu réactionnel est ensuite agité à température ambiante pendant 5h. Le mélange est versé sur un mélange d'eau glacée (10mL) et de solution aqueuse HC1 5N (5mL) puis extrait 3fois à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution aqueuse saturée de NaC1, séchées sur Na2SO4 et concentrées. Le résidu est purifié par 30 chromatographie colonne sur gel de silice (hexane/AcOEt : gradient 3/1 à 1/1) pour conduire à l'intermédiaire F sous la forme d'un solide blanc (500mg, rdt 60%). étape 3029910 25 L'intermédiaire F (500mg, 6.3mmol) en solution dans l'éthanol (10mL) est mis au contact de catalyseur Pd/C 10% (10mg). Le mélange réactionnel est agité sous dihydrogène (0.1MPa), à température ambiante, pendant 16h. Le catalyseur est éliminé par filtration puis le filtrat est concentré. Le résidu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice 5 (hexane/AcOEt : gradient 2/1 à 1/1) pour conduire au composé 4 sous la forme d'un solide blanc (200mg, rdt 57%). Les spectres RMN 'H et spectres de masse sont conformes à la structure attendue. Exemple 5 - Synthèse du composé 5 O m-CPBA HO CH2Cl2 10 composé 5 étape Une solution de m-CPBA (22.3g, 129.3mmol, 2éq.) dans le dichlorométhane est ajoutée goutte-à-goutte à l'eugénol (10.6g, 64.6mmol, léq.) préalablement solubilisé dans le 15 dichlorométhane (100mL). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 12h puis traité par une solution aqueuse de Na2S03 (conc. 10%, 200mL) pour neutraliser l'oxydant. Les phases sont séparées et la phase organique est lavée deux fois avec une solution aqueuse de NaHCO3 à 10%, séchée sur Na2SO4 et concentrée. Le résidu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice (hexane/AcOEt : 25 :1) pour conduire à 20 l'intermédiaire époxyde (6.4g, rdt 55%). étape Une solution de l'époxyde intermédiaire (6.4g, 35.5mmol), issu de la 1 ère étape, dans le dichlorométhane (50mL) est traitée par 50mL d'eau puis 25mL d'une solution aqueuse 25 H2SO4 5%. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 24h puis le dichlorométhane est éliminé par évaporation. La solution aqueuse obtenue est extraite 3fois à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur Na2SO4 puis concentrées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie colonne sur gel de 3029910 26 silice (CH2C12 / Me0H = 20:1) pour conduire au composé 5 sous la forme d'un huile jaune/orange (4.6g, rdt 65%). Les spectres RMN '11 et spectres de masse sont conformes à la structure attendue.

5 Exemple 6 - Synthèse du composé 6 10 1 ère étape La solution d'éthanolate de sodium est préparée en ajoutant par portions à 0°C du sodium (4.0g, 174mmol) à de l'éthanol absolu (500mL). Après consommation totale du sodium, le 2,6-diméthoxyphénol (19.8g, 129mmol) est ajouté goutte-à-goutte à 0°C sous atmosphère inerte. Après addition, le mélange réactionnel est agité à température ambiante 15 pendant 2h. Le 3-bromopropène (20g, 165mmol) est ensuite ajouté goutte-à-goutte et le milieu est agité pendant 16h. Après concentration sous pression réduite, le résidu est dissout dans l'eau et extrait au dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur Na2SO4 et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice (hexane/AcOEt : 5/1) pour conduire à l'intermédiaire A sous la forme d'une huile brune 20 (20.0g, rdt 81%). 2ème étape L'intermédiaire A est chauffé sous agitation à 230°C pendant 2h. Le brut ainsi obtenu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice (hexane/AcOEt : 5/1) pour 25 conduire à l'intermédiaire B sous la forme d'une huile incolore (16.0g, rdt 80%). H2 Pd/C 10% Et0H BnO B BnBr, K2CO3 DMF AD-mix-alpha tBuOH, H20 BnO 1) NaOEt, Et0H 2) Bre 230°C OH OH composé 6 HO D 3029910 27 étape Un mélange constitué de l'intermédiaire B (1.94g, lOmmol, léq.), du bromure de benzyle (2.05g, 12mmol, 1.2éq.) et du carbonate de potassium (2.07g, 15mmol, 1.5éq.) dans le N,N-diméthylformamide (30mL) est agité à température ambiante pendant 16h. Le milieu 5 réactionnel est dilué par ajout d'acétate d'éthyle et lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur Na2SO4 et concentrée. Le résidu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice (hexane/AcOEt : 5/1) pour conduire à l'intermédiaire C sous la forme d'une huile jaunâtre (2.0g, rdt 70%). 10 4ème étape L'intermédiaire C (1.0g, 3.5mmol, léq.) et le système oxydant AD-mix-ct (5g, 3.5mmol, léq.) dans 50mL d'un mélange eau/t-BuOH (1/1) sont agités à température ambiante pendant 16h. Le milieu réactionnel est ensuite dilué dans de l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, lavée avec une solution aqueuse de Na2SO3 puis une 15 solution aqueuse saturée de NaC1, séchées sur Na2SO4 et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice (hexane/AcOEt : 1/1) pour conduire à l'intermédiaire D sous la forme d'un solide blanc (1.0g, rdt 90%). Sel étape 20 L'intermédiaire D (2.0g, 6.3mmol) en solution dans l'éthanol (10mL) est mis au contact de catalyseur Pd/C 10% (100mg). Le mélange réactionnel est agité sous dihydrogène (0.1MPa), à température ambiante, pendant 16h. Le catalyseur est éliminé par filtration puis le filtrat est concentré. Le résidu est purifié deux fois par chromatographie colonne sur gel de silice (hexane/AcOEt : gradient 1/2). Pour obtenir une pureté supérieure, le produit est ensuite 25 recristallisé dans un mélange Et0H/hexane et le composé 6 est isolé sous la forme d'un solide blanc (1.3g, rdt 90%). Les spectres RMN et spectres de masse sont conformes à la structure attendue.

30 Exemple 7 - Synthèse du composé 7 3029910 28 OH O HO lè" étape : protection de l'isoeugénol Un mélange contenant l'isoeugénol (5g, 30.5mmol, léq.), le carbonate de potassium (6.3g, 45.7mmol, 1.5éq.) et le bromure de benzyle (4.5mL, 36.6mmol, 1.2éq.) dans 5 l'acétonitrile (80mL) est chauffé à reflux pendant 12h. Après retour à température ambiante, le mélange est dilué par ajout de 100mL d'eau puis extrait 3 fois au dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution aqueuse saturée de NaC1 puis séchées sur Na2SO4 et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice (hexane 100%) pour conduire à l'isoeugénol benzylé sous la forme d'un solide blanc (7.4g, rdt 10 96%). 2ème étape : dihydroxylation de l'isoeugénol protégé L'intermédiaire isoeugénol benzylé est ajouté à une solution à 0°C d'oxydant ADmix-f3 dans un mélange tBuOH/eau (1/1, 400mL). Le milieu réactionnel est agité 15 vigoureusement pendant 24h. L'excès d'oxydant est neutralisé par ajout de Na2S03 (36g). Après décantation, la phase organique est collectée et la phase aqueuse est extraite 3 fois à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur Na2SO4 et concentrées. Le résidu est purifié par chromatographie colonne sur gel de silice (CH2C12/MeOH : 500/4) pour conduire à l'intermédiaire diol protégé sous la forme d'une huile incolore (7.5g, rdt 96%). 20 3ème étape : déprotection du diol intermédiaire L'intermédiaire diol protégé issu de la 2ème étape (6.46g, 22.4mmol) en solution dans le méthanol (100mL) est mis au contact de catalyseur Pd/C 10% (0.65g). Le mélange réactionnel est agité sous atmosphère de dihydrogène, à température ambiante, pendant 24h.

25 Le catalyseur est éliminé par filtration puis le filtrat est concentré sous vide pour conduire au composé 7 sous la forme d'une poudre blanche (4.0g, rdt 90%). BnBr, K,CO, MeCN AD-mix-beta tBuOH, H20 BnO OH H2 Pd/C 10% Me0H OH O 3029910 29 Les spectres RMN et spectres de masse sont conformes à la structure attendue. Exemple 8 5 Des kératinocytes épidermiques humains normaux sont ensemencés à 180000 cellules par puits et cultivés en milieu de culture SFM (fournisseur GIBCO) supplémenté en EGF 0.25 ng/ml, extrait pituitaire 25 1.1g/m1 et gentamycine 25 µg/ml, jusqu'à confluence et incubé en étuve humide à 37°C et 5 % de CO2. Le milieu de culture a ensuite été remplacé par du milieu d'essai (SFM (GIBCO) supplémenté en gentamycine 25 µg/m1) contenant ou non (témoin) les 10 composés à tester, ou la référence (AICAR -(5-amino-4- imidazolecarboxamide riboside) à 5001_IM). Les cellules ont été ensuite incubées pendant 18 ou 48 heures. Le niveau d'expression de la p-AMPK a été analysé par Western blot. A la fin de l'incubation, les protéines ont été extraites quantifiées puis séparées par 15 électrophorèse sur gel de polyacrylamide à 10% puis transférées sur membrane de nitrocellulose. Après saturation des membranes dans une solution de PBS/Tween/1% BSA, les protéines, phospho-AMPK (Thr-172) (p-AMPK) et GAPDH ont été successivement révélées à l'aide d'anticorps spécifiques eux-mêmes révélés à l'aide d'un conjugué anti-immunoglobuline- 20 peroxydase. Après lavages en PB S/Tween, l'activité peroxydase et donc les protéines d'intérêt, a été révélée par la méthode ECL+ (enhanced chemiluminescence). Entre chaque révélation successive, les anticorps ont été décrochés à l'aide d'un tampon de « stripping ». La saisie des images a été réalisée avec un scanner de chemiluminescence FUJI LAS 3000 (Fujifilm) et les analyses densitométriques ont été réalisées à l'aide du logiciel Multigauge (Fujifilm).

25 On évalue dans ce test une augmentation de la forme phosphorylée de l'AMPK (forme active de l'enzyme), par rapport au témoin. Résultats 30 Exprimés sous la forme du ratio p-AMPK/GAPDH par rapport au témoin (100%) : Tps Ratio mesuré composé 1 1.1.M 10 1.1.M 100 1.1.M 500 1.1.M d'incubation 18 h p- témoin 100±27% AMPK/ AMPK AICAR - - - 177±31% 1 - - 132±11% 48 h p- témoin 100±7% AMPK/ AICAR - - - 279±96% 3029910 30 GAPDH 5 116±17% 149±25% 136±14% Exemple 9 : On prépare la composition anti-âge suivante : 5 Les pourcentages sont indiqués en poids. Composé 5 de l'exemple 5 1 % Glycérine 12% POLYACRYLAMIDE à 40 % MA (SEPIGEL 305 10 de SEPPIC) 1 %MA Conservateurs qs Parfum qs Eau qsp 100 % 15 MA = matière active. Appliquée sur la peau, cette crème diminue les signes du vieillissement cutané.

Claims (18)

1. REVENDICATIONS1-Utilisation d'un composé de formule (I) R2 R3 dans laquelle - n=0 ; 1; 2 ou 3 - m = 0 ; 1; 2 ou 3 10 avecl<m+n<3 - R1 désigne indépendamment un radical alkyle linéaire C1-C6 ou un radical alkyle ramifié C3-C6 ou un radical acyle linéaire C1-C6. - R2 et R3 désignent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical OH, 15 ainsi que l'un de ses isomères optiques, stéréoisomères, et/ou diastéréoisomères, et/ou sels comme agent pour prévenir et/ou diminuer les signes cutanés du vieillissement notamment les signes cutanés choisis parmi la peau ridée, la peau présentant une altération de 20 ses propriétés viscoélastiques ou biomécaniques, la peau présentant une altération dans la cohésion de ses tissus, la peau amincie, et la peau présentant une altération de son aspect de surface.
2. 2. Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que dans le composé de formule (I), 25 n=0 ; 1; 2 ou 3 m = 0 ; 1; 2 ou 3 avec 1 < m + n < 3 Chacun des substituants R1 désigne indépendamment un radical alkyle linéaire C1-C4 R2 et R3 désignent indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy. 30
3. 3. Utilisation selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le composé de formule (I) est un composé de formule (II) : 3029910 (OH)m danslaquelle : -n= 0 ; 1; 2 ou 3 5 m = 0 ; 1, 2 ou 3 avec 1 < m + n < 3 - chacun des substituants R1 désigne indépendamment un radical alkyle linéaire C1-C6 ou un radical alkyle ramifié C3-C6 ou un acyle linéaire C1-C6. - R2 désigne un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy. 10
4. 4. Utilisation selon la revendication 3 dans laquelle - n=0 ; 1; 2 ou 3 m = 0 ; 1; 2 ou 3 avec 1 < m + n < 3 15 - chacun des substituants R1 désigne indépendamment un radical alkyle linéaire en C1-C4 - R2 désigne un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy
5. 5. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisée en ce que le composé de formule (I) ou (II) est choisi parmi les composés 1 à 4 et 7 suivants, leurs 20 isomères optiques, stéréoisomères et diastéréoisomères et/ou isomères géométriques et/ou sels : Composé Structure 1 HO -0 HO 2 (Y gOl OH 0 ,0 I 3 0 \o gel 0 OH I 32 OH R2 3029910 33 OI r 4 IW OH HO 0, OH 7 HO -0 HO
6. 6. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce que le composé de formule (I) est un composés de formule (III): (OH)m (III) dans laquelle : - n= 0 ; 1; 2 ou 3 m = 0 ; 1, 2 ou 3 10 avec 1 < m + n < 3 - chacun des substituants R1 désigne indépendamment un radical alkyle linéaire C 1 -C6 ou un radical alkyle ramifié C3-C6 ou un acyle linéaire C2-C6.
7. 7. Utilisation selon l'une quelconque des revendications 1, 2 ou 6, caractérisée en ce que le 15 composé de formule (I) ou (III) est choisi parmi les composés 5 et 6 suivants, isomères optiques, stéréoisomères et diastéréoisomères ou isomères géométriques , et/ou sels et encore plus particulièrement le composé 5 : Composé Structure 115 HO -0 HO OH 6 HO Ig0 OH 0 0 OH X 5 OH OH 0),., 3029910 34
8. 8. Utilisation selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le composé de formule (I) est présent dans une composition contenant un milieu 5 physiologiquement acceptable, à une concentration comprise entre 0.0001 % et 40% par rapport au poids total de la composition.
9. 9. Procédé de traitement cosmétique pour diminuer ou prévenir les signes du vieillissement de la peau, caractérisé en ce qu'on applique sur la peau, en particulier mature et/ou ridée un 10 composé de formule (I) ou une composition le contenant, telles que définies dans l'une des revendications précédentes.
10. 10. Procédé de traitement cosmétique selon la revendication précédente, caractérisé en ce qu'il est destiné à favoriser le renouvellement des kératinocytes et à diminuer ou prévenir des signes 15 choisis parmi l'amincissement de l'épiderme, les rides superficielles, les altérations de la fonction barrière.
11. 11. Composés de formule (V) à (IX) : Formule (V) : 20 OH (V) dans laquelle : - n = 1 ou 2 - chacun des substituants R1 désigne indépendamment un atome d'hydrogène ou un 25 alkyle linéaire C1-C6 ou un alkyle ramifié C3-C6 Formule (VI) : 3029910 35 R3 (VI) dans laquelle : - lorsque R2 désigne un radical hydroxy, alors R3 désigne un atome d'hydrogène, - lorsque R2 désigne un atome d'hydrogène, alors R3 désigne un radical hydroxy, - chacun des substituants R1 désigne indépendamment un atome d'hydrogène ou un alkyle linéaire C1-C6 ou un alkyle ramifié C3-C6 Formule (VII) : 5 R3 Dans laquelle : - R3 désigne un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy - chacun des substituants R1 désigne indépendamment un atome d'hydrogène ou un alkyle linéaire C1-C6 ou un alkyle ramifié C3-C6 Formule (VIII) : (R10) Dans laquelle : ou un - lorsque R2 désigne un radical hydroxy, alors R3 désigne un atome d'hydrogène, - lorsque R2 désigne un atome d'hydrogène, alors R3 désigne un radical hydroxy, - chacun des substituants R1 désigne indépendamment un atome d'hydrogène alkyle linéaire C1-C6 ou un alkyle ramifié C3-C6 Formule (IX) : 3029910 OH OH OR1 (IX) Dans laquelle R1 désigne indépendamment un hydrogène ou un alkyle linéaire C1-C6 ou un alkyle ramifié C3-C6 5
12. 12. Composition cosmétique comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) tel que défini à l'une quelconque des revendications 1 à 7.
13. 13. Composition selon la revendication précédente, dans laquelle le composé de formule (I) est 10 présent, seul ou en mélange, en une quantité comprise entre 0,01 % et 30 % en poids, de préférence entre 0,1 % et 10 % en poids, notamment entre 0,5 % et 5 % en poids, par rapport au poids total de la composition.
14. 14. Composition selon l'une des revendications 12 ou 13, comprenant au moins un ingrédient 15 cosmétique choisi parmi l'eau; les solvants organiques, notamment les alcools en Ci-C6 et les esters d'acide carboxylique en C2-Ci ; les huiles hydrocarbonées, les huiles siliconées, les huiles fluorées, les cires, les pigments, les charges, les colorants, les tensioactifs, les émulsionnants, les actifs cosmétiques ou dermatologiques, les filtres UV, les polymères filmogènes, les gélifiants hydrophiles ou lipophiles, les épaississants hydrophiles ou lipophiles, 20 les conservateurs, les parfums, les, les absorbeurs d'odeur et les antioxydants.
15. 15. Composition selon l'une des revendications 12 à 14 dans laquelle le milieu physiologiquement acceptable comprend au moins un actif cosmétique différent des composés de formule (I), en particulier choisi parmi: les agents desquamants; les agents hydratants; les 25 agents dépigmentants ou propigmentants; les agents anti-glycation; les inhibiteurs de NOsynthase; les agents stimulant la synthèse de macromolécules dermiques ou épidermiques et/ou empêchant leur dégradation; les agents stimulant la prolifération des fibroblastes et/ou des kératinocytes ou stimulant la différenciation des kératinocytes; les agents dermodécontractants; les agents tenseurs; les agents agissant sur la microcirculation; les agents 36 OH 3029910 37 agissant sur le métabolisme énergétique des cellules; et leurs mélanges.
16. 16. Composition, notamment cosmétique, comprenant dans un milieu physiologiquement acceptable au moins un composé nouveau de formules ( V) à (IX). 5
17. 17. Procédé de traitement cosmétique non thérapeutique de la peau, comprenant l'application sur la peau d'une composition cosmétique telle que définie à l'une quelconque des revendications 12 à 16. 10
18. 18. Procédé selon la revendication précédente dans lequel la composition est appliquée sur une peau mature et/ou ridée.