WO2016083517A1 - C-glycosides fluores et c-glycosides derives d'acides amines comme modulateurs du glut1 et l'ampk - Google Patents

C-glycosides fluores et c-glycosides derives d'acides amines comme modulateurs du glut1 et l'ampk Download PDF

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WO2016083517A1
WO2016083517A1 PCT/EP2015/077798 EP2015077798W WO2016083517A1 WO 2016083517 A1 WO2016083517 A1 WO 2016083517A1 EP 2015077798 W EP2015077798 W EP 2015077798W WO 2016083517 A1 WO2016083517 A1 WO 2016083517A1
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WO
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compound
skin
formula
compound according
compounds
Prior art date
Application number
PCT/EP2015/077798
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English (en)
Inventor
Maria Dalko
Alexandre Cavezza
Lionel Breton
Original Assignee
L'oreal
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics

Definitions

  • the present invention relates to novel glycoside compounds and the compositions, in particular cosmetic and pharmaceutical, containing them.
  • the present invention also relates to the use of said compounds as a medicament, in particular for preventing and / or treating disorders related to the proliferation of epidermal cells, in particular keratinocytes.
  • the present invention also relates to the use of said compounds for slowing hair growth.
  • the present invention also relates to the use of said compounds for preventing and / or reducing the cutaneous signs of aging.
  • the skin consists of two interacting compartments, one superficial, the epidermis, and the other deeper, the dermis.
  • the natural human epidermis is composed mainly of three types of cells, which are the keratinocytes, a very large majority, melanocytes and Langerhans cells.
  • the epidermis is conventionally divided into a basal layer of keratinocytes constituting the germinal layer of the epidermis, a so-called spinous layer consisting of several layers of polyhedral cells arranged on the germinal layers, one to three so-called granular layers consisting of flattened cells containing distinct cytoplasmic inclusions, the grains of keratohyalin, and finally the stratum corneum, consisting of a set of layers of keratinocytes at the end stage of their differentiation.
  • the balance between the proliferation mechanism of the basal layer cells and the differentiation of the epidermal cells makes it possible to maintain the skin in a physiological state and ensures a constant thickness of the epidermis. This balance is sometimes disturbed in favor of cell proliferation, resulting in an abnormal thickening of the epidermis, particularly observed in certain dermatological conditions.
  • AMPK is present in all cells of the body and plays the role of energy gauge.
  • AMPK (or "5 'adenosine monophosphate activated protein kinase") is a heterotrimeric enzyme composed of a catalytic ⁇ subunit possessing kinase activity and 2 ⁇ and ⁇ regulatory subunits.
  • the activity of AMPK depends on the variation of the ratio AMP / ATP which characterizes the energy level of the cell ( ⁇ being hydrolysed into AMP to "deliver" the energy required for the various biochemical processes of the cell). It is present in 2 forms, phosphorylated or not, the phosphorylated form being the active form.
  • AMPK When activated in response to energy demand or cell stress, AMPK increases energy-generating processes such as glycolysis and inhibits non-essential consumer processes, thus allowing cell survival. The preservation of the cellular energetic status is involved in maintaining the longevity of the species and combating the signs of aging. Thus, compounds capable of increasing the activity of AMPK are currently of great interest in the treatment of clinical manifestations related to age. We understand the interest of transposing this validated approach for the whole organism to the skin in the context of the prevention of its age-related alterations.
  • the AMPK activity corresponds to the cellular concentration of phosphorylated AMPK. Thus it is appropriate to have the highest phosphorylated protein levels possible to have this high activity.
  • WO 2004/05098 proposes to modulate the lifespan of any cell or organism by controlling the activity of AMPK, and to treat age-related disorders by administration of modulators of the metabolic pathway of the AMPK, without specifying whether it is activator or inhibitor.
  • R ' represents:
  • an alkyl group having from 1 to 18 carbon atoms having from 1 to 18 carbon atoms.
  • ⁇ represents a monosaccharide or a polysaccharide comprising from 2 to 20 saccharide units, said monosaccharide or polysaccharide having at least one free hydroxyl function, and
  • R 'de notes a linear or branched, cyclic or acyclic C 1 -C 6 saturated alkyl radical.
  • the present invention also relates to the salts and solvates of these compounds, as well as the solvates of these salts.
  • the subject of the present invention is also the stereoisomers (also called optical isomers) of the compounds of formula (I) or (IV).
  • monosaccharide means a group consisting of a saccharide unit.
  • polysaccharide means a group consisting of two or more saccharide units.
  • the bonds between the saccharide units are of the glycosidic type and the linkages between the saccharide units are generally of linear or connected type.
  • saccharide unit also called “ose”
  • the saccharide units of the compounds of the invention are independently of the pyranose or furanose form.
  • the saccharide units of the compounds of the invention are independently of the L or D series.
  • alkyl denotes a hydrocarbon radical, which may be saturated or unsaturated, linear or branched.
  • an alkyl radical denotes a linear saturated radical having more particularly from 1 to 17, preferably from 1 to 10, preferably from 1 to 5, carbon atoms, or a branched saturated hydrocarbon radical having more particularly from 3 to 17 , preferably 3 to 10, carbon atoms, or a linear unsaturated hydrocarbon radical having more particularly from 2 to 17, preferably 2 to 10, carbon atoms, or a branched unsaturated hydrocarbon radical having more particularly from 3 to 17, preferably 3 to 10, atoms of carbon.
  • saturated alkyl radicals mention may especially be made of the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, pentyl, neopentyl, n-hexyl, n-heptyl and octyl radicals.
  • Alkyl radicals having 1 to 5 carbon atoms are particularly preferred.
  • Alkyl radicals having 1 to 4 carbon atoms are particularly preferred.
  • the methyl and ethyl groups are very particularly preferred.
  • unsaturated alkyl radicals there may be mentioned ethylenic radicals, such as, for example, vinyl and 1,1-dimethylallyl radicals.
  • the salts of the compounds of formula (I) are organic and / or inorganic salts. They may be chosen from metal salts, for example aluminum (Al 3+ ), zinc (Zn 2+ ), manganese (Mn 2+ ) or copper (Cu 2+ ); alkaline salts, for example lithium (Li + ), sodium (Na + ) or potassium (K + ); and alkaline earth salts, for example calcium (Ca 2+ ) or magnesium (Mg 2+ ).
  • metal salts for example aluminum (Al 3+ ), zinc (Zn 2+ ), manganese (Mn 2+ ) or copper (Cu 2+ ); alkaline salts, for example lithium (Li + ), sodium (Na + ) or potassium (K + ); and alkaline earth salts, for example calcium (Ca 2+ ) or magnesium (Mg 2+ ).
  • Organic amines particularly include alkylamines, such as, for example, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, triethylamine or ethylamine; hydroxyalkylamines, such as, for example, 2-hydroxyethylamine, bis- (2-hydroxyethyl) amine or tri- (2-hydroxyethyl) amine; cycloalkylamines, such as, for example, bicyclohexylamine or glucamine, piperidine; pyridines and the like, for example collidine, quinine or quinoline; and amino acids of basic character, such as lysine or arginine.
  • alkylamines such as, for example, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, triethylamine or ethylamine
  • hydroxyalkylamines such as, for example, 2-hydroxyethylamine, bis- (2-hydroxyethyl) amine or tri- (2-hydroxyethyl) amine
  • the inorganic salts of the compounds of formula (I) or (IV) according to the invention may advantageously be chosen from the metal salts of Cu 2+ , Mn 2+ or Zn 2+ , the alkaline salts of Li + , Na + or of K + , the alkaline earth salts of Ca 2+ or Mg 2+ , and the amino acid salts of basic character.
  • the compounds of the invention are in the form of sodium salts
  • the compounds of the invention are in the form of potassium salts
  • the compounds of the invention are in the form of arginine salts.
  • organic salts of the compounds of formula (I) or (IV) according to the invention may advantageously be chosen from ammoniums, preferably from amino acid salts of basic character, such as, for example, lysine or arginine, or from the salts of diethanolamine or triethanolamine.
  • the salts of the compounds of formula (IV) are chosen from salts of mineral acids, such as sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, acid phosphoric, boric acid; as well as salts of organic acids, such as propionic acid, acetic acid, succinic acid, fumaric acid, lactic acid, glycolic acid, citric acid and tartaric acid .
  • mineral acids such as sulfuric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, acid phosphoric, boric acid
  • organic acids such as propionic acid, acetic acid, succinic acid, fumaric acid, lactic acid, glycolic acid, citric acid and tartaric acid .
  • the salts of the compounds of formulas (I) or (IV) are preferably physiologically acceptable.
  • solvates of the compounds of formulas (I) or (IV) according to the invention and / or their salts comprise conventional solvates, such as those formed during the last step of preparation of said compounds, because of the presence of solvents.
  • solvates due to the presence of water or of linear or branched alcohols, preferably having from 1 to 4 carbon atoms, such as ethanol or isopropanol.
  • solvates of the compounds of formula (I) (or (IV)) and salts of the compounds of formula (I) (respectively (IV)) are preferably physiologically acceptable.
  • the compounds of formula (I) are such that R 'represents a hydrogen atom.
  • the compounds of formula (I) are such that R 'represents an acyl group having from 2 to 6 carbon atoms, preferably an acetyl group.
  • the compounds of formula (I) are such that R "represents a hydrogen atom.
  • the compound (I) of the invention is in the form of a dicarboxylic acid, or optionally in the form of a salt as described above, typically in the form of a salt. sodium.
  • the compounds of formula (I) are such that R "represents an alkyl group having from 1 to 18 carbon atoms, preferably from 1 to 5 carbon atoms. According to a variant of this embodiment, in formula (I), R "represents a linear and saturated C 1 -C 8 and preferably C 1 -C 5 alkyl group.
  • R " is a branched alkyl group, saturated C 3 -C 8, preferably C 3 -C 5.
  • R represents a linear unsaturated alkyl group and C 2 -C 8, preferably C 2 -C 5.
  • R represents a branched and unsaturated C 3 -C 18 , preferably C 3 -C 5, alkyl group.
  • the compounds of formula (I) are such that R "represents an ethyl group or an isopropyl group.
  • the compounds of formula (I) are such that:
  • R ' represents a hydrogen atom or an acetyl group
  • alkyl group linear or branched, saturated or unsaturated, having from 1 to 5 carbon atoms.
  • the compounds of formula (I) are such that:
  • R ' represents a hydrogen atom
  • R represents a hydrogen atom, an ethyl group or an isopropyl group.
  • R ' represents a hydrogen atom
  • the compound of formula (I) is in diacid form or in salt form, typically sodium Na + .
  • a preferred form of the invention relates to the fluoro disodium [(3R, 4R, 5R, 6S) -3,4,5-trihydroxy-6-methyltetrahydro-2H-pyran-2-yl] propanedioate, referred to as the compound 1 herein.
  • invention :
  • ⁇ represents a monosaccharide selected from the group consisting of D-glucose, D-galactose, D-mannose, D-xylose, D-lyxose, L- fucose, L-arabinose, L-rhamnose, D-glucuronic acid, D-galacturonic acid, D-iduronic acid, N-acetyl-D-glucosamine, N- acetyl-D-galactosamine, and their corresponding L or D series.
  • ⁇ represents a monosaccharide selected from the group consisting of D-glucose, D-mannose, D-galactose, D-xylose, L-fucose and L-rhamnose.
  • ⁇ represents a monosaccharide selected from the group consisting of D-glucose, D-xylose, and L-rhamnose.
  • ⁇ represents a polysaccharide containing from 2 to 6 saccharide units, said polysaccharide being chosen from the group consisting of:
  • D-maltose and optionally L-maltose are D-maltose and optionally L-maltose;
  • D-lactose and optionally L-lactose optionally L-lactose
  • D-cellobiose and optionally L-cellobiose are D-cellobiose and optionally L-cellobiose;
  • D-maltotriose and optionally L-maltotriose are D-maltotriose and optionally L-maltotriose;
  • disaccharides comprising a unit chosen from D-iduronic acid and D-glucuronic acid or their corresponding L series, and a unit chosen from D-galactosamine, D-glucosamine and N-acetyl-D-galactosamine and N-acetyl-D-glucosamine or their corresponding L series;
  • oligosaccharides containing at least one xylose said oligosaccharides being advantageously chosen from xylobiose, methyl-3-xylobioside, xylotriose, xylotetraose and xylopentaose.
  • R preferably represents a saturated linear C 4 -C 4 or C 3 -C 4 branched, optionally substituted or interrupted alkyl radical as defined above.
  • R preferably represents a hydrogen atom or a methyl, ethyl, propyl, sec-butyl, -CH 2 -CH (CH 3 ) 2 , butyl or isopropyl radical, said radical being optionally substituted or interrupted as defined above.
  • R is a hydrogen atom or a radical selected from the group consisting of methyl, sec-butyl, isopropyl, -CH 2 -CH (CH 3 ) 2 , -CH (CH 3 ) OH, -CH 2 -OH, -CH 2 -C0 2 H, - (CH 2 ) 2 -C 2 H, benzyl, 4-hydroxybenzyl, and the following radicals:
  • R represents a hydrogen atom or a radical chosen from the group consisting of methyl, sec-butyl, isopropyl, -CH 2 -CH (CH 3 ) 2 and benzyl radicals.
  • ⁇ represents a monosaccharide selected from the group consisting of D-glucose, D-mannose, D-galactose, D-xylose, L-fucose and L-rhamnose, and
  • R represents a hydrogen atom or a radical chosen from the group consisting of methyl, sec-butyl, isopropyl, -CH 2 -CH (CH 3 ) 2 , -CH (CH 3 ) OH, -CH 2 -OH radicals; , -CH 2 -C0 2 H, - (CH 2 ) 2 -C 2 H, benzyl, 4-hydroxybenzyl, and the following radicals:
  • ⁇ represents a monosaccharide selected from the group consisting of D-glucose, D-mannose, D-galactose, D-xylose, L-fucose and L-rhamnose, and
  • R represents a hydrogen atom or a radical chosen from the group consisting of methyl, sec-butyl, isopropyl, -CH 2 -CH (CH 3 ) 2 and benzyl radicals.
  • a preferred form of the invention relates to (1-methyl-2 - [(2S, 3R, 4R, 5S, 6R) -3,4,5-trihydroxy-6- (hydroxymethyl) -tetrahydro-2H- pyran-2-yl] ethyl ⁇ amino) acetic acid, called compound 2 in the present invention:
  • the compounds according to the invention have an effect of inhibiting the expression of GLUT-1 (namely an effect of inhibition of the synthesis of GLUT-1), a regulatory protein. of glucose transport in mammalian cells.
  • the modification of the activity of GLUT-1 influences the control of the proliferation of epidermal cells.
  • the compounds according to the invention slow down the metabolism of glucose in the epidermal cells, which has the effect of reducing the energy supplied to these cells, and thus of slowing down their proliferation. .
  • the compounds according to the invention are useful for preventing and / or treating disorders related to the proliferation and / or hyperproliferation of cells.
  • epidermal especially keratinocytes, such as psoriasis, hirsutism and excessive hair growth.
  • the inventors have also observed, surprisingly, that the compounds according to the invention are effective for improving epidermal renewal and for more effectively combating the signs of skin aging.
  • These compounds therefore advantageously have a particular application in cosmetic compositions intended to prevent and / or cosmetically treat cutaneous aging, in particular to prevent and / or treat, in particular topically, the cutaneous signs of aging, and in particular the cutaneous signs. related to wrinkled skin, skin with an alteration of its viscoelastic or biomechanical properties, skin with an alteration in the cohesion of its tissues, thinned skin and / or skin with an alteration of its surface appearance.
  • derivatives in particular the compounds according to the invention, are advantageously capable of stimulating activation activation by keratinocytes, in particular to compensate for inactivation of the glucose transporter.
  • the activation of ⁇ in particular the increase of its phosphorylated form corresponds to the stimulation of the keratinocyte metabolic functions: these cells are then in a state similar to those of young keratinocytes, and will contribute to the regulation of the mechanisms physiological skin homeostasis.
  • the use of the compounds according to the invention may more particularly make it possible to maintain and / or restore the biomechanical properties of the skin.
  • biomechanical properties of the skin is meant here the properties of extensibility, tonicity, firmness, suppleness and / or elasticity of the skin.
  • cutaneous signs of aging is meant here any modification of the external appearance of the skin due to aging whether chronobiological and / or extrinsic, in particular photoinduced or hormonal; among these signs, we can distinguish:
  • the skin having an alteration of its viscoelastic or biomechanical properties, or skin having a lack of elasticity and / or of extensibility and / or firmness and / or of flexibility and / or tonicity, which is reflected in particular by a skin withered, soft, loosened or drooped; the skin exhibiting an alteration of the cohesion of its tissues;
  • the skin exhibiting an alteration of its surface appearance, which results in particular in an alteration of the skin's grain, for example a roughness.
  • the present invention also relates to a composition comprising at least one compound according to the invention.
  • the amount of compound according to the invention in the composition of the invention depends on the desired effect and will be adapted by those skilled in the art.
  • the amount of compound according to the invention may vary from 0.0001% to 10%, and preferably from 0.001% to 5%, by weight relative to the total weight of the composition.
  • composition according to the invention is administered topically to the skin and / or the appendages of the skin.
  • skin is meant the skin, the mucous membranes and / or the scalp.
  • Appendices of the skin means in particular the superficies, that is to say the hair, eyelashes, hair and / or nails.
  • the composition according to the invention comprises a dermatologically acceptable carrier and may be in any of the galenical forms normally used for topical application, especially in the form of an aqueous, hydroalcoholic or oily solution of an oil-in-water or water-in-oil or multiple emulsion, an aqueous or oily gel, a liquid, pasty or solid anhydrous product, a suspension or a dispersion, for example an oil dispersion in an aqueous phase using spherules, these spherules possibly being polymeric nanoparticles such as nanospheres and nanocapsules or, better, lipid vesicles of ionic type and / or nonionic.
  • This composition may be more or less fluid and have the appearance of a white or colored cream, an ointment, a milk, a lotion, a serum, a paste, a mousse . It can optionally be applied to the skin in the form of an aerosol. It can also be in solid form, and for example in the form of a stick. It can be used as a care product, as a cleaning product, or as a make-up product.
  • the composition according to the invention may contain the usual adjuvants in the cosmetic and dermatological fields, such as hydrophilic or lipophilic gelling agents, hydrophilic or lipophilic active agents, preservatives, antioxidants, solvents, fragrances, fillers, filters, pigments, chelating agents, odor absorbers and dyes.
  • the amounts of these various adjuvants are those conventionally used in the fields under consideration, for example from 0.01% to 20% of the total weight of the composition.
  • These adjuvants depending on their nature, can be introduced into the fatty phase, into the aqueous phase, into the lipid vesicles and / or into the nanoparticles.
  • the proportion of the fatty phase can range from 5% to 80% by weight, preferably from 5% to 50%, of the total weight of the composition.
  • the oils, emulsifiers and coemulsifiers used in the composition in emulsion form are chosen from those conventionally used in the field under consideration.
  • the emulsifier and the coemulsifier are present in the composition in a proportion ranging from 0.3% to 30% by weight, preferably from 0.5% to 20%, of the total weight of the composition.
  • the composition according to the invention contains at least one other active agent chosen from deodorant and / or antiperspirant agents, anti-UV filters, anti-aging agents, moisturizing agents, depigmenting agents and agents.
  • active agent chosen from deodorant and / or antiperspirant agents, anti-UV filters, anti-aging agents, moisturizing agents, depigmenting agents and agents.
  • anti-glycation agents NO synthase inhibitors, agents stimulating the synthesis of dermal or epidermal macromolecules and / or preventing their degradation, muscle relaxants or dermo-decontracting agents, tensing agents, anti-pollution or anti-radical agents, anti-hair loss agents, soothing agents, desquamating agents and active cells on energy metabolism of cells.
  • the amount of these additional active agents can vary to a large extent and is for example 10 ⁇ 6 to 20% by weight, in particular from 0.001% to 10%, relative to the total weight of the composition.
  • the composition of the invention is a cosmetic composition, in particular intended to slow the growth of the hairs.
  • the subject of the present invention is also a cosmetic composition
  • a cosmetic composition comprising, in a physiologically acceptable vehicle, at least one compound according to the invention.
  • physiologically acceptable vehicle is meant a vehicle compatible with the skin and the appendages of the skin.
  • hair growth is meant hair growth and hair regrowth following hair removal, depilation or shaving, especially legs, armpits and / or face.
  • the compounds according to the invention are advantageously associated with at least one deodorant and / or antiperspirant active agent for application in the armpits. They are also advantageously associated with at least one anti-aging or moisturizing active ingredient for a facial application, or with at least one moisturizing active agent for application to the body, in particular the legs.
  • the cosmetic composition according to the invention is typically intended for topical application to the skin and / or the appendages of the skin. According to this mode, the cosmetic composition of the invention is presented according to any of the dosage forms mentioned above for administration by topical application.
  • the content of compound of formulas (I) or (IV) in the cosmetic composition according to the invention is typically from 0.1% to 10% by weight, preferably from 1% to 5% by weight, relative to the mass. total composition.
  • the cosmetic compositions according to the invention can be used after use of a depilatory composition on the skin, after mechanical depilation, or between two mechanical depilations.
  • mechanical depilation is meant shaving or tearing of the hair.
  • compositions according to the invention can be applied simultaneously to an aftershave or after the application of an aftershave.
  • the subject of the present invention is also the use of a compound according to the invention for slowing the growth of the hairs.
  • the present invention also relates to the use of a compound according to the invention for preventing hair growth.
  • the invention also relates to a non-therapeutic cosmetic treatment method for slowing the growth of the hairs, typically with a view to improving the appearance of an individual, comprising a step of topical application to the skin of a compound according to the invention or a cosmetic composition according to the invention.
  • This topical application step preferably takes place after hair removal, depilation or shaving.
  • the composition of the invention is a pharmaceutical composition, in particular a dermatological composition, typically intended to reduce and / or inhibit the proliferation of keratinocytes.
  • the subject of the present invention is also a pharmaceutical composition, in particular a dermatological composition, comprising, in a vehicle pharmaceutically acceptable and preferably compatible with the skin and its appendices, at least one compound according to the invention.
  • the pharmaceutical composition according to the invention is typically intended for topical application to an area of the skin and / or its annexes that it is desired to treat.
  • the pharmaceutical composition of the invention is in any of the dosage forms mentioned above for topical application.
  • the pharmaceutical composition according to the invention is typically intended for oral administration.
  • the pharmaceutical composition of the invention is in any of the aforementioned dosage forms for oral administration.
  • the content of the compound of formulas (I) or (IV) in the pharmaceutical composition according to the invention is typically from 0.1% to 10% by weight, preferably from 1% to 5% by weight, relative to the mass. total composition.
  • the present invention thus relates to a compound according to the invention for its use as a medicament.
  • the compounds according to the invention make it possible to slow down the proliferation (in particular of hyperproliferation) of epidermal cells, in particular keratinocytes.
  • the compounds according to the invention are thus useful for combating dermatological disorders, such as psoriasis or hirsutism.
  • the present invention also relates to a compound according to the invention for its use for the prevention and / or treatment of disorders related to the proliferation of epidermal cells, in particular keratinocytes.
  • the invention also relates to a compound according to the invention in a dermatological composition intended to reduce and / or inhibit the proliferation of keratinocytes.
  • the dermatological composition according to the invention is intended for topical application to an area of the skin and / or its annexes that it is desired to treat. According to this mode, the dermatological composition of the invention is presented according to any of the dosage forms mentioned above for administration by topical application.
  • the present invention particularly relates to a compound according to the invention for its use for the prevention and / or treatment of psoriasis and / or hirsutism.
  • the composition of the invention is a cosmetic composition intended to prevent and / or cosmetically treat cutaneous aging, in particular to prevent and / or treat, in particular topically, the cutaneous signs of aging, and all particularly skin signs related to wrinkled skin, skin with an alteration of its viscoelastic or biomechanical properties, skin having an alteration in the cohesion of its tissues, thinned skin and / or skin having an alteration of its surface appearance .
  • the present invention also relates to a compound according to the invention for its use for preventing and / or cosmetically treating cutaneous aging.
  • the invention also relates to the non-therapeutic use of a compound of formulas (I) or (IV), as an agent for preventing and / or reducing the cutaneous signs of aging, in particular the cutaneous signs chosen from the wrinkled skin, the skin having an impairment of its viscoelastic or biomechanical properties, the skin showing an alteration in the cohesion of its tissues, the thinned skin, and the skin having an alteration of its surface appearance.
  • the invention also relates to a non-therapeutic cosmetic treatment method for the skin, comprising the application to the skin of at least one compound of formula (I) or (IV), and / or a cosmetic composition containing at least a compound of formulas (I) or (IV) according to the invention.
  • This method finds an advantageous application in the treatment of the skin, in particular mature skin and / or wrinkled skin, in particular the face, especially the forehead, neck, Vietnameselleté and / or hands.
  • the invention also relates to a cosmetic treatment method, characterized in that it is intended to promote the renewal of keratinocytes and to reduce or prevent signs selected from the thinning of the epidermis, superficial wrinkles, alterations the barrier function.
  • the present invention also relates to a process for preparing the compounds of formula (I) according to the invention.
  • the compounds of formula (I) according to the invention are for example synthesized by hydrolysis of the compounds of formula (II) below, typically by basic hydrolysis in the presence of a basic aqueous solution, such as sodium hydroxide.
  • the hydrolysis products obtained are in the form of salts of formula (III), from which it is easy for one skilled in the art to obtain the compounds in their acid form of formula ( ⁇ ) by an acidification step ( route a of the above scheme), typically by washing with an acidic aqueous solution, for example 1M hydrochloric acid.
  • the compounds of formula (I) according to the invention can be obtained by converting the two carboxylic acid functions of the compound of formula ( ⁇ ) into ester functions (route b of the scheme above), by an esterification reaction, as described in the literature (see in particular Protective Groups in Organic Synthesis, TW Greene, Wiley Interscience).
  • the compounds of formula (II) are for example prepared by adapting the method described in patent application FR2899464 and in the publication of A. Gonzales et al. (Carbohydrate Res 1986, 158, 53-66), replacing the glucose unit described in these references by the rhamnose unit present in formula (II).
  • the present invention also relates to a process for preparing the compounds of formula (IV).
  • the compounds of formula (IV) according to the invention are, for example, synthesized by hydrolysis of the compounds of formula (V) below, in which R "represents a C 1 -C 6 alkyl radical, and R 4 are as defined in US Pat. formula (I) according to the invention.
  • the mixture obtained can be filtered and then concentrated under reduced pressure and purified, for example on silica gel, so as to obtain the corresponding compound of formula (I).
  • the reagents and solvents used in the examples were obtained from Sigma-Aldrich.
  • the keratinocytes were inoculated at a high density, ie 30 000 cells / well
  • test medium containing or not (control) compound 1 of the invention or references (retinoic acid tested at 10 ⁇ 4 mM and CaCl 2 tested at 1, 5mM), then the cells were incubated for 48 h at 37 ° C.
  • test medium was removed and the cells were rinsed, fixed and permeabilized.
  • the acquisition of the images was performed with a high resolution imaging system, INCellAnalyzer TM 1000 (GE Healthcare). Controls without primary antibodies
  • the markings were quantified by measuring the fluorescence intensity of the proteins relative to the number of nuclei identified by the Hoechst (digital data integration by the Developer Toolbox 1 .5 software, GE Healthcare).
  • the compound 1 according to the invention decreases the expression of the GLUT-1 synthesis, the importance of this reduction being moreover related to the dose used.
  • Compound A was obtained according to the procedure described in FR2939133.
  • the keratinocytes were inoculated at a high density, ie 30,000 cells / well (confluent cells, differentiating), in a 96-well plate, and then cultured for 24 hours at 37 ° C. After incubation, the culture medium was removed and replaced with test medium containing or not (control) the compound 2 of the invention or references (retinoic acid tested at 10 ⁇ 4 mM and CaCl 2 tested at 1, 5mM), then the cells were incubated for 48 h at 37 ° C.
  • test medium was removed and the cells were rinsed, fixed and permeabilized.
  • the acquisition of the images was performed with a high resolution imaging system, INCellAnalyzer TM 1000 (GE Healthcare). Controls without primary antibody (secondary antibody alone) were also performed to adjust the acquisition parameters of the camera. For each well, 5 captures of digitized images were made.
  • the markings were quantified by measuring the fluorescence intensity of the proteins relative to the number of nuclei identified by the Hoechst (digital data integration by the Developer Toolbox 1 .5 software, GE Healthcare).
  • Normal human epidermal keratinocytes are inoculated at 180000 cells per well and cultured in SFM culture medium (supplier GIBCO) supplemented with EGF 0.25 ng / ml, pituitary extract 25 ⁇ g / ml and gentamycin 25 ⁇ g / ml, until confluent and incubated. in a humid oven at 37 ° C and 5% CO2.
  • the culture medium was then replaced with test medium (SFM (GIBCO) supplemented with gentamycin 25 ⁇ g / ml) containing or not (control) the test compounds, or the reference (AICAR - (5-amino-4) imidazolecarboxamide riboside) at 500 ⁇ ).
  • SFM GIBCO
  • the level of expression of p-AMPK was analyzed by Western blotting.
  • the proteins were extracted quantified and then separated by electrophoresis on 10% polyacrylamide gel and then transferred to nitrocellulose membrane.

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Abstract

La présente invention demande a pour objet un composé de formule (I): dans laquelle: - R' représente : - un atome d'hydrogène, ou - un groupe acyle ayant de 2 à 18 atomes de carbone, et - R" représente : - un atome d'hydrogène, ou - un groupe alkyle ayant de 1 à 18 atomes de carbone, ainsi que ses sels, ses stéréoisomères et ses solvates. en tant que modulateurs du GLUT1 et l'AMPK.

Description

C-GLYCOSIDES FLUORES ET C-GLYCOSIDES DERIVES D'ACIDES AMINES COMME MODULATEURS DU GLUT1 ET
L'AMP K
La présente invention concerne de nouveaux composés glycosides et les compositions, notamment cosmétiques et pharmaceutiques, les contenant. La présente invention concerne aussi l'utilisation desdits composés comme médicament, notamment pour prévenir et/ou traiter des désordres liés à la prolifération des cellules épidermiques, en particulier des kératinocytes. La présente invention concerne également l'utilisation desdits composés pour ralentir la croissance des poils. La présente invention concerne également l'utilisation desdits composés pour prévenir et/ou diminuer les signes cutanés du vieillissement.
La peau est constituée de deux compartiments qui interagissent, l'un superficiel, l'épiderme, et l'autre plus profond, le derme. L'épiderme humain naturel est composé principalement de trois types de cellules qui sont les kératinocytes, très majoritaires, les mélanocytes et les cellules de Langerhans.
L'épiderme est conventionnellement divisé en une couche basale de kératinocytes constituant la couche germinative de l'épiderme, une couche dite épineuse constituée de plusieurs couches de cellules polyédriques disposées sur les couches germinatives, une à trois couches dites granuleuses constituées de cellules aplaties contenant des inclusions cytoplasmiques distinctes, les grains de kératohyaline, et enfin la couche cornée (ou stratum corneum), constituée d'un ensemble de couches de kératinocytes au stade terminal de leur différenciation.
Il y a en permanence dans l'épiderme une production de nouveaux kératinocytes pour compenser la perte en continu de cellules épidermiques au niveau de la couche cornée.
L'équilibre entre le mécanisme de prolifération des cellules de la couche basale et la différenciation des cellules épidermiques permet le maintien de la peau dans un état physiologique et assure une épaisseur constante de l'épiderme. Cet équilibre est parfois perturbé au profit de la prolifération cellulaire, aboutissant à un épaississement anormal de l'épiderme, notamment observé dans certaines pathologies dermatologiques.
L'AMPK est présente dans toutes les cellules de l'organisme et elle y joue le rôle de jauge énergétique. L'AMPK (ou "5' adenosine monophosphate activated protein kinase") est une enzyme hétérotrimérique composée d'une sous-unité catalytique a possédant l'activité kinase et de 2 sous-unités régulatrices β et γ. L'activité de l'AMPK dépend de la variation du rapport AMP/ATP qui caractérise le niveau énergétique de la cellule (ΓΑΤΡ étant hydrolysée en AMP pour « délivrer » l'énergie nécessaire aux divers processus biochimiques de la cellule). Elle est présente sous 2 formes, phosphorylée ou non, la forme phosphorylée étant la forme active. Lorsqu'elle est activée en réponse à une demande énergétique ou à un stress de la cellule, l'AMPK augmente les processus générateurs d'énergie comme la glycolyse et elle inhibe les processus, consommateurs, non essentiels permettant ainsi la survie cellulaire. La préservation du statut énergétique cellulaire est impliquée dans le maintien de la longévité des espèces et la lutte contre les signes du vieillissement. Ainsi, les composés susceptibles d'augmenter l'activité de l'AMPK font à ce jour l'objet d'un grand intérêt dans le traitement des manifestations cliniques liées à l'âge. On comprend l'intérêt de transposer cette approche validée pour l'organisme entier, à la peau dans le cadre de la prévention de ses altérations liées à l'âge.
L'activité AMPK correspond à la concentration cellulaire en AMPK phosphorylée. Ainsi il convient d'avoir les taux de protéine phosphorylée les plus élevés possible pour avoir cette activité élevée.
Le rôle de l'AMPK dans le contrôle du métabolisme énergétique du kératinocyte est suspecté à ce jour (Prahl S & al. Biofactors. 2008;32(1 -4):245-55), son implication dans la prolifération et la différentiation du kératinocyte a été établi (Saha AK & al Biochem Biophys Res Commun. 2006 Oct 20;349(2):519-24).
WO 2004/05098 propose de moduler la durée de vie de toute cellule ou d'un organisme en contrôlant l'activité de l'AMPK, et de traiter des désordres liés à l'âge par administration de modulateurs de la voie métabolique de l'AMPK, sans préciser s'il s'agit d'activateur ou d'inhibiteur.
Saha et al (Biochem. Biophys. Res. Commun 2006, 349:519-524) ont étudié la régulation de la croissance des kératinocytes par l'AMPK et concluent que des activateurs de l'AMPK, comme l'AICAR, favorisent la différentiation des kératinocytes in vitro.
Il est souhaitable de disposer de composés aptes à réguler la prolifération des cellules de la couche basale pour lutter contre ces affections dermatologiques, comme le psoriasis, la pilosité excessive et l'hirsutisme.
Dans un but esthétique, il est également souhaitable de réguler la prolifération des cellules de la couche basale pour ralentir la croissance des poils sur des zones corporelles que l'on désire maintenir lisses.
II est également souhaitable de disposer de composés aptes à prévenir et/ou diminuer les signes cutanés du vieillissement. Il existe donc un besoin pour de nouveaux composés aptes à limiter la prolifération des cellules épidermiques, en particulier des kératinocytes.
Il existe donc un besoin pour de nouveaux composés aptes à améliorer le renouvellement épidermique, et à prévenir et/ou diminuer les signes cutanés du vieillissement.
A ce titre, la présente invention a notamment pour objet les composés de formule
(I)
Figure imgf000004_0001
OR' dans laquelle :
- R' représente :
- un atome d'hydrogène, ou
- un groupe acyle ayant de 2 à 18 atomes de carbone, et
- R" représente :
- un atome d'hydrogène, ou
- un groupe alkyle ayant de 1 à 18 atomes de carbone.
La présente invention a également pour objet les composés de formule (IV) :
Figure imgf000004_0002
dans laquelle :
∑ représente un monosaccharide ou un polysaccharide comportant de 2 à 20 unités saccharide, ledit monosaccharide ou polysaccharide présentant au moins une fonction hydroxyle libre, et
R est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle saturé en Ci-Ce, linéaire ou ramifié, cyclique ou acyclique, ledit radical pouvant être éventuellement (i) substitué par au moins un substituant choisi dans le groupe constitué de =NH, -NH2, -NHR', -NR'2, =0, -OH, -OR', -SH, -SR', -COOR', phényle, phényle substitué par OH ou OR', et des substituants suivants :
Figure imgf000005_0001
et/ou (ii) interrompu par un groupe divalent -NH-, -N(COR')- ou -S-,
R' désignant un radical alkyle saturé en CrC6, linéaire ou ramifié, cyclique ou acyclique. La présente invention a également pour objet les sels et les solvates de ces composés, ainsi que les solvates de ces sels.
La présente invention a également pour objet les stéréoisomères (aussi appelés isomères optiques) des composés de formule (I) ou (IV).
Selon la présente invention, le terme « acyle » désigne un radical alkyle lié au reste du composé par une fonction cétone (C=0), ledit radical alkyle pouvant être linéaire ou ramifié, et saturé ou insaturé.
Dans le cadre de la présente description, par « monosaccharide » on entend un groupe constitué d'une unité saccharide.
Dans le cadre de la présente description, par « polysaccharide » on entend un groupe constitué de deux unités saccharide ou plus. Les liaisons entre les unités saccharide sont de type glycosidique et les enchaînements entre les unités saccharide sont généralement de type linéaire ou branché.
Dans le cadre de la présente description, on entend par « unité saccharide », aussi appelé « ose », les unités élémentaires formant les sucres. Les unités saccharide des composés de l'invention sont indépendamment de forme pyranose ou furanose. Les unités saccharide des composés de l'invention sont indépendamment de série L ou D.
Selon la présente invention, le terme « alkyle » désigne un radical hydrocarboné, qui peut être saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié. Selon la présente invention, un radical alkyle désigne un radical saturé linéaire ayant plus particulièrement de 1 à 17, de préférence 1 à 10, préférentiellement de 1 à 5, atomes de carbone, ou un radical hydrocarboné saturé ramifié ayant plus particulièrement de 3 à 17, de préférence 3 à 10, atomes de carbone, ou un radical hydrocarboné insaturé linéaire ayant plus particulièrement de 2 à 17, de préférence 2 à 10, atomes de carbone, ou un radical hydrocarboné insaturé ramifié ayant plus particulièrement de 3 à 17, de préférence 3 à 10, atomes de carbone. Parmi les radicaux alkyles saturés, on peut notamment citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, tertiobutyle, pentyle, néopentyle, n-hexyle, n-heptyle et octyle. Les radicaux alkyles comportant 1 à 5 atomes de carbone sont particulièrement préférés. Les radicaux alkyles comportant 1 à 4 atomes de carbone sont particulièrement préférés. Les groupes méthyle et éthyle sont tout particulièrement préférés. Parmi les radicaux alkyles insaturés, on peut notamment citer les radicaux éthyléniques, comme par exemple les radicaux vinyle et 1 , 1 -diméthylallyle.
Les sels des composés de formule (I) sont des sels organiques et/ou minéraux. Ils peuvent être choisis parmi les sels métalliques, par exemple aluminium (Al3+), zinc (Zn2+), manganèse (Mn2+) ou cuivre (Cu2+) ; les sels alcalins, par exemple lithium (Li+), sodium (Na+) ou potassium (K+) ; et les sels alcalino-terreux, par exemple calcium (Ca2+) ou magnésium (Mg2+). Il peut également s'agir de sels de formule NH4 + ou de sels organiques de formule NHX3 +, NX3 désignant une aminé organique, les radicaux X étant identiques ou différents, deux ou trois radicaux X pouvant former deux à deux un cycle avec l'atome d'azote qui les porte ou NX3 pouvant désigner une aminé aromatique. Les aminés organiques désignent notamment les alkylamines, comme par exemple la méthylamine, la diméthylamine, la triméthylamine, la triéthylamine ou l'éthylamine ; les hydroxyalkylamines, comme par exemple la 2-hydroxyéthylamine, la bis-(2- hydroxyéthyl)amine ou la tri-(2-hydroxyéthyl)amine ; les cycloalkylamines, comme par exemple la bicyclohexylamine ou la glucamine, la pipéridine ; les pyridines et analogues, par exemple la collidine, la quinine ou la quinoline ; et les acides aminés à caractère basique, comme par exemple la lysine ou l'arginine.
Dans le cas où les composés de formule (I) (ou (IV)) selon l'invention sont sous forme de sel, les cations se trouvent bien entendu en une quantité assurant l'électroneutralité des composés de formule (I) (respectivement (IV)).
Les sels minéraux des composés de formule (I) ou (IV) selon l'invention peuvent être avantageusement choisis parmi les sels métalliques de Cu2+, Mn2+ ou de Zn2+, les sels alcalins de Li+, Na+ ou de K+, les sels alcalino-terreux de Ca2+ ou de Mg2+, et les sels d'acides aminés à caractère basique.
De préférence, les composés de l'invention sont sous forme de sels de sodium
Na+. De préférence, les composés de l'invention sont sous forme de sels de potassium
K+.
De préférence, les composés de l'invention sont sous forme de sels d'arginine.
Selon une autre variante, les sels organiques des composés de formule (I) ou (IV) selon l'invention peuvent être avantageusement choisis parmi les ammoniums, de préférence parmi les sels d'acides aminés à caractère basique, comme par exemple la lysine ou l'arginine, ou parmi les sels de diéthanolamine ou de triéthanolamine.
Selon un mode de réalisation, les sels des composés de formule (IV) sont choisis parmi les sels d'acides minéraux, tels que l'acide sulfurique, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide phosphorique, l'acide borique; ainsi que les sels d'acides organiques, tels que l'acide propionique, l'acide acétique, l'acide succinique, l'acide fumarique, l'acide lactique, l'acide glycolique, l'acide citrique et l'acide tartrique.
Les sels des composés de formules (I) ou (IV) sont de préférence physiologiquement acceptables.
Les solvates des composés de formules (I) ou (IV) selon l'invention et/ou de leurs sels comprennent des solvates conventionnels, tels que ceux formés lors de la dernière étape de préparation desdits composés, du fait de la présence de solvants. A titre d'exemple, on peut citer les solvates dus à la présence d'eau ou d'alcools linéaires ou ramifiés, ayant de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, comme l'éthanol ou l'isopropanol.
Les solvates des composés de formule (I) (ou (IV)) et des sels des composés de formule (I) (respectivement (IV)) sont de préférence physiologiquement acceptables.
Selon un mode de réalisation, les composés de formule (I) sont tels que R' représente un atome d'hydrogène.
Selon un autre mode de réalisation, les composés de formule (I) sont tels que R' représente un groupe acyle ayant de 2 à 6 atomes de carbone, de préférence un groupe acétyle.
Selon un mode de réalisation, les composés de formule (I) sont tels que R" représente un atome d'hydrogène.
Lorsque R" représente un atome d'hydrogène, le composé (I) de l'invention est sous forme de diacide carboxylique, ou éventuellement sous la forme d'un sel tel que décrit ci-dessus, typiquement sous la forme d'un sel de sodium.
Selon un autre mode de réalisation, les composés de formule (I) sont tels que R" représente un groupe alkyle ayant de 1 à 18 atomes de carbone, de préférence de 1 à 5 atomes de carbone. Selon une variante de ce mode, dans la formule (I), R" représente un groupe alkyle linéaire et saturé en C Ci8, de préférence en C1-C5.
Selon une autre variante, dans la formule (I), R" représente un groupe alkyle ramifié et saturé en C3-Ci8, de préférence en C3-C5.
Selon une autre variante, dans la formule (I), R" représente un groupe alkyle linéaire et insaturé en C2-Ci8, de préférence en C2-C5.
Selon une autre variante, dans la formule (I), R" représente un groupe alkyle ramifié et insaturé en C3-C18, de préférence en C3-C5.
De préférence, les composés de formule (I) sont tels que R" représente un groupe éthyle ou un groupe isopropyle.
Selon une variante, les composés de formule (I) sont tels que :
- R' représente un atome d'hydrogène ou un groupe acétyle, et
- R" représente :
- un atome d'hydrogène, ou
- un groupe alkyle, linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, ayant de 1 à 5 atomes de carbone.
Préférentiellement, les composés de formule (I) sont tels que :
- R' représente un atome d'hydrogène, et
- R" représente un atome d'hydrogène, un groupe éthyle ou un groupe isopropyle.
Selon une forme préférée de l'invention, dans la formule (I), l'une voire les deux conditions suivantes sont réunies :
- R' représente un atome d'hydrogène,
- le composé de formule (I) est sous forme diacide ou sous forme de sel, typiquement de sodium Na+.
Une forme préférée de l'invention concerne le disodium fluoro[(3R,4R,5R,6S)- 3,4,5-trihydroxy-6-methyltetrahydro-2H-pyran-2-yl]propanedioate, appelé composé 1 dans la présente invention :
Figure imgf000008_0001
et ses solvates, de préférence physiologiquement acceptables. Selon un mode de réalisation, dans la formule (IV), ∑ représente un monosaccharide choisi dans le groupe constitué du D-glucose, du D-galactose, du D-mannose, du D-xylose, du D-lyxose, du L-fucose, du L-arabinose, du L-rhamnose, de l'acide D-glucuronique, de l'acide D-galacturonique, de l'acide D-iduronique, de la N-acétyl-D-glucosamine, de la N-acétyl-D-galactosamine, et de leur série L ou D correspondante.
De préférence,∑ représente un monosaccharide choisi dans le groupe constitué du D-glucose, du D-mannose, du D-galactose, du D-xylose, du L-fucose et du L-rhamnose.
Préférentiellement, ∑ représente un monosaccharide choisi dans le groupe constitué du D-glucose, du D-xylose, et du L-rhamnose.
Selon un autre mode de réalisation, dans la formule (IV), ∑ représente un polysaccharide contenant de 2 à 6 unités saccharide, ledit polysaccharide étant choisi dans le groupe constitué :
- du D-maltose et éventuellement du L-maltose ;
- du D-lactose et éventuellement du L-lactose ;
- du D-cellobiose et éventuellement du L-cellobiose ;
- du D-maltotriose et éventuellement du L-maltotriose ;
- des disaccharides comprenant une unité choisie parmi l'acide D-iduronique et l'acide D-glucuronique ou leur série L correspondante, et une unité choisie parmi la D-galactosamine, la D-glucosamine, la N-acétyl-D-galactosamine et la N-acétyl-D-glucosamine ou leur série L correspondante ; et
- des oligosaccharides contenant au moins un xylose, lesdits oligosaccharides étant avantageusement choisis parmi le xylobiose, le méthyl-3-xylobioside, le xylotriose, le xylotétraose et le xylopentaose.
R représente de préférence un radical alkyle saturé linéaire en CrC4 ou ramifié en C3-C4, éventuellement substitué ou interrompu comme défini ci-dessus.
R représente préférentiellement un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, éthyle, propyle, sec-butyle, -CH2-CH(CH3)2, butyle ou isopropyle, ledit radical étant éventuellement substitué ou interrompu comme défini ci-dessus. Selon un mode de réalisation, dans la formule (IV), R est un atome d'hydrogène ou un radical choisi dans le groupe constitué des radicaux méthyle, sec-butyle, isopropyle, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)OH, -CH2-SH, -CH2-OH, -(CH2)2-S-CH3, -(CH2)3NH- C(NH2)=NH, -CH2-CONH2, -(CH2)2-CONH2, -CH2-C02H, -(CH2)2-C02H, -(CH2)4-NH2, benzyle, 4-hydroxybenzyle, et des radicaux suivants :
Figure imgf000010_0001
De préférence, R est un atome d'hydrogène ou un radical choisi dans le groupe constitué des radicaux méthyle, sec-butyle, isopropyle, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)OH, -CH2-OH, -CH2-C02H, -(CH2)2-C02H, benzyle, 4-hydroxybenzyle, et des radicaux suivants :
Figure imgf000010_0002
Avantageusement, R représente un atome d'hydrogène ou un radical choisi dans le groupe constitué des radicaux méthyle, sec-butyle, isopropyle, -CH2-CH(CH3)2 et benzyle.
Selon une variante préférée de l'invention :
- ∑ représente un monosaccharide choisi dans le groupe constitué du D-glucose, du D-mannose, du D-galactose, du D-xylose, du L-fucose et du L-rhamnose, et
- R représente un atome d'hydrogène ou un radical choisi dans le groupe constitué des radicaux méthyle, sec-butyle, isopropyle, -CH2-CH(CH3)2, -CH(CH3)OH, -CH2-OH, -CH2-C02H, -(CH2)2-C02H, benzyle, 4-hydroxybenzyle, et des radicaux suivants :
Figure imgf000010_0003
Selon une autre variante préférée de l'invention :
- ∑ représente un monosaccharide choisi dans le groupe constitué du D-glucose, du D-mannose, du D-galactose, du D-xylose, du L-fucose et du L-rhamnose, et
- R représente un atome d'hydrogène ou un radical choisi dans le groupe constitué des radicaux méthyle, sec-butyle, isopropyle, -CH2-CH(CH3)2 et benzyle.
Une forme préférée de l'invention concerne l'acide ({1 -méthyl-2-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxyméthyl)-tétrahydro-2H-pyran- 2-yl]éthyl}amino)acétique, appelé composé 2 dans la présente invention :
Figure imgf000011_0001
et ses solvates, de préférence physiologiquement acceptables.
Les inventeurs ont observé que, de manière surprenante, les composés selon l'invention ont un effet d'inhibition de l'expression de GLUT-1 (à savoir un effet d'inhibition de la synthèse de GLUT-1 ), une protéine régulatrice du transport de glucose dans les cellules de mammifères.
Par « composés selon l'invention », on entend les composés de formules (I) ou (IV) telles que définies ci-dessus, ainsi que leurs sels, leurs solvates, et les solvates de leurs sels. On entend également les stéréoisomères (aussi appelés isomères optiques) des composés de formules (I) ou (IV), leurs sels, leurs solvates, et les solvates de leurs sels.
Dans le cadre de la présente invention, il a été montré que la modification de l'activité de GLUT-1 influe sur le contrôle de la prolifération des cellules épidermiques. Sans vouloir être lié à une théorie particulière, de manière schématique, les composés selon l'invention ralentissent la métabolisation du glucose dans les cellules épidermiques, ce qui a pour effet de diminuer l'énergie fournie à ces cellules, et ainsi de ralentir leur prolifération.
Il en résulte que les composés selon l'invention sont utiles pour prévenir et/ou traiter des désordres liés à la prolifération et/ou à l'hyperprolifération des cellules épidermiques, en particulier des kératinocytes, comme le psoriasis, l'hirsutisme et la pilosité excessive.
Il en résulte également que les composés selon l'invention sont utiles pour ralentir la croissance des poils.
Les inventeurs ont également observé, de manière surprenante, que les composés selon l'invention sont efficaces pour améliorer le renouvellement épidermique et pour lutter plus efficacement contre les signes du vieillissement cutané.
Ces composés trouvent donc avantageusement une application particulière dans les compositions cosmétiques destinées à prévenir et/ou à traiter cosmétiquement le vieillissement cutané, notamment prévenir et/ou traiter, en particulier par voie topique, les signes cutanés du vieillissement, et tout particulièrement les signes cutanés liés à une peau ridée, une peau présentant une altération de ses propriétés viscoélastiques ou biomécaniques, une peau présentant une altération dans la cohésion de ses tissus, une peau amincie et/ou une peau présentant une altération de son aspect de surface.
En effet, il a maintenant été trouvé que des dérivés, notamment les composés selon l'invention, sont avantageusement capables de stimuler l'activation de ΓΑΜΡΚ par les kératinocytes, de manière notamment à compenser une inactivation du transporteur de glucose.
Comme expliqué plus haut, l'activation de ΓΑΜΡΚ en particulier l'augmentation de sa forme phosphorylée correspond à la stimulation des fonctions métaboliques des kératinocytes : ces cellules sont alors dans un état similaire à ceux de kératinocytes jeunes, et contribueront à la régulation des mécanismes physiologiques d'homéostasie cutanée. L'utilisation des composés selon l'invention peut permettre plus particulièrement de maintenir et/ou de restaurer les propriétés biomécaniques de la peau.
Par "propriétés biomécaniques de la peau", on entend ici les propriétés d'extensibilité, de tonicité, de fermeté, de souplesse et/ou d'élasticité de la peau.
Par "signes cutanés du vieillissement", on entend ici toute modification de l'aspect extérieur de la peau due au vieillissement qu'il soit chronobiologique et/ou extrinsèque, en particulier photoinduit ou hormonal; parmi ces signes, on peut distinguer:
- la peau ridée, qui se traduit notamment par l'apparition de rides et/ou ridules ;
- la peau présentant une altération de ses propriétés viscoélastiques ou biomécaniques, ou peau présentant un manque d'élasticité et/ou d'extensibilité et/ou de fermeté et/ou de souplesse et/ou de tonicité, qui se traduit notamment par une peau flétrie, molle, relâchée ou affaissée ; - la peau présentant une altération de la cohésion de ses tissus ;
- la peau amincie ; et
- la peau présentant une altération de son aspect de surface, qui se traduit notamment par une altération du grain de la peau, par exemple une rugosité.
La présente invention a aussi pour objet une composition comprenant au moins un composé selon l'invention.
La quantité de composé selon l'invention dans la composition de l'invention dépend de l'effet recherché et sera adaptée par l'homme du métier. A titre d'exemple, la quantité de composé selon l'invention peut varier de 0,0001 % à 10%, et de préférence de 0,001 % à 5%, en poids par rapport au poids total de la composition.
Selon un mode de réalisation, la composition selon l'invention est administrée par voie topique sur la peau et/ou les annexes de la peau.
Par « peau », on entend la peau, les muqueuses et/ou le cuir chevelu. Par
« annexes de la peau », on entend en particulier les phanères, c'est-à-dire les poils, les cils, les cheveux et/ou les ongles.
Pour une administration par application topique sur la peau et/ou les annexes de la peau, la composition selon l'invention comprend un support dermatologiquement acceptable et peut se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées pour une application topique, notamment sous forme d'une solution aqueuse, hydroalcoolique ou huileuse, d'une émulsion huile-dans-eau ou eau-dans-huile ou multiple, d'un gel aqueux ou huileux, d'un produit anhydre liquide, pâteux ou solide, d'une suspension ou d'une dispersion, par exemple une dispersion d'huile dans une phase aqueuse à l'aide de sphérules, ces sphérules pouvant être des nanoparticules polymériques telles que les nanosphères et les nanocapsules ou, mieux, des vésicules lipidiques de type ionique et/ou non-ionique.
Cette composition peut être plus ou moins fluide et avoir l'aspect d'une crème blanche ou colorée, d'une pommade, d'un lait, d'une lotion, d'un sérum, d'une pâte, d'une mousse. Elle peut éventuellement être appliquée sur la peau sous forme d'aérosol. Elle peut également se présenter sous forme solide, et par exemple sous forme de stick. Elle peut être utilisée comme produit de soin, comme produit de nettoyage, ou comme produit de maquillage.
De façon connue, la composition selon l'invention peut contenir les adjuvants habituels dans les domaines cosmétique et dermatologique, tels que les gélifiants hydrophiles ou lipophiles, les actifs hydrophiles ou lipophiles, les conservateurs, les antioxydants, les solvants, les parfums, les charges, les filtres, les pigments, les agents chélateurs, les absorbeurs d'odeur et les matières colorantes. Les quantités de ces différents adjuvants sont celles classiquement utilisées dans les domaines considérés, par exemple de 0,01 % à 20% du poids total de la composition. Ces adjuvants, selon leur nature, peuvent être introduits dans la phase grasse, dans la phase aqueuse, dans les vésicules lipidiques et/ou dans les nanoparticules.
Lorsque la composition selon l'invention est une émulsion, la proportion de la phase grasse peut aller de 5% à 80% en poids, de préférence de 5% à 50%, du poids total de la composition. Les huiles, les émulsionnants et les coémulsionnants utilisés dans la composition sous forme d'émulsion sont choisis parmi ceux classiquement utilisés dans le domaine considéré. L'émulsionnant et le coémulsionnant sont présents, dans la composition, en une proportion allant de 0,3% à 30% en poids, de préférence de 0,5% à 20%, du poids total de la composition.
Selon un mode de réalisation avantageux, la composition selon l'invention contient au moins un autre actif choisi parmi les agents déodorants et/ou antitranspirants, les filtres anti-UV, les agents anti-âge, les agents hydratants, les dépigmentants, les agents anti-glycation, les inhibiteurs de NO synthase, les agents stimulant la synthèse de macromolécules dermiques ou épidermiques et/ou empêchant leur dégradation, les agents myorelaxants ou dermo-décontractants, les agents tenseurs, les agents anti- pollution ou anti-radicalaires, les agents anti-chute, les agents apaisants, les agents desquamants et les actifs sur le métabolisme énergétique des cellules.
La quantité de ces actifs additionnels peut varier dans une large mesure et est par exemple de 10~6 à 20% en poids, notamment de 0,001 % à 10%, par rapport au poids total de la composition.
Selon une variante, la composition de l'invention est une composition cosmétique, en particulier destinée à ralentir la croissance des poils.
Selon cette variante, la présente invention a aussi pour objet une composition cosmétique comprenant, dans un véhicule physiologiquement acceptable, au moins un composé selon l'invention.
Par véhicule physiologiquement acceptable, on entend un véhicule compatible avec la peau et les annexes de la peau.
Par « croissance des poils », on entend la pousse des poils et la repousse des poils suite à une épilation, une dépilation ou un rasage, en particulier des jambes, des aisselles et/ou du visage. Au sein de la composition cosmétique de l'invention, les composés selon l'invention sont avantageusement associés à au moins un actif déodorant et/ou anti- transpirant en vue d'une application au niveau des aisselles. Ils sont également avantageusement associés à au moins un actif anti-âge ou hydratant pour une application au niveau du visage, ou à au moins un actif hydratant pour une application au niveau du corps, en particulier des jambes.
Selon un mode de réalisation, la composition cosmétique selon l'invention est typiquement destinée à une application topique sur la peau et/ou les annexes de la peau. Selon ce mode, la composition cosmétique de l'invention se présente selon l'une quelconque des formes galéniques mentionnées ci-dessus pour une administration par application topique.
La teneur en composé de formules (I) ou (IV) dans la composition cosmétique selon l'invention est typiquement de 0,1 % à 10% en masse, de préférence de 1 % à 5% en masse, par rapport à la masse totale de la composition.
Les compositions cosmétiques selon l'invention peuvent être utilisées après utilisation d'une composition dépilatoire sur la peau, après une épilation mécanique, ou bien entre deux épilations mécaniques. Par « épilation mécanique », on entend rasage ou arrachement des poils.
Les compositions selon l'invention peuvent être appliquées simultanément à un après-rasage ou après l'application d'un après-rasage.
La présente invention a aussi pour objet l'utilisation d'un composé selon l'invention pour ralentir la croissance des poils.
La présente invention a aussi pour objet l'utilisation d'un composé selon l'invention pour empêcher la croissance des poils.
L'invention a également pour objet un procédé de traitement cosmétique non thérapeutique pour ralentir la croissance des poils, typiquement en vue d'améliorer l'aspect d'un individu, comprenant une étape d'application topique sur la peau d'un composé selon l'invention ou bien d'une composition cosmétique selon l'invention.
Cette étape d'application topique a lieu de préférence après une épilation, une dépilation ou un rasage.
Selon une autre variante, la composition de l'invention est une composition pharmaceutique, en particulier une composition dermatologique, typiquement destinée à diminuer et/ou à inhiber la prolifération des kératinocytes.
Selon cette variante, la présente invention a aussi pour objet une composition pharmaceutique, en particulier dermatologique, comprenant, dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable et de préférence compatible avec la peau et ses annexes, au moins un composé selon l'invention.
Selon un mode de réalisation, la composition pharmaceutique selon l'invention est typiquement destinée à une application topique sur une zone de la peau et/ou de ses annexes que l'on souhaite traiter. Selon ce mode, la composition pharmaceutique de l'invention se présente selon l'une quelconque des formes galéniques mentionnées ci- dessus pour une administration par application topique.
Selon un autre mode de réalisation, la composition pharmaceutique selon l'invention est typiquement destinée à une administration par voie orale. Selon ce mode, la composition pharmaceutique de l'invention se présente selon l'une quelconque des formes galéniques mentionnées ci-dessus pour une administration par voie orale.
La teneur en composé de formules (I) ou (IV) dans la composition pharmaceutique selon l'invention est typiquement de 0,1 % à 10% en masse, de préférence de 1 % à 5% en masse, par rapport à la masse totale de la composition.
La présente invention a ainsi pour objet un composé selon l'invention pour son utilisation comme médicament.
Il a notamment été observé que les composés selon l'invention permettent de ralentir la prolifération (en particulier de lutter contre l'hyperprolifération) des cellules épidermiques, notamment des kératinocytes. Les composés selon l'invention sont ainsi utiles pour lutter contre des désordres dermatologiques, comme le psoriasis ou l'hirsutisme.
La présente invention a aussi pour objet un composé selon l'invention pour son utilisation pour la prévention et/ou le traitement des désordres liés à la prolifération des cellules épidermiques, en particulier des kératinocytes.
L'invention concerne également un composé selon l'invention dans une composition dermatologique destinée à diminuer et/ou à inhiber la prolifération des kératinocytes.
La composition dermatologique selon l'invention est destinée à une application topique sur une zone de la peau et/ou de ses annexes que l'on souhaite traiter. Selon ce mode, la composition dermatologique de l'invention se présente selon l'une quelconque des formes galéniques mentionnées ci-dessus pour une administration par application topique.
La présente invention a notamment pour objet un composé selon l'invention pour son utilisation pour la prévention et/ou le traitement du psoriasis et/ou de l'hirsutisme. Selon un mode de réalisation, la composition de l'invention est une composition cosmétique destinée à prévenir et/ou à traiter cosmétiquement le vieillissement cutané, notamment prévenir et/ou traiter, en particulier par voie topique, les signes cutanés du vieillissement, et tout particulièrement les signes cutanés liés à une peau ridée, une peau présentant une altération de ses propriétés viscoélastiques ou biomécaniques, une peau présentant une altération dans la cohésion de ses tissus, une peau amincie et/ou une peau présentant une altération de son aspect de surface.
La présente invention a aussi pour objet un composé selon l'invention pour son utilisation pour prévenir et/ou traiter cosmétiquement le vieillissement cutané.
L'invention concerne également l'utilisation non thérapeutique d'un composé de formules (I) ou (IV), comme agent pour prévenir et/ou diminuer les signes cutanés du vieillissement, notamment les signes cutanés choisis parmi la peau ridée, la peau présentant une altération de ses propriétés viscoélastiques ou biomécaniques, la peau présentant une altération dans la cohésion de ses tissus, la peau amincie, et la peau présentant une altération de son aspect de surface.
L'invention concerne également un procédé de traitement cosmétique non thérapeutique de la peau, comprenant l'application sur la peau d'au moins un composé de formules (I) ou (IV), et/ou d'une composition cosmétique renfermant au moins un composé de formules (I) ou (IV) selon l'invention. Ce procédé trouve une application avantageuse dans le traitement de la peau, notamment de la peau mature et/ou de la peau ridée, en particulier du visage, notamment du front, du cou, du décolleté et/ou des mains. L'invention a également pour objet un procédé de traitement cosmétique, caractérisé en ce qu'il est destiné à favoriser le renouvellement des kératinocytes et à diminuer ou prévenir des signes choisis parmi l'amincissement de l'épiderme, les rides superficielles, les altérations de la fonction barrière.
La présente invention a aussi pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I) selon l'invention.
Les composés de formule (I) selon l'invention sont par exemple synthétisés par hydrolyse des composés de formule (II) ci-dessous, typiquement par hydrolyse basique en présence d'une solution aqueuse basique, comme de la soude.
Figure imgf000018_0001
Les produits d'hydrolyse obtenus sont sous forme de sels de formule (III), à partir desquels il est aisé pour l'homme du métier d'obtenir les composés sous leur forme acide de formule (Γ) par une étape d'acidification (voie a du schéma ci-dessus), typiquement par un lavage par une solution aqueuse acide, par exemple de l'acide chlorhydrique 1 M.
Lorsque R" est différent de H, les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être obtenus en convertissant les deux fonctions acide carboxylique du composé de formule (Γ) en fonctions esters (voie b du schéma ci-dessus), par une réaction d'estérification, telle que décrite dans la littérature (voir notamment Protective Groups in organic Synthesis, TW Greene, Wiley Interscience).
Les composés de formule (II) sont par exemple préparés en adaptant la méthode décrite dans la demande de brevet FR2899464 et dans la publication de M.A. Gonzales et al. (Carbohydrate Res. 1986 158, 53-66), en remplaçant l'unité glucose décrite dans ces références par l'unité rhamnose présente dans la formule (II).
La présente invention a aussi pour objet un procédé de préparation des composés de formule (IV).
Les composés de formule (IV) selon l'invention sont par exemple synthétisés par hydrolyse des composés de formule (V) ci-dessous, dans lesquels R" représente un radical alkyle en CrC6, et R et∑ sont tels que définis dans la formule (I) selon l'invention.
Figure imgf000018_0002
(V) (I) Pour hydrolyser un composé de formule (V), on le dissout typiquement dans un solvant tel que l'eau, avec éventuellement un co-solvant polaire tel que l'éthanol, l'isopropanol ou le méthanol, généralement en présence de base minérale, telle que l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de lithium ou le bicarbonate de sodium. L'hydrolyse est typiquement réalisée en chauffant le mélange obtenu à une température comprise entre 15°C et 60°C, de préférence à 25°C. La durée de la réaction est typiquement comprise de 1 h à 48 h, et est par exemple égale à 12 h.
En fin de réaction, le mélange obtenu peut être filtré puis concentré sous pression réduite et purifié, par exemple sur gel de silice, de manière à obtenir le composé de formule (I) correspondant.
La préparation des composés de formule (V) est décrite dans la demande de brevet FR2939133.
D'autres caractéristiques et avantages de l'invention apparaîtront à la lecture des exemples qui suivent. Dans la présente demande, les pourcentages sont exprimés en poids, sauf mention contraire.
EXEMPLES
Les réactifs et solvants utilisés dans les exemples ont été obtenus chez Sigma-AIdrich.
Exemple 1 : Synthèse du composé 1
Figure imgf000019_0001
composé 1 Le composé A a été obtenu selon la procédure décrite dans FR2899464 et la publication de M.A. Gonzales et al. (Carbohydrate Res. 1986 158, p53-66), en remplaçant l'unité glucose par une unité rhamnose.
Le composé A a été solubilisé dans de l'eau, puis de la soude 1 N a été ajoutée jusqu'à ce que le mélange obtenu ait un pH de 1 1 . Après 2 h d'agitation à 20°C, le mélange a été passé sur résine acide (pH=1 ) pendant 2 h, la résine a été filtrée, puis le pH du filtrat a été ajusté à pH = 7 par ajout de soude 1 N. Le filtrat a ensuite été lyophilisé. Le solide obtenu a été lavé par un mélange eau/éthanol, puis filtré sur fritté. Le solide filtré a été lavé par de l'éther isopropylique. Le solide obtenu (composé 1 ) a été séché au dessiccateur sous vide. Masse récupérée = 1 ,8 g. Rendement = 24%. Exemple 2 : Contrôle de la fonction métabolique (expression des transporteurs de glucose de type GLUT-1 ) dans l'épiderme
Culture et traitement
Les kératinocytes ont été ensemencés à forte densité, soit 30 000 cellules/puits
(cellules à confluence, en voie de différenciation), en plaque 96 puits, puis ont été cultivés en milieu de culture pendant 24 h à 37°C. Après incubation, le milieu de culture a été éliminé et remplacé par du milieu d'essai contenant ou non (témoin) le composé 1 de l'invention ou les références (acide rétinoïque testé à 10~4 mM et CaCI2 testé à 1 , 5 mM), puis les cellules ont été incubées pendant 48 h à 37°C.
Mesure de l'expression de GLUT-1
Après incubation, le milieu d'essai a été éliminé et les cellules ont été rincées, fixées et perméabilisées.
Les cellules ont ensuite été marquées avec les anticorps primaires dirigés contre la protéine d'intérêt (GLUT-1 ). Cet anticorps a été révélé par un anticorps secondaire couplé à un fluorochrome (GAR-Alexa 488). En parallèle, les noyaux des cellules ont été colorés par le Hoechst 33258 (bis-benzimide).
L'acquisition des images a été réalisée avec un système d'imagerie à haute résolution, INCellAnalyzer™1000 (GE Healthcare). Des contrôles sans anticorps primaire
(anticorps secondaire seul) ont aussi été réalisés afin d'ajuster les paramètres d'acquisition de la caméra. Pour chaque puits, 5 saisies d'images numérisées ont été effectuées.
Les marquages ont été quantifiés par mesure de l'intensité de fluorescence des protéines rapportée au nombre de noyaux identifiés par le Hoechst (intégration des données numériques par le logiciel Developer Toolbox 1 .5, GE Healthcare).
Les résultats des mesures sont rassemblés dans le tableau ci-dessous.
GLUT-1 %variation
Intensité de nombre par
Traitement Concentration es m P fluorescence d'essais rapport au
moyenne témoin
Témoin
30000
cellules/puits 53177 1688 12 - - (cellules en voie
de différenciation)
Contrôle
8000
cellules/puits - 83208 1620 6 +56% p<0,01
(cellules en voie
de prolifération)
Acide
10"4 mM 64329 1075 3 +21 % p<0,01 rétinoïque
CaCI2 1 ,5 mM 36968 4832 3 -30% p<0,01
0,08 mM 42814 201 1 3 -6% p>0,05
Composé 1
0,4 mM 32866 2318 3 -28% p<0,01
Il a été observé que le composé 1 selon l'invention diminue l'expression de la synthèse de GLUT-1 , l'importance de cette diminution étant de plus liée à la dose utilisée.
A 0,4 mM de composé 1 , on a mesuré une modification de l'expression de la synthèse de GLUT-1 de -28% (p<0,05) par rapport au témoin. Cette activité est comparable à celle du CaCI2 à 1 ,5 mM, connu comme étant un inhibiteur de GLUT-1 .
En comparaison, à 10~4 mM d'acide rétinoïque, connu comme étant un activateur de GLUT-1 , l'expression de GLUT-1 est modifiée de +21 % (p<0,01 ) par rapport au témoin.
Exemple 3 : Synthèse du composé 2 : acide (l1 -méthyl-2-r(2S.3R.4R.5S.6R)-3.4.5- trihvdroxy-6-(hvdroxyméthyl)-tétrahvdro-2H-pyran-2-vnéthyl}amino)acétique
Figure imgf000021_0001
Le composé A a été obtenu selon la procédure décrite dans FR2939133.
2,2 g du composé A ont été solubilisés dans de l'éthanol, puis de la soude 1 N a été ajoutée jusqu'à ce que le mélange obtenu ait un pH de 9-10. Après 12 h d'agitation, le mélange a été concentré sous vide. Le concentrât a été repris dans de l'eau à pH=1 et été lavé avec du dichlorométhane. La phase aqueuse a ensuite été concentrée sous vide, puis purifiée sur gel de silice (dichlorométhane/éthanol) pour obtenir 250 mg (15%) de composé 2 sous forme de solide beige. Exemple 4 : Evaluation du composé 2
Culture et traitement
Les kératinocytes ont été ensemencés à forte densité, soit 30 000 cellules/puits (cellules à confluence, en voie de différenciation), en plaque 96 puits, puis ont été cultivés en milieu de culture pendant 24 h à 37°C. Après incubation, le milieu de culture a été éliminé et remplacé par du milieu d'essai contenant ou non (témoin) le composé 2 de l'invention ou les références (acide rétinoïque testé à 10~4 mM et CaCI2 testé à 1 , 5 mM), puis les cellules ont été incubées pendant 48 h à 37°C.
Mesure de l'expression de GLUT-1
Après incubation, le milieu d'essai a été éliminé et les cellules ont été rincées, fixées et perméabilisées.
Les cellules ont ensuite été marquées avec les anticorps primaires dirigés contre la protéine d'intérêt (GLUT-1 ). Cet anticorps a été révélé par un anticorps secondaire couplé à un fluorochrome (GAR-Alexa 488). En parallèle, les noyaux des cellules ont été colorés par le Hoechst 33258 (bis-benzimide).
L'acquisition des images a été réalisée avec un système d'imagerie à haute résolution, INCellAnalyzer™1000 (GE Healthcare). Des contrôles sans anticorps primaire (anticorps secondaire seul) ont aussi été réalisés afin d'ajuster les paramètres d'acquisition de la caméra. Pour chaque puits, 5 saisies d'images numérisées ont été effectuées.
Les marquages ont été quantifiés par mesure de l'intensité de fluorescence des protéines rapportée au nombre de noyaux identifiés par le Hoechst (intégration des données numériques par le logiciel Developer Toolbox 1 .5, GE Healthcare).
Les résultats des mesures sont rassemblés dans le tableau ci-dessous.
GLUT-1 %variation Intensité de nombre par
Traitement Concentration es m
fluorescence d'essais rapport au moyenne témoin
Témoin
30000
cellules/puits
53177 1688 12 - (cellules en voie
de
différenciation) Contrôle
8000
cellules/puits - 83208 1620 6 +56%
(cellules en voie
de prolifération)
Acide
10"4 mM 64329 1075 3 +21 % rétinoïque
CaCI2 1 ,5 mM 36968 4832 3 -30%
0,08 mM 43857 2620 3 -5%
Composé 2
0,4 mM 34804 299 3 -25%
Il a été observé que le composé 2 selon l'invention diminue l'expression de la synthèse de GLUT-1 , l'importance de cette diminution étant de plus liée à la dose utilisée.
A 0,4 mM de composé 2, on a mesuré une modification de l'expression de la synthèse de GLUT-1 de -25% par rapport au témoin. Cette activité est comparable à celle du CaCI2 à 1 ,5 mM, connu comme étant un inhibiteur de l'expression de GLUT-1 .
En comparaison, à 10~4 mM d'acide rétinoïque, connu comme étant un activateur de la synthèse de GLUT-1 , l'expression de la synthèse de GLUT-1 est modifiée de +21 % (p<0,01 ) par rapport au témoin.
Exemple 5 : Test avec ΓΑΜΡΚ
Des kératinocytes épidermiques humains normaux sont ensemencés à 180000 cellules par puits et cultivés en milieu de culture SFM (fournisseur GIBCO) supplémenté en EGF 0.25 ng/ml, extrait pituitaire 25 μg/ml et gentamycine 25 μg/ml, jusqu'à confluence et incubé en étuve humide à 37°C et 5 % de C02. Le milieu de culture a ensuite été remplacé par du milieu d'essai (SFM (GIBCO) supplémenté en gentamycine 25 μg/ml) contenant ou non (témoin) les composés à tester, ou la référence (AICAR -(5-amino-4- imidazolecarboxamide riboside) à 500μΜ). Les cellules ont été ensuite incubées pendant 18 ou 48 heures.
Le niveau d'expression de la p-AMPK a été analysé par Western blot.
A la fin de l'incubation, les protéines ont été extraites quantifiées puis séparées par électrophorèse sur gel de polyacrylamide à 10% puis transférées sur membrane de nitrocellulose.
Après saturation des membranes dans une solution de PBS/Tween/1 % BSA, les protéines, phospho-AMPK (Thr-172) (p-AMPK) et GAPDH ont été successivement révélées à l'aide d'anticorps spécifiques eux-mêmes révélés à l'aide d'un conjugué anti- immunoglobuline-peroxydase. Après lavages en PBS/Tween, l'activité peroxydase et donc les protéines d'intérêt, a été révélée par la méthode ECL+ (enhanced chemiluminescence). Entre chaque révélation successive, les anticorps ont été décrochés à l'aide d'un tampon de « stripping ». La saisie des images a été réalisée avec un scanner de chemiluminescence FUJI LAS 3000 (Fujifilm) et les analyses densitométriques ont été réalisées à l'aide du logiciel Multigauge (Fujifilm).
On évalue dans ce test une augmentation de la forme phosphorylée de ΓΑΜΡΚ (forme active de l'enzyme), par rapport au témoin.

Claims

REVENDICATIONS
1 . Composé de formule (I)
Figure imgf000025_0001
OR'
is laquelle :
- R' représente :
- un atome d'hydrogène, ou
- un groupe acyle ayant de 2 à 18 atomes de carbone, et
- R" représente :
- un atome d'hydrogène, ou
- un groupe alkyle ayant de 1 à 18 atomes de carbone,
;i que ses sels, ses stéréoisomères et ses solvates.
Composé selon la revendication 1 , dans lequel R' représente un atome d'hydrogène.
Composé selon la revendication 1 , dans lequel R' représente un groupe acétyle.
Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel R" représente un atome d'hydrogène.
Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans lequel R" représente un groupe alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone.
Composé selon la revendication 5, dans lequel R" représente un groupe éthyle ou un groupe isopropyle.
7. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi le disodium fluoro[(3R,4R,5R,6S)-3,4,5-trihydroxy-6- methyltetrahydro-2H-pyran-2-yl]propanedioate et ses solvates.
8. Composition comprenant au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7.
9. Composition cosmétique comprenant, dans un véhicule physiologiquement acceptable, au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7.
10. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour ralentir la croissance des poils.
1 1 . Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, comme agent pour prévenir et/ou diminuer les signes cutanés du vieillissement.
12. Procédé de traitement cosmétique non-thérapeutique pour ralentir la croissance des poils, comprenant une étape d'application topique sur la peau d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, ou bien d'une composition cosmétique selon la revendication 9.
13. Procédé de traitement cosmétique non-thérapeutique pour favoriser le renouvellement des kératinocytes et pour diminuer ou prévenir les signes cutanés du vieillissement, comprenant une étape d'application topique sur la peau d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, ou bien d'une composition cosmétique selon la revendication 9.
14. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour son utilisation comme médicament.
15. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7 pour son utilisation pour la prévention et/ou le traitement des désordres liés à la prolifération des cellules épidermiques, en particulier des kératinocytes.
16. Composé pour son utilisation selon la revendication 15 pour la prévention et/ou le traitement du psoriasis, de l'hirsutisme et/ou de la pilosité excessive.
17. Procédé de préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, comprenant une étape d'hydrolyse d'un composé de formule (II) :
Figure imgf000027_0001
OR' (il)
dans laquelle R' est tel que défini dans la formule (I) selon la revendication 1 , ladite étape d'hydrolyse étant éventuellement suivie, lorsque R" est différent de H, par une étape d'estérification.
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