FR3100981A1

FR3100981A1 - Dérivés xylosides de resvératrol pour leur utilisation en cosmétique

Info

Publication number: FR3100981A1
Application number: FR1906623A
Authority: FR
Inventors: Marie-Céline FRANTZ
Original assignee: LOreal SA
Current assignee: LOreal SA
Priority date: 2019-06-19
Filing date: 2019-06-19
Publication date: 2021-03-26

Abstract

Dérivés xylosides de resvératrol pour leur utilisation en cosmétique La présente invention concerne l’utilisation cosmétique d’un composé de formule (I) : dans laquelle R1, R2 et R3 désignent indépendamment :un groupe de formule (II), ou un atome d’hydrogène H, étant entendu qu’au moins un des radicaux R1, R2, R3 désigne un groupe de formule (II) ;ainsi que leurs sels, leurs solvates, et/ou leurs isomères, ou d’une composition comprenant le dit composé de formule (I), pour améliorer la fonction barrière des matières kératiniques telles que la peau.

Description

Dérivés xylosides de resvératrol pour leur utilisation en cosmétique

La présente invention concerne le domaine des actifs apte à améliorer la fonction barrière des matières kératiniques telles que la peau, pour une application cosmétique. En particulier la présente invention concerne l’utilisation cosmétique non thérapeutique de dérivés xylosides de resvératrol, les compositions notamment cosmétiques les comprenant, pour améliorer la fonction barrière des matières kératiniques et en particulier la peau.

La peau est la première barrière du corps vis-à-vis de l’environnement extérieur. La peau humaine est constituée de plusieurs compartiments dont trois couvrent l'ensemble du corps, à savoir un compartiment superficiel, l'épiderme, le derme, et un compartiment profond, l’hypoderme.
L'épiderme humain naturel est composé principalement de trois types de cellules qui sont les kératinocytes, très majoritaires, les mélanocytes et les cellules de Langerhans. Chacun de ces types cellulaires contribue par ses fonctions propres au rôle essentiel joué dans l'organisme par la peau, notamment le rôle de protection de l'organisme des agressions extérieures, qui est appelé "fonction barrière".
L’épiderme est conventionnellement divisé en une couche basale de kératinocytes constituant la couche germinative de l’épiderme, une couche dite épineuse constituée de plusieurs couches de cellules polyédriques disposées sur les couches germinatives, une à trois couches dites granuleuses et enfin la couche cornée (ou stratum corneum), constituée d'un ensemble de couches de kératinocytes au stade terminal de leur différenciation appelés cornéocytes. Les cornéocytes sont des cellules anucléées principalement composés d'une matrice fibreuse contenant des cytokératines, entourée d'une structure très résistante de 15 nm d'épaisseur, appelée enveloppe cornée L'empilement de ces cornéocytes constitue la couche cornée qui est responsable de la fonction de barrière de l'épiderme.
La couche cornée constitue une véritable barrière de protection vis-à-vis des facteurs exogènes et à la perte d’eau endogène. Son bon renouvellement ainsi que la qualité de sa structure sont essentiels pour assurer une barrière efficace vis-à-vis du monde extérieur et limiter les pertes en eau cause de déshydratation, peau sèche (Velarde MC. J. Invest. Dermatol., 2017, 137, 1206).
La cohésion de l’épiderme en tant que barrière hydrique est assurée grâce aux jonctions serrées entre kératinocytes. Ces jonctions serrées sont constituées de protéines transmembranaires telles que l’occludine (OCLN), la claudine (CLDN-1) et sont situées dans la couche granuleuse. D’autres structures, telles que les protéines Zonula occludens (ZO), relient ces protéines transmembranaires au cytosquelette afin de permettre l’échaffaudage cytoplasmique granuleuse (Jin SP et al, J. Dermatol. Sci., 2016, 84, 97 ; Velarde MC, J. Invest. Dermatol., 2017, 137, 1206 ; Brandner JM et al, Tissue Barrier, 2015, 3, 1). La cytorkeratine 10 est également conne pour être impliqué dans la fonction barrière (Jensen JM, Schütze S, Neumann C, Proksch E. J Invest Dermatol. 2000 Oct;115(4):708-13).

Enfin, la phase de transition de la couche granuleuse en couche cornée est essentielle à la constitution d’une barrière cutanée de qualité, assurant l’homéostasie de l’organisme.
Renforcer la qualité de l’épiderme en privilégiant les jonctions intracellulaires et la cohésion de la couche cornée participe au maintien des fonctions de l’épiderme, à une bonne hydratation.
Certes, des actifs ont déjà été rapportés pour leur capacité à agir sur la fonction barrière de la peau, comme rapporté dans EP 1333803 B1.
Il subsiste toutefois un besoin de renforcer, en particulier de façon naturelle, la qualité de l’épiderme en privilégiant les jonctions intracellulaires et la cohésion de la couche cornée, qui sont un élément de base permettant de maintenir les fonctions de l’épiderme, une bonne hydratation.
Il est connu du document Zhongguo Yaowu Huaxue Zazhi (2010), 20(1), 19-24 la synthèse de glycosides de resvératrol et notamment les composés CAS : 195989-55-0 et CAS : 1245637-91-5.

La présente invention décrit des compositions, cosmétiques ou dermatologiques, ayant des propriétés avantageuses pour améliorer la fonction barrière de la peau. Ces compositions sont caractérisées par la présence d’au moins un composé de formule (I) telle que définie ci-après en tant qu’actif. En outre, ces compositions, cosmétiques ou dermatologiques, contenant au moins un composé de formule (I), permettent de maintenir une bonne homéostasie cutanée, par renforcement des jonctions intercellulaires et participer au maintien de l’hydratation cutanée.

De manière surprenante, les inventeurs ont en effet démontré les propriétés particulières de composés de formule (I), en particulier les composés 1a, 2a, 1b, et/ou 2b ainsi que ses sels, ses solvates, et/ou ses isomères, pour modifier l’abondance des marqueurs OCLN et KRT10 sur un modèle de kératinocytes humains normaux en monocouche.
L’ensemble de ces propriétés permet donc, avantageusement, d’envisager la mise en oeuvre d’au moins un composé de formule (I), et tout particulièrement de l’un des composés choisis parmi 1a, 2a, 1b, 2b ainsi que ses sels, ses solvates, et/ou ses isomères, ou d’une composition comprenant au moins un dit composé de formule (I), pour améliorer la fonction barrière de la peau.

Par matières kératiniques au sens de la présente invention, on entend les matières kératiniques d’êtres humains, et en particulier la peau, les lèvres et les ongles d’êtres humains.
Par « peau » on entend l’ensemble de la peau du corps, les muqueuses et les semi-muqueuses. Plus particulièrement, on considère dans la présente invention la peau du décolleté, du cou et du visage, les mains, et en particulier la peau du visage.
Plus particulièrement, au sens de la présente invention, les matières kératiniques désignent la peau d’êtres humains.
Par « prévenir » ou « prévention », on entend selon l'invention le fait de réduire la probabilité de survenue ou de réduction du risque de manifestation du phénomène concerné.

Selon un premier mode de réalisation, l’invention concerne une utilisation cosmétique d’au moins un composé de formule (I), et particulièrement de l’un des composés choisis parmi 1a, 2a, 1b, 2b, et de préférence le composé 1a, ainsi que ses sels, ses solvates, et/ou ses isomères, ou d’une composition cosmétique comprenant au moins un dit composé de formule (I), pour améliorer la fonction barrière de la peau.
Selon un second mode de réalisation, l’invention concerne un procédé cosmétique comprenant une étape consistant à appliquer au moins un composé de formule (I), et tout particulièrement de l’un des composés choisis parmi 1a, 2a, 1b, 2b ainsi que ses sels, ses solvates, et/ou ses isomères, ou une composition cosmétique comprenant au moins un dit composé de formule (I), pour améliorer la fonction barrière de la peau d’un individu ayant besoin.
Selon un troisième mode de réalisation, l’invention concerne une composition cosmétique ou dermatologique comprenant au moins un composé de formule (I), et particulièrement de l’un des composés choisis parmi 1a, 2a, 1b, 2b, et de préférence le composé 1a, ainsi que ses sels, ses solvates, et/ou ses isomères.

Un composé de formule (I) et particulièrement de l’un des composés choisis parmi 1a, 2a, 1b, 2b, et de préférence le composé 1a, ainsi que ses sels, ses solvates, et/ou ses isomères, ou une composition cosmétique comprenant au moins un dit composé de formule (I), peut avantageusement être mis en œuvre pour améliorer la fonction barrière de la peau.
Ainsi, selon l’invention, la mise en œuvre d’un tel actif permet d’exercer des effets bénéfiques pour traiter ou prévenir les signes cosmétiques associés aux peaux sensibles ou sèches, tel que l’altération du microrelief.
Selon le degré d’intensité de la manifestation de l’altération de la peau en relation avec l’une des indications ci-dessus, celle-ci pourra relever d’un défaut esthétique. Une mise en œuvre cosmétique de l’invention s’adresse donc uniquement aux défauts esthétiques de la peau, et n’exerce donc pas d’effet thérapeutique.
La présente invention vise une mise en œuvre cosmétique non-thérapeutique de soin de la peau d’un hydrolat, ou d’une composition (cosmétique ou dermatologique) comprenant le dit hydrolat. Par « soin », on entend un soin non thérapeutique susceptible de produire un effet esthétique sans pour autant prévenir ou corriger un dysfonctionnement pathologique de la peau.

La surface de la peau humaine n’est pas lisse. Elle présente un relief se traduisant par des lignes fines, distinctes des rides, observables à la loupe chez l’enfant et à l’œil nu chez les personnes âgées. Ces lignes fines ou sillons s’entrecroisent de sorte à former des structures de formes polygonales, à savoir le microrelief de la peau.
Le nombre et la profondeur des sillons constituant le microrelief de la peau peuvent être affectés par de nombreux facteurs extérieurs ou internes.
Avantageusement, un composé de formule (I) selon l’invention, ou une composition comprenant au moins un dit composé de formule (I), peut être utilisé pour prévenir et/ou traiter une altération de l’état de surface de la peau, en particulier consécutive à une altération de la fonction barrière de la peau.
Plus particulièrement encore, un composé de formule (I) selon l’invention, ou une composition comprenant au moins un dit un composé de formule (I) peut être utilisé pour prévenir et/ou traiter une altération du microrelief de la peau, pour réduire le nombre de sillons du microrelief de la peau, pour lisser la surface de la peau, pour prévenir et/ou traiter une irrégularité de surface de la peau, en particulier pour prévenir et/ou traiter un état de rugosité de la peau, ou pour réduire la profondeur des sillons du microrelief de la peau.

Une des fonctions du Stratum Corneum est de capter et retenir l’eau contenue dans l’épiderme, et toute altération de sa structure et/ou de sa fonction, notamment consécutive ou associée à une altération de la fonction barrière de la peau, pourra se traduire par des modifications de l’hydratation cutanée. L’hydratation est apportée à la peau par l’eau des couches profondes et par la sueur. Un déséquilibre de l’hydratation de la peau peut se traduire par de profondes conséquences tout autant physiologiques que cosmétiques.

Sur le plan physiologique, une peau sèche est souvent associée à une baisse du taux d’hydratation cutanée ainsi qu’à une modification du processus de maturation du Stratum Corneum. Sur le plan sensoriel, une peau sèche peut être caractérisée par une sensation de tiraillement et/ou de tension cutanée.

Un composé de formule (I) selon l’invention, ou une composition comprenant au moins un dit un composé de formule (I), peut particulièrement convenir pour prévenir et/ou traiter une peau sèche et/ou des signes cutanés associés à la peau sèche.

Quelle qu’en soit l’origine, une peau atteinte de sécheresse cutanée peut présenter, généralement, les signes suivants : aspect rugueux au toucher et écailleux, ainsi qu’une souplesse et une élasticité diminuées

Selon un mode de réalisation, une utilisation cosmétique de l’invention peut avantageusement convenir pour prévenir et/ou traiter les peaux sèches ou fragiles, et la xérose hivernale.

Selon un mode de réalisation, une utilisation cosmétique de l’invention peut avantageusement convenir pour prévenir et/ou traiter les sensations de tiraillements associées aux peaux sèches.

La présente invention a donc pour objet l’utilisation cosmétique non-thérapeutique d’au moins un composé de formule (I) :

dans laquelle R1, R2 et R3 désignent indépendamment :
un groupe de formule (II), ou
[Chem 2]
un atome d’hydrogène H,
étant entendu qu’au moins un des radicaux R1, R2, R3 désigne un groupe de formule (II);
ainsi que ses sels, ses solvates, et/ou ses isomères, ou d’une composition, de préférence cosmétique, comprenant le dit composé de formule (I), pour améliorer la fonction barrière des matières kératiniques telles que la peau.

L’astérix « * » désigne le point d’accroche du radical avec le reste du composé.

L’invention s’étend ainsi aux isomères des composés de formules (I), seuls ou en mélange en toutes proportions, ainsi qu’aux sels physiologiquement acceptables et/ou solvates de ces composés.
Par isomères au sens de la présente invention, on entend les isomères optiques et/ou les isomères géométriques étant entendu que la stéréochimie des groupements hydroxyle est fixée et telle que représentée dans la formule (II).

Les composés de formule (I) conformes à l’invention peuvent être utilisés seuls ou en mélange et en toute proportion.

La ou les liaisons C-anomériques dans les formules (I) peuvent être α ou β.

Selon une forme particulière de l’invention, la ou les liaisons C-anomériques dans les formules (I) sont β.

Au sens de la présente invention, le terme "mélange" concerne les mélanges des différentes formes isomériques d’un même composé, de même que les mélanges de différents composés de formule générale (I) et/ou de leurs formes isomériques respectives.

Selon la présente invention les isomères des composés de formule (I) sont choisis parmi les énantiomères, les isomères forme Z et E, les anomères α ou β, et leurs mélanges.

Selon une forme particulière de l’invention, les composés de formule (I) sont des isomères E.

Dans le cadre de la présente invention, les sels des composés de formule (I) comprennent les sels non toxiques conventionnels desdits composés tels que ceux formés à partir de base.

Comme sels du composé de formule (I), on peut citer les sels obtenus par addition du composé de formule (I) avec une base qui peut être organique ou minérale.

La base peut ainsi être une base minérale, telle que la soude, la potasse, l'hydroxyde de calcium, l’hydroxyde d’ammonium, l’hydroxyde de magnésium, l’hydroxyde de lithium, et les carbonates ou hydrogénocarbonates de sodium, de potassium ou de calcium par exemple. La base peut également être une base organique telle qu'une alkylamine primaire, secondaire ou tertiaire, par exemple la triéthylamine ou la butylamine. Cette alkylamine primaire, secondaire ou tertiaire peut comporter un ou plusieurs atomes d'azote et/ou d'oxygène et peut donc comporter par exemple une ou plusieurs fonctions alcool; on peut notamment citer l’amino-2-méthyl-2-propanol, l’éthanolamine, la triéthanolamine, la diméthylamino-2-propanol, le 2-amino-2-(hydroxyméthyl)-1,3-propanediol, la 3-(diméthylamino) propylamine.

Les sels peuvent également désigner les sels d’addition avec des acides aminés tels que par exemple, la lysine, l’arginine, la guanidine.

Avantageusement, les sels des composés de formule (I) peuvent être choisis parmi les sels alcalins ou alcalinoterreux tels que sodium, potassium, calcium, magnésium ; les sels d’ammonium.

Les solvates comprennent des solvates conventionnels tels que ceux formés lors de la préparation desdits composés du fait de la présence de solvants. A titre d’exemple, on peut citer les solvates dus à la présence d’eau ou d’alcools linéaires ou ramifiés comme l’éthanol ou l’isopropanol.

Selon un mode de réalisation particulier de l’invention, les composés de formule (I) ainsi que leurs sels, leurs solvates, et/ou leurs isomères sont tels qu’un et un seul des radicaux R1 ou R2 ou R3 désigne un groupe de formule (II) et de préférence R1 ou R3 désigne un groupe de formule (II).

Dans un mode de réalisation particulier, l’invention a trait à l’utilisation non-thérapeutique cosmétique, à titre d’actif pour améliorer la fonction barrière des matières kératiniques telles que la peau, notamment la peau du visage et/ou du corps, d’au moins un composé de formule (I) et de préférence un composé de formule (I) ainsi que leurs sels, leurs solvates et/ou leurs isomères, dans laquelle :
R1 désigne un groupe de formule (II)

, et
R2 et R3 désignent chacun un atome d’hydrogène H.

Dans un autre mode de réalisation particulier, l’invention a trait à l’utilisation non-thérapeutique cosmétique, à titre d’actif pour améliorer la fonction barrière des matières kératiniques telles que la peau, notamment la peau du visage et/ou du corps, d’au moins un composé de formule (I) et de préférence un composé de formule (I) ainsi que leurs sels, leurs solvates et/ou leurs isomères, dans laquelle :
R2 désigne un groupe de formule (II)

, et
R1 et R3 désignent chacun un atome d’hydrogène H.

De manière préférée les composés de formule (I) sont choisis parmi les composés suivants :
ainsi que leurs sels, leurs solvates, et/ou leurs isomères.
En particulier, les composés de formule (I) sont choisis parmi les composés 1a , 2a , 1b et 2b ci-dessous, ainsi que leurs sels, et/ou leurs solvates:

Préférentiellement les composés de formule (I) sont choisis parmi les composés 1a et 2a suivants, ainsi que leurs sels, leurs solvates, et/ou leurs isomères :

Selon une forme préférée de l’invention, l’invention a trait à l’utilisation non-thérapeutique cosmétique du composé de formule 1 ainsi que ses sels, ses solvates et/ou ses isomères (isomères Z et/ou E et liaisons C anomériques α ou β .

Selon cette forme de l’invention, le composé de formule (I) désigne le composé 1a ainsi que ses sels et/ou ses solvates.

Plus particulièrement la présente invention concerne l'utilisation non-thérapeutique cosmétique d’au moins un composé de formule (I) et de préférence un composé de formule (I) tel que décrit précédemment, ledit composés de formule (I) étant de préférence choisi parmi les composés 1 ou 2 , et plus particulièrement choisi parmi les composés 1a , 2a , 1b ou 2b , ainsi que leurs sels, leurs solvates, et/ou leurs isomères, à titre d’actif pour améliorer la fonction barrière des matières kératiniques telles que la peau, notamment la peau du visage et/ou du corps.

Les composés de formule (I) peuvent être préparés selon les schémas I, II ou III ci-après, ou par un procédé de xylosylation ou transxylosylation enzymatique à partir du resveratrol. Cette réaction peut être effectuée en utilisant une endo-xylanase ou une xylosidase selon une méthode adaptée par exemple de la publication NietoDomínguez et al. Microb Cell Fact (2016) 15:171. Si l’enzyme est une xylosidase, la production, la purification et la caractérisation de cette enzyme ont été reportées (NietoDomínguez et al. Applied and Environmental Microbiology (2015) 81:18; Wiegel et al. Appl Environ Microbiol (2011) 77(3):719).

Le schéma I permettant d’obtenir les composés de formule (I) est le suivant :

Les composés de l’invention peuvent être préparés selon le schéma 1 suivant faisant appel aux méthodes connues et décrites pour l’homme de l’art. Le resvératrol ainsi que le xylose sont protégés de manière orthogonales en (A) et (B) par des méthodes connues de l’homme de l’art décrites dans l’ouvrage « Protecting Groups in Organic Synthesis » Greene, Wuts, Wiley Interscience, étant entendu que l’un au moins des groupes Z5, Z6 et Z7 de (B) désigne un atome d’hydrogène. Si le composé (B) porte plusieurs groupes protecteurs, ceux-ci sont de préférence identiques entre eux.

Les groupes protecteurs Z2, Z3 et Z4 sont de préférence identiques entre eux étant entendu que les groupes protecteurs portés par le composé (A) sont de nature différente des groupes protecteurs portés par le composé (B) . Une fois protégés les composés (A) et (B) sont soumis à une réaction de glycosylation chimique connue de l’homme du métier notamment dans l’ouvrage « Handbook of Chemical Glycosylation » A. V. Demchenko Wiley VCH. Une fois la nouvelle liaison xylosidique formée, on procède à la déprotection des groupements hydroxyles pour conduire aux composés (I).

De manière plus précise, les préparations de certains composés (I) sont décrites dans Zhongguo Yaowu Huaxue Zazhi (2010), 20(1), 19-24.

En variante, les composés de formule (I) peuvent être préparés selon les schémas II ou III ci-dessous :

Les composés de l'invention peuvent être préparés selon le schéma II ou III mettant en jeu des procédés qui sont connus et décrits pour les hommes de l'art. Des composés (I') qui sont O-glycosylés en position 4', ou des composés (II') qui sont O-glycosylés en position 3, peuvent être formés par une étape de couplage C-C à un stade avancé entre des composés (Q) et (R), ou des composés (Q') et (R'), respectivement, avant la déprotection finale. AG1 et AG2 sont des groupes activés ou fonctionnels compatibles entre eux afin de pouvoir subir une réaction de couplage C-C produisant une double liaison stilbénique. À titre d'exemples non limitatifs, une telle réaction de couplage C-C pourrait être une réaction de Heck entre un groupe halogéno (c'est-à-dire le fluor, le chlore, le brome ou l'iode) et une oléfine terminale, une métathèse entre deux β-méthyloléfines (telle que les exemples décrits dans le documentGreen Chem. 2015, 17, 3756), une réaction de Wittig entre un groupe méthylène-halogéno et un méthylène-phosphonium ou une réaction de Wittig-Horner entre un groupe méthylène-halogéno et un méthylène-phosphonate (par exemple comme décrit dans le document WO 2010046926, 2010, Preparation of novel stilbene analogs).

Les précurseurs (Q) et (Q') peuvent être produits à partir d'une réaction de glycosylation de (P) et (P'), respectivement.

Les matières de départ sont protégées orthogonalement en (A), (R), (P') et (R') par des procédés connus des hommes de l'art qui sont décrits dans le livre « Protecting Groups in Organic Synthesis » de Greene et Wuts, Wiley Interscience.

Parmi les groupements protecteurs de radicaux hydroxyles Z_iutilisables dans le cadre de l’invention, on peut citer par exemple les groupes benzyle, tert-butyldiméthylsilyl (TBS).

L'invention concerne également une composition, notamment une composition cosmétique ou dermatologique, de préférence cosmétique, comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) ainsi que ses sels, ses solvates, et/ou ses isomères.

La présente invention concerne également une composition comprenant, dans un milieu physiologiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) tel que décrit ci-dessus. La composition est en particulier une composition cosmétique.

Par milieu physiologiquement acceptable, on comprend un milieu compatible avec les matières kératiniques d’êtres humains comme la peau du corps ou du visage, les lèvres, les muqueuses, les ongles.

Le(s) composé(s) de formule (I) peut(ent) être présent(s) dans la composition selon l’invention en une quantité qui peut être comprise entre 0,01 et 10 % en poids, de préférence entre 0,1 à 5 % en poids, notamment de 0,5 à 3 % en poids, par rapport au poids total de la composition.

La composition selon l'invention est avantageusement une composition cosmétique : elle peut comprendre de l’eau ainsi que des adjuvants usuellement employés dans le domaine cosmétique.

On peut notamment citer les solvants organiques, notamment les alcools en C2-C6 ; les huiles, notamment les huiles hydrocarbonées, les huiles siliconées ; les cires, les pigments, les charges, les colorants, les tensioactifs, les émulsionnants ; les actifs cosmétiques, les polymères, les épaississants, les conservateurs, les parfums, les bactéricides, les absorbeurs d’odeur.

Ces éventuels adjuvants cosmétiques peuvent être présents dans la composition à raison de 0,001 à 80 % en poids, notamment 0,1 à 40 % en poids, par rapport au poids total de la composition. En tout état de cause, ces adjuvants, ainsi que leurs proportions, seront choisis par l'homme du métier de manière telle que les propriétés avantageuses des composés selon l'invention ne soient pas, ou substantiellement pas, altérées par l'adjonction envisagée.

Comme actifs, il sera avantageux d'introduire dans la composition selon l'invention au moins un composé choisi parmi: les agents desquamants; les agents apaisants, les agents photoprotecteurs organique ou inorganique, les agents hydratants différents des composés de formule (I) selon l’invention; les agents dépigmentants les agents anti-glycation; les inhibiteurs de NO-synthase; les agents stimulant la synthèse de macromolécules dermiques ou épidermiques et/ou empêchant leur dégradation; les agents stimulant la prolifération des fibroblastes et/ou des kératinocytes ou stimulant la différenciation des kératinocytes différents des composés de formule (I) selon l’invention; les agents dermo-décontractants; les agents tenseurs; les agents anti-pollution et/ou anti-radicalaire; les agents agissant sur la microcirculation; les agents agissant sur le métabolisme énergétique des cellules; les antioxydants et leurs mélanges.

La composition selon l’invention peut se présenter sous toutes les formes galéniques normalement utilisées dans le domaine cosmétique, et notamment sous forme d'une solution aqueuse ou hydroalcoolique, éventuellement gélifiée, d'une dispersion du type lotion éventuellement biphasée, d’une émulsion huile-dans-eau ou eau-dans-huile ou multiple (E/H/E ou H/E/H par exemple), d'un gel aqueux, d'une dispersion d’huile dans une phase aqueuse à l’aide de sphérules, ces sphérules pouvant être des nanoparticules polymériques telles que les nanosphères et les nanocapsules ou, mieux, des vésicules lipidiques de type ionique et/ou non ionique; de gel aqueux ou huileux. Ces compositions sont préparées selon les méthodes usuelles. La composition selon l'invention peut constituer une composition de soin de la peau, et notamment une crème de nettoyage, de protection, de traitement ou de soin pour le visage, pour les mains, pour les pieds, pour les grands plis anatomiques ou pour le corps (par exemple crèmes de jour, crèmes de nuit, crèmes démaquillantes, crèmes de fond de teint, crèmes anti-solaires); un fond de teint fluide, un lait de démaquillage, un lait corporel de protection ou de soin, un lait anti-solaire; une lotion, gel ou mousse pour le soin de la peau, comme une lotion de nettoyage.

Le dit composé de formule (I), ou la dite composition comprenant au moins un dit composé de formule (I) est mis en œuvre, dans le cadre d’une utilisation ou d’un procédé selon l’invention, par voie topique. Ainsi, selon un mode particulier de réalisation, l’invention concerne une utilisation ou un procédé dans lesquels le dit composé de formule (I) ou la dite composition sont appliqués par voie topique.

Selon un mode particulier de réalisation, l’invention concerne donc aussi un composé de formule (I) tel que défini précédemment (ou une composition comprenant au moins un dit composé de formule (I) destiné à être appliqué par voie topique.

Selon un mode préféré de réalisation, le dit composé de formule (I) (ou la dite composition comprenant au moins un dit composé de formule (I) est mis en oeuvre par voie topique.

Par « voie topique » on entend une application en surface de la peau.

L'application d’une composition comprenant le dit composé de formule (I) peut être suivie ou non d'une étape de rinçage à l'eau.

Selon un mode de réalisation, l'application est répétée par exemple 1 à 3 fois quotidiennement sur une journée ou plusieurs jours, de préférence 1 à 2 fois par jour, et particulièrement sur une durée prolongée d'au moins 4, voire 4 à 15 semaines, avec le cas échéant une ou plusieurs périodes d'interruption.

Les compositions selon l'invention pourront être appliquées directement sur la peau ou, de façon alternative, sur des supports cosmétiques de type occlusif ou non occlusif, destinés à être appliqués de façon localisée sur la peau. A titre d'exemples de supports cosmétiques, non limitatifs, on peut notamment citer un patch, une lingette, un roll-on et un stylo.

La composition selon la présente invention comprendra selon un mode de réalisation particulier, outre un hydrolat de Sarriette Citronnée tel que définie plus haut, au moins un actif additionnel pour le soin des peaux, telles que les peaux âgées, les peaux ternes, les peaux grasses ou à tendance grasse.

La composition peut être rincée ou non après avoir été appliquée sur la peau. Par ailleurs, après l'application de la composition selon l'invention, on peut appliquer sur la surface de la peau, une composition comprenant un ou plusieurs actifs choisis parmi les antibactériens, les antifongiques et/ou des poudres.

Selon un mode particulier de l'invention, on pourra encore ajouter dans la composition convenant à l'invention d'autres agents destinés à embellir l'aspect et/ou la texture de la peau.

Par l'expression « actif additionnel pour le soin de la peau on entend, dans le cadre de la présente invention, un composé qui a par lui-même, c'est-à-dire ne nécessitant pas l'intervention d'un agent extérieur pour l'activer, une activité biologique bénéfique pour la peau.

Avantageusement, une composition selon l'invention peut comprendre au moins un filtre UV. Ce filtre est choisi parmi les filtres UV-A et/ou UV-B. Encore plus particulièrement, ledit filtre UV est choisi parmi les filtres UV organiques hydrosolubles, les filtres organiques liposolubles et leurs mélanges et plus particulièrement les filtres UV organiques liposolubles.

Un des objets de l’invention est en outre un procédé de traitement cosmétique non thérapeutique des matières kératiniques, telles que la peau, comprenant l’application sur lesdites matières kératiniques, telles que la peau, d’au moins un composé de formule (I) tel que défini précédemment, ou d’une composition, de préférence cosmétique, telle que définie plus haut.

L’invention a également pour objet un procédé cosmétique non thérapeutique pour améliorer la fonction barrière des matières kératiniques, notamment de la peau, d’un individu ayant besoin comprenant l’application de la composition décrite précédemment.

Selon une variante avantageuse de l’invention, il s’agit d’un procédé cosmétique non thérapeutique pour améliorer la fonction barrière de la peau, notamment la peau du visage et/ou du corps.

L'invention concerne également l'utilisation cosmétique non thérapeutique d’au moins un composé de formule (I) telle que définie précédemment, ainsi que ses sels, ses solvates et ses isomères optiques, ses isomères géométriques, ses tautomères, et/ou ses racémiques, seuls ou en mélange et plus particulièrement d’au moins un composé choisi parmi le composé 1 décrit précédemment, ainsi que ses sels, et/ou ses solvates, seuls ou en mélange, à titre d’actif améliorant la fonction barrière des matières kératiniques, notamment de la peau.

Les composés de formule (I) tels que définis précédemment selon la présente invention constituent un autre objet de l’invention.

Dans un mode de réalisation particulier, les composés de formule (I) ainsi que leurs sels, leurs solvates, et/ou leurs isomères sont tels que définis précédemment à l’exception des composés 1a et 2a tels que décrits précédemment.

En particulier, les composés de formule (I) tels que deux au moins des radicaux R1 et/ou R2 et/ou R3 désignent un groupe de formule (II) telle que décrite précédemment sont nouveaux.

Plus particulièrement selon l’invention, ces composés de formule (I) sont choisis parmi :
ainsi que leurs sels, leurs solvates, et/ou leurs isomères.

Parmi ces composés, on peut citer en particulier les composés de formule (I) pour lesquels R1 et R3 désignent un groupe de formule (II), R2 désigne un atome d’hydrogène, ainsi que leurs sels, leurs solvates, et/ou leurs isomères, les liaisons C-anomériques pouvant être α ou β et de préférence β, les isomères pouvant être de forme Z ou E, en particulier E.

On peut également citer les composés de formule (I) pour lesquels R2 et R3 désignent un groupe de formule (II), R1 désigne un atome d’hydrogène, ainsi que leurs sels, leurs solvates, et/ou leurs isomères, les liaisons C-anomériques pouvant être α ou β et de préférence β, les isomères pouvant être de forme Z ou E, en particulier E.
Selon une autre variante de l’invention, les composés de formule (I) sont choisis parmi les composés de formule (I) pour lesquels R1 désigne un groupe de formule (II) telle que décrite précédemment , R2 et R3 désignant un atome d’hydrogène sous réserve que les isomères sont des isomères Z, la liaison C-anomérique pouvant être α ou β et de préférence β.
Selon une autre variante de l’invention, les composés de formule (I) sont choisis parmi les composés de formule (I) pour lesquels R3 désigne un groupe de formule (II) telle que décrite précédemment , R1 et R2 désignant un atome d’hydrogène sous réserve que les isomères sont des isomères Z, la liaison C-anomérique pouvant être α ou β et de préférence β.

Selon une autre variante de l’invention, les composés de formule (I) sont choisis parmi les composés de formule (I) pour lesquels R1 désigne un groupe de formule (II) telle que décrite précédemment , R2 et R3 désignant un atome d’hydrogène sous réserve que la liaison C-anomérique est α , les isomères étant des isomères Z ou E et de préférence E.

Selon une autre variante de l’invention, les composés de formule (I) sont choisis parmi les composés de formule (I) pour lesquels R3 désigne un groupe de formule (II) telle que décrite précédemment , R1 et R2 désignant un atome d’hydrogène sous réserve que la liaison C-anomérique est α , les isomères étant des isomères Z ou E et de préférence E.

L’invention concerne en outre les compositions notamment cosmétiques renfermant au moins un composé de formule (I) tel que décrit ci-dessus.

Exemple 1 : Synthèse du composé 1a CAS : 195989-55-0

Les synthèses des intermédiaires A et C sont connues de l’homme de l’art et la synthèse est décrite dans Zhongguo Yaowu Huaxue Zazhi (2010), 20(1), 19-24.

Synthèse du composé B :

A une solution de composé A (0.5 g 1.08 mmol) et de chlorure de trifluoro N phenylacetimidoyl (CAS 61881-19-4) dans 10 ml d’acétone est ajouté du carbonate de potassium (0.3 g 2.16 mmol). Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 1h puis lee mélange hétérogène est ensuite filtré sur diatomite et le filtrat concentré sous vide. Le résidu est utilisé sans purification dans la prochaine étape.

Synthèse du composé D :

A une solution du composé B brut (0.21 g 0.34 mmol) et du composé C (0.15 g 0.24 mmol) dans le dichlorométhane est ajouté du trimétylsilyltriflate (TMSOTf 5.4 mg 0.025 mmol) goutte à goutte et le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 1 heure. Le mélange est ensuite concentré sous vide et le résidu est purifié sur colonne chromatographique de silice (éluant éther de pétrole/acétate d’éthyle 8/1) pour donner 0.12 g du composé D sous forme d’une mousse blanche (54% de rendement).

Synthèse du composé 1a :

A une solution du composé D (0.12 g 0.13 mmol) dans 6 ml de méthanol/acétone (1/1 v/v) sont ajoutés 3 ml de soude 2M. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 5h puis concentré sous vide et purifié par chromatographie préparativeMPLC pour conduire à 30mg du composé 1a sous forme d’une mousse blanche (62 % de rendement).

Les spectres RMN 1H et de masse sont conformes à la structure du produit attendu.

Exemple 2 : Synthèse du composé 2a CAS : 1245637-91-5

Synthèse du composé D’ :

A une solution du composé B brut (0.21 g 0.34 mmol) et du composé C’ (0.2 g 0.24 mmol) dans le dichlorométhane est ajouté du trimétylsilyltriflate (TMSOTf 5.4 mg 0.025 mmol) goutte à goutte et le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 1 heure. Le mélange est ensuite concentré sous vide et le résidu est purifié sur colonne chromatographique de silice (éluant éther de pétrole/acétate d’éthyle 8/1) pour conduire à 0.10 g du composé D’ sous forme d’une poudre blanche.

Synthèse du composé 2a :

A une solution du composé D’ (0.10 g 0.10 mmol) dans 6 ml de méthanol/acétone (1/1 v/v) sont ajoutés 3 ml de soude 2M. Le milieu réactionnel est agité à température ambiante pendant 5h puis concentré sous vide et purifié par chromatographie préparative pour conduire à 25 mg du composé 2a sous forme d’une mousse blanche (53 % de rendement).

Example 3: Synthesis of the compound 2b

Synthèse de composé E :de l'anhydride acétique (26 g, 255 mmol) a été ajouté à une solution agitée deD-xylose (7 g, 46,7 mmol) dans 45 ml de pyridine à 0 °C. Le mélange résultant a été agité à température ambiante (ta) pendant 16 h. Après que le solvant a été éliminé, de l'eau et de l'acétate d'éthyle ont été ajoutés. La phase organique a été recueillie et lavée avec du HCl dilué, du NaHCO₃en solution aq. et de la saumure dans l'ordre. Ensuite, les extraits ont été séchés sur du Na₂SO₄anhydre, filtrés et évaporés sous vide pour donner le composéEsous forme d'une huile incolore. Rendement : 14,7 g (99 %)

Synthèse de composé F :5 g de tamis moléculaires 4A ont été ajoutés sous azote à une solution agitée de composéE(14,7 g, 46,3 mmol) et de 4-iodophénol (11,2 g, 50,9 mmol) dans 100 ml de dichlorométhane sec. Après que le mélange a été refroidi à 0 °C, du TMSOTf (1 g, 4,6 mmol) a été ajouté par l'intermédiaire d'une seringue. La réaction a été agitée à ta pendant 24 h. Ensuite, le mélange a été à nouveau refroidi à 0 °C et un autre lot de TMSOTf (1 g, 4,6 mmol) a été ajouté par l'intermédiaire d'une seringue. La réaction a été maintenue sous agitation à ta pendant 24 h supplémentaires puis éteinte avec de la solution aq. de NaHCO₃. La phase organique a été recueillie, séchée sur du Na₂SO₄anhydre, filtrée et évaporée sous vide. Le résidu résultant a été soumis à une chromatographie sur du gel de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle = 5/1) pour donner le composéFsous forme d'un solide jaune pâle. Rendement : 7,19 g (32 %)

Synthèse de composé G :du TBDMSCl (16,4 g, 108,7 mmol) a été ajouté goutte à goutte sous azote à une solution agitée de 3,5-dihydroxybenzaldéhyde (5 g, 36,2 mmol) et d'imidazole (7,4 g, 108,7 mmol) dans 30 ml de DMF sec à 0 °C. Après que l'ajout a été terminé, le mélange a été agité à 0 °C pendant 1 h et ensuite réchauffé à ta pendant 16 h supplémentaires. La réaction a été éteinte avec de l'eau et le mélange a été extrait avec de l'acétate d'éthyle à trois reprises. Les extraits organiques réunis ont été lavés avec de l'eau à deux reprises, du NaHCO₃en solution aq. à une reprise et de la saumure à une reprise. La phase organique a été séchée sur du Na₂SO₄anhydre, filtrée et évaporée sous vide. Le résidu résultant a été soumis à une chromatographie sur du gel de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle =100/1 à 20/1) pour donner le composéGsous forme d'une huile incolore. Rendement : 13,1 g (98 %)

Synthèse de composé H :17 ml de solution 2,5 M den-BuLi-hexane ont été ajoutés goutte à goutte sous azote à une suspension agitée de MePPh₃Br (15,2 g, 42,6 mmol) dans 100 ml de THF sec à 0 °C. Après que l'ajout a été terminé, le mélange a été agité à 0 °C pendant 1 h. Ensuite, une solution de composéG(13 g, 35,5 mmol) dans 20 ml de THF sec a été ajoutée lentement au mélange susmentionné. La réaction a été agitée à ta pendant 16 h et éteinte avec de l'eau. La phase organique a été extraite avec de l'acétate d'éthyle à deux reprises. Les extraits organiques réunis ont été séchés sur du Na₂SO₄anhydre, filtrés et évaporés sous vide. Le résidu résultant a été soumis à une chromatographie sur du gel de silice à l'aide d'éther de pétrole en tant qu'éluant pour donner le composéHsous forme d'une huile incolore. Rendement : 11,6 g (90 %)

Synthèse de composé K :du Pd(OAc)₂(1 g, 4,5 mmol), dut-Bu₄NBr (9,7 g, 30,0 mmol) et de la triéthylamine (15 ml) ont été ajoutés sous azote à une solution agitée de composéF(7,19 g, 15,0 mmol) et de composéH(6,57 g, 18,1 mmol) dans 135 ml de DMF et 15 ml d'eau. Le mélange réactionnel a été agité à ta pendant 16 h. Après filtration, le filtrat a été dilué avec de l'eau et ensuite extrait avec de l'acétate d'éthyle à deux reprises. Les extraits organiques réunis ont été lavés avec de l'eau à trois reprises et de la saumure à une reprise, séchés sur du Na₂SO₄anhydre, filtrés et évaporés sous vide. Le résidu résultant a été soumis à une chromatographie sur du gel de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle = 3/1) pour donner le composéKsous forme d'un solide jaune. Rendement : 5,38 g (60 %)

Synthèse de 2b : un grain de sodium (0,825 g, 36 mmol) a été ajouté à du méthanol agité (100 ml). Après que le sodium a complètement disparu, une solution de composéK(5,38 g, 8,97 mmol) dans 10 ml de dichlorométhane a été ajoutée. Le mélange a été agité à ta pendant 16 h et ensuite ajusté à pH ~ 4 par ajout de résine échangeuse d'ions Amberlite IR-120(H). Après filtration, le filtrat a été évaporé jusqu'à sec. Le résidu résultant a été soumis à une chromatographie sur du gel de silice (dichlorométhane/méthanol = 10/1) pour donner le2bcible souhaité sous forme d'un solide blanc. Rendement : 1 g (31 %)

Les spectres de RMN du¹H et de masse sont conformes à la structure du produit attendu.

Example 4: Synthesis of the compound 1b

Synthèse du compose L :

A une solution aqueuse d’ammoniaque sous agitation (300ml) à 0°C on a ajouté len-tement du phloroglucinol (50 g, 400 mmol) et maintenu sous agitation pendant 48h à température ambiante. Après évaporation et séchage sous vide, le composé L a été obtenu sous forme de chlorhydrate (solide jaune) et utilisé tel quel dans l’étape sui-vante sans purification.

Synthèse du composé M: A une solution du produit L obtenu précédemment dans 600 mL d’eau à 0°C et sous agitation, ont été ajoutés lentement avec précaution 60 mL d’acide sulfurique concentré. Une solution de nitrite sodium (58.2 g, 837.6 mmol) dans 240 ml d’eau a ensuite été ajoutée au goutte à goutte. A la fin de l’addition, le milieu a été maintenu à 0 °C pendant 0.5 h et 300 mL d’acétate ont été ajoutés suivis d’une solution de KI (180 g, 1080 mmol) dans 180 mL d’eau ajoutés au goutte à goutte. Le milieu a été maintenu sous agitation à 0 °C pendant 6 h. La phase orga-nique a été séparée et la phase aqueuse extraite par de l’acétate d’éthyle (3x300 mL). Les phases organiques réunies ont été lavées par une solution aqueuse à 25% de Na2S2O3 (3x250 mL), puis 1N HCl (3x250 mL), et par une solution aqueuse saturée de NaCl (1x250mL) avant d’être séchées sur Na2SO4, filtrées, et concentrées sous vide. Le résidu obtenu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/ acétate d’éthyle = 3 / 1) pour conduire au composé M (solide blanc ; 30g ; rdt pour ces 2 étapes 32%).

Synthèse du compose N: A une solution sous agitation du composé M (30 g, 127 mmol) dans 300 ml de dichlorométhane ont été ajoutés l’anhydride acétique (38.9 g, 381 mmol) et la triéthylamine (38.5 g, 381 mmol). Le mélange a été maintenu sous agitation 16 h à temperature ambiante puis lavé par 500 ml d’eau puis 500 ml d’une solutaion aqueuse saturée de NaCl. La phase organique a été séchée sur Na2SO4 anhydre, filtrée, et concentrée sous vide. Le produit obtenu a été purifié par chroma-tographie sur gel de silice (éther de pétrole / acétate d’éthyle = 10 / 1) pour conduire au composé N (solide blanc,32.6 g (Rdt 80%)).

Synthèse du composé O: A une solution sous agitation du composé N (32.3 g, 101 mmol) dans 300 ml d’éthanol à 0 °C ont été ajoutés 6.22 g de KOH (111.1 mmol). Le milieu a été maintenu sous agitation à 0 °C pendant 1 h puis amené à pH ~ 5 par ajout d’une solution aqueuse d’HCl diluée. Après élimination de l’éthanol, le résidu obtenu a été extrait 2 fois par de l’acétate d’éthyle. Les phases organiques réunies ont été séchées sur Na2SO4 anhydre, filtrées et concentrées sous vide. Le produit résul-tant a été purifié par chromatographie sur gel de silice (ether de pétrole / acétate d’éthyle = 5 / 1) pour conduire au composé O (solide blanc , 12.6 g (Rdt 45%)).

Synthèse du composé F’: A une solution sous agitation du composé E (3.183 g, 10 mmol) et du composé O (3.336 g, 12 mmol) dans 40 ml de dichlorométhane sec ont été ajoutés 1 g de tamis moléculaire 4A sous atmosphère inerte d’azote. Après refroi-dissement à 0 °C, TMSOTf (0.54 g, 2.5 mmol) a été ajouté à la seringue. Le milieu réactionnel a été maintenu sous agitation à température ambiante pendant 24 h avant d’être refroidi à 0 °C et à nouveau additionné de TMSOTf (0.54g, 2.5 mmol) ajouté à la seringue. Le milieu réactionnel a été à nouveau maintenu sous agitation à tempéra-ture ambiante pendant 24 h avant d’être additionné d’une solution aqueuse de. NaH-CO3. La phase organique a été séparée, séchée sur Na2SO4 anhydre, filtrée et con-centrée sous vide. Le produit résultant a été purifié par chromatographie sur gel de silice (ether de pétrole / acétate d’éthyle = 4 / 1) conduisant au composé F’ (huile in-colore, 0.54 g (Rdt 10%)).

Synthèse du composé G’: A une solution de 4-hydroxybenzaldehyde (4.885 g, 40 mmol) et d’ imidazole (3.267 g, 48 mmol) dans 30 ml de DMF sec à 0 °C sous agita-tion ont été ajoutés 7.235 g de TBDMSCl (48 mmol) sous atmosphère inerte d’azote. Après la fin de l’addition, le milieu a été maintenu à 0 °C pendant 1 h avant d’être maintenu à température ambiante pendant 16h. La réaction a été stoppée par ajout d’eau et le milieu a été extrait 3 fois par de l’acétate d’éthyle. Les phases organiques réunies ont été lavées 2x à l’eau puis par une solution aqueuse de NaHCO3 , puis par une solution aqueuse saturée de NaCl, avant d’être séchées sur Na2SO4 anhydre, filtrées et concentrées sous vide. Le produit résultant a été purifié par chromatogra-phie sur gel de silice (éther de pétrole / acétate d’éthyle = 50 / 1 à 25 / 1) pour con-duire au composé G’ (huile incolore, 8.7 g (Rdt 92%)).

Synthèse du compose H’: A une suspension de MePPh3Br (15.775 g, 44.2 mmol) dans 100 ml de THF sec sous agitation à 0 °C ont été additionnées au goutte à goutte 17.6 ml de 2.5 M n-BuLdans l’ hexane solution sous atmosphère inerte. Après la fin de l’addition, le milieu a été maintenu à 0 °C pendant 1 h avant d’être additionné d’une solution du composé G’ (8.7 g, 36.8 mmol) dans 20 ml de THF sec ajoutée goutte à goutte.. Le milieu réactionnel a été maintenu sous agitation à température ambiante pendant 16 h et la réaction a été stoppée par ajout d’eau. Le milei a été ex-tarit 2x par de l’acétate d’éthyle et les phases organiques réunies ont été séchées sur Na2SO4, anhydre, filtrées, et concentrées sous vide. Le produit résultant a été purifié par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole) pour conduire au composé H’ –huile incolore, 5.02 g (Rdt 58%)).

Synthèse du composé K’: A une solution du compose F’ (0.536 g, 1.0 mmol) et du composé H’ (0.281 g, 1.2 mmol) dans 10 ml de DMF et 1 ml d’eau ont été ajoutés Pd(OAc)2 (67 mg, 0.3 mmol), t-Bu4NBr (645 mg, 2.0 mmol), et triéthylamine (1 ml) sous atmosphère inerte. Le milieu réactionnel a été maintenu sous agitation pendant 16 h avant d’être filtré. Le filtrat a été dilué à l’eau et extrait 2x par de l’acétate d’éthyle. Les phases organiques réunies ont été lavées à l’eau (3x), par une solution aqueuse saturée de NaCl avant d’être séchées sur Na2SO4, anhydre, filtrées et con-centrées sous vide. Le produit résultant a été purifié par chromatographie sur gel de silice (éther de pétrole/ acétate d’éthyle = 4 / 1 à 1 / 1) conduisant au composé K’ (solide jaune pâle, 193 mg (Rdt 30%)).

Synthèse du composé 1b: A 10 ml de méthanol ont été ajoutés 33 mg de sodium (1.44 mmol). Après disparition complète du sodium, une solution du composé K’ (190 mg, 0.36 mmol) dans 2 ml de dichloromethane a été ajoutée et le milieu a été mainte-nu à température ambiante sous agitation pendant 6 h puis amené à pH ~ 4 par addi-tion de résine Amberlite IR-120(H). Après filtration, le filtrate a été concentré à sec et le produit résultant purifié par chromatographie sur gel de silice (dichloromé-thane/méthanol = 10 / 1 à 5 / 1) conduisant au composé attendu 1b (solide blanc,58 mg (Rdt 45%)).

Les spectres RMN 1H et spectres de masse sont en accord avec la structure du com-posé attendu 1b.

Exemple 5 : Effet du composé de formule (I) selon l’invention décrit selon l’exemple 1 sur le renforcement de la fonction barrière

A. Principe

L’étude consiste à mesurer l’effet d’un traitement de composés de formule (I) selon l’invention sur les propriétés de la fonction barrière sur des kératinocytes humains normaux en monocouche.

L’objectif de l’étude est de mettre en évidence, par immuno-marquage, les effets de de composés de formule (I) dont le composé 1a à une concentration sur l’abondance protéique de l’occludine (OCLN) et de la cytokeratine 10 (KRT-10) à partir de kératinocytes NHEKs en monocouche traités durant 72h.

B. Matériel & Méthodes

L’effet de composés de formule (I) dont le composé 1a a été comparé à l’effet d’un traitement hypercalcique (1,5 mM CaCl2) utilisé en tant que condition de référence.

Une étude préalable de cytotoxicité a permis de définir la concentration de travail pour le composé de formule (I) testé tel que le composé 1a pour la suite de l’étude.

Traitement des kératinocytes NHEKs

Les kératinocytes NHEKs ont été ensemencés en plaque 96 puits, 24h (pour OCLN) ou 96h (pour KRT-10) avant le traitement. Ils ont ensuite été traités durant 72h (pour KRT-10) ou 144h (pour OCLN) avec le composé de formule (I) à la concentration choisie.

En parallèle, les cellules ont également été cultivées en milieu hypercalcique (1,5 mM CaCl2) afin de stimuler leur différenciation et d’induire l’expression des 2 protéines cibles ou leur relocalisation cellulaire (traitement de référence).

Les expériences ont été réalisées en triples de culture (n=3).

Marquage en immuno-fluorescence de KRT10 et OCLN

A la fin des traitements, les kératinocytes NHEKs ont été fixés puis placés en présence des anticorps primaires spécifiques des 2 protéines d’intérêt. Des anticorps secondaires conjugués à la fluorescéine ont ensuite été utilisés afin de permettre la détection des protéines cibles. Le tableau ci-dessous reprend les références des anticorps primaires et secondaires utilisés pour chacun des immuno-marquages.

En parallèle, les noyaux des cellules ont été colorés par le Hoechst 33258 (bisbenzimide).

L’acquisition des images a été réalisée avec un système d’imagerie à haute résolution, INCell Analyzer™2200 (GE Healthcare) (Objectif x20). Pour chaque puits, 5 saisies d’images numérisées ont été effectuées pour tous les immunomarquages.

Les marquages ont été quantifiés par mesure de l’intensité de fluorescence des protéines rapportée au nombre de cellules identifiées par le Hoechst (intégration des données numériques par le logiciel Developer Toolbox 1.5, GE Healthcare).

C. Résultats

Le composé de formule (I) testé est celui de l’exemple 1, le composé 1a.

Les valeurs p (« p values ») comprises entre 0,001<p<0,01 sont considérées comme hautement significatives (**) et p <0,001 comme très hautement significatives (***) (analyse statistique t-student réalisée afin de comparer les traitements individuellement par rapport aux contrôles non traités).

Comme attendu, le traitement par le CaCl2 (témoin positif pour valider le test) permet bien d’induire significativement l’abondance de KRT-10 et OCLN, ce qui valide l’expérience.

D’une manière surprenante, les composés de formule (I) selon l’invention, notamment le composé 1a selon l’exemple 1 de l’invention à une dose de 40 µM augmente significativement l’expression de OCLN et de KRT-10 dans les conditions testées.

Réf :
- Occludin (jonctions serrées) connue pour être impliquée dans la fonction barrière : Pummi K, Malminen M, Aho H, Karvonen SL, Peltonen J, Peltonen SJ, Invest. Dermatol. 2001 Nov;117(5):1050-8.“Epidermal tight junctions: ZO-1 and occludin are expressed in mature, developing, and affected skin and in vitro differentiating keratinocytes”.- Cytokeratin 10 (différenciation des keratinocytes) connue pour être impliquée dans la fonction barrière : Jensen JM, Schütze S, Neumann C, Proksch E. J Invest Dermatol. 2000 Oct;115(4):708-13.“Impaired cutaneous permeability barrier function, skin hydration, and sphingomyelinase activity in keratin 10 deficient mice”.

Exemple 6 : Composition pour le soin du visage
On prépare une composition cosmétique pour la peau comprenant (en gramme) :
Composé 1a 2 g
PEG400 65 g
Ethanol 27 g
Eau qsp

La composition cosmétique appliquée quotidiennement sur la peau permet d’améliorer la fonction barrière de la peau.
Une composition similaire est préparée avec le composé de l’exemple 2

Pour plus de détails concernant l’ensemble d’interconnexion 100 en lui-même, on pourra se référer aux documents précités.

Claims

Utilisation cosmétique d’au moins un composé de formule (I) :
[Chem 18]
(I)
dans laquelle R1, R2 et R3 désignent indépendamment :
un groupe de formule (II),
[Chem 19]
(II) ou
un atome d’hydrogène H,
étant entendu qu’au moins un des radicaux R1, R2, R3 désigne un groupe de formule (II);
ainsi que ses sels, ses solvates, et/ou ses isomères, ou d’une composition, de préférence cosmétique, comprenant le dit composé de formule (I), pour améliorer la fonction barrière des matières kératiniques telles que la peau.
Utilisation d’au moins un composé de formule (I) selon la revendication 1, dans laquelle :
R1 désigne un groupe de formule (II)
[Chem 20]
(II), et
R2 et R3 désignent chacun un atome d’hydrogène H.
Utilisation d’au moins un composé de formule (I) selon l'une des revendications précédentes, dans laquelle :
R2 désigne un groupe de formule (II)
[Chem 21]
(II), et
R1 et R3 désignent chacun un atome d’hydrogène H.
Utilisation d’au moins un composé de formule (I) selon l'une des revendications précédentes, choisi parmi les composés suivants :
[Tableau 10]

ainsi que leurs sels, leurs solvates, et/ou leurs isomères.
Utilisation d’au moins un composé de formule (I) selon l'une des revendications précédentes, choisi parmi les composés suivants :
[Tableau 11]

ainsi que leurs sels, leurs solvates, et/ou leurs isomères.
Utilisation cosmétique selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle ledit composé de formule (I) ou ladite composition sont mise en œuvre pour traiter et ou prévenir les signes cosmétiques associés aux peaux sensibles ou sèches
Utilisation cosmétique selon l’une quelconque des revendications précédentes, dans laquelle le dite composé de formule (I) ou ladite composition sont applicables par voie topique
Procédé cosmétique non thérapeutique comprenant l’application d’au moins un composé de formule (I) tel que défini selon l’une quelconque des revendications 1 à 5 ou d’une composition comprenant ledit composé de formule (I), sur les matières kératiniques telles que la peau, pour améliorer la fonction barrière desdites matières kératiniques d’un individu ayant besoin.